7668317 新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途｛ＮＯＶＥＬ ＤＩＯＸＯＬＯＩＳＯＱＵＩＮＯＬＩＮＯＮＥ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＡＮＤ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ｝

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-04-16

(45)【発行日】2025-04-24

(54)【発明の名称】新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途｛ＮＯＶＥＬ ＤＩＯＸＯＬＯＩＳＯＱＵＩＮＯＬＩＮＯＮＥ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＡＮＤ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ｝

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/056 20060101AFI20250417BHJP

   A61K 31/4741 20060101ALI20250417BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20250417BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250417BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250417BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20250417BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20250417BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20250417BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20250417BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20250417BHJP

【ＦＩ】

C07D491/056 CSP

A61K31/4741

A61K31/506

A61P43/00 111

A61P35/00

A61K9/10

A61K9/107

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2023140549

(22)【出願日】2023-08-30

(62)【分割の表示】P 2022543435の分割

【原出願日】2021-05-20

(65)【公開番号】P2023155432

(43)【公開日】2023-10-20

【審査請求日】2024-05-20

(31)【優先権主張番号】10-2020-0102034

(32)【優先日】2020-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】515022445

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チョン、スン ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】ホン、ドン ジン

(72)【発明者】

【氏名】ファン、ジ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ソ ヒ

(72)【発明者】

【氏名】パク、ソ ミン

(72)【発明者】

【氏名】マ、シン ミ

(72)【発明者】

【氏名】アン、ヨン ギル

【審査官】松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／２２６４９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１４１６１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Jacob I. STUCKEY et al.，“Identification and characterization of second-generation EZH2 inhibitors with extended residence times and improved biological activity”，Journal of Biological Chemistry，2021年01月，Vol. 296，p.100349，DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100349

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化合物からなる群より選択されることを特徴とするジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物から選択される、化合物：
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；及び
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン。

【請求項2】

下記化合物からなる群より選択されることを特徴とするジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物から選択される、化合物：
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；及び
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、薬学的組成物であって、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）及び／又はＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）酵素活性を阻害することで治療できるがん又は腫瘍を治療するための薬学的組成物。

【請求項4】

請求項３に記載の薬学的組成物を含む、薬学的製剤。

【請求項5】

前記薬学的製剤が、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ又はエマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項４に記載の薬学的製剤。

【請求項6】

前記薬学的製剤は、薬剤学的に許容可能な担体、補強剤及び賦形剤からなる群より選択される１種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載の薬学的製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途に関し、より詳し
くは、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）及び／又
はＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）活性の阻害活
性を有する新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬理学的に許容される塩
、又はこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

染色体は、その構成成分であるＤＮＡのメチル化やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、
Ｈ３、Ｈ４）の様々な加減（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化など）によ
ってその高次構造を変化させることで、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御してい
る。

【0003】

一般に、ヒストンＨ３のＮ末端から４番目のリジンのトリメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）
は転写を活性化させる方向に、２７番目のリジンのトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）は
転写を抑制する方向に機能し、前者はトリソラックス複合体によって、後者はポリコーム
抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２、ＰＲＣ
２）によって加減が行われる（Ｃｅｌｌ ２００７、１２８、７３５－７４５；Ｎａｔ．
Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１０、１０、６６９－６８２）。

【0004】

ポリコーム遺伝子群は、ショウジョウバエの胚発生を制御する遺伝子として同定され、
これらは脊椎動物でも保存されている（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００７、８、９
－２２）。ショウジョウバエにおいては、Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅタンパク
がＰＲＣ２のＨ３Ｋ２７メチル化を担当する触媒サブユニットであり、ＥＺＨ１（Ｅｎｈ
ａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））とＥＺ
Ｈ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌ
ａ））はいずれもショウジョウバエのＥｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅの哺乳類ホモ
ログである（ＥＭＢＯ Ｊ．１９９７、１６、３２１９－３２３２；Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏ
ｍｅ．１９９９、１０、３１１－３１４）。ＥＺＨ１とＥＺＨ２の酵素活性ドメイン（Ｓ
ＥＴドメイン）は高い相同性を有しており、ヒトやマウスではＥＺＨ１又はＥＺＨ２を触
媒サブユニットとする２種類のＰＲＣ２（ＰＲＣ２－ＥＺＨ１、ＰＲＣ２－ＥＺＨ２）が
存在する（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００８、３２、４９１－５０２；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２
００８、３２、５０３－５１８）。

【0005】

胚性幹細胞（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ、ＥＳ ｃｅｌｌｓ）におい
て、ＥＺＨ１とＥＺＨ２は協調的又は相補的に機能し、ＥＳ細胞の維持に関与している（
Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００８、３２、４９１－５０２）。また、ＥＺＨ１及びＥＺＨ２は
、毛包の形成と維持、及びメルケル細胞の分化に対しても協調的に作用し、両方は造血幹
細胞の維持にも重要であると報告されている（Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０１１、２５、４
８５－４９８；ＥＭＢＯ Ｊ．２０１３、３２、１９９０－２０００；Ｂｌｏｏｄ ２０
１１、１１８、６５５３－６５６１；Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２０１２、１１、
６４９－６６２；Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２０１４、１４、６８－８０）。

【0006】

これまで、前立腺がん、乳がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、膵膓がん、腎臓がん、頭
頸部がんを含む多くののがん腫でＥＺＨ２の発現亢進が報告されており、これらのがんの
うちには、ＥＺＨ２の発現亢進と予後不良の相関が報告されているものもある（Ｎａｔｕ
ｒｅ ２００２、４１９、６２４－６２９；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ ２００３、１００、１１６０６－１１６１１；Ａｓｉａｎ Ｐａｃ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｐｒｅｖ．２０１２、１３、３１７３－３１７８；Ｃｌｉｎ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．２０１３、１９、６５５６－６５６５；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１０、１８、
１８５－１９７；Ｈμｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１０、４１、１２０５－１２０９；ＢＭＣ
Ｃａｎｃｅｒ ２０１０、１０、５２４；Ｃａｎｃｅｒ ２０１２、１１８、２８５８
－２８７１；Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２００８、６４７、２１－２９）。

【0007】

本発明者らは、新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物がＥＺＨ１及び／又はＥ
ＺＨ２に対して阻害活性を有する点を確認して、本発明を完成するに至った。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の一目的は、ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２に対して阻害活性に優れた新規なジオキ
ソロイソキノリノン誘導体化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、上記化合物を治療的有効量で含有する薬学的組成物を提供すること
である。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の一具現例によると、下記化学式１ａ又は化学式１ｂのジオキソロイソキノリノン
誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択さ
れる化合物を提供する：

【化1】

上記化学式１ａにおいて、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、
Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、ニトリル、アリール、Ｎ、Ｏ及び
Ｓからなる群より独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし
６員の芳香族ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１ない
し２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の環内の一部に不飽和結合を含有又は
非含有の脂肪族ヘテロシクリルであり；
前記Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳ
からなる群より独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６
員の芳香族ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１ないし
２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の環内の一部に不飽和結合を含有又は非
含有の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ａ群から独立に選択された１ないし３種に置換又は
非置換であり、
Ｌは、結合又はＣ_１－６アルキレンであり；
Ｒ_ａは、置換されたＣ_５－９ビシクロアルキルであり、前記置換されたＣ_５－９ビシクロ
アルキルは、ＮＲ^５Ｒ^６に置換されたものであり、ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６は、それぞ
れ独立にＨ又はＣ_１－６アルキルの化合物であり；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ又はチオＣ_１－６アルキルであり；
Ａ群は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よ
り独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の脂肪族ヘ
テロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及び５ない
し６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｂ群より独立に選択された１ないし３種に置換又
は非置換であり；
Ｂ群は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よ
り独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の脂肪族ヘ
テロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及び５ない
し６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｃ群より独立に選択された１ないし３種に置換又
は非置換であり；
Ｃ群は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１
ないし２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の脂肪族ヘテロシクリルである。

【0010】

本発明の他の具現例によると、下記化学式１ｂのジオキソロイソキノリノン誘導体化合
物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物
を提供する：

【化2】

上記化学式１ｂにおいて、
Ｒ_ｂは、置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、フラン－２－イル、フラン－３－イル、５－メチルフラン－２－イル、チオ
フェン－２－イル、チオフェン－３－イル、５－メチルチオフェン－２－イル、１－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、チアゾール
－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル
、６－フルオロピリジン－３－イル、及びピリミジン－５－イルからなる群より選択され
；
Ｌは、結合であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ又はチオＣ_１－６アルキルである。
本発明のまた他の具現例によると、上述した化合物を治療的有効量で含有する前記ＥＺＨ
１及び／又はＥＺＨ２に関連する様々な疾患の予防又は治療用の薬学的組成物及び薬学的
製剤を提供する。

【発明の効果】

【0011】

本発明で提供する化学式１ａ又は化学式１ｂで表されるジオキソロイソキノリノン誘導体
化合物は、ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２に対する阻害活性に優れており、ＥＺＨ１、ＥＺ
Ｈ２又はＥＺＨ１及びＥＺＨ２の両方の活性に関連するがんに対して抗癌作用を有し、そ
の治療剤として有用に用いられることができる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下に記載の定義は本発明を記述するために使用された様々な用語の定義である。これ
らの定義は特に制限されない限り、個別に又はこれらを含む用語の一部分として本明細書
全体に適用される。

