特許 7680058 カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための方法及び中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-05-12

(45)【発行日】2025-05-20

(54)【発明の名称】カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための方法及び中間体

(51)【国際特許分類】

   C07C 49/743 20060101AFI20250513BHJP

   C07F 7/18 20060101ALI20250513BHJP

   C07C 69/63 20060101ALI20250513BHJP

   C07C 69/738 20060101ALI20250513BHJP

   C07C 67/00 20060101ALI20250513BHJP

   C07C 51/36 20060101ALI20250513BHJP

   C07C 59/46 20060101ALI20250513BHJP

   C12P 9/00 20060101ALI20250513BHJP

   C12P 7/02 20060101ALI20250513BHJP

   C12P 7/62 20220101ALI20250513BHJP

【ＦＩ】

C07C49/743 A CSP

C07F7/18 A

C07C69/63

C07C69/738 A

C07C67/00

C07C51/36

C07C59/46

C12P9/00

C12P7/02

C12P7/62

【請求項の数】 33

(21)【出願番号】P 2023071199

(22)【出願日】2023-04-25

(65)【公開番号】P2023165632

(43)【公開日】2023-11-16

【審査請求日】2023-04-25

(31)【優先権主張番号】17/737,273

(32)【優先日】2022-05-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リン，チュン－ユ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，ズー－マン

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ－イ

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】特開昭６２－０１２７４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５２１２２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０１－１０２０５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】Journal of the American Chemical Society，1987年，Vol. 109，pp. 4755-4756

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｆ

Ｃ１２Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１で表されるラセミ化合物又は光学活性化合物

【化1】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択される水酸基保護基であり（前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）。

【請求項2】

（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９９％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９９．９％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載で表される化合物。

【請求項5】

（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する式（Ｒ）－１で表される化合物

【化2】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択される水酸基保護基であり（前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている。）の製造方法であって、
（１）式１で表される化合物

【化3】

（式中、Ｙ及びＸは上記定義の通りである。）を式Ｄで表されるアシル供与体

【化4】

（式中、Ｒ₄及びＲ₅は独立してＨ又はＣ_1-6アルキルである。）、及び第１のリパーゼとエナンチオ選択的に（Ｒ）－エステル化して、式（Ｒ）－１ｂ’で表される（Ｒ）－エステル及び式（Ｓ）－１で表される未反応の（Ｓ）－アルコールを形成する工程；

【化5】

（２）未反応の（Ｓ）－アルコールを除去する工程；及び
（３）得られた（Ｒ）－エステルを脱アシル化する工程
を含む製造方法。

【請求項6】

式Ｄで表されるアシル供与体が、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル及びその混合物からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記第１のリパーゼが、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica、Alcaligenese sp.、Pseudomonas stutzri、Pseudomonas cepacia又はその混合物に由来する、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

（i）前記（３）の脱アシル化する工程がCandida cylindracea、Pseudomonas stutzri、Alcaligenese sp.、Achromobacter sp.、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica又はその混合物に由来する第２のリパーゼを用いる酵素的開裂反応を含むか；又は（ii）前記（３）の脱アシル化する工程が化学的加水分解である、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記第２のリパーゼが、Candida antarciticaに由来する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記（２）の除去する工程がアゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアルキル／トリアリールホスフィン存在下で、前記（Ｓ）－アルコールを式Ｒ₄ＣＯＯＨ（Ｒ₄は請求項５に定義の通りである。）で表されるアシルオキシ供与体と反応させることによって、未反応の（Ｓ）－アルコールを対応する（Ｒ）－エステルに変換することを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項11】

アゾジカルボン酸ジアルキルがアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル及びその混合物からなる群より選択され、トリアルキル／トリアリールホスフィンがトリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン及びその混合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する式（Ｒ）－１ｄで表される化合物

【化6】

（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。）の製造方法であって、
（１）式１ａで表される化合物

【化7】

（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓである。）を、式Ｄで表されるアシル供与体

【化8】

（式中、Ｒ₄及びＲ₅は独立してＨ又はＣ_1-6アルキルである。）と第１のリパーゼでエナンチオ選択的に（Ｒ）エステル化する工程に付し、式（Ｒ）－１ｄで表される化合物と式（Ｓ）－１ｅで表される化合物との混合物

【化9】

を得る工程；及び
（２）式（Ｓ）－１ｅで表される化合物を除去する工程
を含む製造方法。

【請求項13】

式Ｄで表されるアシル供与体が、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル及びその混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第１のリパーゼが、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica、Alcaligenese sp.、Pseudomonas stutzri、Pseudomonas cepacia又はその混合物に由来する、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記（２）除去する工程がアゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアルキル／トリアリールホスフィン存在下で、式（Ｓ）－１ｅで表される化合物を、式Ｒ₄ＣＯＯＨ（Ｒ₄は、請求項１２に定義の通りである。）で表されるアシルオキシ供与体と反応させることによって、式（Ｓ）－１ｅで表される化合物を対応する（Ｒ）－エステルに変換することを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

