特許 7667659 拡張時に短縮して血管運動のための間隔を作成する吸収可能な血管内デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-04-15

(45)【発行日】2025-04-23

(54)【発明の名称】拡張時に短縮して血管運動のための間隔を作成する吸収可能な血管内デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/844 20130101AFI20250416BHJP

   A61L 31/04 20060101ALI20250416BHJP

   A61L 31/06 20060101ALI20250416BHJP

   A61L 31/12 20060101ALI20250416BHJP

   A61L 31/14 20060101ALI20250416BHJP

   A61L 31/16 20060101ALI20250416BHJP

   A61L 33/06 20060101ALI20250416BHJP

【ＦＩ】

A61F2/844

A61L31/04 110

A61L31/06

A61L31/12 100

A61L31/14 500

A61L31/16

A61L33/06 200

A61L33/06 300

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2020568320

(86)(22)【出願日】2019-06-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-11

(86)【国際出願番号】 US2019035861

(87)【国際公開番号】W WO2019236900

(87)【国際公開日】2019-12-12

【審査請求日】2022-01-13

【審判番号】

【審判請求日】2023-10-11

(31)【優先権主張番号】62/682,727

(32)【優先日】2018-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517308415

【氏名又は名称】エフェモラル メディカル インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】シュワルツ ビー，ルイス

(72)【発明者】

【氏名】ツヴェタノフ，イヴァン

(72)【発明者】

【氏名】エトラーダ，アレックス

【合議体】

【審判長】平瀬 知明

【審判官】井上 哲男

【審判官】安井 寿儀

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０６７１７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５１５３１９号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２２３７６号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００６／００６９４２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００８／０２６９８６５（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61F 2/958

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

血管を通る血流を維持または増強するために前記血管内に配置するためのデバイスであって、
多要素ステントとして前記血管に移植されるように構成されている複数のバルーン拡張可能な生体吸収性血管ステント要素を含み、
前記複数のステント要素が、非拡張状態でバルーンの長手方向の長さに沿って連続的に位置付けられながら互いに接触し、
前記複数のステント要素のセルパターンが、バルーン拡張時に標的血管位置で拡張状態へと前記ステント要素を短縮し、前記拡張状態において、互いに接触する前記ステント要素を分離して前記ステント要素間に間隔を作成して、前記複数のステント要素が、骨格の運動中に前記標的血管位置で互いに接触しないように構成されており、
前記ステントが、前記標的血管位置で移植された後、径方向に剛性があり、長手方向に可撓性があるように構成されている、デバイス。

【請求項2】

前記ステント要素が、拡張時に前記拡張状態へと短縮するように構成されている１つ以上の短縮セクションと、拡張時に前記拡張状態へと伸長するように構成されている１つ以上の伸長セクションと、を含み、前記１つ以上の伸長セクションの前記伸長は、前記１つ以上の短縮セクションの前記短縮よりも小さく、前記１つ以上の短縮セクションによる前記ステント要素の短縮を部分的にオフセットするように構成されており、前記１つ以上の短縮セクションと前記１つ以上の伸長セクションとの組み合わせ効果によって、前記拡張状態への拡張時に前記複数のステント要素を短縮させ、前記拡張状態において、互いに接触する前記ステント要素を分離して前記ステント要素間に間隔を作成する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記短縮セクションが、閉鎖セルを含む、請求項２に記載のデバイス。

【請求項4】

前記短縮セクションが、第１のリングの１つ以上の山を第２のリングの１つ以上の山に接続する１つ以上の支柱を有する開放セルを含む、請求項２に記載のデバイス。

【請求項5】

伸長セクションが、第１のリングの１つ以上の谷を第２のリングの１つ以上の谷に接続する１つ以上の支柱を有する開放セルを含む、請求項２に記載のデバイス。

【請求項6】

治療薬をさらに含み、前記治療薬が、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防するまたは減衰させる、請求項１に記載のデバイス。

【請求項7】

前記ステント要素が、生体吸収性ポリマー材料から形成されており、前記生体吸収性ポリマー材料が、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。

【請求項8】

前記デバイスの前記径方向の剛性が、その構造ポリマーの結合が切れて、代謝されるにつれて、ゆっくりと減衰し、前記デバイスが、ゆっくりとより可撓性になり、前記血管の適応およびリモデリングならびに前記血管の弾性の回復を引き起こす、請求項１に記載のデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月８日に提出された米国仮特許出願第６２／６８２７２７号、発明の名称「ＡＢＳＯＲＢＡＢＬＥ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ ＴＨＡＴ ＳＨＯＲＴＥＮ ＵＰＯＮ ＥＸＰＡＮＳＩＯＮ ＣＲＥＡＴＩＮＧ ＳＰＡＣＥ ＦＯＲ ＶＡＳＣＵＬＡＲ ＭＯＶＥＭＥＮＴ」に対する優先権を主張する。

【0002】

本出願は、概して、医療デバイスの分野に関する。より具体的には、本出願は、血管（動脈および静脈）の開存性（血流）を維持することを意図した血管内ステントの設計および製造に関する。

【背景技術】

【0003】

アテローム性心血管疾患または「動脈硬化」は、世界の主要な死因および障害であり、ヒトの全死亡率のほぼ３分の１を占める。一部の先進国は危険因子の修正とライフスタイルの行動の変化において著しい進歩を遂げているが、いくつかの推定ではアテローム性疾患の世界的な有病率は依然として上昇しており、２０３０年までに年間２３００万人以上が死亡すると予測されている。経済的負担は驚異的であり、米国だけでも、アテローム性動脈硬化症とその後遺症の治療にかかる推定年間費用は２，０００億ドルを超える。

【0004】

アテローム性動脈硬化症は、病理学的な動脈老化のプロセスである。若年期には、動脈媒体内のしなやかなエラスチン繊維が、動脈の脈動と脈波伝達に必要な構造的弾性と適応性を提供する。しかし、何十年にもわたって、持続的な圧力と運動が構造基質タンパク質をゆっくりと変性させ、エラスチンの疲労と破壊を引き起こす。その結果、ゆっくりではあるが容赦なく伸展性が失われ、動脈壁は慢性的に硬化する。拍動性と脈波の反射が失われると、流速プロファイルが鈍くなり、流れの反転が失われ、順行性の流れの係数が減衰する。これにより、拡張期に長期間の相対的な停滞が生じ、壁の粒子および細胞での滞留時間が長くなる。停滞した境界層の下の機能不全の壁は、循環するアテローム生成コレステリル脂肪アシルエステルおよびトリグリセリド粒子、特にアポリポタンパク質Ｂ含有リポタンパク質を蓄積し始める。リポタンパク質の酸化的修飾は、上にある内皮を活性化してケモカインを分泌し、これは、内皮に沿って転がる血液由来の単球を引き付けて、接着分子および組織因子の曝露によって粘着性になった血管表面につなぎとめる。しっかりと付着した単球の血管外漏出は、肥厚した内皮下腔内に細胞をトラップする。このように開始された進行中の病理学的プロセスは、コレステロール担持泡沫細胞、炎症性および造血細胞の継続的な動員および浸潤、ならびに脂質マトリックスの進行性蓄積および平滑筋増殖を介して脂肪性の閉塞性病変を生成し、これはゆっくりと内皮を上昇させ、動脈内腔に侵入し始める。アテローム性動脈硬化プラークは、重要な臓器への血液と酸素の流れを減らすのに十分な大きさに成長すると、胸痛（狭心症）、ミニストローク（一過性脳虚血発作）、および循環不全（跛行）の慢性臨床症候群を引き起こす。硬直化したコアと変性した線維性被膜を伴うより複雑なプラークは、突然破裂して、それらが存在する動脈の急性閉塞につながる可能性がある。これらは、心臓発作（心筋梗塞）、脳卒中（脳血管障害）および壊疽（重症肢虚血）の重症な生命を脅かす臨床事象を生じさせる。

