特許 7671305 ２型アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストの新規使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-04-22

(45)【発行日】2025-05-01

(54)【発明の名称】２型アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストの新規使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4178 20060101AFI20250423BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20250423BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20250423BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20250423BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250423BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250423BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250423BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250423BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20250423BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20250423BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20250423BHJP

   C07D 409/10 20060101ALN20250423BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4178

A61K31/573

A61K31/675

A61K38/21

A61K45/00

A61P9/00

A61P11/00

A61P13/12

A61P31/12

A61P31/14

A61P31/16

C07D409/10

【請求項の数】 24

(21)【出願番号】P 2022557150

(86)(22)【出願日】2021-03-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-17

(86)【国際出願番号】 GB2021050699

(87)【国際公開番号】W WO2021191592

(87)【国際公開日】2021-09-30

【審査請求日】2024-03-21

(31)【優先権主張番号】2004209.9

(32)【優先日】2020-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2009574.1

(32)【優先日】2020-06-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】17/113,416

(32)【優先日】2020-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522097843

【氏名又は名称】ヴィコール ファルマ アーベー

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所

(72)【発明者】

【氏名】ダルスガード，カール－ヨハン

(72)【発明者】

【氏名】ラウド，ヨハン

(72)【発明者】

【氏名】バッタ，ロヒト

【審査官】増永 淳司

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５０７２４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】欧州特許出願公開第０１７２３９６２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】LIU, Cynthia et al.，Reasearch and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases，ACS Central Science，2020年03月12日，vol.6, no.3，pp.315-331

【文献】WANG, Di et al.，Renin-angiotensin-system, a potential pharmacological candidate, in acute respiratory distress syndrome during mechanisical ventilation，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics，2019年，vo.58, 101833，pp.1-6

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０９／１０

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｋ ３１／４１７８

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ ３１／１４

Ａ６１Ｐ ３１／１６

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３１／５７３

Ａ６１Ｋ ３１／６７５

Ａ６１Ｋ ３８／２１

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

呼吸器ウイルス誘発性気道組織及び／又は肺組織損傷の治療用医薬組成物であって、Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記気道組織及び／又は肺組織が、肺組織である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記気道組織が、気道上皮である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記気道組織が、肺胞上皮細胞を含む、請求項１または３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記肺胞上皮細胞が、肺胞上皮ＩＩ型細胞を含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記損傷が、呼吸器ウイルスによって引き起こされる気道の粘膜組織の傷害及び／又は機能不全を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記呼吸器ウイルスが、コロナウイルスである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス又は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記呼吸器ウイルスが、インフルエンザウイルスである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記治療が、前記ウイルスによって引き起こされている、又は引き起こされた疾患の治療及び／又は進行の阻止を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記疾患が、重症急性呼吸器症候群である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記疾患が、コロナウイルス病２０１９である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記疾患が、インフルエンザである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記治療が、前記ウイルスによって引き起こされている、又は引き起こされた損傷又は疾患の症状の治療を含み、前記症状には、咳、呼吸困難、呼吸窮迫、呼吸不全、肺炎及び／又は肺の線維症のうちの１つ以上が含まれる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記呼吸窮迫が、酸素補給及び／又は機械的人工換気の必要性によって顕在化する、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記症状が肺炎を含む、請求項１４または請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記治療が、呼吸器ウイルス誘発性の罹患及び／又は死亡の予防を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記塩が、ナトリウム塩である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチル－チオフェン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

呼吸器ウイルス誘発性気道組織及び／又は肺組織損傷の治療方法に用いる薬剤の製造のための、Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項21】

呼吸器ウイルス誘発性気道組織及び／又は肺組織損傷の治療用医薬製剤であって、（ｉ）Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩；（ｉｉ）ウイルス感染症の治療に有用な治療薬；及び（ｉｉｉ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、医薬製剤。

【請求項22】

構成要素：
（Ａ）Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む医薬製剤、及び （Ｂ）ウイルス感染症の治療に有用な治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む医薬製剤、を含む、キットであって、
前記構成要素（Ａ）及び（Ｂ）が、呼吸器ウイルス誘発性気道組織及び／又は肺組織損傷の治療方法における使用のため、各々、他方と組み合わせた投与に好適な形態で提供される、キット。

【請求項23】

ウイルス感染症の前記治療に有用な前記治療薬が、抗ウイルス剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛薬、鎮咳薬、抗体、受動的抗体療法、抗線維化薬（ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ）、ビタミン、粘液溶解薬、コルチコステロイド、Ｈ２受容体遮断薬、抗凝固薬、抗血小板薬、スタチン、抗菌剤、及び抗アレルギー／抗喘息薬の群から選択される、請求項２１に記載の製剤、又は請求項２２に記載のキット。

【請求項24】

前記治療薬が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レムデシビル、インターフェロンベータ及びインターフェロンベータ－１ａから選択される、請求項２３に記載の製剤、又はキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、既知の化合物の新規使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ウイルスは、生物有機体に感染できる遺伝物質（ＤＮＡ又はＲＮＡ）を含む非常に小さな有機体である。

【0003】

まず、ウイルスが侵入し、生きている宿主細胞に、多くの場合、適切な接着受容体を介して付着する。次に、侵入受容体を介して細胞に侵入し、その後、増殖してより多くのウイルス粒子（ビリオン）を生成し、更に感染しやすい細胞に付着して侵入する。

【0004】

一般に、ウイルスは１種類の細胞にのみ感染するが、感染した個人やその体の分泌物、動物（節足動物など）、又は無生物との接触など、様々な方法で伝染する可能性がある。ウイルスは、吸入や飲み込みによっても感染する。

【0005】

細胞がウイルスに感染すると、細胞を死滅させたり、細胞の機能を変化させたりして、何らかの損傷や傷害が発生し、その結果、他の細胞への更なる感染、及び／又はより急速な感染が引き起こされる可能性がある。

【0006】

そのような損傷が十分に重大である場合、一般にウイルス性疾患と呼ばれるものにつながる。ウイルス性疾患には独自の認識された症状があり、対象によって異なる場合があるが、これはしばしばウイルス感染の存在の疑いにつながるものであり、その後適切な検査手順によって確認される可能性がある。

【0007】

ウイルス性疾患の症状は、ウイルス自体によって引き起こされる細胞及び／又は組織への損傷の直接的な結果である可能性があり、時には重篤な病気、場合によっては罹患及び／又は死に至る可能性がある。

【0008】

しかし、症状は、ウイルス感染後の生物の免疫防御システムの応答にも関連している可能性がある。リンパ球や単球などの白血球は、侵襲性ウイルスを攻撃して破壊しようとする。これは体の免疫応答の一部である。免疫反応により、患者は気分が悪くなったり、疲労感を感じたりすることがよくある。患者の免疫システムが損なわれている場合、又はウイルスの拡散を防ぐのに十分な効果がない場合、これは重篤な病気、罹患性、及び／又は死につながる可能性もある。

【0009】

実際、肺機能に深刻な影響を与え、呼吸器疾患を引き起こすウイルスには様々な種類がある。一般的な呼吸器系ウイルスには、コロナウイルス（ｃｏｒｏｎａ ｖｉｒｕｓ）（以下、一般的な用法では「コロナウイルス（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）」と通常縮めて使用される）、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトメタニューモウイルス、及びエンテロウイルスが含まれる。

【0010】

コロナウイルスは、哺乳類や鳥類に病気を引き起こす関連ウイルスのグループである。ヒトコロナウイルスには、現在７つの株が知られている：
・重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、
・重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、「２０１９－ｎＣｏＶ」又は「新型コロナウイルス２０１９」として以前から知られている）、多くの遺伝子バリアントが存在するコロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こすウイルス、
・ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、
・ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３又はニューヘイブンコロナウイルス）、
・ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、
・中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、以前から新型コロナウイルス２０１２として知られている、
・ヒトコロナウイルスエラスムス医療センター／２０１２（ＨＣｏＶ－ＥＭＣ／２０１２）。