【0013】

本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素又
はヨウ素を意味する。

【0014】

本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、特に言及しない限り、－ＯＨ基を意味す
る。

【0015】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、特に言及しない限り、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１で表
される飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素ラジカルを指し、具体的にそれぞれ１ないし
６個、１ないし８個、１ないし１０個、又は１ないし２０個の炭素原子を含む飽和の、直
鎖状又は分枝状の炭化水素ラジカルを指す。これらのラジカルの例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル
、ヘプチル、オクチルラジカルが含まれるが、これらに制限されるのではない。例えば、
本明細書で使用される用語「Ｃ_１－６アルキル」は、特に言及しない限り、炭素数１ない
し６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素残基を意味する。その例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、
ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されるのではない。

【0016】

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、特に言及しない限り、少なくとも１つの
炭素－炭素二重結合を有する不飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素部分に由来する１価
の基を指し、具体的にそれぞれ２ないし６個、２ないし８個、２ないし１０個、又は２な
いし２０個の炭素原子を含有する不飽和の、直鎖状又は分枝状の１価の基を指す。これら
の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、
ヘプテニル、オクテニルラジカルが含まれるが、これらに制限されるのではない。

【0017】

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、特に言及しない限り、少なくとも１つの
炭素－炭素三重結合を有する不飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素部分に由来する１価
の基を指す。

【0018】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、特に言及しない限り、ＯＣ_ｎＨ_２ｎ＋１で
表されるそれぞれ１ないし６個、１ないし８個、１ないし１０個、又は１ないし２０個の
炭素原子を含む飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素部分に由来する１価の基を有する酸
素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ_１－６アルコキシ」は、特に言及しない限り、炭素数１
ないし６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素残基を有する酸素ラジカルを意味する。その例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－
ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに制限さ
れるのではない。

【0019】

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、特に言及しない限り、飽和モノサイク
リック又は部分的に不飽和の単環式炭素環式環化合物に由来する１価の基を示す。例えば
、本明細書で使用される用語「Ｃ_３－７シクロアルキル」は、特に言及しない限り、炭素
数３ないし７個の単環式の飽和又は部分的に不飽和の炭化水素作用基を意味する。飽和シ
クロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに制限されるのではない。

【0020】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、特に言及しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ及びＳＯ_２の中から選択される１ないし３個のヘテロ原子又は官能基を含有した３ない
し７員の単環式の一価基を意味する。その例としては、オキセタン－３－イル、テトラヒ
ドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－３－イル、オキセパン－４－イル、オキセパン－３－イル、ピペリジン－１－イ
ル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、モルホリン
－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル
、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－
３－イル、アジリジン－１－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン
－４－イルなどが挙げられるが、これらに制限されるのではない。

【0021】

本明細書で使用される用語「アリール」は、特に言及しない限り、融合又は非融合の１つ
以上の芳香族環を有する、炭素数６ないし１４個のモノ－又はポリ－シクリックカルボシ
クリック環システムを指し、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル、インデニル、アンドラセニルなどを含むが、こられに制限されない。

【0022】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、特に言及しない限り、Ｏ、Ｎ及びＳの
中から選択される１個以上、例えば１個ないし４個、好ましくは１個ないし３個のヘテロ
原子を含有する５ないし１２員、好ましくは５ないし７員のモノサイクリック又はバイサ
イクリック以上の芳香族基を意味する。モノサイクリックヘテロアリールの例としては、
チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びこれらと類似の基が
挙げられるが、これらに制限されるのではない。バイサイクリックヘテロアリールの例と
しては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベ
ンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニル、フロピリジニル、及びこれ
らと類似の基が挙げられるが、これらに制限されるのではない。

【0023】

本明細書で使用される用語「Ｃ_５－９ビシクロアルキル」は、特に言及しない限り、２つ
のシクロアルキル環が２つの原子を共有している脂肪族炭化水素化合物から誘導される基
を意味し、好ましくはビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３
．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、又はビシクロ［３．３．２］デ
カニルなどが挙げられるが、これらに制限されるのではなく、これらはいずれも置換又は
非置換であってもよい。

【0024】

本明細書で使用される用語「光学異性体」又は「鏡像異性体」は、特に言及しない限り、
互いに重畳しない鏡像である一対の立体異性体を指し、具体的に立体異性体混合物は、非
対称炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）を有する化合物の立体
異性体混合物であってもよい。また、具体的に前記非対称炭素原子を有する化合物は、下
記化学式１ａ又は化学式１ｂの構造を有する化合物であってもよい。一方、一対の鏡像異
性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物と称する。

【0025】

本明細書で使用される用語「非対称炭素原子」は、特に言及しない限り、分子内の炭素原
子が４個の互いに異なる原子、原子団又は官能基と結合している場合の炭素を意味する。
このような非対称炭素原子を含んでいる化合物の場合、光回転性又は光学異性体を有する
。

【0026】

本明細書で使用される用語「鏡像体過剰率（ｅｅ：ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅ
ｓｓ）」は、特に言及しない限り、一般に鏡像異性体の比率のすべての増加を含むもので
、ラセミ混合物に対する鏡像体過剰率だけでなく、（ラセミ体内において）鏡像異性体の
比が１：１でなく、混合物に対する１つの鏡像異性体が残りの１つに比べて増加されたこ
とまですべて含む。具体的に、前記鏡像体過剰率は、光学純度値（「％ｅｅ」）が８０％
以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上又は９９％以上の
ものであってもよい。

【0027】

本発明で使用される用語「ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２の酵素活性」は、ＥＺＨ１及び／
又はＥＺＨ２が有する、ヒストンＨ３の２７番目のリジンにメチル基を導入する酵素活性
を意味し、「ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２の発現の亢進」は、ＥＺＨ１タンパク質及び／
又はＥＺＨ２タンパク質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、タンパク質の分
解抑制、タンパク質の安定化向上などによって増加していることを意味する。

【0028】

本発明で使用される用語「ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２に変異が存在する」は、ＥＺＨ１
及び／又はＥＺＨ２の塩基配列及び／又はアミノ酸配列に変異が存在することを意味する
。例えば、ＥＺＨ２の６４１番目のチロシン、６７７番目のアラニン、６８７番目のアラ
ニンの体細胞変異（ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ；Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６
４１Ｓ、Ｙ６４１Ｃ、Ａ６７７Ｇ、Ａ６８７Ｖ）が存在する。

【0029】

以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１ａ又は化学式１ｂで表される新規なジオキソロイソキノリノン誘
導体化合物及びその用途に関し、より詳しくは、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚ
ｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）及び／又はＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓ
ｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）活性の阻害活性を有する新規なジオキソロイソキノリノン誘
導体化合物、その薬理学的に許容される塩、又はこのような化合物を含む薬学的組成物に
関する。

【0030】

具体的に本発明の一具現例によると、下記化学式１ａのジオキソロイソキノリノン誘導体
化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化
合物を提供する：

【化3】

上記化学式１ａにおいて、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、
Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、ニトリル、アリール、Ｎ、Ｏ及び
Ｓからなる群より独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし
６員の芳香族ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１ない
し２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の環内の一部に不飽和結合を含有又は
非含有の脂肪族ヘテロシクリルであり；
前記Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳ
からなる群より独立に選択される１ないし３個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６
員の芳香族ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１ないし
２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の環内の一部に不飽和結合を含有又は非
含有の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ａ群から独立に選択された１ないし３種に置換又は
非置換であり、
Ｌは、結合又はＣ_１－６アルキレンであり；
Ｒ_ａは、置換されたＣ_５－９ビシクロアルキルであり、前記置換されたＣ_５－９ビシクロ
アルキルは、ＮＲ^５Ｒ^６に置換されたものであり、ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６は、それぞ
れ独立にＨ又はＣ_１－６アルキルの化合物であり；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ又はチオＣ_１－６アルキルであり；
Ａ群は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よ
り独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の脂肪族ヘ
テロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及び５ない
し６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｂ群より独立に選択された１ないし３種に置換又
は非置換であり；
Ｂ群は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よ
り独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の脂肪族ヘ
テロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、及び５ない
し６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｃ群より独立に選択された１ないし３種に置換又
は非置換であり；
Ｃ群は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１
ないし２個のヘテロ原子を環内に含有する５ないし６員の脂肪族ヘテロシクリルである。

【0031】

好ましくは、本発明の化学式１ａのジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的
に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物は、Ｒ_ａがビシ
クロ［２．２．２］オクチルである化合物であってもよく、より好ましくは、前記ビシク
ロ［２．２．２］オクチルは、ＮＲ^５Ｒ^６に置換され、ここで、前記Ｒ^５及びＲ^６は、そ
れぞれ独立にＨ又はＣ_１－６アルキルである化合物であってもよい。

【0032】

好ましくは、本発明の化学式１ａのジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的
に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物は、Ｒ^１が、Ｈ
、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シ
クロアルキル又はＣ_３－５シクロアルケニルである化合物であってもよい。

【0033】

好ましくは、本発明の化学式１ａのジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的
に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物は、Ｒ^２がメチ
ルである化合物であってもよい。

【0034】

好ましくは、本発明の化学式１ａのジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的
に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物は、Ｒ^３がメチ
ル又はハロゼンである化合物であってもよい。

【0035】

好ましくは、本発明の化学式１ａのジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬学的
に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物は、Ｒ^４がメチ
ル、プロピル、メトキシ又はチオメチルである化合物であってもよい。