【0005】

アテローム性動脈硬化プラークの治療に広く適用された最初のステント型は、ステンレス鋼からなるオープンメッシュチューブとして設計されたバルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）であった。血管形成術用バルーンに圧着すると、それは、動脈ツリーを通って同軸方向に前進し、プラーク内に直接展開することができた。ステント移植により、バルーン血管形成術のみと比較して、より大きく、より耐久性のある流路が作成された。

【0006】

現代では、バルーン拡張可能なステントは、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）のほぼすべての症例、およびすべての末梢介入処置の約半分において展開されている。

【0007】

開いた大きな動脈を支え、過度の反動および変形を回避するために、末梢ＢＥＳは硬い医療デバイスである。これらは典型的には、０．５～２ｘ１０^５Ｐａ（３７５～１５００ｍｍＨｇ、０．０５～０．２Ｎ／ｍｍ^２）の圧力、人体内で観察される血管内または血管外の圧力をはるかに超える非生理学的力に耐えるように設計されている。実際、ＢＥＳは、占有する血管の１０倍以上硬い。それらは非常に硬いため、ＢＥＳは限られた数の解剖学的位置、つまり冠状動脈、腎臓動脈、および総腸骨動脈などの最小限または容易に予測可能な動脈運動を伴う場所にのみ移植され得る。そのため、ＢＥＳの移植は、頸動脈、鎖骨下動脈、外腸骨動脈、総大腿動脈、浅大腿動脈、および膝窩動脈を含む多くの重要な末梢血管床には絶対に勧められない。

【0008】

ＢＥＳの剛性はまた、使用可能な長さを厳しく制限する。移植されるステントが長すぎると、運動している動脈をねじるまたは裂き、再狭窄、血栓症、仮性動脈瘤の形成、場合によってはデバイスの破損および移動につながる。ステント製造業者は、その危険性を認識して、制限された長さのデバイスを利用できるようにしている。末梢動脈のアテローム性動脈硬化症の病変は数百ｍｍの長さになる可能性があるが、利用可能な最長のＢＥＳは６０ｍｍにすぎない。それらは、２００ｍｍを超える病変が日常的に発生する脚への介入には明らかに不十分である。

【0009】

早くも１９６９年には、血管内ステントは剛性ではなく可撓性にするべきであることが理論化された。航空宇宙用途向けに最初に開発されたニチノールと呼ばれるニッケルチタン製の等原子合金は、血管の足場に理想的な機械的特性を例示すると考えられた。１つの特性は、超弾性、すなわち大幅な変形後に金属が元の形状に戻る能力であった。これにより、人体内で運動している動脈内の可撓性が保証された。他の特性は、形状記憶、すなわち、ある温度でアニーリングし、低温で十分に変形し、次に、加熱すると元の形状に戻る合金の能力であった。これにより、ニチノールステントを低温で圧縮して送達システムにし、次に、移植時に温かい哺乳類環境内で解放して拡張することができた。

【0010】

臨床使用が承認された最初の自己拡張型ニチノールステント（ＳＥＳ）は、ニチノール製の単純なコイル状ワイヤであった。これは、１９９２年にアメリカ市場に導入された。ニチノールのシームレスチューブが利用可能になった後、程なくして、レーザカットの管状ニチノールステントの開発が可能になった。現代では、管状のニチノールＳＥＳは、外腸骨動脈および浅大腿動脈などの長く、柔軟な血管に展開される最も一般的なデバイスである。

【0011】

ＳＥＳはＢＥＳほど力を生成しないため、血管を完全に拡張することはほとんどない。それらをより完全に拡張させるために、ＳＥＳは、展開後に大きい直径のバルーンで定期的に後拡張される。しかしながら、バルーン拡張を繰り返した後でも、比較的弱いＳＥＳは、反動動脈の内向きの力に打ち勝つことができず、処置後の直径が不十分になる。これは、特に重大なアテローム性動脈硬化疾患に患っている末梢動脈において、ＳＥＳ展開後に驚くほど頻繁に発生する。ある研究では、標的病変の拡張不足（３０％以上の残存狭窄）が、石灰化動脈へのＳＥＳ移植後、７０％の症例で観察された。

【0012】

ニチノールＳＥＳの使用の２番目の欠点は、破損に対する不穏な傾向があることである。ＢＥＳではたまにしか観察されないが、ＳＥＳ破損は驚くほど一般的であり、１つの臨床報告では６５％にも上る。完全には理解されていないが、この現象の魅力的な仮説の１つは、破損が下肢にあるステントにかかる固有の生体力学的な力の作用である場合があるというものである。脚の運動は複雑な動きであり、歩行中の股関節と膝の負荷は、動脈を軸方向に繰り返し圧縮し、多次元の曲がり、ねじれ、およびよじれを生成する可能性さえある。その結果、単一もしくは複数の支柱が破損するか、または重症の場合はステントが完全に切断される。破損は、長いステントかつ／または重なり合うステントの移植後、また、おそらくより活動的な患者により一般的である。血管内ステントの破損は明らかに再狭窄と関連するが、その関係が関連性であるか因果関係であるかについては議論の余地がある。

【0013】

ＳＥＳの固有のメカニズムと設計により、ステント留置された動脈にかかる慢性的な力のパターンがＢＥＳの場合とは大きく異なることを確実にする。ＢＥＳの展開後、動脈にかかる力は静的で一時的なものである。動脈は最初の伸展およびステント展開によって乱されるが、回復すると完全に治癒し、静止状態に戻る。しかしながら、ニチノールＳＥＳを収容する血管は、拡大し続けるねじれたデバイスによって加えられる慢性的な外向きの力（ＣＯＦ）に継続的にさらされる。定義上、ＳＥＳは移植時に「オーバサイズ」でなければならないため、ＣＯＦはすべてのＳＥＳ移植に付随する。つまり、ステントの公称直径は、すべての場合において、標的病変の参照血管直径（ＲＶＤ）を超えていなければならず、そのため、可撓性があり固定されていないデバイスは展開後も所定の位置に留まる。デバイスの最終的な直径は、製造されたときのその公称の「形状記憶」直径よりも常に小さいため、その公称直径に達するときまで（きわめてまれ）、血管壁に外向きに拡大する力を加え続ける。ＳＥＳが典型的に移植される血管の動きと組み合わせることで、これは、デバイスの展開後、何年にもわたって血管壁の継続的かつ慢性的な摂動を確実にする。動脈は、慢性炎症、異物反応、平滑筋細胞の増殖および再狭窄で反応する。これは、一般的な大腿動脈など、曲がりやすい、かつねじれやすい解剖学的領域では特に厄介となる。この問題は非常に蔓延しているため、股関節または膝でのニチノールＳＥＳの移植は外科的に勧められない。

