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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-04-17
(45)【発行日】2025-04-25
(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤としての置換縮合アジン
(51)【国際特許分類】
C07D 409/02 20060101AFI20250418BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20250418BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20250418BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250418BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250418BHJP
【ＦＩ】
C07D409/02 CSP
A61K31/5383
A61K31/517
A61P35/00
A61K45/00
【請求項の数】
29
(21)【出願番号】P 2023575874
(86)(22)【出願日】2022-06-08
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-11
(86)【国際出願番号】 US2022032589
(87)【国際公開番号】W WO2022261154
(87)【国際公開日】2022-12-15
【審査請求日】2023-12-08
(31)【優先権主張番号】63/208,662
(32)【優先日】2021-06-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】バーダ，デイビッド アンソニー
(72)【発明者】
【氏名】クレイトン，ジョシュア ライアン
(72)【発明者】
【氏名】フランシスコヴィッチ，ジェフリー バーナード
(72)【発明者】
【氏名】ファーネス，ケリー ウェイン
(72)【発明者】
【氏名】ガーナート，ダグラス リン
(72)【発明者】
【氏名】ヘンリー，ジェイムズ ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ジョンストン，リチャード デュエイン
(72)【発明者】
【氏名】ジョーンズ，スペンサー ブライアン
(72)【発明者】
【氏名】ラマー，ジェイソン エリック
(72)【発明者】
【氏名】レビンソン，アダム マーク
(72)【発明者】
【氏名】ムボファナ，カレン タプフマ
(72)【発明者】
【氏名】ロドリゲス，マイケル ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ルビオ，アルムデナ
(72)【発明者】
【氏名】シ，チョン
(72)【発明者】
【氏名】ジャオ，ガイイン
(72)【発明者】
【氏名】ジア－エブラヒミ，モハメド サデグ
【審査官】吉田 早希
(56)【参考文献】
【文献】特表２０２４－５０８７５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２４－５０５５９４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２３－５４０２７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２４－５１７６９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２３－５３１２６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２２／１４８４２２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０２１－５０５６４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２１／１０６２３１（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物であって、【化1】
Ｘは、－Ｓ－であり、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－であり、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ２－４ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、前記Ｃ１－４アルキル又はＣ２－４ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、前記Ｃ１－４アルキル又はＣ２－４ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ７であり、Ｒ７は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、前記アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルケニルで任意選択的に置換され、前記Ｃ１－４アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、前記アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、前記Ｃ１－４アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は、Ｈではなく、
Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｒ８は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｚが、－Ｎ－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１が、Ｎ結合型ピペラジンである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１が、【化2】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１が、【化3】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ２が、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ７である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ２が、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ７が、ピロリジンである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ２が、【化4】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ２が、【化5】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ３及びＲ５が、各々独立して、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ３が、Ｆである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｒ４ｃが、Ｆ又は－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ５が、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ
３が、Ｆであり、Ｒ４ａが、Ｈであり、Ｒ４ｂが、Ｈであり、Ｒ４ｃが、Ｆであり、Ｒ５が、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
【化6】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
【化7】
【請求項20】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項21】
請求項２０に記載の薬学的組成物を含む、がんの患者を治療するための薬剤であって、前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんから選択される、薬剤。
【請求項22】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、がんの患者を治療するための薬剤であって、前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんから選択される、薬剤。
【請求項23】
前記がんが、非小細胞肺がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項24】
前記がんが、結腸直腸がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項25】
前記がんが、膵臓がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項26】
前記患者が、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前にＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有する、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項27】
がんを有する患者を治療するための薬剤であって、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項28】
前記がんが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項29】
ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と併用される、請求項２７又は２８に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路は、細胞外刺激を核に伝え、それにより、細胞増殖、分化、及びアポトーシスを含む多様な細胞応答を調節する。ＫＲａｓタンパク質は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を開始させるものであり、細胞分裂の誘導に関与するスイッチとして機能する。その非活性状態では、ＫＲａｓは、グアノシン二リン酸（guanosine diphosphate、ＧＤＰ）に結合し、負のシグナルを効果的に送り、細胞分裂を抑制する。細胞外シグナルに応答して、ＫＲａｓは、アロステリックに活性化され、ＧＤＰとグアノシン三リン酸（guanosine triphosphate、ＧＴＰ）のヌクレオチド交換を可能にする。そのＧＴＰに結合した活性状態では、ＫＲａｓは、成長因子誘導性シグナル伝達の伝播に必要なタンパク質、並びに他の細胞シグナル伝達受容体を動員し、活性化する。ＫＲａｓ－ＧＴＰによって動員されるタンパク質の例は、ｃ－Ｒａｆ及びＰＩ３キナーゼである。ＧＴＰアーゼとしてのＫＲａｓは、結合したＧＴＰを変換してＧＤＰに戻し、それにより、それ自体を非活性状態に戻し、再びシグナルを伝播して細胞分裂を抑制する。ＫＲａｓ機能獲得型変異は、ＧＴＰ結合の程度の増加及びＧＴＰをＧＤＰに変換する能力の低下を呈する。その結果、がん性細胞の増殖を促進するＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナルが増加する。コドン１２のＫＲａｓのミスセンス変異は、最も一般的な変異であり、ＧＴＰアーゼ活性を著しく低下させる。
【0002】
発がん性ＫＲａｓ変異は、ヒトがんのおよそ３０％で確認されており、複数の下流シグナル伝達経路を活性化することが実証されている。ＫＲａｓ変異の有病率にもかかわらず、それは困難な治療標的となっている。（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ：Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ？ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２０１４，１３，８２８－８５１；Ｐｙｌａｙｅｖａ－Ｇｕｐｔａ，ｙ ｅｔ ａｌ．ＲＡＳ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ：Ｗｅａｖｉｎｇ ａ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ Ｗｅｂ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，１１，７６１－７７４）。
【0003】
これまでに、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体阻害剤に焦点を当てた研究が行われており（例えば、国際公開第２０１９／０９９５２４号、国際公開第２０２０／０８１２８２号、国際公開第２０２０／１０１７３６号、及び国際公開第２０２０／１４６６１３号は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を開示している）、一方で、国際公開第２０２１／０４１６７１号は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ小分子阻害剤を開示しており、国際公開第２０１７／０１１９２０号は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、及びＧ１２Ｖ小分子阻害剤を開示している。
【0004】
代替の小分子ＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が依然として存在する。具体的には、がんの治療に有用なより強力で経口送達可能なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が存在する。より具体的には、ＫＲａｓ ＧＴＰ活性を特異的に阻害する小分子阻害剤を提供する必要性が存在する。同じ又は低下したＫＲａｓ阻害活性でより高い有効性を呈する小分子ＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性も存在する。更に、より良好な薬物動態特性／薬力学的特性を呈するＫＲａｓ阻害剤を提供することが望ましい。また、有害な若しくは望ましくない効果が減少した又は最小限に抑えられた、有効性の増加を呈するより強力なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が存在する。本発明は、新規ＫＲａｓ阻害剤を提供することにより、これらの必要性のうちの１つ以上に対処する。
【発明の概要】
【0005】
以下の式Ｉの化合物
その薬学的に許容される塩、及びその薬学的組成物が、本明細書に提供される。式Ｉ中、
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ７であり、Ｒ７は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルケニルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、Ｃ１－４アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は、Ｈではなく、
Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｒ８は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである。
【化1】
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ７であり、Ｒ７は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルケニルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、Ｃ１－４アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は、Ｈではなく、
Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｒ８は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである。
【0006】
がんの治療、具体的には、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんの治療のために、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、及びその薬学的組成物を使用する方法。方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、必要とする患者に投与することを含む。
【0007】
療法に使用するための、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩も本明細書に提供される。更に、がんの治療、具体的には、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。がんの治療、具体的には、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんの治療のための薬品の製造における、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明を実施するための形態】
【0008】
ＫＲａｓ機能獲得型変異Ｇ１２Ｄの新規阻害剤が、本明細書に記載される。これらの新規化合物は、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんなどのがんの治療における、機能獲得型変異体におけるＫＲａｓ ＧＴＰ活性の阻害剤の必要性に対処することができる。これらの新規ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体阻害剤化合物のうちのいくつかは、野生型ＫＲａｓ（及び恐らくＧ１２Ｃ又はＧ１２Ｖなどの他の変異型）よりもＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体に対して選択的である。追加的に、これらの新規ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体阻害剤化合物のうちのいくつは非選択的であり、野生型ＫＲａｓとＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体の両方（及び恐らくＧ１２Ｃ又はＧ１２Ｖなどの他の変異型）を阻害する。
【0009】
本発明は、以下の式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式Ｉ中、
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり得、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり得、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり得、
Ｒ１は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり得、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ７であり得、Ｒ７は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルケニルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、Ｃ１－４アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は、Ｈではなく、
Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり得、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり得、
Ｒ６は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり得、
Ｒ８は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり得る。
【化2】
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり得、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり得、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり得、
Ｒ１は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり得、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ７であり得、Ｒ７は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルケニルで任意選択的に置換され、Ｃ１－４アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、Ｃ１－４アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は、Ｈではなく、
Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり得、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり得、
Ｒ６は、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であり得、
Ｒ８は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり得る。
【0010】
ある実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩの化合物を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記で定義されたとおりであり、Ａは、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ（ＣＨ３）－、又はその薬学的に許容される塩である。
【化3】
【0011】
別の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＺが、上記で定義されたとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化4】
【0012】
更なる実施形態では、本発明は、以下の式ＩＶの化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＺが、上記で定義されたとおりであり、Ａが、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ（ＣＨ３）である、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化5】
【0013】
本明細書で使用される場合、ハロゲンという用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、１～６個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば、「－Ｃ１－６アルキル」又は「－Ｃ１－４アルキル」を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、１－プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素に二重結合している酸素、つまりケトンを意味する。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルという用語は、２～４個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば、「－Ｃ２－４ヘテロアルキル」を意味する。ヘテロ原子の例としては、窒素及び酸素が挙げられるが、これらに限定されない。ゼロが示されている場合、例えば、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピルの場合、置換基のアルキル成分は不在であり得、したがって、式ＩのＲ３又はＲ５が、アルキルが先頭にないシクロプロピル基である場合、置換基は、Ｒ３又はＲ５について説明される－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル置換基によって説明されることになる（すなわち、置換基は－Ｃ０－シクロプロピルであることになる）。
【0014】
Ｒ１について、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ－結合型ピペラジンは、Ｃ１－４アルキル又はＣ２－４ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋される。本明細書で使用される場合、Ｒ１基について「架橋」という用語は、Ｒ１基が、Ｃ１－４アルキル又はＣ２－４ヘテロアルキルがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジン環の２個の隣接しない原子に連結する二環式であることを意味する。架橋Ｎ－結合型ピペラジン環基の例としては、
が挙げられる。
【化6】
【0015】
本明細書で使用される場合、Ｒ１基について「縮合」という用語は、Ｒ１基が、Ｃ１－４アルキル又はＣ２－４ヘテロアルキルがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジン環の２個の隣接する原子に連結する二環式であることを意味する。縮合Ｒ１基の例としては、
が挙げられる。
【化7】
【0016】
Ｒ１において、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジン基は、炭素又は窒素を介して結合していると特定されておらず、炭素を介して結合しているか、窒素を介して結合しているかのいずれかであり得る。同様に、Ｒ１アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジン基上へのＣ１－４アルキル又はＣ１－４ヘテロアルキル置換は、炭素又はヘテロ原子上であり得る。
【0017】
Ｒ７について、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、Ｃ１－４アルキルと任意選択的に縮合して、二環式環を形成する。本明細書で使用される場合、Ｒ７基について「縮合」という用語は、Ｒ７基が、Ｃ１－４アルキルがアゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフラン環の２個の隣接する原子に連結する二環式であることを意味する。縮合Ｒ７基の例としては、
が挙げられる。
【化8】
【0018】
Ｒ７において、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフラン基は、炭素又は窒素を介して結合していると特定されておらず、炭素を介して結合しているか、窒素を介して結合しているかのいずれかであり得る。同様に、Ｒ７アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフラン基上へのＣ１－４アルキル又はＣ１－４アルケニル置換は、炭素又はヘテロ原子上であり得る。
【0019】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩のある実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。
【0020】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－である。
【0021】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｚは、－Ｎ－である。
【0022】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【0023】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンである。
【0024】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合型ピペラジンである。
【0025】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化9】
【0026】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化10】