【0011】

ヒトでは、コロナウイルスは通常軽度の気道感染症を引き起こすが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶやＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの一部の形態は致死的であり得、これは制御されていない攻撃的で有害な肺炎症と細胞アポトーシスが原因であると考えられている（Ｆｕ．ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｏｌ．Ｓｉｎ．，３５，２６６（２０２０））。

【0012】

アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンＩを血管収縮剤であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換するレニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の中心的な成分であり、血圧を上昇させることが知られている。その結果、ＡＣＥ阻害薬は心血管疾患、特に高血圧の治療に広く使用されている。

【0013】

アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、アンギオテンシンＩからノナペプチドアンギオテンシン［１－９］への変換、及びアンギオテンシンＩＩからヘプタペプチドアンギオテンシン［１－７］への変換を触媒するペプチダーゼである。

【0014】

肺胞上皮細胞は、肺におけるコロナウイルス感染の重要な標的である（Ｍｉｕｒａ ａｎｄ Ｈｏｌｍｅｓ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，８６，１１４５（２００９））。実際、ヒト肺組織では、ＡＣＥ２発現細胞の８３％が肺胞上皮細胞であることが報告されている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ（２０２０），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０１．２６．９１９９８５及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，４６，５８６（２０２０））。ＡＣＥ２は、高血圧症の治療に使用されるＡＣＥ阻害剤に対して感受性がない（Ｔｉｐｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３３２３８（２０００））。

【0015】

アンギオテンシンＩＩ受容体１型受容体（ＡＴ１Ｒ）は、十分に特徴付けられたアンギオテンシン受容体である。それはＡｎｇＩＩによる血管収縮を媒介し、アルドステロン分泌を調節して血圧を制御する。ＡＴ１Ｒ遮断薬（ＡＲＢ）は、高血圧症や糖尿病性腎症の治療に使用される薬である。

【0016】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスはいずれも、ＡＣＥ２を介して標的細胞に結合し、侵入することが知られている（例えば、前掲のＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７９，２７０（２０２０）を参照されたい）。

【0017】

Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌが、Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，８，ｅ２１（２０２０）で最近概説したように、ＣＯＶＩＤ－１９患者の最も特徴的な合併症は、糖尿病と高血圧である。前述のように、後者の併存疾患は、多くの場合、ＡＣＥ阻害剤やＡＲＢで治療される。

【0018】

ＡＣＥ２の発現は、ＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢで治療された患者で大幅に増加し、ＳＡＲＳウイルスへの感染を促進すると予想される。したがって、前掲のＦａｎｇ ｅｔ ａｌは、糖尿病患者や高血圧患者をＡＣＥ２刺激薬で治療すると、ＣＯＶＩＤ－１９などの重篤で致命的なＳＡＲＳ感染症を発症するリスクが高まる可能性があることを示唆した。

【0019】

世界保健機関によって実施された利用可能な証拠の迅速なレビューである程度対処され、その結果、そのような患者はＣＯＶＩＤ－１９による転帰不良のリスクが高くない可能性が高いと結論付けられた（２０２０年５月７日）が、これらの懸念が引き続き表明されていることは注目に値する。例えば、Ｄｉａｚ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｖｅｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０２０，１－２，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｔｍ／ｔａａａ０４１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１８１，１（２０２０）及びＧｎａｎｅｎｔｈｉｒａｎ ｅｔ ａｌ，ＢＭＪ Ｏｐｅｎ２０２１；１１：ｅ０４３６２５．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｂｍｊｏｐｅｎ－２０２０－０４３６２５を参照されたい。後の方の出版物は、ＲＡＳの専門家を含む世界中の専門家のプールによって最近書かれ、彼らは、ＣＯＶＩＤ－１９でＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢ療法を開始、継続、又は中止する必要があるかどうかに関する臨床的確実性と意思決定を改善する目的で臨床試験のメタアナリシスを実施することを提案した。

【0020】

２型アンギオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ２Ｒ又はＡＧＴＲ２）は、ＡＴ２Ｒアゴニストによって活性化されると、抗炎症性、抗線維化、抗増殖性及び血管拡張活性を媒介する（例えば、Ｖｅｒｄｏｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ２１，５０１（２０１２）を参照されたい。

【0021】

ＡＴ２Ｒ受容体の活性化はまた、ＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢと同様に、ＡＣＥ２の発現及び活性を増強すると理解されている（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０９，Ｈ８２７（２０１５）。また、Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ（２０２０），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ：１０．２０９４４／ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ２０２００２．０１９４．ｖ１による論文では、ＡＴ２ＲがＡＣＥ２と同様に、２０１９－ｎＣｏＶのヒト細胞への侵入に寄与する可能性があることも報告されている。

【0022】

Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ，４３６，１１２（２００５））は、ＡＴ２Ｒ遮断薬が肺損傷の非ウイルス性刺激後の疾患進行に影響を及ぼさないことを報告しており、ＡＴ２Ｒの明らかな保護的役割はＡＴ２Ｒアゴニスト活性化とは無関係であることを示唆している。嚢胞性線維症（ＣＦ）のモデルでは、ＡＴ２Ｒを（刺激するのではなく）遮断することでＣＦの発現が防止されることも実証されており、すなわちＡＴＲ２シグナル伝達の減少はＣＦ肺機能に有益である（Ｄａｒｒａｈ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，１８，１２７（２０１９）。同様に、ＡＴ２Ｒの遮断は、化学的に誘発された肺の炎症を有意に軽減することも示されている（Ｗａｓｅｄａ ｅｔ ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，４３（２００８））。

【0023】

国際特許出願第２００２／０９６８８３号は、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストとしてのイミダゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルチオフェンスルホンアミド及びそれらの誘導体の調製を記載している。その文献に記載されている化合物（実施例１として）のうちの、化合物２１（Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド、以下「Ｃ２１」）である。Ｃ２１は、選択的ＡＴ２アゴニストとして約２０の関連類似体のグループから臨床開発のために選択された。現在、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含むＡＴ２関連疾患の治療のために臨床開発中である（例えば、国際特許出願第２０１６／１３９４７５号を参照）。

【0024】

異なる選択されたＡＴ２ＲアゴニストであるＣＧＰ４２１１２に関して前掲のＺｈｕ ｅｔ ａｌが報告したように、Ｃ２１は、ＡＴ２Ｒ自体とＡＣＥ２の両方の発現を増加させることが示されている（炎症を起こした肺組織におけるＣ２１の場合；Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７２，２２１９（２０１５））。

【0025】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶやＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む呼吸器ウイルスが重篤な疾患を引き起こし、時には致命的になるメカニズムはまだよくわかっていないが、前述のように、ＣＯＶＩＤ－１９は（少なくとも）制御されていない肺の炎症及び細胞アポトーシスを介して進行すると考えられている。（Ｆｕ ｅｔ ａｌ、前掲）。Ｃ２１と他のＡＴ２ＲアゴニストであるＣＧＰ４２１１２の両方がアポトーシスを誘導することが示されている（Ｃｈａｍｏｕｘ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，８４，４７２２（１９９９）、Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９，１３８５９，（２０１８））。

【0026】

更に、Ｃ２１は、肺のガス交換を改善しないか、又は急性肺損傷のモデルにおいて他の関連する有益な臨床効果を持たないことがわかっている（Ｍｅｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，１１，１６９（２０１８））。

【0027】

上記にもかかわらず、２０２０年初頭に急速に進行する世界的なＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの過程において、Ｃ２１に関連する以前に公開されていないデータを再検討し、再評価したところ、それは、Ｃ２１がヒト小気道上皮細胞におけるＥ－カドヘリンの発現を用量依存的に減少させることを示した。Ｅ－カドヘリンは、宿主細胞結合及び細胞へのウイルス侵入のレベルでウイルス感染に重要な役割を果たすことが知られているカルシウム依存性上皮細胞接着分子である（Ｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１０，Ａｒｔｉｃｌｅ７４（２０２０））。

【0028】

本明細書で初めて報告されたこれらのデータは、ＡＣＥ２レベルを上昇させる可能性と、これを行うことに関連する真の臨床的懸念にもかかわらず、Ｃ２１によるそのようなＥ－カドヘリンのダウンレギュレーションが関連する細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合と侵入を阻害する可能性があるという結論に導いた。Ｃ２１は、ウイルスが細胞に感染するメカニズムを破壊することにより、病気の進行を更に阻止し、深刻な症状を軽減する可能性がある。

