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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-04-09
(45)【発行日】2025-04-17
(54)【発明の名称】エフィナコナゾール含有爪外用液
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20250410BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20250410BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20250410BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20250410BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20250410BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20250410BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20250410BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61K9/08
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/22
A61P31/10
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2020133509
(22)【出願日】2020-08-06
(65)【公開番号】P2022029910
(43)【公開日】2022-02-18
【審査請求日】2023-06-16
(73)【特許権者】
【識別番号】000209049
【氏名又は名称】沢井製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000408
【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】脇阪 結香
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／２４０２１２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５３２７２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００６－３４７９９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１５７４２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
エフィナコナゾールと、ｌ－メントール又は２－メルカプトベンズイミダゾールと、
オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、を含む、エフィナコナゾール含有爪外用液であって、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記前記オレイルアルコールを含むとき、前記エフィナコナゾール含有爪外用液１００重量％に対して、前記オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含み、又は
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記前記ヘキシルデカノールを含むとき、前記エフィナコナゾール含有爪外用液１００重量％に対して、前記ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含み、又は
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記前記イソステアリルアルコールを含むとき、前記エフィナコナゾール含有爪外用液１００重量％に対して、前記イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含むことを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液。
【請求項2】
前記不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールの組合せであることを特徴とする請求項１に記載のエフィナコナゾール含有爪外用液。
【請求項3】
無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピルと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載のエフィナコナゾール含有爪外用液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エフィナコナゾール含有爪外用液に関する。
【背景技術】
【0002】
爪真菌症（爪白癬）は、Trichophyton rubrum等の皮膚糸状菌又はAspergillus、Scopulariopsis、Fusarium等の真菌によって引き起こされる爪甲、爪床、又はこの両方に生じる疾患である。エフィナコナゾール（(2R,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol）は、真菌細胞膜の主要構成成分であるエルゴステロールの生合成を阻害することから、爪真菌症を治療する外用薬として用いられている（特許文献１～４）。具体的には、エフィナコナゾールは、エルゴステロールの前駆体であるラノステロールの１４位メチル基の脱メチル化反応を阻害する。
【0003】
一方、エフィナコナゾールのようなトリアゾール系抗真菌化合物は、例えば変色などの保存時での不安定性を示すことが知られている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】特許第５６２３９１３号公報
【文献】特許第５８７２６５６号公報
【文献】特表２０１６－５３２７２２号公報
【文献】特表２０１７－５００３７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、安定で爪透過性が良好なエフィナコナゾール含有爪外用液を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の一実施形態によると、エフィナコナゾールと、ｌ－メントール又は２－メルカプトベンズイミダゾールと、を含むことを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液が提供される。
【0007】
オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤をさらに含んでもよい。
【0008】
前記不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールの組合せであってもよい。
【0009】
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含んでもよい。
【0010】
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含んでもよい。
【0011】
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含んでもよい。
【0012】
無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピルと、をさらに含んでもよい。
【発明の効果】
【0013】
本発明の一実施形態によると、安定で爪透過性が良好なエフィナコナゾール含有爪外用液が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の製造方法を示すフロー図である。
【図2】本発明の一実施例及び比較例に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の爪透過量の経時変化を示す図である。
【図3】本発明の一実施例及び比較例に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の爪透過量の経時変化を示す図である。
【図4】本発明の一実施例及び比較例に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の爪透過量の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液について詳細に説明する。ただし、本発明のエフィナコナゾール含有爪外用液は、以下に示す実施形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【0016】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、エフィナコナゾールを０．５重量％以上１５重量％以下含むことができる。一実施形態において、エフィナコナゾールを１０重量％含むことができる。
