特許 7677912 ジアリールアミド化合物及びそれらの用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-05-07

(45)【発行日】2025-05-15

(54)【発明の名称】ジアリールアミド化合物及びそれらの用途

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/341 20060101AFI20250508BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20250508BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20250508BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20250508BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20250508BHJP

   C07D 307/68 20060101ALI20250508BHJP

   C07D 307/72 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20250508BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20250508BHJP

【ＦＩ】

A61K31/341

A61K31/167

A61K31/381

A61K31/40

A61K31/421

A61K31/443

A61K31/497

A61K31/506

A61K31/501

A61K31/4709

A61K31/422

A61K31/4155

A61K31/5377

A61K31/496

A61K31/4035

C07D405/12 CSP

C07D409/12

C07D307/68

C07D307/72

A61P9/04

A61P7/10

A61P13/12

A61P9/10

A61P1/16

A61P35/00

A61P43/00 105

A61P3/00

A61P1/00

A61P9/12

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2021575322

(86)(22)【出願日】2020-06-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-23

(86)【国際出願番号】 CN2020096939

(87)【国際公開番号】W WO2020253802

(87)【国際公開日】2020-12-24

【審査請求日】2023-04-03

(31)【優先権主張番号】201910531710.X

(32)【優先日】2019-06-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】515014990

【氏名又は名称】サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮＳＨＩＮＥ ＬＡＫＥ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｓｏｎｇｓｈａｎ Ｌａｋｅ，Ｄｏｎｇｇｕａｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５２３０００，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】ヤン、パオシュエ

(72)【発明者】

【氏名】リー、ルンタオ

(72)【発明者】

【氏名】リー、ミン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン、シュン

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ、ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、シューユァン

【審査官】早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】特開２００７－１２６１５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２０１５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１３／１６５６０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００５／００７６２５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特公昭３９－０００４８８（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】中国特許出願公開第１０４８２５４５４（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２００３－５０２４２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５０８３４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Robert J. M. H. et al.，Non-carboxylic antiinflammatory compounds. III. N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)arylcarboxamides and arylthiocarboxamides acting as brain edema inhibitors，European Journal of Medicinal Chemistry，1995年，30(12)，pp. 915-924

【文献】Zhou, L. et al.，A Class of 5-Nitro-2-furancarboxylamides with Potent Trypanocidal Activity against Trypanosoma brucei in Vitro，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，56(3)，pp. 796-806

【文献】Gupta, Revathi A. et al.，Exploration of Physicochemical Properties and Molecular Modeling Studies of Furanylamide Analogs as Antituberculosis Agents，QSAR & Combinatorial Science，2007年，26(8)，pp. 897-907

【文献】De La Fuente, R. et al.，Small molecules with antimicrobial activity against E. coli and P. aeruginosa identified by high-throughput screening，British Journal of Pharmacology，2006年，149(5)，pp. 551-559

【文献】REGISTRY（STN）［online］，Entered STN: 2018年3月2日以前，[検索日：2024年3月16日]，CAS登録番号：2183371-69-7, 908538-64-7

【文献】Li, Min et al.，Developing Hypothetical Inhibition Mechanism of Novel Urea Transporter B Inhibitor，Scientific Reports，2014年，4，5775

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、利尿薬としての使用のための医薬組成物であって、

【化1】

式中、
環Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、又はフェニルであるヘテロアリール又はアリール基からなる群から選択され；
環Ｂは、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルからなる群から選択され；
前記環Ａ及び環Ｂは、それぞれＲ_１及びＲ_２で任意に置換され、
Ｒ_１は、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルキルカルボニルアミノ、及びＣ_１－６アルキルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ_２は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、アミノＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、Ｒ_５で任意に置換されたＣ_１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｒ_５で任意に置換された６員環の複素環式置換基、Ｎ－（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、並びにＲ_３及びＲ_４で置換されたアミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－６アルキル）アミノＣ_１－Ｃ_６アルキル、及びＮ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ_５は、Ｃ_１－６アルキル、ニトロ、Ｃ_１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ－（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノＣ_１－６アルキルアミノからなる群から選択され
前記複素環式置換基は、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項2】

以下の化合物（１）～（７９）：
（１）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－４－ニトロベンズアミド；
（２）Ｎ－（４－アセチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）フラン－２－カルボキサミド；
（５）Ｎ－フェニル－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）チオフェン－２－カルボキサミド；
（７）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；
（８）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（９）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド；
（１０）Ｎ－（ピリジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１１）Ｎ－（ピリジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１２）Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１３）Ｎ－（ピラジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１４）Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１５）Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１６）Ｎ－（キノリン－６－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１７）Ｎ－（チオフェン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１８）Ｎ－（チオフェン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１９）Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２０）Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２１）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２２）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２３）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ブロモフラン－２－カルボキサミド；
（２４）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセトアミドフラン－２－カルボキサミド；
（２５）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド；
（２６）Ｎ－（２－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２７）Ｎ－（３－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２８）Ｎ－（３－メチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２９）Ｎ－（２－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３０）Ｎ－（３－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３１）Ｎ－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３２）Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３３）Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３４）Ｎ－（３－アミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３５）Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３６）Ｎ－（３－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３７）Ｎ－（４－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３８）Ｎ－（３－クロロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３９）Ｎ－（４－クロロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４０）Ｎ－（３－シアノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４１）Ｎ－（４－シアノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４２）エチル３－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（４３）エチル４－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（４４）Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４５）Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４６）Ｎ－（３－アセチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４７）Ｎ－（４－ジメチルアミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４８）Ｎ－（４－モルホリニルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４９）Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５０）Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５１）Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５２）Ｎ，Ｎ’－（１，４－フェニレン）ビス（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）；
（５３）Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５４）Ｎ－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５５）Ｎ－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５６）Ｎ－（３－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５７）Ｎ－（３－（イソブチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５８）Ｎ－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５９）Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６０）Ｎ－（３－（（２－ジメチルアミノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６１）Ｎ－（３－（（２－モルホリニルエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６２）Ｎ－（３－（（３－モルホリニルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６３）Ｎ－（４－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６４）Ｎ－（５－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６５）Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６６）Ｎ－（５－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６７）Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６８）Ｎ１，Ｎ３－ジメチル－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）イソフタルアミド；
（６９）Ｎ－（２－メチル－１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７０）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド；
（７１）Ｎ－（４－（２－ジメチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７２）Ｎ－（４－（２－モルホリニル）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７３）Ｎ－（４－（３－ジメチルアミノ）プロピオンアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７４）Ｎ－（４－（（２－ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７５）エチル２－アセトアミド－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（７６）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート；
（７７）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート；
（７８）Ｎ－メチル－３－［（５－アセチル－２－フロイル）アミノ］ベンズアミド；及び
（７９）Ｎ－３－（エチニルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、利尿薬としての使用のための医薬組成物。

【請求項3】

前記利尿薬が更に、浮腫疾患を治療するために使用され、前記浮腫疾患は、うっ血性心不全及び／又は収縮性心膜炎による心原性浮腫；急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎動脈硬化症及び／又は尿細管疾患による腎原発性浮腫；肝硬変、肝壊死、肝臓癌及び／又は急性肝炎による肝性浮腫；原発性の食物摂取不足、続発性栄養不良、消化吸収障害及び／又はタンパク質合成障害による栄養障害性浮腫；結合組織疾患による浮腫；アレルギー性浮腫；内分泌浮腫；特発性浮腫；静脈閉塞性浮腫；リンパ性閉塞性浮腫；炎症性浮腫；血管神経性浮腫；脳浮腫；喉頭浮腫；肺水腫並びに／或いは下肢浮腫を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

以下の化合物
（１５）Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１７）Ｎ－（チオフェン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２５）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド；
（２６）Ｎ－（２－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５１）Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５３）Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５５）Ｎ－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５６）Ｎ－（３－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５７）Ｎ－（３－（イソブチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５８）Ｎ－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６０）Ｎ－（３－（（２－ジメチルアミノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６１）Ｎ－（３－（（２－モルホリニルエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６２）Ｎ－（３－（（３－モルホリニルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６３）Ｎ－（４－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６４）Ｎ－（５－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６５）Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６６）Ｎ－（５－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６７）Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６８）Ｎ１，Ｎ３－ジメチル－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）イソフタルアミド；
（６９）Ｎ－（２－メチル－１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７０）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド；
（７１）Ｎ－（４－（２－ジメチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７２）Ｎ－（４－（２－モルホリニル）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７３）Ｎ－（４－（３－ジメチルアミノ）プロピオンアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７４）Ｎ－（４－（（２－ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７５）エチル２－アセトアミド－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（７６）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート；
（７７）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート；及び
（７８）Ｎ－メチル－３－［（５－アセチル－２－フロイル）アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるジアリールアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

請求項４に記載の前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年６月１９日に中国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１９１０５３１７１０．Ｘ号の優先権及び利益を主張し、その開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、利尿薬の分野、特にジアリールアミド化合物、その薬学的に許容可能な塩及び尿素輸送体阻害剤としての薬物の調製におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

１．利尿薬の現在の用途及び研究のホットスポット
利尿薬は腎臓に作用して水の排泄を増加させる。臨床的には、これらは主に、様々な理由によって引き起こされる浮腫を治療するために使用され、且ついくつかの非浮腫性疾患を治療するためにも使用され得る。例えば、第一選択薬として、高血圧を治療するために、これらは単独で又は他の薬物と組み合わせて使用され得、且つ心血管及び脳血管疾患の発生及び死亡率を低下させる。利尿薬は、利尿薬の異なる作用部位に応じて、カリウム保持性利尿薬、サイアザイド系利尿薬、ループ利尿薬、及び炭酸脱水酵素阻害薬に分けられ得る。アミロライド及びトリアムテレンに代表されるカリウム保持性利尿薬は、主にＮａ^＋、Ｋ^＋及びＨ^＋の交換を直接遮断することによって利尿効果を発揮する。さらに、カリウム保持性利尿薬は、アルドステロンのレベルを間接的に調節することによっても利尿効果を発揮することができる。サイアザイド系利尿薬は主に、遠位曲尿細管及び集合管のＮａ^＋－Ｃｌ^－共輸送体に作用してＮａＣｌの再吸収を妨げることにより、利尿効果を発揮する。ループ利尿薬は、髄質ループのＮａ^＋－Ｋ^＋－２Ｃｌ^－共輸送体に作用してＮａＣｌの再吸収を妨げることによって利尿効果を発揮する。この部分はＮａＣｌ再吸収の主要部分であるため、尿濃度に大きな影響を有する。したがって、ループ利尿薬はより強力な利尿効果を有する。しかし、利尿効果を発揮しながら、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、及びＣｌ^－の増加した排泄を導くであろう。したがって、利尿薬の長期間の使用は、水分及び電解質平衡異常、不十分な血液量、代謝性酸塩基平衡異常、並びに血中脂質及びグルコース障害等の有害反応を引き起こす可能性がある。したがって、電解質異常を引き起こさない新しい利尿薬の開発は、利尿薬の研究及び開発の分野におけるホットスポットである。

【0004】

バソプレシンＶ２受容体拮抗薬は、バソプレシンのその受容体への結合に特異的に拮抗する薬物の一種であり、これは腎臓の集合管の主細胞内の小胞においてアクアポリン２（ＡＱＰ２）をリン酸化し、且つこれを細胞の頂端部細胞膜に挿入し、集合管内の水の再吸収を増加させ、それによって利尿効果を発揮することができる。バソプレシンＶ２受容体拮抗薬は、正常な体積及び循環血液量過多の低ナトリウム血症等の疾患に適しているが、Ｖ２受容体の下流経路がより複雑であり、これは肝毒性及び他の有害反応を引き起こす可能性があるため、利尿薬として完全に理想的というわけではない。したがって、我々は、電解質異常等の副作用を引き起こすことなく、利尿効果を発揮することができる新しいタイプの利尿薬を見出すことを望む。

【0005】

尿素輸送体（ＵＴ）は、尿濃縮の機構において非常に重要な役割を果たす特異的尿素透過性細胞膜貫通タンパク質である。尿素輸送体の選択的ノックアウトは、腎臓における尿素循環経路を遮断し、尿濃縮能を低下させ、且つＮａ^＋、Ｋ^＋及びＣｌ^－の排泄に影響を及ぼすことなく尿素選択的利尿をもたらすことができる。したがって、尿素輸送体阻害剤は、身体の電解質平衡に有意に影響を及ぼすことなく腎内尿素サイクルによって確立される腎内浸透圧差を低下させるための利尿薬として使用され得、それによって利尿効果をもたらし、且つ様々な理由（例えば、うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群等）によって引き起こされる浮腫疾患に罹患している患者及び非浮腫疾患（例えば、心不全、心血管及び脳血管疾患等）に罹患している患者を治療するために使用されている。