【0029】

驚くべきことに、Ｃ２１が実際にヒトの気道上皮に有益な効果をもたらし、臨床現場で患者におけるＳＡＲＳウイルス誘発性肺上皮損傷及び機能不全から保護することを発見した。

【0030】

特に、本明細書で更に説明するように、ＣＯＶＩＤ－１９患者を対象に実施された二重盲検プラセボ対照臨床試験で、非常に驚くべきことに、Ｃ２１は重度の呼吸器ウイルス性疾患の発症を抑止又は予防できるだけでなく、そのような疾患の迅速な解消を促進することができるようである。

【0031】

特に、Ｃ２１を投与された患者では、プラセボと比較して、酸素治療の必要性が有意に低いことがわかった。人工換気を必要とする患者の数も、Ｃ２１グループで減少することがわかった。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明によれば、呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療方法における使用のためのＣ２１又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0033】

組織損傷には、関連する組織及び／又はそれらを構成する細胞の傷害及び／又は機能不全が含まれる。関連する組織には、気道の（粘膜）組織、特に肺の組織が含まれる。したがって、関連する組織には、気道を湿らせ、ウイルスなどの病原体の侵入から保護する呼吸上皮が含まれる。

【0034】

挙げることができる呼吸器ウイルスには、インフルエンザウイルス、とりわけ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのＳＡＲＳコロナウイルスを含む、前述のものなどのコロナウイルスが含まれる。

【0035】

組織損傷の「治療」とは、Ｃ２１及びその塩が、そのようなウイルスによって引き起こされた気道の組織損傷に有益な効果をもたらすことだけでなく、関連するウイルスが、例えば、気道内の上皮細胞に侵入したときに発生する、気道内でそのウイルスによって引き起こされたであろう損傷を予防及び／又は軽減し得ることを含む。

【0036】

以下に記載されるデータは、Ｃ２１及びその塩が、そのような呼吸器組織損傷及び／又は傷害の加速された解消を更に促進することを示し、したがって、Ｃ２１及びその塩が肺機能及び／又は呼吸機能を回復させることができるため呼吸器疾患の加速された解消を促進し得ることを示す。

【0037】

したがって、疑いを避けるために、組織損傷の「治療」には、そのような損傷の治療的、対症療法的及び緩和的治療、並びに原則として、そのような損傷の予防、又はそのような損傷の診断上の精密検査中の処置（つまり、疑われる場合）が含まれる。更に重要なことに、Ｃ２１及びその塩は、そのような組織損傷及び／又はそのような損傷若しくは疾患の症状によって引き起こされる疾患の発症を抑止又は予防し得る。

【0038】

この点で、Ｃ２１及びその塩は、呼吸器ウイルスによって引き起こされている、又は引き起こされた疾患（すなわち、インフルエンザなどの疾患、並びに急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特にＳＡＲＳ、並びにとりわけＣＯＶＩＤ－１９）並びにその続発症を治療し得る及び／又はその進行を阻止し得る。

【0039】

Ｃ２１及びその塩はまた、そのような呼吸器疾患の症状の治療及び／又は予防を含む、そのようなウイルスによって引き起こされている、又は引き起こされた損傷を治療及び／又は予防し得、これらの症状は、咳、呼吸困難、呼吸窮迫（例えば、酸素補給／酸素補充（フェイスマスク又は鼻カニューレ（高流量又はその逆）を介して投与され得る）、及び／又は機械的人工換気／体外膜型酸素供給の必要性によって顕在化する）、呼吸不全、並びに／又は直接的（ウイルス性肺炎）及び／若しくは間接的（インフルエンザで一般的な二次細菌感染に起因する細菌性肺炎）に発生する可能性のある肺炎を含む。

【0040】

このような症状には、肺並びに、心臓及び腎臓などの他の臓器における線維症も含まれる場合がある。このような線維症は、多くのＣＯＶＩＤ－１９患者に特有の問題であることが知られており、炎症を含む多くの要因の１つ以上が原因である可能性がある。
この点において、Ｃ２１及びその塩は、呼吸器ウイルス誘発性の罹患及び／又は死亡の進行を予防又は阻止し得、Ｃ２１は、上記で特定された慢性症状のいずれかの発症を治療及び／又は阻止し得る。

【0041】

以下に記載するデータは、Ｃ２１及びその塩が、上記の症状及び／又はそれらの重症度を予防する目的で、呼吸器ウイルス感染の陽性診断後いつでも、その後できるだけ早く処方することができることを示唆している。

【0042】

言及され得るＣ２１の塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離化合物と、１当量以上の好適な酸又は塩基とを、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、その後標準的な技術を使用して（例えば、真空下で、凍結乾燥によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって、形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の有効成分の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。Ｃ２１の好ましい塩には、ＨＣｌ塩のような酸付加塩、マグネシウム及びカルシウム塩などのアルカリ土類塩、並びにカリウム塩、又は、好ましくは、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。

【0043】

Ｃ２１及びその塩はそれ自体で生物学的活性を有し得るが、Ｃ２１の特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在するか又は調製され得、これはそのような活性を有しない可能性があるが、投与され、その後体内で代謝されて、Ｃ２１を形成し得る。したがって、そのような化合物（そのような活性がＣ２１の活性よりもかなり低いという条件で、何らかの生物活性を有し得る）は、Ｃ２１の「前駆体」又は「プロドラッグ」として記載され得る。

【0044】

本明細書で使用する場合、前駆体又はプロドラッグへの言及には、投与後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量でＣ２１を形成する化合物が含まれる。Ｃ２１の全ての前駆体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。

【0045】

本発明の更なる態様によれば、上記で定義した呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の医学的治療の方法が提供され、この方法は、Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む。

【0046】

「対象」（本明細書では「患者」と交換可能に使用することができる）には、鳥類、特に哺乳動物（特にヒト）の対象及び／又は患者が含まれる。ヒトの患者には、成人患者と小児患者の両方が含まれ、後者には、生後約２４か月までの患者、約２～約１２歳の患者、及び約１２～約１６歳の患者が含まれる。約１６歳を超える患者は、本発明の目的のために成人とみなされ得る。これらの異なる患者集団には、異なる用量のＣ２１、又はその塩が与えられ得る。

【0047】

本発明によれば、Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩が、成人患者／対照、より具体的には、約２０歳を超える、例えば、約３０歳を超える対象に、約４０歳を超える、より好ましくは約５０歳を超える、特に約６０歳を超える、特に約７０歳を超える、より具体的には約８０歳を超える対象を含めて投与されることが好ましい。

【0048】

Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩は、以下の基礎疾患の１つ以上を有する患者／対象（対象が上記の年齢層の１つに属しているかどうかにかかわらず）に投与されることが更に好ましい：
・肺線維症、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫又は気管支炎などの慢性（長期）呼吸器疾患
・心不全、心房細動又は高血圧などの慢性心血管（例えば、心臓）疾患
・慢性腎疾患
・肝炎などの慢性肝疾患
・パーキンソン病、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、学習障害又は脳麻痺などの慢性神経疾患
・糖尿病
・患者の脾臓の問題－例えば、鎌状赤血球症又は脾臓が除去されているかどうか
・ＨＩＶ及びＡＩＤＳなどの状態、又はステロイド錠剤などの医薬若しくは化学療法の結果としての、低下した免疫系
・肥満（例えば、ボディマス指数（ＢＭＩ）が４０以上）
・妊娠

【0049】

上述のように、以下に記載される結果は、Ｃ２１が、呼吸器ウイルス感染、呼吸器ウイルス誘発性細胞及び／若しくは組織損傷、そのような損傷から生じ得る呼吸器ウイルス疾患（及びその症状）、並びに／又は、ウイルス感染によって直接的若しくは間接的に誘発される可能性がある、そのような重篤な疾患の長期的な生理学的影響に対して幅広い活性を有することを実証している。