【0036】

また、本発明による上記化学式１ａの化合物の好ましい例は下記の通りであるが、これら
に限定されない：
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル
）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５－
ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル
）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５－
ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル
）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５－
ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル
）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２
－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル
）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２
－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル
）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２
－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
９－シクロプロピル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジ
ン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，
４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－
５（６Ｈ）－オン；
９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシク
ロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，
３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジ
ン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，
４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－９－
エチル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，
４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－９－
イソプロピル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－
ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－９－
エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，
４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，
４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，
４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－（（
４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４，
９－トリメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
４，９－ジクロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン
－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン
－１－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；及び
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－
イル）－４－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン。

【0037】

具体的に、本発明のまた他の具現例によると、下記化学式１ｂのジオキソロイソキノリノ
ン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択
される化合物を提供する：

【化4】

上記化学式１ｂにおいて、
Ｒ_ｂは、置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、フラン－２－イル、フラン－３－イル、５－メチルフラン－２－イル、チオ
フェン－２－イル、チオフェン－３－イル、５－メチルチオフェン－２－イル、１－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、チアゾール
－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル
、６－フルオロピリジン－３－イル、及びピリミジン－５－イルからなる群より選択され
；
Ｌは、結合であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ又はチオＣ_１－６アルキルである。
本発明による上記化学式１ｂの化合物の好ましい例は下記の通りであるが、これらに限定
されない：
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン
－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－
ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（６－フ
ルオロピリジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３
］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］
ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ－
イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン
－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－
ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２
－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）
－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メ
チルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ
］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；及び
（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメ
チル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ
）－オン；
また、本発明による上記化学式１ｂの化合物の好ましい例は下記の通りであるが、これら
に限定されない：
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（６－フルオロピ
リジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ－イミダゾ
ール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－３－イ
ル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソ
キノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ
－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４
－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５
（６Ｈ）－オン；及び
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミ
ノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキ
ノリン－５（６Ｈ）－オン。

【0038】

本発明で上記化学式１ａで表される化合物を製造する方法は特に限定しないが、例えば、
下記反応式１又は反応式２の製造方法によって合成することができる：

【化5】

上記反応式１において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ_ａは、上記化学式１ａで定義され
た通りである。

【0039】

上記反応式１において、ステップ１のケタール化反応は、以下の文献に示される条件で実
施することができる（Ｍｉｎｇ Ｌｉ ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８
、７３、８６５８－８６６０）。化学式７の化合物に対して、反応に不活性な溶媒中で等
量又は過剰量のアセチレン誘導体と０．０１～０．３等量のＲｕ触媒を用いて、加熱条件
下で１～２４時間攪拌することで化学式６の化合物を得る工程である。ステップ２のヨウ
素化反応は、反応に不活性な溶媒中で同量又は過剰量の対応するヨウ素とトリフルオロ酢
酸銀を用いて、常温条件下で、１～２４時間攪拌することで化学式５の化合物を得る工程
である。ステップ３の鈴木-宮浦反応は、同量又は過剰量の対応する（Ｅ）－２－（２－
エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランと０
．０１～０．３等量のＰｄ触媒を用いて、加熱条件下で１～２４時間攪拌することで化学
式４の化合物を得る工程である。ステップ４の還元反応は、反応に不活性な溶媒中で酸存
在下、冷却下で０．５～２４時間攪拌することで化学式３の化合物を得る工程である。ス
テップ５の環化反応は、反応に不活性な溶媒中で同量又は過剰量の対応するアミノアルキ
ルと水素化ホウ素を用いて、常温条件下で１～７２時間攪拌することで化学式２の化合物
を得る工程である。ステップ６の鈴木-宮浦反応は、反応に不活性な溶媒中で同量又は過
剰量の対応するボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルと０．０１～０．３等量のｐｄ
触媒を用いて、加熱条件下で１～２４時間攪拌することで化学式１ａの化合物を得る工程
である。

【0040】

【化6】

上記反応式２において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ_ａは、上記化学式１ａで定義され
た通りである。

【0041】

上記反応式２において、ステップ１は、反応式１におけるステップ１と同一の方法で化学
式９の化合物を得る工程である。ステップ２の縮合反応は、反応に不活性な溶媒中で同量
又は過剰量の対応するハロゲン化アルキルとｔ－ブトキシ化カリウムのような塩を用いて
低温条件下で１～２４時間攪拌することで化学式８の化合物を得る工程である。ステップ
３の脱保護化反応は、ベンジル基を含む化学式８の化合物を、反応に不活性な溶媒中でＰ
ｄ触媒を用いて、水素雰囲気下で０．５～２４時間攪拌することで化学式１ａの化合物を
得る工程である。

【0042】

また、本発明で上記化学式１ｂで表される化合物を製造する方法は特に限定しないが、例
えば、下記反応式３の製造方法によって合成することができる：

【化7】

上記反応式３において、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ_ｂは、上記化学式１ｂで定義された通りである
。
上記反応式３において、ステップ１は、反応式１におけるステップ１と同一の方法で化学
式１４の化合物を得る工程である。ステップ２の臭素化反応は、反応に不活性な溶媒中で
同量又は過剰量のＮ－ブロモスクシンイミドを用いて、加熱条件下で１～２４時間攪拌す
ることで化学式１３の化合物を得る工程である。ステップ３の鈴木-宮浦反応は、反応に
不活性な溶媒中で同量又は過剰量の対応するボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルと
０．０１～０．３等量のＰｄ触媒を用いて、加熱条件下で１～２４時間攪拌することで化
学式１２の化合物を得る工程である。ステップ４の縮合反応は、反応に不活性な溶媒中で
同量又は過剰量の対応するハロゲン化アルキルとｔ－ブトキシ化カリウムのような塩を用
いて、低温条件下で１～２４時間攪拌することで化学式１１の化合物を得る工程である。
ステップ５の脱保護化反応は、ベンジル基を含む化学式１１の化合物を反応に不活性な溶
媒中で酸存在下、冷却下又は加熱下で０．５～２４時間攪拌することで化学式１ｂの化合
物を得る工程である。

【0043】

本発明による化合物は、また薬学的に許容される塩を形成することができる。このような
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含む非毒性の酸付加塩を形成
する酸であれば特に限定されない。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸などのような無機酸；タルタル酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有
機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が挙げられる
。

【0044】

一方、本発明の化学式１ａ又は化学式１ｂで表される化合物は、非対称炭素中心を有し得
るため、異なる鏡像異性体の形態で存在してもよい。具体的に、化学式１ａ又は化学式１
ｂで表される化合物のすべての光学異性体、及びＲ又はＳ型光学異性体、ラセミ化合物、
部分立体異性体の混合物、又は個々の部分立体異性体として存在してもよく、これらのす
べての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。また、本発明は、ラセミ体、１つ
以上の鏡像異性体の形態、又はこれらの混合物の用途を含み、当業界で周知の異性体の分
離方法や製造過程を含んでもよい。

【0045】

その他にも、化学式１ａ及び化学式１ｂの溶媒和物及び水和物の形態も本発明の範囲に含
まれる。

【0046】

本発明の他の具現例によると、上記化学式１ａ又は化学式１ｂの化合物、及びその薬学的
に許容可能な塩から選択される化合物を治療的有効量で含有する薬学的組成物を提供する
。

【0047】

本発明の薬学的組成物は、それに含まれる化学式１ａ又は化学式１ｂで表される化合物が
ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２の活性を阻害することで、これに関連する様々な疾患の予防
又は治療にも有用である。

【0048】

本発明の他の具現例によると、前記薬学的組成物は、ＥＺＨ１及び／又はＥＺＨ２の酵素
活性を阻害することで治療できる、がん又は腫瘍を予防又は治療する薬学的組成物である
。
本発明のまた他の具現例によると、上述した薬学的組成物を含む薬学的製剤を提供する。

【0049】

本発明の薬学的製剤は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ又はエマルジョンなど
の様々な経口投与の形態、又は注射剤などの筋肉内、静脈内又は皮下投与のような非経口
投与の形態であってもよいが、好ましくは経口投与の形態である。

【0050】

また、前記薬学的製剤は、有効成分以外に通常の非毒性の薬学的に許容可能な添加剤であ
り、具体的な例を挙げると、担体、補強剤及び賦形剤からなる群より選択される１種以上
が添加されて通常の方法によって製剤化されてもよい。

【0051】

本発明の薬学的製剤に用いることができる賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶
解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、
充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、こられに制限されない。例えば、賦形剤として
、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース
、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガ
カントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニ
ラ香などが用いられてもよい。

【0052】

本発明の薬学的製剤が経口投与形態である場合、用いられる担体の例としては、セルロー
ス、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロー
ス、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、こられに制限されない。

【0053】

本発明の薬学的製剤が注射剤形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖
水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エ
ステル、グリセリドなどが挙げられるが、こられに制限されない。

【0054】

本発明による化合物を薬剤として用いるため、後者を製薬製剤の形態に製造し、これは経
口又は非経口投与用の活性成分以外に適した製薬上有機又は無機不活性担体物質、例えば
、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、植物性オイル、ポリアルキレン
グリコールなどを含有する。製薬製剤は、固体形態、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤又はカ
プセル剤、又は液体形態、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤として存在してもよい。また、
これらは場合によって補助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧変
更用塩又は緩衝剤を含む。

【0055】

非経口投与用としては、特に注射液剤又は懸濁剤が好ましい。
担体システムとして、界面活性補助剤、例えば、胆汁酸塩又は動物或いは植物リン脂質、
さらにこれらの混合物、及びリポソーム又はその成分を用いてもよい。