【0006】

２．腎臓における尿濃度機構及び尿素サイクル過程
正常な人は、１日当たり約１８０リットルの原尿を生成するが、１日当たりに排泄される実際の最終尿量は、わずか約１．５リットルである。尿素は尿中で最も豊富な溶質であり、尿の全溶質の４０～５０％を占める。尿中の尿素の濃度は、血漿中の尿素の濃度よりも１００倍高くなり得る（Ｙａｎｇ Ｂ ａｎｄ Ｂａｎｋｉｒ Ｌ．Ｒｅｎａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｏｆ ｕｒｅａ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＵＴ－Ｂ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２８８：Ｆ８８１－Ｆ８９６）。尿素は、尿濃縮の機構に関与する主要な溶質であり、対向流増幅及び対向流交換の過程を通じた腎内尿素循環の機構によって、髄質外部から髄質内部へと徐々に増加した濃度を有し、且つ腎皮質から腎髄質への塩化ナトリウムとの浸透圧勾配を形成し、それによって腎臓が尿を効果的に濃縮して、水及び特定の溶質が効果的に再吸収され得る。腎内尿素循環の機構は、具体的には、（１）バソプレシンの制御下における集合管による水の再吸収及び尿素の不透過性が、集合管内の高濃度な尿素を導き、（２）髄質内部集合管の末端の尿素に対する増加した透過性が、高濃度の尿素が髄質内部の間質組織に浸透することを可能にし、（３）髄質尿素が、髄質内部の上行枝を介して血液によって腎皮質に連続的に運ばれ、且つ髄質ループの下行枝及び小血管の下行枝の細区分の特定の区分による尿素の透過を介して髄質に戻され、それによって腎皮質から腎髄質への尿素勾配及び浸透圧勾配を維持することを含む。この過程は、尿濃縮の機構において非常に重要である（Ｓａｎｄｓ ＪＭ．Ｒｅｎａｌ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００４，１３：５２５－５３２）。髄質内部の一直線微小血管の上行枝の内皮細胞が、微小孔内で尿素を透過させることを除いて、尿素に対する上記部分の透過性は、尿素輸送体によって媒介される（Ｓｍｉｔｈ ＣＰ ａｎｄ Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ Ｇ．Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｖｅ Ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｊ ＭｅｍｂｒａｎｃＢｉｏｌ，２００１，１８３：１－１４）。

【0007】

尿素輸送体は、尿素を特異的に透過させる膜輸送体タンパク質である。現在、２つのサブファミリＵＴ－Ａ及びＵＴ－Ｂそれぞれに属する７つのメンバがクローニングされている。ＵＴ－Ａサブファミリは、異なるプロモータ及び転写後スプライシングの調節を介して同じ遺伝子（Ｓｌｃ１４ａ２）から産生される６つのメンバ（ＵＴ－Ａ１～ＵＴ－Ａ６）を含み（Ｂａｇｎａｓｃｏ ＳＭ．Ｇｅｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８４：Ｆ３－Ｆ１０、Ｓｈａｙａｋｕｌ Ｃ ａｎｄ Ｈｅｄｉｇｅｒ ＭＡ．Ｔｈｅ ＳＬＣ１４ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ，２００４，４４７：６０３－６０９）、且つＵＴ－Ｂサブファミリはただ１つのメンバＵＴ－Ｂを有する。腎臓の異なる部分で発現される５つの尿素輸送体が存在し、ＵＴ－Ａ１、ＵＴ－Ａ３、及びＵＴ－Ａ４（ＵＴ－Ａ４はラットでのみ発現される）は腎集合管の上皮細胞で発現され、且つＵＴ－Ａ２は腎髄質ループの下行枝の細区分で発現され、ＵＴ－Ａ５及びＵＴ－Ａ６はそれぞれ精巣及び結腸で発現される。ＵＴ－Ｂは、別の遺伝子（Ｓｌｃ１４ａ１）によって発現され、腎臓、赤血球、並びに様々な組織及び器官の一直線微小血管の下行枝の内皮細胞に位置する。ＵＴ－Ａ１、ＵＴ－Ａ２、ＵＴ－Ａ３、ＵＴ－Ａ４及びＵＴ－Ｂは、腎臓の尿素サイクルの対応する部分の尿素透過性を媒介し、腎臓の尿素サイクルの過程で重要な役割を果たし、且つ尿濃縮の機構に関与する。

【0008】

３．尿素輸送体の機能的ノックアウトは、尿素選択的利尿効果をもたらし、且つ血圧を低下させることができる
尿素輸送体遺伝子ノックアウトマウスモデルを使用することによって実施された腎臓生理学の研究結果（Ｙａｎｇ Ｂ，Ｂａｎｋｉｒ Ｌ，Ｇｉｌｌｅｐｓｉｅ Ａ．Ｕｒｅａ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＵＴ－Ｂ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：１０６３３－１０６３７）は、ＵＴ－Ｂを欠損しているマウスは、異常な成長及び発達を示さないことを示す。ＵＴ－Ｂノックアウトは、糸球体濾過率、腎臓重量、尿素以外の尿中の主要溶質（Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｌ^－）のクリアランスに影響を及ぼさない。しかし、その尿濃縮能は著しく変化しており、尿量が増加し、尿浸透圧が低下し、且つ血中尿素濃度に対する尿中尿素の比率は野生型マウスのわずか５０％である。実験結果は、腎臓の一直線小血管においてＵＴ－Ｂによって媒介される尿素輸送が、腎臓の総尿濃縮能の１／３を占めることを示す（Ｂａｎｋｉｒ Ｌ，Ｃｈｅｎ Ｋ ａｎｄ Ｙａｎｇ Ｂ．Ｒｅｎａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｏｆ ｕｒｅａ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＵＴ－Ｂ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８６：Ｆ１４４－Ｆ１５１）。塩基性条件下では、ＵＴ－Ａ１／ＵＴ－Ａ３遺伝子欠損マウスは、野生型マウスの濃度の３５％に低下した尿濃縮能を有し、且つそれらの尿量は野生型マウスよりも３倍高い。さらに、それらの尿浸透圧は、水分摂取の厳密な制御の５日後に上昇しない。ＵＴ－Ａ１／ＵＴ－Ａ３ノックアウトマウスの腎臓髄質内部における尿素の蓄積も有意に減少した（正常レベルの１／３）（Ｆｅｎｔｏｎ ＲＡ，Ｃｈｏｕ ＣＬ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＧＳ．Ｕｒｉｎａｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｄｕｃｔ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００４，１０１：７４６９－７４７４、Ｆｅｎｔｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｆｌｙｎｎ Ａ，Ｓｈｏｄｅｉｎｄｅ Ａ．Ｒｅｎａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ＵＴ－Ａ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５，１６：１５８３－１５９２）。全てのＵＴノックアウトマウスは有意な多尿を示し、且つ平均１日尿量は野生型マウスの尿量の約３倍である。脱水後、野生型マウスの尿浸透圧は顕著に上昇するが、全てのＵＴノックアウトマウスの尿浸透圧はよりゆっくりと上昇する。したがって、ＨＥ染色切片は、野生型マウス及び全てのＵＴノックアウトマウスの腎皮質及び髄質外部がいずれの組織学的異常も有さないことを示す。全てのＵＴノックアウトマウスの腎臓髄質内部において、集合管の拡張が観察され得たが、野生型マウスはこの現象を有さない（Ｊｉａｎｇ，Ｔ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｌａｙｔｏｎ Ａ．Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｌｉ，Ｍ．，Ｚｈｏｕ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙａｎｇ，Ｂ．（２０１７）．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｌｌ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ９１，３３８－３５１）。したがって、ＵＴ－Ｂ又はＵＴ－Ａ１／ＵＴ－Ａ３の選択的ノックアウトは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｌ^－に影響を及ぼすことなく、腎臓尿素循環経路を遮断し、尿濃縮能を低下させ、選択的尿素利尿効果を生じさせることができる。したがって、尿素輸送体阻害剤は、利尿薬として腎臓に作用し、且つ水の排泄を増加させることができ、したがって、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群及び浮腫等の保水性疾患を治療するために臨床的に使用され得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【文献】Ｙａｎｇ Ｂ ａｎｄ Ｂａｎｋｉｒ Ｌ．Ｒｅｎａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｏｆ ｕｒｅａ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＵＴ－Ｂ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２８８：Ｆ８８１－Ｆ８９６

【文献】Ｓａｎｄｓ ＪＭ．Ｒｅｎａｌ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００４，１３：５２５－５３２

【文献】Ｓｍｉｔｈ ＣＰ ａｎｄ Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ Ｇ．Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｖｅ Ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｊ ＭｅｍｂｒａｎｃＢｉｏｌ，２００１，１８３：１－１４

【文献】Ｂａｇｎａｓｃｏ ＳＭ．Ｇｅｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８４：Ｆ３－Ｆ１０

【文献】Ｓｈａｙａｋｕｌ Ｃ ａｎｄ Ｈｅｄｉｇｅｒ ＭＡ．Ｔｈｅ ＳＬＣ１４ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ，２００４，４４７：６０３－６０９

【文献】Ｙａｎｇ Ｂ，Ｂａｎｋｉｒ Ｌ，Ｇｉｌｌｅｐｓｉｅ Ａ．Ｕｒｅａ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＵＴ－Ｂ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：１０６３３－１０６３７

【文献】Ｂａｎｋｉｒ Ｌ，Ｃｈｅｎ Ｋ ａｎｄ Ｙａｎｇ Ｂ．Ｒｅｎａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｏｆ ｕｒｅａ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＵＴ－Ｂ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８６：Ｆ１４４－Ｆ１５１

【文献】Ｆｅｎｔｏｎ ＲＡ，Ｃｈｏｕ ＣＬ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＧＳ．Ｕｒｉｎａｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｄｕｃｔ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００４，１０１：７４６９－７４７４

【文献】Ｆｅｎｔｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｆｌｙｎｎ Ａ，Ｓｈｏｄｅｉｎｄｅ Ａ．Ｒｅｎａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ＵＴ－Ａ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５，１６：１５８３－１５９２

【文献】Ｊｉａｎｇ，Ｔ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｌａｙｔｏｎ Ａ．Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｌｉ，Ｍ．，Ｚｈｏｕ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙａｎｇ，Ｂ．（２０１７）．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｌｌ ｕｒｅａ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ９１，３３８－３５１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

コンピュータハイスループットスクリーニング及び合理的な薬物設計方法を通して、本発明は、良好な尿素輸送体阻害活性及び優れた薬性を有するジアリールアミド化合物及びその薬学的に許容可能な塩のクラスを見出す。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明の第１の態様として、本発明は、尿素輸送体阻害剤としての薬物の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を記載し、

【化1】

式中、
環Ａ及び環Ｂは、それぞれ独立して、５～６員環のヘテロアリール基又は５～６員環のアリール基であり、
環Ａ及び環Ｂは、それぞれＲ_１及びＲ_２で任意に置換され、
Ｒ_１は、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル及びピリド基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ピリド、Ｒ_５で任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、Ｒ_５で任意に置換された複素環式又は環式置換基、Ｒ_５で任意に置換されたヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノ、並びにＲ_３及びＲ_４で置換されたアミノカルボニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、Ｒ_５で任意に置換された複素環式又は環式置換基、Ｒ_５で任意に置換された複素環式又は環式のアルキル、Ｒ_５で任意に置換されたヘテロアリール又はアリールアルキル、Ｎ－（アルキル）アミノアルキル、及びＮ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノアルキルからなる群から選択され、且つ
Ｒ_５は、アルキル、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ－（アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、及び複素環式又は環式置換基からなる群から選択される。

【0012】

本発明の第２の態様として、本発明はまた、治療有効量の本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患を治療又は予防する方法を記載する。

【0013】

本発明の第３の態様として、本発明はまた、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患の治療又は予防における使用のための本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を記載する。

【0014】

本発明の第４の態様として、本発明はまた、尿素輸送体阻害剤としての使用のための本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を記載する。

【0015】

本発明の第５の態様として、本発明はまた、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患の治療における本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を記載する。

【0016】

本発明の第６の態様として、本発明は、ジアリールアミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を記載し、ジアリールアミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
（１５）Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１７）Ｎ－（チオフェン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２５）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド；
（２６）Ｎ－（２－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５１）Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５３）Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５５）Ｎ－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５６）Ｎ－（３－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５７）Ｎ－（３－（イソブチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５８）Ｎ－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５９）Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６０）Ｎ－（３－（（２－ジメチルアミノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６１）Ｎ－（３－（（２－モルホリニルエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６２）Ｎ－（３－（（３－モルホリニルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６３）Ｎ－（４－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６４）Ｎ－（５－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６５）Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６６）Ｎ－（５－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６７）Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６８）Ｎ^１，Ｎ^３－ジメチル－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）イソフタルアミド；
（６９）Ｎ－（２－メチル－１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７０）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド；
（７１）Ｎ－（４－（２－ジメチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７２）Ｎ－（４－（２－モルホリニル）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７３）Ｎ－（４－（３－ジメチルアミノ）プロピオンアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７４）Ｎ－（４－（（２－ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７５）エチル２－アセトアミド－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（７６）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート；
（７７）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート；及び
（７８）Ｎ－メチル－３－［（５－アセチル－２－フロイル）アミノ］ベンズアミド。

【0017】

本発明の第７の態様として、本発明は、本発明の第６の態様に係るジアリールアミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を記載する。

【0018】

本発明は、コンピュータシミュレーションスクリーニングを使用することによって、小分子化合物ライブラリから１，０４０個の化合物をふるい出し、赤血球溶血モデルによってＵＴ－Ｂ阻害活性を有する化合物をふるい出し、且つ構造的な修飾及び最適化を組み合わせることによってより強力なＵＴ－Ｂ阻害活性を有するジアリールアミド化合物のクラスを得る。このクラスのジアリールアミド化合物は、尿素を透過させるためのＵＴ－Ｂ及びＵＴ－Ａに対する強力な阻害活性を有し、且つインビトロで尿素輸送体ＵＴ－Ｂを阻害するためのそれらの５０％有効量は、明らかな細胞毒性なしで、マイクロモルレベル未満である。これらのジアリールアミド化合物の皮下及び経口投与は、ラット及びマウスの尿量を有意に増加させ、尿中尿素のレベルを低下させ、且つ尿浸透圧を同時に低下させることができることがインビボ実験において見出され、それらが優れた尿素選択的利尿効果を有し、且つこれらの化合物が体液の電解質平衡に影響を及ぼさないことを示している。本発明のジアリールアミド化合物は、新しいタイプの利尿薬へと発展される可能性を有し、電解質異常等の従来の利尿薬の一般的な副作用を回避することができ、且つ様々な理由（例えば、うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群等）によって引き起こされる浮腫疾患に罹患している患者及び非浮腫疾患（例えば、心不全、心血管及び脳血管疾患等）に罹患している患者を治療するために使用され得る。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】赤血球尿素輸送体阻害剤のスクリーニングモデルの概略図である。