【0050】

この点に関して、本発明のいくつかの更なる態様によれば、１つ以上の以下の状態の治療及び／又は予防の方法が提供される。
・「長期ＣＯＶＩＤ」、「慢性ＣＯＶＩＤ症候群」（ＣＣＳ）及び／又は「長期ＣＯＶＩＤ」などとして知られる、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の急性後遺症（ＰＡＳＣ）、
・急性腎傷害及び／又は慢性腎疾患、
・肺線維症、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫及び／又は気管支炎などの呼吸器疾患、並びに
・心筋梗塞、心不全、心房細動、高血圧又は血栓症などの心血管疾患、並びに／又は例えば心臓、肺及び／若しくは脳における塞栓症。
これらの全ては、呼吸器ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）によって直接的又は間接的に誘発され得、この方法は、Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療及び／又は予防を必要とする対象に投与することを含む。

【0051】

本発明によれば、Ｃ２１及びその薬学的に許容される塩は、局所的又は全身的に、例えば、経口、静脈内又は動脈内（血管内及び他の血管周囲装置／剤形（例えば、ステント）によるものを含む）、筋肉内、皮膚、皮下、経粘膜（例えば、舌下若しくは頬側）、直腸、膣内、経皮、経鼻（経鼻腔胃を含む）、例えば乾燥粉末吸入器を介する乾燥粉末として又は例えば吸入投与を介するエアロゾルとしての例えば吸入を介して肺（例えば、気管若しくは気管支）に、局所的に、又は薬学的に許容される剤形で化合物を含む医薬製剤の形態で任意の他の非経口経路により、投与することができる。

【0052】

したがって、治療は、Ｃ２１及びその薬学的に許容される塩の全身投与によって、例えば、経口投与（例えば以下に説明する）、非経口経路（例えば、注射による）、又は肺内投与によって誘発され得、例えば国際特許出願第２０２０／０９５０４２号（ＰＣＴ出願番号ＧＢ２０１９／０５３１３７）に記載されているとおりである。

【0053】

Ｃ２１及びその薬学的に許容される塩の他の送達様式には、局所投与が含まれる。このような投与様式では、体循環への本発明の化合物の吸収が起こり得るか、又は本発明の化合物が投与部位（例えば呼吸器粘膜）で局所的に作用し得る。

【0054】

感染が予想される、又は疑われる場合（主に予防的な方法で）はもちろん、関連する呼吸器疾患の初期段階（例えば、発症前及び／又は軽度の症状のある患者）及び／又は後期段階（より重篤な症状を含む）を示す患者（経口投与の場合、そのような患者が人工換気を必要とする前を含む）において、吸入及び／又は特に経口によるＣ２１／その塩の投与は、入院患者及び非入院患者（外来患者）の両方で簡便に行うことができる。

【0055】

Ｃ２１及びその塩の経鼻胃投与又は吸入投与による投与は、呼吸器疾患の後期段階での、例えば、入院、酸素補充を必要とする患者、及び特に機械的人工換気及び／又は体外膜型酸素供給を含むクリティカルケアを必要とする患者における、Ｃ２１の投与の場合においても有用であり得る。

【0056】

Ｃ２１及びその薬学的に許容される塩は、一般に、意図する投与経路及び標準的な薬務を考慮して選択することができる（例えば、薬学的に許容される）アジュバント、希釈剤、又は担体と混合した１つ以上の製剤の形態で投与される。薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であってもよく、使用条件下で有害な副作用又は毒性が制限されている（又は好ましくは全くない）。そのような担体はまた、有効成分の即時放出又は放出調節を付与し得る。

【0057】

好適な医薬製剤は、市販されているか、又はそうでなければ、文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）、及びＭａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１４）、並びにそこで参照されている文書に記載の技術に従って調製することができ、これら全ての文書の関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0058】

そうでなければ、Ｃ２１及びその薬学的に許容される塩を含む適切な製剤の調製は、常用技術を使用して当業者によって非発明的方法で達成され得る。

【0059】

本発明の更なる態様によれば、Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩を、アジュバント、希釈剤又は担体などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物であって、呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療方法における使用のために包装され提示される、組成物が提供される。

【0060】

有効成分の投与は、連続的又は断続的であり得る。

【0061】

投与の様式は、投与のタイミング及び頻度によっても決定され得るが、その状態の重症度、又は治療の必要性にも依存する。

【0062】

本発明の製剤中の有効成分の量は、呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の重症度、又はそのような重症度の予測、並びに治療される患者に依存し、かつ／又はそれに依存して選択され得るが、当業者によって決定され得る。

【0063】

いずれにしても、実践医師又は他の熟練者は、個々の対象に最も好適な実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。本明細書に言及される投与量は、平均的なケースの例示であり、当然のことながら、より高い又はより低い投与量範囲が妥当である個々の事例が存在する可能性があり、それらも本発明の範囲内である。

【0064】

（例えば）呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の急性治療に関連して、Ｃ２１又はその塩の用量は、例えば、最大３か月（例えば、２か月）間、１日１回～４回（例えば、１～３回）、最大３週間を含む１か月、例えば、４日又は３日などの最大１週間の間、投与され得る。そのような治療期間は、必要に応じて繰り返され得る。

【0065】

肺及び他の内臓の線維症など、前述の慢性症状の１つ以上が発症した場合、上記の急性投与に加えて、及び／又は上記急性投与レジメンの代わりに、Ｃ２１又はその塩による治療は、継続的であるか及び／又は必要に応じて／要求に応じて行われ得る。

【0066】

成人対象（平均体重、例えば７０ｋｇ）におけるＣ２１の適切な経口１日用量（遊離塩基として計算）は、約４００ｍｇ及び約２００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）を含めて約６００ｍｇまでであり、約５０ｍｇ以上であり得る。

【0067】

いずれにせよ、本発明の観点から、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、（例えば、本明細書に記載されるように）合理的な時間枠にわたって対象において応答をもたらすのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も適切な送達レジメンの選択が、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療対象の年齢、状態、体重、性別及び応答を含めたレシピエントの体調、並びにまた性質、疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識するであろう。

【0068】

本明細書に記載の使用及び方法において、Ｃ２１及びその塩はまた、ウイルス感染症及び／又はそれによって引き起こされる疾患の症状を有する患者の治療に有用な１つ以上の治療薬と併用することができる。

【0069】

本発明に従ってＣ２１と組み合わせて使用できる治療薬には、ウイルス感染症の種々に適用されたより多くの標準治療が含まれ、抗ウイルス薬（例えば、オセルタミビル、レムデシビル、ファビピラビル（ｆａｖｉｌａｖｉｒ）、シメプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、リバビリン、ウミフェノビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ；ＡｂｂＶｉｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ Ｃｏ．ＫＧ）、テイコプラニン、バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤、カモスタット及びカモスタットメシル酸塩、アクテンブラ（Ａｃｔｅｍｂｒａ）（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＺＬＳ－５０１、ＡＴ－１００（ｒｈＳＰ－Ｄ）、ＯＹＡ１（ＯｙａＧｅｎ９）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ）、ＮＰ－１２０（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ；Ａｌｇｅｒｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ガリデシビル（Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ）（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、ＲＥＧＮ３０４８－３０５１及びＫｅｖｚａｒａ（ＳＮＧ００１；Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）；抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンなど）、コルヒチン、並びにクロロキン、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン（例えば、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びサリドマイド）、鎮痛薬（例えば、パラセタモール又はオピオイド）、鎮咳薬（例えば、デキストロメトルファン）、ワクチン接種（例えば、Ｉｎｏｖｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｄｖａｃｃｉｎｅ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＩＮＯ－４８００（利用可能な場合））、抗体療法（例えば、ＬＹ－ＣｏＶ５５５／ＬＹ－ＣｏＶ０１６（バムラニビマブ及びエテセビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（カシリビマブ及びイムデビマブ）、ＲＥＧＮ３０４８－３０５１、ＴＺＬＳ－５０１、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レンジルマブ、レロンリマブ、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ；Ｒｏｃｈｅ）、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、及びオクタガム（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ））並びに／又はＣＯＶＩＤ－１９回復期患者の血漿（ＣＣＰ）を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染から回復した人々の血液由来の抗体による受動的抗体療法、が含まれる。