アゾジカルボン酸ジアルキルがアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル及びその混合物からなる群より選択され、トリアルキル／トリアリールホスフィンがトリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン及びその混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

式４で表される化合物

【化10】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_1-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-7－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。）の製造方法であって、
（１）式１で表される出発化合物

【化11】

（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；Ｙは上記定義の通りである。）を、式Ｌ₁、式Ｌ₂又は式Ｌ₃で表される化合物

【化12】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｐ₂は水酸基保護基であり；Ｒ₂ 及びＲ₃は上記定義の通りである。）に由来する出発銅酸塩との反応に付し、式２で表される化合物

【化13】

（式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２）式２で表される化合物のケトン基のメチレン化により、式３で表される化合物

【化14】

（式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は上記定義の通りである。）を形成する工程：
（３）式３で表される化合物への分子内環化反応を行って、式４で表される化合物

【化15】

（式中、Ｐ、Ｙ、Ｒ₂ 及びＲ₃は上記定義の通りである。）を形成する工程；
及び
（４）任意にＰ₁及び／又はＰ₂を除去するための脱保護反応を行う工程
を含む製造方法（前記水酸基保護基はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択され、前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）。

【請求項18】

分子内環化反応がパラジウム触媒及び塩基を用いたホウ素試薬との分子内Suzuki反応であり、式４で表される化合物を形成する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

分子内環化反応が
（ａ）式３で表される化合物をホウ素試薬でヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素で酸化して式３'で表されるアルコール化合物

【化16】

（式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は請求項１７に定義の通りである。）を形成する工程；
（ｂ）塩基存在下、スルホニル供与体を用いて式３'で表される化合物をスルホニル化して、式３''で表される化合物

【化17】

（式中、Ｚはスルホニル基であり、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（ｃ）塩基存在下で式３で表される化合物を分子内アルキル化することにより、式４で表される化合物を形成する工程
を含む、請求項１７に記載の製造方法。

【請求項20】

式４ａで表される化合物

【化18】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は、非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）の製造方法であって、
（１'）式（Ｒ）－１で表される光学富化化合物

【化19】

（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；Ｙは上記定義の通りである。）を、式Ｌ_1a、式Ｌ_2a又は式Ｌ_3aで表される化合物

【化20】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐ₂は水酸基保護基である。）に由来する銅酸塩との反応に付し、式２ａで表される化合物

【化21】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２'）式２ａで表される化合物のケトン基のメチレン化により式３ａで表される化合物

【化22】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（３'）式３ａで表される化合物への分子内環化反応を行って、式４ａで表される化合物

【化23】

（式中、Ｐ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（４'）任意にＰ₁及び／又はＰ₂を除去するための脱保護反応を行う工程
を含む、請求項１７に記載の製造方法。

【請求項21】

分子内環化反応がパラジウム触媒及び塩基を用いたホウ素試薬との分子内Suzuki反応であり、式４ａで表される化合物を形成する、請求項２０に記載の製造方法。

【請求項22】

分子内環化反応が
（ａ）式３ａで表される化合物をホウ素試薬でヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素で酸化して式４ａ－１で表されるアルコール化合物

【化24】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは請求項２０に定義の通りである。）を形成する工程；
（ｂ）塩基存在下で式４ａ－１で表される化合物のスルホニル供与体とのスルホニル化反応により式４ａ－２で表される化合物

【化25】

（式中、Ｚはスルホニル基であり；Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（ｃ）塩基の存在下での式４ａ－２で表される化合物の分子内アルキル化により、式４ａで表される化合物を形成する工程
を含む、請求項２０に記載の製造方法。

【請求項23】

式４ｂで表される化合物

【化26】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は、非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）の製造方法であって、
（１'''）式（Ｒ）－１で表される光学富化化合物

【化27】

（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；Ｙは上記定義の通りである。）と、式Ｌ_1b、式Ｌ_2b又は式Ｌ_3bで表される化合物

【化28】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐ₂は水酸基保護基である。）に由来する銅酸塩との反応に付し、式２ｂで表される化合物

【化29】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２'''）式２ｂで表される化合物のケトン基のメチレン化により式３ｂで表される化合物

【化30】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（３'''）式３ｂで表される化合物への分子内環化反応を行って、式４ｂで表される化合物

【化31】

（式中、Ｐ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（４'''）任意にＰ₁及び／又はＰ₂を除去するための脱保護反応を行う工程
を含む、請求項１７に記載の製造方法。