【図2】尿素透過させるためのＵＴ－Ｂ及びＵＴ－Ａ１に対する本発明の実施例３の化合物（以下、実施例３又は実施例３の化合物と称される）の阻害効果を例示的に示す。Ａが、実施例３の化合物の化学構造を示し、Ｂが、赤血球溶血モデルにおけるヒト及びラットＵＴ－Ｂの阻害効果に対する実施例３の化合物の用量－効果関係を示し、Ｃが、野生型又はＵＴ－Ｂノックアウトマウスにおける赤血球尿素透過性の阻害に対するＰＵ－４８の用量－効果関係を示し、Ｄが、ＵＴ－Ｂで安定にトランスフェクションされたＭＤＣＫ細胞の尿素輸送能に対する実施例３の化合物の阻害効果を示し、Ｅが、ＵＴ－Ａ１で安定にトランスフェクションされたＭＤＣＫ細胞の尿素輸送能に対する実施例３の化合物の阻害効果を示し、Ｆが、ＵＴ－Ｂ又はＵＴ－Ａ１で安定にトランスフェクションされたＭＤＣＫ細胞の尿素輸送に対する実施例３の化合物の阻害率を示す。データが、平均±標準誤差、ｎ＝３；^＊Ｐ＜０．０１として示され、ＵＴ－Ａ１で安定にトランスフェクションされたＭＤＣＫ細胞の尿素輸送に対する阻害率と比較した、ＵＴ－Ｂで安定にトランスフェクションされたＭＤＣＫ細胞の尿素輸送に対する実施例３の化合物の阻害率を表している。

【図3】ラットにおける本発明の実施例３の化合物の単回皮下注射の利尿効果及び非尿素排泄を例示的に示す。ラットを代謝ケージに入れ、且つ０～２時間の尿を基礎尿量として回収した。次いで、実験群に１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を皮下投与し、且つコントロール群にトウモロコシ油を投与した。Ａが、尿量を示し、Ｂが、浸透圧を示し、Ｃが、非尿素溶質排泄を示す。結果が、平均±標準誤差、ｎ＝６、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１として示され、溶媒コントロール群のラットと比較した実施例３の化合物で投与された群のラットを表し、^＃Ｐ＜０．０５、^＃＃＃Ｐ＜０．００１であり、基礎レベルと比較した実施例３の化合物投与後のレベルを表している。

【図4】マウスにおける本発明の実施例３の化合物の単回皮下注射の利尿効果及び非尿素排泄を例示的に示す。マウスを代謝ケージに入れ、且つ０～２時間の尿を基礎尿量として回収した。次いで、実験群に１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を皮下投与し、且つコントロール群にトウモロコシ油を投与した。Ａが、尿量を示し、Ｂが、浸透圧を示し、Ｃが、非尿素溶質排泄を示す。結果が、平均±標準誤差、ｎ＝６、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１として示され、溶媒コントロール群のマウスと比較した実施例３の化合物で投与された群のマウスを表し、^＃Ｐ＜０．０５であり、基礎レベルと比較した実施例３の化合物投与後のレベルを表している。

【図5】ラットにおける本発明の実施例３の化合物の単回胃内投与の利尿効果及び非尿素排泄を例示的に示す。ラットを代謝ケージに入れ、且つ０～２時間の尿を基礎尿量として回収した。次いで、実験群に１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を胃内投与し、且つコントロール群にカルボキシメチルセルロースナトリウムを投与した。Ａが、尿量を示し、Ｂが、浸透圧を示し、Ｃが、非尿素溶質排泄を示す。結果が、平均±標準誤差、ｎ＝６、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１として示され、溶媒コントロール群のラットと比較した実施例３の化合物で投与された群のラットを表し、^＃Ｐ＜０．０５、^＃＃Ｐ＜０．０１であり、基礎レベルと比較した実施例３の化合物投与後のレベルを表している。

【図6】マウスにおける本発明の実施例３の化合物の単回胃内投与の利尿効果及び非尿素排泄を例示的に示す。マウスを代謝ケージに入れ、且つ０～２時間の尿を基礎尿量として回収した。次いで、実験群に１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を胃内投与し、且つコントロール群にカルボキシメチルセルロースナトリウムを投与した。Ａが、尿量を示し、Ｂが、浸透圧を示し、Ｃが、非尿素溶質排泄を示す。結果が、平均±標準誤差、ｎ＝６、^＊Ｐ＜０．０５として示され、溶媒コントロール群のマウスと比較した実施例３の化合物で投与された群のマウスを表し、^＃Ｐ＜０．０５であり、基礎レベルと比較した実施例３の化合物投与後のレベルを表している。

【図7】ラット及びマウスへの長期間の胃内投与後の本発明の実施例３の化合物の利尿効果を例示的に示す。ラット及びマウスを代謝ケージに入れ、且つ１日目の尿を基礎尿量として採取した。実験群に１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を胃内投与し、且つコントロール群にカルボキシメチルセルロースナトリウムを１日３回投与（初回用量は２倍であった）し、７日間連続投与し、且つ最後の投与後、腎臓の髄質内部及び外部を分析のために採取した。Ａが、マウスの尿量（左）及びマウスの尿浸透圧（右）を示す。Ｂが、ラットの尿量（左）及びラットの尿浸透圧（右）を示す。Ｃが、ラットの尿素排泄（左）及びラットの非尿素溶質排泄（右）を示す。Ｄが、髄質内部及び外部の浸透圧（左）、髄質内部及び外部の尿素濃度、並びに髄質内部及び外部の非尿素濃度を示す。データが、平均±標準誤差、ｎ＝８；^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１として示され、コントロール群との比較を表している。

【図8】本発明の実施例３の化合物の毒性の検証を例示的に示す。実施例３の化合物を添加されたＭＤＣＫ細胞の観察の２４時間後、ＣＣＫ－８を使用して細胞生存率アッセイを行った。ラット及びマウスを代謝ケージに入れた。実験群に１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を胃内投与し、且つコントロール群にカルボキシメチルセルロースナトリウムを１日３回投与（初回用量は２倍であった）し、７日間連続投与し、観察及び秤量を行い、且つ最後の投与後に血液、腎臓及び肝臓の組織を分析のために採取した。Ａが、細胞生存率を示し、Ｂが、ラット及びマウスの体重を示し、Ｃが、ラットの血中尿素を示し、Ｄが、ラットの腎臓指数（左）、及びラットの肝臓重量指数（右）を示し、Ｅが、ラットの腎臓形態を示す。データが、平均±標準誤差、ｎ＝８；^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊＊Ｐ＜０．００１として示され、コントロール群との比較を表している。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の実施形態が以下で詳細に説明されるであろう。しかし、本発明は以下の説明に限定されるものではなく、且つ本発明が属する技術分野における通常の当業者は、その方式及び詳細は種々の形態に変更され得ることを容易に理解することができる。また、本発明は、以下に示される実施形態に記載された内容のみに限定されているものとして解釈されるべきではない。

【0021】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、不飽和の任意の単位（例えば、二重結合、三重結合、又は環）を除いた、任意の可能な幾何異性体及び立体異性体を含む、炭素及び水素原子のみからなる置換基を指す。アルキル基は、単結合によって分子の残りに結合する。アルキルの非限定的な例として、以下の直鎖又は分岐鎖基、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル及び他の７つのその異性体、ｎ－ヘキシル及び他の１６のその異性体が例示され得る。本発明における炭素原子の数の記載は、両末端及びそれらの間の全ての整数値を含み、例えば、Ｃ_１－６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びそれらの全ての異性体を含む。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、直鎖、分岐又は環式不飽和炭化水素原子団を指す。例えば、Ｃ_２－６アルケニルは、２～６個の炭素鎖及び少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル基を含む（例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチルアリル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル等）。

【0023】

本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和炭化水素原子団を指す。例えば、Ｃ_２－６アルキニル基は、２～６個の炭素鎖及び少なくとも１つの三重結合を有するアルキニル基を含む（例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、イソペンチニル、１，３－ヘキサジイニル、ｎ－ヘキシニル、３－ペンチニル、１－ヘキセン－３－イニル等）。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「環式置換基」は、少なくとも３個の炭素原子で構成される飽和非芳香族環系を指す。環系は、単環式、二環式、多環式、縮合、架橋又はスピロ環であり得る。シクロアルキル基の非限定的な例として、以下の置換基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；並びに共通のエッジ及び共通の炭素原子を介して上記の単環式環のうちの２つ以上によって形成される、縮合、架橋、又はスピロ環基が例示され得る。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、任意の可能な幾何異性体及び立体異性体を含む、上記アルキル基が酸素原子に結合し、当該酸素原子を介して単結合によって分子の残りに結合する置換基を指す。アルコキシの非限定的な例として、以下の直鎖又は分岐鎖置換基、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ及び他の７つのその異性体、ｎ－ヘキシルオキシ及び他の１６のその異性体が例示され得る。

【0026】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５～１０員環の芳香族単環式環、８～１２員環の芳香族縮合二環式環又は１１～１４員環の芳香族縮合三環式環系を指す。例えば、５又は６員環のアリールは、環系の炭素原子の数が５又は６であることを意味する。いくつかの実施形態では、各環における１、２、３、又は４個の水素原子は、置換基によって置き換えられ得る。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５～１４員環の芳香族複素環式置換基を指し、単環式、二環式、又は多環式であり得、二環式又は多環式環は、単結合接続を介して又は縮合様式で単環式環によって形成され得る。ヘテロアリールの非限定的な例として、以下の置換基、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジノ－ピリダジニル、ピロロ－ピリジニル、イミダゾ－ピリジニル、ピラゾロ－ピリダジニル、及び単結合接続又は縮合様式で上のヘテロアリール基によって形成された置換基によって例示され得る。

【0028】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子及びＮ、Ｏ又はＳから独立して選択されるヘテロ原子からなる３～１５員環の非芳香族環置換基を指し、単環式、二環式、又は多環式であり得、縮合、架橋、又はスピロでもあり得、且つ任意に１つ以上の二重結合を含むことができる。ヘテロシクリルの非限定的な例として、以下の置換基、オキシラニル、チオレニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、１，４－アザチアン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニルによって例示され得る。

【0029】

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0030】

本明細書で使用される場合、用語「Ｎ－（アルキル）アミノ又はＮ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノ」は、それぞれ－ＮＨアルキル又は－Ｎ（アルキル）_２、例えば、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２等を指す。

【0031】

上記の全ての説明を通して、名称が複合名称である任意の置換基、例えばアルキルスルホニルは、当該アルキルスルホニルが由来する部分、例えばアルキルによって更に置換されたスルホニル基で従来解釈されるように意図されなければならず、アルキルは上記で定義されたとおりであることは当業者には明らかである。

【0032】

用語「予防又は治療」は、疾患又は疾患に関連する１つ以上の症状を予防、改善又は排除するために本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ
（ｉ）特に、哺乳動物が疾患状態に罹患し易いが、疾患状態を有すると診断されていない場合に、哺乳動物における疾患又は疾患状態の発生を予防することと、
（ｉｉ）疾患又は疾患状態を阻害すること、すなわち、その発症を抑制することと、
（ｉｉｉ）疾患又は疾患状態を緩和させること、すなわち、疾患又は疾患状態が弱まることと、
を含む。

【0033】

用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防すること、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は排除すること、或いは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延することができる本願の化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する本願の化合物の量は、化合物、疾患の状態及びその重症度、投与様式、並びに治療対象の哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者により、自らの知識及び本開示によって日常的に決定され得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、本発明は、尿素輸送体阻害剤としての薬物の調製における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を記載し、

【化2】

式中、
環Ａ及び環Ｂは、それぞれ独立して、５～６員環のヘテロアリール基又は５～６員環のアリール基であり、
環Ａ及び環Ｂは、それぞれＲ_１及びＲ_２で任意に置換され、
Ｒ_１は、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル及びピリド基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ピリド、Ｒ_５で任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、Ｒ_５で任意に置換された複素環式又は環式置換基、Ｒ_５で任意に置換されたヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノ、並びにＲ_３及びＲ_４で置換されたアミノカルボニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、Ｒ_５で任意に置換された複素環式又は環式置換基、Ｒ_５で任意に置換された複素環式又は環式のアルキル、Ｒ_５で任意に置換されたヘテロアリール又はアリールアルキル、Ｎ－（アルキル）アミノアルキル、及びＮ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノアルキルからなる群から選択され、且つ
Ｒ_５は、アルキル、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ－（アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（アルキル）アミノアルキルアミノ、及び複素環式又は環式置換基からなる群から選択される。

【0035】

いくつかの実施形態では、上記の各置換基の規定は、以下のうち１つ以上を満たす。
Ｒ_１が、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニル及びピリド基からなる群から選択されること；
Ｒ_２が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、アミノＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、ピリド、Ｒ_５で任意に置換されたＣ_１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｒ_５で任意に置換された５～６員環の複素環式又は環式置換基、Ｒ_５で任意に置換された５～６員環のヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｎ－（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、並びにＲ_３及びＲ_４で置換されたアミノカルボニルからなる群から選択されること；
Ｒ_３及びＲ_４が、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルキル、Ｒ_５で任意に置換された５～６員環の複素環式又は環式置換基、Ｒ_５で任意に置換された５～６員環の複素環式又は環式のＣ_１－６アルキル、Ｒ_５で任意に置換された５～６員環のヘテロアリール又はアリールＣ_１－６アルキル、Ｎ－（Ｃ_１－６アルキル）アミノＣ_１－Ｃ_６アルキル、及びＮ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノＣ_１－６アルキルからなる群から選択されること；並びに
Ｒ_５が、Ｃ_１－６アルキル、ニトロ、Ｃ_１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ－（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノＣ_１－６アルキルアミノ、及び５～６員環の複素環式又は環式置換基からなる群から選択されること。