【0027】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化11】
【0028】
式Ｉ若しくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ７である。
【0029】
式ＩＩ若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ７は、ピロリジンである。
【0030】
式Ｉ若しくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化12】
【0031】
式Ｉ若しくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化13】
【0032】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ８で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。
【0033】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
【0034】
式Ｉ若しくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆ又は－ＣＨ３である。
【0035】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
【0036】
式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｂは、Ｈであり、Ｒ４ｃは、Ｆであり、Ｒ５は、Ｃｌである。
【0037】
式ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化14】
【0038】
式ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化15】
【0039】
式ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化16】
【0040】
式ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の実施形態では、Ｒ１は、
である。
【化17】
【0041】
式ＩＩ若しくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ａは、－ＣＨ２－である。
【0042】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶのうちのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【0043】
本明細書に記載の化合物の例としては、表１の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【0044】
本明細書に記載の化合物の好ましい例としては、表２の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【表2】
【0045】
式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物も本明細書に提供される。
【0046】
更に、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、胃がん、又は食道がんであり得る。がんは、より具体的には、非小細胞肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんであり得る。また更に具体的には、がんは、非小細胞肺がんであり得る。
【0047】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も本明細書に提供される。本方法では、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得る。また、本方法では、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんである。更に、本方法では、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんである。追加的に、本方法では、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療する方法を含む。
【0048】
更に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するがんを有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【0049】
追加的に、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ酵素の調節を必要とする患者において、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ酵素を調節する方法が、本明細書に提供される。好ましくは、本方法は、ヒト変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ酵素を阻害することを含む。
【0050】
がんの治療を必要とする患者において、がんを治療する方法であって、患者が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現すると決定されたがんを有する、方法も本明細書に提供される。方法は、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。１つ以上のがん細胞のＧ１２Ｄ変異状態は、当該技術分野で既知のいくつかのアッセイによって決定することができる。典型的には、１つ以上のがん細胞を含有する１つ以上の生検が得られ、配列決定及び／又はポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction、ＰＣＲ）に供される。循環無細胞ＤＮＡも、例えば、進行性がんにおいて使用することができる。変異状態（例えば、１つ以上のがん細胞又は循環無細胞ＤＮＡにおけるＧ１２Ｄ変異状態）を決定するために使用される配列決定技法及びＰＣＲ技法の非限定的な例としては、直接配列決定、次世代配列決定、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（reverse transcription polymerase chain reaction、ＲＴ－ＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、並びにパイロシーケンシング及び多検体プロファイリングが挙げられる。
【0051】
更に、療法に使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんの治療に使用するためのものであり得る。好ましくは、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんである。より好ましくは、がんは、非小細胞肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんである。更により好ましくは、がんは、非小細胞肺がんである。がんは、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上のがん細胞を有し得る。好ましくは、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体非小細胞肺がん、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体結腸直腸がん、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体膵臓がんから選択される。追加的に、がんは、非小細胞肺がんであり得、１つ以上の細胞が、Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する。更に、がんは、結腸直腸がんであり得、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する。追加的に、がんは、膵臓がんであり得、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する。患者は、化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前にＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有し得る。患者は、本明細書に記載されるように治療される前に、異なる治療過程で治療されていてもよい。
【0052】
式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、がんの治療のための薬品の製造にも使用してもよい。好ましくは、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんである。更に好ましくは、がんは、非小細胞肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんである。更により好ましくは、がんは、非小細胞肺がんである。がんは、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上のがん細胞を有し得る。がん細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する場合、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体非小細胞肺がん、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体結腸直腸がん、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体膵臓がんから選択することができる。
【0053】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も本明細書に提供される。更に、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて、がんの治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせが提供される。
【0054】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんの治療に使用するための、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペンブロリズマブであり得るか、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブであり得るか、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、セミプリマブであり得るか、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、シンチリマブであり得るか、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブであり得るか、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブであり得るか、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブであり得るか、又はＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ロダピリマブ（lodapilimab）であり得る。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得るか、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得るか、又はがんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療する方法も含む。
【0055】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療に使用するために、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、アベマシクリブであり得るか、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、パルボシクリブであり得るか、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、リボシクリブであり得る。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療することも含む。
【0056】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＥＧＦＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんの治療のために、ＥＧＦＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＥＧＦＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブであり得、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブであり得、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブであり得、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブであり得る。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得るか、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得るか、又はがんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療する方法も含む。
【0057】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療のために、ＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、ＥＲＫ阻害剤は、ＬＹ３２１４９９６であり得るか、ＥＲＫ阻害剤は、ＬＴＴ４６２であり得るか、又はＥＲＫ阻害剤は、ＫＯ－９４７であり得る。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療することも含む。
【0058】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、オーロラＡ阻害剤とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療のために、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、オーロラＡ阻害剤と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、オーロラＡ阻害剤は、アリセルチブ、トザセルチブ、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩、又はそれらの薬学的に許容される塩であり得るが、これらに限定されない。一実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸である。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療することも含む。
【0059】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＳＨＰ２阻害剤とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療のために、ＳＨＰ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ＳＨＰ２阻害剤と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、ＳＨＰ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤又はＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤であり得る。Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤の例としては、ＰＨＰＳ１、ＧＳ－４９３、ＮＳＣ－８７８７７、ＮＳＣ－１１７１９９、及びセフスロジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤の例としては、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＳＨＰ０９９、ＳＨＰ２４４、ＳＨＰ３８９、ＳＨＰ３９４、ＴＮ０１５５、ＲＧ－６４３３、及びＲＬＹ－１９７１、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。ＳＨＰ２阻害剤の追加の例としては、ＢＢＰ－３９８、ＩＡＣＳ－１５５０９、ＩＡＣＳ－１３９０９、Ｘ３７、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨ３８０９、ＨＢＩ－２３７６、ＥＴＳ－００１、及びＰＣＣ０２０８０２３、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療することも含む。
【0060】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、白金剤とを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療に使用するために、白金剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、白金剤と、を含む、組み合わせが提供される。本明細書で使用される場合、白金剤は、シスプラチンであり得るか、白金剤は、カルボプラチンであり得るか、又は白金剤は、オキサリプラチンであり得る。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、非小細胞肺がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療することも含む。
【0061】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ペメトレキセドとを投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供される。更に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療のために、ペメトレキセドと同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。追加的に、がんが変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、がんの治療に同時に、別個に、又は順次使用するための、式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、ペメトレキセドと、を含む、組み合わせが提供される。本明細書に記載されるように、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する。更に、白金剤を患者に投与することもできる（白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンであり得る）。本明細書に記載されるように、がんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、結腸直腸がんであり得るか、又はがんは、がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、変異体膵臓がんであり得る。本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有する他の起源のがんを治療することも含む。
【0062】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床的使用及び／又は獣医学的使用に許容されるとみなされる化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１及びＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６（１），１－１９に見出すことができる。
【0063】
本明細書に記載の式Ｉ～ＩＶの化合物を含有する薬学的組成物は、薬学的に許容される添加剤を使用して調製してもよい。薬学的組成物について本明細書で使用される「薬学的に許容される添加剤」という用語は、組成物又は製剤の他の添加剤と適合性であり、かつ患者に有害ではない１つ以上の担体、希釈剤、及び賦形剤を指す。薬学的組成物及びその調製のためのプロセスの例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌｏｙｄ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２２ｎｄＥｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０１２に見出すことができる。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤の非限定的な例としては、生理食塩水、水、デンプン、糖、マンニトール、及びシリカ誘導体；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンなどの結合剤；カオリン及びベントナイト；並びにポリエチルグリコールが挙げられる。
【0064】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がん性病変又は異常な細胞増殖及び／若しくは細胞分裂の進行などの障害又は疾患の治療において有効な用量である量を指す。主治医であれば、当業者として、従来の技術を使用して、かつ類似の状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定することができる。治療の１日当たりの投与量は、通常、１日当たり又は１日２回約１ｍｇ～１日当たり又は１日２回１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり又は１日２回１００ｍｇ～１日当たり又は１日２回９００ｍｇの範囲内である。化合物の有効量又は用量の決定において考慮される因子としては、以下が挙げられる：化合物又はその塩が投与されるかどうか；使用される場合、他の薬剤の同時投与；治療される患者の種類；患者のサイズ、年齢、及び全般的健康状態；障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特徴、選択された投与レジメン；及び他の併用薬の使用。
【0065】
治療担当医、獣医、又は他の医療従事者は、治療を必要とする患者の治療のための化合物の有効量を決定することができるであろう。好ましい薬学的組成物は、経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤、経口投与用の液剤、又は注射用液剤として製剤化することができる。錠剤、カプセル剤、又は溶剤は、がんの治療を必要とする患者を治療するための有効量の本発明の化合物を含むことができる。
【0066】
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態の進行又は重症度を遅らせるか、軽減するか、又は逆転させることを含み、これは、特に、がん性病変の成長又は異常な細胞増殖及び／若しくは細胞分裂の進行を遅らせることを含むことができる。
【0067】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、治療を必要とする哺乳動物を指す。好ましくは、患者は、がん、例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を有するがんの治療を必要とするヒトである。
【0068】
特定の略語は、以下のように定義される。「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＡＩＢＮ」は、アゾビスイソブチロニトリルを指し、「Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ」は、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンを指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「（ｄｉｐｐｆ）Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ４」は、［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートを指し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミンを指し、「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ改変イーグル培地を指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＮＡ」は、デオキシリボ核酸を指し、「ＤＰＥＰｈｏｓＰｄＣｌ２」は、ジクロロビス（ジフェニルホフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）を指し、「ＤＴＴ」は、ジチオスレイトールを指し、「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指し、「ＥＧＴＡ」は、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸を指し、「ＥＬＩＳＡ」は、酵素結合免疫吸着アッセイを指し、「ＥＲＫ」は、細胞外シグナル調節キナーゼを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を指し、「ＧＤＰ」は、グアノシン二リン酸を指し、「ＧＴＰ」は、グアノシン三リン酸を指し、「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィを指し、「ＨＲＰ」は、西洋ワサビペルオキシダーゼを指し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを指し、「ＩＰＡｍ」は、イソプロピルアミンを指し、「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを指し、「ＬＣ－ＥＳ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフ－エレクトロスプレー質量分析法を指し、「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィ質量分析法を指し、「Ｌ－プロリノール」は、［（２Ｓ）－ピロリジン－２イル］メタノールを指し、「ＭＡＰＫ」は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを指し、「ｍＣＰＢＡ」は、３－クロロ－ペルオキシ安息香酸を指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＮａＯＭｅ」は、ナトリウムメトキシドを指し、「ＮＢＳ」は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを指し、「ＮＣＳ」は、Ｎ－クロロスクシンイミドを指し、「Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール」は、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノールを指し、「ＮＭＰ」は、１－メチルピロリジン－２－オンを指し、「ＰＣＲ」は、ポリメラーゼ連鎖反応を指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「ＲＰＭＩ」は、ロズウェルパーク記念研究所を指し、「ＳＣＸ」は、強カチオン交換を指し、「ＳＰＥ」は、固相抽出を指し、ＳＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニルであり、「ＴＢＤＭＳＣｌ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを指し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、ＸＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニルである。
【0069】
