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特許7665619線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンＬＰＡ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-04-11
(45)【発行日】2025-04-21
(54)【発明の名称】線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンＬＰＡ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4427 20060101AFI20250414BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250414BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250414BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250414BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250414BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250414BHJP
A61K 31/4412 20060101ALI20250414BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20250414BHJP
C07D 401/12 20060101ALN20250414BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4427
A61P29/00
A61P11/00
A61P13/12
A61P1/16
A61P43/00 121
A61K31/4412
A61K31/496
C07D401/12
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2022531534
(86)(22)【出願日】2020-12-03
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-03
(86)【国際出願番号】 EP2020084401
(87)【国際公開番号】W WO2021110805
(87)【国際公開日】2021-06-10
【審査請求日】2023-12-01
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/083757
(32)【優先日】2019-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】517248845
【氏名又は名称】イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】マグダレーナ ビルカー
(72)【発明者】
【氏名】シリル レスコップ
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】特許第７３８６１８３（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特許第７４９４２２２（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】国際公開第２０１９／２０１２９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５１４９０９（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／３３－ ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００
Ｃ０７Ｄ２０１／００－５２１／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
線維性疾患の予防用又は治療用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用：【化1】
－ ＸはＣＨであり；ＹはＮであり；かつ、Ｒ２は、メチル、エチル又はイソプロピルであるか；又は、
－ ＸはＮであり；ＹはＣＨであり；かつ、Ｒ２は、メチル、エチル又はイソプロピル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルであり；
Ｒ３は、
－ －（ＣＨ２）２－３－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；
－ －ＣＯ－（ＣＨ２）１－２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；又は、
－ －ＳＯ２－ＮＨ２；
を表す。）；
であって、
当該医薬が、抗線維化剤として作用する１又は２種以上の治療的に有効な成分と組み合わせて用いられ、
前記抗線維化剤として作用する１又は２種以上の治療的に有効な成分が、
－ ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩；
－ ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩；又は、
－ ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩及びニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩の両方；
である；式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項2】
ＸがＣＨであり；ＹがＮであり；Ｒ２が、メチル、エチル又はイソプロピルである；請求項１に記載の使用。
【請求項3】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ又はブロモである；請求項２に記載の使用。
【請求項4】
ＸがＮであり；ＹがＣＨであり；Ｒ２がジフルオロメチルである；請求項１に記載の使用。
【請求項5】
Ｒ１がメチルである；請求項４に記載の使用。
【請求項6】
Ｒ３が、－ －ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；
－ －ＣＯ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；又は、
－ －ＳＯ２－ＮＨ２；
を表す；請求項１に記載の使用。
【請求項7】
Ｒ３が－ＳＯ２－ＮＨ２を表す；請求項３に記載の使用。
【請求項8】
前記化合物が、４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
５－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
５－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；又は、
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
又は、その薬学的に許容される塩；
である；請求項１に記載の使用。
【請求項9】
前記化合物が、４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；又は、
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
又は、その薬学的に許容される塩；
である；請求項１に記載の使用。
【請求項10】
前記医薬がピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられる；請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項11】
ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で２４０３ｍｇ又はそれ未満の経口投与に適した医薬単位用量剤形での投与が意図される；請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
前記医薬が、－ 肺線維症；
－ 腎線維症；又は、
－ 肝線維症；
の予防又は治療を意図する；請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
前記医薬が、－ 特発性肺線維症；
－ 全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、
－ ＣＯＶＩＤ－１９と関連する肺線維症；
の予防又は治療を意図する；請求項１０に記載の使用。
【請求項14】
有効成分として、請求項１～９のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗線維化剤として作用する１又は２種以上の治療的に有効な成分と組み合わせて含み；さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって；前記抗線維化剤がピルフェニドン及び／又はニンテダニブ；又はその薬学的に許容される塩；であり、－ 特発性肺線維症；
－ 全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、
－ ＣＯＶＩＤ－１９と関連する肺線維症；
の予防用又は治療用の、医薬組成物。
【請求項15】
請求項１～９のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗線維化剤であって、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられる、抗線維化剤。
【請求項16】
前記抗線維化剤が、－ 特発性肺線維症；
－ 全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、
－ ＣＯＶＩＤ－１９と関連する肺線維症；
の予防又は治療を意図する；請求項１５に記載の抗線維化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特にピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）等の抗線維化剤として作用する１又は２種以上の治療的に有効な成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物
【0002】
【化1】
【背景技術】
【0003】
式（Ｉ）の特定の化合物は、ＬＰＡ１受容体のアンタゴニストとしてＷＯ２０１９２３４１１５（ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０６４６９０）及びＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６６７６７に開示されており、線維症（及び線維症と関連する疾患又は障害）、又は、ＬＰＡ１受容体シグナル伝達が介在する他の障害の予防及び／又は治療に有用である可能性がある。特に、当該化合物は、下記の疾患等の予防及び／又は治療に有用性を有する可能性があることが開示されている：
－ 特発性肺線維症を含む線維性間質性肺疾患；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症；ＳＳｃ）、狼瘡（全身性エリテマトーデス；ＳＬＥ）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＤＴ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺誘発肺線維症；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症を含む肺線維症；
－ ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡（ＳＬＥ）及び強皮症（ＳＳｃ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群と関連する腎線維症を含む腎線維症；
－ 強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症（ｇｕｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；
－ 肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発
性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含む肝線維症；
－ 放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
－ ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
－ 熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
－ 並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管周囲線維化（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症（ｂｌａｄｄｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び鼻孔の繊維症。
－ 特発性肺線維症を含む線維性間質性肺疾患；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症；ＳＳｃ）、狼瘡（全身性エリテマトーデス；ＳＬＥ）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＤＴ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺誘発肺線維症；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症を含む肺線維症；
－ ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡（ＳＬＥ）及び強皮症（ＳＳｃ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群と関連する腎線維症を含む腎線維症；
－ 強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症（ｇｕｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；
－ 肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発
性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含む肝線維症；
－ 放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
－ ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
－ 熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
－ 並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管周囲線維化（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症（ｂｌａｄｄｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び鼻孔の繊維症。
【0004】
線維症は、異常で過剰な細胞外マトリクス沈着のプロセスであり、異なるコラーゲンサブタイプの沈着及び架橋及び組織構造の歪みを含む。線維症は種々の疾患における臓器不全の主要因である。
【0005】
損傷の結果としての細胞損傷及び／又は死は、通常、修復プロセスを開始し、本来の組織構造及び機能の再確立を引き起こす。しかしながら、慢性損傷及び場合によっては急性損傷においても、線維症が発症し、正常な組織構造及び器官の機能が失われることがある。線維症は、特に、肺、肝臓、心臓、腎臓及び皮膚の疾患においては、罹患率及び死亡率の主要な原因であることが認識されている（Ｎａｎｔｈａｋｕｍａｒら、Ｎａｔ Ｒｅｖ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５；１４（１０）：６９３－７２０）。線維性疾患の大半に対しては、現在、効果的な治療が存在しない。近年、２種の薬剤（ニンテダニブ、チロシンキナーゼ阻害剤；及びピルフェニドン）が特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者の治療に対して承認され、両化合物は、治癒はもたらさないが、疾患の進行速度を遅らせることが示された。従って、ＩＰＦ及び他の線維性疾患の患者を治療するためのさらなる治療法が緊急に必要である。
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５；１４（１０）：６９３－７２０）。線維性疾患の大半に対しては、現在、効果的な治療が存在しない。近年、２種の薬剤（ニンテダニブ、チロシンキナーゼ阻害剤；及びピルフェニドン）が特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者の治療に対して承認され、両化合物は、治癒はもたらさないが、疾患の進行速度を遅らせることが示された。従って、ＩＰＦ及び他の線維性疾患の患者を治療するためのさらなる治療法が緊急に必要である。
【0006】
過去数年間に、ＩＰＦの進行を引き起こす潜在的遺伝リスク因子（Ｋａｕｒら、２０１４）及びメカニズム（ＭｃＤｏｎｏｕｇｈら、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１９；４（２２）．ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．１３１５９７；Ｒｅｙｆｍａｎら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１９；１９９（１２）：１５１７－１５３６）の分子レベルでの理解が進んだ。上皮損傷及びその後の炎症性細胞の浸潤が、常在する線維芽細胞の炎症促進性及び線維化促進性筋線維芽細胞表現型への分化を引き起こし、これは増殖し、アポトーシス抵抗性であり、過剰の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質を分泌する。組織の堅牢化はさらに、機械的刺激感受性の（ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｉｎｇ）筋線維芽細胞を刺激して、自己増幅性線維化促進状態を形成する（Ｌｖら、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１９；１１：２５９５－２６２０）。結果として、筋線維芽細胞は今日線維化反応の主要な細胞エフェクターであると考えられている。上皮間葉転換（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）（Ｈｉｌｌら、Ｊ Ｌｕｎｇ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓ．２０１９；３（２）：３１－３５）及び浸潤線維細胞（Ｃｈｏｎｇら、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９；１１６：１０５５９５）が、筋線維芽細胞表現型に分化できる線維芽細胞のプールを拡大することが提唱されている。従って、筋線維芽細胞への分化傾向を有する線維芽細胞を標的とし、又は、筋線維芽細胞活性を抑制することが、進行性線維性疾患治療の新しい戦略である。
【0007】
ＩＰＦにおいては、上皮損傷が、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への分化に寄与する多くの異なるシグナルを引き起こし、これは、アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の発現の増大、αＳＭＡストレスファイバーの出現、ＥＣＭタンパク質分泌活性の増大及び炎症促進性サイトカインの分泌により特徴づけられ、これは線維性状態をさらに悪化させる。ＴＮＦα、ＰＤＧＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－６及びリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を含
む他の因子も寄与するものの、線維芽細胞の筋線維芽細胞への変化を引き起こす既知のサイトカインの中で、ＴＧＦβ及びその下流エフェクターが最も強力で顕著な線維症誘導物質である（Ａｌｓａｆａｄｉら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１７；３１２（６）：Ｌ８９６－Ｌ９０２；Ｐｅｙｓｅｒら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１９；６１（１）：７４－８５；Ｄｉｓｔｌｅｒら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９；１５：７０５－７３０）。
む他の因子も寄与するものの、線維芽細胞の筋線維芽細胞への変化を引き起こす既知のサイトカインの中で、ＴＧＦβ及びその下流エフェクターが最も強力で顕著な線維症誘導物質である（Ａｌｓａｆａｄｉら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１７；３１２（６）：Ｌ８９６－Ｌ９０２；Ｐｅｙｓｅｒら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１９；６１（１）：７４－８５；Ｄｉｓｔｌｅｒら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９；１５：７０５－７３０）。
【0008】
線維化促進状態及び肺線維芽細胞表現型に対する影響は、初代ヒト肺線維芽細胞に対するＴＧＦβ、ＰＤＧＦα又はＬＰＡ等の外因性刺激を用いて、イン ヴィトロで模倣することができ、薬理学的干渉をその効果について試験することができる。分泌活性及び遺伝子発現分析によれば、イン ヴィトロ誘導筋線維芽細胞表現型は、イン ヴィヴォでのＩＰＦ－由来（筋）線維芽細胞の表現型とよく一致する（Ｗｅｉｇｌｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１９；６（２）：ｅ１１５）。
【0009】
ＬＰＡ１受容体アンタゴニストＢＭＳ－９８６０２０（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１２５７２１３－５０－５；ＷＯ２０１０／１４１７６１、ＷＯ２０１２／７０７８８０５、以下、化合物Ｄとも記載する。）が、ＩＰＦ患者において、第二相臨床試験（ＮＣＴ０１７６６８１７）において試験された。ＢＭＳ－９８６０２０ ｂ．ｉ．ｄ．で治療された患者は、努力肺活量（ＦＶＣ）の減退速度がプラセボに対して有意に遅くなった。ＦＶＣは、努力呼気肺活量試験の間に吐き出した空気の総量であり、スパイロメトリーの間に測定され；肺機能の最も重要な測定であるとみなしてよい。肝酵素の用量相関上昇が両ＢＭＳ－９８６０２０治療群で観察された。３件の胆のう炎が発生し、これはＢＭＳ－９８６０２０と関連すると非盲検後に判断されたため、試験は早期に終了した。
【0010】