【0036】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基及び複素環式置換基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから独立して選択され、且つヘテロ原子の数は、１、２、３の整数から選択される。

【0037】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルからなる群から選択される。

【0038】

いくつかの実施形態では、複素環式置換基は、ピペリジニル、ジオキサニル、オキサチアニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群から選択される。

【0039】

いくつかの実施形態では、環式置換基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。

【0040】

いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ独立して、以下のヘテロアリール又はアリール基、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルからなる群から選択される。

【0041】

いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂの規定は、以下のうちの１つ以上を満たす。
環Ａが、以下のヘテロアリール又はアリール基、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニルからなる群から選択されること；及び
環Ｂが、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルからなる群から選択されること。

【0042】

いくつかの実施形態では、環Ａ及び／又は環Ｂは、更にＲ_６で置換され、Ｒ_６は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択されるか、又はＲ_６は、共有結合を介して、当該共有結合が所在する環とオキソ５員又は６員環のＮ－複素環を形成し、且つＮ－複素環は、Ｒ_５で置換される。

【0043】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物（１）～（７９）又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
（１）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－４－ニトロベンズアミド；
（２）Ｎ－（４－アセチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）フラン－２－カルボキサミド；
（５）Ｎ－フェニル－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）チオフェン－２－カルボキサミド；
（７）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；
（８）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（９）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド；
（１０）Ｎ－（ピリジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１１）Ｎ－（ピリジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１２）Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１３）Ｎ－（ピラジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１４）Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１５）Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１６）Ｎ－（キノリン－６－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１７）Ｎ－（チオフェン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１８）Ｎ－（チオフェン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１９）Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２０）Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２１）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２２）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２３）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ブロモフラン－２－カルボキサミド；
（２４）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセトアミドフラン－２－カルボキサミド；
（２５）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド；
（２６）Ｎ－（２－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２７）Ｎ－（３－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２８）Ｎ－（３－メチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２９）Ｎ－（２－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３０）Ｎ－（３－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３１）Ｎ－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３２）Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３３）Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３４）Ｎ－（３－アミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３５）Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３６）Ｎ－（３－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３７）Ｎ－（４－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３８）Ｎ－（３－クロロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（３９）Ｎ－（４－クロロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４０）Ｎ－（３－シアノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４１）Ｎ－（４－シアノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４２）エチル３－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（４３）エチル４－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（４４）Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４５）Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４６）Ｎ－（３－アセチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４７）Ｎ－（４－ジメチルアミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４８）Ｎ－（４－モルホリニルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（４９）Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５０）Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５１）Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５２）Ｎ，Ｎ’－（１，４－フェニレン）ビス（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）；
（５３）Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５４）Ｎ－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５５）Ｎ－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５６）Ｎ－（３－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５７）Ｎ－（３－（イソブチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５８）Ｎ－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５９）Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６０）Ｎ－（３－（（２－ジメチルアミノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６１）Ｎ－（３－（（２－モルホリニルエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６２）Ｎ－（３－（（３－モルホリニルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６３）Ｎ－（４－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６４）Ｎ－（５－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６５）Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６６）Ｎ－（５－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６７）Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６８）Ｎ^１，Ｎ^３－ジメチル－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）イソフタルアミド；
（６９）Ｎ－（２－メチル－１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７０）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド；
（７１）Ｎ－（４－（２－ジメチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７２）Ｎ－（４－（２－モルホリニル）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７３）Ｎ－（４－（３－ジメチルアミノ）プロピオンアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７４）Ｎ－（４－（（２－ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７５）エチル２－アセトアミド－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（７６）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート；
（７７）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート；
（７８）Ｎ－メチル－３－［（５－アセチル－２－フロイル）アミノ］ベンズアミド；及び
（７９）Ｎ－３－（エチニルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド。

【0044】

いくつかの実施形態では、薬物は、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患を治療又は予防するためのものであり、好ましくは、薬物は、利尿薬若しくは降圧薬及び／又は尿素輸送体を研究するためのツール薬物であり、好ましくは、尿素輸送体は、ＵＴ－Ｂタンパク質又はＵＴ－Ａタンパク質である。

【0045】

いくつかの実施形態では、本発明の尿素輸送体阻害剤に関連する疾患は、尿素輸送体阻害剤に関連する浮腫疾患であり、ここで、好ましくは、浮腫疾患は、好ましくは、心原性浮腫がうっ血性心不全及び／又は収縮性心膜炎による心原性浮腫である心原性浮腫；好ましくは、腎原発性浮腫が急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎動脈硬化症及び／又は尿細管疾患による腎原発性浮腫である腎原発性浮腫；好ましくは、肝性浮腫が、肝硬変、肝壊死、肝臓癌及び／又は急性肝炎による肝性浮腫である肝性浮腫；好ましくは、栄養障害性浮腫が、原発性の食物摂取不足、続発性栄養不良、消化吸収障害及び／又はタンパク質合成障害による栄養障害性浮腫である栄養障害性浮腫；結合組織疾患による浮腫；アレルギー性浮腫；内分泌浮腫；特発性浮腫；静脈閉塞性浮腫；リンパ性閉塞性浮腫；炎症性浮腫；血管神経性浮腫；脳浮腫；喉頭浮腫；肺水腫並びに／或いは下肢浮腫を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、本発明の尿素輸送体阻害剤に関連する疾患は、尿素輸送体阻害剤に関連する非浮腫疾患であり、非浮腫疾患は、好ましくは、心不全、好ましくは、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心血管疾患及び脳血管疾患、好ましくは、軽度の高血圧、中等度の高血圧、老年性収縮期高血圧、心不全を伴う高血圧を含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、本発明はまた、治療有効量の本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それらを必要とする患者に投与することを含む、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患を治療又は予防する方法を記載する。

【0048】

いくつかの実施形態では、本発明はまた、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患の治療における使用のための本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を記載する。

【0049】

いくつかの実施形態では、本発明はまた、尿素輸送体阻害剤としての使用のための本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を記載する。

【0050】

いくつかの実施形態では、本発明はまた、尿素輸送体阻害剤に関連する疾患の治療における本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を記載する。

【0051】

他の実施形態では、本発明は、以下の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、ジアリールアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を記載する。
（１５）Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（１７）Ｎ－（チオフェン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（２５）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド；
（２６）Ｎ－（２－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５１）Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５３）Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５５）Ｎ－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５６）Ｎ－（３－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５７）Ｎ－（３－（イソブチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５８）Ｎ－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（５９）Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６０）Ｎ－（３－（（２－ジメチルアミノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６１）Ｎ－（３－（（２－モルホリニルエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６２）Ｎ－（３－（（３－モルホリニルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６３）Ｎ－（４－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６４）Ｎ－（５－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６５）Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６６）Ｎ－（５－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６７）Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（６８）Ｎ^１，Ｎ^３－ジメチル－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）イソフタルアミド；
（６９）Ｎ－（２－メチル－１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７０）Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド；
（７１）Ｎ－（４－（２－ジメチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７２）Ｎ－（４－（２－モルホリニル）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７３）Ｎ－（４－（３－ジメチルアミノ）プロピオンアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７４）Ｎ－（４－（（２－ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド；
（７５）エチル２－アセトアミド－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート；
（７６）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート；
（７７）エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート；及び
（７８）Ｎ－メチル－３－［（５－アセチル－２－フロイル）アミノ］ベンズアミド。

【0052】

さらに他の実施形態では、本発明は、上記のジアリールアミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を記載する。

【0053】

用語「医薬組成物」は、本願の化合物又はその塩のうちの１つ以上、及び薬学的に許容可能な担体を含む混合物を指す。医薬組成物の目的は、本願の化合物の生物への適用を容易にすることである。

【0054】

用語「薬学的に許容可能」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

【0055】

本発明のジアリールアミド化合物の薬学的に許容可能な塩は、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸等の無機又は有機酸で形成された酸付加塩を含む。本発明のジアリールアミド化合物の薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、及び非環式又は環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等の無機又は有機塩基で形成される塩も含む。

【0056】

本発明の薬学的に許容可能な担体は、限定されないが、水、塩水溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ－エトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏粉末、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸又は低アルキルセルロースエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース並びにポリビニルピロリドンを含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能なアジュバント、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤又は上記の任意の組合わせを更に含み得る。

【0058】

本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、糖衣剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、ソフト軟膏剤、軟膏剤、注射剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤、徐放剤、発泡剤等の任意の剤形に製造され得る。異なる投与経路に応じて、本発明の医薬組成物は、経口投与製剤、経鼻投与製剤、経肺投与製剤、頬側投与製剤、皮下投与製剤、皮内投与製剤、経皮投与製剤、非経口投与製剤、直腸投与製剤、持続性投与製剤、静脈内投与製剤、尿道内投与製剤、筋肉内投与製剤、鼻腔内投与製剤、眼適用製剤、硬膜外投与製剤又は局所投与製剤に製造され得る。

【0059】

本発明の化合物及びその組成物は、赤血球膜による尿素輸送体ＵＴ－Ｂ媒介尿素透過を阻害することができ、且つその効果は用量依存関係にあり、インビボ試験結果は、胃内投与又は皮下投与後、本発明の化合物がラット及びマウスの尿量を有意に増加させ、その浸透圧を低下させ、且つ非尿素溶質の排泄に変化を引き起こさないことを示し、それはラット及びマウスの腎髄質中の尿素の濃度を低下させることができるが、非尿素溶質の濃度の変化を引き起こさず、本発明の化合物が明らかな毒性なしに体内で尿素選択性利尿効果をもたらすことができることを示している。

【0060】

本文脈において、特に明記しない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な表現は、オープンエンドな表現であり、列挙された要素、構成要素及び工程に加えて、他の不特定の要素、構成要素及び工程も網羅され得ることを意味する。

【0061】

説明及び開示の目的で、特定された全ての特許、特許出願及び他の刊行物は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これらの文書の日付に関する全ての記述又はこれらの文書の内容に関する表現は、出願人にとって入手可能な情報に基づいており、且つこれらの文書の日付又は内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。さらに、いずれの国においても、本出願におけるこれらの刊行物へのいかなる参照も、これらの刊行物が当技術分野における共通知識の一部を形成することの承認を構成しない。

【実施例】

【0062】

以下、本発明が以下の実施例により詳細に説明される。当業者は、以下の実施例が本発明を例示するためにのみ使用され、且つ本発明の範囲を限定すると見なされるべきではないことを理解するであろう。実施例において特定の技術又は条件を示さないものについては、当該技術分野の文献に記載されている技術又は条件に従って、又は製品仕様に従って実施されるものとする。製造業者又は供給源を示さずに使用される試薬、化合物又は機器は全て、購入され得る従来の製品又は既知の方法によって得られ得る既知の製品である。

【0063】

（実施例１）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－４－ニトロベンズアミド

【化3】

ｐ－ニトロ安息香酸（３－１ａ、１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＦ２滴を添加し、且つ氷水浴で０℃に冷却した。塩化オキサリル（１９０ｍｇ、０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下で添加し、且つ次いで、添加が完了した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して溶媒及び過剰の塩化オキサリルを除去して、ｐ－ニトロベンゾイルクロリド（３－２ａ）を得、精製せずに使用するためにテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。アセトアミノアニリド（３－３ａ、１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、且つ次いで、氷浴下で上記塩化アシル３－２ａのテトラヒドロフラン溶液を滴下で添加した。添加が完了した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）が反応が完了したことを示すまで、反応を室温で行った。３０ｍＬの水を反応系に添加し、これを１０分間撹拌し続け、且つ次いで吸引濾過した。濾過ケークを１０ｍＬの５％塩酸及び１０ｍＬの蒸留水で連続的に洗浄した。乾燥後、黄色固体を８０％の収率及び３０１～３３０℃の融点で得た（文献値^［９３］２９３℃（分解））。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．５４，１６３．９８，１４９．５４，１４１．１２，１３４．２７，１２９．６０，１２４．００，１２１．４０，１１９．６５，２４．３９．

【0064】

（実施例２）
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化4】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８１％の収率、及び２３３～２３４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １９７．１３，１５５．３３，１５２．３６，１４７．９２，１４２．６８，１３３．１４，１２９．８４，１２０．３１，１１７．５７，１１３．９０，２６．９８．

【0065】

（実施例３）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化5】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８０％の収率、及び２３３～２３４℃の融点を有する橙色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．６１，１５４．７９，１５２．２０，１４８．５６，１３６．４９，１３３．３２，１２１．６６，１１９．７１，１１６．７７，１１３．９７，２４．４０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）の計算値：２８５．０８６９８；実測値：２８５．０８６９６。

【0066】

（実施例４）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）フラン－２－カルボキサミド

【化6】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６８％の収率、及び２１２～２１４℃の融点を有する白色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．４６，１５６．４４，１４８．０６，１４６．０２，１３５．７７，１３４．０７，１２１．２８，１１９．６５，１１４．８９，１１２．５５，２４．３７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４５．０９２０７；実測値：２４４．１０８４８。

【0067】

（実施例５）
Ｎ－フェニル－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化7】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６３％の収率、及び１７８～１８０℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６５．０５，１５２．２２，１４８．３９，１３８．２６，１２９．２９，１２５．０４，１２１．１７，１１６．９８，１１３．９３．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３３．０５５６８；実測値：２３３．０５５１７。