【0014】

最後に、ニチノールＳＥＳはＢＥＳ対照物よりもはるかに可撓性を有するが、ＳＥＳで治療された動脈の肥厚が続くと、ステント留置された動脈が最終的にはより硬化することは確かである。いわゆる「可撓性」ステントで治療された動脈でさえ、重大な異物反応を生じさせ、硬化し、ステント留置されていない部分のよじれおよびねじれを誘発する。残りの動脈の誇張された運動は、依然として制限された運動を可能にし、開存性を維持する場合があるが、結果として生じる異常な流れパターンと順応性は、血栓症と機能不全につながることが非常に多い。

【0015】

高抵抗末梢血管系におけるＳＥＳの非生理学的性質を考えると、それらの全体的な有効性の低さは驚くべきことではない。ＳＥＳで治療された表在性大腿動脈の１年間の一次開存性は、６０％と悲惨なままであり、年を追うごとに低下し続けている。

【0016】

永久金属インプラントに関連する無数の問題に対処するために、展開後にゆっくりと溶解するステントが、長い間想像されてきた。いわゆる「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）は、（１）金属インプラントの永続性のない効果的な足場、（２）再狭窄の減少および長期開存性の強化につながる炎症および慢性異物反応の減衰、（３）適応血管リモデリングの支援、（４）生理的血管作用機能の回復、ならびに（５）経過観察中の撮像および監視の促進を含む、いくつかの重要な生物学的および生理学的利点を潜在的に提供する。

【0017】

元の生体吸収性デバイスは、「腸線」外科用縫合糸であり、約４千年前の歴史的記録における最初の証拠である。腸線縫合糸は、ヒツジ、ヤギ、またはウシの乾燥した腸に由来するが、おそらく「キット」と呼ばれることもある楽器の弦としても使用されたため、「腸線」という名前が残った。腸線縫合糸は、酵素的に分解され、生体内で再吸収されるため、生体吸収性として分類され得る。より現代的な生体吸収性外科用縫合糸は、合成である。他の最近開発された生体吸収性医療デバイスには、外傷性障害の治療のための生体吸収性ネジおよび骨折プレート、組織工学および再生医療の基礎として機能する留置足場、腫瘍治療のための化学療法担持ポリマー、術後の腹膜癒着の予防のための不活性合成ラップ、上気道および耳管のステント留置用の生体吸収性足場、ならびに生体吸収性血管内足場（ステント）が含まれる。残念ながら、最近のより長期の結果により、第１世代の吸収性冠動脈ステントの安全性および有効性に関する疑問が生じている。

【0018】

したがって、動脈を最大限に拡張して足場にするために、移植時に剛性であるが、剛性がゆっくりと低下して血管が元の健康で柔軟な状態に戻ることを可能にする、血管系において使用するためのステントがあると有利であろう。これらの目的のうちの少なくともいくつかは、以下に記載する実施形態によって満たされるであろう。

【発明の概要】

【0019】

本明細書の実施形態は、血管を通る血流を維持または増進するために血管内に配置するためのデバイスについて記載する。デバイスは、多要素ステントとして血管内に移植されるように構成された複数のバルーン拡張可能な生体吸収性血管ステント要素を含み得る。ステント要素は、非拡張状態でステント要素間に１ｍｍ以下の間隔でバルーンの長手方向に沿って連続的に位置付けられ得る。ステント要素が、バルーン拡張時に標的血管位置で拡張状態へと短縮し、拡張状態のステント要素間に間隔を作成して、ステント要素が、骨格の運動中に標的血管位置で互いに接触しないように構成され得る。ステントは、標的血管位置に移植された後、径方向に剛性があり、長手方向に可撓性があるように構成されている。

【0020】

ステント要素のセルパターンが、拡張時にステント要素を短縮させ、拡張状態のステント要素間に間隔を提供するように構成され得る。一実施形態では、ステント要素は、拡張状態へと拡張時に短縮するように構成された１つ以上の短縮セクションと、拡張状態へと伸長するように構成された１つ以上の伸長セクションと、を含む。短縮セクションは、閉鎖セルを含み得る。追加的または代替的に、短縮セクションは、第１のリングの１つ以上の山を第２のリングの１つ以上の山に接続する１つ以上の支柱を有する開放セルを含み得る。伸長セクションは、第１のリングの１つ以上の谷を第２のリングの１つ以上の谷に接続する１つ以上の支柱を有する開放セルを含み得る。

【0021】

いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの組み合わせを含む材料から形成され得る。

【0022】

一実施形態では、ステントは、治療薬を含む。治療薬は、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防し得るか、または減衰させ得る。

【0023】

一実施形態では、ステントの径方向の剛性は、その構造ポリマーの結合が切れて、代謝されるにつれて、ゆっくりと減衰し、そのため、ステントは、ゆっくりとより可撓性になり、血管の適応およびリモデリングならびに血管の弾性の回復を引き起こす。

【0024】

血管内ステントを製造するための方法は、ステント要素がバルーンの長手方向の長さに沿って連続的に位置付けられ、ステント要素が互いに接触しないように、拡張状態で、膨張可能なバルーン上に複数の個々のステント要素を含む多要素ステントを装填することを含み得る。ステント要素は、ステント要素が骨格の運動中に標的血管位置で互いに接触しないように離間され得る。バルーンを収縮させ、多要素を非拡張状態へと圧着させることができるため、各ステント要素が伸長し、ステント要素間の間隔が１ｍｍ以下に減少する。

【0025】

本開示のこのおよび他の態様が、本明細書に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

本実施形態は、添付の図面と併せて解釈すると、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲からより容易に明らかになる他の利点および特徴を有する。

【図1】血管内ステントの典型的な径方向抵抗力を示す。

【図2A】多要素ステントの一実施形態を例示する。

【図2B】図２Ａのステント要素の拡大図である。

【図3A-C】バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を描写する。

【図4A】股関節と膝を完全に屈曲させた状態での膝窩動脈に移植された多要素ステントを示す。

【図4B】３次元で示された図４Ａの移植されたデバイスを描写する。

【図5A-C】遠位ＳＦＡおよび膝窩動脈に配置された自己拡張型ニチノールステントの側面図であり、脚の様々な量の屈曲状態を例示している。

【図6】骨格の運動中の標的血管位置の最大屈曲中のステント要素間に作成される角度を描写する。

【図7A-D】ステントパターンの一実施形態を示す。図７Ａは、要素の２次元描写である。図７Ｂは、図７Ａのセルの拡大図を示す。図７Ｃおよび図７Ｄは、図７Ａのステント要素を円筒形で示す。

【図8A-D】拡張時に短縮するステント要素のパターンのセル図を示す。

【図9】レーザカットステントを示す。

【図10A-E】血管形成術用バルーンに装着された多要素ステントを示す。

【図11A-F】圧着時に伸長し、拡張時に短縮する生体吸収性ポリマーステントセルの有限要素解析（ＦＥＡ）を示す。

【図12A-D】様々なコネクタ構成のセルパターンを示す。

【図13A-C】左腸骨大腿動脈に展開された２セグメントデバイスを示す。

【図14】ブタの腸骨大腿動脈に展開された生体吸収性ステントの光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像を示す。