ニンテダニブ（（３Ｚ）－２，３－ジヒドロ－３－［［［４－［メチル－［（４－メチル－１－ピペラジニル）－アセチル］－アミノ］－フェニル］－アミノ］－フェニルメチレン］－２－オキソ－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチルエステル エタンスルホネート；例えば、ＵＳ６，７６２，１８０、ＵＳ７，１１９，０９３、ＵＳ７，９８９，４７４、ＵＳ９，９０７，７５６、ＵＳ１０，１０５，３２３、ＵＳ１０，１５４，９９０を参照されたい。）はトリプルキナーゼ阻害剤であり、受容体チロシンキナーゼ、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を標的とし、これらもまた線維症及びＩＰＦの発病と関連している。２つの第三相試験において、ニンテダニブは、肺機能の減退を１年にわたって約５０％減少させた。ニンテダニブハードゼラチンカプセルは、例えば、ニンテダニブ（１５０ｍｇ又は１００ｍｇ）並びに不活性成分である中鎖ハードファットトリグリセリド及び大豆レシチン（Ｅ３２２）を含有する。ＵＳ ＦＤＡで２０１４年に、欧州で２０１５年に承認された。米国においては、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）の患者における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療及び肺機能の減退速度の低下に適応されている。推奨用量は、約１２時間離して１日２回１５０ｍｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）であり、食事とともに摂取する。軽度の肝障害（Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ａ）を有する患者における推奨用量は、約１２時間離して１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．であり、食事とともに摂取する。有害反応に対処するための１００ｍｇへの一時的な用量減少、治療の中断又は中止を考慮に入れるべきであり、治療開始前に、すべての患者に対して肝機能試験を、生殖能を有する女性に対して妊娠テストを行うことが推奨される。肝酵素上昇及び薬剤誘発肝損傷：ニンテダニブにより、薬剤誘発肝損傷の事例を含め、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びビリルビン上昇が生じた。市販後の期間においては、致死性転帰を伴う重度肝損傷を含む非重症及び重症例の薬剤誘発肝損傷が報告されている。ニンテダニブのさらなる潜在的副作用が報告されており、これには、下痢、吐き気及び嘔吐等の胃腸障害；胚－胎児毒性；動脈血栓塞栓症；出血イベント；及び消化管穿孔が含まれる。ＥＵでは、ニンテダニブは特発性肺線
維症（ＩＰＦ）の治療に適応され、さらに、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）と併用して、局所進行性、転移性又は初回化学療法後における腺癌腫瘍組織学的な局所再発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する成人患者の治療に適応され；ニンテダニブの推奨用量は、２１日間の標準的ドセタキセル治療サイクルの第２日～第２１日における、約１２時間離した１日２回２００ｍｇの投与である。
維症（ＩＰＦ）の治療に適応され、さらに、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）と併用して、局所進行性、転移性又は初回化学療法後における腺癌腫瘍組織学的な局所再発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する成人患者の治療に適応され；ニンテダニブの推奨用量は、２１日間の標準的ドセタキセル治療サイクルの第２日～第２１日における、約１２時間離した１日２回２００ｍｇの投与である。
【0011】
ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖによれば、ニンテダニブは、ピルフェニドンと併用して、ＩＰＦを標的とする臨床試験において試験され；さらには、強皮症関連肺線維症；進行性線維性間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）；及び造血幹細胞移植後の閉塞性細気管支炎症候群についても試験され；幾つかの試験は、例えば、甲状腺癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；食道胃癌（ｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；再発悪性胸膜中皮腫；ＨＥＲ２－ネガティブ転移性炎症性乳癌（ＭＩＢＣ）；軟部組織肉腫；進行性卵巣癌；再発又は持続性子宮内膜癌；肺癌；転移性虫垂癌；子宮内膜癌、悪性胸膜中皮腫；及び難治性転移性結腸直腸癌を含む癌を標的としている。
【0012】
ピルフェニドン（５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドン）はＩＰＦの治療に適応される。ピルフェニドンハードゼラチンカプセルは、ピルフェニドン（２６７ｍｇ）、並びに、不活性成分である微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。ピルフェニドンフィルムコート錠は、ピルフェニドン［２６７ｍｇ（黄色）及び８０１ｍｇ（茶色）］、並びに、不活性成分である微結晶性セルロース、コロイダル無水シリカ、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、タルク及び酸化鉄を含有する。
【0013】
ピルフェニドンの推奨用量は、１日３回、８０１ｍｇ（ｔ．ｉ．ｄ）であり、２４０３ｍｇ／日に相当し；治療開始の際又は治療中断後は、２６７ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．の用量から始める１４日間にわたる漸増が推奨される。治療に先立ち、肝機能の状態のテスト（アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及びビリルビン）が推奨される。
【0014】
ピルフェニドンについて薬剤誘発肝損傷（ＤＩＬＩ）の事例が観察された。市販後の期間においては、致死性転帰を伴う重度肝損傷を含む非重症及び重症例のＤＩＬＩが報告されている。２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンで治療を受けた患者では、３つの第三相試験において、正常の上限（ＵＬＮ）の３倍以上のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇がプラセボ患者よりも高い頻度で発生した（それぞれ３．７％対０．８％）。ＵＬＮの１０倍以上のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇が、ピルフェニドン２４０３ｍｇ／日群の０．３％の患者で起こり、プラセボ群の０．２％の患者で起こった。ＵＬＮの３倍以上のＡＬＴ及びＡＳＴの上昇は、用量の修正又は治療の中止により回復させることができた。
【0015】
結果として、ＤＩＬＩ等の有害反応に対処するための一時的な用量減少、治療の中断又は中止が推奨される。さらに、光過敏性反応又は発疹；並びに胃腸の有害反応においても場合によっては用量減少又は中止が必要であろう。臨床試験では、ピルフェニドン治療群の患者において、プラセボ摂取群の患者よりも、吐き気、下痢、消化不良、嘔吐、胃食道逆流性疾患及び腹痛の消化管イベントがより多く報告された。プラセボ群の患者の５．８％に対し、２４０３ｍｇ／日群の患者の１８．５％で、消化管イベントによる用量減少又は中断が必要であり；プラセボ群の１．０％に対し、ピルフェニドン２４０３ｍｇ／日群の患者の２．２％において、消化管イベントのために治療が中止された。
【0016】
ピルフェニドン、その使用並びに上記の不利益の幾つかを緩和する方法に関する特許が存在する（例えば、ＵＳ７，５６６，７２９、ＵＳ７，６３５，７０７、ＵＳ７，６９６
，２３６、ＵＳ７，７６７，２２５、ＵＳ７，７６７，７００、ＵＳ７，８１６，３８３、ＵＳ７，９１０，６１０、ＵＳ７，９８８，９９４、ＵＳ８，０１３，００２、ＵＳ８，０８４，４７５、ＵＳ８，３１８，７８０、ＵＳ８，３８３，１５０、ＵＳ８，４２０，６７４、ＵＳ８，５９２，４６２、ＵＳ８，６０９，７０１、ＵＳ８，６４８，０９８、ＵＳ８，７５３，６７９、ＵＳ８，７５４，１０９、ＵＳ８，７７８，９４７を参照されたい。）。さらに、ピルフェニドンが特定の抗線維化治療において有用であることが幾つかの特許において記載されている（ＷＯ２０１２／１６２５９２）。
，２３６、ＵＳ７，７６７，２２５、ＵＳ７，７６７，７００、ＵＳ７，８１６，３８３、ＵＳ７，９１０，６１０、ＵＳ７，９８８，９９４、ＵＳ８，０１３，００２、ＵＳ８，０８４，４７５、ＵＳ８，３１８，７８０、ＵＳ８，３８３，１５０、ＵＳ８，４２０，６７４、ＵＳ８，５９２，４６２、ＵＳ８，６０９，７０１、ＵＳ８，６４８，０９８、ＵＳ８，７５３，６７９、ＵＳ８，７５４，１０９、ＵＳ８，７７８，９４７を参照されたい。）。さらに、ピルフェニドンが特定の抗線維化治療において有用であることが幾つかの特許において記載されている（ＷＯ２０１２／１６２５９２）。
【0017】
ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖによれば、ピルフェニドンは、関節リウマチ関連間質性肺疾患（ＲＡ－ＩＬＤ）、放射線誘発肺損傷、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、筋無症候性皮膚筋炎（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｍｙｏｐａｔｈｉｃ ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）と関連する進行性間質性肺疾患、抗ミエロパーオキシダーゼ（ＭＰＯ）抗体を伴う肺線維症若しくは抗ＭＰＯ関連血管炎を伴う肺線維症、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、進行性線維性サルコイドーシス（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、進行肝線維症、全身性硬化症における皮膚線維症、全身性硬化症と関連する間質性肺疾患並びに癌の放射線療法により引き起こされる線維症を標的とする臨床試験において試験されている。メキシコにおいては、経口投与ピルフェニドンが肺線維症及び肝線維症の治療に対して承認され、また、ゲルの形態で瘢痕、線維化組織及び皮膚潰瘍の治療に対して承認された。
【0018】
さらに、線維症、特に肺線維症の発症は、ＣＯＶＩＤ－１９、特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９の続発症の１つである可能性がある。結果、近年、臨床試験において、ＣＯＶＩＤ－１９、特にポストＣＯＶＩＤ－１９肺線維症との関連においてニンテダニブ及びピルフェニドンについて試験を行っていることが開示された（例えば、ＮＣＴ０４６０７９２８、ＮＣＴ０４５４１６８０、ＮＣＴ０４３３８８０２、ＮＣＴ０４６１９６８０を参照されたい。）。
【0019】
前臨床モデルにおいて、ピルフェニドンの一般的な抗線維化効果が、肺、心臓、腎及び肝線維症の動物モデル並びにＤｕｐｕｙｔｒｅｎ拘縮において広く確立された。ピルフェニドンが線維症及び線維形成メディエーターの発現を減少させることが明確に示された。
【0020】
ニンテダニブ及びピルフェニドンの双方について、種々の状態の初代ヒト肺（筋）線維芽細胞を用いて、それらの抗線維化活性がイン ヴィトロで試験された（Ａｔａｎｅｌｉｓｈｖｉｌｉら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９；３７ Ｓｕｐｐｌ
１１９（４）：１１５－１２４；Ｌｅｈｔｏｎｅｎら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１６；１７：１４；Ｈｏｓｔｅｔｔｌｅｒら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１４；１５：１５７）。両化合物とも線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化及び／又は（筋）線維芽細胞の線維化促進活性を弱めたが、通常、完全に阻害はしなかった。これらの結果は、このようなイン ヴィトロ系が抗線維化活性について化合物を評価することに適していることを示すが、これらの細胞において複数のシグナル及びシグナル伝達経路が線維化促進表現型の誘発に収束していることを確証させるものでもある。さらに、このことはピルフェニドンもニンテダニブも高濃度においてでさえ最大効果に達することはできないことを示唆する。
１１９（４）：１１５－１２４；Ｌｅｈｔｏｎｅｎら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１６；１７：１４；Ｈｏｓｔｅｔｔｌｅｒら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１４；１５：１５７）。両化合物とも線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化及び／又は（筋）線維芽細胞の線維化促進活性を弱めたが、通常、完全に阻害はしなかった。これらの結果は、このようなイン ヴィトロ系が抗線維化活性について化合物を評価することに適していることを示すが、これらの細胞において複数のシグナル及びシグナル伝達経路が線維化促進表現型の誘発に収束していることを確証させるものでもある。さらに、このことはピルフェニドンもニンテダニブも高濃度においてでさえ最大効果に達することはできないことを示唆する。
【0021】
１日当たり８０１ｍｇを経口で３回（合計２４０３ｍｇ／日）という高用量でヒトに投与されるピルフェニドンについては特に、イン ヴィトロで有意な効果を観察するのに使用される濃度（＞０．５ｍＭ）は、ヒトにおいて化合物の高暴露が必要とされることと合致する。これらの知見は、現在利用できる基礎治療（すなわち、ピルフェニドン及び／又はニンテダニブ、及び任意でさらなる基礎治療）に加えて使用することができ、組み合わ
せることによりかかる抗線維化治療の効果を増大させるさらなる治療法の必要性を強調するものである。
せることによりかかる抗線維化治療の効果を増大させるさらなる治療法の必要性を強調するものである。
【発明の概要】
【0022】
線維性疾患及び障害（例えば、肺線維症；腎線維症；消化管線維症；肝線維症；頭頚部線維症；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕及びケロイド；及び本明細書で言及する他の線維性疾患（子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化、血管周囲線維化；瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞が介在する繊維症を含む。））の予防及び治療に有用性を有するＬＰＡ１受容体アンタゴニストである、特に以下に定義する式（Ｉ）の化合物等のＬＰＡ１受容体アンタゴニストが、かかる線維性疾患及び障害の治療においてピルフェニドンと組み合わせると、相補的、さらには相乗的効果を有する可能性があることが見出された。従って、かかる合剤は肺線維症（特にＩＰＦ）の予防及び／又は治療に特に有用である可能性がある。さらに、特に式（Ｉ）の化合物等のＬＰＡ１受容体アンタゴニストのピルフェニドンとの合剤は、ピルフェニドンの用量の低減を可能にする可能性があり、単独で投与される場合のピルフェニドンの確立された最適有効用量未満の用量まで低減できる可能性さえある。従って、高用量のピルフェニドン（２４０３ｍｇ／日、これは一般に８０１ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．として投与される。）に関連する特定の安全上の不利益（例えば、肝酵素に対する影響、光過敏性、発疹又は胃腸系副作用）を軽減できる可能性がある。
【0023】
さらに、特に以下に定義する式（Ｉ）の化合物等のＬＰＡ１受容体アンタゴニストは、ニンテダニブと組み合わせた場合、かかる線維性疾患及び障害の治療において、少なくとも相補的効果を有する可能性がある。加えて、本発明のＬＰＡ１受容体アンタゴニストは、かかる線維性疾患の３剤併用予防及び／又は治療において、ピルフェニドン及びニンテダニブの両方と組み合わせてよい。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明の詳細な記述
１） 第１の態様は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
１） 第１の態様は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【0026】
【化2】
－ ＸはＣＨであり；ＹはＮであり；かつ、Ｒ２は、メチル、エチル又はイソプロピル（特にメチル）であるか；又は、
－ ＸはＮであり；ＹはＣＨであり；かつ、Ｒ２は、メチル、エチル又はイソプロピル（特にメチル）又はジフルオロメチルであり；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチル（特に、クロロ又はメチル）であり；
Ｒ３は、
－ －（ＣＨ２）２－３－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ（特に、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ）；
－ －ＣＯ－（ＣＨ２）１－２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ（特に、－ＣＯ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ）；又は、
－ －ＳＯ２－ＮＨ２；
を表す。）；
を、抗線維化剤として作用する１又は２種以上の治療的に有効な成分と組み合わせて有し；さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物であって；当該抗線維化剤が特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ；又はその薬学的に許容される塩；である、医薬組成物に関する。
【0027】
態様１）に従う医薬組成物は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。かかる医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［出版元：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、本発明の合剤有効成分を、任意で他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより行うことができる。経口投与のための医薬組成物は、特に、カプセル剤又は錠剤の形態であってよい。
【0028】
２） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物において、
－ ＸがＣＨであり；ＹがＮであり；かつ、Ｒ２が、メチル、エチル又はイソプロピル（特にメチル）であるか；又は、
－ ＸがＮであり；ＹがＣＨであり；かつ、Ｒ２が、メチル又はジフルオロメチル（特に
ジフルオロメチル）である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。
－ ＸがＣＨであり；ＹがＮであり；かつ、Ｒ２が、メチル、エチル又はイソプロピル（特にメチル）であるか；又は、
－ ＸがＮであり；ＹがＣＨであり；かつ、Ｒ２が、メチル又はジフルオロメチル（特に
ジフルオロメチル）である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0029】
３） さらなる態様は、ＸがＣＨであり；ＹがＮであり；Ｒ２が、メチル、エチル又はイソプロピル（特にメチル）である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0030】
４） さらなる態様は、ＸがＮであり；ＹがＣＨであり；Ｒ２がジフルオロメチルである；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0031】
５） さらなる態様は、Ｒ１が、フルオロ、クロロ又はブロモ（特にクロロ）である；態様１）～４）のいずれか１つに従う［特に態様３）に従う］医薬組成物に関する。
【0032】
６） さらなる態様は、Ｒ１がメチルである；態様１）～４）のいずれか１つに従う［特に態様４）に従う］医薬組成物に関する。
【0033】
７） さらなる態様は、Ｒ３が、
－ －ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；
－ －ＣＯ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；又は、
－ －ＳＯ２－ＮＨ２；
を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
－ －ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；
－ －ＣＯ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ；又は、
－ －ＳＯ２－ＮＨ２；
を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0034】
８） さらなる態様は、Ｒ３が－（ＣＨ２）２－３－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ（特に－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ）を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う［特に態様４）又は６）に従う］医薬組成物に関する。
【0035】
９） さらなる態様は、Ｒ３が－ＣＯ－（ＣＨ２）１－２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ（特に－ＣＯ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ）を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う［特に態様４）又は６）に従う］医薬組成物に関する。
【0036】
１０） さらなる態様は、Ｒ３が－ＳＯ２－ＮＨ２を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う［特に態様３）又は５）に従う］医薬組成物に関する。
【0037】
１１） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物が：
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
５－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
５－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニ
ル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；又は、
Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
５－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
５－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニ
ル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；又は、
Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0038】
１２） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物が：
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；又は、
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；又は、
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0039】
１３） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物が：
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；又は、
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニ
ル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；又は、
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニ
ル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0040】
１４） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物がＮ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミドである；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0041】
１５） さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物が４－（３－（（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸である；態様１）に従う医薬組成物に関する。
【0042】