【0068】

（実施例５Ａ）
Ｎ－メチル－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化8】

４－５ａ（１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、且つ室温で３０分間撹拌した。次いで、４－７ｄ（７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、且つ混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、且つ２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を残渣に添加した。激しく撹拌した後、固体が沈殿し、これを吸引濾過した。固体を水洗し、且つ乾燥させて、５９％の収率、及び１８７～１９０℃の融点を有する淡黄色粉末１００ｍｇを得た。

【0069】

（実施例６）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）チオフェン－２－カルボキサミド

【化9】

合成方法は実施例１のものと同様であった。５５％の収率、及び２４７～２４８℃の融点を有する白色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．５７，１６０．１６，１４０．７１，１３５．８８，１３４．３４，１３２．２０，１２９．４０，１２８．５９，１２１．４３，１１９．７６，２４．４７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６１．０６９９２；実測値：２６１．０６９５３。

【0070】

（実施例７）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【化10】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。５６％の収率、及び２６０～２６２℃の融点を有する白色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．３７，１５９．３９，１３５．１３，１３４．９５，１２６．５６，１２２．７７，１２０．８０，１１９．７０，１１１．５０，１０９．２７，２４．３５．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４４．１０８０５；実測値：２４４．１０８４８。

【0071】

（実施例８）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド

【化11】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６２％の収率、及び２５５～２５７℃の融点を有する白色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．５５，１５５．１６，１５４．２１，１４５．７４，１３６．１７，１３３．５９，１３０．２９，１２１．４５，１１９．７１，２４．３９．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４６．０８７３２；実測値：２４６．０８６８１。

【0072】

（実施例９）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド

【化12】

合成方法は実施例１のものと同様であった。５６％の収率、及び２９６℃の融点（分解）を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．６１，１５８．３７，１５３．６７，１４７．０７，１３６．５４，１３３．３８，１３０．６２，１２８．５７，１２１．６１，１１９．７１，２４．４０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０６．０５４３０；実測値：３０６．０５４１８。

【0073】

（実施例１０）
Ｎ－（ピリジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化13】

４－６ａ（２６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、溶解させた４－６ａを、４－１２ａ（１４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に氷水浴冷却下で滴下で添加した。添加が完了した後、温度を６５℃に上昇させ、且つ混合物を３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、反応がほぼ完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却した後、水１５ｍＬ及び酢酸エチル１５ｍＬを添加し、十分に混合し、且つ層に分離した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせた後、それらを連続的に抽出し、且つ飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、１０％クエン酸、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、且つ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離して、４６％の収率及び１８９～１９０℃の融点を有する１６０ｍｇの黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５４．１５，１５０．１０，１４８．３０，１４７．２３，１３８．６４，１２０．９０，１１７．２２，１１４．４９，１１２．４２．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３４．０５０９３；実測値：２３４．０５０６５。

【0074】

（実施例１１）
Ｎ－（ピリジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化14】

合成方法は実施例１０のものと同様であった。収率は６３％であり、且つ融点は２０５～２０８℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．８ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．４５，１５２．３０，１４７．８９，１４５．８８，１４２．６９，１３５．０４，１２８．３３，１２４．１６，１１７．５０，１１３．９３．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３４．０５０９３；実測値：２３４．０５０８６。

【0075】

（実施例１２）
Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化15】

合成方法は実施例１０のものと同様であった。収率は４５％であり、且つ融点は２３０～２３２℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．７８，１５２．４２，１５０．９６，１４７．５４，１４５．２６，１１７．９１，１１４．７２，１１３．８４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３４．０５０９３；実測値：２３４．０５０３８。

【0076】

（実施例１３）
Ｎ－（ピラジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化16】

合成方法は実施例１０のものと同様であった。収率は３６％であり、且つ融点は２１１～２１２℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．５９，１５２．７２，１４８．６３，１４７．１０，１４３．２７，１３７．８６，１１８．１６，１１３．７０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３５．０４６１８；実測値：２３５．０４６１０。

【0077】

（実施例１４）
Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化17】

合成方法は実施例１０のものと同様であった。収率は２２％であり、且つ融点は２０７～２０８℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．６３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５９．１１，１５７．７８，１５４．７７，１５２．６４，１４７．７１，１１８．４２，１１７．８６，１１３．７０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３５．０４６１８；実測値：２３５．０４６０７。

【0078】

（実施例１５）
Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化18】

合成方法は実施例１０のものと同様であった。収率は５１％であり、且つ融点は２０９～２１１℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５６．１０，１５５．６１，１５２．６７，１４９．６７，１４７．１３，１２９．１７，１２０．０６，１１８．１０，１１３．６５．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３５．０４６１８；実測値：２３５．０４６０７。

【0079】

（実施例１６）
Ｎ－（キノリン－６－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化19】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をメタノールで再結晶させて、４２％の収率及び１９３～１９５℃の融点を有する黄色結晶を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｑ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．３８，１５２．３４，１５０．１９，１４８．１８，１４５．６１，１３６．２８，１３０．０６，１２８．５５，１２４．６０，１２２．４１，１１７．６１，１１７．３２，１１３．９６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８４．０６６５８；実測値：２８４．０６５９７。

【0080】

（実施例１７）
Ｎ－（チオフェン－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化20】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６５％の収率、及び２１４～２１５℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５４．２１，１５２．２１，１４８．３１，１３６．０７，１２５．５７，１２２．４１，１１６．８８，１１４．０３，１１１．５４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３９．０１２１０；実測値：２３９．０１２１２。

【0081】

（実施例１８）
Ｎ－（チオフェン－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化21】

合成方法は実施例１のものと同様であった。５７％の収率、及び２１２～２１４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５３．１４，１５２．３３，１４７．５８，１３９．０５，１２４．８８，１１９．０４，１１７．３１，１１４．０８，１１４．０４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３９．０１２１０；実測値：２３９．０１１５６。

【0082】

（実施例１８Ａ）
Ｎ－（チアゾール－２－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化22】

４－１２ｊ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、且つトリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４－６ａ（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶解させた４－６ａを、氷浴下で上記溶液に滴下で添加した。添加が完了した後、温度を室温まで上昇させ、且つ混合物を一晩反応させた。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を回転蒸発によって除去し、且つ水（５ｍＬ）を残渣に添加し、これを３０分間激しく撹拌し、且つ吸引濾過した。固体を少量のメタノールで洗浄し、且つ乾燥させて、７５％の収率及び２６５～２６８℃の融点を有する１８０ｍｇの褐色固体を得た。

【0083】

（実施例１９）
Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化23】

合成方法は実施例１８Ａのものと同様であった。５８％の収率、及び２３０～２３２℃の融点を有する淡褐色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６１．０７，１５７．５９，１５５．００，１５２．６３，１４６．９３，１１８．０２，１１３．６５，１００．１０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２２４．０３０２０；実測値：２２４．０３００９。

【0084】

（実施例２０）
Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化24】

合成方法は実施例１８Ａのものと同様であった。３２％の収率、及び１９７～１９８℃の融点を有する橙色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６０．５３，１５３．１３，１５２．０８，１４５．５２，１３１．７６，１２４．３９，１１３．３２，１０４．０４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２２３．０４６１８；実測値：２２３．０４５６８。

【0085】

（実施例２１）
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化25】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８５％の収率、及び２１８～２１９℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５４．１０，１５２．３７，１４８．０５，１４６．２４，１３１．７６，１１６．５７，１１３．７９，９７．９４，３８．９０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３７．０６１８３；実測値：２３７．０６１６０。

【0086】

（実施例２２）
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化26】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８７％の収率、及び２０９～２１１℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５３．３２，１５２．０５，１４８．４４，１３０．８１，１２２．５８，１２０．８７，１１６．４６，１１４．０９，３９．２２．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３７．０６１８３；実測値：２３７．０６１６０。

【0087】

（実施例２３）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－ブロモフラン－２－カルボキサミド

【化27】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８５％の収率、及び２１７～２１９℃の融点を有する淡黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．５０，１５５．３５，１４９．８４，１３５．９４，１３３．８１，１２５．６１，１２１．３９，１１９．６７，１１７．３２，１１４．６９，２４．３８．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１２ＢｒＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３２３．００２５８；実測値：３２３．００２１９。

【0088】

（実施例２４）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセトアミドフラン－２－カルボキサミド
５－アセトアミドフラン－２－カルボン酸（４－１４ｃ）

【化28】

４－１８（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１７ｍｇ）を添加し、且つ水素化器に入れて室温で２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をｃｅｌａｔｏｍで濾過し、且つ濾液を濃縮して黄色油（４－１７）を得た。

【0089】

無水酢酸（２ｍＬ）を４－１７に添加し、且つ室温で１時間撹拌した。反応液が濁り、且つＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）が反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、且つ混合物を更に１５分間撹拌し、且つ吸引濾過した。固体を水で洗浄して、白色固体（４－１６）を得た。

【0090】

未乾燥の４－１６にメタノール（４ｍＬ）及びＬｉＯＨ溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を添加し、且つ加水分解が完了するまで室温で撹拌した。水（５ｍＬ×３）を反応溶液に添加し、有機相を合わせ、且つ無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、且つ濃縮して、８０ｍｇの白色固体４－１４ｃを得た。３つの工程の合計収率は４７％であった。

【0091】

Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセトアミドフラン－２－カルボキサミド（実施例２４）

【化29】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８５％の収率、及び２５０～２５１℃の融点を有する淡黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １８７．１８，１６８．５５，１５５．９２，１５２．９０，１５０．２５，１３６．２５，１３３．５７，１２１．６９，１１９．６７，１１９．３７，１１６．０４，２６．７８，２４．４０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８７．１０２６３；実測値：２８７．１０２３５。

【0092】

（実施例２５）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド
５－メチルスルホニルフラン－２－カルボン酸（４－１４ｄ）

【化30】

４－２１（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（５１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を反応フラスコに添加し、且つ１１０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、少量の原料が反応において未反応のままであることを示した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、且つ濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で分離して、７２ｍｇの淡黄色固体４－１９を３５％の収率で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５７．８９，１５１．９９，１４７．７７，１１７．８２，１１７．７０，５２．６８，４３．０７．

【0093】

テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（３Ｎ、１ｍＬ）を４－１９（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で５分間撹拌し、且つＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は反応が完了したことを示した。溶媒の大部分を回転蒸発によって除去し、且つ残渣に水（５ｍＬ）を添加し、４Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整し、且つ酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、且つ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、且つ濃縮して、６３ｍｇの白色固体４－１４ｄを９５％の収率で得た。

【0094】

Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキサミド（実施例２５）

【化31】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。３７％の収率、及び２５１～２５３℃の融点を有するオフホワイト固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．５８，１５５．３１，１５１．０１，１５０．９１，１３６．３９，１３３．３２，１２１．７６，１１９．７０，１１８．２３，１１５．３１，４３．２８，２４．４０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３２３．０６９６２；実測値：３２３．０６８９７。

【0095】

（実施例２６）
Ｎ－（２－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化32】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６４％の収率、及び２１２～２１３℃の融点を有する黄色結晶。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６９．６６，１５５．２８，１５２．０１，１４８．５７，１３２．４７，１２９．０３，１２６．６６，１２５．２８，１２４．８５，１１６．８９，１１４．０１，２３．９９．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２９０．０７７１５；実測値：２９０．０７６９５。

【0096】

（実施例２７）
Ｎ－（３－アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化33】

合成方法は実施例１のものと同様であった。７７％の収率、及び２１２～２１４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．８７，１５５．０５，１５２．２７，１４８．４１，１４０．１５，１３８．５７，１２９．３９，１１６．９５，１１５．９３，１１５．７６，１１３．８９，１１１．８７，２４．５２．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２９０．０７７１５；実測値：２９０．０７６９０。

【0097】

（実施例２８）
Ｎ－（３－メチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化34】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって分離して、６２％の収率及び１４４～１４５℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．８９，１４７．９４，１３９．３１，１３６．２４，１２９．１０，１２６．４０，１２０．９９，１１７．４９，１１６．７０，１１２．６８，２１．４８．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４７．０７１３３；実測値：２４７．０７１１６。

【0098】

（実施例２９）
Ｎ－（２－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化35】

合成方法は実施例１のものと同様であった。７２％の収率、及び１４２～１４４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．７０，１４８．３９，１４８．２１，１２６．２４，１２５．１４，１２１．１４，１２０．２６，１１６．３９，１１２．５７，１１０．１８，５５．９５．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６３．０６６２５；実測値：２６３．０６５４０。

【0099】

（実施例３０）
Ｎ－（３－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化36】

合成方法は実施例１のものと同様であった。９１％の収率、及び１２３～１２４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６０．２７，１５３．９４，１４７．８３，１３７．５３，１２９．９８，１１６．８０，１１２．７０，１１２．５３，１１１．４５，１０６．０９，５５．４０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６３．０６６２５；実測値：２６３．０６５６５。

【0100】

（実施例３１）
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化37】

合成方法は実施例１のものと同様であった。７２％の収率、及び１８５～１８７℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５６．６１，１５４．７１，１５２．１４，１４８．８５，１３１．２１，１２２．７８，１１６．６３，１１４．４０，１１３．９８，５５．６７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６３．０６６２５；実測値：２６３．０６５６７。

【0101】

（実施例３２）
Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化38】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。生成物をエタノールで再結晶させて、８９％の収率及び２２６～２２８℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５８．０６，１５４．９１，１５２．２０，１４８．４７，１３９．２９，１２９．９２，１１６．８３，１１３．８８，１１２．１５，１１１．７８，１０８．１７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４９．０５０６０；実測値：２４９．０５０４６。

【0102】

（実施例３３）
Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化39】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。８６％の収率、及び２４７～２４９℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５４．８９，１５４．５９，１５２．１０，１４８．８２，１２９．６７，１２３．０３，１１６．４２，１１５．６４，１１３．９７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６３．０６６２５；実測値：２６３．０６５６７。