【0017】
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、ｌ－メントール又は２－メルカプトベンズイミダゾールと、を含む。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される不揮発性溶剤を２つ又は３つ組合せて含有してもよい。
【0018】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、不揮発性溶剤として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せて含有することが好ましい。エフィナコナゾールと、不揮発性溶剤として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せて含有することにより、安定で良好な爪透過性を有するエフィナコナゾール含有爪外用液を提供することができる。
【0019】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含むことが好ましい。オレイルアルコールを１０重量％よりも多く含有すると、保存時のエフィナコナゾール含有爪外用液において、エフィナコナゾールの類縁物質の増加を十分に抑制できないこともあるため、好ましくない。
【0020】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含むことが好ましい。
【0021】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含むことが好ましい。イソステアリルアルコールを３重量％よりも多く含有すると、保存時のエフィナコナゾール含有爪外用液において、エフィナコナゾールの類縁物質の増加を抑制できても、わずかに変色することがある。
【0022】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、爪の透過性を補助的に促進する還元剤として、硫黄原子含有化合物を用いることができる。還元剤として、たとえば、システイン誘導体（Ｌ－システイン塩酸塩等）、システアミン塩酸塩、チオグリコール酸及びその誘導体（チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２－エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）等）、１－チオグリセロール、２－メルカプトエタノール、β－メルカプトプロピオン酸及びその誘導体（β－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシル、β－メルカプトプロピオン酸３－メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（β－チオプロピオネート）等）、チオリンゴ酸及びその誘導体（ナトリウム塩等）等のメルカプタン類、チオ硫酸ナトリウムから１つ以上を選択することができる。
【0023】
本実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、還元剤として、２－メルカプトベンズイミダゾールを用い、上記の還元剤を補助的に併用することもできる。なお、後述する比較例に示すように、ピロ亜硫酸ナトリウムを用いた場合の爪外用液は、爪透過性が低く、液中に析出物が生じる事があるほか、エフィナコナゾールの分解が進行する。また、Ｎ－アセチルシステインを用いた場合の爪外用液、爪透過性は亢進するものの、エフィナコナゾールの分解が進行し、好ましくない。
【0024】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ｌ－メントールを０．０１重量％以上４重量％以下の含有量で含むことが好ましく、１重量％以上２重量％以下の含有量で含むことがより好ましい。または、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、２－メルカプトベンズイミダゾールを０．００１重量％以上０．６５重量％以下の含有量で含むことが好ましい。
【0025】
本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液において、上記の不揮発性溶剤を用いることにより、エフィナコナゾールの爪に対する透過性を向上させ、エフィナコナゾールの類縁物質の生成を抑制することができる。また、透過促進剤として、ｌ－メントール又は還元剤を含むことにより、エフィナコナゾールの爪に対する透過性をさらに向上させることができる。
【0026】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、抗酸化剤として、無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又は没食子酸プロピルと、をさらに含むことができる。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、無水クエン酸を０．０１重量％以上２重量％以下、０．１重量％以上１重量％以下の含有量で含むことができる。エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ＢＨＴ又は没食子酸プロピルを０．０１重量％以上２重量％以下、０．１重量％以上１重量％以下の含有量で含むことが好ましい。
【0027】
特許文献３においては、ＢＨＴを含む製剤の安定性と、没食子酸プロピル（プロピル ガラート）を含む製剤の不安定性が開示されているが、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液においては、没食子酸プロピルを用いても安定である。これは、アジピン酸ジイソプロピルと乳酸アルキル（Ｃ１２－Ｃ１５）を不揮発性溶剤として用いる特許文献３のエフィナコナゾール含有製剤と、上述した不揮発性溶剤を含有する本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液との組成の相違に起因するものと推察される。
【0028】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、安定化剤をさらに含んでもよい。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸二カリウム、エチレンジアミンコハク酸、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、ヒドロキシエタンジホスホン酸、フィチン酸、及び、リンゴ酸を用いることができるが、エデト酸ナトリウム水和物が最も好ましい。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、安定化剤を０．０００１重量％以上１重量％以下、０．０００２重量％以上０．１重量％以下の含有量で含むことが好ましい。
【0029】
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、薬学的許容される１つ以上の溶媒を含むことができる。溶媒としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪エステルが挙げられる。例えば、エタノール、３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，２，３－プロパントリオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、イソプロピルアルコール及び２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
【0030】
［ｐＨ］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールの酸解離定数（ｐＫａ）以下であることが好ましい。具体的には、エフィナコナゾールは、ｐＫａ＝６．３４であることから、エフィナコナゾール含有爪外用液は、ｐＨ６．３４以下であることが好ましい。一般に、分子型の薬物は、イオン型の薬物より透過性が高いことが知られている。エフィナコナゾール含有爪外用液がｐＨ６．３４以下であることにより、分子型のエフィナコナゾールの割合が大きくなり、エフィナコナゾールの爪透過性が向上するため好ましい。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールの酸解離定数（ｐＫａ）以下であることが好ましい。具体的には、エフィナコナゾールは、ｐＫａ＝６．３４であることから、エフィナコナゾール含有爪外用液は、ｐＨ６．３４以下であることが好ましい。一般に、分子型の薬物は、イオン型の薬物より透過性が高いことが知られている。エフィナコナゾール含有爪外用液がｐＨ６．３４以下であることにより、分子型のエフィナコナゾールの割合が大きくなり、エフィナコナゾールの爪透過性が向上するため好ましい。
【0031】