【請求項24】

分子内環化反応が、式４ｂで表される化合物を形成するための、パラジウム触媒及び塩基を用いたホウ素試薬との分子内Suzuki反応である、請求項２３に記載の製造方法。

【請求項25】

分子内環化反応が
（ａ）式３ｂで表される化合物をホウ素試薬でヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素で酸化して式４ｂ－１で表される化合物

【化32】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは請求項２３に定義の通りである。）を形成する工程；
（ｂ）塩基存在下でスルホニル供与体と式４ｂ－１で表される化合物のスルホニル化反応により式４ｂ－２で表される化合物

【化33】

（式中、Ｚはスルホニル基であり；Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（ｃ）塩基存在下で式４ｂ－２で表される化合物を分子内アルキル化することにより、式４ｂで表される化合物を形成する工程
を含む、請求項２３に記載の製造方法。

【請求項26】

式２ａで表される化合物

【化35】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択される水酸基保護基であり（前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）。

【請求項27】

式２ｂで表される化合物

【化36】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択される水酸基保護基であり（前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）。

【請求項28】

式３で表される化合物

【化37】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択される水酸基保護基であり（前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂ はＨ又は－Ｃ_1-4であり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-7－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。）。

【請求項29】

式３ａで表される化合物

【化38】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は前記水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）である、請求項２８記載の化合物。

【請求項30】

式３ｂで表される化合物

【化39】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は前記水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）である、請求項２８記載の化合物。

【請求項31】

式３''で表される化合物

【化40】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである）からなる群より選択される水酸基保護基であり（前記置換ベンジル、前記置換アシル、前記置換アリールの置換基は各々独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より選択される１以上である）；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂ はＨ又は－Ｃ_1-4であり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。）。

【請求項32】

式３'ａで表される化合物

【化41】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又は前記水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）である、請求項３１に記載の化合物。

【請求項33】

式３'ｂで表される化合物

【化42】

（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又は前記水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。）である、請求項３１に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための新規な方法及び中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

プロスタサイクリンの発見以来、多くの化学的及び代謝的に安定なプロスタサイクリン類縁体が、臨床的に有効な抗血栓剤として開発されてきた。これらのうち、カルバプロスタサイクリン類縁体は最も魅力的な化合物の一部である。例えば、イロプロスト及び１６Ｓ－イロプロストは、肺高血圧症及び血管疾患の治療に有効である。

【0003】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】ＷＯ２０１９／２０２３４５

【非特許文献】

【0005】

【文献】Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 1954

【文献】Journal of Organic Chemistry, 1983, 48, 5341

【文献】Journal of the Aｍerican Chemical Society, 2005, 127, 17910-17920

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

産業界において、カルバプロスタサイクリン類縁体の大量生産のための最新の方法、例えば、スキーム１に示すように、非特許文献１、非特許文献２及び特許文献１に記載の方法は、出発物質として高価なプロスタグランジン類中間体、Coreyラクトンを使用し、二環式ラクトンＡ（bicyclic Lactone A）を二環式ケトンＢ（bicyclic Lactone B）に変換するために４工程の反応を使用する。

【0007】

【化2】

【0008】

しかしながら、この４つの工程のほとんどどれも効率的な反応とはみなすことができない。例えば、非特許文献１には、第１工程のアルキル化反応（alkylation）において、約２０％の出発物質が完全に反応せず、第２工程の酸化反応（oxidation）において、２９％以下の除去された副生成物（eliminated byproduct）が生成し、第３工程の分子内（intramolecular） Horner-Wadworth-Emmons（ＨＷＥ）反応において、大量の分子間副生成物（intermolecular byproduct）が生成することが記載されている。さらに、特許文献１には、第４工程の水素化工程の収率がたった２３％であると記載されている。したがって、非特許文献１や特許文献１の方法での４工程反応の全体収率は非常に低い。

【0009】

さらに、二環式ケトンＢからカルバプロスタサイクリン類縁体、Ｃ５～Ｃ６（Ｅ）－オレフィンへの合成手順はスキーム２に示すように、二環式ケトンＢのWittig反応によって形成される。しかしながら、非特許文献２に記載のWittig反応は選択性が非常に低く、約３５％のＺ型副生成物（Ｚ－異性体不純物）を生成する。特許文献１は同じWittig反応を使用して、Ｃ５～Ｃ６（Ｅ）－オレフィンを形成するが、これはまた、約４０％のＺ型副生成物（Ｚ－異性体不純物）を生成し、生成したＺ型副生成物を除去することは非常に困難である。特許文献１には、Ｚ型副生成物の量を０．２～０．５％未満に減少させるために分取ＨＰＬＣを使用することができると記載されている。特許文献１にはまた、望まないＺ－異性体が、異性化によって１：１の比を有するＺ－異性体とＥ－異性体との混合物を形成できると記載されているが、その混合物からは所望のＥ－異性体はわずかな量しか、分取ＨＰＬＣを介して再利用することができない。この方法は時間を要し、高価であり、大量生産が困難である。