【0103】

（実施例３４）
Ｎ－（３－アミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化40】

ｍ－フェニレンジアミン（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、且つ混合物を氷水浴下で０℃に冷却した。４－６ａ（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、溶解させた４－６ａを上記溶液に数回に分けて滴下で添加した。添加が完了した後、反応物を室温に昇温させ、且つＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）が反応が完了したことを示すまで反応させた。１０ｍＬの２ＮのＨＣｌ溶液を反応溶液に添加し、且つ継続して１０分間更に撹拌した。混合物を吸引濾過して不溶性物質を除去し、且つ濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮して黄色固体を得、これを少量の水／メタノールで洗浄し、且つ乾燥させて、１００ｍｇの純粋な生成物を得た。収率は４１％であり、且つ融点は１９１～１９３℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１５４．７５，１５２．１７，１４９．５７，１４８．６９，１３８．８６，１２９．４７，１１６．５７，１１３．８８，１１１．００，１０８．８５，１０６．５７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４８．０６６５８；実測値：２４８．０６６４０。

【0104】

（実施例３５）
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化41】

合成方法は実施例１のものと同様であった。９２％の収率、及び１６４～１６５℃の融点を有する淡黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５７．４６，１５５．３３，１５４．９９，１５２．２８，１４７．８８，１２８．３３，１２８．２５，１２７．６８，１２５．０１，１２４．９８，１２４．６３，１２４．５１，１１７．３５，１１６．６０，１１６．４０，１１３．８５．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_８ＦＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５１．０４６２６；実測値：２５１．０４６１６。

【0105】

（実施例３６）
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化42】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって分離して、５０％の収率及び１６４～１６５℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６４．２１，１６１．７６，１５３．９３，１４７．４２，１３７．８４，１３７．７３，１３０．４７，１３０．３８，１１７．１１，１１５．６４，１１５．６１，１１２．６５，１１２．４８，１１２．２７，１０８．１１，１０７．８４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_８ＦＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５１．０４６２６；実測値：２５１．０４６０２。

【0106】

（実施例３７）
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化43】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって分離して、４６％の収率及び１７３～１７４℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６１．３１，１５８．８６，１５３．９３，１４７．６５，１３２．２９，１２２．３５，１２２．２７，１１６．８７，１１６．１８，１１５．９５，１１２．６４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５１．０４６２６；実測値：２５１．０４６１１。

【0107】

（実施例３８）
Ｎ－（３－クロロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化44】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８６％の収率、及び１５３～１５４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．９４，１４７．３８，１３７．４３，１３５．００，１３０．２６，１２５．６５，１２０．５２，１１８．３３，１１７．１４，１１２．６４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_８ＣｌＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６７．０１６７１；実測値：２６７．０１６００。

【0108】

（実施例３９）
Ｎ－（４－クロロフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化45】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８０％の収率、及び１７９～１８０℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．０９，１５２．２６，１４８．１１，１３７．２６，１２９．２２，１２８．７０，１２２．６７，１１７．２４，１１３．９３．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５１．０４６２６；実測値：２５１．０４６１１。

【0109】

（実施例４０）
Ｎ－（３－シアノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化46】

合成方法は実施例１のものと同様であった。５８％の収率、及び１９３～１９４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．４１，１５２．３４，１４７．７７，１３９．１４，１３０．８０，１２８．５１，１２５．７４，１２３．９６，１１８．９７，１１７．６６，１１３．９１，１１２．１１．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５８．０５０９３；実測値：２５８．０５０５５。

【0110】

（実施例４１）
Ｎ－（４－シアノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化47】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６５％の収率、及び２２９～２３１℃の融点を有する淡黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．４７，１５２．３９，１４７．６８，１４２．６４，１３３．７４，１２１．０７，１１９．３１，１１７．８４，１１３．８８，１０６．７６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５８．０５０９３；実測値：２５８．０５０５５。

【0111】

（実施例４２）
エチル３－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート

【化48】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって分離して、６６％の収率及び１２６～１２８℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６５．９３，１５４．２１，１５１．４０，１４７．６１，１３６．６４，１３１．６８，１２９．４６，１２６．５９，１２４．７６，１２１．３７，１１７．１１，１１２．７２，６１．４０，１４．３７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０５．０７６８１；実測値：３０５．０７６６２。

【0112】

（実施例４３）
エチル４－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート

【化49】

合成方法は実施例１のものと同様であった。７７％の収率、及び２２１～２２３℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６５．６７，１５５．３１，１５２．３６，１４７．８９，１４２．７２，１３０．６４，１２５．８４，１２０．４１，１１７．５５，１１３．８９，６１．０５，１４．６６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０５．０７６８１；実測値：３０５．０７６４８。

【0113】

（実施例４４）
Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化50】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８４％の収率、及び２３８～２４０℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６８．０６，１５５．１４，１５２．２９，１４８．２１，１３８．３５，１３５．５７，１２９．１６，１２３．８０，１２３．６９，１２０．８１，１１７．１０，１１３．９１．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７６．０６１５０；実測値：２７６．０６１２６。

【0114】

（実施例４５）
Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化51】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８７％の収率、及び２９７℃の融点（分解）を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６７．７１，１５５．２１，１５２．３１，１４８．９３，１３０．４６，１２８．８１，１２０．２０，１１７．３７，１１３．９２．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７６．０６１５０；実測値：２７６．０６１２５。

【0115】

（実施例４６）
Ｎ－（３－アセチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化52】

合成方法は実施例１のものと同様であった。９５％の収率、及び１８２～１８３℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １９７．９９，１５５．２６，１５２．３０，１４８．１１，１３８．７３，１２９．７７，１２５．５３，１２５．０３，１２０．３２，１１７．２６，１１３．９２，２７．２３．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７５．０６６２５；実測値：２７５．０６５９８。

【0116】

（実施例４７）
Ｎ－（４－ジメチルアミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化53】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６３％の収率、及び２０２～２０５℃の融点を有する褐色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．５８，１４８．６１，１４８．４５，１２５．７７，１２２．０２，１２１．９１，１１６．１９，１１２．８０，１１２．７３，４０．６８．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８４．０６６５８；実測値：２８４．０６５９７。

【0117】

（実施例４８）
Ｎ－（４－モルホリニルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化54】

合成方法は実施例１のものと同様であった。３５％の収率、及び２０８～２０９℃の融点を有する褐色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．６９，１５１．２５，１４９．０６，１４８．１１，１２８．７０，１２１．７４，１１６．４９，１１６．０８，１１２．８１，６６．８４，４９．３２．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８４．０６６５８；実測値：２８４．０６５９７。

【0118】

（実施例４９）
Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化55】

合成方法は実施例１のものと同様であった。７１％の収率、及び１８５～１８６℃の融点を有する褐色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．７３，１５１．２１，１４９．１０，１４８．２４，１２８．３８，１２１．７５，１１６．４３，１１６．２８，１１２．８６，５２．７６，５２．３８，４９．１０，１２．０５．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８４．０６６５８；実測値：２８４．０６５９７。

【0119】

（実施例５０）
Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化56】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって分離して、３５％の収率及び１４７～１４８℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５４．９０，１５２．１７，１４８．５３，１３６．４０，１３６．１３，１２９．６１，１２１．１１，１１６．８０，１１３．９３，６２．５９，３８．９６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７７．０８１９０；実測値：２７７．０８１７７。

【0120】

（実施例５１）
Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化57】

４－２４の合成方法は実施例１のものと同様であった。４－２４を４ＮのＨＣｌ酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に添加し、且つＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）が反応が完了したことを示すまで室温で撹拌した。混合物を吸引濾過して、２３２ｍｇの淡黄色固体を得、これは実施例５１の塩酸塩であった。収率は６０％であり、且つ融点は２４９～２５２℃であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １５５．４９，１５２．１４，１４７．７５，１３８．３４，１２９．５５，１２９．３９，１２１．１５，１１６．３９，１１１．９８，４２．４８．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８４．０６６５８；実測値：２８４．０６５９７。

【0121】

（実施例５２）
Ｎ，Ｎ’－（１，４－フェニレン）ビス（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）

【化58】

ｍ－フェニレンジアミン（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、且つ氷水浴下で冷却した。４－６ａ（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、溶解させた４－６ａを上記溶液に滴下で添加した。添加が完了した後、反応物を室温に昇温させ、且つ一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、これを十分に撹拌し、且つ吸引濾過した。乾燥後、６０％の収率、及び１８５～１８６℃の融点を有する、２３２ｍｇの黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．７３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５５．１２，１５２．３０，１４８．３０，１３８．６８，１２９．５９，１１７．４０，１１７．１０，１１３．９２，１１３．４６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８４．０６６５８；実測値：２８４．０６５９７。

【0122】

（実施例５３）
Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド
３－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（４－２５ａ）

【化59】

４－２６ａの合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。４－２６ａ（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１８ｍｇ）を添加し、水素化器に入れて室温で２時間反応させた。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をｃｅｌａｔｏｍで濾過し、且つ濾液を濃縮して、黄色固体４－２５ａを収率７０％で得た。４－２５ｂ及び４－３２ａ～ｎを同様に合成した。

【0123】

Ｎ－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド（実施例５３）

【化60】

合成方法は実施例１のものと同様であった。７０％の収率、及び２５０～２５２℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．７４，１５５．１３，１５２．２８，１４８．１６，１３８．４２，１３５．７１，１２９．２２，１２３．５１，１２３．１２，１２０．４０，１１７．１１，１１３．９０，２６．７６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２９０．０７７１５；実測値：２９０．０７６９６。

【0124】

（実施例５４）
Ｎ－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化61】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって分離して、５６％の収率及び１５７～１５９℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．１９，１５４．４７，１５１．４１，１４８．０６，１３７．０６，１３６．７７，１２９．１２，１２３．１７，１２１．７３，１１９．４６，１１６．７３，１１２．６０，３９．５７，３５．３６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０４．０９２８０；実測値：３０４．０９２６５。

【0125】

（実施例５５）
Ｎ－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化62】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８５％の収率、及び１９７～１９９℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．０８，１５５．１５，１５２．３０，１４８．１８，１３８．３７，１３５．９４，１２９．１９，１２３．５３，１２３．２６，１２０．４７，１１７．１２，１１３．９２，３４．５５，１５．２４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０４．０９２８０；実測値：３０４．０９２８６。

【0126】

（実施例５６）
Ｎ－（３－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化63】

合成方法は実施例１のものと同様であった。３１％の収率、及び１９６～１９８℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６５．５３，１５５．１４，１５２．２９，１４８．１７，１３８．２７，１３６．１４，１２９．０９，１２３．４８，１２０．５５，１１７．１０，１１３．９２，４１．５０，２２．７７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１８．１０８４５；実測値：３１８．１０８９３。

【0127】

（実施例５７）
Ｎ－（３－（イソブチルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化64】

合成方法は実施例１のものと同様であった。４５％の収率、及び１９１～１９２℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．４８，１５５．１６，１５２．３１，１４８．２０，１３８．３７，１３６．１１，１２９．１９，１２３．５３，１２３．３５，１２０．１９，１１７．１３，１１３．９４，４７．２１，２８．５７，２０．６９．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１８．１０８４５；実測値：３１８．１０８９３。

【0128】

（実施例５８）
Ｎ－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化65】

合成方法は実施例１のものと同様であった。４８％の収率、及び２４９～２５２℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６５．５４，１５５．１５，１５２．３１，１４８．２０，１３８．２８，１３６．１７，１２９．０９，１２３．５１，１２０．５９，１１７．１１，１１３．９３，４８．８６，３２．８５，２５．７３，２５．４１．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１８．１０８４５；実測値：３１８．１０８９３。

【0129】

（実施例５９）
Ｎ－（３－（ベンジルカルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化66】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６９％の収率、及び１６５～１６７℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．３９，１５５．１５，１５２．２９，１４８．１５，１４０．０６，１３８．４４，１３５．６０，１２９．３０，１２８．７５，１２７．６５，１２７．２１，１２３．７６，１２３．３７，１２０．５７，１１７．１４，１１３．９１，４３．０９．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１８．１０８４５；実測値：３１８．１０８９３。

【0130】

（実施例６０）
Ｎ－（３－（（２－ジメチルアミノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化67】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８５％の収率、及び１４９～１５０℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．２４，１５５．１８，１５２．２７，１４８．２８，１３８．５３，１３５．７７，１２９．２０，１２３．６４，１２３．２４，１２０．４６，１１７．０９，１１３．９３，５８．６２，４５．７４，３７．９１．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１８．１０８４５；実測値：３１８．１０８９３。

【0131】

（実施例６１）
Ｎ－（３－（（２－モルホリニルエチル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化68】

合成方法は実施例１のものと同様であった。４９％の収率、及び１９３～１９４℃の融点を有する白色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．３２，１５５．２２，１５２．２６，１４８．４１，１３８．６９，１３５．７９，１２９．２１，１２３．６９，１２３．１８，１２０．５１，１１７．０４，１１３．９４，６６．６６，５７．８０，５３．７６，３７．０５．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0132】

（実施例６２）
Ｎ－（３－（（３－モルホリニルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化69】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６８％の収率、及び１５６～１５８℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．４２（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６６．６３，１５４．１２，１４７．４９，１３６．９１，１３６．１９，１２９．４８，１２３．５７，１２２．９７，１１９．０６，１１７．０１，１１２．６３，６６．９５，５８．７０，５３．８３，４０．７４，２４．１３．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0133】

（実施例６３）
Ｎ－（４－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化70】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６５％の収率、及び２２５～２２６℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６９．５９，１５４．９６，１４８．２７，１３８．１４，１３５．８４，１３１．５１，１３１．２２，１２１．５９，１１９．６７，１１６．９７，１１３．９４，２６．３７，１９．２７．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0134】