【0070】

言及され得る更なる治療薬には、抗線維化薬（例えば、ニンテダニブ、特に、ピルフェニドン）、ビタミン（例えば、ビタミンＢ、Ｃ、及びＤ）、並びにアセチルシステイン及びアンブロキソールなどの粘液溶解薬が含まれる。

【0071】

本発明に従ってＣ２１又はその塩と組み合わせて使用され得る他の治療薬は、コルチコステロイドを含む。コルチコステロイドは、天然に存在するコルチコステロイド及び合成コルチコステロイドの両方を含む。

【0072】

言及され得る天然に存在するコルチコステロイドには、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、アルドステロン、コルチコステロン、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、並びにコルチコステロイド生合成における天然に存在する前駆体及び中間体、並びに１１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾール、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、２１－デオキシコルチゾン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β，１７α，２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α、２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７αヒドロキシプレグネノロン、２１－ヒドロキシプレグネノロン、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン及び１８－ヒドロキシプロゲステロン等の天然に存在するコルチコステロイドの他の誘導体が含まれる。

【0073】

言及され得る合成コルチコステロイドには、コルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、チキソコルトール及びチキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、プレドニカルベート及びトリアムシノロンなどのヒドロコルチゾンタイプ（グループＡ）；アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、デフラザコート、フォルモコルタル、フルドロキシコルチド、フルニソリド及びフルオシノロンアセトニドなどのアセトニド及び関連物質（グループＢ）；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート及びベタメタゾンバレラート、デキサメタゾン、フルコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾン及びモメタゾンフロエート、アルクロメタゾン及びアルクロメタゾンジプロピオナート、クロベタゾール及びクロベタゾールプロピオナート、クロベタゾン及びクロベタゾンブチラート、クロコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルオコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルプレドニデン及びフルプレドニデンアセタート、フルチカソン、フルチカゾンフロエート及びフルチカソンプロピオナート、メプレドニソン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン及びウロベタゾール等の（β）メタゾンタイプ（グループＣ）のもの；フルゲストン、フルオロメトロン、メドリゾン及びプレベジオロンアセタートなどのプロゲステロンタイプのもの；及びクロルマジノンアセタート、シプロテロンアセタート、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート及びセゲステロンアセタートなどのプロゲステロン誘導体（プロゲスチン）；並びにコルチバゾール及び６－メチル－１１β，１７β－ジヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）アンドロスタ－１，４，６－トリエン－３－オンなどの他のコルチコステロイドが含まれる。

【0074】

好ましいコルチコステロイドには、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及び特にデキサメタゾンが含まれる。

【0075】

更に、Ｃ２１又はその塩と組み合わせて使用され得る治療薬には、Ｈ２受容体遮断薬、抗凝固薬、抗血小板薬、並びにスタチン、抗菌剤、及び抗アレルギー／抗喘息薬を含む。

【0076】

言及され得るＨ２受容体遮断薬にはファモチジンが含まれる。言及され得る抗凝固剤には、ヘパリン及び低分子量ヘパリン（例えば、ベミパリン、ナドロパリン、レビパリン、エノキサパリン、パルナパリン、セルトパリン、ダルテパリン、チンザパリン）、直接作用型経口抗凝固薬（例えば、ダビガトラン、アルガトロバン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、ダレクサバン、オタミキサーバン、レタキサバン、エリバキサバン、ヒルジン、レピルジン及びビバリルジン）、クマリン型ビタミンＫ拮抗薬（例えば、クマリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン及びフェニンジオン）並びに第Ｘａ因子の合成五糖阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス及びイドラビオタパリヌクス）が含まれる。言及され得る抗血小板薬には、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、スピリン及びトリフルサル）、アデノシン二リン酸受容体阻害剤（例えば、カングレロル、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル及びチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、プロテアーゼ活性化受容体１拮抗薬（例えば、ボラパキサル）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバン）、アデノシン再取り込み阻害薬（例えば、ジピリダモール）、並びにトロンボキサン阻害剤（例えば、テルトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト及びピコタミド）が含まれる。言及され得るスタチンには、アトルバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンが含まれる。言及され得る抗菌剤には、アジスロマイシン、セフトリアキソン、セフロキシム、ドキシサイクリン、フルコナゾール、ピペラシリン、タゾバクタム、及びテイコプラニンが含まれる。言及され得る抗アレルギー／抗喘息薬には、クロルフェニラミン、レボセチリジン、モンテルカストが含まれる。

【0077】

ウイルス感染症の標準的な治療法ではないが、前述のように、特定の治療薬がＣＯＶＩＤ－１９などの重篤で致命的なＳＡＲＳ感染症を発症するリスクを高める可能性があるという懸念がある（前掲のＦａｎｇ ｅｔ ａｌを参照されたい）。この点で、Ｃ２１及びその塩はまた、ＡＲＢ（例えば、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン）及びＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）などの降圧薬と組み合わせて使用できる。

【0078】

対象は、（及び／又はすでに）上記の他の治療薬のうちの１つ以上のいずれかを受けていてもよく、これによってＣ２１／塩での治療の前、それに加えて、及び／又はその後に、それらの他の治療薬のうちの１つ以上の処方された用量を受けていることを意味する。

【0079】

Ｃ２１／塩が、そのような他の治療薬と「併用される」場合、有効成分は同じ製剤で一緒に投与され得るか、又は異なる製剤で別々に（同時に又は連続して）投与され得る。

【0080】

そのような併用製品は、他の治療薬と組み合わせたＣ２１／塩の投与を提供し、したがってこれらの製剤のうちの少なくとも１つがＣ２１／塩を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む、別個の製剤として提示されても、複合調剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として提示（すなわち、製剤化）（すなわち、Ｃ２１／塩及び他の治療薬を含む単一製剤として提示）されてもよい。

【0081】

したがって、
（１）Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩；ウイルス感染症の治療に有用な治療薬；及び薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤（以下、この製剤を「複合調剤」と呼ぶ）；と
（２）以下のコンポーネントを含むキット・オブ・パーツ：
（Ａ）Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む医薬製剤、及び
（Ｂ）ウイルス感染症の治療に有用な治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む医薬製剤、
構成要素（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と組み合わせた投与に好適な形態で提供される、キット・オブ・パーツとが更に提供される。

【0082】

したがって、このような複合調剤及びキット・オブ・パーツは、呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療に使用することができる。

【0083】

特定の例では、ウイルス感染症の治療に有用なもののいくつかを含む、そのような追加の治療薬は、特定の呼吸器ウイルス状態に関して「標準治療」と呼ばれることがある。「標準治療」という用語は、特定の種類の患者、病気、及び／又は臨床状況について、臨床医が従うべき、及び／又は期待される治療プロセスを含むと当業者に理解されるであろう。ＣＯＶＩＤ－１９のように、特定の新しい、又は十分に理解されていない状態では、標準治療は時間の経過とともに変化及び／又は発展する可能性がある。

【0084】

本発明の更なる態様によれば、上記で定義されたキット・オブ・パーツを作製する方法であって、上記で定義された構成要素（Ａ）を、上記で定義された構成要素（Ｂ）と会合させ、したがって２つの構成要素を互いに組み合わせた投与に好適なものにすることを含む、方法が提供される。

【0085】

２つの構成要素を互いに「関連付ける」ことにより、我々は、キット・オブ・パーツの構成要素（Ａ）及び（Ｂ）が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて使用するために一緒にされ得るか、又は
（ｉｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するための「併用パック」の別個の構成要素として一緒に包装及び提示され得ることを含む。

【0086】

したがって、
（Ｉ）本明細書に定義される構成要素（Ａ）及び（Ｂ）のうちの１つを、
（ＩＩ）２つの構成要素のうちの他方と組み合わせてその構成要素を使用するための指示書と一緒に含む、キット・オブ・パーツが更に提供される。