【0010】

【化3】

【0011】

さらに、スキーム３に示すように、非特許文献３は、Ｚ型副生成物の生成を阻害するために式Ｃで表される短鎖キラルホスホナートを使用するが、式Ｃで表されるキラルホスホナートは高価であり、またいくつかの追加反応が必要なため、製造コストが著しく増加する。

【0012】

【化4】

【課題を解決するための手段】

【0013】

上記を考慮すると、製造コスト削減のために、本発明は、イロプロスト及び１６（Ｓ）－イロプロスト等のカルバサイクリックプロスタサイクリンを製造するための、より効率的かつ選択的な手法を提供する。
一態様では、本発明は、式１で表されるラセミ又は光学活性シクロペンテノンを提供する。

【0014】

【化5】

【0015】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、式（Ｒ）－１で表される光学活性シクロペンテノンを提供する。

【0016】

【化6】

【0017】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり、ＰはＨ又は水酸基保護基であり、Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され、本化合物は少なくとも９５％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する。
一態様では、本発明は、式（Ｒ）－１で表される光学活性シクロペンテノンの新規な製造方法を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｒ）－１ｄで表される化合物の新規な製造方法を提供する。

【0018】

【化7】

【0019】

式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。
一態様では、本発明は、式４で表される化合物の製造方法を提供する。

【0020】

【化8】

【0021】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり； Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂ はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。
一態様では、本発明は、式４ａで表される化合物の新規な製造方法を提供する。

【0022】

【化9】

【0023】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくははアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、式４ｂで表される化合物の新規な製造方法を提供する。

【0024】

【化10】

【0025】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類似体の製造のための、式２で表される中間体を提供する。

【0026】

【化11】

【0027】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-7－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式２ａで表される中間体を提供する。

【0028】

【化12】

【0029】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式２ｂで表される中間体を提供する。

【0030】

【化13】

【0031】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式３で表される中間体を提供する。

【0032】

【化14】

【0033】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂ はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式３ａで表される中間体を提供する。

【0034】

【化15】

【0035】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式３ｂで表される中間体を提供する。

【0036】

【化16】

【0037】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式３'で表される中間体を提供する。

【0038】

【化17】

【0039】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換され；Ｒ₂はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ１－７アルキル、Ｃ２－７アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルで置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式３'ａで表される中間体を提供する。

【0040】

【化18】

【0041】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための、式３'ｂで表される中間体を提供する。

【0042】

【化19】

【0043】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、式Ａ２で表される中間体を提供する。

【0044】

【化20】

【0045】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
一態様では、本発明は、式Ａ８で表される中間体を提供する。

【0046】

【化21】

【0047】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。

【発明を実施するための形態】

【0048】

定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は特に明記しない限り、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等の１～３０個（例えば、１～１０個、１～６個又は１～４個）の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基；又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル等の３～１０個（例えば、３～８個）の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0049】

本明細書で使用される用語「アルケニル」は別段の指示がない限り、２～２０個（例えば、２～１０個）の炭素原子及び１以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばペンテニル、プロペニル等；又は５～２０個の炭素原子及び１以上の炭素－炭素二重結合を有する環式不飽和炭化水素基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル等を指す。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0050】

本明細書で使用される用語「アルキニル」は別段の指示がない限り、２～２０個（例えば、２～１０個）の炭素原子及び１以上の炭素－炭素三重結合、例えば、ペンチニル、プロピニル等を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基；又は６～２０個の炭素原子及び１以上の炭素－炭素三重結合を有する環式不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0051】

本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等の単環式又は多環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0052】

本明細書で使用される用語「アラルキル」は、１～２０個（例えば、１～１０個又は１～６個）の炭素原子と、ベンジル、ベンズヒドリル、フルオレニルメチル等の上記の１以上のアリール基とを含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。用語「アリールオキシ」は、フェノキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ等であってもよい。アラルキル又はアリールオキシ基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0053】

上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルの各々は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルからなる群より選択される１以上の置換基又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル等からなる群より選択される複素環式基で任意に置換されていてもよい。

【0054】

「水酸基保護基」という用語は有機合成化学において従来定義されている意味であり、すなわち、化学反応の攻撃に対して化合物の官能基や部分を保護できる基を有する。保護基としてはメトキシメチル、メトキシチオメチル、２－メトキシエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、アセチル、ベンジル、置換ベンジル、アシル、置換アシル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_cが挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール又は置換ベンジルである。上記アリール、ベンジル及びアシルの各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ等からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0055】

【0056】

ラセミ又は光学活性のシクロペンテノン（式１）の合成経路
本発明は、式１で表されるラセミ又は光学活性のシクロペンテノンを提供する。

【0057】

【化22】

【0058】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。

【0059】

式１で表される化合物は（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９５％、少なくとも９９％又は少なくとも９９．９％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する。