［表面張力］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有することが好ましい。このような低い表面張力を有することにより、エフィナコナゾール含有爪外用液が爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がることができる。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の表面張力は、毛管上昇方式の測定方法により測定するものとする。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有することが好ましい。このような低い表面張力を有することにより、エフィナコナゾール含有爪外用液が爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がることができる。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の表面張力は、毛管上昇方式の測定方法により測定するものとする。
【0032】
［粘度］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、患部へ塗布する観点から、５ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の粘度は、微量差圧式粘度計により測定するものとする。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、患部へ塗布する観点から、５ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の粘度は、微量差圧式粘度計により測定するものとする。
【0033】
［性状］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、目視で無色透明～微黄色透明であることが好ましく、特に無色透明であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の性状は、製造直後と、エフィナコナゾール含有爪外用液を高密度ポリエチレン製の気密容器に入れた状態で６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後で目視により変化の有無を評価するものとする。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、目視で無色透明～微黄色透明であることが好ましく、特に無色透明であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の性状は、製造直後と、エフィナコナゾール含有爪外用液を高密度ポリエチレン製の気密容器に入れた状態で６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後で目視により変化の有無を評価するものとする。
【0034】
［エフィナコナゾールの含有量］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの含有量が、規定された含有量の９５％以上１０５％以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾールの含有量は、ＨＰＬＣ法により測定し、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの含有量が、規定された含有量の９５％以上１０５％以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾールの含有量は、ＨＰＬＣ法により測定し、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。
【0035】
［総類縁物質量］
本明細書において、安定性の評価として、エフィナコナゾール含有爪外用液を６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの総類縁物質量を、ＨＰＬＣ法により測定する。クロマトグラム上に得られたエフィナコナゾールのピーク面積を１００とし、エフィナコナゾール由来の各類縁物質のピーク面積の比の総和から、総類縁物質（％）を算出する。このとき、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存後のエフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量が０．９７％未満、０．７０％以下、又は０．６０％以下であることが好ましい。本明細書において、総類縁物質量がこの範囲にあれば、後述する比較例１よりも安定である。
本明細書において、安定性の評価として、エフィナコナゾール含有爪外用液を６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの総類縁物質量を、ＨＰＬＣ法により測定する。クロマトグラム上に得られたエフィナコナゾールのピーク面積を１００とし、エフィナコナゾール由来の各類縁物質のピーク面積の比の総和から、総類縁物質（％）を算出する。このとき、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存後のエフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量が０．９７％未満、０．７０％以下、又は０．６０％以下であることが好ましい。本明細書において、総類縁物質量がこの範囲にあれば、後述する比較例１よりも安定である。
【0036】
［爪透過性］
本明細書において、エフィナコナゾールの爪透過性は、Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ．ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１４，５８，７，３８３７－３８４２に記載された方法に準じて測定するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、爪透過速度が０．３μｇ／ｃｍ2／ｄａｙ以上であることが好ましい。また、一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、累積透過量が例えば６日間で１．０μｇ／ｃｍ2以上、又は１．５μｇ／ｃｍ2以上であることが好ましい。
本明細書において、エフィナコナゾールの爪透過性は、Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ．ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１４，５８，７，３８３７－３８４２に記載された方法に準じて測定するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、爪透過速度が０．３μｇ／ｃｍ2／ｄａｙ以上であることが好ましい。また、一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、累積透過量が例えば６日間で１．０μｇ／ｃｍ2以上、又は１．５μｇ／ｃｍ2以上であることが好ましい。
【0037】
［製造方法］
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、公知の製造方法により製造することができる。図１は、本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の製造方法を示すフロー図である。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、例えば、溶剤、湿潤剤、ｌ－メントール又は還元剤、抗酸化剤及び安定化剤を溶解し、撹拌・混合した後に、エフィナコナゾールを添加して、撹拌・混合する。上記の溶剤を用いて定容し、エフィナコナゾール溶液を調製する。エフィナコナゾール溶液をろ過したエフィナコナゾール含有爪外用液を、容器に充填した後に装栓する。エフィナコナゾール含有爪外用液を充填した容器を包装してもよい。
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、公知の製造方法により製造することができる。図１は、本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の製造方法を示すフロー図である。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、例えば、溶剤、湿潤剤、ｌ－メントール又は還元剤、抗酸化剤及び安定化剤を溶解し、撹拌・混合した後に、エフィナコナゾールを添加して、撹拌・混合する。上記の溶剤を用いて定容し、エフィナコナゾール溶液を調製する。エフィナコナゾール溶液をろ過したエフィナコナゾール含有爪外用液を、容器に充填した後に装栓する。エフィナコナゾール含有爪外用液を充填した容器を包装してもよい。
【実施例】
【0038】
［比較例１］