【図15A-C】足場動脈のマイクロＣＴ画像を示す。

【図16A-B】ブタの腸骨大腿動脈の全長に移植した８つの連続したバルーン拡張可能なステントセグメントを示す。

【図17】一実施形態による、ステントを作成するために使用されるマイクロステレオリソグラフの概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明を特定の実施形態を参照して開示してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い、同等物を置換することができることが当業者によって理解されるであろう。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の教示に対する特定の状況または材料に適応させるために、多くの改変を行うことができる。

【0028】

本明細書および特許請求の範囲全体を通して、以下の用語は、文脈が明らかに別段指示しない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味をとる。「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」の意味には、複数の参照が含まれる。「中」の意味には、「中」および「上」が含まれる。図面を参照すると、同様の番号は、図全体を通して同様の部分を示す。追加的に、単数形への言及は、別段明記しない限り、または本明細書の開示と矛盾しない限り、複数形への言及を含む。

【0029】

「例示的」という単語は、本明細書では、「例、事例、または例示としての役割を果たす」ことを意味するために使用される。本明細書で「例示的」として記載されるいかなる実装も、必ずしも他の実装よりも有利であるとして解釈されるべきではない。

【0030】

本明細書では、図を参照して様々な実施形態について記載する。図は、縮尺通りに描かれておらず、実施形態の説明を容易にすることのみを意図している。それらは、本発明の網羅的な説明として、または本発明の範囲に対する限定として意図されていない。加えて、例示される実施形態は、示されているすべての態様または利点を有する必要はない。特定の実施形態に関連して記載される態様または利点は、必ずしもその実施形態に限定されず、そのように例示されていなくても、任意の他の実施形態で実施することができる。

【0031】

図１は、血管内ステントの典型的な径方向抵抗力を示す。典型的な「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）または吸収性ステントは、２Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有する。同様に、典型的な自己拡張型金属ステント（ＳＥＳ）は、２Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有する。典型的なバルーン拡張可能な金属ステント（ＢＥＳ）は、径方向の抵抗力がはるかに高く、１８Ｎ／ｃｍを超える場合がある。

【0032】

本明細書の実施形態は、典型的な吸収性または自己拡張型金属ステント（ＳＥＳ）によって提供されるものよりもはるかに大きく、かつバルーン拡張可能な金属ステント（ＢＥＳ）によって提供されるものに相当する、一時的な剛性の径方向の支持を提供することによって長い血管の流路（開存性）を維持する、新規の血管内吸収性デバイスの設計について記載する。移植されると、吸収性デバイスは、高度の径方向の力を与えて罹患した動脈を開けたままにし、その力は、大径の末梢バルーン拡張可能な金属ステントとほぼ同等である。

【0033】

径方向の力および長手方向の可撓性の両方を組み合わせるように設計されたほとんどのステントパターンとは対照的に、本明細書に記載のパターンは、径方向の力および剛性を最大化し、長手方向および軸方向の可撓性を排除するように特別に調整されている。

【0034】

本明細書に記載のデバイスは、多要素血管ステント（または「血管足場」）である。これらのステントは、互いに分離しているが、まとめて多要素ステントと呼ばれることもある、複数の短い剛性の円筒形ステントセグメントまたは要素で構成されている。

【0035】

概して、本明細書に記載する多要素ステントの要素うちの少なくとも２つは、蛇行性の末梢血管など、それらが配置される血管の応力に耐える所望のレベルの強度を提供するのに十分な剛性がある。同時に、多要素ステントはまた、複数の別個の要素から構成されているため、可撓性であり、したがって、湾曲した蛇行性の血管内に配置することができる。いくつかの実施形態において、要素のうちの少なくとも２つは、多要素ステントにおいて剛性または径方向の強度が変化する。一実施形態において、外側要素は、多要素ステントにおいて内側要素よりも径方向の強度が低くてもよい。別の実施形態において、多要素ステントは、ＡＶ瘻などにおいて、多要素ステントの長さに沿って連続的に増加する径方向強度を有する要素を含む。したがって、要素の径方向強度は異なり、標的動脈の既知の特性によって調整され得る。

【0036】

追加的に、バルーン拡張可能なステントは、典型的には、自己拡張型ステントよりも強いため、本明細書に記載の多要素ステントは、通常、自己拡張型ではなくバルーン拡張可能であるだろう。ステントの各バルーン拡張可能な要素は、記載される構造および材料に起因して、比較的高い径方向の力（剛性）を有し得る。ステント要素は、鋼製またはコバルトクロム製などの、従来のバルーン拡張可能な金属ステントと同様またはそれ以上の大きさの自己拡張型ステントよりも径方向の強度が大幅に高い場合、径方向に剛性があると定義される。

【0037】

膨張可能なバルーンに連続して装着すると、長い血管に同時に並べて移植することができる。生物の運動中、要素は、独立して移動し、個々の形状および強度を維持することができ、同時に、血管のステントのない介在要素は、邪魔されずにねじれ、曲がり、かつ回転することができる。その結果、剛性に維持された流路を有する治療済みの血管が得られ、生物が動いている間にも無制限に可撓性である。

【0038】

記載される実施形態は、（１）バルーン拡張を介して展開される剛性デバイスは、動脈壁に対する一時的な影響および正確な移植の相対的な容易さを考慮した血管内ステントの最適設計を表し、（２）長い剛性デバイスは、骨格の運動で曲がるおよびねじれる動脈に安全に移植することができず、（３）曲がるおよびねじれる長い動脈は、ステントのない介在動脈要素が邪魔されずに動くことを可能にする複数の短いＢＥＳで効果的に治療することができ、（４）ステント要素の長さ、数、および間隔は、標的の動脈の既知の予測可能な曲げ特性によって決定することができ、（５）動脈は、ほんの一時的に足場を必要とするだけでよく、ステントの溶解が遅れても、治療の長期的な効果にはほとんど影響しない、という原理を利用している。

【0039】

完全に組み立てられたデバイスの一実施形態を図２Ａに示す。単一のバルーンの膨張およびデバイスの展開により、罹患した動脈の長いセグメントを治療しながら、座るまたは歩行するなどの骨格の運動と共に動脈が曲がるという動脈の重要な能力を維持することができる。多要素ステント２００は、複数のステント要素２０１を含む。個々のバルーン拡張可能なステント要素２０１は、送達を容易にするために、膨張可能なバルーン２０３に圧着される。図２Ｂは、図２Ａのステント要素２０１の拡大図である。個々の要素２０１は、バルーン２０３の長手方向の長さに沿って連続的に位置付けられ、ステント要素２０１が互いに接触しないように離間されている。さらに、その間隔は、展開後、骨格の運動中にステント要素２０１が接触または重複しないような間隔である。要素２０１の数、要素の長さ、および要素２０１間の間隙２０２は、標的血管位置に応じて異なり得る。一実施形態では、多要素ステント２００における各要素２０１は、同じ長さを有する。３つ以上の要素２０１、よって２つ以上の間隙２０２を有する多要素ステントでは、間隙は、同じ長さであり得る。

【0040】

図３Ａ～図３Ｃは、バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を描写する。図３Ａでは、バルーンに装着された多要素ステントが、病変まで前進している。図３Ｂでは、バルーンおよびステントが、拡張されている。図３Ｃでは、バルーンは引き抜かれ、多要素ステントは、依然として動脈内に残される。