【0056】

経口投与用としては、特にタルク及び／又は炭化水素ビヒクル又は結合剤、例えば、ラク
トース、トウモロコシ又はジャガイモデンプンを含む錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適し
ている。また、液体形態、例えば、甘味剤が添加されたジュースとして投与してもよい。

【0057】

また、本発明による上記化学式１ａ又は化学式１ｂの化合物の人体に対する用量は、一般
に体重が７０ｋｇの成人患者を基準とする場合、０．１ｍｇ／日ないし２，０００ｍｇ／
日の範囲であることが好ましい。本発明による化合物は、１日当たり１回ないし数回で分
割投与してもよい。但し、上述した投与量は、患者の健康状態、年齢、体重及び性別と、
投与形態及び疾患の程度によって変わり、これによって、本発明の範疇は上記に提示した
投与量に限定されない。

【0058】

本発明のまた他の具現例によると、前記本発明の化学式１ａ又は化学式１ｂのジオキソロ
イソキノリノン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒
和物から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩のがん又は腫瘍の治療用途を
提供する。

【0059】

以下、本発明を下記製造例及び実施例に基づいてより詳しく説明するが、これは本発明を
例示するものであるだけ、本発明の範囲がこれらに限定されるのではない。

【実施例】

【0060】

中間体合成例
［中間体１］６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン
－１（２Ｈ）－オン

【化8】

ステップ１． メチル３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチルベンゾエートの製造

【化9】

メチル３，４－ジヒドロキシ－２，５－ジメチルベンゾエート（１．９７ｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．８８ｍ
Ｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を順にアセトン（２０ｍＬ）に添加した後、反応液を常温で２４
時間攪拌した。反応生成物を酢酸エチル及び水で希釈して、有機層を抽出した。抽出した
有機層は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。これをさらに精製するこ
となく使用した。

【0061】

ステップ２． ３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチル安息香酸の製造

【化10】

上記の［ステップ１］で合成したメチル３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチルベンゾエ
ート（２．２５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０．１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール／水（１／１、５０ｍＬ）混合液に添加した後、反応液を１００℃で１
２時間還流した。反応液を０℃に冷却した後、６．０Ｎ塩酸水溶液を用いて約ｐＨ １に
酸性化した。生成した固体は、低温で１時間攪拌した後、濾過して収集し、水で洗浄し、
乾燥して表題化合物（２．０６ｇ）を得た。

【0062】

ステップ３． Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキシ－２，５－ジメ
チルベンズアミドの製造

【化11】

上記の［ステップ２］で合成した３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチル安息香酸（２．
０６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後、
１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３
－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４４ｇ、１２．７ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を順に添加した後、常温
で０．５時間攪拌した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．３８ｍＬ、１
２．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合液を約
５分にわたって滴加した後、上記混合物を常温で１２時間攪拌した。反応生成物をジクロ
ロメタン及び水で希釈し、有機層を抽出した。抽出した有機層を水と塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して表題化合物を得て、これをさらに精製
することなく使用した。

【0063】

ステップ４． ６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オ
ンの製造

【化12】

上記の［ステップ３］で合成したＮ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキ
シ－２，５－ジメチルベンズアミド（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を濃縮硫酸（１５ｍＬ
）に添加した後、反応液を６０℃で２４時間攪拌した。反応液を常温に冷却した後に氷水
に注ぎ、３０分間攪拌した。生成された固体を濾過により収集し、過剰の水で洗浄し、乾
燥して表題化合物（１．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0064】

ステップ５． ６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリ
ン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化13】

上記の［ステップ４］で合成した６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチルイソキノリン
－１（２Ｈ）－オン（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（８８５ｍ
ｇ）をメタノール／エタノール（１／１、３６ｍＬ）混合液に添加した後、水素風船を取
り付けた。反応液を６０℃に加温してから４８時間攪拌した後、常温に冷却してセライト
濾過して減圧蒸留した。得られた残留物にジクロロメタンを添加して攪拌した。生成され
た固体を濾過により収集し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して表題化合物（７７６ｍｇ
）を得た。

【0065】

［中間体２］８－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキ
ノリン－１（２Ｈ）－オン

【化14】

【0066】

ステップ１． メチル５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエートの製
造

【化15】

メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル（４４ｍＬ）に溶かし、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．２ｇ、１６．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応液を常温で１時間攪拌した後、ｐ－アニソール（１．２ｍＬ、
１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分間攪拌した後、反応生成物を酢酸エチル及
び水で希釈して、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧蒸留した。得られた残留物にジクロメタン（５ｍＬ）を添加して３０分間攪拌し
た。生成された固体を濾過により収集し、ジクロロメタンで洗浄して表題化合物（１．１
ｇ）を得た。

【0067】

ステップ２． メチル５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエートの製造

【化16】

［中間体１］の［ステップ２］でメチル３，４－ジヒドロキシ－２，５－ジメチルベンゾ
エートの代わりに、上記の［ステップ１］で合成したメチル５－クロロ－３，４－ジヒド
ロキシ－２－メチルベンゾエート（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を用いることを除いて
は、同一の反応を行い、表題化合物（２．６ｇ）を得た。

【0068】

ステップ３． （５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）メタノールの
製造

【化17】

上記の［ステップ２］で合成したメチル５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルベ
ンゾエート（２．６ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶か
してアルゴン置換した後、０℃に冷却した。反応液に水素化アルミニウムリチウム（４０
３ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間攪拌した。反応生成物を０℃
に冷却し、過剰の水と１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を滴加した。さらに
常温で２時間攪拌した後、セライト濾過した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧蒸留して表題化合物（２．３ｇ）を得て、こ
れをさらに精製することなく使用した。

【0069】

ステップ４． １－クロロ－５－（クロロメチル）－２，３－ジメトキシ－４－メチルベ
ンゼンの製造

【化18】

上記の［ステップ３］で合成した（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニ
ル）メタノール（２．１ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かして、
０℃に冷却した。反応液に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１４．５３ｍｍｏｌ）を滴加し、
０℃で１時間攪拌した。反応生成物に過剰の水を滴加し、酢酸エチルで抽出した。得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して表題化合物（２．３ｇ）を
得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0070】

ステップ５． ２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）アセトニ
トリルの製造

【化19】

上記の［ステップ４］で合成した１－クロロ－５－（クロロメチル）－２，３－ジメトキ
シ－４－メチルベンゼン（２．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２３
ｍＬ）に溶かした後、シアン化ナトリウム（５７６ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を常温で
添加した。反応液を常温で２時間攪拌した後、反応生成物に過剰の水を滴加し、酢酸エチ
ルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して表題
化合物（２．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0071】

ステップ６． ２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）エタン－
１－アミンの製造

【化20】

上記の［ステップ５］で合成した２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフ
ェニル）アセトニトリル（２．２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）と過剰のラネ－ニッケルを酢酸
エチル（４５ｍＬ）に溶かした後、水素風船を取り付けた。反応液を常温で１８時間攪拌
した後、セライト濾過し、減圧蒸留して表題化合物（２．０ｇ）を得て、これをさらに精
製することなく使用した。

【0072】

ステップ７． ４－ニトロフェニル（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェ
ネチル）カルバメートの製造

【化21】

上記の［ステップ６］で合成した２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフ
ェニル）エタン－１－アミン（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．７
７ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶かした後、４－
ニトロフェニルクロロホルメート（２．６３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応
液を常温で１８時間攪拌した後、反応生成物に過剰の水を滴加し、ジクロロメタンで抽出
した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．０ｇ）を得た。

【0073】

ステップ８． ８－クロロ－６，７－ジメトキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキ
ノリン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化22】

上記の［ステップ７］で合成した４－ニトロフェニル（５－クロロ－３，４－ジメトキシ
－２－メチルフェネチル）カルバメート（３．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を１，２－ジク
ロロエタン（５０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応液にトリフル酸（７．３ｍ
Ｌ、８１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、７０℃で２時間攪拌した。反応生成物を常温
に冷却した後、過剰の氷水にゆっくり滴加し、氷が完全に溶けるまで１時間攪拌した。ジ
クロロメタンで抽出して得られた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．６ｇ）を得た。

【0074】

ステップ９． ８－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソ
キノリン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化23】

上記の［ステップ８］で合成した８－クロロ－６，７－ジメトキシ－５－メチル－３，４
－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を窒素下で
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した後、反応液を０℃に冷却した。これに、トリブロ
モボロン（１．３ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、徐々に常温に昇温して１２時
間攪拌した。反応液に氷水を添加し、生成された固体は１時間攪拌して濾過により収集し
、過剰の水とジクロロメタンで洗浄し、乾燥して表題化合物（１．２ｇ）を得た。

【0075】

［中間体３］５，８－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン
－１（２Ｈ）－オン

【化24】

３，４－ジヒドロ安息香酸（１０．０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（４４ｍＬ）に添
加し、スルフリルクロリド（１２．６ｍＬ、１５５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液
を５０℃に加温した後、１４時間攪拌した。反応液を０℃に下げた後、生成した固体を濾
過してから、酢酸エチル／ヘキサン溶媒を用いて再結晶化して、２，５－ジクロロ－３，
４－ジヒドロ安息香酸（４．２ｇ）を得た。