【0060】

本発明によれば、式（±）－１ａ及び（±）－１ｂで表されるラセミシクロペンテノンのような、式１で表される化合物を、スキームＡに示す反応に従って製造することができる。スキームＡに示すように、式Ａ２で表されるα－ブロモ－α，β－不飽和アルデヒド化合物は、式Ａ１で表される化合物の臭素化反応（工程１）によって製造され、次いで、式Ａ２で表されるアルデヒド化合物を還元反応（工程２）に付し、式Ａ３で表されるアリルアルコール化合物に変換される。さらに、メシル化反応（工程３）を行って、式Ａ３中の水酸基をメシル酸基に変換し、式Ａ４で表される化合物を形成する。次いで、式Ａ４で表される化合物は、２－（１，３－ジチアン－２－イル）フランをｎ－ブチルリチウムと反応させることによって製造される式Ａ４－１で表される有機リチウム化合物と反応して、置換反応（工程４）を介して、式Ａ５で表される化合物を形成する。式Ａ５で表される化合物を脱シリル化反応（工程５）、脱保護反応（工程６）及び還元反応（工程７）を経た後、式Ａ８で表される化合物が形成される。次いで、式Ａ８で表される化合物は、Piancatelli転位（工程８）及び異性化反応（工程９）を経て、式（±）－１ａで表される化合物を得る。式（±）－１ａで表される化合物は、保護反応（工程１０）をさらに経て、式（±）－１ｂで表される化合物を生成する。

【0061】

【化23】

【0062】

スキームＡの工程１は、臭素化反応に関する。工程１において、式Ａ２で表されるα－ブロモ－α，β－不飽和アルデヒド化合物は、式Ａ１で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物を適した試薬で処理することで生成される。適した試薬は限定されないが、アセトニトリル系におけるＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及びピリジン－Ｎ－オキシド（ＰＮＯ）の混合物；ジクロロメタン系におけるＯＸＯＮＥ（登録商標）（ＫＨＳＯ₅－０．５ＫＨＳＯ₄－０．５Ｋ₂ＳＯ₄）、臭素及びトリエチルアミンの混合物；ジクロロメタン系における臭素及びピリジンの混合物；好ましくはアセトニトリル系におけるＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及びピリジン－Ｎ－オキシド（ＰＮＯ）の混合物；及びジクロロメタンにおけるＯＸＯＮＥ（登録商標）（ＫＨＳＯ₅－０．５ＫＨＳＯ₄－０．５Ｋ₂ＳＯ₄）、臭化水素酸（ＨＢｒ）及びトリエチルアミンの混合物が挙げられる。この段階ではアセトニトリル系におけるＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）とピリジン－Ｎ－オキシド（ＰＮＯ）の混合物がより好ましい。本発明によれば、驚くべきことに、ＨＰＬＣによる分析の後、式Ａ２で表される新規臭素化生成物は、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、好ましくは少なくとも約９９．５％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％のＺ選択性で生成される。式Ａ２で表される臭素化生成物は、Ｅ－異性体を実質的に含まないか、１．０％超のＥ－異性体を含まないか、０．５％超のＥ－異性体を含まないか、又は０．１％超のＥ－異性体を含まない。

【0063】

スキームＢに示すように、工程１で生成した、式Ａ２で表される中間体のＺ－異性体は、式１で表されるシクロペンテノンのＺ－異性体を形成するであろう。式１で表されるシクロペンテノンのＺ－異性体は、最終のカルバプロスタサイクリンのＥ－異性体を形成するであろう。すなわち、工程１で生成された式Ａ２で表される中間体の異性体のＺ／Ｅ量比は、最終のカルバプロスタサイクリンの量に完全に対応する。

【0064】

【化24】

【0065】

したがって、Ｅ－異性体を実質的に含まない、式Ａ２で表されるＺ型化合物から合成されるカルバプロスタサイクリンは、対応する望まないＺ－異性体を含まない。対照的に、従来の合成カルバプロスタサイクリンは大量の望まないＺ－異性体を生成し、これは、高価な分取用ＨＰＬＣを使用することでしか除去することができないため、大量生産には利用できない。本発明において合成された（Ｅ）－カルバプロスタサイクリンは、Ｚ－異性体をほとんど含まないため、望まないＺ－異性体を分離及び除去するコストを効果的に削減することができる。

【0066】

スキームＡの工程２は還元反応を含む。工程２において、式Ａ２で表される化合物のカルボニル基は、還元試薬でヒドロキシル基に還元される。適した還元試薬は限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウム トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム、トリアルキル水素化ホウ素リチウム、トリアルキル水素化ホウ素カリウム、ナトリウムトリアルキル水素化ホウ素及びその混合物が挙げられ、好ましくは水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－セレクトリド）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素ナトリウム（Ｎ－セレクトリド）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素カリウム（Ｋ－セレクトリド）、トリアミル水素化ホウ素リチウム、トリアミル水素化ホウ素カリウム及びその混合物が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが還元試薬としてこの工程においてより好ましい。