【0041】

図４Ａは、股関節と膝が完全に屈曲した状態での膝窩動脈に移植された多要素ステントを示す。図４Ｂは、３次元で示された図４Ａの移植されたデバイスを描写する。個々のステント要素４０１は、動脈が大きく曲がっている場合でもそれらが重ならないように離間されている。妨げられていない動脈の動きは、ステントのない間隙４０２の屈曲または延伸によってもたらされる。

【0042】

四肢動脈の長さと持続的な動きを考えると、適切なステント要素の長さとステント要素間の間隔が重要である。ステント要素が長すぎる場合、ステントは十分な長手方向の可撓性を欠く。要素が互いに近すぎる場合、それらは運動中に重なり合って、同様に、十分な長手方向の可撓性を欠くことにつながることがある。これは、ステント要素の破損につながることがある。血管内ステントの破損は明らかに再狭窄と関連する。同様に、要素が短すぎるか、離れすぎて離間されている場合、病変は標的病変に十分に接触していない場合がある。要素の適切な長さおよび間隔は、標的動脈の既知の特性によって判定され得る。

【0043】

図５Ａ～図５Ｃは、遠位ＳＦＡおよび膝窩動脈に配置された自己拡張型ニチノールステント５００の側面図であり、脚の様々な量の屈曲状態を例示している。図５Ａは、脚がニュートラル位置にあり、屈曲が最小で／ほとんど延伸しているステント５００を例示する。図５Ｂは、部分的屈曲（７０°／２０°の膝／股関節屈曲）状態でのステント５００を示し、円および曲げ径５０２は、ステント６００の屈曲角度および湾曲した変形を例示している。図５Ｃは、より大きな屈曲（９０°／９０°の膝／股関節屈曲）状態でのステント５００を例示している。図５Ａ～図５Ｃが例示するように、ステント５００は、脚の動きによって著しく変形する。描かれた円は、変形の程度を説明するための曲げ径５０２の使用を例示している。小さな円（小さな径５０２を有する）の周りで曲がるステントは、より変形する。例えば、図５Ｃのより変形したステントは、図５Ｂの変形の少ないステント５００よりも曲げ径５０２が小さくなる。図５Ａのほぼ真っ直ぐなステントは、大きすぎて正確に推定することができない非常に大きな曲げ径を有する。

【0044】

大腿膝窩動脈への移植後のステント変形を表１に示す。完全な真直度には１８０°の値が割り当てられる。たわみ（°）は、四肢の様々な程度の屈曲状態での曲げ角度の差として計算される。ＳＦＡステントと比較して膝窩ステントが大きく曲がっていることに留意する。

【表1】

【0045】

個々の要素の長さと間隔は、デバイスの計画された解剖学的位置によって部分的に決定される。例えば、利用可能な解剖学的および生理学的データによると、浅大腿動脈（ＳＦＡ）は、大腿と膝の屈曲中に最小限の曲げと圧迫（約７°の屈曲と約５％の圧迫）しかないので、ＳＦＡを対象としたデバイス内の個々のステント要素はしたがって、かなり狭く離間させることができ、脚を曲げても重ならない。対照的に、膝窩動脈は、股関節と膝が屈曲すると（約６０°の屈曲と約８％の圧迫）、より厳しく変形する。したがって、膝窩動脈を対象としたデバイス内の個々のステント要素は、骨格の運動中に重ならないように、より広く離間させなければならない。

【0046】

図６は、骨格の運動中の標的血管位置の最大屈曲中にステント要素６０１の間に作成された角度θ（図６に示す実施形態の例として２５．６０９°）を描写する。角度θは、各解剖学的位置に対する最大曲げ径および個々のステント要素６０１の最大長さによって支配される計算された角度である。ＳＦＡの場合、角度θは８．４７３°と計算される。膝窩の場合、角度θは２５．６０９°と計算される。

【0047】

一実施形態では、要素間の最小必要間隙は、標的血管位置での拡張状態での計画ステント直径（Ｄ）および標的血管位置での血管の最大屈曲中にステント要素間に作成された角度（θ）を使用して計算され得る。間隙（Ｇ）は、次の式を使用して計算され得る。

【数1】

与えられた式からわかるように、他のすべての要因が同じままである場合、各ステント要素間の距離は、ステント要素の直径が大きくなるにつれて増加する。同様に、他のすべての要因が同じままである場合、各ステント要素間の距離は、ＳＦＡより膝窩でより大きくなる。表２は、この式を使用して計算された間隙を示す。

【表2】

【0048】

ステント要素間の理想的な間隙長さはまた、四肢の屈曲中に軸方向のステントが圧縮または短縮することによっても影響され得る。表３は、大腿膝窩動脈への移植後の軸方向のステントの圧縮を示す。軸方向圧縮量は、四肢の様々な程度の屈曲状態で測定されたステントの長さの差として計算される。

【表3】

【0049】

軸方向圧縮を考慮した理想的な間隙長さは、次の式を使用して計算され得る。
間隙＝（（ＬＥＣ＋ＧＥＣ－ＧＣ）／（ｅ－１））＋Ｇ
Ｌは、ステント要素の長さである。Ｅは、ステント要素の数である。Ｇは、前の式を使用して計算された間隙長さである。Ｃは、標的血管位置の最大軸方向圧縮パーセントである。ＳＦＡの場合、Ｃは約５％である。膝窩の場合、Ｃは約８％である。

【0050】

この式からわかるように、他のすべての要因が同じままである場合、各ステント要素間の距離は、ステント要素の長さが増加するにつれて増加する。同様に、他のすべての要因が同じままである場合、各ステント要素間の距離は、多要素ステント内の要素の数が増加するにつれて減少する。同様に、他のすべての要因が同じままである場合、各ステント要素間の距離は、標的血管位置でのステント要素の最大軸方向圧縮パーセントが増加するにつれて増加する。表４に、浅大腿動脈を対象としたデバイスに対する、デバイスの直径、長さ、要素の数、および要素の間隔のおおよその関係を示す。膝窩動脈を対象としたデバイスに対する、デバイスの直径、長さ、要素の数、および要素の間隔のおおよその関係を表５に示す。

【表4】

【表5】

【0051】

本明細書に記載のステントは、様々な異なる材料から形成され得る。一実施形態では、ステントは、ポリマーで形成され得る。様々な代替的な実施形態では、ステントまたはステント要素は、例えば、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネートなどであるがこれらに限定されない、人体に非毒性で溶解するような任意の好適な生体吸収性材料から作製され得る。一実施形態では、要素のうちの少なくとも２つは、異なる材料を含む。例えば、外側要素は、生体吸収性多要素ステントの内側要素よりも速く分解する生体吸収性材料からなり得る。

【0052】

代替的な実施形態では、任意の好適なポリマーを使用して、ステントを構築することができる。「ポリマー」という用語は、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分岐、架橋、混合物、混合物の組成物、およびこれらの変形物を含む、天然または合成にかかわらない、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含む、重合反応の生成物を含むことを意図している。ポリマーは、粒子として真溶液中にあるか、飽和しているか、もしくは懸濁されているか、または有益な薬剤中で過飽和であり得る。ポリマーは、生体適合性または生分解性であり得る。限定ではなく例示の目的で、ポリマー材料には、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル－チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、サリチレート系ポリマー、半結晶性ポリラクチド、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ－Ｄ、Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－ｃｏ－バレレート）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＡ－ｃｏ－ＰＥＧ、ＰＬＬＡ－ｃｏ－ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ならびにこれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。他の好適なポリマーの非限定的な例には、熱可塑性エラストマー全般、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、およびポリアミドエラストマー、ならびにアクリルポリマーとその誘導体、ナイロン、ポリエステル、およびエポキシを含む生体安定性プラスチック材料が含まれる。いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｄ、Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）のような材料での、１つ以上のコーティングを含み得る。しかしながら、これらの材料は、単なる例であり、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