個々の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体は、選択的結晶化技法又はキラルクロマトグラフィなどの方法により、以下に列記される化合物の合成の任意の好都合な時点で分離又は分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４参照）。本明細書に記載の分子には、アトロプ異性体であり、かつ異なる配座で存在し得るか、又は異なる回転異性体として存在し得る化合物が含まれる。アトロプ異性体は、単結合の周りの制限された回転から生じる異なる配座で存在する化合物である。アトロプ異性体は、単結合の周りの回転に対するエネルギー障壁が十分に高く、かつ相互変換速度が個々の回転異性体を互いに分離させるのに十分に遅い場合、別個の化学種として単離され得る。この説明は、本明細書に開示される化合物に可能な、又は本明細書に開示される化合物を使用して作製され得る、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体の全てを含むよう意図されている。本明細書に記載の分子において、キラル中心の絶対配座（又はアトロプ異性体配座）が知られている分子のみが、キラリティー又はアトロプ異性を示すために描かれた命名規則又は化学式を使用している。当業者であれば、いつ他のキラル中心が本明細書に記載の分子に存在するかを容易に理解し、それを特定することができるであろう。
【0070】
化学的に塩を形成することができる式Ｉ～ＩＶのうちのいずれか１つの化合物は、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として単離され得る。塩形成は、酸付加塩を形成するための薬学的に許容される酸の付加時に起こり得る。塩は、窒素又は酸素の脱保護時、すなわち、保護基の除去時に同時に形成することもできる。塩形成のための反応及び条件の例は、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，」Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）；及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）に見出すことができる。
【0071】
本発明の化合物又はその塩は、様々な手順によって調製してもよく、それらのいくつかを以下の調製及び実施例に例示する。記載される経路毎の特定の合成工程が異なる方式で組み合わせられるか、又は異なる経路の工程と併せられて、本発明の化合物又は塩を調製してもよい。以下の調製における各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、従来の方法によって回収することできる。
【0072】
調製１
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
【化18】
【0073】
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００．００ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びイミダゾール（４１６．３３ｍｇ、６．１１７ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（７６８．１３ｍｇ、５．０９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５０：１０：１～５０：１０：１）で溶出して、生成物（６００ｍｇ、８２％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【0074】
調製２
［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール
［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール
【化19】
【0075】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を室温でＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１～５０：１０：１）で溶出して、生成物（１２０ｍｇ、３２．５５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【0076】
調製３
［２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール
［２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール
【化20】
【0077】
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の［２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル］メタノール（５００．００ｍｇ、３．８１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣＨＯ（３４３．３５ｍｇ、１１．４３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７９．０７ｍｇ、７．６２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を０℃でＨ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１～１００：２０：１）で溶出して、生成物（４００ｍｇ、７２．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ３．３２－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【0078】
調製４及び５
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（異性体１）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（異性体２）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（異性体１）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（異性体２）
【化21】
【0079】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（４６．８９ｍＬ、４６．８９ｍｍｏｌ、２．００当量ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、トルエン／アセトン（３０：１～２０：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート、異性体１（１．６ｇ、３１．７％）を無色の油状物として、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート、異性体２（２．０ｇ、３９．６％）を無色の油状物として得た。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９７－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。
【0080】
調製６
１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタノール、異性体１
１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタノール、異性体１
【化22】
【0081】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート、異性体１（７００．００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（６．５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ、２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下０℃で滴加した。次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：２～９０：１０：２）で溶出して、生成物１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタノール（３００ｍｇ、７１．４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【0082】
調製７
１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタノール、異性体２
１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタノール、異性体２
【化23】
【0083】
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート、異性体２（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．５７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ、２当量ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下０℃で滴加した。次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：２～９０：１０：２）で溶出して、生成物１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタノール（２２０ｍｇ６１．１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【0084】
調製８
［（２Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール
［（２Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール
【化24】
【0085】
ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７００．００ｍｇ、３．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．９０ｍＬ、３．９０１ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をＮ２雰囲気下０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）の添加によって、反応物をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１５０：１０：１～１００：１０：１）で溶出して、生成物（１９０ｍｇ、４５．２３％）を淡褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．２１（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
【0086】
調製９
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
【化25】
【0087】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＢＨ３－ＴＨＦ（４３．６２ｍＬ、４３．６２ｍｍｏｌ、５．００当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をＮ２雰囲気下０℃で滴加した。次いで、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１～１５：１）で溶出して、生成物（１．５ｇ、７９．８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－．３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）。
【0088】
調製１０
（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール
（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール
【化26】
【0089】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１３．９３ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下０℃で滴加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：２～９０：１０：２）で溶出して、生成物（６００ｍｇ、６６．６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【0090】
調製１１
（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール
（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール
【化27】
【0091】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸（３００．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（５．２３ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、４．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下－２０℃で滴加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで５５℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（４５：１．５：１～４５：３：１）で溶出して、生成物（９０ｍｇ、５３．２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。
【0092】
調製１２
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］メタノール
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］メタノール
【化28】
【0093】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（６．６０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、５．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下－４０℃で滴加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下－４０℃で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物をＮ２雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応物を０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：０．５～１００：２０：０．５）で溶出して、生成物（９０ｍｇ、５３．６％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３５（ｍ，１Ｈ）。
【0094】
調製１３
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］メタノール
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］メタノール
【化29】
【0095】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（７．９２ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ、４．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下－２０℃で滴加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで５５℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：３：０．５～９０：６：０．５）で溶出して、生成物（２００ｍｇ、７９．４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２１ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．１９－０．１６（ｍ，１Ｈ）。
【0096】
調製１４
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
【化30】
【0097】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４８５．３ｍＬ、４８５．３ｍｍｏｌ、６．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下－５０℃で滴加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下－５０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物をＮ２雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応物を０℃でＨ２Ｏの添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出して、生成物（２．９４ｇ、２７．３０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２２－５．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，２Ｈ）。
【0098】
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１７０．２２。
【0099】
調製１５
［（２Ｓ）－１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピロリジン－２－イル］メタノール
［（２Ｓ）－１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピロリジン－２－イル］メタノール
【化31】
【0100】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（１．０９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。得られた混合物をＮ２雰囲気下６０℃で８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１～５：１）で溶出して、生成物（１．０５ｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ４．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【0101】
調製１６
［（２Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル］メタノール
［（２Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル］メタノール
【化32】
【0102】
［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（２．０１５ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロ－エタン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥＡ（６．４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で約１８時間撹拌した。混合物にＬｉＯＨ（１．００ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を投入し、室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、続いてＤＣＭ（４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ＡＣＮ～９０％ＡＣＮ／１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出して、生成物（１．７８ｇ、６１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ＋１）。
【0103】
調製１７
６－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンメタノール
６－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンメタノール
【化33】
【0104】
６－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（６．７０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。発熱反応を周囲温度まで冷却した後（約１時間）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、生成物（１９．５ｇ、９７％）を白色の固形物して得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）。
【0105】
調製１８
（６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸メチル
（６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸メチル
【化34】
【0106】
６－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンメタノール（１９．５ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１８．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでメタンスルホン酸無水物（１７．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥ（１：１）で希釈し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥ（１：１）で２回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２６．０ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｄ），３．１２（３Ｈ，ｓ）。
【0107】
調製１９
２－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）アセトニトリル
２－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）アセトニトリル
【化35】
【0108】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中の（６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタンスルホン酸メチル（２６．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（６．０６ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭに懸濁させた。混合物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、１０～１００％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出して、生成物（１７．９ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ）。
【0109】
調製２０
エチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
エチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
【化36】
【0110】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）アセトニトリル（１７．９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、次いでｔＢｕＯＫ（９．３０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加後、混合物を１０分間撹拌し、エトキシカルボニルイソチオシアネート（９．８０ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１００℃で０．５時間加熱した。次いで、混合物を氷浴中で１０分間冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンですすぎ、風乾した。固形物を更に真空オーブン中６０℃で一晩乾燥させて、生成物（２４．５ｇ、８４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ３４０．８［Ｍ－Ｈ］－。
【0111】
調製２１
２－アミノ－４－ブロモ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－ブロモ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化37】
【0112】
エチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート（２４．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、及び５Ｎ ＮａＯＨ（８０．０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、激しく撹拌しながら冷Ｈ２Ｏで処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中６５℃で一晩乾燥させて、生成物（１５．５ｇ、８０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ２６８．８［Ｍ－Ｈ］－。
【0113】
調製２２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
【化38】
【0114】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル（１６．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５．０ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（７００ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１４．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、高真空下で更に乾燥させた。残留物を１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）及び１：１のＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ、続いてＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中６０℃で一晩乾燥させて、表題化合物（１７．６ｇ）を黄色の固形物として得た。濾液の層を分離し、水層を１：１のＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗い黄色の固形物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて、追加の２ｇの表題化合物（全生成物収率１９．６ｇ、９１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【0115】
調製２３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化39】