【0076】

［中間体２］の［ステップ２］でメチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート
の代わりに、上記で合成した２，５－ジクロロ－３，４－ジヒドロ安息香酸（４．２ｇ、
１８．９２ｍｍｏｌ）を用いることを除いては、［中間体２］の［ステップ９］まで同一
の方法により行い、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。

【0077】

［中間体４］６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（
２Ｈ）－オン

【化25】

【0078】

ステップ１． ７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－
オンの製造

【化26】

［中間体１］の［ステップ１］でメチル３，４－ジヒドロキシ－２，５－ジメチルベンゾ
エートの代わりに、メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエートを用いること
を除いては、［中間体１］の［ステップ４］まで同一の方法により行い、表題化合物（５
．７ｇ）を得た。

【0079】

ステップ２． ７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノ
リン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化27】

［中間体１］の［ステップ５］で６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチルイソキノリン
－１（２Ｈ）－オンの代わりに、上記の［ステップ１］で合成した７－ヒドロキシ－６－
メトキシ－８－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用いることを除いては、同一の
方法により行い、表題化合物（３．３９ｇ）を得た。

【0080】

ステップ３． ６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１
（２Ｈ）－オンの製造

【化28】

上記の［ステップ２］で合成した７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－
ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を窒素下
でジクロロメタン（２ｍＬ）に添加した後、反応液を０℃に冷却した。これに、トリブロ
モボロン（１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１Ｍ溶液）を添加した後、徐々に
常温に昇温して一晩攪拌した。反応液に氷水を添加し、生成された固体は１時間攪拌して
濾過により収集し、過剰の水とジクロロメタンで洗浄し、乾燥して表題化合物（５３ｍｇ
）を得た。

【0081】

［合成例１］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１］

【化29】

ステップ１． メチル２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．
２．２］オクタン－１－イル）－７－クロロ－２，４－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］
ジオキソレ－５－カルボキシレートの製造

【化30】

メチル５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（１．５ｇ、６．９
２ｍｍｏｌ、ｔ－ブチル（４－エチニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カ
ルバメート（２．０７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２（１１１ｍｇ、０．１
７３ｍｍｏｌ）と、Ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ（２６３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）をトルエン
（３７．５ｍＬ）に添加し、窒素ガスに置換した後、上記混合物を１２０℃で１２時間還
流した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．０ｇ）を得た。

【0082】

ステップ２． メチル２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．
２．２］オクタン－１－イル）－７－クロロ－６－アイオド－２，４－ジメチルベンゾ［
ｄ］［１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレートの製造

【化31】

上記の［ステップ１］で合成したメチル２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－クロロ－２，４－ジメチルベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレート（１．８５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）
をクロロホルム（１８．５ｍＬ）に添加した。ヨウ素（２．０２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）
とトリフルオロ酢酸銀（１．７５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加して常温で４時間攪拌し
た。反応生成物をジクロロメタン及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を抽出
した。抽出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧
蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題
化合物（１．７ｇ）を得た。

【0083】

ステップ３． メチル２－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－
７－クロロ－６－アイオド－２，４－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソレ－５－
カルボキシレートの製造

【化32】

上記の［ステップ２］で合成したメチル２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－７－クロロ－６－アイオド－２，４－
ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレート（１．７ｇ、２．９
ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）に順に添
加した後、反応液を常温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を添加して中和し、
ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。乾燥した有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して表題化合物（１．１ｇ）を得た。

【0084】

ステップ４． メチル７－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２
］オクタン－１－イル）－６－アイオド－２，４－ジメチルベンゾ［ｄ][１，３］ジオキ
ソレ－５－カルボキシレートの製造

【化33】

上記の［ステップ３］で合成したメチル２－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－７－クロロ－６－アイオド－２，４－ジメチルベンゾ［ｄ][１，３］ジ
オキソレ－５－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液（０．６８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を５℃でメタノール（２２ｍＬ）に順に添
加し、常温で１時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．８４ｇ、
１３ｍｍｏｌ）を添加して常温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液
で中和し、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１ｇ）を得た。

【0085】

ステップ５． メチル（Ｅ）－７－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２
．２．２］オクタン－１－イル）－６－（２－エトキシビニル）－２，４－ジメチルベン
ゾ［ｄ][１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレートの製造

【化34】

上記の［ステップ４］で合成したメチル７－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシ
クロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－アイオド－２，４－ジメチルベンゾ［ｄ
][１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレート（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－２
－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン、（０．５７２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジルリジンアセトン）ジパラ
ジウム（０）（０．１７６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタ
ン（１０ｍＬ）に添加した。上記混合物を窒素ガスに置換した後、８４℃で５時間還流攪
拌した。反応終了後、珪藻土を用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水と飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して表題化合物（９００ｍｇ）を得た。

【0086】

ステップ６． メチル７－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２
］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－６－（２－オキソエチル）ベンゾ［ｄ][１
，３］ジオキソレ－５－カルボキシレートの製造

【化35】

上記の［ステップ５］で合成したメチル（Ｅ）－７－クロロ－２－（４－（ジメチルアミ
ノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－（２－エトキシビニル）－２，
４－ジメチルベンゾ［ｄ][１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、０
．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に添加した。５℃でトリフルオロ酢酸（０
．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を添
加して中和し、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃
縮した。得られた残留物（２８０ｍｇ）を精製過程を行うことなく次の反応に用いた。

【0087】

ステップ７． ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
ピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］
オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化36】

上記の［ステップ６］で合成したメチル７－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシ
クロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－６－（２－オキソエチル
）ベンゾ［ｄ][１，３］ジオキソレ－５－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍ
ｏｌ）と、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１１
８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に添加した。反応液を常温で１時間
攪拌した。反応終了後、５℃で水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を
添加して３０分間攪拌した。３０分後に常温に温度を上げた後、６８時間攪拌した。反応
終了後、飽和重曹水を添加して中和し、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出した有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。

【0088】

［合成例２］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物２、化合物３］

【化37】

［合成例１］で合成した９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．
２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１］を、以下の条件で各
異性体を分離した。各々の異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：３５℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２１分－異性体Ａ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物２］
第２ピーク：２７分－異性体Ｂ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物３］

【0089】

［合成例３］９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４］

【化38】

［合成例１］の［ステップ７］で３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２
（１Ｈ）－オンの代わりに、３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン
－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いては、［合成例１］と同一の反応を行い、表題化
合物（９８ｍｇ）を得た。

【0090】

［合成例４］９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物５、化合物６］

【化39】

［合成例３］で合成した９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．
２］オクタン－１－イル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ［１，３
］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体
を分離した。各々の異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：３５℃
流速：２．２ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝９９０：１０：１（ｖ／ｖ％）
第１ピーク：５０分－異性体Ａ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物５］
第２ピーク：６１分－異性体Ｂ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物６］

【0091】

［合成例５］９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物７］

【化40】

［合成例１］の［ステップ７］で３－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２
（１Ｈ）－オンの代わりに、３－（アミノメチル）－６－メチル－４－（メチルチオ）ピ
リジン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除いては、［合成例１］と同一の反応を行い、
表題化合物（９０ｍｇ）を得た。

【0092】

［合成例６］９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物８、化合
物９］

【化41】

［合成例５］で合成した９－クロロ－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．
２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－４－（メチルチオ
）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［
１，３］ジオキソロ［４，５－］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異
性体を分離した。各々の異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：３５℃
流速：２．２ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝９９０：１０：１（ｖ／ｖ％）
第１ピーク：４９分－異性体Ａ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物８］
第２ピーク：６０分－異性体Ｂ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物９］

【0093】

［合成例７］９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１０］

【化42】

［合成例１］の［ステップ１］でメチル５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチル
ベンゾエートの代わりに、メチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾ
エートを用いることを除いては、［合成例１］と同一の反応を行い、表題化合物（４８ｍ
ｇ）を得た。

【0094】

［合成例８］９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物１１、化合物１２］

【化43】

［合成例７］で合成した９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．
２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離
した。各々の異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：３５℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２２分－異性体Ａ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物１１］
第２ピーク：２７分－異性体Ｂ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物１２］

【0095】

［合成例９］９－シクロプロピル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジ
ヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２
．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１３］、及び６－（（４，
６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４
－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル
－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－
オン［化合物１４］

【化44】

［合成例７］で合成した９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．
２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、
［化合物１０］）、シクロプロピルボロン酸（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、リン酸カ
リウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び［１，１」－ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）（７ｍｇ、０
．０１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（０．５ｍＬ、４：１）混合液に順に添加し
、アルゴンガスに置換した後、上記混合物を９０℃で１３時間還流した。反応液を常温に
冷却した後、ジクロロメタンと水を添加し、有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して化合物１３（１４ｍｇ）と化合物１４（８ｍｇ）を得た。

【0096】

［合成例１０］９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル
－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチル
アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジ
ヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物
１５］

【化45】

［合成例９］でシクロプロピルボロン酸の代わりに、１－シクロペンテニルボロン酸を用
いることを除いては、［合成例９］と同一の反応を行い、表題化合物（３５ｍｇ）を得た
。

【0097】

［合成例１１］９－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－
ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．
２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１６］

【化46】

［合成例１０］で合成した９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６
－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－
（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－
７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オ
ン（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を酢酸エ
チル／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶かした後、水素風船を取り付けた。反応液を常
温で１８時間攪拌した後、セライト濾過して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９ｍｇ）を得た。

【0098】

［合成例１２］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１７］

【化47】

［合成例９］でシクロプロピルボロン酸の代わりに、４，４，５，５－テトラメチル－２
－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることを除いては、［合成例９］と同一
の反応を行い、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た