（実施例６４）
Ｎ－（５－メチル－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化71】

合成方法は実施例１のものと同様であった。６３％の収率、及び１９５～１９８℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．８９，１５５．０７，１５２．２９，１４８．２０，１３８．６０，１３８．３０，１３５．７３，１２３．９７，１１７．７３，１１７．０４，１１３．９２，２６．７６，２１．６４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0135】

（実施例６５）
Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化72】

合成方法は実施例１のものと同様であった。３５％の収率、及び１９５～１９８℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．８９，１５５．０７，１５２．２９，１４８．２０，１３８．６０，１３８．３０，１３５．７３，１２３．９７，１１７．７３，１１７．０４，１１３．９２，２６．７６，２１．６４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0136】

（実施例６６）
Ｎ－（５－フルオロ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化73】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって分離して、４０％の収率及び２１１～２１３℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６５．４８，１６３．３１，１６０．９０，１５５．３１，１５２．３６，１４７．７５，１４０．０７，１３９．９５，１３７．４１，１３７．３３，１１７．５１，１１６．２９，１１３．８８，１１０．２６，１１０．００，１０９．８２，１０９．５９，２６．８０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0137】

（実施例６７）
Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メチルカルバモイルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化74】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。３０％の収率、及び２６０～２６２℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．４５，１５６．５３，１５４．９４，１５２．２１，１４８．５０，１２９．１３，１２７．７２，１２２．３５，１１７．８１，１１６．７０，１１４．００，２６．６１．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0138】

（実施例６８）
Ｎ^１，Ｎ^３－ジメチル－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）イソフタルアミド

【化75】

合成方法は実施例１のものと同様であった。５５％の収率、及び１５１～１５３℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６６．５９，１５５．２３，１５２．３６，１４７．９６，１３８．５０，１３５．９９，１２２．４６，１２１．８６，１１７．３０，１１３．９２，２６．８２．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0139】

（実施例６９）
Ｎ－（２－メチル－１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－５－イル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化76】

合成方法は実施例１のものと同様であった。５０％の収率、及び２５２～２５４℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．１１，１６８．０１，１５５．５２，１５２．４２，１４７．６１，１４３．６８，１３３．６４，１２７．２９，１２５．０９，１２４．５０，１１７．９２，１１４．６０，１１３．９０，２４．２４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９．１４５５６；実測値：３８９．１４６５３。

【0140】

（実施例７０）
Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド
５－アセチルフラン－２－カルボン酸（４－１４ｅ）

【化77】

４－２１（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４－３３（３６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、且つアルゴン保護下、１１５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応がほぼ完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、塩酸（４Ｎ、０．５ｍＬ）を添加し、且つ混合物を３０分間撹拌した。水１５ｍＬを反応系に添加し、これを酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、且つ濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で分離して、１００ｍｇの白色固体４－３４を６０％の収率で得た。

【0141】

テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（３Ｎ、１ｍＬ）を４－３４（１００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で５分間撹拌し、且つＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は反応が完了したことを示した。溶媒の大部分を回転蒸発によって除去し、且つ残渣に水（５ｍＬ）を添加し、４Ｎ塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、且つ酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、且つ濃縮して、９０ｍｇの白色固体４－１４ｅを９８％の収率で得た。

【0142】

Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－５－アセチルフラン－２－カルボキサミド（実施例７０）

【化78】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。８２％の収率、及び２５０～２５１℃の融点を有する淡黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １８７．１８，１６８．５５，１５５．９２，１５２．９０，１５０．２５，１３６．２５，１３３．５７，１２１．６９，１１９．６７，１１９．３７，１１６．０４，２６．７８，２４．４０．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８７．１０２６３；実測値：２８７．１０２３５。

【0143】

（実施例７１）
Ｎ－（４－（２－ジメチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化79】

ｐ－ニトロアニリン（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、且つ氷水浴下、クロロアセチルクロリド（２２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌し、且つＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、これを更に１５分間撹拌し、吸引濾過し、且つ乾燥させて、４０８ｍｇの黄色粉末４－３５ａを９５％の収率で得た。

【0144】

４－３５ａ（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を反応フラスコに添加し、８０℃で３時間撹拌し、次いで、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を冷却し、且つ吸引濾過した。濾液を濃縮した。残渣に水１５ｍＬ及び酢酸エチル１５ｍＬを添加した。混合後、混合物を分離のために静置させた。水相を廃棄した。有機相を２Ｎ塩酸（３ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、且つ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整した。黄色固体を沈殿させ、濾過し、且つ乾燥させて、１５０ｍｇの４－３６ａを６４％の収率で得た。

【0145】

４－３７ａの合成方法は４－２５ａのものと同様であり、且つ分離せずに次の反応に直接使用した。

【0146】

実施例７１の合成方法は、実施例５Ａのものと同様であった。６８％の収率、及び２０７～２０９℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．４９（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．９８，１５４．７９，１５２．１９，１４８．５０，１３５．８１，１３３．６０，１２１．５３，１２０．２３，１１６．８０，１１３．９８，６３．７３，４５．８３．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３３３．１１９３５；実測値：３３３．１１９００。

【0147】

（実施例７２）
Ｎ－（４－（２－モルホリニル）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化80】

合成方法は実施例７１のものと同様であった。３２％の収率、及び２５５～２５７℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．４１，１５４．８１，１５２．２０，１４８．４９，１３５．６８，１３３．７１，１２１．５５，１２０．２９，１１６．８２，１１３．９９，６６．５３，６２．４８，５３．６４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３７５．１２９９１；実測値：３７５．１３０１７。

【0148】

（実施例７３）
Ｎ－（４－（３－ジメチルアミノ）プロピオニルアミノフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化81】

合成方法は実施例７１のものと同様であった。３０％の収率、及び２１３～２１５℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １７０．５５，１５４．７９，１５２．２２，１４８．５８，１３６．４４，１３３．４５，１２１．５９，１１９．６８，１１６．９２，１１３．９５，５５．６１，４５．４４，３５．１６．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４７．１３５００；実測値：３４７．１３４９１。

【0149】

（実施例７４）
Ｎ－（４－（（２－ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミドフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化82】

合成方法は実施例７１のものと同様であった。２８％の収率、及び１６０～１６２℃の融点を有する橙色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７０．４２，１５３．７９，１４７．９４，１３５．５８，１３２．１９，１２１．０６，１２０．０８，１１６．６８，１１２．７３，５８．７７，５３．０９，４７．４３，４５．３４．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３７６．１６１５５；実測値：３７６．１６２７１。

【0150】

（実施例７５）
エチル２－アセトアミド－５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）ベンゾアート

【化83】

合成方法は実施例１のものと同様であった。８９％の収率、及び２１４～２１５℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６８．８１，１６７．５７，１５５．００，１５２．２５，１４８．１５，１３６．３９，１３３．５４，１２６．２９，１２２．４６，１１７．０８，１１３．９１，５２．８４，２５．０１．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４８．０８２６３；実測値：３４８．０８２４２。

【0151】

（実施例７６）
エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート

【化84】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。４８％の収率、及び１７４～１７５℃の融点を有する黄色固体。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６３．６７，１５６．７９，１５４．７０，１５３．３８，１４４．８６，１４４．３２，１２５．３３，１１１．４５，９４．６７，６０．２２，１４．４８．

【0152】

（実施例７７）
エチル５－（５－ニトロフラン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート

【化85】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。黄色固体、３０％の収率。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．７９（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0153】

（実施例７８）
Ｎ－メチル－３－［（５－アセチル－２－フロイル）アミノ］ベンズアミド

【化86】

合成方法は実施例５Ａのものと同様であった。白色固体、３６％の収率。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １８６．５１，１６７．５６，１５５．５２，１５２．３３，１４９．６９，１３７．２７，１３５．６０，１２９．５３，１２３．５０，１２２．９１，１１９．１２，１１８．４７，１１６．５２，２６．９０，２６．２９．ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８７．１０２６３；実測値：２８７．１０２１８。

【0154】

（実施例７９）
Ｎ－３－（エチニルフェニル）－５－ニトロフラン－２－カルボキサミド

【化87】

合成方法は実施例１のものと同様であった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって分離して、４６％の収率及び１７３～１７４℃の融点を有する黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．９６，１４７．５３，１３６．３９，１２９．３１，１２９．２２，１２３．７８，１２３．２８，１２０．８１，１１７．０２，１１２．６３，８２．７２，７８．０３．

【0155】

（試験例）
ＵＴ－Ｂ阻害剤のスクリーニング及び薬力学的評価
１．スクリーニング検査法
１）血液を採取し、１５ｍＬの目盛り付き遠心管に入れ（ヘパリンナトリウムを含有するＰＢＳに懸濁した）、且つ３０００ｒ／分で１０分間遠心分離し、次いで上清を廃棄した。
２）血液と同量のＰＢＳを添加し、且つ３０００ｒ／分で１０分間遠心分離し、次いで上清を廃棄した。
３）赤血球を、１．２５Ｍ尿素を含有する高浸透圧性ＰＢＳで希釈して、２％の比体積を有する細胞懸濁液を得た。
４）赤血球懸濁液を室温で２時間インキュベートして、細胞内及び細胞外の尿素濃度を平衡させ、且つピペットで定期的に混合した。
５）９９μＬの上記赤血球懸濁液を９６ウェル丸底マイクロプレートの各ウェルに入れ、次いで１μＬの試験化合物を添加し、十分混合し、且つ室温で６分間インキュベートした（試験化合物の最終濃度は２０μＭであり、且つＤＭＳＯの最終濃度は１％であった）。
６）別の９６ウェル平底黒色壁マイクロプレートを取り、且つ１８０μＬの等浸透圧性ＰＢＳ（１％ＤＭＳＯを含有）を各ウェルに添加した。
７）上記工程５）の赤血球懸濁液２０μＬを取り、９６ウェルプレートに素早く添加し、且つ素早くよく混合した。
８）マイクロプレートリーダで５分以内に波長７１０ｎｍの吸光度値を測定した。
９）各マイクロプレートは、ポジティブコントロールウェル（非特異的ＵＴ－Ｂ阻害剤フロレチン）及びネガティブコントロールウェル（ＰＢＳ）を備えていた。
赤血球溶血速度を計算した。

【数1】

【0156】

数１は、赤血球の溶血速度百分率を計算するための式であって、式中、Ａ_ｔｅｓｔは試験ウェルの吸光度値であり、Ａ_ｎｅｇはネガティブコントロールウェルの吸光度値であり、且つＡ_ｐｏｓはポジティブコントロールウェルの吸光度値であった。赤血球溶血速度は、波長７１０ｎｍにおける吸収を測定することによって計算した。

【0157】

２．尿素輸送体阻害剤としての潜在的な化合物の探索
潜在的な尿素輸送体化合物を見出す可能性を高めるために、本発明は、コンピュータシミュレーションを使用することによって、ＵＴ－Ｂタンパク質の分子構造に基づいてＵＴ－Ｂ阻害活性を有し得る１，０４０個の化合物を最初にふるい出した。上記化合物をＤＭＳＯに溶解し、且つスクリーニング化合物ライブラリとして９６ウェルマイクロタイタープレート中の１ｍＭ塗布溶液に希釈した。

【0158】

ヒト、ラット（ＳＤラット）及びマウス（Ｃ５７マウス）の３種の赤血球を採取し、且つ赤血球尿素輸送体阻害剤スクリーニングモデルを使用することによって、上記スクリーニング化合物ライブラリから尿素輸送体阻害剤を事前にスクリーニングした。スクリーニングした化合物の濃度は１０μＭであり、且つスクリーニングを一度繰り返して潜在的な化合物を決定した。

【0159】

３．潜在的な化合物は尿素輸送体を特異的に阻害する
潜在的な化合物の特異性を決定するために、赤血球を等浸透圧性ＰＢＳ又は１．２５Ｍ尿素を含有するＰＢＳで平衡化し、且つ潜在的な化合物（１０μＭ）をインキュベートし、且つ等浸透圧性ＰＢＳに素早く移して赤血球の溶血速度を検出した。結果：等浸透圧性ＰＢＳとインキュベートした赤血球では明らかな溶血は見られなかったが、１．２５Ｍ尿素ＰＢＳとインキュベートした赤血球では赤血球を溶血した。これは、赤血球の破裂が、潜在的な化合物による尿素輸送体タンパク質の尿素透過性の特異的阻害によって引き起こされたことを示した。

【0160】

４．最良の潜在的な化合物の決定
得られた潜在的な化合物の親原子核構造に基づいて、置換基置換を行って化学構造類似体を得て、二次スクリーニング小分子ライブラリを確立した。上記のモデル及び方法を使用して活性をスクリーニング及び決定して、用量－効果実験の結果を得た（表３）（注：表３のＩＣ_５０は、マウス、ラット及びヒトの赤血球溶血速度がそれぞれ５０％であった場合の濃度である）。表３に示されるように、本発明化合物は全て尿素輸送体阻害作用を有し、且つ尿素輸送体阻害剤として使用され得る。

【0161】

分析及び比較の後、３つの種に対して良好な阻害効果を有する実施例３の化合物を、例示的な好ましい化合物として選択した（図２Ａ～図２Ｃ）。

【0162】

５．尿素輸送体ＵＴ－Ａに対する実施例３の化合物の阻害効果
ＵＴ－Ａに対する実施例３の化合物の阻害効果を決定するために、ＵＴ－Ａ１を安定に発現するＭＤＣＫ細胞をＴｒａｎｓｗｅｌｌのコンパクトな単層に培養し、且つフォルスコリンを使用して原形質膜へのＵＴ－Ａタンパク質の転写を刺激した。細胞を実施例３の化合物と共に１５分間インキュベートし、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ下の培地を１５ｍＭ尿素を含有する培地に交換し、且つＴｒａｎｓｗｅｌｌ上の培地中の尿素濃度を特定の時間に検出して、ＵＴ－Ａ尿素の透過性に対する実施例３の化合物の阻害効果を評価した。