【0116】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート（１６．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３７．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をＮ２下１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解した。ＫＯＡｃ（１２．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間、Ｎ２でスパージした。ＤＰＥＰｈｏｓＰｄＣｌ２（３．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを９５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、約１００ｍＬに真空中で濃縮し、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、珪藻土に通して濾過し、ヘプタン及びヘプタン：ＭＴＢＥ（１：１）ですすいだ。濾液を濃縮し、最小のＤＣＭに溶解し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）ですすいだ。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、５～５０％（ＤＣＭ中２０％アセトン）／ヘキサンで溶出して、生成物（１３．０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．０３（６Ｈ，ｓ）。
【0117】
調製２４
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタノール
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタノール
【化40】
【0118】
６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ベンズアルデヒド（米国特許出願公開第２０１５／０１２６４４９（Ａ１）号、実施例１２０Ａ、６３頁参照）を、調製１７の方法に類似した様式で使用して、表題化合物（１３．４２ｇ、９２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0119】
調製２５
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタンスルホン酸メチル
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタンスルホン酸メチル
【化41】
【0120】
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタノールを調製１８の方法に本質的に類似した様式で使用して、表題化合物（１９ｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0121】
調製２６
２－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）アセトニトリル
２－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）アセトニトリル
【化42】
【0122】
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタンスルホン酸メチルを調製１９の方法に類似した様式で使用して、表題化合物（８．４５ｇ、６２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0123】
調製２７
エチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
エチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
【化43】
【0124】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）アセトニトリル（６．４５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で冷却し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％、１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間撹拌し、エトキシカルボニルイソチオシアネート（３．５１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を濾過によって収集し、真空オーブン中６０℃で一晩乾燥させた。わずかに黄褐色の固形物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、加熱して沸騰させ、超音波処理して残りの固形物を分解した。得られた白色の固形物を濾過によって収集して、生成物（２．７２ｇ、２８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0125】
調製２８
２－アミノ－４－ブロモ－７－メチル－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－ブロモ－７－メチル－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化44】
【0126】
エチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート（調製２０から）を、反応物を１００℃で２日間加熱したことを除いて、調製２１の方法に類似した様式で使用して、表題化合物（１．９ｇ、９０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0127】
調製２９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート
【化45】
【0128】
２－アミノ－４－ブロモ－７－メチル－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル（調製２１から）を、ＴＨＦを反応溶媒として使用して調製２２の方法と同様の様式で使用して、表題化合物（１．７ｇ、６４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0129】
調製３０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化46】
【0130】
トルエン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバメート（１．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１７５℃の反応ブロック中で加熱して、いずれのＨ２Ｏもディーン・スタークトラップ中に除去した。溶液を５０℃に冷却し、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１５３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０分間撹拌し、珪藻土に通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、１０～４０％（ＤＣＭ中２０％アセトン）／ヘキサンで溶出して、生成物（１．０２ｇ、５８．５％）を白色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．０（Ｍ－ｔＢｕ－ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）。
【0131】
【化47】
【0132】
スキーム１は、キナゾリン化合物（１０）の調製を示す。周知の条件を使用して、市販の４－アミノ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（１）を、限定されないが、ＮＣＳ、ＳＯ２Ｃｌ２、Ｃｌ２、及び１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインなどの様々な好適な試薬で塩素化して、塩素化安息香酸（２）を供給してもよい。塩素化安息香酸（２）を当業者に既知の典型的なザンドマイヤー条件に供して、４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（３）を提供する。４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（３）をアルキル化チオ尿素又はその好適な塩で処理して、アリールスルファニルカルボンイミドイル（４）を得てもよい。その後のアリールスルファニルカルボンイミドイル（４）の環化は、適切な極性非プロトン性溶媒中での加熱により達成されて、キナゾリン（７）を得てもよく、当業者であれば、代替として、市販の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸から出発して合成し、前述の条件下で塩素化して、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（５）を供給してもよいこととを認識するであろう。２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（５）は、対応する酸塩化物を形成し、続いてチオシアン酸アンモニウムを添加することによって、キナゾリン（６）に環化してもよい。２－チオキソキナゾリン－４－オン（６）は、塩基性条件下及び好適なアルキル求電子剤の添加下で、対応するアルキル化キナゾリンスルフィド（７）に変換してもよい。多数の適切な保護基をキナゾリン（７）に付加して、保護キナゾリン（１０）を提供してもよい。また、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（５）を用いて、加熱下で尿素を添加することによってキナゾリン（１０）への途中でキナゾリン－２，４－ジオン（８）を供給してもよい。当業者であれば、ジオン（８）が、塩化ホスホリル又は同様の塩素化試薬の使用によって塩素化されてもよいことを認識するだろう。キナゾリン上の窒素原子に隣接する塩素を選択的に置き換えて、置換キナゾリン（１０）を提供してもよい。
【0133】
【化48】
【0134】
スキーム２は、ベンゾチオフェン置換キナゾリン化合物（１７）の調製を示す。チオエーテル（１１）をＤＣＭ中のｍＣＰＢＡ又は他の好適な酸化剤で酸化して、スルホン（１２）を供給してもよい。極性非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ及び様々なヘテロシクリルアルキルアルコール中で強い非求核性塩基を使用するスルホン部分の求核性芳香族置換（一般的にＳＮＡｒとして知られている）により、置換キナゾリン（１４）を得る。代替として、ＳＮＡｒは、塩化アリール（１３）を前述のアルコール及び化学量論量のＫＦとともにＤＭＳＯ中で加熱することによって達成してもよい。Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基とビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル配位子が当業者に周知である様々なパラジウム（ＩＩ）錯体とを使用して、スズキ条件下でベンゾチオフェンボロン酸エステルとのブロモ－キナゾリン（１４）のアリールカップリングを達成して、ビス－アリール化合物（１５）を得てもよい。その後の保護基の除去を、使用する保護基に適切な方法、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡによるＢＯＣ除去によって達成してもよい。キナゾリン（１６）上の複素環基を、ＨＡＴＵなどの典型的なアミドカップリング試薬、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒、及び非求核性塩基下でアシル化して、アミド（１７）を得てもよい。
【0135】
【化49】
【0136】
スキーム３は、２，７－置換キナゾリン化合物（２５）の調製を示す。クロロ－キナゾリン（１８）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン配位子などの好適なパラジウム－配位子錯体、及びＮａＢＨ３ＣＮ＋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンなどの塩基を使用することによって脱塩素化して、ヒドリド置換キナゾリン（１９）を形成してもよい。キナゾリン（１９）を２つの合成経路で集中的に使用して、異なる置換点へのアクセスを得てもよい。ブロモ－キナゾリン（１９）のスズキカップリングにより、ビス－アリール（２０）を得、これをチオエーテル部分で酸化してスルホン（２１）を産生してもよい。次いで、これは、キナゾリン（２４）へのエーテル部分の導入のためのＳＮＡｒ反応を設定する。代替として、チオエーテル（１９）の酸化を直接行って、ヘテロシクリルアルキルアルコール部分のＳＮＡｒ導入を可能にして、様々なキナゾリン（２３）を得てもよい。次いで、スズキアリールカップリングにより、ビス－アリール化合物（２４）を得、これは２つの経路の収束を表し、次いでこれを脱保護して、置換キナゾリン（２５）を産生してもよい。
【0137】
【化50】
【0138】
スキーム４は、キナゾリン化合物（３２）の調製を示す。クロロ－キナゾリン（２６）のＣ－４中心で適切な置換スルフィドにより求核置換して、チオエーテル（２７）を得る。ブロモ－キナゾリン（２７）と置換ベンゾチオフェンボロン酸エステルとのスズキカップリングにより、置換キナゾリン化合物（２８）を得、これを適切な複素環求核試薬によって置換して、更に置換キナゾリン（３１）を得てもよい。代替として、４，７二置換キナゾリン（３１）は、４－クロロ又は４－ヒドロキシキナゾリン（２９）のいずれかから、求核置換を介して適切な複素環をキナゾリン（３０）に導入することによって構築してもよい。同様のパラジウム触媒スズキ・ミヤウラカップリング条件を用いて、保護ビス－アリール（３１）を得てもよい。先に詳述したように、保護アミノチオフェン（３１）は、当業者に周知の様々な条件下で脱保護してもよい。
【0139】
【化51】
【0140】
スキーム５は、（３６）の化合物の合成を示す。前述の４－クロロキナゾリン（２６）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な非求核性塩基を使用して、適切なジカルボキシレートと選択的にカップリングさせて、四級酢酸メチル（３３）を提供してもよい。当業者であれば、キナゾリンエステル（３３）を、金属触媒作用、光酸化還元触媒作用、又はクラプコ条件などの様々な条件下で、好適な極性非プロトン性溶媒、無機塩、及び熱を利用して脱炭酸して、メチンキナゾリン（３４）を供給してもよいことを認識するであろう。パラジウム触媒化スズキ・ミヤウラカップリング条件を、７－ブロモキナゾリン（３４）に対して用いて、アリール－アリール結合形成に影響を与え、置換キナゾリン（３５）を生成してもよい。追加的に、先に詳述したように、保護アミノチオフェン（３５）を、当業者に周知の様々な条件下で脱保護してもよい。
【0141】
【化52】
【0142】
スキーム６は、化合物４２の合成を示す。市販の６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－キノリン（３７）を、チチバビン型プロセスにおいてＡｇＦ２で酸化して、６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－キノリン（３８）を得てもよい。当業者であれば、α－フッ素化キノリン（３８）を、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール及び好適な非求核性塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）の溶液に添加することにより、置換キノリン（３９）を提供することを認識するだろう。アルキル基を６－ブロモキノリン（３９）上で選択的に置換して、典型的なパラジウム触媒化スズキ・ミヤウラカップリング条件を使用して、アルキル化キノリン（４０）を提供してもよい。前述のように、同様の条件を７－クロロキノリン（４０）に対して更に用いて、アリール－アリール結合形成に影響を与え、ビス－アリール（４１）を生成してもよい。追加的に、先に詳述したように、保護アミノチオフェン（４１）を、当業者に周知の様々な条件下で脱保護してもよい。
【0143】
調製３１
４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ安息香酸
４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ安息香酸
【化53】
【0144】
ＡＣＮ（４００ｍＬ）中の４－アミノ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（３３．３ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３４．５ｇ、２５１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を数回に分けて投入した。反応物を８０℃で１．５時間加熱した。フラスコを氷浴に入れ、温度が約１０℃に達したら、１．２Ｌ（３体積）のＨ２Ｏを約１時間かけて滴加した。固形物を濾過し、５００ｍＬのＨ２Ｏですすぎ、真空下に放置して乾燥させた（バッチ１）。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で更に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物にした。固形物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で２時間スラリー化し、次いで濾過し、真空下で乾燥させた（バッチ２）。バッチを合わせて、生成物（２５．９ｇ、６５％）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ－ＣＯ２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【0145】
調製３２
４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ安息香酸
ＡＣＮ（２００ｍＬ）及びＣｕＢｒ２（２５．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２．００当量）の懸濁液を加熱マントルに入れ、温度調節器をオンにして７８℃にした。混合物を加熱しながら、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（３０ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ、３．９当量）を１０分かけて滴加した。混合物を７８℃で１５分間加熱し、次いで４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（１２．００ｇ、５７．８１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を７８℃で約７時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、それを１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでこれを濾過し、濃縮し、ハウスバキューム下室温で乾燥させて、生成物（１４ｇ、８９％）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ－ＣＯ２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、
４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ安息香酸
【化54】
【0146】
調製３３
４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（エチルスルファニルカルボンイミドイル）－２，３－ジフルオロ－ベンズアミド
４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（エチルスルファニルカルボンイミドイル）－２，３－ジフルオロ－ベンズアミド
【化55】
【0147】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｓ－エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩（２．１１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、２．４当量）、ＨＡＴＵ（４．３３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．８当量）を投入し、室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で滴下処理し、室温で１５分間撹拌した。固形物を濾過し、ハウスバキューム下５０℃で放置して、生成物（１．８６ｇ、７５％）を薄橙色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。
【0148】
調製３４
７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン
７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン
【化56】
【0149】
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（エチルスルファニルカルボンイミドイル）－２，３－ジフルオロ－ベンズアミド（８．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２４０ｍＬのＨ２Ｏで滴下処理し、室温で２時間撹拌した。固形物を濾過し、真空下５０℃で乾燥させた。固形物を４０ｍＬのＤＣＭとともに０．５時間撹拌し、濾過して生成物（５．２２ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【0150】
調製３５
７－ブロモ－４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン
７－ブロモ－４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン
【化57】
【0151】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（７．９６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を投入し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、分配し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ヘキサン中１０％～６０％ＤＣＭの勾配で溶出して、生成物（５．１ｇ、９３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【0152】
調製３５ａ
ｔｅｒｔ－ブチル９－（７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－（７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
【化58】
【0153】
７－ブロモ－４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン（０．３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）を有するバイアルに入れ、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ヘキサンからヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、生成物（０．４８３ｇ、９２％）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４７／５４９（Ｍ＋１）。
【0154】
調製３６
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
【化59】
【0155】
７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．４８０ｇ、０．８７６１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬバイアル中で、トルエン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．４６０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（０．１２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と合わせた。バイアルに蓋をし、Ｎ２／真空（２回）で交互にパージした。バイアルを加熱ブロックに入れ、１２０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、１００％ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの勾配で精製して、生成物（０．３８５ｇ、５８％）を橙色のゴム状固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７６０（Ｍ＋１）。
【0156】
調製３７
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
【化60】
【0157】
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．３８５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（０．２２０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１００％ヘキサンからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、生成物（０．２０５ｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７９２（Ｍ＋１）。
【0158】
調製３８
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
【化61】
【0159】
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ）をＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して、粗生成物（６１ｍｇ、定量的）を油状物として得た。
【0160】
実施例１
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化62】
【0161】
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３の勾配で溶出して、生成物（０．０２４ｇ、５３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋１）。
【0162】
表３の実施例化合物は、実施例に記載した様式と同様の様式で、Ｃ４で適切なピペラジン誘導体及びＣ２で適切なアルコールを使用して調製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
【表3-1】
【表3-2】
【0163】
調製３９
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸
【化63】
【0164】
２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（２００．０ｇ、８５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８５０ｍＬ）に添加し、続いてＮＣＳ（１１４．７ｇ、８５４ｍｍｏｌ）を４等分して１５分毎に添加した。混合物を室温で約１８時間撹拌した。別の部分のＮＣＳ（２３．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に７２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４Ｌ）に注ぎ、撹拌し、濾過し、ハウスバキューム下５０℃で乾燥させて、生成物（２１４ｇ、９３％）をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ－１）。
【0165】
調製４０
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－チオキソ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－チオキソ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン
【化64】
【0166】
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（２１３．７ｇ、７９５．９ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５００ｍＬ）に５～１０分かけて少しずつ添加した。次いで、フラスコにＨＣｌトラップを取り付け、５時間還流加熱した。均質な混合物を室温まで冷却し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（約５００ｍＬ）を添加し、減圧下で２回除去した。オーバーヘッドスターラー及び内部温度計を備えた別の５Ｌフラスコに、ＮＨ４ＳＣＮ（６８ｇ、８７１ｍｍｏｌ）及びアセトン（５３０ｍＬ）を投入し、Ｎ２のブランケット下に入れた。アセトン（１０６０ｍＬ）中の酸塩化物の溶液を、内部温度を５５℃以下に維持する速度で１時間かけて添加漏斗を介して添加した。反応物を撹拌し、撹拌しながら１８時間冷却した。混合物を約５００ｍＬに濃縮した。固形物を濾過によって収集し、スラリー化し、アセトンで３回すすぎ、真空下で１８時間乾燥させて、生成物（２７０ｇ、９０％）を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ－１）。
【0167】
調製４１
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－１Ｈ－キナゾリン－４－オン
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－１Ｈ－キナゾリン－４－オン
【化65】
【0168】
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－チオキソ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン（１０６．６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（５１ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ）、続いてＣＨ３Ｉ（１５．７ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を導入して、均質な溶液を得るのを助けた。更にＨ２Ｏ（１４．５ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ）及びＣＨ３Ｉ（４．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３Ｌ）に注ぎ、分配し、有機溶液を約１００～２００ｍＬに濃縮した。固形物を濾過し、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ、Ｅｔ２Ｏですすぎ、真空下、約５０℃で乾燥させて、生成物（１８ｇ、２４％）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ－１）。
【0169】
調製４２
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化66】
【0170】
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－１Ｈ－キナゾリン－４－オン（１８．２ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１３ｍＬ、１３８．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。加熱を停止し、反応物を室温で１８時間撹拌したままにした。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで２回共沸させ、ハウスバキューム下で乾燥させて、暗褐色の固形物（３８．６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を得て、これを１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（３０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、５７．８８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２下、室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液とで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物にした。油状物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して、生成物（２０．２ｇ、７３％）を淡黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋１）。
【0171】
調製４３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化67】
【0172】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、調製３６に記載した様式と同じ様式で調製して、生成物（６．８ｇ、５２％）を薄黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋１）。
【0173】
調製４４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルホニル－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルホニル－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化68】
【0174】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを、調製３７に記載した様式と同じ様式で調製して、生成物（５．６ｇ、７９％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３５（Ｍ＋１）。
【0175】
調製４５
［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メタノール
［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メタノール
【化69】
【0176】
ＡＣＮ（９５ｍＬ）中のＬ－プロリノール（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモブロプ－１－エン（２．４４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を撹拌し、Ｎ２下、１８時間かけて室温までゆっくりと加温した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ＤＣＭ中２％～１０％ＭｅＯＨで溶出して、生成物（１．９ｇ、７０％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４２（Ｍ＋１）。
【0177】
調製４６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化70】
【0178】
５ｍＬのマイクロ波管に、予め乾燥させた粉末状の４Åモレキュラーシーブ（０．４ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を投入し、１００℃で２時間乾燥させた。予め乾燥させた管に、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルホニル－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メタノール（０．１５４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して固形物を除去した。有機物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ヘキサン中２０％～３０％アセトンの勾配で溶出して、生成物（０．１８ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７９６（Ｍ＋１）。
【0179】
調製４７
４－［２－［［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
４－［２－［［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化71】
【0180】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを、実施例１に記載した様式と同じ様式で調製して、生成物（０．０７８ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）。
【0181】
実施例１０
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［［（２Ｓ）－１－プロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［［（２Ｓ）－１－プロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化72】
【0182】
４－［２－［［（２Ｓ）－１－アリルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル（３８．４ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルをグローブボックスに入れ、撹拌子を添加した。（ｄｉｐｐｆ）Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ４（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、グローブボックスから除去した。バイアルをオートクレーブに入れた。キャップに針を挿入し、ガスを流した。オートクレーブを密封し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物を１５０ｐｓｉのＨ２の最終圧力にした。１８時間後、反応物をベントし、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ＥｔＯＡｃ～１００％（５％Ｅｔ３Ｎ／ＡＣＮ）、次いで１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、生成物（０．０１５ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋１）。
【0183】
調製４８
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸
【化73】
【0184】
２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（２００ｇ、８５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８５０ｍＬ）を２Ｌ丸底フラスコ中で合わせ、ＮＣＳ（１３６．３ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．２当量）を２回に分けてほぼ等量ずつ、１時間間隔で投入し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４Ｌ）に注ぎ、スパチュラで撹拌し、生成物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空オーブン中５０～６０℃で乾燥させて、生成物（２１６．３ｇ、９４％）をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６６／２６８（Ｍ－１）。
【0185】
調製４９
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン
【化74】
【0186】
冷却器を備えた１Ｌ丸底フラスコ中で、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－安息香酸（５０．０ｇ、１８６．２ｍｍｏｌ）及び尿素（５６．０ｇ、９３２ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を２００℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、その時点でフラスコ中に褐色の固形物が形成された。材料をフラスコから掻き取り、大きな断片を乳鉢と乳棒ですりつぶして褐色の固形物にした。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加し、混合物を７０℃で２時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、追加のＥｔＯＡｃですすぎ、淡褐色の固形物を得た。湿った固形物をハウスバキューム下で一晩乾燥させて、生成物（５５．３ｇ、定量的）を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９１／２９３（Ｍ－１）。
【0187】
調製５０
７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－キナゾリン
７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－キナゾリン
【化75】
【0188】
冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中で、７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン（２３．９ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１３０ｍＬ、１３８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を１０５℃で約７２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと２回共沸させて、暗褐色の油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ヘキサン中５％～２０％アセトンで溶出して、生成物（１４．６ｇ、５４％）を薄橙色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２９／３３１／３３３（Ｍ＋１）。
【0189】
調製５１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化76】
【0190】
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、３当量）を、１，４－ジオキサン（１４５ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（１２．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、５０℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ヘキサンからヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、生成物（１２．４ｇ、７１％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１／４８１／４８３（Ｍ＋１）。
【0191】
調製５２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化77】
【0192】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ、１００質量％）中のＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（２．９ｇ、２５ｍｍｏｌ、４当量）及びＫＦ（２．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、６当量）と合わせ、マイクロ波中、９０℃で２時間加熱した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出して、生成物（１．４ｇ、４０％）を黄褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）。
【0193】
調製５３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化78】
【0194】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３７６ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．３５３ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＰＥＰｈｏｓＰｄＣｌ２（０．０９６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．６５７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３当量）を含有するバイアルに、トルエン（８．４ｍＬ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ２で再充填し（３回）、次いで１２５℃に設定した加熱ブロックに１．５時間入れた。混合物を珪藻土に通して濾過し、ＤＣＭ及び約２０ｍＬの９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨで溶出して、生成物（０．２２４ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７７０（Ｍ＋１）。
【0195】
調製５４
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化79】
【0196】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、１０ｇのＳＣＸカラムに通して濾過し、ＭｅＯＨ、続いて７Ｎアンモニア処理ＭｅＯＨで溶出した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ＤＣＭ中４％～２０％のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３で溶出して、生成物（０．０４５ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）。
【0197】
調製５５
（キラル精製）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート、異性体２
（キラル精製）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート、異性体２
【化80】
【0198】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９ｍＬ）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ（５×１５ｃｍ）、６０／４０ＣＯ２／ＩＰＡ（０．５％ＤＭＥＡを含む）（流速＝３００ｇ／分、圧力＝１８４バール、２９５ｎｍ）を使用するＳＦＣを介して精製して、化合物を異性体１（０．３２１ｇ、５６ｍｍｏｌ、ｅｅ＞９９％）及び異性体２（０．５０５ｇ、８８ｍｍｏｌ、ｅｅ＞９９％）として分離して得た。
【0199】
実施例１１
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、異性体２
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、異性体２
【化81】
【0200】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応溶液をＳＣＸカラム（１０ｇ）に通して濾過し、３カラム体積のＭｅＯＨで洗浄し、次いで３カラム体積のＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３でカラムから溶出した。塩基性濾液を濃縮して、生成物（０．２５１ｇ、６７％）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）。
【0201】
実施例１２
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化82】
【0202】
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル（０．１００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２０４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を含有するバイアルに、ＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約１８時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ（ＨＰＨ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ ＥＶＯ ２．６ｕ、２．１×５０ｍｍ、１．１ｍＬ／分、１．８分、勾配５～１００％Ｂ、実行時間２分、溶媒Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、溶媒Ｂ：ＡＣＮ）を介して精製して、生成物（０．０３８ｇ、３３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋１）。
【0203】
調製５６
７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン
７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン
【化83】
【0204】
ＴＨＦ（２６６ｍＬ）中の７－ブロモ－４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン（１９ｇ、５３．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で２分間スパージした。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（９．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．０２ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物（３５ｇ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、シリカ（２００ｇ）のプラグに通して濾過し、ＤＣＭで溶出して、生成物（１６．２ｇ、９２％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
【0205】
調製５７
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化84】
【0206】
１Ｌフラスコにトルエン（３００ｍＬ）を投入し、５０℃で６０分間Ｎ２でスパージした。次いで、７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン（７．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（１１．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＰＥＰｈｏｓＰｄＣｌ２（３．１１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を珪藻土に通して濾過し、１：１のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）ですすいだ。濾液をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、生成物（７．００ｇ、６０％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。
【0207】
調製５８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化85】
【0208】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（６．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を窒素下、丸底フラスコ中で合わせた。ｍＣＰＢＡ（８．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で１時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。単離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生成物（５．５０ｇ、７５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）。
【0209】
調製５９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化86】
【0210】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ））を一度に投入し、室温で５分間撹拌した。固形物のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．１５０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出して、生成物（０．０８６ｇ、５５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋１）。
【0211】
実施例１３
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化87】
【0212】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル（０．１００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を投入し、室温で約１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、もう一度濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３で溶出して、生成物（０．０２２ｇ、２７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋１）。
【0213】
実施例１４及び１５
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化88】
【0214】
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡｍ）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）を介して分離して、生成物（異性体１、０．０１２ｇ、ｅｅ＞９９％；異性体２、０．０１０ｇ、ｅｅ＞９９％）を白色の固形物として得た。異性体１：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋１）；異性体２：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８５．８（Ｍ＋１）。
【0215】
表４の実施例化合物を調製５９に記載した様式と同様の様式で調製し、実施例１３と同様の様式で脱保護した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
【表4-1】
【表4-2】
【0216】
実施例１９を調製６アルコールから調製した。実施例３０を調製７のアルコールから調製した。
【0217】
調製６０
７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン
７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン
【化89】
【0218】