１６） さらなる態様は、抗線維化剤として作用する当該１又は２種以上の治療的に有効な成分が、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩である；態様１）～１５）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0043】
１７） さらなる態様は、当該組成物が、式（Ｉ）の化合物、及び、加えて、抗線維化剤として作用する２種の治療的に有効な成分を有し、当該抗線維化剤が、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせたピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩である；態様１）～１５）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0044】
１８） さらなる態様は、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を、ピルフェニドンの経口投与に適した医薬単位用量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）で有し、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約２４０３ｍｇ又はそれ未満（例えば、総量で約８０１ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ又はそれ未満）のピルフェニドンの経口投与に適した医薬単位用量で有する；態様１）～１７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0045】
１９） さらなる態様は、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するピルフェニドンの承認書（ａｐｐｒｏｖａｌ ｌｅｔｔｅｒ）に示された）ピルフェニドンの耐性有効用量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｄｏｓｅ）であるか又は耐性有効用量よりも低い用量で有する；態様１）～１８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0046】
２０） さらなる態様は、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するピルフェニドンの承認書に示された）ピルフェニドンの耐性有効用量よりも低い用量で有し；かかる用量が総量で１６０２ｍｇ／日又はそれ未満（例えば５３４ｍｇを１日３回）；特に、総量で８０１ｍｇ／日（例えば２６７ｍｇを１日３回）であってよい；態様１）～１８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0047】
２１） さらなる態様は、抗線維化剤として作用する当該１又は２種以上の治療的に有効な成分が、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）である；態様１）～２０）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0048】
２２） さらなる態様は、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）が存在する場合には、上記ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を、ニンテダニブの経口投与に適した医薬単位用量で有し；ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を、総量で、１日当たり約２００ｍｇ又はそれ未満（例えば１００ｍｇ
ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）、１日当たり約３００ｍｇ又はそれ未満（例えば１５０ｍｇ
ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）、又は、１日当たり約４００ｍｇ又はそれ未満（例えば２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）のニンテダニブの経口投与に適した医薬単位用量で有する；態様１）～２１）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）、１日当たり約３００ｍｇ又はそれ未満（例えば１５０ｍｇ
ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）、又は、１日当たり約４００ｍｇ又はそれ未満（例えば２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）のニンテダニブの経口投与に適した医薬単位用量で有する；態様１）～２１）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0049】
２３） さらなる態様は、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するニンテダニブの承認書に示された）ニンテダニブの耐性有効用量であるか又は耐性有効用量よりも低い用量で有する；態様１）～２２）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0050】
２４） さらなる態様は、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するニンテダニブの承認書に示された）ニンテダニブの耐性有効用量よりも低い用量で有し；かかる用量が１日当たり総量で２００ｍｇ又はそれ未満（例えば１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．）のニンテダニブであってよい；態様１）～２３）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0051】
態様１）～２４）に従うかかる合剤医薬組成物は、本明細書に定義する線維性疾患、特に肺線維症（特にＩＰＦ）の予防又は治療に、及び、本明細書に定義する線維性疾患、特に肺線維症（特にＩＰＦ）の予防又は治療方法であって、薬学的に効果的な用量のかかる合剤医薬組成物をそれを必要とする対象（特にヒト）に投与することを有する、方法において特に有用である。
【0052】
２５） 本発明の別の側面は、肺線維症（特にＩＰＦ）の予防において使用するための態様１）～２４）に従う医薬組成物に関し、肺線維症（特にＩＰＦ）の当該予防は、肺炎又は間質性肺疾患（ＩＬＤ；あるいは急性間質性肺炎（ｄｉｆｆｕｓｅ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＰＬＤ）と呼ばれる。）を経験した／肺炎又はＩＬＤを経験したと診断された患者において、肺線維症（特にＩＰＦ）の発症を遅延させることを包含し；特に、かかる肺炎又はＩＬＤは間質性肺炎、特に通常型間質性肺炎である。
【0053】
２６） 別の側面において、本発明は、肺線維症の予防又は治療において使用するための態様１）～２４）に従う医薬組成物に関し；
－ 肺線維症の当該予防は肺線維症の発症を遅延させることを包含し；
－ 肺線維症の当該治療は肺機能の減退の速度を遅くすることを包含し；
特に、肺線維症の当該予防又は治療は、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患を有する（有すると診断された）対象において；サルコイドーシスを有する（有すると診断された）対象において；放射線を経験した／放射線療法で治療された対象において；又は、シリカダスト（ケイ肺）又はアスベストへの暴露を経験した対象において行われ；当該対象は特に間質性肺疾患を有する（有すると診断されている）。
－ 肺線維症の当該予防は肺線維症の発症を遅延させることを包含し；
－ 肺線維症の当該治療は肺機能の減退の速度を遅くすることを包含し；
特に、肺線維症の当該予防又は治療は、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患を有する（有すると診断された）対象において；サルコイドーシスを有する（有すると診断された）対象において；放射線を経験した／放射線療法で治療された対象において；又は、シリカダスト（ケイ肺）又はアスベストへの暴露を経験した対象において行われ；当該対象は特に間質性肺疾患を有する（有すると診断されている）。
【0054】
２７） 本発明の特定の態様において、態様１）～２６）に従う当該合剤医薬組成物は、
－ 肺における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大の予防又は治療において；及び／又は、
－ 肺の構造的変化の進行を予防又は治療するために／肺の構造的変化の速度を遅くするために；
使用されることが意図され；
特に、治療される上記対象は、本明細書に定義する肺線維症及び／又は肺炎又は間質性肺疾患を有すると診断されている。
－ 肺における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大の予防又は治療において；及び／又は、
－ 肺の構造的変化の進行を予防又は治療するために／肺の構造的変化の速度を遅くするために；
使用されることが意図され；
特に、治療される上記対象は、本明細書に定義する肺線維症及び／又は肺炎又は間質性肺疾患を有すると診断されている。
【0055】
２８） 本発明の第２の側面は、本明細書に定義する線維性疾患、特に肺線維症（特にＩＰＦ）の予防又は治療において使用するための、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；当該式（Ｉ）の化合物は、抗線維化剤として作用する１又は２種以上の（特に１又は２種の）治療的に有効な成分と組み合わせて投与されることになり（投与されることになることが意図され）／投与され；副態様において、当該合剤は、好ましくは、
－ ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩（特に遊離形態のピルフェニドン）との合剤；
－ ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）との合剤；又は、
－ ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩（特に遊離形態のピルフェニドン）及びニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）の両方との合剤；
であり；
又は、当該合剤は、
－ ピルフェニドンアナログ又はその薬学的に許容される塩との合剤；又は、
－ ピルフェニドンアナログ又はその薬学的に許容される塩及びニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）の両方との合剤；
である。
－ ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩（特に遊離形態のピルフェニドン）との合剤；
－ ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）との合剤；又は、
－ ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩（特に遊離形態のピルフェニドン）及びニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）の両方との合剤；
であり；
又は、当該合剤は、
－ ピルフェニドンアナログ又はその薬学的に許容される塩との合剤；又は、
－ ピルフェニドンアナログ又はその薬学的に許容される塩及びニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）の両方との合剤；
である。
【0056】
態様１）～１５）に定義される式（Ｉ）の化合物は、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ等の抗線維化剤として作用する１又は２種以上の治療的に有効な成分と組み合わせた場合、本明細書に定義する線維性疾患、特に肺線維症（特にＩＰＦ）（及び、かかる線維性疾患と関連する疾患又は障害）の予防及び／又は治療に有用であり、加えて、ＬＰＡ１受容体シグナル伝達が介在する他の障害の予防及び／又は治療に有用である可能性がある。
【0057】
２９） さらなる態様は、態様２８）に従う使用のための、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；かかる使用は、
－ 肺線維症；特に、特発性肺線維症；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺誘発肺線維症；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症から選択される肺線維症；並びに、上記のものに加えて、ＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症；
－ 腎線維症；特に、ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡（ＳＬＥ）又は強皮症（ＳＳｃ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群と関連する腎線維症から選択される腎線維症；又は、
－ 肝線維症；特に、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎から選択される肝線維症；
の予防及び／又は治療を意図する。
－ 肺線維症；特に、特発性肺線維症；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺誘発肺線維症；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症から選択される肺線維症；並びに、上記のものに加えて、ＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症；
－ 腎線維症；特に、ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡（ＳＬＥ）又は強皮症（ＳＳｃ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群と関連する腎線維症から選択される腎線維症；又は、
－ 肝線維症；特に、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎から選択される肝線維症；
の予防及び／又は治療を意図する。
【0058】
３０） さらなる態様は、態様２８）に従う使用のための、態様１）～１５）のいずれ
か１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；かかる使用は肺線維症の予防及び／又は治療を意図し、特に、当該肺線維症は、
－ 特発性肺線維症；
－ 関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、
－ 胸膜線維症；又は、上記のものに加えて、
－ ＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症；
である。
か１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；かかる使用は肺線維症の予防及び／又は治療を意図し、特に、当該肺線維症は、
－ 特発性肺線維症；
－ 関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、
－ 胸膜線維症；又は、上記のものに加えて、
－ ＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症；
である。
【0059】
３１） さらなる態様は、態様２８）に従う使用のための、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；かかる使用は、
－ 特発性肺線維症；
－ 関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；又は、
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、上記のものに加えて、
－ ＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症；
の予防及び／又は治療を意図する。
－ 特発性肺線維症；
－ 関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；
－ サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；
－ 放射線誘発線維症；
－ ケイ肺誘発肺線維症；又は、
－ アスベスト誘発肺線維症；又は、上記のものに加えて、
－ ＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症；
の予防及び／又は治療を意図する。
【0060】
３２） さらなる態様は、態様２８）～３１）のいずれか１つに従う併用使用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｕｓｅ）のための、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；態様１６）～２７）のいずれか１つに定義される特徴が併用使用のためのかかる化合物に必要な変更を加えて適用される。
【0061】
３３） 特に、態様２８）～３２）のいずれか１つに従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物は、当該式（Ｉ）の化合物が、抗線維化剤として作用する１種の治療的に有効な成分であって、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩（特に遊離形態のピルフェニドン）である上記成分とともに投与されることになる（ことが意図される）／投与される、かかる使用に関する。
【0062】
３４） 態様３３）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物は、特に、当該式（Ｉ）の化合物がピルフェニドンとともに投与されることになり（投与されることになることが意図され）／投与され；ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約２４０３ｍｇ又はそれ未満（例えば、総量で約８０１ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ又はそれ未満）のピルフェニドンの経口投与に適した医薬単位用量剤形（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で投与される；かかる使用に関する。
【0063】
３５） 態様３３）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物はさらに、当該式（Ｉ）の化合物がピルフェニドンとともに投与されることになり（投与されることになることが意図され）／投与され；ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩が、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は
障害に関するピルフェニドンの承認書に示された）ピルフェニドンの耐性有効用量であるか又は耐性有効用量よりも低い用量で投与される；かかる使用に関する。
障害に関するピルフェニドンの承認書に示された）ピルフェニドンの耐性有効用量であるか又は耐性有効用量よりも低い用量で投与される；かかる使用に関する。
【0064】
３６） 態様３３）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物はさらに、当該式（Ｉ）の化合物がピルフェニドンとともに投与されることになり（投与されることになることが意図され）／投与され；ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩が、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するピルフェニドンの承認書に示された）ピルフェニドンの耐性有効用量よりも低い用量で投与され；かかる用量が総量で１６０２ｍｇ／日又はそれ未満（例えば５３４ｍｇを１日３回）；特に、総量で８０１ｍｇ／日（例えば２６７ｍｇを１日３回）であってよい；かかる使用に関する。
【0065】
３７） 態様２８）～３２）のいずれか１つに従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物はさらに、当該式（Ｉ）の化合物が、抗線維化剤として作用する１種の治療的に有効な成分であって、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエタン－スルホン酸塩等）である上記成分とともに投与されることになる（ことが意図される）／投与される；かかる使用に関する。
【0066】
３８） 態様３７）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物は、特に、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩がニンテダニブの経口投与に適した医薬単位用量で投与され；ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を、総量で、１日当たり約２００ｍｇ又はそれ未満（例えば１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）、１日当たり約３００ｍｇ又はそれ未満（例えば１５０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）、又は、１日当たり約４００ｍｇ又はそれ未満（例えば２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又はそれ未満）のニンテダニブの経口投与に適した医薬単位用量剤形で有する；かかる使用に関する。
【0067】
３９） 態様３７）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物はさらに、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩が、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するニンテダニブの承認書に示された）ニンテダニブの耐性有効用量であるか又は耐性有効用量よりも低い用量で投与される；かかる使用に関する。
【0068】
４０） 態様３７）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物はさらに、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩が、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合の、特定の疾患又は障害に関するニンテダニブの承認書に示された）ニンテダニブの耐性有効用量よりも低い用量で投与され；かかる用量が１日当たり総量で２００ｍｇ又はそれ未満（例えば１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．）のニンテダニブであってよい；かかる使用に関する。
【0069】
４１） 本発明の別の特定の側面は、態様２８）～４０）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物に関し；当該式（Ｉ）の化合物は、肺線維症（特にＩＰＦ）の予防において使用されることが意図され；肺線維症（特にＩＰＦ）の当該予防は、肺炎又は間質性肺疾患（ＩＬＤ；あるいは急性間質性肺炎（ＤＰＬＤ））を経験した／肺炎又はＩＬＤを経験したと診断された対象における、肺線維症（特にＩＰＦ）の発症を遅延させることを包含し；特に、かかる肺炎又はＩＬＤは間質性肺炎、特に通常型間質性肺炎である。
【0070】
４２） 本発明の別の特定の側面は、態様２８）～４１）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物に関し；当該式（Ｉ）の化合物は、肺線維症の予防又は治療において使用されることが意図され；
－ 肺線維症の当該予防は肺線維症の発症を遅延させることを包含し；
－ 肺線維症の当該治療は肺機能の減退の速度を遅くすることを包含し；
特に、当該肺線維症の予防又は治療は、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患を有する（有すると診断された）対象において；サルコイドーシスを有する（有すると診断された）対象において；放射線を経験した／放射線療法で治療された対象において；又は、シリカダスト（ケイ肺）又はアスベストへの暴露を経験した対象において行われ；当該対象は、特に、間質性肺疾患を有する（有すると診断されている）。