【0099】

［合成例１３］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－９－エチル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１８］

【化48】

［合成例１１］で９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチ
ル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチ
ルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－
ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合
物１５］の代わりに、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジ
ン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１７］を用いることを除い
ては、［合成例１１］と同一の反応を行い、表題化合物（２５．５ｍｇ）を得た。

【0100】

［合成例１４］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－２，４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジヒドロ
－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１９］

【化49】

［合成例１０］でシクロプロピルボロン酸の代わりに、２－イソプロフェニルボロン酸ピ
ナコールエステルを用いることを除いては、［合成例１０］と同一の反応を行い、表題化
合物（３５ｍｇ）を得た。

【0101】

［合成例１５］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－９－イソプロピル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２０］

【化50】

［合成例１１］で９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチ
ル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチ
ルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－
ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合
物１５］の代わりに、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジ
ン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン－１－イル）－２，４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジ
ヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物
１９］を用いることを除いては、［合成例１１］と同一の反応を行い、表題化合物（１０
ｍｇ）を得た。

【0102】

［合成例１６］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－９－エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２１］

【化51】

ステップ１． ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］
ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルバルデヒドの製造

【化52】

［合成例１２］で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピ
リジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン－１－イル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（１０６ｍｇ、０．１９９ｍｍ
ｏｌ、［化合物１７］）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）混合
液に添加し、４％オスミウムテトラオキシド（６３ｕＬ、０．０１ｍｍｏｌ）と過ヨウ素
酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応液を常温で１７時
間攪拌した後、不溶物を濾過して除去し、濾液に飽和亜硝酸ナトリウムを添加し、ジクロ
ロメタンで抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留し
て表題化合物（５３ｍｇ）を得た。

【0103】

ステップ２． ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－９－エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化53】

上記の［ステップ１］で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒ
ドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．
２］オクタン－１－イル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒ
ドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルバルデヒド（５０ｍ
ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に添加して炭酸カリウム（２０ｍ
ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．０ｍＬ）で希釈したジメチル（１－ジ
アゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１２．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を順に
添加した。反応液を常温で１６時間攪拌し、飽和アムモニウムクロリドで中和させた後、
食塩水とジクロロメタンを添加して有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して表題化合物（８ｍｇ）を得た。

【0104】

【表1】

【0105】

［合成例１７］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２２］

【化54】

ステップ１． ｔ－ブチル（４－（２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，７，
８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビシ
クロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートの製造

【化55】

６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）
－オン（５７０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、［中間体１］）、ｔ－ブチル（４－エチニルビ
シクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメート（１．３８ｇ、５．５３ｍｍｏ
ｌ）、Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２（１７６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）とＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（
４２０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）アセトニトリル（２８ｍＬ）に添加し、アルゴンガス
に置換した後、上記混合物を１２０℃で１２時間還流した。反応液を常温に冷却した後、
減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表
題化合物（３５０ｍｇ）を得た。

【0106】

ステップ２． ｔ－ブチル（４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル
ピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，７，８
－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビシク
ロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートの製造

【化56】

上記の［ステップ１］で合成したｔ－ブチル（４－（２，４，９－トリメチル－５－オキ
ソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン
－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に添加した。反応液
を０℃に冷却した後、１．０Ｍカリウムｔ－ブトキシド（１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）
を滴加し、５分間攪拌した。ＷＯ２０１４０９７０４１に記載の方法に準して合成した２
－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジン（２６０ｍｇ
、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した後、
０℃で４時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム溶液を添加し、１０％メタノール
－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。

【0107】

ステップ３． ｔ－ブチル（４－（６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジ
ヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，
７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートの製造

【化57】

上記の［ステップ２］で合成したｔ－ブチル（４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－
４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－５－オキソ
－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－
２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメート（３１９ｍｇ、０
．４７ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）、酢
酸エチル（３ｍＬ）に添加した後、水素風船を取り付けた。反応液を常温で１時間攪拌し
た後にセライト濾過し、減圧蒸留して表題化合物（２００ｍｇ）を得た。

【0108】

ステップ４． ２－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－（
（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２
，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキ
ノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化58】

上記の［ステップ３］で合成したｔ－ブチル（４－（６－（（４，６－ジメチル－２－オ
キソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－５－
オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメート（２００ｍ
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）をメタノ
ール（１ｍＬ）に順に添加した後、反応液を常温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和重
曹水を添加して中和し、２０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有
機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（１６６ｍｇ）
を得た。

【0109】

ステップ５． ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化59】

上記の［ステップ４］で合成した２－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イ
ル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（１６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、３７
％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に
順に添加し、常温で１０分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５３
０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１８時間攪拌した。反応終了後、重曹で中和
し、２０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。

【0110】

［合成例１８］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１
－イル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物２３、化合物２４］

【化60】

［合成例１７］で合成された６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
ピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］
オクタン－１－イル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離し
た。各々の異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：３５℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２０分－異性体Ａ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物２３］
第２ピーク：２５分－異性体Ｂ（＞９９．０％ｅｅ）［化合物２４］

【0111】

［合成例１９］２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イ
ル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２５］

【化61】

［合成例１７］の［ステップ２］で２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４
，６－ジメチルピリジンの代わりに、２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－
４－メトキシ－６－メチルピリジンを用いることを除いては、［合成例１７］と同一の反
応を行い、表題化合物（８１ｍｇ）を得た。

【0112】

［合成例２０］２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イ
ル）－２，４，９－トリメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，
２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２６］

【化62】

［合成例１７］の［ステップ２］で２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４
，６－ジメチルピリジンの代わりに、２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－
６－メチル－４－プロピルピリジンを用いることを除いては、［合成例１７］と同一の反
応を行い、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。

【0113】

【表2】

【0114】

［合成例２１］４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
ピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］
オクタン－１－イル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２７］

【化63】

［合成例１７］の［ステップ１］で６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－
ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、８－クロロ－６，７－ジヒドロキ
シ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体２］を用い
ることを除いては、［合成例１７］と同一の反応を行い、表題化合物（７６ｍｇ）を得た
。

【0115】

［合成例２２］４，９－ジクロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジ
ヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２
．２］オクタン－１－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２８］

【化64】

［合成例１７］の［ステップ１］で６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－
ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、５，８－ジクロロ－６，７－ジヒ
ドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体３］を用いること
を除いては、［合成例１７］と同一の反応を行い、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。

【0116】

［合成例２３］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
ピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］
オクタン－１－イル）－４－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２９］
ステップ１． メチル－４－（４－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ
－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビシクロ［２．２．２
］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化65】

６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
（６００ｍｇ、３．１０６ｍｍｏｌ）、メチル－４－ホルミルビシクロ［２．２．２］オ
クタン－１－カルボキシレート（９１４ｍｇ、４．６５９ｍｍｏｌ）と、４－メチルベン
ゼンスルホネートモノヒドロキシド（１１８ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）をトルエン（６
ｍＬ）に添加し、ディーン・スタークトラップを用いて１２０℃で１２時間還流した。反
応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンを添加して、溶けていない固体を濾過し、濾液
は減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
表題化合物（４５２ｍｇ）を得た。

【0117】

ステップ２． メチル－４－（９－クロロ－４－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－
テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビシクロ
［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化66】

上記の［ステップ１］で合成したメチル－４－（４－メチル－５－オキソ－５，６，７，
８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビシ
クロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ
）と、Ｎ－クロロスクシンイミド（１７３ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）を酢酸（１１ｍＬ
）に順に添加した。反応液を５０℃で１時間攪拌し、０℃に冷却した後、過剰の水を滴加
し、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層を塩水で洗浄した後、無水黄酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。

【0118】

ステップ３． ４－（９－クロロ－４－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒ
ドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビシクロ［２．２
．２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化67】

上記の［ステップ２］で合成したメチル－４－（９－クロロ－４－メチル－５－オキソ－
５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２
－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３
４５ｍｍｏｌ）と、リチウムヒドロキシドモノヒドレート（５８ｍｇ、１．３８０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に順に添加した。反応液を６０
℃で１４時間攪拌し、常温に冷却した後、テトラヒドロフランを減圧蒸留した。得られた
残留物を１Ｎ塩酸で中和させた後、クロロホルムとイソプロピルアルコールを用いて抽出
した。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧蒸留した。さらに精製する
ことなく次の反応を行った。

【0119】

ステップ４． ｔ－ブチル－（４－（９－クロロ－４－メチル－５－オキソ－５，６，７
，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）ビ
シクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートの製造

【化68】

上記の［ステップ３］で合成した４－（９－クロロ－４－メチル－５－オキソ－５，６，
７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍ
ｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０７ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）とトル
エン（０．５ｍＬ）に添加した後、常温で３０分攪拌し、８０℃に昇温して２４時間攪拌
した。反応液を常温に冷却した後、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して表題化合物（１９ｍｇ）を得た。

【0120】

ステップ５． ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ
ピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］
オクタン－１－イル）－４－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化69】

［合成例１７］の［ステップ２］でｔ－ブチル（４－（２，４，９－トリメチル－５－オ
キソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリ
ン－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートの代わりに、
上記の［ステップ４］で合成したｔ－ブチル－（４－（９－クロロ－４－メチル－５－オ
キソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリ
ン－２－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートを用いること
を除いては、［合成例１７][ステップ２－５］と同一の反応を行って表題化合物（２．８
ｍｇ）を得た。