ｍＣＰＢＡ（６．５５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５．０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン（４．１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０．５時間後に氷浴を除去し、反応物を室温で約１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、１００％ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、生成物（１．８７ｇ、４２％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【0219】
調製６１
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン
【化90】
【0220】
調製５９に記載した様式と同じ様式で、７－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリンから調製して、粗生成物（１．０ｇ、４６％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）。
【0221】
実施例３１
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－メチル－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－メチル－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化91】
【0222】
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－メチル－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．３１０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－［（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－アミン（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５．００ｍＬ）を添加した。混合物にＮ２流を通すことによって、混合物を３～４分間脱気した。次いで、ジクロロ［ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（ＤＰＥＰｈｏｓＰｄＣｌ２）（０．１３５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１２０℃まで３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物（０．１３０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１６０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィによって精製し、ＡＣＮ中５％ＭｅＯＨを含む２０～８０％の１０ｍＭ重炭酸アンモニウムの勾配で溶出した。適切な画分を合わせ、低体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（０．０１０ｇ、９％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。
【0223】
調製６２
７－ブロモ－６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン
７－ブロモ－６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン
【化92】
【0224】
ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（１２．３１ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ、米国特許第９，８４０，５１６（Ｂ２）号、第３５５欄参照）の溶液にエタンチオール（６．０ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、ＤＣＭで溶出し、更に、ヘキサン及びＥｔ２Ｏから再結晶化して、生成物（１１．４１ｇ、８５％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【0225】
調製６３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化93】
【0226】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（８．４９１ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、７－ブロモ－６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン（５．６９４ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）及びトルエン（７０ｍＬ）を添加した。撹拌しながら溶液を通してＮ２をバブリングし、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．３１ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）、続いてジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）（３．７４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、０～７５％アセトン／ヘキサンの勾配で溶出して、生成物（５．１２ｇ、５３％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。
【0227】
調製６４
ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
【化94】
【0228】
ＤＭＦ（１．８８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの０．３Ｍ溶液及びＤＭＦ（０．３１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）中のＴＥＡの３Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。１０ｇのＣ１８ ＳＰＥカートリッジを４０ｍＬのＭｅＯＨ及び４０ｍＬのＨ２Ｏで平衡化した。反応混合物をカートリッジ上に注いだ。カートリッジを８０ｍＬのＨ２Ｏ、６０ｍＬのＨ２Ｏ／ＭｅＯＨの３：１混合物、及び６０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨの１：１混合物で溶出して、生成物（１６８ｍｇ、純度３８％、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋１）。
【0229】
調製６５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化95】
【0230】
アセトン（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－４－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（３．５０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（登録商標）（１０．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（３．２８ｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）。
【0231】
調製６６
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－［７－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
【化96】
【0232】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－７－イル）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ホスホニトリル三量体（１２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＡＣＮ（９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０４Ｍ）及びＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレートの０．０４Ｍ溶液を添加した。室温で６時間撹拌した後、粗製物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃの混合物で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２９１ｍｇ、ＬＣ－ＭＳにより純度４０％、収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋１）。
【0233】
表５の調製６７の化合物を、調製６６に記載した様式と同様の様式で、７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－４－オール（米国特許第９，８４０，５１６（Ｂ２）号参照、７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンについては第３５４欄参照）から調製した。
【表5】
【0234】
調製６８
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
【化97】
【0235】
ＡＣＮ（５．６ｍＬ）中の７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（２５０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、米国特許第９，８４０，５１６（Ｂ２）号、第３５５欄参照）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで１時間加熱した。反応混合物を元の体積の約半分まで部分的に濃縮し、固形物を真空濾過を介して収集し、最小のＥｔ２Ｏで洗浄した。得られた材料を真空オーブンで一晩乾燥させて、生成物（２８４ｍｇ、収率７４％）をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）。
【0236】
表６の調製６９の化合物を、調製６８に記載した様式と同様の様式で調製した。
【表6】
【0237】
調製７０
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル３－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル３－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート
【化98】
【0238】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（１．０６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（９８０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、－７８℃の乾燥氷／アセトン浴中で、ＴＨＦ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加した。１０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、生成物（８１０ｍｇ、収率４３％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）。
【0239】
調製７１
ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
【化99】
【0240】
マイクロ波容器に、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル３－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（４００ｍｇ、０．７５８４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３４０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を投入した。次いで、容器をマイクロ波反応器中に１５０℃で５分間置いた。反応混合物にＨ２Ｏを添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィを介して精製し、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、生成物（２９４ｍｇ、収率８３％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋１）。
【0241】
表７の調製７２及び７３の化合物を、調製７０及び７１に記載した様式と同様の様式で調製した。当業者には明らかであろう異なる方法を使用して、分子を精製した。
【表7】
【0242】
表８の調製７４～８０の化合物を、調製６３に記載した様式と同様の様式で調製した。当業者には明らかであろう異なる方法を使用して、分子を精製した。
【表8-1】
【表8-2】
【0243】
表９の実施例化合物を、実施例１３に記載した様式と同様の様式で調製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
【表9-1】
【表9-2】
【0244】
調製８１
６－ブロモ－７－クロロ－２，８－ジフルオロ－キノリン
６－ブロモ－７－クロロ－２，８－ジフルオロ－キノリン
【化100】
【0245】
オーブン乾燥させたフラスコ中のＮ２雰囲気下のグローブボックスにおいて、無水ＡＣＮ（１６０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－キノリン（４．３１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のスラリーをＡｇＦ２（７．５４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をグローブボックスにおいて周囲温度で一晩撹拌した。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、橙色の固形物を得、これを１００ｍＬのＤＣＭ中で数分間撹拌した後、濾過して残りの固形物を除去した。濾液をシリカで直接精製して（ＤＣＭで溶出）、生成物（２．６４ｇ、５７％）を白色の固形物として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．０（Ｍ＋）。
【0246】
調製８２
６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン
６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン
【化101】
【0247】
Ｎ２の雰囲気下で、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール（２．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）の混合物をＴＨＦ（１６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／Ｌ）の溶液でシリンジを介して滴下処理した。得られた混合物を２０分間撹拌した。固形物の６－ブロモ－７－クロロ－２，８－ジフルオロ－キノリン（６．３０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、純度７５％）を一度に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカで精製して（ＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出）、生成物（５．６１ｇ、８８．５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0248】
調製８３
７－クロロ－８－フルオロ－６－メチル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン
７－クロロ－８－フルオロ－６－メチル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン
【化102】
【0249】
マイクロ波反応容器中の６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、及びトリメチルボロキシン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＢＩＯＴＡＧＥ ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ（登録商標）マイクロ波反応器中、１２０℃で０．５時間加熱し、次いでそれを珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカで精製して（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、生成物（０．２３９ｇ、６４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0250】
調製８４
７－クロロ－６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン
７－クロロ－６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン
【化103】
【0251】
６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン（０．２００ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２３９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５．３５ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾紙で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。第２のバッチを、５０ｍｇの６－ブロモ－７－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリンから出発して、記載した様式と同じ様式で実行した。各反応からの残留物をＭｅＯＨに溶解し、合わせ、ＳＣＸで精製し、最初にＭｅＯＨですすぎ、続いてアンモニア処理メタノールで溶出して、生成物（１９６ｍｇ、８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0252】
実施例４１
２－アミノ－７－フルオロ－４－［８－フルオロ－６－メチル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－キノリル］ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－７－フルオロ－４－［８－フルオロ－６－メチル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－キノリル］ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化104】
【0253】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．０６７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．２１３ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、７－クロロ－８－フルオロ－６－メチル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリン（０．１１６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をＮ２で脱気した。ＳＰｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１７２；ＣＡＳ番号１７９８７８１－９９－３）（０．０５７ｇ、０．０９３８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカで精製し、ＤＣＭ中２．５％～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出した。画分を含有する生成物を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで４０℃で１．５時間加温した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０ｇのＳＣＸカートリッジに装填し、これをＭｅＯＨで予め洗浄した。カラムをメタノール、続いてメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニア処理した溶離液を真空中で濃縮した。残留物をシリカ上で精製して（２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭからＭｅＯＨ中１０％２Ｍアンモニア：ＤＣＭで溶出）、生成物（２７ｍｇ、１５％）を白色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0254】
実施例４２
２－アミノ－４－［６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－キノリル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
２－アミノ－４－［６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－キノリル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル
【化105】
【0255】
７－クロロ－６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キノリンから、実施例４１の方法に類似した様式で、触媒としてＸＰｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１７０；ＣＡＳ番号１７９８７８２－０２－１）を使用して調製して、生成物（０．０６２ｇ、２２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0256】
調製８５
メチル２－アミノ－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－ベンゾエート
メチル２－アミノ－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－ベンゾエート
【化106】
【0257】
アセトニトリル（１．２Ｌ）中のメチル６－アミノ－２，３－ジフルオロ－ベンゾエート（６３．３ｇ、３３８ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（５０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４５℃で一晩加熱した。反応物を半分の体積に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中１０～２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、生成物（４９．５ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【0258】
調製８６
メチル２－ブロモ－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－ベンゾエート
メチル２－ブロモ－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－ベンゾエート
【化107】
【0259】
ＡＣＮ（４００ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１０５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（７８ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ）の混合物を氷水浴中で冷却し、ＡＣＮ（４００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－ベンゾエート（９１．２ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の溶液で１５分かけて滴下処理した。得られた混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。反応物を半分の体積に濃縮し、ＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、５時間静置させた。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液がほぼ無色になるまで、ＤＣＭ（１Ｌ）、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの混合物ですすいだ。合わせた濾液を１０％クエン酸（５００ｍＬ）で２回、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回、飽和ＥＤＴＡ水溶液（５００ｍＬ）で１回洗浄した後、真空中で濃縮した。得られた固形物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中１０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、生成物（１２２ｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
【0260】
調製８７
メチル５－クロロ－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）ベンゾエート
メチル５－クロロ－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）ベンゾエート
【化108】
【0261】
ジオキサン（４５０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－ベンゾエート（２５．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）及びカリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート（１９．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（８４ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の混合物で処理し、連続的に排気し、Ｎ２で５回再充填した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．２７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を真空脱気し、Ｎ２で更に５回パージした後、１００℃で一晩加熱した。追加のカリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間加熱を再開した。混合物を周囲温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、生成物（１５ｇ、７０％）をわずかに色のついた油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0262】
調製８８
５－クロロ－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）安息香酸
５－クロロ－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）安息香酸
【化109】
【0263】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中のメチル５－クロロ－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）ベンゾエート（１０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液を５ＭＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。氷片を添加し、冷スラッシュを５ＮＨＣｌ水溶液で滴下処理して、ｐＨ約１～２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固形物を真空オーブン中５５℃で２時間乾燥させて、生成物（９．４９ｇ、９５．５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0264】