【0163】

実験結果は、本発明の実施例３の例示的化合物が、ＵＴ－Ａ１によって媒介される尿素透過性を有意に阻害し（図２Ｄ）、且つ実施例３の化合物がＵＴ－ＢよりもＵＴ－Ａに対するより強力な阻害活性を有することを示した（図２Ｅ、図２Ｆ）。

【0164】

６．実施例３の化合物は明らかな利尿効果を有する
（１）ＳＤラット、雄、各群６匹、体重約２００ｇを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。尿回収システムは、尿損失を防ぐために事前にシリコン処理した。順化後、２時間の尿を回収し、且つ予め秤量したＥＰチューブに移した。実施例３の化合物１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、且つ２時間ごとに合計１２時間尿を回収した。溶媒コントロール：トウモロコシ油。尿の重量を減量法により測定し、且つ体積（１ｇ≒１ｍＬ）に変換した。横座標として時間及び縦座標として尿量をとることによって曲線を描き、且つ結果を図４Ａに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は明らかな利尿効果を示した。利尿効果のピークは投与後４時間であり、且つ利尿効果の持続時間は約６～８時間であった。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。回収した尿の尿浸透圧を、凝固点浸透圧計を使用して測定した。横座標として時間及び縦座標として尿浸透圧をとることによって曲線を描き、且つ結果を図４Ｂに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は尿浸透圧を有意に低下させることができる。作用のピークは投与後４時間であり、且つ投与後６～８時間で投与前のレベルに戻った。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。尿中の尿素のレベルについて尿素キットを使用することによって尿試料を検出した。先に測定した２時間当たりの尿量、尿浸透圧及び尿素排泄に従って、２時間当たりの非尿素溶質の排泄を計算した。コントロール群と比較して、各用量群の２時間当たりの非尿素溶質排泄は有意な変化を有さなかった（図３Ｃ）。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。

【0165】

（２）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、雄、各群６匹、体重２０～２２ｇを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。尿回収システムは、尿損失を防ぐために事前にシリコン処理した。順化後、２時間の尿を回収し、予め秤量した試験管に移した。実施例３の化合物１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、且つ２時間ごとに合計１２時間尿を回収した。溶媒コントロール：４０％トウモロコシ油。尿の重量を減量法により測定し、且つ体積（１ｇ≒１ｍＬ）に変換した。横座標として時間及び縦座標として尿量をとることによって曲線を描き、且つ結果を図４Ａに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は明らかな利尿効果を示した。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。回収した尿の尿浸透圧を、凝固点浸透圧計を使用して測定した。横座標として時間及び縦座標として尿浸透圧をとることによって曲線を描き、且つ結果を図４Ｂに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は尿浸透圧を有意に低下させることができる。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。尿中の尿素のレベルについて尿素キットを使用することによって尿試料を検出した。先に測定した２時間当たりの尿量、尿浸透圧及び尿素排泄に従って、２時間当たりの非尿素溶質の排泄を計算した。コントロール群と比較して、各用量群の２時間当たりの非尿素溶質排泄は有意な変化を有さなかった（図４Ｃ）。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。

【0166】

（３）ＳＤラット、雄、各群６匹、体重約２００ｇを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。尿回収システムは、尿損失を防ぐために事前にシリコン処理した。順化後、２時間の尿を回収し、且つ予め秤量した試験管に移した。実施例３の化合物１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、且つ２時間ごとに合計１２時間尿を回収した。溶媒コントロール：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）。尿の重量を減量法により測定し、且つ体積（１ｇ≒１ｍＬ）に変換した。横座標として時間及び縦座標として尿量をとることによって曲線を描き、且つ結果を図５Ａに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は明らかな利尿効果を示した。尿量は投与後２時間で上昇し始め、利尿効果のピークは投与後４時間であり、且つ利尿効果の持続時間は約６～８時間であった。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。回収した尿の尿浸透圧を、凝固点浸透圧計を使用して測定した。横座標として時間及び縦座標として尿浸透圧をとることによって曲線を描き、且つ結果を図５Ｂに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は尿浸透圧を有意に低下させることができる。作用のピークは投与後４時間であり、且つ投与後６～８時間で投与前のレベルに戻った。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。尿中の尿素のレベルについて尿素キットを使用することによって尿試料を検出した。先に測定した２時間当たりの尿量、尿浸透圧及び尿素排泄に従って、２時間当たりの非尿素溶質の排泄を計算した。図５Ｃに示されるように、コントロール群と比較して、各用量群の２時間当たりの非尿素溶質排泄は有意な変化を有さなかった。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、雄、各群６匹、体重２０～２２ｇを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。尿回収システムは、尿損失を防ぐために事前にシリコン処理した。順化後、２時間の尿を回収し、且つ予め秤量した試験管に移した。実施例３の化合物１００ｍｇ／ｋｇを胃内投与し、且つ２時間ごとに合計１２時間尿を回収した。溶媒コントロール：ＣＭＣ－Ｎａ。尿の重量を減量法により測定し、且つ体積（１ｇ≒１ｍＬ）に変換した。横座標として時間及び縦座標として尿量をとることによって曲線を描き、且つ結果を図６Ａに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は明らかな利尿効果を示した。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。回収した尿の尿浸透圧を、凝固点浸透圧計を使用して測定した。横座標として時間及び縦座標として尿浸透圧をとることによって曲線を描き、且つ結果を図６Ｂに示し、溶媒コントロール群と比較し、実施例３の化合物は尿浸透圧を有意に低下させることができる。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。尿中の尿素のレベルについて尿素キットを使用することによって尿試料を検出した。先に測定した２時間当たりの尿量、尿浸透圧及び尿素排泄に従って、２時間当たりの非尿素溶質の排泄を計算した。コントロール群と比較して、各用量群の２時間当たりの非尿素溶質排泄は有意な変化を有さなかった（図６Ｃ）。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として示した。

【0167】

続いて、本発明者等は、実施例３の化合物の長期利尿効果を更に観察した。正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス、８週齢、雄、各群８匹のマウスを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。順化後、１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を８時間ごとに胃内投与した（最初の用量は２倍であった）。溶媒コントロール：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）。尿を２４時間ごとに回集し、且つ予め秤量した試験管に移した。投与を７日間継続し、体重を記録し、且つ結果を図７に示した。尿の重量を減量法により測定し、且つ体積（１ｇ≒１ｍＬ）に変換した。横座標として時間及び縦座標として尿量をとることによって曲線を描き、且つ結果を図７Ａに示し、溶媒コントロール群と比較し、尿量は実施例３の化合物投与後１日目から増加し始め、且つ７日目まで持続した。溶媒コントロール群と比較して、実施例３の化合物は明らかな利尿効果を有していた。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として示した。尿浸透圧を、凝固点浸透圧計を使用して測定した。横座標として時間及び縦座標として尿浸透圧をとることによって曲線を描き、且つ結果を図７Ａに示し、溶媒コントロール群と比較し、尿浸透圧は実施例３の化合物投与後１日目から低下し始め、且つ７日目まで持続し、実施例３の化合物の連続投与がマウスの尿の浸透圧を低下させることができることを示した。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として示した。

【0168】

正常ＳＤラット、８週、雄、各群８匹のラットを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。順化後、１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を８時間ごとに胃内投与した（最初の用量は２倍であった）。溶媒コントロール：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）。尿を２４時間ごとに回集し、且つ予め秤量した試験管に移した。投与を７日間継続した。体重を記録し、且つ結果を図７に示した。尿の重量を減量法により測定し、且つ体積（１ｇ≒１ｍＬ）に変換した。横座標として時間及び縦座標として尿量をとることによって曲線を描き、且つ結果を図７Ｂに示し、溶媒コントロール群と比較し、尿量は実施例３の化合物投与後１日目から増加し始め、且つ７日目まで持続した。溶媒コントロール群と比較して、実施例３の化合物は明らかな利尿効果を有していた。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として示した。尿浸透圧を、凝固点浸透圧計を使用して測定した。横座標として時間及び縦座標として尿浸透圧をとることによって曲線を描き、且つ結果を図７Ｂに示し、溶媒コントロール群と比較し、尿浸透圧は実施例３の化合物投与後１日目から低下し始め、且つ７日目まで持続し、実施例３の化合物の連続投与がマウスの尿の浸透圧を低下させることができることを示した。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として示した。先に測定した２４時間当たりの尿量、尿浸透圧及び尿素排泄に従って、２４時間当たりの非尿素溶質の排泄を計算した。コントロール群と比較して、各用量群の２４時間当たりの尿素及び非尿素溶質排泄は有意な変化を有さなかった（図７Ｃ）。結果を平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として示した。正常ＳＤラット、８週、雄、各群８匹のラットを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。順化後、１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を８時間ごとに胃内投与した（最初の用量は２倍であった）。溶媒コントロール：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）。投与を継続し、且つ７日間記録した。７日目に、ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、且つ腎臓内部及び髄質外部組織における浸透圧、尿素及び非尿素溶質濃度の変化を検出した。結果を図７Ｄに示した。腎髄質内部組織液中の浸透圧は、主に尿素の濃度の減少に起因して有意に減少したが、非尿素溶質の濃度は有意な変化を有しなかった。

【0169】

７．実施例３の化合物は明らかな毒性を有さない
本発明の化合物の細胞毒性を検討するため、ＣＣＫ－８キットを使用することにより、ＭＤＣＫ細胞毒性試験を完了した。結果を図８Ａに示し、実施例３の化合物が有意な細胞毒性作用を有さないことを示した。この試験では、ＣＣＫ－８キットを使用して化合物の細胞毒性を検出した。対数増殖期のＭＤＣＫ細胞懸濁液を９６ウェル培養プレート（１×１０４細胞／ウェル／１００μＬ）にインキュベートし、且つ１０％ウシ胎児血清と、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンとを含有する１００μＬのＤＭＥＭ培養液を各ウェルに投与し、次いで３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータ内で培養した。細胞が７０％～８０％コンフルエントになった時、同期化のために血清飢餓を１２時間実施した。次いで、各ウェルに、異なる濃度（７．８、１５．６、３１．３、６２．５及び１２５μＭ）の化合物を含有するＤＭＥＭ培地１００μＬを投与し、且つ１２時間培養した。各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８検出溶液を投与し、暗所で３７℃で１時間インキュベートし、且つ４７０ｎｍでＯＤ値を検出した。同時に、ブランクウェル（培地、ＣＣＫ－８）及びコントロールウェル（細胞、同じ濃度の化合物の溶解培地、培地、ＣＣＫ－８）に、１群当たり３反復ウェルを設定した。細胞生存率を計算した。細胞生存率（％）＝［（ＯＤ_{実験ウェル}－ＯＤ_{ブランクウェル}）／（ＯＤ_{コントロールウェル}－ＯＤ_{ブランクウェル}）］×１００％であり、式中、ＯＤは、各ウェルの吸光度値を指す。

【0170】

正常ＳＤラット、８週齢、雄、各群８匹のラットを取得した。動物を代謝ケージに入れ、且つ水に自由にアクセスできる標準的な食餌で実験前に３日間順化させた。順化後、１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を８時間ごとに胃内投与した（最初の用量は２倍であった）。溶媒コントロール：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）。投与を７日間継続した。７日目にラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、且つ肝臓及び腎臓を採取し、秤量し、且つ腎臓重量指数及び肝臓重量指数を算出した。コントロール群との有意差はなかった（図８Ｂ、図８Ｄ）。長期投与後の血清尿素レベルに対する実施例３の化合物の効果を、尿素キットを使用することによって検出し、且つコントロール群との統計学的有意差はなかった（図８Ｃ）。腎臓組織を固定液（４％パラホルムアルデヒド）に浸漬し、パラフィン包埋機で包埋し、且つ次いでパラフィンミクロトームで６μｍの厚さのパラフィン切片に切断した。切片をキシレンで１５分間、２回；キシレン：無水エタノール＝１：１で２分間；１００％エタノールで５分間、２回；８０％エタノールで５分間、及び蒸留水で５分間；並びに次いで、最初にヘマトキシリン精液で５分間染色し、続いて洗浄して流水（１～３秒間）によってヘマトキシリン精液を除去し、次いで、１％塩酸及びエタノールで１～３秒間処理し、水で１０～３０秒間洗浄し、蒸留水で１～２秒間過剰洗浄し、その後、０．５％エオシン溶液で１～３分間染色し、次いで、蒸留水で１～２秒間洗浄し、８０％エタノールで１～２秒間、９５％エタノール（Ｉ）で２～３秒間、９５％エタノール（ＩＩ）で３～５秒間、無水エタノールで５～１０分間、カルボキシロールで５～１０分間、キシレンで２分間３回洗浄し、且つ次いで、中性ガムで密封した。切片を光学顕微鏡下で観察した。光学顕微鏡による比較観察のために、各腎臓の髄質内部、髄質外部、及び皮質を選択した。実施例３の化合物は、腎臓の組織学的形態に有意に影響を及ぼさないことが見出された。しかし、実施例３の化合物は有意な利尿効果を示したため、実施例３の化合物投与後に髄質内部に尿細管腫大が出現した。心臓穿刺によって血液を採取し、次いで遠心分離して血清を得、これを使用して器具によって血清指数を測定した。実施例３の化合物は、グルコース代謝及び脂質代謝に影響を及ぼさないことが見出された（表２）。

【0171】

【表1-1】

【0172】

【表1-2】

【0173】

【表2】

【0174】

【表3-1】

【0175】

【表3-2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】