【0053】

ステント要素は、様々な形状および構成を含み得る。ステント要素のうちのいくつかまたはすべてが、交差する支柱によって形成された閉鎖セル構造を含み得る。閉鎖セル構造は、ダイヤモンド形、正方形、長方形、平行四辺形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、クローバ、小葉形、円形、楕円形、および／または卵形の形状を含み得る。閉鎖セルは、Ｈ字型スロット、Ｉ字型スロット、Ｊ字型スロットなどのスロット型形状も含み得る。追加的または代替的に、ステントは、螺旋構造、蛇行構造、ジグザグ構造などの開放セル構造を含み得る。支柱の交差は、尖った、垂直な、丸い、先端の丸い、平坦な、斜角の、および／または面取りされたセル角を形成し得る。一実施形態では、ステントは、異なるセルの形状、配向、および／またはサイズを有する複数の異なるセルを含み得る。様々なセル構造が、ＰＣＴ国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ１６／２０７４３号、発明の名称「ＭＵＬＴＩ－ＥＬＥＭＥＮＴ ＢＩＯＲＥＳＯＲＢＡＢＬＥ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ ＳＴＥＮＴ」に記載されており、その全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0054】

図２Ｂに戻ると、この例示的な実施形態において、ステント要素２０１は、ダイヤモンド形の閉鎖セルパターンを有する。要素２０１は、混合されたダイヤモンド形の閉鎖セル２０４、２０５を含む。ダイヤモンド形のセル２０４は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、ダイヤモンド形のセル２０５は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、ダイヤモンド形のセル２０４およびダイヤモンド形のセル２０５は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態において、ダイヤモンド形のセル２０４およびダイヤモンド形のセル２０５は、円周方向にオフセットされている。追加的に、ダイヤモンド形のセル２０５は、４つの隣接するダイヤモンド形のセル２０４の間の中央位置に形成され得る。長手方向に整列されたダイヤモンド形のセル２０４の２つの角の間の支柱２０６の幅は、長手方向に整列されたダイヤモンド形のセル２０５の２つの角の間の支柱２０７の幅よりも大きい。

【0055】

ステント拡張時に短縮することを最小限に抑えるように設計されたほとんどのバルーン拡張可能なステントパターンとは対照的に、本明細書に記載する様々なパターンは、展開された要素の長さが圧着されたときの要素の長さよりかなり短縮するように、拡張時に短縮するように特別に設計されている。これまで血管内ステントの望ましくない特性であると感じられていたが、本明細書に記載するパターンは、実際には短縮して、血管内に完全に展開されたデバイスの不連続性を最終的にもたらすことを意図している。

【0056】

拡張時に短縮するように設計されたステントパターンの一実施形態が、図７Ａ～図７Ｄに示されている。ステントパターンの構造は、最大の径方向の力と剛性を考慮して設計され得、圧着されるときに伸長し、拡張するときに短縮する。ステント要素７０１は、比較的厚い支柱幅および斜めに角度が付けられたリンクを有するダイヤモンド形の閉鎖セルパターンを有する。要素７０１は、ダイヤモンド形の閉鎖セル７０４を含む。要素７０１は、２２５ミクロン以上の幅の支柱７０６を含み得る。要素７０１は、同様に、２２５ミクロン以上の厚さの支柱７０６を含み得る。一実施形態では、要素７０１は、約２５０ミクロンの幅および／または厚さを有する支柱７０６を含む。ダイヤモンド形セル７０４の２つの角の間の支柱７０６の幅および／または高さは、ダイヤモンド形セル７０４の辺を形成する支柱７０６の幅および／または高さよりも大きくても小さくてもよい。

【0057】

図８Ａ～図８Ｄは、拡張時に短縮するステント要素のパターンのセル図を示す。吸収性血管内ステントの個々のセルパターンは、最大の径方向の力と剛性を考慮して設計されており、圧着されるときに伸長し、拡張するときに短縮する。ステント要素は、比較的厚い支柱幅および斜めに角度を付けられたリンクを有するダイヤモンド形の閉鎖セル構造を有し得る。

【0058】

本明細書で設計された実際のレーザ切断ステントの例を図９に示す。図１０Ａ～図１０Ｅは、標準的な血管形成術用バルーンに装着された２つのそのようなセグメントを示す。図１０Ａは、血管形成術用バルーンに圧着された２つのセグメントを示す。セグメントは、圧着中に、ステントが伸長するにつれて排除された介在する間隔で適用された。肉眼では、デバイスは単一の連続したステントのように見える。しかしながら、その後バルーンが膨張すると、２つの剛性ステントセグメントは、それらの間に介在する間隔を作成するように短縮する（図１０Ｂ～図１０Ｅ）。セグメントが剛性であるため、介在する間隔は動脈が通常の骨格の運動で折れ曲がることを可能にする。

【0059】

要素間の望ましい間隔を設計するために操作できるいくつかのパラメータがある。これらのパラメータのうちの７つの例をここに提供する。

【0060】

パラメータ１：ステントパターン
ステントパターンは一般に、拡張中にステントが受ける短縮の量に影響を与える。所与のステントパターンが短縮するほど、要素間により大きな間隔が作成される。ステントパターンの多くの特徴を操作して、所望の量の短縮および要素間の間隔を達成することができる。

【0061】

操作できる特徴の１つは、拡張中に支柱が受ける角度の変化である。角度の変化は、図１１Ａ～図１１Ｆに見ることができる。図１１Ａ～図１１Ｆは、圧着時に伸長し、拡張時に短縮する、生体吸収性ポリマーステントセルの有限要素解析（ＦＥＡ）を示す。応力スケールは、左側に示される。図１１Ａ～図１１Ｆは、単一セル１１０４の漸進的な圧着を示す。完全に圧着された場合でも、１５６ミーゼスの最大応力があること（図１１Ｆ）は、過度のひずみまたは破損なしにデバイスを効果的に圧着することができることを実証していることに留意されたい。１１Ｆにおいて、支柱は拡張前に圧着構成になっており、各支柱は本質的に水平である。１１Ａにおいて、支柱は完全拡張構成になっており、各支柱は水平方向からより直立方向に回転している。この角度の変化が大きいほど、閉鎖セルパターンの場合、パターンはより短縮する。支柱の長さまたはステント要素の周囲のセルの数を変更すると、角度の変化に影響を与えることができる。