調製８９
５－クロロ－Ｎ－（エチルスルファニルカルボンイミドイル）－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）ベンズアミド
５－クロロ－Ｎ－（エチルスルファニルカルボンイミドイル）－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）ベンズアミド
【化110】
【0265】
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の５－クロロ－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）安息香酸（９．４９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷水浴中で冷却した。Ｓ－エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩（１２．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２４．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴が溶けるにつれて、得られた混合物を周囲温度までゆっくりと加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭで溶出）、生成物（１２．９ｇ、９９％）を透明の無色の油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0266】
調製９０
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－４－オール
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－４－オール
【化111】
【0267】
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（エチルスルファニルカルボンイミドイル）－２，３－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）ベンズアミド（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、純度９５％）の溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却した脱イオン水（６００ｍＬ）に注いだ。更に水を添加し、固形物を濾過によって収集した。固形物を追加のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中５５℃で乾燥させて、生成物（２．８４ｇ、９９％）を淡黄褐色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0268】
調製９１
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン－４－オール
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン－４－オール
【化112】
【0269】
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（３．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、熱電対及び滴下漏斗を備えた乾燥した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。フラスコを密封し、Ｎ２でフラッシュした。無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）をカニューレを介して添加し、混合物を６０℃まで加熱した。２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル亜鉛クロリド塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分間かけて滴加した。２時間後、反応混合物を追加の２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル亜鉛クロリド－塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、６０℃での加熱を一晩続けた。固形物Ｉ２（５．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、内部温度を７０℃未満に保つような速度で数回に少量に分けて添加した。反応物を更に５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固形物を濾過により収集し、追加のＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいで、生成物（２．９６ｇ、５５．５％、純度９２％）を得た。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出）、追加のバッチの生成物（０．９１０ｇ、１７％、純度８５％）を白色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【0270】
調製９２
４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン
４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン
【化113】
【0271】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン－４－オール（５．０８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（３．０３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を一度に投入した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。追加の（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた褐色の固形物をＤＣＭに溶解し、活性炭（ＤＡＲＣＯ（登録商標）２０～４０メッシュ）で処理した。混合物を５分間激しく撹拌した。透明な溶液をシリカのプラグに通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を真空中で濃縮し、真空オーブン中４５℃で更に乾燥させて、生成物（４．４ｇ、７６％）をわずかに黄色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0272】
調製９３
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン
６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン
【化114】
【0273】
Ｔｅｆｌｏｎスクリューキャップを備えた密封反応容器中、ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）中の４，６－ジクロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で一晩加熱した。白色の懸濁液をＮ２流を使用して蒸発乾固して、１．８５ｇのＮ’－［６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン－４－イル］－４－メチル－ベンゼンスルホノヒドラジドを得た。この固形物に、Ｈ２Ｏ（８３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を密封反応容器中１２０℃で６．５時間加熱した。反応物を濾過し、濾液のｐＨが約７～８になるまで固形物を脱イオン水ですすいだ。得られた黄褐色の固形物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）、生成物（１．０ｇ、全収率７２％）を淡黄色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【0274】
調製９４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化115】
【0275】
調製３６の方法に類似した様式で、６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリンから調製して、生成物（１．０３ｇ、７１．７％）を黄褐色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0276】
調製９５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化116】
【0277】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．５００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ））の混合物をｍＣＰＢＡ（０．５３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、７７％）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン中１０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、生成物（０．５０２ｇ、９５％）を黄褐色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0278】
調製９６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化117】
【0279】
ＴＨＦ（１．５Ｍ、１．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液をＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．２２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．５０２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。撹拌を周囲温度で１５分間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）、生成物（０．５３ｇ、定量的）を黄色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【0280】
実施例４３
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、異性体１
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、異性体１
【化118】
【0281】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（メトキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．２００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（５ｍＬ）の混合物を密封容器中１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、高真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濃縮した（このプロセスを繰り返した）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）、アトロプ異性体の混合物（１０５ｍｇ）を得た。アトロプ異性体の混合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ－Ｈ（２１×２５０ｃｍ）、８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％イソプロピルアミンを含む）（流速＝８０ｍＬ／分、ＵＶ検出波長＝２２５ｎＭ、カラム温度４０℃）を使用するＳＦＣによって分離して、異性体１としての表題化合物（０．０３２ｇ、３１％、ｅｅ＞９９％）を固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【0282】
調製９７
（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メタノール
（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メタノール
【化119】
【0283】
密封反応容器において、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－５－（メトキシメチル）キナゾリン（０．２９３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で冷却した。ＤＣＭ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を添加した。冷却しながら１．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水層がｐＨによって塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。黄色の沈殿物が生じ、混合物を５分間激しく撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３３７ｍｇの５－（ブロモメチル）－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン及び（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メタノールの約９：１混合物を得た。９：１混合物を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を活性炭素で処理し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．２５３ｇ、純度８６％）を黄褐色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0284】
調製９８
ｔｅｒｔ－ブチル－［（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メトキシ］－ジメチル－シラン
ｔｅｒｔ－ブチル－［（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メトキシ］－ジメチル－シラン
【化120】
【0285】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メタノール（０．３７３ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、純度８６％）の懸濁液を氷水浴中で冷却し、２，６－ルチジン（０．１７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（０．２５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で撹拌させた。１時間後、追加の２，６－ルチジン（０．１７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（０．２５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、生成物（０．３０５ｇ、７０％）を白色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【0286】
調製９９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化121】
【0287】
調製３６の方法に類似した様式で、ｔｅｒｔ－ブチル－［（６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－７－ヨード－キナゾリン－５－イル）メトキシ］－ジメチル－シランから調製して、生成物（０．２７ｇ、６４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【0288】
調製１００
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化122】
【0289】
９５の調製の方法に類似した様式で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－２－エチルスルファニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメートから調製して、生成物（０．２８ｇ、定量的）を白色の固形物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0290】
調製１０１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート
【化123】
【0291】
９６の調製の方法に類似した様式で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－２－エチルスルホニル－８－フルオロ－キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメートから調製して、生成物（０．２６ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0292】
実施例４４
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、異性体１。
２－アミノ－４－［６－クロロ－８－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、異性体１。
【化124】
【0293】
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバメート（０．２５０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭで処理し、濃縮し、繰り返した。残留物をＤＣＭ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、ｐＨを約８にした。層を分離し、水層をＤＣＭで更に３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた白色の固形物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ中２％～１０％（７Ｎアンモニア処理ＭｅＯＨ）の勾配で溶出して、アトロプ異性体の混合物（０．１３４ｇ、７６％）を得た。アトロプ異性体の混合物（０．１２９ｇ）を、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、２１×２５０ｍｍ；６０％ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡを含む）の移動相で溶出；カラム温度４０℃；流速：８０ｍＬ／分；Ｕｖ検出波長：２２５ｎｍ）によって分離して、表題化合物（０．０４６ｇ、＞９７％ ｅｅ）を第１の溶出エナンチオマー（異性体１）として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0294】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、例示された化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの阻害剤であり、インビトロ及び／又はインビボで特定の腫瘍の増殖を阻害することを実証する。
以下のアッセイは、例示された化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの阻害剤であり、インビトロ及び／又はインビボで特定の腫瘍の増殖を阻害することを実証する。
【0295】
ＰＡＮＣ－１細胞活性ＲＡＳ ＧＴＰアーゼＥＬＩＳＡ（ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異）
本アッセイの目的は、ヒトＰＡＮＣ－１（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿０４８０）膵管腺がん細胞（供給業者：ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１４６９）における構成的ＲＡＳ ＧＴＰアーゼの活性を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＲＡＳ ＧＴＰアーゼＥＬＩＳＡキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆカタログ番号５２０９７）には、９６ウェルのグルタチオンをコーティングした捕捉プレート及びキットに供給されているＲａｆ－Ｒａｓ結合ドメイン（Raf-Ras Binding Domain、ＲＢＤ）タンパク質に縮合したグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（Glutathione-S-Transferase、ＧＳＴ）が含有されている。細胞抽出物中の活性化汎ＲＡＳ（ＧＴＰ結合）は、Ｒａｆ－ＲＢＤに特異的に結合する。結合したＲＡＳを、ヒトＫ－Ｒａｓ（及びＨ－Ｒａｓ）を認識する一次Ｒａｓ抗体で検出する。ＨＲＰコンジュゲート抗ラットＩｇＧ二次抗体は一次抗体を認識し、現像基質溶液は化学発光読み取りを容易にする。
本アッセイの目的は、ヒトＰＡＮＣ－１（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿０４８０）膵管腺がん細胞（供給業者：ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１４６９）における構成的ＲＡＳ ＧＴＰアーゼの活性を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＲＡＳ ＧＴＰアーゼＥＬＩＳＡキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆカタログ番号５２０９７）には、９６ウェルのグルタチオンをコーティングした捕捉プレート及びキットに供給されているＲａｆ－Ｒａｓ結合ドメイン（Raf-Ras Binding Domain、ＲＢＤ）タンパク質に縮合したグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（Glutathione-S-Transferase、ＧＳＴ）が含有されている。細胞抽出物中の活性化汎ＲＡＳ（ＧＴＰ結合）は、Ｒａｆ－ＲＢＤに特異的に結合する。結合したＲＡＳを、ヒトＫ－Ｒａｓ（及びＨ－Ｒａｓ）を認識する一次Ｒａｓ抗体で検出する。ＨＲＰコンジュゲート抗ラットＩｇＧ二次抗体は一次抗体を認識し、現像基質溶液は化学発光読み取りを容易にする。
【0296】
ＰＡＮＣ－１細胞を、８０μＬの完全培地（ＤＭＥＭ、高グルコース、Ｌ－グルタミン、ＧＩＢＣＯ；１０％熱不活性化ウシ胎児血清、ＧＩＢＣＯ）において７５，０００個の細胞／ウェルの濃度で入れ、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。およそ２４時間後、２０μＬ（１：３）の段階希釈（完全培地中）した試験化合物（最高濃度１～５０μＭ）及び２０μＬの段階希釈（完全培地中）した対照（最大シグナルウェル：０．５％ＤＭＳＯ及び最小シグナルウェル：１０μＭの参照陽性対照化合物）を細胞プレートに添加し、３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。プロテアーゼ阻害剤カクテル（Protease Inhibitor cocktail、ＰＩＣ）を含有する完全溶解／結合緩衝液を調製し、氷上で保存する。細胞プレートのインキュベーションが完了する１時間前に、ＧＳＴ－Ｒａｆ－ＲＢＤを溶解／結合緩衝液で希釈し、１ウェル当たり５０μＬの混合緩衝液を、供給された乳白色ＥＬＩＳＡアッセイプレートに添加し、穏やかに揺動させながら４℃で最低１時間インキュベートする。２時間後、細胞を１００μＬの氷冷Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まないＰＢＳで洗浄し、１００μＬのキットに供給されている溶解／結合緩衝液（ＡＭ１１）で溶解させる。プレートを周囲温度で３０～５０分間激しく振盪した後、細胞プレートを４１０×ｇ（およそ１５００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。超高純度Ｈ２Ｏで１倍希釈し、かつ０．２μｍで濾過した洗浄緩衝液を遠心分離工程中に周囲温度で調製し、次いで、これを使用してＧＳＴ－Ｒａｆ－ＲＢＤをコーティングしたアッセイプレートを洗浄する（３×１００μＬ）。次に、５０μＬの細胞溶解物をＧＳＴ－Ｒａｆ－ＲＢＤをコーティングしたアッセイプレートに添加し、穏やかに振盪しながら周囲温度で１時間インキュベートする。このインキュベーション期間中、１倍抗体結合緩衝液を解凍した濃縮物から調製する。アッセイプレートを１倍洗浄緩衝液（３×１００μＬ）で洗浄し、次いで１倍抗体結合緩衝液中１：５００で希釈した５０μＬの一次ＲＡＳ抗体（キットに供給されているもの、番号１０１６７８）を添加する。穏やかに振盪しながら周囲温度で１時間インキュベートした後、アッセイプレートを１倍洗浄緩衝液（３×１００μＬ）で洗浄する。その後、５０μＬの抗ラットＨＲＰコンジュゲートＩｇＧ二次抗体（０．２５μｇ／μＬ）（１倍抗体結合緩衝液中１：５０００で希釈したもの）をアッセイプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振盪しながら周囲温度で更に１時間インキュベートする。最後に、アッセイプレートを１倍洗浄緩衝液（４×１００μＬ）で洗浄し、続いて５０μＬの混合化学発光希釈標準溶液（反応緩衝液と化学発光基質との組み合わせ）を周囲温度で添加する。各ウェルのルミネセンス発光からのデータを、アッセイプレート寸法に最適化された発光プログラムを使用して２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で記録する。
【0297】
シグナルを、次の方程式を使用して阻害パーセントに変換する：
阻害％＝１００－［（試験化合物シグナル－中央値最小シグナル）／（中央値最大シグナル－中央値最小シグナル）×１００］。最大シグナルは、阻害剤を含まない対照ウェル（ＤＭＳＯ）である。最小シグナルは、活性を完全に阻害するのに十分な参照阻害剤を含有する対照ウェルである。ＩＣ５０を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）バージョン１７を使用して各阻害剤濃度での阻害パーセントを４パラメータ非線形ロジスティック方程式に当てはめることによって決定する：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、ｙが阻害％であり、Ａが最小漸近線であり、Ｂが最大漸近線であり、Ｃが相対ＩＣ５０又は両方の漸近線の適合範囲内で５０％阻害をもたらす阻害剤濃度であり、Ｄがヒル勾配である）。
阻害％＝１００－［（試験化合物シグナル－中央値最小シグナル）／（中央値最大シグナル－中央値最小シグナル）×１００］。最大シグナルは、阻害剤を含まない対照ウェル（ＤＭＳＯ）である。最小シグナルは、活性を完全に阻害するのに十分な参照阻害剤を含有する対照ウェルである。ＩＣ５０を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）バージョン１７を使用して各阻害剤濃度での阻害パーセントを４パラメータ非線形ロジスティック方程式に当てはめることによって決定する：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、ｙが阻害％であり、Ａが最小漸近線であり、Ｂが最大漸近線であり、Ｃが相対ＩＣ５０又は両方の漸近線の適合範囲内で５０％阻害をもたらす阻害剤濃度であり、Ｄがヒル勾配である）。
【0298】
本明細書に記載され、表１に示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物は、実質的に記載されるように、本アッセイにおいて評価された。化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異酵素の阻害を示す構成的ＲＡＳ ＧＴＰアーゼ活性を阻害する能力を呈した。本明細書の表１の実施例化合物の約４分の３が、本アッセイにおいて５００ｎＭ未満の相対ＩＣ５０を呈した。これらのうち、表２の好ましい実施例化合物は、本アッセイにおいて１００ｎＭ未満の相対ＩＣ５０を呈した。このデータは、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物がこのヒト膵臓がん細胞培養においてＫＲＡＳ－ＧＴＰ活性を阻害することができることを示し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体を阻害する能力を実証する。