【0087】

本明細書に記載のキット・オブ・パーツは、反復投与を提供するために、適切な量／用量のＣ２１／塩を含む２つ以上の製剤、及び／又は適切な量／用量の別の治療薬を含む２つ以上の製剤を含み得る。２つ以上の製剤（活性化合物のいずれかを含む）が存在する場合、そのような製剤は、いずれかの化合物の投与量、化学的組成、及び／又は物理的形態に関して、同じであっても、異なっていてもよい。

【0088】

本明細書に記載のキット・オブ・パーツに関して、「～と組み合わせた投与」によって、Ｃ２１／塩及び他の治療薬を含むそれぞれの製剤が、状態の治療過程にわたって、順次、別個、及び／又は同時に投与されることを含む。

【0089】

したがって、本発明による併用製品に関して、「～と組み合わせた投与」という用語は、状態の治療過程にわたって、併用製品の２つの構成要素（Ｃ２１及び他の薬剤）が、同じ治療過程にわたってＣ２１／塩を含む製剤、又はウイルス感染症の治療に有用な他の治療薬を含む製剤のいずれかが単独で他方の構成要素を含まずに（任意で反復的に）投与される場合よりも、患者に対するより大きな有益な効果を可能にするように、一緒に、又は時間的に十分に近接して（任意で反復的に）のいずれかで投与されることを含む。併用が、治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかの決定は、治療される状態又はその重症度に依存するが、当業者によって慣習的に達成され得る。

【0090】

更に、本発明によるキット・オブ・パーツの文脈では、「～と組み合わせた」という用語は、２つの製剤のうちの一方又は他方が、他方の構成要素の投与の前、その後、及び／又はそれと同時に（任意で反復）投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、Ｃ２１及び他の治療薬の個々の用量が、互いに４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

【0091】

本発明の更なる態様において、本明細書の上記に定義される複合調剤の調製のためのプロセスであって、Ｃ２１又はその薬学的に許容される塩、ウイルス感染症の治療に有用な治療薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を会合させることを含む、プロセスが提供される。

【0092】

「約」という用語が、本明細書で、例えば有効成分の濃度及び／若しくは用量、年齢などの、数又は量の文脈において、そのような変数は、概算であり、したがって本明細書で指定された数値から±１０％、例えば、±５％、及び好ましくは±２％（例えば、±１％）変動し得ることが理解されるであろう。この点において、「約１０％」という用語は、例えば、数値１０について±１０％、すなわち９％～１１％を意味する。

【0093】

Ｃ２１は、呼吸器ウイルス感染症、及びそれによって引き起こされる、又は引き起こされる可能性のある（例えば重篤な）疾患の現在の治療、例えば上述のものよりも、より効果的であり、副作用がかなり少なく、及び／又ははるかに安全であるという利点を有する。

【0094】

本明細書に記載された使用と方法はまた、先行技術で知られている同様の方法（治療）よりも、呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療において、それらは対象にとってより便利であり、より効果的であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用が少なく、あるいは、それらが、呼吸器ウイルス誘発性組織損傷、ウイルス感染及び／又はウイルス疾患全般の治療に使用するかどうかにかかわらず、先行技術で知られている同様の方法（治療）よりも他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという利点も有し得る。

【0095】

本発明は、以下の実施例によって説明され、図１は、プラセボ又は１００ｍｇのＣ２１のいずれかを７日間にわたって経口で１日２回で投与を受けたＣＯＶＩＤ－１９患者で実施された臨床試験における経時的な酸素補充の必要性を示す。

【0096】

実施例１
インビトロでのヒト気道上皮細胞アッセイにおけるＣ２１の効果
Ｅ－カドヘリン発現に対するＣ２１の効果は、ヒト小気道上皮細胞プラス肺線維芽細胞（ＳＡＥＭｙｏＦ）アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡが提供するサービス）で、ＥＬＩＳＡベースのタンパク質バイオマーカー検出を用いるヒト疾患モデルＢｉｏＭＡＰ（登録商標）プラットフォーム（線維症パネル）を使用して研究された。Ｅ－カドヘリンはカルシウム依存性上皮細胞接着分子であり、疾患の進行に寄与すること（Ｇａｂｒｏｗｓｋａ ａｎｄ Ｄａｙ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．（Ｌａｎｄｍａｒｋ Ｅｄ．），１７，１９４８（２０１４））、また、宿主細胞との結合及び細胞へのウイルス侵入のレベルで、ウイルス感染において重要な役割を果たすことが示唆されている（Ｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１０，Ａｒｔｉｃｌｅ７４（２０２０），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｃｉｍｂ．２０２０．０００７４）。

【0097】

Ｃ２１は用量依存的にＥ－カドヘリンレベルを低下させることがわかった。Ｅ－カドヘリンの相対発現レベル（Ｌｏｇ比Ｃ２１／ビヒクル対照として表される）は、１０μＭのＣ２１で－０．０４７６であった。低濃度のＣ２１（０．３７、１．１、及び３．３μＭ）では、Ｅ－カドヘリンは減少しなかった。

【0098】

実施例２
インビトロ細胞アッセイＩ
インビトロのＳＡＲＳウイルスの細胞侵入及び／又は複製は、科学文献、例えばＳｔｒｕｃｋ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｏｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９４，２８８（２０１２）、Ｗａｌｌｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１８０，１（２０２０）及び／又はＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，５７９，２７０（２０２０）に記載されている適切な方法を使用して、インビトロで研究される。他の関連する／同等の細胞型（肺胞上皮ＩＩ型（ＡＴＩＩ）細胞を含む）、及びウイルスの細胞侵入及び／又は複製を測定するための方法も使用することができる。細胞を異なる量のウイルスに曝露する前及び／又は曝露中に、細胞を異なる濃度（例えば、０．１ｎＭから１ｍＭ）のＣ２１とともに異なる期間インキュベートする。

【0099】

実施例３
インビトロヒトＩＰＦ肺組織アッセイ
実験は、ＦｉｂｒｏＦｉｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｇａｔｅｓｈｅａｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍによって行われた。

【0100】

外植された（特発性肺線維症を伴う）ヒト肺組織からの精密カット肺スライス（ＰＣＬｕＳ）を使用した。ＰＣＬｕＳは、肺移植時に収集された外植されたヒト肺組織から調製された。ＰＣＬｕＳを４８時間休ませて、実験開始前にスライス後のストレス期間を経過させた。ＰＣＬｕＳは、１０μＭの、強力なアクチビン受容体様キナーゼ（ＡＬＫ５）／Ｉ型ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤である、Ａｌｋ５阻害剤ＳＢ－５２５３３４（Ｓｉｇｍａ、＃Ｓ８８２２）の存在下又は非存在下で培養された。更に、別々のウェルで、ＰＣＬｕＳを異なる濃度（０．０１、０．１、１及び／又は１０μＭ）のＣ２１の存在下で培養した。

【0101】

ＰＣＬｕＳ培養上清（１群当たりｎ＝４～６）を毎日収集し、Ｒ＆Ｄ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット及び／又はサンドイッチＥＬＩＳＡ（例えば、Ａｂｃａｍ及び／又はＲａｙＢｉｏＴｅｃｈから）を使用して４８、９６、及び１４４時間でプロ線維化（ｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ）増殖因子トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦ－β１））のレベルを定量化するためにスナップ凍結（ｓｎａｐ ｆｒｏｚｅｎ）した。

【0102】

Ｃ２１は９６時間と１４４時間の両方でＰＣＬｕＳからのＴＧＦ－β１の放出を用量依存的に減少させ、Ｃ２１の最大阻害効果は９６時間で４９％、１４４時間で６１％であることがわかった。Ｃ２１の阻害効果は、陽性対照として使用したＡｌｋ５阻害剤で処理した後の効果よりも大きかった。

【0103】

実施例４
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染患者におけるＣ２１の安全性と有効性を評価する臨床試験（Ｉ）
これは、Ｃ２１（２００ｍｇを含む１００～４００ｍｇ、１日当たり）の安全性と有効性を評価する臨床研究である。

【0104】

この研究の主な目的／評価項目は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した参加者におけるＣ２１の安全性と有効性を評価することである。