【0062】

開放セルパターンの場合、リング間のコネクタの構成に応じて、拡張中の支柱の角度の変化が大きくなるほど、短縮が増加するか、減少するか、または短縮に影響を与えない場合がある。図１２Ａ～図１２Ｄは、様々なコネクタ構成を有するセルパターンを示す。コネクタ１２０１が１つのリングの山１２０２を別のリングの山１２０２に接続する場合（図１２Ａ）、パターンのその部分は閉鎖セルパターンのように作用し、支柱の角度の変化が増加すると、短縮が増加し、要素間の間隔が増加する。コネクタ１２０１が１つのリングの谷１２０３を別のリングの谷１２０３に接続する場合（図１２Ｂ）、支柱の角度の変化が増加すると、拡張時の伸長を引き起こし、パターンのその部分は、要素間の間隔の減少を引き起こす。コネクタ１２０１が１つのリングの谷１２０３を別のリングの山１２０２に接続する場合（図１２Ｃ）、支柱の角度の変化が増加しても、拡張中のステントの長さに影響を及ぼさない。

【0063】

上記の様々なコネクタ構成を互いにおよび／または閉鎖セルパターンと組み合わせて使用して、短縮の量および要素間の間隔のサイズを操作してもよい。例えば、図１２Ｄに示すパターンは、開放セルパターンの１つのリングを、閉鎖セルパターンの２つのリングごとに組み合わせる。開放セル部分の特定のコネクタ１２０１構成は、拡張時の伸長に寄与し、一方、閉鎖セル部分は、拡張時に短縮する。伸長は、短縮を部分的にオフセットし、したがって、閉鎖セルパターンのみを使用してもたされるものよりも短縮の量が少なくなる。

【0064】

パラメータ２：要素の長さ
ステント要素の単位長さあたり一定量の短縮が与えられると、絶対的な短縮の量は、要素の長さに比例する。要素間の間隔は短縮の量によって決定されるため、これも要素の長さに比例する。

【0065】

パラメータ３：展開直径
展開中に短縮し、次の要素への間隔を作成するステント要素の場合、要素が拡張される直径が大きくなるにつれて、短縮と作成される間隔の両方が大きくなる。

【0066】

パラメータ４：圧着間隔
展開後の要素間の間隔は、要素がバルーンに圧着されるときに展開前の間隔を変更することによって直接操作され得る。図１０Ａ～図１０Ｆに示される例示的なデバイスでは、要素は、それらが接触するように圧着され、要素間の間隔のすべては、要素の短縮および／または運動によって作成される。しかし、これは必須ではない。要素はまた、展開中に増加する既存の間隔で圧着され得る。一実施形態では、要素は、１ｍｍ以下の既存の間隔で圧着され得る。

【0067】

パラメータ５：ステント材料
ステント材料は、２つの方法で作成される間隔量に影響を与えることがある。第１に、異なる材料は破砕前に異なる量のひずみを受ける可能性があり、異なるステントパターンは展開中に材料が異なる量のひずみを受ける原因となるため、使用される材料はステントパターンの設計に影響を与える。第２に、同じステントパターンが使用される場合でさえ、異なる材料が圧着および展開プロセスの両方に対して異なる反応をすることがあり、その結果、異なる量の短縮および要素間間隔のサイズに影響を与える。

【0068】

パラメータ６：圧着プロセス変数
バルーン拡張可能な生体吸収性ステントは、最初に、最終的な展開直径に近い直径で製造され、次に、圧着プロセスを介して、バルーンに圧着されるか、またはより小さな直径に折りたたまれ得る。展開中に短縮するステント要素は、圧着プロセス中に伸長する。圧着中に発生するステントパターンの伸長量と変形は両方とも、圧着プロセスのいくつかの変数の影響を受ける可能性がある。圧着中にステント要素が受ける伸長量は、展開中に要素が短縮する量および作成される要素間の間隔のサイズに影響を与える。圧着プロセス中の伸長に影響を与える変数は、圧着が行われる温度、圧着が起きる時間、圧着プロセスの一部の間の膨張したバルーンの有無、およびバルーンの圧力を含む。例えば、圧着中により高い温度が使用される場合、圧着中に材料がより柔らかくなることがあり、ステントの支柱がより変形することがあり、伸長量の低下につながり、次いで、展開中の短縮が少なくなることにつながる。

【0069】

パラメータ７：バルーン材料
ステントを展開するために使用されるバルーンの材料は、異なるバルーン材料がバルーンとステントとの間に異なる量の摩擦を生成するため、要素間の間隔のサイズに影響を与える可能性がある。したがって、異なるバルーン材料は、バルーンに対するステント要素全体または要素の一部のみの動きを多かれ少なかれ可能にし得る。これは、２つの方法で要素間の間隔のサイズに影響を与える可能性がある。第１に、許容される動きは、圧着中に要素で発生する伸長量と、展開中に発生する短縮量に影響を与える。第２に、許容される動きは、展開中の要素全体の動きに影響を与え得る。例えば、展開中に２つの要素の間の間隔が広がる場合、要素が互いにスライドして離れ、間隔のサイズが大きくなり得る。要素がスライドして離れる量は、バルーンの材料によって影響を受けることになる。

【0070】

デバイスの実施形態は、実験動物への移植によって急性的に試験された。家畜の養豚に、ケタミン、アザペロン、およびアトロピンを筋肉内投与して麻酔をかけた。外科的曝露を介して、シースを右総頸動脈に配置し、蛍光透視法の制御下で左腸骨大腿動脈系のワイヤーアクセスを固定した。図１３Ａ～図１３Ｃに示されるように、２つのセグメントデバイスを左腸骨大腿動脈に展開した。図１３Ａでは、左後肢が延伸されている。図１３Ｂは、ヒトの浅大腿動脈の屈曲をシミュレートするために屈曲された動物の後肢を示す。動脈は、２つのステント間に介在する間隔において曲がり、足場セグメント自体は硬く真っ直ぐなままである。図１３Ｃは、後肢の極端な非生理学的屈曲を示す。ステント留置された動脈は、２つの硬いステント間に介在する間隔内で曲がることによって開存したままであった。

【0071】

展開後、Ｉｌｌｕｍｉｅｎ Ｏｐｔｉｓイメージングシステム（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イリノイ州アボットパーク）を使用して、最適コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）撮像を行った。ＯＣＴカテーテルは、デバイスを超えて遠位血管内に前進し、デバイスの近位のポイントに引き戻された。ブタの腸骨大腿動脈に展開された生体吸収性ステントの光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像を図１４に示す。デバイスの径方向の強度が高いため、すべての足場支柱は動脈壁に完全に対向している。

【0072】

展開と撮像に続いて、深い麻酔を維持しながら、飽和塩化カリウムの致死注射によって動物を安楽死させた。下半身を乳酸菌リンガー溶液で灌流し、次に中性緩衝ホルマリンで灌流した。足場動脈を切除し、段階的アルコールで処理し、次に、Ｎｉｋｏｎ ＸＴ Ｈ２２５マイクロコンピューター断層撮影装置を使用してスキャンした。マイクロＣＴ画像を図１５Ａ～Ｃに示す。足場動脈は、図１５Ａに無傷で示されている。前側の動脈壁を差し引いたものが図１５Ｂに示されている。図１５Ｃは、動脈壁全体を差し引いたものを示している。デバイスは拡張時に短縮し、しなやかな動脈がヒンジで固定された周りに介在する間隔を作成している。

【0073】

８つの連続したバルーン拡張可能なステントセグメントが、ブタの腸骨大腿動脈の全長に移植された。結果を図１６Ａおよび図１６Ｂに示す。合計８つのセグメントが約１２ｃｍの腸骨大腿動脈の全長に移植された。図１６Ａは、動物の後肢が延伸されたことを示す。大動脈注射は、ステント留置された動脈の広い開存性を示す。後肢を手動で屈曲させたときでも、開存性が再度示される（図１６Ｂ）。動脈は複数の連続した硬いステントで治療されているが、その運動能力は、ステントが短縮することよって作成された介在する間隔によって維持される。