【0121】

【表3】

【0122】

［合成例２４］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３０］、及び（Ｓ）－６－
（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－
２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－２－イル）
－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン［化合物３１］

【化70】

ステップ１． メチル３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエートの製造

【化71】

メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（４５．６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（２６ｍＬ、２７０
ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４ｇｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をア
セトン（２００ｍＬ）に添加した後、反応液を６５℃で１２時間還流した。反応液を常温
に冷却した後、固体を濾過してアセトンで洗浄した。濾液を減圧蒸留し、これをさらに精
製することなく使用した。

【0123】

ステップ２． ３，４－ジメトキシ－２－メチル安息香酸の製造

【化72】

上記の［ステップ１］で合成したメチル３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエート（
２３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１３．２ｇ、３３０ｍｍｏｌ）をメ
タノール／水（１／１、３００ｍＬ）混合液に添加した後、反応液を８０℃で４時間還流
した。反応液を低温に冷却した後、６．０Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ約１に酸性化した。
生成された固体は低温で１時間攪拌した後、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して表
題化合物（２１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0124】

ステップ３． Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキシ－２－メチルベ
ンズアミドの製造

【化73】

上記の［ステップ２］で合成した３，４－ジメトキシ－２－メチル安息香酸（２１ｇ、１
０７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６．６、１
３９ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１５ｍＬ、１３９ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（３８．７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を順にＮ，Ｎ－ジメチルホ
ルムアミド（１４７ｍＬ）添加した後、混合液を常温で１２時間攪拌した。反応液をジク
ロロメタン及び水で希釈し、有機層を抽出した。抽出した有機層を水と塩水で洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して、これをさらに精製することなく使
用した。

【0125】

ステップ４． ７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－
オンの製造

【化74】

上記の［ステップ３］で合成したＮ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキ
シ－２－メチルベンズアミド（３０．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を濃縮硫酸（１４０ｍＬ）
に添加した後、６０℃で４時間攪拌した。反応液を常温に冷却して氷水に注いだ後、３０
分間攪拌した。生成された固体を濾過により収集し、過剰の水で洗浄し、乾燥して表題化
合物（１７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0126】

ステップ５． ７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノ
リン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化75】

上記の［ステップ４］で合成した７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチルイソキノリ
ン－１（２Ｈ）－オン（３０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（１５ｇ
）をエタノール（６００ｍＬ）に添加した後、水素風船を取り付けた。反応液を６０℃で
１２時間攪拌した後、常温に冷却してセライト濾過し、減圧蒸留して表題化合物（３０ｇ
）を得た。

【0127】

ステップ６． ６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１
（２Ｈ）－オンの製造

【化76】

上記の［ステップ５］で合成した７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－
ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３１．９ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を窒素下で
ジクロロメタン（３２０ｍＬ）に添加した後、反応液を０℃に冷却した。これに、トリブ
ロモボロン（３７ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を添加した後、徐々に常温に昇温して１２時間
攪拌した。反応液に氷水を添加し、生成された固体は１時間攪拌して濾過により収集し、
過剰の水とジクロロメタンで洗浄し、乾燥して表題化合物（２１．９ｇ）を得た。

【0128】

ステップ７． ｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４－ジメチル－５－オキソ－５，
６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イ
ル）シクロヘキシル）カルバメートの製造

【化77】

上記の［ステップ６］で合成した６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ
イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７．１２ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル－（
トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート（１２．３４ｇ、５５．２８ｍｍ
ｏｌ）、Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２（１．１７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（
２．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に順に添加し、アルゴン
ガスに置換した後、１３０℃で１７時間還流した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物
（１３．４ｇ）を得た。

【0129】

ステップ８． ｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－ブロモ－２，４－ジメチル－５－
オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造

【化78】

上記の［ステップ７］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４－ジメチル－
５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソ
キノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（４８．７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル（５５０ｍＬ）に添加した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２５．０
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を常温で１２時間攪拌した後、飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して表題化合物（３８．７ｇ）を得た。

【0130】

ステップ９． ｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－（フラン－２－イル）－２，４－
ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造

【化79】

上記の［ステップ８］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－ブロモ－２，４
－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３ｇ、０．６０
６ｍｍｏｌ）、フラン－２－ボロン酸（２８０ｍｇ、３．０２８ｍｍｏｌ）、１，１’－
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド，ジクロロメ
タン錯体（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０２８ｍｍ
ｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に添加し、アルゴンガスに置換
した後、１００℃で１５時間還流した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１８０ｍ
ｇ）を得た。

【0131】

ステップ１０．ｔ－ブチル－（トランス－４－（６－（（２－（ベンジロキシ）－４，６
－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチ
ル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造

【化80】

上記の［ステップ９］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－（フラン－２－
イル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１８
０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に添加し
た。反応液を０℃に冷却した後、１．０Ｍカリウムｔ－ブトキシド（０．５ｍＬ、０．４
８５ｍｍｏｌ）を滴加し、５分間攪拌した。ＷＯ２０１４０９７０４１に記載の方法に準
して合成した２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジ
ン（１２７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）
に溶かした溶液を添加した後、０℃で３時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム溶
液を添加し、１０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。

【0132】

ステップ１１．２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチ
ル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－
イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イ
ソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化81】

上記の［ステップ１０］で合成したｔ－ブチル－（トランス－４－（６－（（２－（ベン
ジロキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル
）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１７０ｍ
ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（
０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を常温で１１時間攪拌した。反応終了
後、飽和重曹水を添加して中和し、２０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。
抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した後、塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４３ｍｇ）を得た。

【0133】

ステップ１２．６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル－９－（フラ
ン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造

【化82】

上記の［ステップ１１］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－
（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－
９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と
、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２５ｕＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．
８ｍＬ）に順に添加し、常温で３０分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム（８１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１２時間攪拌した。反応終了後
、飽和重水素を添加して中和し、２０％メタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽
出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。
得られた残留物は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３
３ｍｇ）を得た。

【0134】

ステップ１３．（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル－９
－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３０］、及び（Ｓ）－６－（（
４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－
トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル－９－（フラン－２－イル）－２，４
－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５
（６Ｈ）－オン［化合物３１］の製造

【化83】

上記の［ステップ１２］で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジ
ヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘ
キシル－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］
ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を
分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１８分（比旋光度［α］^２０ _Ｄ：－３９．８１（Ｃ＝０．５、メタノール：
ジクロロメタン）［化合物３０］
第２ピーク：２４分（比旋光度［α］^２０ _Ｄ：＋３９．５７（Ｃ＝０．５、メタノール：
ジクロロメタン）［化合物３１］

【0135】

［合成例２５］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３２］、及び（Ｓ）－
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３３］

【化84】

【0136】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、チオフェン－２－
ボロン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行って合成した６－（
（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２
－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チ
オフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキ
ノリン－５（６Ｈ）－オン（５３ｍｇ）を得た。

【化85】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（チオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１８分［化合物３２］
第２ピーク：２４分［化合物３３］

【0137】

［合成例２６］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３４］、及び（Ｓ）－６
－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）
－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－
（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソ
キノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３５］

【化86】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、ピリジン－４－ボ
ロン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－（（４，６－
ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トラン
ス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－４
－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（
６Ｈ）－オン（５５ｍｇ）を得た。

【化87】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２２分［化合物３４］
第２ピーク：３５分［化合物３５］

【0138】

［合成例２７］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－９－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［
１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３６］、及
び（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イ
ル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（６－
フルオロピリジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３７］

【化88】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、６－フルオロピリ
ジン－３－ボロン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－
（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－
２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（６－フルオロピリジ
ン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（３６ｍｇ）を得た。

【化89】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（
６－フルオロピリジン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］
ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を
分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２２分［化合物３６］
第２ピーク：３５分［化合物３７］

【0139】

［合成例２８］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒ
ドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３
８］、及び（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン
－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２
，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ
－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３９］

【化90】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、１－メチルピラゾ
ール－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いることを除いては、［合成例２４］と同一
の反応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［
１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（６８ｍｇ）を得た
。

【化91】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［
１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各
異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２６分［化合物３８］
第２ピーク：３８分［化合物３９］

【0140】

［合成例２９］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，
３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４０］、及び（
Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）
メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチ
ル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４１］

【化92】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、５－メチルフラン
－２－ボロン酸ピナコールエステルを用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反
応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イ
ル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジ
メチル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（４８ｍｇ）を得た。

【化93】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（５－メチルフラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離
した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１９分［化合物４０］
第２ピーク：２４分［化合物４１］

【0141】

［合成例３０］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［
１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４２］、及
び（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イ
ル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジ
メチル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４３］

【化94】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、５－メチルチオフ
ェン－２－ボロン酸ピナコールエステルを用いることを除いては、［合成例２４］と同一
の反応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］
ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（４９ｍｇ）を得た。

【化95】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（５－メチルチオフェン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］
ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を
分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１９分［化合物４２］
第２ピーク：２４分［化合物４３］

【0142】

［合成例３１］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４４］、及び（Ｓ）－６
－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）
－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－
（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソ
キノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４５］

【化96】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、ピリジン－３－ボ
ロン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－（（４，６－
ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トラン
ス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－３
－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（
６Ｈ）－オン（４９ｍｇ）を得た。

【化97】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２２分［化合物４４］
第２ピーク：３５分［化合物４５］

【0143】

［合成例３２］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４６］、及び（Ｓ）－
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４７］