【0105】

Ｃ２１の有効性の評価は、とりわけ以下を決定することによって決定される。
・発熱、肺及び／若しくは心機能、血中酸素圧／低酸素症、咳、息切れ、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の微生物による続発性肺炎、及び／若しくは患者及び／又は臨床医が報告した生活の質（ＱｏＬ）アウトカム指標を含む、疾患に関連する徴候、症状、生活の質、症状発現及び／若しくは合併症の改善、
・入院期間、
・侵襲的及び／又は非侵襲的人工換気の必要性、
・Ｘ線撮影、超音波、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、及び／若しくは他の画像診断法を含む、炎症、免疫反応及び／若しくは感染症の代理マーカー、
・疾患の重症度を決定する複合尺度及び／又は順位尺度、例えば、臨床的回復までの時間及び／又は連続臓器不全評価スコア（ＳＯＦＡスコア）、
・ウイルス力価及び／又はセロコンバージョン、
・罹患率及び／又は死亡率、
・並びに／又は上皮損傷／機能不全のバイオマーカーを含む関連バイオマーカーへの影響（ＭＭＰ７、ＧＤＦ１５、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９、サイトケラチン１８ ＣＣＬ１８、サーファクタントプロテインＤ及び／又はＣＹＦＲＡ－２１－１を含む）、及びＣ反応性タンパク質、インターロイキン６、腫瘍壊死因子、白血球及び／又は抗体を含む、全身性炎症、免疫応答及び／又は感染のバイオマーカーへの影響。

【0106】

試験に含める被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査（又はこの目的のための関連する／同等の別の検査）によって確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と診断された被験者、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露された被験者、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が疑われる症状のある被験者である。

【0107】

その他の選択基準は、治験依頼者と治験責任医師によって詳細に定義されている。同様に、除外基準は治験依頼者と治験責任医師によって詳細に定義され、特に以下の被験者が含まれる場合がある。
・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ１９疾患の実験的治療の他の臨床試験に参加したことがある、
・スクリーニング時に機械的人工換気が必要である、
・ＢＭＩが＞３２又は＜１８である、
・喘息、ＣＯＰＤ、間質性肺疾患などの呼吸器疾患を併発している、
・初回投与前３０日以内に薬物の吸収又は排泄プロセスを慢性的に変化させることが知られている薬物を使用していた、
・過去３か月以内に治験薬又は市販薬の投与を伴う臨床試験に参加した患者、
・治験責任医師の意見では、結果の評価を妨げる、又は研究対象の健康リスクを構成する病気を持っている、
・血清肝炎を患っているか、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又はＣ型肝炎抗体の保有者である、
・ＨＩＶ抗原及び／又は抗体の検査で陽性の結果が得られた、
・現在又は以前（＜６か月）の喫煙者である、
・重度のアレルギー反応を起こしやすい、
・最初の試験治療投与前の２か月以内に献血したか、又はかなりの量の血液を失っている、
・スクリーニング時又はその後無作為での尿中薬物スクリーニング結果が陽性であった、
・妊娠中の女性、又は通常の避妊薬を使用していない出産の可能な女性で、
・研究全体の間、及び最後のＩＭＰ摂取後少なくとも７日間、妊娠可能な女性と性交する際、避妊のためにコンドームを使用することを望まない男性。

【0108】

被験者はまた、スクリーニングの１２時間前及び研究中は飲酒を控えるよう求められる。

【0109】

朝、食事の摂取の１時間前に絶食してＩＭＰを服用するように指示されている。夕方の用量は、理想的には服用前２～４時間、薬を服用後１時間の絶食である。

【0110】

以下の薬剤は、Ｃ２１治療との組み合わせが避けられる。
・ＣＹＰ３Ａ４誘導物質（例えば、リファンピシン、フェニトイン、セントジョーンズワート）
・ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、ネファゾドン、イトラコナゾール、リトナビルなど）
・ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９の基質であり治療範囲の狭い医薬品
・ＢＣＲＰ感受性基質（例えば、スルファサラジン、ロスバスタチンなど）
・Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬

【0111】

実施例５
コンパッショネートユース
臨床試験の代替として、Ｃ２１の安全性と有効性（上記の実施例４で述べたものと同様の基準を使用）は、指定された（個別の）患者プログラム及び／又はコホートベースでの早期アクセスプログラムなど、コンパッショネートユースベースでＣ２１への早期アクセスを実施することによって決定される。

【0112】

実施例６
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染患者におけるＣ２１の安全性と有効性を評価する臨床試験（ＩＩ）
プロトコル
これは、インドの複数の施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照第２相試験で、機械的人工換気を必要としないＣＯＶＩＤ－１９感染症の入院患者におけるＣ２１の安全性と有効性を調査している。

【0113】

この試験の主目的は、機械的侵襲的又は非侵襲的人工換気を必要としないＣＯＶＩＤ－１９感染症に対するＣ２１ ２００ｍｇの１日用量（１００ｍｇ １日２回）の有効性を調査することであった。副次的目的は、同じ１日用量でのＣ２１の炎症に対する効果と、安全性プロファイルを評価することであった。探索的目的には、その１日用量を経口投与した後、炎症及びウイルス量の潜在的なバイオマーカーとしての一連の実験パラメータの調査が含まれる。

【0114】

この試験の主要評価項目は、治療後のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）測定値のベースラインからの変化であった（初期症状は必ずしも疾患の重症度を予測するものではない）。

【0115】

副次的評価項目には、
・体温
・ＩＬ－６
・ＩＬ－１０
・ＴＮＦ
・ＣＡ１２５
・フェリチンにおけるベースラインからの変化
並びに
１）酸素供給を必要としない被験者の数
２）機械的侵襲的又は非侵襲的人工換気を必要としない被験者の数
３）被験者が機械的侵襲的又は非侵襲的人工換気を必要とするまでの時間
４）被験者が酸素供給を受けていた時間（機械的侵襲的又は非侵襲的人工換気を必要としない場合）
５）有害事象の数と重症度、が含まれていた。

【0116】

血液試料は、炎症と肺損傷を反映するバイオマーカーの潜在的な将来の分析のために保存された。

【0117】

この試験は、ＣＯＶＩＤ－１９に感染している複数の施設からの約１００人の被験者に対して、地域の標準治療に加えて７日間実施された。被験者は、標準治療＋Ｃ２１（約Ｎ＝５０）又は標準治療＋プラセボ（約Ｎ＝５５）のいずれかを受けるように１：１で無作為化された。

【0118】

全ての被験者は、最後の治験薬（ＩＭＰ）の投与を受けてから７～１０日間追跡調査された（自宅で回復している場合は、来院又は電話）。

【0119】

選択基準には以下が含まれていた。
１）ＩＣＨ ＧＣＰ Ｒ２及び現地の法律に準拠した書面によるインフォームドコンセントで、治験関連手順の開始前に取得されている。
２）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の診断、来院１から４日以内にポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査で確認され、急性呼吸器感染症の徴候がある。
３）１８歳～７０歳の年齢。
４）５０～１５０ｍｇ／ＬのＣＲＰ。
５）病院又は管理施設に入院している（自宅隔離では十分とはみなされなかった）。
６）治験責任医師の意見では、被験者はプロトコルの要件を順守することができた。