特許文献３の実施例７の記載に基づき、比較例１を製造した。具体的には、９５％エタノールに、デカメチルシクロペンタシロキサン、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、無水クエン酸を溶解し、溶液１を調製した。精製水にエデト酸ナトリウム水和物を添加して溶解し、溶液１に添加して、撹拌・混合することにより溶液２を調製した。溶液２にエフィナコナゾールを溶解し、９５％エタノールを用いて定容し、比較例１のエフィナコナゾール溶液を調製した。比較例１のエフィナコナゾール溶液をろ過し、比較例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
特許文献３の実施例７の記載に基づき、比較例１を製造した。具体的には、９５％エタノールに、デカメチルシクロペンタシロキサン、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、無水クエン酸を溶解し、溶液１を調製した。精製水にエデト酸ナトリウム水和物を添加して溶解し、溶液１に添加して、撹拌・混合することにより溶液２を調製した。溶液２にエフィナコナゾールを溶解し、９５％エタノールを用いて定容し、比較例１のエフィナコナゾール溶液を調製した。比較例１のエフィナコナゾール溶液をろ過し、比較例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0039】
［比較例２］
比較例２として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、ヘキシルデカノール及びオレイルアルコールを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
比較例２として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、ヘキシルデカノール及びオレイルアルコールを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0040】
［実施例１］
本発明の実施例１として、還元剤である２－メルカプトベンズイミダゾールを添加したこと以外は、比較例２の製造方法と同様に、実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
本発明の実施例１として、還元剤である２－メルカプトベンズイミダゾールを添加したこと以外は、比較例２の製造方法と同様に、実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0041】
［比較例３］
比較例３として、２－メルカプトベンズイミダゾールに替えて還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様に、比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
比較例３として、２－メルカプトベンズイミダゾールに替えて還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様に、比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0042】
［比較例４］
比較例４として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオレイルアルコールを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例４のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
比較例４として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオレイルアルコールを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例４のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0043】
［比較例５］
比較例５として、還元剤であるＮ－アセチルシステインを添加したこと以外は、比較例４の製造方法と同様に、比較例５のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
比較例５として、還元剤であるＮ－アセチルシステインを添加したこと以外は、比較例４の製造方法と同様に、比較例５のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0044】
［実施例２］
本発明の実施例２として、ｌ－メントールを添加したこと以外は、比較例４の製造方法と同様に、実施例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
本発明の実施例２として、ｌ－メントールを添加したこと以外は、比較例４の製造方法と同様に、実施例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0045】
［比較例６］
比較例６として、抗酸化剤としてＢＨＴと無水クエン酸に替えて、没食子酸プロピルと無水クエン酸を用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例６のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
比較例６として、抗酸化剤としてＢＨＴと無水クエン酸に替えて、没食子酸プロピルと無水クエン酸を用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例６のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0046】
［実施例３］
本発明の実施例３として、ｌ－メントールを添加したこと以外は、比較例６の製造方法と同様に、実施例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
本発明の実施例３として、ｌ－メントールを添加したこと以外は、比較例６の製造方法と同様に、実施例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
【0047】
比較例１～３及び実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表１に示す。
【表1】
【0048】
比較例４～６及び実施例２～３のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表２に示す。
【表2】
【0049】
［ｐＨ測定］
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ｐＨメータを用いて、ｐＨを測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液のｐＨは、エフィナコナゾールのｐＫａである６．３４よりも低く、分子型の比率が大きく、エフィナコナゾールの爪透過性が向上すると推察された。
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ｐＨメータを用いて、ｐＨを測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液のｐＨは、エフィナコナゾールのｐＫａである６．３４よりも低く、分子型の比率が大きく、エフィナコナゾールの爪透過性が向上すると推察された。
【0050】
［表面張力測定］
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、毛管上昇方式表面張力計を用いて、表面張力を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有し、爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がり得ることが明らかとなった。
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、毛管上昇方式表面張力計を用いて、表面張力を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有し、爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がり得ることが明らかとなった。
【0051】
［粘度測定］
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、微量差圧式粘度計を用いて、粘度を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液は、５ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有し、患部への塗布が良好に行えることが明らかとなった。
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、微量差圧式粘度計を用いて、粘度を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液は、５ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有し、患部への塗布が良好に行えることが明らかとなった。