【0067】

スキームＡの工程３は、メシル化反応に関する。工程３において、式Ａ４で表される化合物の、脱離基としてのメシレート基は、ジクロロメタン中のメシルクロリド及びトリエチルアミンを０℃で使用することによって、式Ａ３で表される化合物の水酸基を保護することから得ることができる。

【0068】

スキームＡの工程４は、置換反応に関する。工程４において、式Ａ５で表される化合物は、２－（１，３－ジチアン－２－イル）フラン及びｎ－ブチルリチウムから製造される式Ａ４－１で表される有機リチウム化合物を用いて、好ましくは約－７０℃～約－５０℃の範囲の温度で実施される置換反応によって生成することができる。

【0069】

スキームＡの工程５は、脱シリル化反応を含む。工程５において、式Ａ６で表される化合物を形成するための式Ａ５で表される化合物の脱シリル化反応は、適した試薬を使用することによって実施される。適した試薬としては限定されないが、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）、塩化水素及びその混合物が挙げられる。この工程では、塩化水素がより好ましい。

【0070】

スキームＡの工程６は、脱保護反応に関する。工程６において、式Ａ７で表される化合物を形成するための式Ａ６で表される化合物の脱保護反応は、適した試薬を使用することによって実施される。適した試薬としては限定されないが、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（ＰＩＦＡ）、ヨウ素、酸化水銀（ＨｇＯ）及びその混合物が挙げられる。この工程では、脱保護剤としてビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（ＰＩＦＡ）がより好ましい。

【0071】

スキームＡの工程７は還元反応を含む。工程７において、式Ａ７で表される化合物のケトン基を、還元試薬を用いてヒドロキシル基に還元して、式Ａ８で表される化合物を形成する。適した還元試薬は限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウム トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム、トリアルキル水素化ホウ素リチウム、トリアルキル水素化ホウ素カリウム、ナトリウムトリアルキル水素化ホウ素及びその混合物が挙げられ、好ましくは水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ－セレクトリド）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素ナトリウム（Ｎ－セレクトリド）、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素カリウム（Ｋ－セレクトリド）、トリアミル水素化ホウ素リチウム、トリアミル水素化ホウ素カリウム及びその混合物が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが還元試薬としてこの工程においてより好ましい。

【0072】

スキームＡの工程８は、Piancatelli転位に関する。工程８において、本反応は、適したリン酸緩衝溶液中で行い、次いで、加熱還流される。適したリン酸緩衝液は、この工程において、約２．０～４．５のｐＨを有するＫ₂ＨＰＯ₄及びＨ₃ＰＯ₄を用いて調製することができる。

【0073】

スキームＡの工程９は、異性化転位に関する。工程９において、本反応は、テトラヒドロフラン中、ヒドリドクロラール及びトリエチルアミンを使用することによって行うことができる。

【0074】

スキームＡの工程１０は、シリル化反応に関する。工程１０では、テトラヒドロフラン中、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールを２０℃未満で使用することにより、反応を行うことができる。第一級アルコールを最初に保護して、式１ｂで表される化合物を形成することができる。
したがって、本発明は、式Ａ２で表される新規化合物をさらに提供する。

【0075】

【化25】

【0076】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
本発明は、式Ａ８で表される新規化合物をさらに提供する。

【0077】

【化26】

【0078】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。

【0079】

シクロペンテノン（式（Ｒ）－１）のキラル分割、
（Ｒ）－鏡像異性体を多く含み、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、好ましくは少なくとも約９９％のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは少なくとも約９９．９％のエナンチオマー過剰率の光学純度を有する式（Ｒ）－１で表される化合物は、式１で表される出発化合物から製造することができる。式（Ｒ）－１で表される化合物は、以下の構造を有する。

【0080】

【化27】

【0081】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり、Ｐ₁はＨ又は水酸基保護基であり、Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
この製造方法は、
（１）式１で表されるラセミ化合物

【0082】

【化28】

【0083】

（式中、Ｙ及びＸは、上記定義の通りである。）を式Ｄで表されるアシル供与体

【0084】

【化29】

（式中、Ｒ₄及びＲ₅は独立してＨ又はＣ_1-6アルキルである。）と第１のリパーゼとの（Ｒ）－エステル化反応に付し、式（Ｒ）－１ｂ'で表される（Ｒ）－エステル及び式（Ｓ）－１で表される未反応の（Ｓ）－アルコール