【0299】
ＭＫＮ－４５細胞活性ＲＡＳ ＧＴＰアーゼＥＬＩＳＡ（ＫＲａｓ野生型）
本アッセイの目的は、ヒトＭＫＮ－４５胃腺がん細胞（供給業者：ＪＣＲＢ、供給業者ＩＤ：ＪＣＲＢ ０２５４、ロット：０５２２２００９）における構成的ＲＡＳ ＧＴＰアーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＲＡＳ ＧＴＰアーゼＥＬＩＳＡキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆカタログ番号５２０９７）には、９６ウェルのグルタチオンをコーティングした捕捉プレート及びキットに供給されているＲａｆ－Ｒａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）タンパク質に縮合したグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）含有されている。細胞抽出物中の活性化汎ＲＡＳ（ＧＴＰ結合）は、Ｒａｆ－ＲＢＤに特異的に結合する。結合したＲＡＳを、ヒトＫ－Ｒａｓ（及びＨ－Ｒａｓ）を認識する一次Ｒａｓ抗体で検出する。ＨＲＰコンジュゲート抗ラットＩｇＧ二次抗体は一次抗体を認識し、現像基質溶液は化学発光読み取りを容易にする。
本アッセイの目的は、ヒトＭＫＮ－４５胃腺がん細胞（供給業者：ＪＣＲＢ、供給業者ＩＤ：ＪＣＲＢ ０２５４、ロット：０５２２２００９）における構成的ＲＡＳ ＧＴＰアーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＲＡＳ ＧＴＰアーゼＥＬＩＳＡキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆカタログ番号５２０９７）には、９６ウェルのグルタチオンをコーティングした捕捉プレート及びキットに供給されているＲａｆ－Ｒａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）タンパク質に縮合したグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）含有されている。細胞抽出物中の活性化汎ＲＡＳ（ＧＴＰ結合）は、Ｒａｆ－ＲＢＤに特異的に結合する。結合したＲＡＳを、ヒトＫ－Ｒａｓ（及びＨ－Ｒａｓ）を認識する一次Ｒａｓ抗体で検出する。ＨＲＰコンジュゲート抗ラットＩｇＧ二次抗体は一次抗体を認識し、現像基質溶液は化学発光読み取りを容易にする。
【0300】
ＭＫＮ－４５細胞を、８０μＬの完全培地（ＤＭＥＭ、高グルコース、Ｌ－グルタミン、ＧＩＢＣＯ；１０％熱不活性化ウシ胎児血清、ＧＩＢＣＯ）において７５，０００個の細胞／ウェルの濃度で入れ、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。およそ２４時間後、２０μＬ（１：３）の段階希釈（完全培地中）した試験化合物（最高濃度１～１０μＭ）及び２０μＬの段階希釈（完全培地中）した対照（最大シグナルウェル：０．１％ＤＭＳＯ及び最小シグナルウェル：１０μＭの参照陽性対照化合物）を細胞プレートに添加し、３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）を含有する完全溶解／結合緩衝液を調製し、氷上で保存する。細胞プレートのインキュベーションが完了する１時間前に、ＧＳＴ－Ｒａｆ－ＲＢＤを溶解／結合緩衝液で希釈し、１ウェル当たり５０μＬの混合緩衝液を、供給された乳白色ＥＬＩＳＡアッセイプレートに添加し、穏やかに揺動させながら４℃で最低１時間インキュベートする。２時間後、細胞を１００μＬの氷冷Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まないＰＢＳで洗浄し、１００μＬのキットに供給されている溶解／結合緩衝液（ＡＭ１１）で溶解させる。プレートを周囲温度で３０～５０分間激しく振盪した後、細胞プレートを４１０×ｇ（およそ１５００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。遠心分離工程中に洗浄緩衝液を超高純度Ｈ２Ｏで１倍希釈し、次いでこれを使用してＧＳＴ－Ｒａｆ－ＲＢＤをコーティングしたアッセイプレートを洗浄する（３×１００μＬ）。次に、５０μＬの細胞溶解物をＧＳＴ－Ｒａｆ－ＲＢＤをコーティングしたアッセイプレートに添加し、穏やかに振盪しながら周囲温度で１時間インキュベートする。このインキュベーション期間中、１倍抗体結合緩衝液を解凍した濃縮物から調製する。アッセイプレートを１倍洗浄緩衝液（３×１００μＬ）で洗浄し、次いで１倍抗体結合緩衝液中１：５００で希釈した５０μＬの一次ＲＡＳ抗体（キットに供給されているもの、番号１０１６７８）を添加する。穏やかに振盪しながら周囲温度で１時間インキュベートした後、アッセイプレートを１倍洗浄緩衝液（３×１００μＬ）で洗浄する。その後、５０μＬの抗ラットＨＲＰコンジュゲートＩｇＧ二次抗体（０．２５μｇ／μＬ）（１倍抗体結合緩衝液中１：５０００で希釈したもの）をアッセイプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振盪しながら周囲温度で更に１時間インキュベートする。最後に、アッセイプレートを１倍洗浄緩衝液（４×１００μＬ）で洗浄し、続いて５０μＬの混合化学発光希釈標準溶液（反応緩衝液と化学発光基質との組み合わせ）を周囲温度で添加する。各ウェルのルミネセンス発光からのデータを、アッセイプレート寸法に最適化された発光プログラムを使用して２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で記録する。
【0301】
シグナルを、次の方程式を使用して阻害パーセントに変換する：
阻害％＝１００－［（試験化合物シグナル－中央値最小シグナル）／（中央値最大シグナル－中央値最小シグナル）×１００］。最大シグナルは、阻害剤を含まない対照ウェル（ＤＭＳＯ）である。最小シグナルは、活性を完全に阻害するのに十分な参照阻害剤を含有する対照ウェルである。ＩＣ５０を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）バージョン１７を使用して各阻害剤濃度での阻害パーセントを４パラメータ非線形ロジスティック方程式に当てはめることによって決定する：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、ｙが阻害％であり、Ａが最小漸近線であり、Ｂが最大漸近線であり、Ｃが相対ＩＣ５０又は両方の漸近線の適合範囲内で５０％阻害をもたらす阻害剤濃度であり、Ｄがヒル勾配である）。
阻害％＝１００－［（試験化合物シグナル－中央値最小シグナル）／（中央値最大シグナル－中央値最小シグナル）×１００］。最大シグナルは、阻害剤を含まない対照ウェル（ＤＭＳＯ）である。最小シグナルは、活性を完全に阻害するのに十分な参照阻害剤を含有する対照ウェルである。ＩＣ５０を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）バージョン１７を使用して各阻害剤濃度での阻害パーセントを４パラメータ非線形ロジスティック方程式に当てはめることによって決定する：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、ｙが阻害％であり、Ａが最小漸近線であり、Ｂが最大漸近線であり、Ｃが相対ＩＣ５０又は両方の漸近線の適合範囲内で５０％阻害をもたらす阻害剤濃度であり、Ｄがヒル勾配である）。
【0302】
本明細書に記載される（実施例３、４、７、８、１５、１７、２１、２６、及び３３）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物のサブセットは、実質的に記載されるように、本アッセイにおいて評価された。本アッセイにおいて試験した全ての化合物も試験し、上記のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体アッセイにおいて阻害活性を示した。本アッセイで試験した化合物の大部分は、構成的ＲＡＳ ＧＴＰアーゼ活性を阻害するいくらかの能力（すなわち、ＫＲａｓ野生型阻害）を呈した。実施例３、４、７、及び３３の化合物は、ＫＲａｓ野生型よりもＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体に対して有意な（すなわち、７倍を超える）選択的阻害優先性を示し、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物の可能性がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体の強力かつ選択的な阻害剤であることを実証した。
本願発明には以下の態様が含まれる。
［項目１］
以下の式の化合物であって、
式中、
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ １ は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ １－４ アルキル又はＣ ２－４ ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、前記Ｃ １－４ アルキル、Ｃ ２－４ ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、前記Ｃ １－４ アルキル又はＣ ２－４ ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、前記Ｃ １－４ アルキル又はＣ ２－４ ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ ２ は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｒ ７ 、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－Ｒ ７ であり、Ｒ ７ は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、前記アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １－４ アルキル、又はＣ １－４ アルケニルで任意選択的に置換され、前記Ｃ １－４ アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、前記アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、前記Ｃ １－４ アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ ２ がＨである場合、Ｒ １ は、Ｈではなく、
Ｒ ３ 及びＲ ５ は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ ０－３ アルキル－シクロプロピル、Ｒ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ １－６ アルキル、又はＲ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｒ ４ａ 、Ｒ ４ｂ 、及びＲ ４ｃ は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｒ ６ は、Ｈ、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ －Ｏ－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ８ は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ １－４ アルキル、又は－Ｏ－Ｃ １－４ アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２］
Ｘが、－Ｓ－である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３］
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目４］
Ｚが、－Ｎ－である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目５］
Ｒ １ が、Ｈである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目６］
Ｒ １ が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目７］
Ｒ １ が、Ｎ結合型ピペラジンである、項目６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目８］
Ｒ １ が、
である、項目６に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目９］
Ｒ １ が、
である、項目６に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１０］
Ｒ ２ が、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｒ ７ 、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－Ｒ ７ である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１１］
Ｒ ２ が、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｒ ７ である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１２］
Ｒ ７ が、ピロリジンである、項目１０若しくは１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１３］
Ｒ ２ が、
である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１４］
Ｒ ２ が、
である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１５］
Ｒ ３ 及びＲ ５ が、各々独立して、ハロゲン、－Ｃ ０－３ アルキル－シクロプロピル、Ｒ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ １－６ アルキル、又はＲ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルである、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
［項目１６］
Ｒ ３ が、Ｆである、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物 、 又はその薬学的に許容される塩。
［項目１７］
Ｒ ４ｃ が、Ｆ又は－ＣＨ ３ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１８］
Ｒ ５ が、Ｃｌである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１９］
Ｘが、Ｓであり、Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－であり、Ｒ ３ が、Ｆであり、Ｒ ４ａ が、Ｈであり、Ｒ ４ｂ が、Ｈであり、Ｒ ４ｃ が、Ｆであり、Ｒ ５ が、Ｃｌである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目２０］
から選択される、項目１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２１］
である、項目２０に記載の化合物。
［項目２２］
項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
［項目２３］
がんの患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目２２に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんから選択される、方法。
［項目２４］
がんの患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんから選択される、方法。
［項目２５］
前記がんが、非小細胞肺がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２６］
前記がんが、結腸直腸がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２７］
前記がんが、膵臓がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２８］
前記患者が、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２９］
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するがんを有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［項目３０］
前記患者に、有効量の、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩も投与される、項目２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
［項目３１］
療法に使用するための、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３２］
がんの治療に使用するための、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３３］
前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び直腸結腸がんから選択される、項目３２に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３４］
ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせてがんの治療に使用するための、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
本願発明には以下の態様が含まれる。
［項目１］
以下の式の化合物であって、
【化125】
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｚは、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ １ は、Ｈ、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンであり、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、Ｃ １－４ アルキル又はＣ ２－４ ヘテロアルキルで任意選択的に置換され、前記Ｃ １－４ アルキル、Ｃ ２－４ ヘテロアルキルは、ハロゲン又はオキソによって任意選択的に置換され、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、前記Ｃ １－４ アルキル又はＣ ２－４ ヘテロアルキルによって任意選択的に架橋され、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンは、前記Ｃ １－４ アルキル又はＣ ２－４ ヘテロアルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、
Ｒ ２ は、Ｈ、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｒ ７ 、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－Ｒ ７ であり、Ｒ ７ は、アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランであり、前記アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １－４ アルキル、又はＣ １－４ アルケニルで任意選択的に置換され、前記Ｃ １－４ アルキルは、１つ以上のハロゲン又はヒドロキシルで任意選択的に置換され、前記アゼチジン、ピロリジン、又はテトラヒドロフランは、前記Ｃ １－４ アルキルと任意選択的に縮合して二環式環を形成し、Ｒ ２ がＨである場合、Ｒ １ は、Ｈではなく、
Ｒ ３ 及びＲ ５ は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ ０－３ アルキル－シクロプロピル、Ｒ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ １－６ アルキル、又はＲ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｒ ４ａ 、Ｒ ４ｂ 、及びＲ ４ｃ は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＲ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｒ ６ は、Ｈ、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ －Ｏ－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ８ は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、－Ｃ １－４ アルキル、又は－Ｏ－Ｃ １－４ アルキルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２］
Ｘが、－Ｓ－である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３］
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目４］
Ｚが、－Ｎ－である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目５］
Ｒ １ が、Ｈである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目６］
Ｒ １ が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はＮ結合型ピペラジンである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目７］
Ｒ １ が、Ｎ結合型ピペラジンである、項目６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目８］
Ｒ １ が、
【化126】
又はその薬学的に許容される塩。
［項目９］
Ｒ １ が、
【化127】
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１０］
Ｒ ２ が、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｒ ７ 、又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－Ｒ ７ である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１１］
Ｒ ２ が、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｒ ７ である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１２］
Ｒ ７ が、ピロリジンである、項目１０若しくは１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１３］
Ｒ ２ が、
【化128】
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１４］
Ｒ ２ が、
【化129】
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１５］
Ｒ ３ 及びＲ ５ が、各々独立して、ハロゲン、－Ｃ ０－３ アルキル－シクロプロピル、Ｒ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ １－６ アルキル、又はＲ ８ で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルである、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
［項目１６］
Ｒ ３ が、Ｆである、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物 、 又はその薬学的に許容される塩。
［項目１７］
Ｒ ４ｃ が、Ｆ又は－ＣＨ ３ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１８］
Ｒ ５ が、Ｃｌである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１９］
Ｘが、Ｓであり、Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－であり、Ｒ ３ が、Ｆであり、Ｒ ４ａ が、Ｈであり、Ｒ ４ｂ が、Ｈであり、Ｒ ４ｃ が、Ｆであり、Ｒ ５ が、Ｃｌである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目２０］
【化130】
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２１］
【化131】
［項目２２］
項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
［項目２３］
がんの患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目２２に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんから選択される、方法。
［項目２４］
がんの患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんから選択される、方法。
［項目２５］
前記がんが、非小細胞肺がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２６］
前記がんが、結腸直腸がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２７］
前記がんが、膵臓がんであり、１つ以上の細胞が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２８］
前記患者が、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有する、項目２４又は２５に記載の方法。
［項目２９］
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するがんを有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［項目３０］
前記患者に、有効量の、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩も投与される、項目２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
［項目３１］
療法に使用するための、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３２］
がんの治療に使用するための、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３３］
前記がんが、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び直腸結腸がんから選択される、項目３２に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３４］
ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、白金剤、及びペメトレキセドのうちの１つ以上、又はそれらの薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせてがんの治療に使用するための、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。