【0052】
［性状の評価］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、目視による性状の評価を行った。評価結果を表３に示す。還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、製造直後から液中に微量の析出物が認められたが、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後はさらに液体が微黄色となり濁りが確認された。また、還元剤であるＮ－アセチルシステインを含む比較例５においても、液体が微黄色となり濁りが確認された。一方、還元剤である２－メルカプトベンズイミダゾールを含む実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液については、無色・透明な性状を維持した。これらの結果より、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液には、還元剤であれば利用可能というわけではなく、２－メルカプトベンズイミダゾールが特異的に利用可能な還元剤であることが示された。このような知見は従来知られておらず、本発明において初めて見出された知見である。
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、目視による性状の評価を行った。評価結果を表３に示す。還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、製造直後から液中に微量の析出物が認められたが、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後はさらに液体が微黄色となり濁りが確認された。また、還元剤であるＮ－アセチルシステインを含む比較例５においても、液体が微黄色となり濁りが確認された。一方、還元剤である２－メルカプトベンズイミダゾールを含む実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液については、無色・透明な性状を維持した。これらの結果より、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液には、還元剤であれば利用可能というわけではなく、２－メルカプトベンズイミダゾールが特異的に利用可能な還元剤であることが示された。このような知見は従来知られておらず、本発明において初めて見出された知見である。
【0053】
［含有量測定］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールの含有量を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、保存後のエフィナコナゾールの含有量は許容範囲にあることが明らかとなった。
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールの含有量を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、保存後のエフィナコナゾールの含有量は許容範囲にあることが明らかとなった。
【0054】
［総類縁物質量測定］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量を測定した。測定結果を表３に示す。ピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液、及びＮ－アセチルシステインを含む比較例５のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の増加が認められた。一方、実施例１～３のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の十分な抑制が可能であることが明らかとなった。還元剤であっても、２－メルカプトベンズイミダゾールを含む実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液おいては、類縁物質の十分な抑制が可能であったことから、２－メルカプトベンズイミダゾールは、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液に特異的に利用可能な還元剤であることが示された。
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量を測定した。測定結果を表３に示す。ピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液、及びＮ－アセチルシステインを含む比較例５のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の増加が認められた。一方、実施例１～３のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の十分な抑制が可能であることが明らかとなった。還元剤であっても、２－メルカプトベンズイミダゾールを含む実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液おいては、類縁物質の十分な抑制が可能であったことから、２－メルカプトベンズイミダゾールは、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液に特異的に利用可能な還元剤であることが示された。
【0055】
【表3】
【0056】
［爪透過性の評価］
実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、爪透過性を評価した。具体的には、足親指の爪を注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間浸漬したものを爪サンプルとして用いた。リザーバー液として、４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）を用いた。ただし、実施例３及び比較例６のエフィナコナゾール含有爪外用液については、足親指の爪を注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間浸漬後に１０分間乾燥させたものを爪サンプルとして用いた。なお、リザーバー液は、滅菌済みＰＢＳでＢＳＡを溶解し、１％アジ化ナトリウム水溶液をＢＳＡ溶液に対して１：１００の割合で添加し、０．２２μｍフィルターでろ過し、減圧脱泡器で２時間脱気して調製した。フランツ型拡散セル（パーメギア社、６ｍＬ、ジャケット付）と、ネイルアダプター（パーメギア社、ネイルアダプター、３ｍｍ径の穴）を用いた。
実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、爪透過性を評価した。具体的には、足親指の爪を注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間浸漬したものを爪サンプルとして用いた。リザーバー液として、４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）を用いた。ただし、実施例３及び比較例６のエフィナコナゾール含有爪外用液については、足親指の爪を注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間浸漬後に１０分間乾燥させたものを爪サンプルとして用いた。なお、リザーバー液は、滅菌済みＰＢＳでＢＳＡを溶解し、１％アジ化ナトリウム水溶液をＢＳＡ溶液に対して１：１００の割合で添加し、０．２２μｍフィルターでろ過し、減圧脱泡器で２時間脱気して調製した。フランツ型拡散セル（パーメギア社、６ｍＬ、ジャケット付）と、ネイルアダプター（パーメギア社、ネイルアダプター、３ｍｍ径の穴）を用いた。
【0057】
上記のように準備した爪サンプルをネイルアダプターに挟み、フランツ型拡散セル内にリザーバー液を充填した。ネイルアダプターをフランツ型拡散セルに設置した。これを３２℃で撹拌しながら一晩インキュベートした。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液をそれぞれ、爪甲に５μＬ添加し、１時間後にサンプリングした。翌日から１日１回、４００μＬずつサンプリングし、サンプリング後はリザーバー液４００μＬを補充した。サンプリングした液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで解析し、エフィナコナゾールの透過量を測定した。
【0058】
【0059】
表４及び図２～４の結果から、実施例１～３のエフィナコナゾール含有爪外用液は、良好な爪透過性を示すことが明らかとなった。また、ピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液では、爪透過性が低いことが明らかとなった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】