【化98】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、ピリミジン－５－
ボロン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－（（４，６
－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トラ
ンス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリミジン
－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－
５（６Ｈ）－オン（５８ｍｇ）を得た。

【化99】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２８分［化合物４６］
第２ピーク：３５分［化合物４７］

【0144】

［合成例３３］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒド
ロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４８
］、及び（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－
３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，
４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［
１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４９］

【化100】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、Ｎ－メチルピロ－
ル－２－ボロン酸ピナコールエステルを用いることを除いては、［合成例２４］と同一の
反応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－
ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，
３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（９ｍｇ）を得た。

【化101】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１
，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異
性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２５分［化合物４８］
第２ピーク：３６分［化合物４９］

【0145】

［合成例３４］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５０］、及び（Ｓ）－
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５１］

【化102】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、チオフェン－３－
ボロン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－（（４，６
－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トラ
ンス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チオフェン
－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－
５（６Ｈ）－オン（６６ｍｇ）を得た。

【化103】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１８分［化合物５０］
第２ピーク：２４分［化合物５１］

【0146】

［合成例３５］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジ
オキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５２］、及び（Ｓ）－
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル
）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９
－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］
イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５３］

【化104】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、５－（テトラメチ
ル－１，３－２－ジオキシボロラン－２－イル）－１，３－チアゾールを用いることを除
いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－
１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミ
ノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジ
ヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（７ｍｇ
）を得た。

【化105】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２６分［化合物５２］
第２ピーク：３８分［化合物５３］

【0147】

［合成例３６］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－９－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１
，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５４］、及び
（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ－
イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５５］

【化106】

［合成例２４］の［ステップ８］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－ブロ
モ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．７ｇ
、１．１２５ｍｍｏｌ）、イオン（ＩＩ）アセチルアセトナート（４４ｍｇ、０．１２５
ｍｍｏｌ）、酢酸銅水和物（２５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍ
ｇ、２．５０６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２８ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）をＮ，
Ｎ－ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）に順に添加し、窒素ガスに置換した後、上記混合物
を８０℃で１３時間還流した。反応液を常温に冷却した後、セライト層を通じて濾過した
。濾液を減圧蒸留して得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、ｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２
，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［
４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カバメート（１００ｍｇ）を得
た。
上記で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル
）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カバメートを用いて［合
成例２４］の［ステップ１０］から同一の方法を用いて６－（（４，６－ジメチル－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメ
チルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメ
チル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ
）－オン（１０ｍｇ）を得た。

【化107】

合成された６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イ
ル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（１Ｈ
－イミダゾール－１－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離し
た。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２８分［化合物５４］
第２ピーク：４０分［化合物５５］

【0148】

［合成例３７］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－９－（フラン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキ
ソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５６］、及び（Ｓ）－６－
（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－
２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－３－イル）
－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン［化合物５７］

【化108】

［合成例２４］の［ステップ９］でフラン－２－ボロン酸の代わりに、フラン－３－ボロ
ン酸を用いることを除いては、［合成例２４］と同一の反応を行い、６－（（４，６－ジ
メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス
－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－３－イル）－２，４－ジメ
チル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ
）－オン（５０ｍｇ）を得た。

【化109】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（
フラン－３－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４
，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１８分［化合物５６］
第２ピーク：２４分［化合物５７］
［合成例３８］（Ｒ）－２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６
－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラ
ン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５
－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５８］、及び（Ｓ）－２－（トランス－
４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒド
ロピリジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，
８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［
化合物５９］

【化110】

［合成例２４］の［ステップ１１］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシ
ル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）
メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３
］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体
を分離した。各々の異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：２４分［化合物５８］
第２ピーク：３７分［化合物５９］

【0149】

［合成例３９］（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トラ
ンス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソ
ロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６０］、及び（Ｓ）－６－（
（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－９
－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シ
クロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン
－５（６Ｈ）－オン［化合物６１］

【化111】

［合成例２４］の［ステップ７］でｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシ
ル）カルバメートの代わりに、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）
（メチル）カルバメートを用いることを除いては、［合成例２４］の［ステップ１１］ま
で同一の反応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジ
ン－３－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トラン
ス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ
［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（２５０ｍｇ）を得た。

【化112】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４
－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，
５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１８分［化合物６０］
第２ピーク：２４分［化合物６１］

【0150】

［合成例４０］（Ｓ）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリ
ジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノ
リン－５（６Ｈ）－オン［化合物６２］、及び（Ｒ）－６－（（４，６－ジメチル－２－
オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメ
チルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオ
キソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６３］

【化113】

［合成例２４］の［ステップ８］と［ステップ９］を除いては、［合成例２４］と同一の
反応を行い、６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－
ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（
６Ｈ）－オン（５０ｍｇ）を得た。

【化114】

上記で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３
－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４
－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５
（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各異性体を分離した。
カラム：ダイセル ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ
温度：４０℃
流速：１．８ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
溶出溶媒：エタノール：ｎ－ヘキサン：ジエチルアミン＝８００：２００：０．２（ｖ／
ｖ％）
第１ピーク：１８分［化合物６２］
第２ピーク：２４分［化合物６３］

【0151】

【表4】

【0152】

実験例１：ＥＺＨ１／ＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼの阻害活性評価
上記合成化合物のＥＺＨ１又はＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼに対する阻害活性を測
定した。実験は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社に依頼して進行し、放射性シンチ
レーション近接アッセイ（ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒ
ｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ）を用いてＥＺＨ１又はＥＺＨ２の活性を測定した。上記合
成化合物のＥＺＨ１又はＥＺＨ２に対するＩＣ_５０を測定するために、化合物又はＤＭＳ
Ｏに２．３ｎｍｏｌ／Ｌ ＥＺＨ１又はＥＺＨ２、１μｍｏｌ／Ｌ ヒストンＨ３（２１
－４４）－ｌｙｓ（ｂｉｏｔｉｎ）、１．５μｍｏｌ／Ｌ Ｓ－アデニルメチオニン（Ｓ
ＡＭ）、５００ｎｍｏｌ／Ｌ ^３Ｈ－ＳＡＭを反応緩衝液に混合して室温で９０分間反応
させた。反応緩衝液は、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ８．０、５０ｍｍ
ｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、１ｍｍｏＬ／Ｌ ＤＴＴ、１ｍｍｏｌ
／Ｌ ＰＭＳＦ、１％ＤＭＳＯで構成されている。トリクロロ酢酸を添加して反応を終了
させ、ＰＶＴストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）がコーティングされたＳ
ＰＡビードを入れた後、また室温で時間反応させる。ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ ｐｌａ
ｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて基質ペプチドのメチル化値を測定する。ＤＭＳＯを処置した
ｗｅｌｌの平均値を１００％、バックグラウンド平均値を０％と設定し、測定値をパーセ
ント活性度に変換した後、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ６プログラムの「ｌｏｇ（
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａ
ｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」分析法を用いてＩＣ_５０値を導出した。

【0153】

実験例２：細胞成長抑制試験
上記合成化合物に対して、ＫＡＲＰＡＳ－４２２細胞に対する細胞成長抑制を確認した。
培養した細胞株を１．８×１０^４ｃｅｌｌｓ／４００μＬで準備して４８ウェルプレート
に入れ、２０％ウシ胎児血清が含まれたＲＰＭＩ １６４０媒質に試験化合物を設定され
た濃度（０．００１～１０００ｎＭ、１／１０希釈）で階段希釈して処理した後、７日間
培養した。細胞の生存能力を測定するために、ＣＴＧ試験法を用い、細胞株の５０％成長
抑制値（ＧＩ_５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。
実験例１及び実験例２の結果を下記［表５］に示す。

【0154】

【表5】

【0155】

比較例
対照群Ａは、Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－
イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４
－メチル－４’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミ
ド（タゼメトスタット）であり、その合成は、国際特許出願ＷＯ２０１２／１４２５０４
号の２２０頁上の実施例番号４４に記載されており、下記のような構造を有する；

【化115】

対照群Ｂは、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘ
キシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イ
ル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（
バレメトスタット）であり、その合成は、国際特許出願ＷＯ２０１５／１４１６１６号の
１３７頁上の実施例番号３５に記載されており、下記のような構造を有する；

【化116】

【0156】

比較実験例：ＥＺＨ１／ＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼの阻害活性及び血液癌細胞株
を用いた細胞成長抑制実験
比較例に説明の方法で合成された対照群Ａ［Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１
，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－４’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビ
フェニル］－３－カルボキサミド（タゼメトスタット）］、及び対照群Ｂ［（２Ｒ）－７
－クロロ－２－［トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６
－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジ
メチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（バレメトスタット）］は、
上記実験例１及び実験例２に説明された方法と同一の方法によって、ＥＺＨ１／ＥＺＨ２
メチルトランスフェラーゼの阻害活性及び血液癌細胞株を用いた細胞成長抑制実験を行っ
た。

【0157】

その結果は上記［表５］に示す。
上記［表５］に見られるように、本発明による化合物は、比較対照群と対比してＥＺＨ１
及び／又はＥＺＨ２に対する酵素阻害活性及びそれに起因した血液癌細胞株に対する成長
抑制活性に優れたことが分かる。

【0158】

産業上の利用可能性
本発明は、新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途に関し、より詳し
くは、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）及び／又
はＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）活性の阻害活
性を有する新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物、その薬理学的に許容される塩
、又はこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。