－ 肺線維症の当該予防は肺線維症の発症を遅延させることを包含し；
－ 肺線維症の当該治療は肺機能の減退の速度を遅くすることを包含し；
特に、当該肺線維症の予防又は治療は、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患を有する（有すると診断された）対象において；サルコイドーシスを有する（有すると診断された）対象において；放射線を経験した／放射線療法で治療された対象において；又は、シリカダスト（ケイ肺）又はアスベストへの暴露を経験した対象において行われ；当該対象は、特に、間質性肺疾患を有する（有すると診断されている）。
【0071】
本発明に関し、肺機能の減退の速度を遅くすることは、（例えば、標準治療（ｓｔａｎｄａｒｄ ｃａｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に対し又はプラセボに対し）努力肺活量（ＦＶＣ）の減弱の速度を遅くすることとして特に表されてよいものとする。
【0072】
４３） 本発明の別の特定の側面は、態様２８）～４１）に従う併用使用のためのかかる式（Ｉ）の化合物に関し；当該式（Ｉ）の化合物は、
－ 肺における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大を予防又は治療するために；及び／又は、
－ 肺の構造的変化の進行を予防又は治療するために／肺の構造的変化の速度を遅くするために；
使用され；
特に、治療される対象は、本明細書に定義する肺線維症及び／又は肺炎又は間質性肺疾患を有すると診断されている。
－ 肺における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大を予防又は治療するために；及び／又は、
－ 肺の構造的変化の進行を予防又は治療するために／肺の構造的変化の速度を遅くするために；
使用され；
特に、治療される対象は、本明細書に定義する肺線維症及び／又は肺炎又は間質性肺疾患を有すると診断されている。
【0073】
従って、本発明に従う、態様１）～１５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗線維化活性を有する、本明細書に定義する当該さらなる薬学的有効成分と組み合わせて使用（又は併用療法）するためのものである。
【0074】
ここに記載される定義は、態様１）～４３）のいずれか１つに対して一律に適用されることが意図されており、別段の定義によって明示的により広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【0075】
「抗線維化剤として作用する治療的に有効な成分」又は「抗線維化剤」という用語は、（イン ヴィトロ及び／又はイン ヴィヴォモデルにおける試験、特に臨床試験において）治療用途の可能性を示し、及び／又は、かかる治療用途に適応され；かかる治療用途が少なくとも１つの線維性疾患のためのものである、任意の抗線維化剤を意味する。例は、特に、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩；及びニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩である。加えて、、抗線維化剤のさらなる例は、ピルフェニドンアナログ（すなわち、ピルフェニドンと構造的類似性を有し、本質的にピルフェニドンと類似した／同じ作用機序で作用する化合物）である。具合的なピルフェニドンアナログは、１－フェニル－５－（トリデューテロメチル（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏｍｅｔｈｙｌ））ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＳＤ－５６０）等の重水素化ピルフェニドンアナログ；化合物、１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（ＡＫ－３２８０、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７９９４１２－３３－１、ＷＯ２０１４／０５５５４８、ＷＯ２０１９／１５２８６３）；及び、７－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、３－エチル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒド
ロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン又は７－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン等のＷＯ２０１４／０５５５４８に開示されるさらなる化合物；並びに、ＷＯ２０１５／１５３６８３／ＵＳ１０，２３３，１９５に開示される化合物［特に、特にその中に開示される化合物、７１２－７１４及び７１６－７３８、とりわけ１－（メチル－ｄ３）－７－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（化合物７２４）］である。ピルフェニドンアナログは、加えて、ニンテダニブと組み合わせて使用してよいものとする。
ロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン又は７－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン等のＷＯ２０１４／０５５５４８に開示されるさらなる化合物；並びに、ＷＯ２０１５／１５３６８３／ＵＳ１０，２３３，１９５に開示される化合物［特に、特にその中に開示される化合物、７１２－７１４及び７１６－７３８、とりわけ１－（メチル－ｄ３）－７－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（化合物７２４）］である。ピルフェニドンアナログは、加えて、ニンテダニブと組み合わせて使用してよいものとする。
【0076】
従って、副態様において、本発明は、本明細書に定義する線維性疾患、特に肺線維症（特にＩＰＦ）の予防又は治療において使用するための、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；当該式（Ｉ）の化合物は、特に１－フェニル－５－（トリデューテロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は、１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩（特にトシレート）等のピルフェニドンアナログと組み合わせて；任意で、さらに、ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩（特にエシレート）と組み合わせて、投与されることになる（ことが意図される）／投与される。
【0077】
「ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩」という用語は、特に遊離形態のピルフェニドンを意味する。
【0078】
「ニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩」という用語は、特に、遊離形態の又は薬学的に許容される塩の形態のニンテダニブを意味し、好ましい薬学的に許容される塩の形態はニンテダニブエタンスルホネート（ニンテダニブエシレート）である。
【0079】
「繊維性疾患」又は、あるいは「繊維症」という用語は、器官における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大と関連する状態を意味し；心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、肋膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格及び消化管等の個別の器官又は組織の繊維症を含む。
【0080】
繊維症という用語は特に、
－ すべての形態の線維性間質性肺疾患、特に特発性肺線維症（あるいは、特発性線維化性肺胞炎と呼ばれる。）；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺誘発肺線維症；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症を含むすべての形態の肺線維症；
－ ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡（ＳＬＥ）又は強皮症（ＳＳｃ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群と関連する腎線維症を含む腎線維症；
－ 強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症；
－ 肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含むすべての形態の肝線維症
；
－ 放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
－ ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
－ 熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
－ 並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化、血管周囲線維化；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞が介在する繊維症；
を含むものとして定義してよい。
－ すべての形態の線維性間質性肺疾患、特に特発性肺線維症（あるいは、特発性線維化性肺胞炎と呼ばれる。）；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺誘発肺線維症；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症を含むすべての形態の肺線維症；
－ ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡（ＳＬＥ）又は強皮症（ＳＳｃ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群と関連する腎線維症を含む腎線維症；
－ 強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症；
－ 肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含むすべての形態の肝線維症
；
－ 放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
－ ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
－ 熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
－ 並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化、血管周囲線維化；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞が介在する繊維症；
を含むものとして定義してよい。
【0081】
上記のものに加えて、線維症という用語はさらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連するすべての形態の線維症（特に、肺線維症、腎線維症又は肝線維症、とりわけ肺線維症）を包含する。「と関連する」という用語は、当該線維症（特に、肺線維症、腎線維症又は肝線維症、とりわけ肺線維症）が、診断されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９と同時に又はその後に生じることと理解され、当該線維症の実際の原因が不明／未診断であってよい。かかるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連するかかる線維症（特に、肺線維症、腎線維症又は肝線維症、とりわけ肺線維症）は、当該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９の続発症（後遺症）であってよく；及び／又は、当該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９により誘発されて（により引き起こされて）よいものとする。
【0082】
同様に、肺線維症という用語は、上記の形態の線維性間質性肺疾患に加えて、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９（特に中等度又は重症ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する肺線維症を包含する。
【0083】
「繊維症の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語は、器官又は組織の繊維症のリスク、特に肺、肝又は腎線維症のリスクを増大させることが知られている１又は２種以上の環境条件に暴露された対象における；又は、器官又は組織の繊維症を発症する遺伝的素因を有する対象における繊維症の予防；並びに、外科手術を含む損傷後の瘢痕の予防又は最小化を包含する。
【0084】
「肺線維症の予防」という用語（かかる肺線維症は特にＩＰＦである。）はさらに、肺炎又は間質性肺疾患（ＩＬＤ；あるいは、急性間質性肺炎（ＤＰＬＤ）と呼ばれる。）を経験した／肺炎又はＩＬＤを経験したと診断された患者における、肺線維症（特にＩＰＦ）の発症を遅延させることを包含し；特に、かかる肺炎又はＩＬＤは、間質性肺炎、特に通常型間質性肺炎である。
【0085】
「肺線維症の治療」という用語（かかる肺線維症は特にＩＰＦである。）はさらに、肺炎又は間質性肺疾患（ＩＬＤ；あるいは、急性間質性肺炎（ＤＰＬＤ）と呼ばれる。）を経験した／肺炎又はＩＬＤを経験したと診断された患者における、肺機能の減退の速度を遅くすることを包含し；特に、かかる肺炎又はＩＬＤは、間質性肺炎、特に通常型間質性肺炎である。
【0086】
「肺線維症の予防」という用語はさらに肺線維症の発症を遅延させることを包含し、「肺線維症の治療」という用語はさらに肺機能の減退の速度を遅くすることを包含し；当該予防又は治療は、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎又は混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性疾患を有する（有すると診断された）対象／患者において；サルコイドーシスを有する（有すると診断された）対象／患者において；放射線を経験した／放射線療法で治療された対象／患者におい
て；又は、シリカダスト（ケイ肺）又はアスベストへの暴露を経験した対象／患者において行われ；当該対象／患者は特に、間質性肺疾患を有し／有すると診断されている。
て；又は、シリカダスト（ケイ肺）又はアスベストへの暴露を経験した対象／患者において行われ；当該対象／患者は特に、間質性肺疾患を有し／有すると診断されている。
【0087】
「全身性炎症性疾患」という用語は、特に、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症）、狼瘡（全身性エリテマトーデス）、多発性筋炎及び混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）等の全身性炎症性及び／又は自己免疫疾患を意味する。
【0088】
「肺線維症の予防又は治療」という用語（かかる肺線維症は特にＩＰＦである。）はさらに、肺における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大の予防又は治療、及び／又は、肺の構造的変化の進行の予防又は治療／肺の構造的変化の速度を遅くすることを包含し；特に、治療される上記対象／患者は、肺線維症及び／又は肺炎又は間質性肺疾患を有すると診断されている。
【0089】
肺の構造的変化は、胞壁肥厚（ｓｅｐｔａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、蜂巣（ｈｏｎｅｙｃｏｍｂｉｎｇ）、結節パターン（ｎｏｄｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ）、肺減弱パターン（ｌｕｎｇ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ）、スリガラス状陰影（ｇｒｏｕｎｄ－ｇｌａｓｓ ｏｐａｃｉｔｙ）（ＧＧＯ）等の周知の病理組織学的外観に関連し、胸部の高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）を用いることにより、日常的に検出し、定量することができる。
【0090】
態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物は、ピルフェニドン及び／又はニンテダニブと組み合わせた場合、さらに、ＬＰＡ１受容体シグナル伝達が介在する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である可能性があり、かかる疾患又は障害には、特に、皮膚疾患、疼痛、悪性及び良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管系疾患及び炎症性疾患、肥満症及びインスリン抵抗性が含まれる。
【0091】
「皮膚（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患」という用語は、皮膚（ｓｋｉｎ）疾患を意味する。そのような皮膚疾患は、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病巣、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｌａｒｓｓｏ症候群、じんましん等の皮膚の増殖性又は炎症性疾患；特に全身性硬化症を含む。
【0092】
「疼痛」という用語は、急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛を意味する。具体的な例は、繊維筋痛症、特に、収縮筋内の繊維質瘢痕組織の形成から生じる繊維筋痛症及び癌性疼痛である。
【0093】
「悪性及び良性増殖性疾患」という用語は、特に、癌並びに腫瘍細胞の増殖、癌腫の浸潤及び／又は転移の制御を意味する。
【0094】
「癌」という用語は、癌腫；腺癌；白血病；肉腫；リンパ腫；骨髄腫；転移性癌；脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓癌；消化器癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；子宮体癌；皮膚癌；膀胱癌；頭頸部癌；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；及びウイルス誘発性腫瘍等のすべての種類の癌を意味する。特に、この用語は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫及び骨転移、並びに、脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫及び原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫；非小細胞性肺癌を含む肺癌；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；横
紋筋肉腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；並びに神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。
紋筋肉腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；並びに神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。
【0095】
「呼吸器疾患」という用語は、鼻、喉、喉頭、エウスタキオ管、気管、気管支、肺、関連筋（例えば、横隔膜及び肋間）及び神経等の呼吸に関与する器官に影響与える疾患を意味する。呼吸器疾患は、間質性肺炎、喘息（いかなる原因（内因性、外因性又は両方；アレルギー性又は非アレルギー性）によるかを問わない気道狭窄と関連する肺の気体流動の変化により特徴づけられるいかなる肺の障害をも意味し、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床性喘息（ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｔｈｍａ）、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発喘息、等炭酸ガス性過換気症（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、小児発症性喘息、成人発症性喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息（ｓｅａｓｏｎａｌ ａｓｔｈｍａ）を含む。）；季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道炎症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、低酸素症及び急性肺損傷及び急性呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、換気装置誘発性、非肺性敗血症（ｎｏｎ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｐｓｉｓ）誘発性又は誤嚥誘発性であるＡＲＤＳを含む。）を含む。
【0096】
「神経系障害」という用語は、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾患を意味し、アルツハイマー病、脳浮腫、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的又は外科手術による外傷（ｂｌｕｎｔ ｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒａｕｍａ）による神経系障害（手術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷及び頭部損傷を含む）、脳浮腫、偏頭痛並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛等の障害の神経学的側面を含むが、これらに限定されるものではない。
【0097】
本明細書で使用される「心血管系疾患」という用語は、心臓又は血管又は両方に影響を与える疾患を意味し：不整脈（心房又は心室又は両方）；アテローム性動脈硬化及びその続発症；脳虚血、発作、狭心症（ａｎｇｉｎａ）；心調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；大動脈瘤を含む心臓又は血管瘤；網膜虚血；脳、心臓又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流傷害；再狭窄；四肢、器官又は組織の抹消閉塞性動脈症；内毒性、外科手術性又は外傷性ショック；高血圧、心臓弁疾患、心不全、血圧異常；ショック；血管狭窄（偏頭痛と関連するものを含む。）；血管異常、血栓症、単一の器官又は組織に限定された機能不全を含むが、これらに限定されるものではない。
【0098】
「炎症性疾患」という用語は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種又は異種移植（器官、骨髄、幹細胞並びに他の細胞及び組織）片拒絶、移植片対宿主病、混合性結合組織疾患、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、静脈炎、シェーグレン症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症）、甲状腺炎（例えば、橋本及び自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、慢性再発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎及び好中球介在炎症を含む。
【0099】
ＬＰＡ１受容体が関与するさらなる障害は、特に、前立腺肥大症等の前立腺及び膀胱障害、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び