【0074】

本明細書に記載するデバイスは、多要素ステントの１つ以上のステント要素への治療薬の組み込みを含み得る。一実施形態において、治療薬は、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、および／または血栓症などの管腔内介入の病理学的結果を予防するまたは減衰させることが意図され得る。様々な実施形態において、任意の好適な治療剤（または「薬物」）を、ステントに組み込むか、ステント上にコーティングするか、または別様にステントに取り付けることができる。そのような治療剤の例には、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン、抗酸化剤、抗腫瘍剤、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球新生刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／逆流防止剤、および制嘔吐剤／制吐剤、フェノフィブラートなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどの選択されるＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ヘパリン二ナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン、およびプロスタシリン類似体、デキストラン、Ｄ－ｐｈｅ－ｐｒｏ－ａｒｇ－クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗抗体）、組み換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、ベータ－エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ－６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキサート、フォテムシン、ＲＰＲ－１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、およびイオトロラン、アンチセンス化合物、平滑筋細胞増殖抑制剤、脂質低下薬、放射線不透過剤、抗腫瘍薬、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0075】

抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤の例には、ヘパリンナトリウム、未分画ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、レビパリン、アルドパリン、およびセルタパリンなどの低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン、およびプロスタシリン類似体、デキストラン、Ｄ－ｐｈｅ－ｐｒｏ－ａｒｇ－クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗抗体）、組み換えヒルジン、およびビバリルジン、トロンビン阻害剤などのトロンビン阻害剤、および血栓溶解剤、ならびにウロキナーゼ、組み換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、アテプラーゼ、およびテネクテプラーゼなどの血栓溶解剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0076】

細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例としては、エバロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ノボリムス、およびピメクロリムスを含む、ラパマイシンおよびその類似体、アンジオペプチン、カプトプリル、シラザプリル、またはリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼム、およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、線維芽細胞成長因子拮抗薬、魚油（オメガ３－脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、エトポシドおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにタモキシフェンなどの抗エストロゲンが含まれるが、これらに限定されない。

【0077】

抗炎症剤の例には、コルヒチン、ならびにベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドが含まれるが、これらに限定されない。非ステロイド系抗炎症剤には、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ケトロラック、メクロフェナム酸、ピロキシカム、およびフェニルブタゾンが含まれるが、これらに限定されない。

【0078】

抗腫瘍薬の例には、アルトレタミン、ベンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フォテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、およびトレオスルフィンを含むアルキル化剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセルを含む有糸分裂阻害薬、メトトレキサート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキサート、ゲムシタビン、アザチオプリン、およびフルオロウラシルを含む代謝拮抗剤、塩酸ドキソルビシンおよびマイトマイシンなどの抗生物質、ならびにエストラジオールなどの内皮細胞の回復を促進する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0079】

抗アレルギー剤には、ペミロラストニトロプルシドカリウム、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、および一酸化窒素が含まれるが、これらに限定されない。

【0080】

有益な薬剤は、溶媒を含み得る。溶媒は、任意の単一の溶媒または溶媒の組み合わせであり得る限定ではなく例示の目的で、好適な溶媒の例には、水、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセテート、およびこれらの組み合わせが含まれる。

【0081】

ステントは、加算または減算を使用して製造され得る。記載される実施形態のうちのいずれにおいても、ステントまたはステント要素は、シートとして製造される場合があり、円筒形に巻かれ得る。代替的に、ステントまたはステント要素は、追加的な製造プロセスを使用して、円筒形に製造され得る。一実施形態では、ステントは、材料を円筒形の管に押し出すことによって形成され得る。いくつかの実施形態では、より長いステント要素が、製造プロセス中に形成される場合があり、次に、より小さなステント要素／複数の要素に切断されて、多要素ステントを提供し得る。一実施形態では、ステント管は、ステント要素を形成するためのパターンでレーザ切断され得る。

【0082】

ここで、図１７を参照すると、一実施形態では、ステントは、マイクロステレオリソグラフィシステム１００（または「３Ｄプリンティングシステム」）を使用して製造され得る。様々な実施形態において使用され得る、現在利用可能なシステムのいくつかの例には、ＭａｋｉＢｏｘ Ａ６（Ｍａｋｉｂｌｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ）、ＣｕｂｅＸ（３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｒｃｌｅ Ｒｏｃｋ Ｈｉｌｌ，ＳＣ）、および３Ｄ－Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ（ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＥＣ ＧｍｂＨ，Ｇｌａｄｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0083】

マイクロステレオリソグラフィシステムは、照明器、動的パターン生成器、画像形成器、およびＺステージを含み得る。照明器は、光源、フィルタ、電気シャッタ、コリメートレンズ、および動的マスクを生成するデジタルミラーデバイス（ＤＭＤ）に均一に強い光を投射する反射鏡を含み得る。図１０は、ＤＭＤボード、Ｚステージ、ランプ、プラットフォーム、樹脂バット、および対物レンズを含む、マイクロステレオリソグラフィシステム１００の一実施形態のこれらの構成要素のうちのいくつかを示す。３Ｄプリンティング／マイクロステレオリソグラフィシステムおよび他の追加的な製造システムの詳細は、当該技術分野でよく知られているため、ここでは記載しない。しかしながら、様々な実施形態によると、現在知られているか、または今後開発されるかに関わらず、本発明の範囲内でステントを製造するために、任意の追加的な製造システムまたはプロセスを潜在的に使用することができる。言い換えれば、本発明の範囲は、いかなる特定の追加的な製造システムまたはプロセスに限定されるものではない。

【0084】

一実施形態では、システム１００は、動的マスク投影マイクロステレオリソグラフィを使用してステントを製造するように構成され得る。一実施形態では、製造方法は、コンピュータプログラムで３Ｄモデルをスライスし、システム内で層ごとに画像を固化および積層することによって、３Ｄ微細構造足場を最初に生成することを含み得る。一実施形態では、システムの反射鏡を使用して、動的マスクを生成するＤＭＤ上に均一に強い光を投射する。動的パターン生成器は、マスクと同様の白黒領域を生成することによって、製造モデルのスライスされた区分の画像を作成する。最後に、画像を積層するために、解像度Ｚステージが上下に移動して、次の硬化のために樹脂表面をリフレッシュする。一実施形態では、Ｚステージ構築サブシステムは、約１００ｎｍの解像度を有し、基板を取り付けるためのプラットフォーム、ポリマー液体溶液を含有するためのバット、および溶液の温度を制御するためのホットプレートを含む。Ｚステージは、下方に深く移動し、所定の位置まで上方に移動し、次に溶液が均一に分散されるまで一定の時間待機することによって、所望の層厚で新しい溶液表面を作製する。

【0085】

特定の実施形態を示し、記載してきたが、それらは、本発明を限定することを意図したものではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変を実施形態のうちのいずれに対しても行うことができる。本発明は、代替例、改変例、および同等物を網羅することを意図している。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図5A-5C】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図10E】

【図11A-F】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図12D】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図16A-B】

【図17】