【0085】

【化30】

【0086】

を形成する工程；
（２）未反応の（Ｓ）－アルコールを除去する工程；及び
（３）得られた（Ｒ）－エステルを脱アシル化する工程
を含む。

【0087】

工程１において、式Ｄで表されるアシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル又はその混合物であってもよい。第１のリパーゼは市販されており、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica、Alcaligenese sp．、Pseudomonas stutzri、Pseudomonas cepacia又はその混合物に由来するものであってもよい。

【0088】

（２）における除去する工程は、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアルキル／トリアリールホスフィンの存在下で、（Ｓ）－アルコールを、式Ｒ₄ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。）で表されるアシルオキシ供与体と反応させることによって、未反応の（Ｓ）－アルコールを対応する（Ｒ）－エステルに変換することを含む。適したアゾジカルボン酸ジアルキルとしては限定されないが、アゾジカルボキシレートジメチル（ＤＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＴＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジベンジル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ビストリクロロエチル（ＢＴＣＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｐ－クロロベンジル（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－４－ニトロベンジル（ＤＮＡＤ）、アゾジカルボン酸ジシクロペンチル（ＤＣＰＡＤ）及びその混合物；好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル及びその混合物が挙げられる。適したトリアルキル／トリアリールホスフィンとしては限定されないが、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン及びその混合物、好ましくはトリフェニルホスフィンが挙げられる。

【0089】

（３）における脱アシル化する工程は、Candida cylindracea、Pseudomonas stutzri、Alcaligenese sp.、Achromobacter sp.、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica又はその混合物、好ましくはCandida antarciticaに由来する第２のリパーゼを用いる酵素的開裂反応を含む。いくつかの実施形態において、（３）脱アシル化する工程（３）は、化学的加水分解である。

【0090】

光学活性シクロペンテノンの合成経路、式（Ｒ）－１ｂ
スキームＣは、式（Ｒ）－１ｂで表される光学活性シクロペンテノンの製造方法を示す。スキームＣに示す反応により、式（±）－１ｂで表されるラセミシクロペンテノンをキラル分割して、（Ｒ）－エナンチオマーに富み、高い光学純度を有するシクロペンテノンを形成することができる。スキームＣに示すように、式（±）－１ｂで表されるラセミ化合物は、第１のリパーゼを使用してエナンチオ選択的エステル化（工程１）を介して分割され、式（Ｓ）－１ｂで表される未反応アルコールと式（Ｒ）－１ｃで表される化合物との混合物を形成する。次いで、混合物を直接Mitsunobu反応（工程２）に付し、式（Ｓ）－１ｂで表されるアルコールを式（Ｒ）－１ｃで表される化合物に変換することができる。最後に、式（Ｒ）－１ｃで表される化合物を脱アシル化して、化学的加水分解反応又は酵素的開裂反応を用いることにより、高い光学純度を有する式（Ｒ）－１ｂで表される化合物を形成する（工程３）。

【0091】

【化31】

【0092】

スキームＣの工程１において、式（±）－１ｂで表されるシクロペンテノンのエナンチオ選択的エステル化は式Ｄで表されるアシル供与体（ここで、Ｒ₄及びＲ₅は独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキル）を用いて、第１のリパーゼの存在下で行うことができ、ここで、アシル供与体は（Ｒ）－形態のシクロペンテノンと優先的に反応し、それによって、実質的に式（Ｒ）－１ｃで表される光学活性エステル及び式（Ｓ）－１ｂで表される未反応アルコールとの混合物を生成する。

【0093】

【化32】

【0094】

いくつかの実施形態では、適した第１のリパーゼは市販されており、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica、Alcaligenese sp.、Pseudomonas stutzri、Pseudomonas cepacia又はその混合物、好ましくはAlcaligenese sp.又はBurkholderia cepacia、最も好ましくはBurkholderia cepaciaに由来していてもよい。適したアシル供与体としては酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されず、酢酸ビニルが特に好ましい。さらに、エナンチオ選択的エステル化反応は、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の単一の有機溶媒又はその混合物中で行うことができる。適した反応温度は約５℃～約５０℃の範囲であり、好ましくは周囲温度である。

【0095】

スキームＣの工程２は、Mitsunobu反応に関する。Mitsunobu反応において、式（Ｓ）－１ｂで表される未反応アルコールは、適した溶媒中でアゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアルキル／トリアリールホスフィンの存在下で、式Ｒ₄ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。）で表されるアシルオキシ供与体で処理して、それを式（Ｒ）－１ｃで表される化合物に変換することができる。適したアゾジカルボン酸ジアルキルとしては限定されないが、アゾジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＴＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジベンジル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ビストリクロロエチル（ＢＴＣＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｐ－クロロベンジル（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－４－ニトロベンジル（ＤＮＡＤ）、アゾジカルボン酸ジシクロペンチル（ＤＣＰＡＤ）及びその混合物が挙げられ；好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル及びその混合物が挙げられる。適したトリアルキル／トリアリールホスフィンとしては限定されないが、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン及びその混合物、好ましくはトリフェニルホスフィンが挙げられる。Mitsunobu反応における適した溶媒としては限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びその混合物が挙げられる。Mitsunobu反応は、好ましくは約－３０℃～約７０℃の範囲の適した温度で、好ましくは周囲温度で実施される。