／又はＴ細胞動員と関連する疾患、心筋症、心筋リモデリング、血管リモデリング、血管透過性障害（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、腫瘍成長、代謝疾患、掻痒、眼疾患、黄斑変性症、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、糖尿病関連疾患（腎症、網膜症）を含む。
／又はＴ細胞動員と関連する疾患、心筋症、心筋リモデリング、血管リモデリング、血管透過性障害（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、腫瘍成長、代謝疾患、掻痒、眼疾患、黄斑変性症、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、糖尿病関連疾患（腎症、網膜症）を含む。
【0100】
「対象」という用語は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【0101】
組み合わせ治療（又は併用療法）は、（固定用量又は非固定用量で）同時に、別々に又はある期間にわたって（特に同時に）行われてよい。
【0102】
投与形態に関連する場合の、「同時に」は、本出願において、関連する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は当該２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２種又はより多くの有効成分は、固定用量合剤で、又は、非固定用量合剤であって、かかる非固定合剤が（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なる医薬組成物を使用することにより）固定用量合剤と同等の非固定用量合剤であってよい非固定用量合剤で、又は、２種又はより多くの異なる投与経路又は投与レジメを用いる非固定用量合剤で投与されてよく；各場合において、当該投与により、対象は組み合わせられる２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。同じ投与経路でほぼ同時に投与されるべき２種の異なる医薬組成物を用いた非固定用量合剤の同時投与の例は、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物がｂ．ｉ．ｄ．で投与され、各抗線維化剤がｂ．ｉ．ｄ．で投与される非固定用量合剤である。２種の異なる投与経路を用いた非固定用量合剤の同時投与の別の例は、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物が１日１回又はｂ．ｉ．ｄ．で投与され、各抗線維化剤がｔ．ｉ．ｄ．で投与される非固定用量合剤である。２種の異なる投与経路を用いた非固定用量合剤の同時投与の別の例は、態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物が１日１回投与され、各抗線維化剤がｂ．ｉ．ｄ．で投与される非固定用量合剤である。ピルフェニドン及び／又はニンテダニブと；又は、ピルフェニドンアナログ及び／又はニンテダニブと併用する場合；態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物は、特に「同時に」、とりわけ非固定用量合剤において同時に使用される。
【0103】
「固定用量合剤」は、投与形態に関連する場合、本出願においては、関連する投与形態が、特に態様１）～２４）のいずれか１つの医薬組成物のような、２種又はより多くの有効成分を有する１種の単一の医薬組成物の投与であることを意味する。
【0104】
投与形態に関連する場合の、「別々に」は、本出願において、関連する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１ｈ、特に少なくとも６ｈ、とりわけ少なくとも１２ｈ）に導くが；別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２ｈ、特に少なくとも１日）、上記２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、少なくとも１種の有効成分及び／又は治療を、（１日に１回又は２回又は３回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、１種の有効成分及び／又は治療を例えば１日に１回又は２回又は３回与え、別のものを、例えば隔日、１週間に１回又はより長い間隔で与える。）を特に意味する。
【0105】
「ある期間に渡る」投与は、本出願において、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の有効成分及び
／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、有効成分及び／又は治療の１種を数カ月間投与した後に、他の有効成分及び／又は治療を投与することが可能である。
／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、有効成分及び／又は治療の１種を数カ月間投与した後に、他の有効成分及び／又は治療を投与することが可能である。
【0106】
本明細書に定義される線維性疾患の治療における併用使用のための態様１）～１５）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、当該式（Ｉ）の化合物が、ピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩等の１又は２種以上の抗線維化剤と組み合わせて投与されることになる（ことが意図される）／投与される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する任意の態様は、
－ 当該線維性疾患の治療において使用するための当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩であって；当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブが当該式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与される（ことが意図される）、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩；
－ 当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有する医薬／医薬組成物の製造のための、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬／医薬組成物が当該線維性疾患の治療において使用されることが意図される、使用；
－ 当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有する医薬／医薬組成物の製造のための、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬／医薬組成物が当該線維性疾患の治療において使用されることが意図され；当該医薬／医薬組成物が、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用（併用）される（ことが意図される）、使用；
－ 当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有する医薬／医薬組成物の製造のための、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬／医薬組成物が当該線維性疾患の治療において使用されることが意図され；当該医薬／医薬組成物が、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される（ことが意図される）、使用；
－ 当該線維性疾患の治療のための、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の使用；
－ 当該線維性疾患の予防又は治療において使用するための医薬であって、当該医薬が当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有し；当該医薬が、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）、医薬；
－ 効果的な量の当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、当該線維性疾患を予防又は治療する方法であって、当該式（Ｉ）の化合物が、効果的な量の当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与され；当該組み合わせ投与が固定用量合剤で又は非固定用量合剤であってよいものと理解される、方法；
－ 当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の効果的な量をそれを必要とする対象に投与することを有する、当該線維性疾患を予防又は治療する方法；及び、
－ 効果的な量の当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその
薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、当該線維性疾患を予防又は治療する方法であって、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブが、効果的な量の当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与され；当該組み合わせ投与が固定用量合剤で又は非固定用量合剤であってよいものと理解される、方法；
にも関するものとする。
－ 当該線維性疾患の治療において使用するための当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩であって；当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブが当該式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与される（ことが意図される）、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩；
－ 当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有する医薬／医薬組成物の製造のための、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬／医薬組成物が当該線維性疾患の治療において使用されることが意図される、使用；
－ 当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有する医薬／医薬組成物の製造のための、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬／医薬組成物が当該線維性疾患の治療において使用されることが意図され；当該医薬／医薬組成物が、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用（併用）される（ことが意図される）、使用；
－ 当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有する医薬／医薬組成物の製造のための、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該医薬／医薬組成物が当該線維性疾患の治療において使用されることが意図され；当該医薬／医薬組成物が、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される（ことが意図される）、使用；
－ 当該線維性疾患の治療のための、当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の使用；
－ 当該線維性疾患の予防又は治療において使用するための医薬であって、当該医薬が当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有し；当該医薬が、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）、医薬；
－ 効果的な量の当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、当該線維性疾患を予防又は治療する方法であって、当該式（Ｉ）の化合物が、効果的な量の当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与され；当該組み合わせ投与が固定用量合剤で又は非固定用量合剤であってよいものと理解される、方法；
－ 当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の効果的な量をそれを必要とする対象に投与することを有する、当該線維性疾患を予防又は治療する方法；及び、
－ 効果的な量の当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブ又はその
薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、当該線維性疾患を予防又は治療する方法であって、当該抗線維化剤、特にピルフェニドン及び／又はニンテダニブが、効果的な量の当該式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与され；当該組み合わせ投与が固定用量合剤で又は非固定用量合剤であってよいものと理解される、方法；
にも関するものとする。
【0107】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【0108】
化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【0109】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【0110】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％までの間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％までの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。
【0111】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【0112】
「本質的に」という用語は、本発明に関しては、各量／純度／時間等が、それぞれの全体の少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、そしてとりわけ少なくとも９９パーセントであることを特に意味するものと理解される。例えば、「本質的に同時に暴露」という用語において使用される場合、薬学的有効成分への慢性／定常状態暴露が意図されている場合においては、該当する時間、すなわち該当する日の少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、そしてとりわけ少なくとも９９パーセントの間、各暴露が、薬学的に効果的な量のすべての合剤有効成分の同時の暴露という結果をもたらすことを特に意味するものと理解される。
【0113】
本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない
。
。
【実施例】
【0114】
実験の項
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。化合物は、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、分取用ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣプレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）により、又は、分取用ＨＰＬＣにより精製した。本発明に記載した化合物は、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示す。）及び／又はＬＣ－ＭＳ（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）によって、以下に記載した条件を用いて特徴を明らかにする。
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。化合物は、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、分取用ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣプレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）により、又は、分取用ＨＰＬＣにより精製した。本発明に記載した化合物は、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示す。）及び／又はＬＣ－ＭＳ（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）によって、以下に記載した条件を用いて特徴を明らかにする。
【0115】
酸性条件でのＬＣ－ＭＳ
ＬＣＭＳ－１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ。
ＬＣＭＳ－１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ。
【0116】
ＬＣＭＳ－２：質量分析検出を備えたＡｌｉｇｅｎｔ １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎシングル四重極）。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ（１．８μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【0117】
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【0118】
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ（５μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【0119】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ［溶出液Ｂ］。勾配：６．５ｍｉｎにわたって９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ［溶出液Ｂ］。勾配：６．５ｍｉｎにわたって９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【0120】
（本明細書において使用される）略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ｂ．ｉ．ｄ． （ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）：１日２回
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
Ｂｕ ｔｅｒｔ．－Ｂｕ（＝３級ブチル）等におけるブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル－エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル－ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド
Ｅｔ （ＯＥｔ：エトキシ等における）エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＰＡ リゾホスファチジン酸
ＬＰＡＲ１ リゾホスファチジン受容体１（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １）
Ｍｅ （ＯＭｅ：メトキシ等における）メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ 水酸化パラジウム炭素
ｐｒｅｐ． 分取用
ｑ．ｄ． （ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）：１日１回
Ｒｅｆ Ｅｘ 参照実施例
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ．ｉ．ｄ． （ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）；１日３回
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ 保持時間
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ｂ．ｉ．ｄ． （ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）：１日２回
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
Ｂｕ ｔｅｒｔ．－Ｂｕ（＝３級ブチル）等におけるブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル－エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル－ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド
Ｅｔ （ＯＥｔ：エトキシ等における）エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＰＡ リゾホスファチジン酸
ＬＰＡＲ１ リゾホスファチジン受容体１（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １）
Ｍｅ （ＯＭｅ：メトキシ等における）メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ 水酸化パラジウム炭素
ｐｒｅｐ． 分取用
ｑ．ｄ． （ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）：１日１回
Ｒｅｆ Ｅｘ 参照実施例
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ．ｉ．ｄ． （ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）；１日３回
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ 保持時間
【0121】
中間体の製造
中間体１．Ａ： ６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－アミン
２－クロロ－４－メトキシ－５－ニトロピリジン（４４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２４ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５２６ｍｇ、１１．７
ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２日間加熱する。反応混合物を冷却し、Ｗｈａｔｍａｎｎガラスフィルターを通してろ過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物Ｉ－１．Ａを茶色がかった固体（２５３ｍｇ、７２％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
中間体１．Ａ： ６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－アミン
２－クロロ－４－メトキシ－５－ニトロピリジン（４４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２４ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５２６ｍｇ、１１．７
ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２日間加熱する。反応混合物を冷却し、Ｗｈａｔｍａｎｎガラスフィルターを通してろ過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物Ｉ－１．Ａを茶色がかった固体（２５３ｍｇ、７２％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【0122】