【0120】

最初の除外基準には、次のうちの１つ以上が含まれる。
１）ＣＯＶＩＤ－１９に対する以前の実験的治療。
２）機械的侵襲的又は非侵襲的人工換気の必要性。
３）慢性閉塞性肺疾患、特発性肺疾患（ＩＰＦ）及び／又は間欠性、持続性、又は毎日の治療を必要とするより重症の喘息などの呼吸器疾患の併発、又はＣＯＶＩＤ－１９診断前の４週間（２８日）にコルチコステロイドを必要とする喘息フレアを起こした被験者。
４）来院１の前３か月以内に他の介入試験への参加。
５）来院１での次の所見のいずれか：
〇Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）若しくはヒト免疫不全ウイルス１＋２抗原／抗体（ＨＩＶ１＋２Ａｇ／Ａｂ）の陽性結果、又は
〇妊娠検査陽性。
６）治験責任医師の評価により治験に登録された場合に、来院１での被験者の潜在的なリスクを示す臨床的に有意な異常検査値。
７）心臓又は眼疾患に特に注意すべき重篤な病状を併発しており（例えば、白内障手術の禁忌）、治験責任医師の意見が被験者をこの試験に不適切とした場合。
８）基底細胞がんのインサイチュ除去及び子宮頸部上皮内腫瘍グレードＩを除く、過去３年以内の悪性腫瘍。
９）来院１の前の１週間以内に以下にリストされた薬のいずれかによる治療：
〇強力なシトクロムｐ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４インデューサー（例えば、リファンピシン、フェニトイン、セントジョーンズワート、フェノバルビタール、リファブチン、カルバマゼピン、抗ＨＩＶ薬、バルビツエート）、又は
〇ワルファリン。
１０）妊娠中又は授乳中の女性被験者。
１１）所定の避妊法を使用する意思がない出産の可能性のある女性被験者。
１２）所定の避妊法を使用する意思のない男性被験者。
１３）治験プロトコルを順守できないことが知られている、又は疑われる被験者（例えば、アルコール依存症、薬物依存症又は精神障害のため）。

【0121】

次のいずれかが発生した場合、被験者はＩＭＰから除外された。
・機械的侵襲的又は非侵襲的人工換気の必要性
・病院／管理施設からの退院
・治験依頼者によって定義された治験実施計画書からの重大な逸脱。
・治験依頼者の、被験者の治験への参加を中止するという決定。理由には、医学的、安全性、又は規制上の問題、又は適用される法律、規制、及びＧＣＰと一致するその他の理由が含まれる。
・何らかの理由で対象者の希望であった
・治験責任医師が医学的理由により必要と判断した場合
・次のような有害事象：
〇治験責任医師によって評価された被験者の潜在的なリスクを示す、重度の末梢性浮腫又は重大な徐脈などの重篤な心血管合併症
〇治験責任医師が判断した中等度から重度の皮膚発疹、例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死融解症
・妊娠

【0122】

次のいずれかが発生した場合、被験者は試験から除外された。
・治験薬を含む他の臨床研究への登録、又はこの試験と科学的又は医学的に適合性がないと判断された他の種類の臨床研究への登録。
・試験期間中の不許可処置
・何らかの理由で対象者の希望であった
・治験責任医師が医学的理由により必要と判断した場合
・有害事象
・追跡調査不能

【0123】

ＩＭＰは、以下の表１に示す最終組成を有する５０ｍｇカプセル（ＨＰＭＣハードカプセル）として送達された。

【表1】

【0124】

カプセルは、それぞれ２８個のカプセルが入ったプラスチック容器ユニットに詰められていた。各ユニットには、Ｃ２１又は一致するプラセボのいずれかが含まれていた（Ｃ２１がマンニトールに置き換えられた以外は同じ組成である。

【0125】

治験実施施設では、ＩＭＰを、通常の診療所在庫とは別に、権限のある治験担当者のみがアクセスできる安全に施錠されたエリアに保管した。ＩＭＰのラベリングは、関連する現地の言語（英語）で行われ、ＧＭＰ（ＧＭＰ２００３）及び現地の規制要件に準拠して行われた。

【0126】

ＩＭＰは、次のように被験者に１日２回、７日間投与された。
・朝の服用量：５０ｍｇカプセル２個（１００ｍｇのＣ２１又はプラセボ）を最低２時間の絶食後にコップ１杯の水で服用する
・午後／夕方の用量：５０ｍｇカプセル２個（１００ｍｇのＣ２１又はプラセボ）を最低２時間の絶食後にコップ１杯の水で服用する
被験者は、ＩＭＰ服用後１時間は何も食べないように求められた。

【0127】

現地の標準治療（ＣＯＶＩＤ－１９の病理について更に発見及び／又は理解されるにつれて、研究の過程で開発及び／又は変更された）に従っている場合は、併用薬が投与された。

【0128】

被験者は、来院１の少なくとも１週間前及び試験期間中、次の薬を服用することを許可されなかった。
・強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサー（例えば、リファンピシン、フェニトイン、セントジョーンズワート、フェノバルビタール、リファブチン、カルバマゼピン、抗ＨＩＶ薬、バルビツエート）
・ワルファリン
・実験薬

【0129】

当業者が理解するように、ＣＯＶＩＤ－１９のような新しい疾患の性質を考慮して、その病理学の理解が急速かつ継続的に変化し、治療が緊急及び／又は集中治療ベースで行われることが多いため、上記のプロトコルは、全ての患者で厳密に遵守されていない可能性がある。以下に報告された結果の分析後、個別又はコホートの一部として考慮された場合、Ｃ２１の安全性と有効性に関して参加した患者から収集されたそのようなデータは全て有効であることが確認された。

【0130】

結果
コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（ポリメラーゼ連鎖反応検査で確認）と診断され、急性呼吸器感染症の徴候があるが機械的人工換気を必要としない合計１０６人の入院患者が募集された。

【0131】

患者は標準治療に加えて、Ｃ２１（１００ｍｇ １日２回、ｎ＝５１）又はプラセボ（ｎ＝５５）を７日間投与するように無作為に割り付けられた。治療群は、年齢、性別、併用薬に関してバランスが取れていた。

【0132】

図１に示すように、酸素療法の長期的な必要性はＣ２１群よりもプラセボ群でより頻繁であった。１４日目には、プラセボ群の１１人の患者と比較して、Ｃ２１群の１人の患者のみが酸素補給を必要とした。（ｐ＝０．００３）。この違いは８日目にすでに明らかであった。

【0133】

試験では４人が死亡し、Ｃ２１群で１人プラセボ群で３人であった。全ての死亡は進行性の呼吸不全と機械的人工換気を必要とする患者で発生した。プラセボ群のもう１人の患者が悪化し、機械的人工換気の必要が生じた（プラセボ群で４事象の機械的人工換気対Ｃ２１群で１事象の機械的人工換気）。

【0134】

Ｃ２１群の患者の６０．８％から６４件の治療に起因する有害事象が報告され、プラセボ群の患者の６７．３％から９０件の有害事象が報告された。ほとんどの事象は軽度で、どちらの群にも治験責任医師により試験治療に関連すると分類された事象はなかった。

【0135】

炎症ＣＲＰ、ＩＬ－６、及びＴＮＦの循環バイオマーカーのレベルに関して、プラセボ群とＣ２１群の間に有意差はなかった。

【0136】

実施例７
以前にＣＯＶＩＤ－１９で入院し、実施例６に記載された試験に登録された被験者の肺病理学に対するＣ２１の効果を評価する、非介入的、回顧的、多施設、追跡調査
この調査の目的は、上記の実施例６に記載された試験に登録された被験者において通常の臨床診療（入院及び追跡調査）の一部として実施された高解像度コンピューター断層撮影法（ＨＲＣＴ）によって評価される、肺の病理（肺線維症を含む）に対する標準治療（ＳｏＣ）への追加としてのＣ２１とプラセボの効果を評価することである。

【0137】

ＨＲＣＴからのデータは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣ２１の長期臨床効果（実施例６に記載の試験中の７日間の治療）に関する更なる特徴付けを提供し得る。

【0138】

収集される追加データについて書面によるインフォームドコンセントを提供する適格な被験者が、この研究に登録される。同意を超えて、これらの被験者は、この研究に関与した結果として追加の手順や治療を受けることはない。

【0139】

データは、被験者の医療記録を検討することによって遡及的に収集される。実施例６の試験のベースライン来院前の２８日以内、試験の実施中、及び試験の完了後２４週間までに記録された利用可能なＨＲＣＴを収集し、中央の盲検化ＨＲＣＴ読影者によって評価する。

【図面の簡単な説明】

【0140】

【図1】図１は、プラセボ又は１００ｍｇのＣ２１のいずれかを７日間にわたって経口で１日２回で投与を受けたＣＯＶＩＤ－１９患者で実施された臨床試験における経時的な酸素補充の必要性を示す。

【図1】