中間体１．Ｂ： ６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－アミン
２－クロロ－４－イソプロポキシ－５－ニトロピリジン（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、白金１％及びバナジウム２％－活性炭（５０－７０％含水粉末）（７５ｍｇ）、並びに白金３％－活性炭（２５ｍｇ）を加える。反応混合物をｒｔで５日間水素化し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物Ｉ－１．Ｂを黄色のオイル（０．８７ｇ、定量的収率）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
２－クロロ－４－イソプロポキシ－５－ニトロピリジン（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、白金１％及びバナジウム２％－活性炭（５０－７０％含水粉末）（７５ｍｇ）、並びに白金３％－活性炭（２５ｍｇ）を加える。反応混合物をｒｔで５日間水素化し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物Ｉ－１．Ｂを黄色のオイル（０．８７ｇ、定量的収率）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【0123】
中間体１．Ｃ： ４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミン
２－クロロ－４－メトキシ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム－炭素－５０％含水（３０ｍｇ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ水素化し、アルゴンで脱気し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をＭｅＣＮ中で結晶化して、表題化合物Ｉ－１．Ｃを灰白色の固体（１２１ｍｇ、収率９５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
２－クロロ－４－メトキシ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム－炭素－５０％含水（３０ｍｇ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ水素化し、アルゴンで脱気し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をＭｅＣＮ中で結晶化して、表題化合物Ｉ－１．Ｃを灰白色の固体（１２１ｍｇ、収率９５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
【0124】
中間体１．Ｄ： ２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミン
工程１． メタノール（２５６μＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、２５６ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液中に、撹拌下、０℃にて、滴下により加え、得られた溶液を０．５ｈ撹拌する。この溶液に、２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加える。添加完了後、溶液を０℃にて０．５ｈ撹拌した後、周囲温度に温まるようにする。反応液を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロピリジンを、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３）による精製の後、黄色のオイル（５３９ｍｇ、収率５３％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
工程１． メタノール（２５６μＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、２５６ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液中に、撹拌下、０℃にて、滴下により加え、得られた溶液を０．５ｈ撹拌する。この溶液に、２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加える。添加完了後、溶液を０℃にて０．５ｈ撹拌した後、周囲温度に温まるようにする。反応液を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロピリジンを、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３）による精製の後、黄色のオイル（５３９ｍｇ、収率５３％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【0125】
工程２． ２－メトキシ－６－メチル－３－ニトロピリジン（５３９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５５ｍｇ）、次いでギ酸アンモニウムを加える。反応混合物を５０℃にて２０ｈ撹拌し、次いでＷｈａｔｍａｎｎ－Ｆｉｌｔｅｒでろ過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、有機性溶液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ ｓｏｌ．（１５ｍＬ）、次いで塩水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｄを黄色のオイル（１９９ｍｇ、収率４５％）として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋１３９．１３；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【0126】
中間体１．Ｅ： ２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－アミン
２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｅを、市販の２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン及びイソプロパノールを出発物質として、Ｉ－１．Ｄについて記載した方法を用いて合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：６．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｅを、市販の２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン及びイソプロパノールを出発物質として、Ｉ－１．Ｄについて記載した方法を用いて合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：６．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【0127】
中間体１．Ｆ： ２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－アミン
２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｆを、市販の２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン及びエタノールを出発物質として、Ｉ－１．Ｄについて記載した方法を用いて合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｆを、市販の２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン及びエタノールを出発物質として、Ｉ－１．Ｄについて記載した方法を用いて合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0128】
中間体１．Ｇ： ２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－アミン
工程１． ６－メチル－３－ニトロピリジン－２－オール（１０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２１．８９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、６０℃まで加熱し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルフォニル）酢酸（８．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたって滴下により加える。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでＮａＯＨ ３Ｍ（２５０ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルを真空下で除く。残った水性成分をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、水（５０ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。黄色のオイルをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０から１：１へ）により精製して、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－３－ニトロピリジンを黄色のオイル（１０．９ｇ、収率８５％）として得、これは放置すると結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
工程１． ６－メチル－３－ニトロピリジン－２－オール（１０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２１．８９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、６０℃まで加熱し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルフォニル）酢酸（８．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたって滴下により加える。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでＮａＯＨ ３Ｍ（２５０ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルを真空下で除く。残った水性成分をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、水（５０ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。黄色のオイルをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０から１：１へ）により精製して、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－３－ニトロピリジンを黄色のオイル（１０．９ｇ、収率８５％）として得、これは放置すると結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【0129】
工程２． 脱気したメタノール（１００ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－３－ニトロピリジン（４．６５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素－５０％含水（３５０ｍｇ）を加え、反応液を大気圧下で１８ｈ水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。パッドをＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）でリンスし、有機性溶液を真空下で濃縮して、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｇを薄黄色のオイルとして得、それは放置すると結晶化した（４．１ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ－２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、質量分析なし；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．５２（ｔ、Ｊ＝７３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【0130】
中間体２： １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
工程１． 市販の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－カルボニトリル（１
０．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びＫＨＭＤＳ ９５％（１０．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌したままにする。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してオイルとし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリルをベージュ色の固体（７．６４ｇ、収率６６％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ、２Ｈ）。
工程１． 市販の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－カルボニトリル（１
０．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びＫＨＭＤＳ ９５％（１０．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌したままにする。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してオイルとし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリルをベージュ色の固体（７．６４ｇ、収率６６％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ、２Ｈ）。
【0131】
工程２． １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリル（７．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ２５％（４０ｍＬ）を加える。反応混合物を８０℃で３－４日間撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで０℃に冷却し、ａｑ．２Ｍ ＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で精製して、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－２を黄色のフォーム（６．３７ｇ、収率８４％）として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４２３．９９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【0132】
中間体３： １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリド
１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－２（５３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。３滴のＤＭＦ、次いで塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１ｈ撹拌する（ＬＣＭＳでモニター）。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗製の１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３をワックス（６２０ｍｇ）として得、それをそのまま使用する。
１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－２（５３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。３滴のＤＭＦ、次いで塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１ｈ撹拌する（ＬＣＭＳでモニター）。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗製の１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３をワックス（６２０ｍｇ）として得、それをそのまま使用する。
【0133】
中間体４： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
工程１． Ｉ－２（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を７５℃で２４ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄する。相を分離し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートを黄色のオイル（４．１２ｇ、収率８０％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
工程１． Ｉ－２（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を７５℃で２４ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄する。相を分離し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートを黄色のオイル（４．１２ｇ、収率８０％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【0134】
工程２． メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（４．１２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、イソプロペニルボロン酸 ピナコールエステル（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（６．５ｇ）及び水（２５ｍＬ）を加える。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１５ｈ撹拌する。水をｒ．ｔ．で加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートを黄色のオイル（３．６４ｇ、収率９７％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．４０－７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【0135】
工程３． メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（３．６４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（２０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．２Ｍ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、次いで５℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸をベージュ色の固体（３．３５ｇ、収率９５％）として得る。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．１１－７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【0136】
工程４． １－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（３．３５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、２５％ＨＣｌ溶液（１８ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ２０％（１．６ｇ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いで１ｂａｒで１８ｈ水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで反応混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドでろ過し、それをＭｅＯＨでリンスする。揮発物を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ中で結晶化して、３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸の塩酸塩を白色の固体（１．１７ｇ、収率６１％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１３．５５（ｓ
ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．１５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．１５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【0137】
工程５． ３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 塩酸塩（１．１７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌する。１Ｎ ＨＣｌを５℃にて加えて、ｐＨを１に調整し、反応混合物をＤＣＭ（４回）で抽出する。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １．５：１）で精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－
（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－４を白色の固体（０．８５ｇ、収率５８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．３６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－４を白色の固体（０．８５ｇ、収率５８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．３６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【0138】
参照実施例１： Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－４（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）のピリジン（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（４７μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を３５ｍｉｎにわたって滴下により加える（その塩化アシルへの完全な変換をＬＣＭＳでモニターし、ＭｅＯＨでクエンチする。）。次に、６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－アミン（５０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中の溶液を、反応混合物に加える。数時間後、混合物を、水、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチする。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、収率５０％）を薄黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４４４．２０。
工程１． １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸Ｉ－４（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）のピリジン（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（４７μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を３５ｍｉｎにわたって滴下により加える（その塩化アシルへの完全な変換をＬＣＭＳでモニターし、ＭｅＯＨでクエンチする。）。次に、６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－アミン（５０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中の溶液を、反応混合物に加える。数時間後、混合物を、水、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチする。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、収率５０％）を薄黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４４４．２０。
【0139】
工程２． ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させて、表題化合物Ｅｘ１の塩酸塩を白色の固体（７０ｍｇ、定量的収率）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ３４４．２８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させて、表題化合物Ｅｘ１の塩酸塩を白色の固体（７０ｍｇ、定量的収率）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ３４４．２８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【0140】
表１：参照実施例２～６
Ｒｅｆ Ｅｘ２～６を、市販の又は合成したピリジン－３－アミン及び中間体Ｉ－４を用いて、Ｒｅｆ．Ｅｘ１について記載した方法と同様に製造する。
Ｒｅｆ Ｅｘ２～６を、市販の又は合成したピリジン－３－アミン及び中間体Ｉ－４を用いて、Ｒｅｆ．Ｅｘ１について記載した方法と同様に製造する。
【0141】
【表1】
【0142】
参照実施例７： ３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． ２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｄ（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨの懸濁液（オイル中の６０％分散液、１２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３（６０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を滴下により加え、撹拌を２ｈ続ける（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をＭｅＣＮ中で結晶化させて、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドを灰白色の固体（２７８ｍｇ、収率３７％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
工程１． ２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｄ（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨの懸濁液（オイル中の６０％分散液、１２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３（６０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を滴下により加え、撹拌を２ｈ続ける（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をＭｅＣＮ中で結晶化させて、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドを灰白色の固体（２７８ｍｇ、収率３７％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【0143】
工程２． １－ベンズヒドリル－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドは、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドから、Ｉ－４－工程２について記載した方法に従って製造される（２１６ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６－７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【0144】
工程３． １－ベンズヒドリル－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２５％ＨＣｌ溶液（４．５ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ２０ｗｔ．％（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を、脱気し、次いで１ｂａｒで１８ｈ水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でリンスする。揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解する。有機性溶液をＮａＯＨの５Ｎ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ： ９／１）により精製して、３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドＲｅｆ Ｅｘ７を白色の固体（３２ｍｇ、収率２２％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３４０．４３；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【0145】
参照実施例８： Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドは、２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｅ（１．８ｇ）及びベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３（４．３６ｇ）から、Ｒｅｆ Ｅｘ７について記載した方法に従って製造される（１．２９ｇ、白色の固体）。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３６８．３４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１８－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、７Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｎ－（２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドは、２－イソプロポキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｅ（１．８ｇ）及びベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３（４．３６ｇ）から、Ｒｅｆ Ｅｘ７について記載した方法に従って製造される（１．２９ｇ、白色の固体）。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３６８．３４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１８－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、７Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【0146】
参照実施例９： Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドは、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｇ（２２９ｍｇ）及びベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３（６０８ｍｇ）から、Ｒｅｆ Ｅｘ７について記載した方法に従って製造される（１１０ｍｇ、黄色のオイル）。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３７６．２２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝１．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ１＝１．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドは、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｇ（２２９ｍｇ）及びベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリドＩ－３（６０８ｍｇ）から、Ｒｅｆ Ｅｘ７について記載した方法に従って製造される（１１０ｍｇ、黄色のオイル）。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３７６．２２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝１．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ１＝１．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【0147】
参照実施例１０： Ｎ－（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２
－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． Ｉ－４（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、市販の６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－アミン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ ５０％ ｓｏｌ．（３００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃にて一晩撹拌する。次いで、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色のオイル（５４ｍｇ、収率６２％）として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４６０．３７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５２－４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． Ｉ－４（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、市販の６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－アミン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ ５０％ ｓｏｌ．（３００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃にて一晩撹拌する。次いで、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色のオイル（５４ｍｇ、収率６２％）として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４６０．３７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５２－４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【0148】
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを標準的Ｂｏｃ脱保護条件に付す：Ｂｏｃ保護前駆体（１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を１０℃にて加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌し（ＬＣＭＳでモニター）、次いで蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、Ｒｅｆ Ｅｘ１０を無色のオイル（３０ｍｇ、収率７５％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３６０．３０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ ｂｒ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５１－２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【0149】
参照実施例１１： Ｎ－（２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドを、２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｆから、参照実施例８と同様に製造する。
Ｎ－（２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドを、２－エトキシ－６－メチルピリジン－３－アミンＩ－１．Ｆから、参照実施例８と同様に製造する。
【0150】
実施例
表２： 参照実施例及び実施例２－１～２－１１： 還元的アミノ化
適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１（０．１３９ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒド（０．４１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を、不活性雰囲気下で２ｈ撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素（４３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃にて２ｈ撹拌し（反応をＬＣＭＳでモニター）、次いで水（２ｍＬ）でクエンチする。混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、所望の生成物を得る。
表２： 参照実施例及び実施例２－１～２－１１： 還元的アミノ化
適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１（０．１３９ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒド（０．４１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を、不活性雰囲気下で２ｈ撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素（４３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃にて２ｈ撹拌し（反応をＬＣＭＳでモニター）、次いで水（２ｍＬ）でクエンチする。混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、所望の生成物を得る。
【0151】
参照実施例及び実施例２－１～２－１１を適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１から、還元的アミノ化により合成する。酸等の官能基を適切なエステル保護基で保護してよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後、２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される。
【0152】
【表2】
【0153】
表３： 実施例３－１：アルキル化
工程１． 適切なアミン前駆体Ｒｅｆ Ｅｘ１～１１、例えばＲｅｆ Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適切なメチル（ブロモアルキル）カルボキシレート（０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃にて１８ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、所望のエステルを得る。
工程１． 適切なアミン前駆体Ｒｅｆ Ｅｘ１～１１、例えばＲｅｆ Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適切なメチル（ブロモアルキル）カルボキシレート（０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃にて１８ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、所望のエステルを得る。
【0154】
工程２． 上記エステル（０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ
ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応液をｒ．ｔ．にて一晩撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳでモニター）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌの溶液でｐＨ４にゆっくりと酸性化する。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽
出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物の塩酸塩を得る。
ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応液をｒ．ｔ．にて一晩撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳでモニター）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌの溶液でｐＨ４にゆっくりと酸性化する。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽
出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物の塩酸塩を得る。
【0155】
【表3】
【0156】
表４： 参照実施例及び実施例４－１～４－７：アミドカップリング
適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１、例えばＮ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドＲｅｆ Ｅｘ２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び適切な酸（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、所望の生成物を得る。
適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１、例えばＮ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドＲｅｆ Ｅｘ２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び適切な酸（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－３条件）で精製して、所望の生成物を得る。
【0157】
参照実施例及び実施例４－１～４－７を、適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１から、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐ、及び有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はピリジン）の存在下における、塩化アシル又はカルボン酸とのアミドカップリングにより合成する。カルボン酸等の官能基は適切なエステル保護基で保護してよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後、２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される。
【0158】
けん化 適切なエステル（０．０４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（１ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ ＬｉＯＨ（４５μＬ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理する。溶液をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳでモニター）。次いで、反応混合物を水で希釈し、５℃にて６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物を得る。
【0159】
【表4】
【0160】
表５： 実施例５－１～５－１０：
実施例５－１： Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド
Ｒｅｆ Ｅｘ１（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、スルファミド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌し、次いで蒸発させる粗製化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ５－１を白色の固体（１５ｍｇ、収率３９％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４２３．２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例５－１： Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド
Ｒｅｆ Ｅｘ１（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、スルファミド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌し、次いで蒸発させる粗製化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ５－１を白色の固体（１５ｍｇ、収率３９％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ ４２３．２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【0161】
実施例５－２～５－１０
実施例５－２～５－１０を、適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１を出発物質として、Ｅｘ５－１について記載した方法と同様に合成する。
実施例５－２～５－１０を、適切なＲｅｆ Ｅｘ１～１１を出発物質として、Ｅｘ５－１について記載した方法と同様に合成する。
【0162】
【表5】
【0163】
生物学的試験
ヒトＬＰＡＲ１に対するＩＣ５０値を決定するためのベータ－アレスチン動員試験
Ｔａｎｇｏ（登録商標） ＥＤＧ２－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。これらの細胞は、Ｔａｎｇｏ（登録商標） ＧＰＣＲ－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親株細胞中にインテグレートされたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４－ＶＰ１６転写因子に結合したヒトＬＰＡ１受容体ｃＤＮＡを有する。この親株細胞は、ＵＡＳ応答エレメントの制御下で、ベータ－アレスチン／ＴＥＶプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ－ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーター遺伝子を安定に発現する。ＬＰＡ（アゴニスト）が結合すると、ＬＰＡ１受容体が活性化し、アレスチン－プロテアーゼ動員及び転写因子のタンパク質分解性放出を引き起こす：次いで、転写因子はベータ－ラクタマーゼレポーターコンストラクトの転写を制御し、これは生細胞基質（ｌｉｖｅ－ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加して測定される。
ヒトＬＰＡＲ１に対するＩＣ５０値を決定するためのベータ－アレスチン動員試験
Ｔａｎｇｏ（登録商標） ＥＤＧ２－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。これらの細胞は、Ｔａｎｇｏ（登録商標） ＧＰＣＲ－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親株細胞中にインテグレートされたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４－ＶＰ１６転写因子に結合したヒトＬＰＡ１受容体ｃＤＮＡを有する。この親株細胞は、ＵＡＳ応答エレメントの制御下で、ベータ－アレスチン／ＴＥＶプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ－ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーター遺伝子を安定に発現する。ＬＰＡ（アゴニスト）が結合すると、ＬＰＡ１受容体が活性化し、アレスチン－プロテアーゼ動員及び転写因子のタンパク質分解性放出を引き起こす：次いで、転写因子はベータ－ラクタマーゼレポーターコンストラクトの転写を制御し、これは生細胞基質（ｌｉｖｅ－ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加して測定される。
【0164】
３０μｌのＦｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の１０’０００個のＴａｎｇｏ（登録商標） ＥＤＧ２－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２において２０ｈインキュベートする。アンタゴニスト試験については、１ウェル当たり５μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ／Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）で段階希釈）又はバッファーコントロールを添加し、
３７℃、５％ＣＯ２において３０ｍｉｎインキュベートする。１ウェル当たり５μｌのＬＰＡ １８：１（最終濃度５００ｎＭ）（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）中の溶液）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２において１６ｈインキュベートする。次いで、細胞を暗所にてＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ－ＦＲＥＴ（登録商標） Ｂ／Ｇ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２ｈロードし、蛍光照射を４６０ｎｍ及び５３０ｎｍでＳｙｎｅｒｇｙＭｘリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて測定する。両チャンネルからバックグラウンドを差し引いた後、各ウェルについて４６０／５３０ｎｍ照射比を算出し、次いで、プロットし、４－パラメータロジスティック関数にあてはめ、ＩＣ５０値を得る。ＩＣ５０は最大応答の５０％を阻害するアンタゴニストの濃度である。
３７℃、５％ＣＯ２において３０ｍｉｎインキュベートする。１ウェル当たり５μｌのＬＰＡ １８：１（最終濃度５００ｎＭ）（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）中の溶液）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２において１６ｈインキュベートする。次いで、細胞を暗所にてＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ－ＦＲＥＴ（登録商標） Ｂ／Ｇ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２ｈロードし、蛍光照射を４６０ｎｍ及び５３０ｎｍでＳｙｎｅｒｇｙＭｘリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて測定する。両チャンネルからバックグラウンドを差し引いた後、各ウェルについて４６０／５３０ｎｍ照射比を算出し、次いで、プロットし、４－パラメータロジスティック関数にあてはめ、ＩＣ５０値を得る。ＩＣ５０は最大応答の５０％を阻害するアンタゴニストの濃度である。
【0165】
例示化合物のアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を測定した。アンタゴニスト活性を表６に示す。値を複数回測定した場合には相乗平均値（ｇｅｏｍｅａｎ ｖａｌｕｅｓ）を記載する。
【0166】
【表6】
【0167】
イン ヴィヴォにおける有効性の評価
式（Ｉ）の化合物のイン ヴィヴォにおける有効性は、マウスＬＰＡ誘発性皮膚血管漏出モデルを用いて決定することができる。雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを、アルブミンマーカーエバンスブルー（Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ）（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、０．９％ＮａＣｌ）の投与前に、ベヒクル又は試験化合物（ｐ．ｏ．）で少なくとも１ｈ処理し、その後、ＬＰＡ（５μｇ、ｉ．ｄ．）で刺激する。３０分後、ＣＯ２吸入によりマウスを犠牲にする。注射部位から皮膚を円盤状に除き、ホルムアミド（５００μｌ、３７℃、２４時間）中で処理し、比色分析法によりエバンスブルーの含量を定量する。結果を、円盤状皮膚片当たりの血管外に遊出したエバンスブルー（μｇ／ｄｉｓｃ）として表す。
式（Ｉ）の化合物のイン ヴィヴォにおける有効性は、マウスＬＰＡ誘発性皮膚血管漏出モデルを用いて決定することができる。雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを、アルブミンマーカーエバンスブルー（Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ）（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、０．９％ＮａＣｌ）の投与前に、ベヒクル又は試験化合物（ｐ．ｏ．）で少なくとも１ｈ処理し、その後、ＬＰＡ（５μｇ、ｉ．ｄ．）で刺激する。３０分後、ＣＯ２吸入によりマウスを犠牲にする。注射部位から皮膚を円盤状に除き、ホルムアミド（５００μｌ、３７℃、２４時間）中で処理し、比色分析法によりエバンスブルーの含量を定量する。結果を、円盤状皮膚片当たりの血管外に遊出したエバンスブルー（μｇ／ｄｉｓｃ）として表す。
【0168】
例として、ベヒクルのみで処理した動物群と比較して、本発明の選択した化合物、実施例５－２は、マウスに３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、ＬＰＡ誘発性血管漏出を効果的に減少させることができる。ベヒクル群と比較した血管漏出の減少は≧６０％であった。
【0169】
ピルフェニドンと併用した式（Ｉ）の化合物の抗線維化効果の例
実施例「化合物」Ａ－Ｃ又は参照「化合物」Ｄ（ＢＭＳ－９８６０２０）とピルフェニドン単独の又は組み合わせた場合の抗線維化効果は、ＴＧＦβ－誘発筋線維芽細胞分化試験においてイン ヴィトロで測定することができる。
実施例「化合物」Ａ－Ｃ又は参照「化合物」Ｄ（ＢＭＳ－９８６０２０）とピルフェニドン単独の又は組み合わせた場合の抗線維化効果は、ＴＧＦβ－誘発筋線維芽細胞分化試験においてイン ヴィトロで測定することができる。
【0170】
併用効果実験： ヒト線維芽細胞におけるトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）－誘発α－平滑筋アクチン（αＳＭＡ）発現：
正常ヒト肺線維芽細胞（Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）（ＮＨＬＦ）をＬｏｎｚａから入手した。１０’０００個の細胞を３００μｌのＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ－２（ＦＧＭ（登録商標）－２、Ｌｏｎｚａ）中で２４ウェルプレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。培地を、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加したＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＦＢＭ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ）３００μｌに変え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。１ウェル当たり１００μｌの「化合物」、ピルフェニドン又はそれらの組み合わせ（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３０分間インキュベートし、次いで、１００μｌのＴＧＦβ（最終５ｎｇ／ｍｌ）（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で４８ｈインキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、ＮａＦ、オルトバナジン酸Ｎａ、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びベンゾナーゼを添加したＲＩＰＡバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で溶解した。試料を、４－１２％のＮｏｖｅｘ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上でＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、αＳＭＡ（Ｓｉｇｍａ）及びＨＲＰ－結合二次抗体を用いて、ウエスタンブロットにより分析した。膜をＷｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で処理し、化学発光シグナルを読み取り装置、Ｆｕｓｉｏｎ ＦＸ６（Ｖｉｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）で記録した。シグナルを、Ｆｕｓｉｏｎソフトウェア内で濃度測定分析を用いて定量した。ＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現の阻害の％を各「化合物」、ピルフェニドン及びそれらの組み合わせについて算出した。相加効果を、「化合物」単独及びピルフェニドン単独による阻害の％の値を足すことにより算出し、「期待併用阻害」として表した。「化合物」とピルフェニドンの併用による阻害の測定した％を「測定併用阻害」として表した。ピルフェニドンの有効性を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで下記の設定を用いて決定した：ＴＧＦβ刺激のないベヒクルコントロールにより定義した最小値、「化合物」の存在下又は非存在下におけるＴＧＦβの反応により定義した最大値、加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）及び可変傾斜（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）なし。
正常ヒト肺線維芽細胞（Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｌｕｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）（ＮＨＬＦ）をＬｏｎｚａから入手した。１０’０００個の細胞を３００μｌのＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ－２（ＦＧＭ（登録商標）－２、Ｌｏｎｚａ）中で２４ウェルプレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。培地を、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加したＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＦＢＭ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ）３００μｌに変え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。１ウェル当たり１００μｌの「化合物」、ピルフェニドン又はそれらの組み合わせ（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３０分間インキュベートし、次いで、１００μｌのＴＧＦβ（最終５ｎｇ／ｍｌ）（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で４８ｈインキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、ＮａＦ、オルトバナジン酸Ｎａ、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びベンゾナーゼを添加したＲＩＰＡバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で溶解した。試料を、４－１２％のＮｏｖｅｘ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上でＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、αＳＭＡ（Ｓｉｇｍａ）及びＨＲＰ－結合二次抗体を用いて、ウエスタンブロットにより分析した。膜をＷｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で処理し、化学発光シグナルを読み取り装置、Ｆｕｓｉｏｎ ＦＸ６（Ｖｉｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）で記録した。シグナルを、Ｆｕｓｉｏｎソフトウェア内で濃度測定分析を用いて定量した。ＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現の阻害の％を各「化合物」、ピルフェニドン及びそれらの組み合わせについて算出した。相加効果を、「化合物」単独及びピルフェニドン単独による阻害の％の値を足すことにより算出し、「期待併用阻害」として表した。「化合物」とピルフェニドンの併用による阻害の測定した％を「測定併用阻害」として表した。ピルフェニドンの有効性を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで下記の設定を用いて決定した：ＴＧＦβ刺激のないベヒクルコントロールにより定義した最小値、「化合物」の存在下又は非存在下におけるＴＧＦβの反応により定義した最大値、加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）及び可変傾斜（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）なし。
【0171】
【0172】
図１～４：１０ｎＭの各「化合物」Ａ－Ｄ及び２ｍＭのピルフェニドンによる、ＮＨＬＦにおけるＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現の阻害は軽微であった。「化合物」Ａ－Ｄのいずれかをピルフェニドンと併用すると相乗効果が見られ、αＳＭＡ発現を大幅に減少させた。
【0173】
図５は、「化合物」Ａの非存在下及び１０ｎＭ、１００ｎＭ及び１０００ｎＭの「化合物」Ａの存在下における、ＮＨＬＦにおけるＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現に対するピルフェニドンの用量－反応を示す。「化合物」Ａと併用した場合、ＩＣ５０（ｍＭ）の低下により示されるように、ピルフェニドンの有効性は増大する。
【0174】
ニンテダニブと併用した式（Ｉ）の化合物の抗線維化効果の例
各実施例「化合物」Ａ－Ｃとニンテダニブ単独の又は組み合わせた場合の抗線維化効果は、ＴＧＦβ－誘発筋線維芽細胞分化試験においてイン ヴィトロで測定することができる。
各実施例「化合物」Ａ－Ｃとニンテダニブ単独の又は組み合わせた場合の抗線維化効果は、ＴＧＦβ－誘発筋線維芽細胞分化試験においてイン ヴィトロで測定することができる。
【0175】
併用効果実験： ヒト線維芽細胞におけるＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現：
ＮＨＬＦをＬｏｎｚａから入手した。１０’０００個の細胞を３００μｌのＦＧＭ（登録商標）－２中で２４ウェルプレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。培地を、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加したＦＢＭ（登録商標）３００μｌに変え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。１ウェル当たり１００μｌの各「化合物」、ニンテダニブ又はそれらの組み合わせ（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３０分間インキュベートし、次いで、１００μｌのＴＧＦβ（最終５ｎｇ／ｍｌ）（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で４８ｈインキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、ＮａＦ、オルトバナジン酸Ｎａ、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を添加したＲＩＰＡバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で溶解した。試料を、４－１２％のＮｏｖｅｘ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上でＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、αＳＭＡ（Ｓｉｇｍａ）及びＨＲＰ－結合二次抗体を用いて、ウエスタンブロットにより分析した。膜をＷｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で処理し、化学発光シグナルを読み取り装置、Ｆｕｓｉｏｎ ＦＸ６（Ｖｉｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）で記録した。シグナルを、Ｆｕｓｉｏｎソフトウェア内で濃度測定分析を用いて定量した。ＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現の阻害の％を各「化合物」、ニンテダニブ及びそれらの組み合わせについて算出した。相加効果を、「化合物」単独及びニンテダニブ単独による阻害の％の値を足すことにより算出し、「期待併用阻害」として表した。「化合物」とニンテダニブの併用による阻害の測定した％を「測定併用阻害」として表した。
ＮＨＬＦをＬｏｎｚａから入手した。１０’０００個の細胞を３００μｌのＦＧＭ（登録商標）－２中で２４ウェルプレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。培地を、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加したＦＢＭ（登録商標）３００μｌに変え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で２０時間インキュベートした。１ウェル当たり１００μｌの各「化合物」、ニンテダニブ又はそれらの組み合わせ（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３０分間インキュベートし、次いで、１００μｌのＴＧＦβ（最終５ｎｇ／ｍｌ）（ＦＢＭ（登録商標）／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ中の溶液）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で４８ｈインキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、ＮａＦ、オルトバナジン酸Ｎａ、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を添加したＲＩＰＡバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で溶解した。試料を、４－１２％のＮｏｖｅｘ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上でＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、αＳＭＡ（Ｓｉｇｍａ）及びＨＲＰ－結合二次抗体を用いて、ウエスタンブロットにより分析した。膜をＷｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で処理し、化学発光シグナルを読み取り装置、Ｆｕｓｉｏｎ ＦＸ６（Ｖｉｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）で記録した。シグナルを、Ｆｕｓｉｏｎソフトウェア内で濃度測定分析を用いて定量した。ＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現の阻害の％を各「化合物」、ニンテダニブ及びそれらの組み合わせについて算出した。相加効果を、「化合物」単独及びニンテダニブ単独による阻害の％の値を足すことにより算出し、「期待併用阻害」として表した。「化合物」とニンテダニブの併用による阻害の測定した％を「測定併用阻害」として表した。
【0176】
併用効果実験の結果を図６～８に示す。
【0177】
図６～８：１０ｎＭの各「化合物」Ａ－Ｃ及び１μＭのニンテダニブによる、ＮＨＬＦにおけるＴＧＦβ－誘発αＳＭＡ発現の阻害は軽微であった。「化合物」Ａ－Ｃのいずれかをニンテダニブと併用すると、少なくとも相加効果が見られ、αＳＭＡ発現を大幅に減少させた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】