【0096】

スキームＣの工程３は、脱アシル化反応に関する。一実施形態において、スキームＣの工程３における脱アシル化反応はアルコール及び塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下での化学的加水分解である。別の実施形態において、スキームＣの工程３における脱アシル化反応は、酵素的切断反応である。酵素的開裂反応は式（Ｒ）－１ｂで表される化合物を得るために、適した有機溶媒又は水系中、適した温度で、第２のリパーゼの存在下で実施することができる。適した第２のリパーゼは市販されており、Candida cylindracea、Pseudomonas stutzri、Alcaligenese sp.、Achromobacter sp.、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica又はその混合物；好ましくはAlcaligenese sp.、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica又はその混合物であり；最も好ましくはBurkholderia cepacia由来である。この工程における適した有機溶媒及び適した温度は、当技術分野において明らかである。

【0097】

本発明によれば、脱アシル化反応は、得られた式（Ｒ）－１ｂで表される化合物の光学純度を目的としてモニターされる。いくつかの実施形態では、脱アシル化反応をキラルカラムを使用するＨＰＬＣでモニターし、得られる化合物の光学純度が好ましくは約９５％ｅｅ、好ましくは約９９％ｅｅ、より好ましくは約９９．９％ｅｅに低下したときに酵素を除去することで停止することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｒ）－１ｃで表される未反応エステル及びその鏡像異性体を脱アシル化反応後のカラムクロマトグラフィー等で除去することができる。本発明によれば、式（Ｒ）－１ｂで表される化合物は少なくとも約９５％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９９％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも約９９．９％ｅｅの光学活性である。

【0098】

光学活性シクロペンテノン（式（Ｒ）－１ｄ）の合成経路
スキームＤは、式（Ｒ）－１ｄで表されるラセミシクロペンテノンの製造方法を示す。スキームＤに示す反応によると、式（±）－１ａで表されるラセミシクロペンテノンは容易にキラル分割されて、（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、反応に従って高い光学純度を有するシクロペンテノンを形成することができる。スキームＤに示すように、式１ａで表されるラセミ化合物を、第１のリパーゼを使用して、エナンチオ選択的エステル化（工程１）によって分割し、式（Ｓ）－１ｅで表されるアルコールと式（Ｒ）－１ｄで表される化合物との混合物を形成する。次いで、この混合物はMitsunobu反応（工程２）を直接経て、式（Ｓ）－１ｅで表されるアルコールを式（Ｒ）－１ｄで表される化合物に変換することができる。

【0099】

【化33】

【0100】

スキームＤの工程１において、式（±）－１ａで表される化合物のエナンチオ選択的エステル化は、適した温度で、有機溶媒中で、第１のリパーゼ及び式Ｄで表されるアシル供与体

【0101】

【化34】

【0102】

（式中、Ｒ₄及びＲ₅は各々独立してＨ又はＣ_1-6アルキルである。）を用いて行われ、式（Ｒ）－１ｄ及び（Ｓ）－１ｅで表される化合物の混合物を得る。

【0103】

適した第１のリパーゼの例としては限定されないが、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica、Alcaligenese sp.、Pseudomonas stutzri、Pseudomonas cepacia及びその混合物が挙げられ、好ましくはBurkholderia cepacia又はAlcaligenese sp.が挙げられ、Burkholderia cepaciaが最も好ましい。

【0104】

適したアシル供与体の例としては限定されないが、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル及びその混合物が挙げられ、酢酸ビニルが特に好ましい。さらにこの反応は、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の単一の有機溶媒又はその混合物中で行うことができる。適した反応温度は約５～５０℃であり、特に周囲温度である。

【0105】

スキームＤの工程２において、スキームＤの工程１から得られた混合物の式（Ｓ）－１ｅで表される化合物はアルコール及びエステルの極性の違いにより、カラム精製によって容易に除去され、式（Ｒ）－１ｄで表される化合物を得ることができる。

【0106】

いくつかの実施形態において、スキームＤの工程１で得た混合物から式（Ｒ）－１ｄ及び（Ｓ）－１ｅで表される化合物を分離する必要はない。代わりに、Mitsunobu転化反応を行って、式（Ｓ）－１ｅで表される化合物を対応する（Ｒ）－エステルに変換することができる。式（Ｓ）－１ｅで表される未反応化合物を、式Ｒ₄ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。）で表されるアシルオキシ供与体で処理し、次いで、適した溶媒中、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアルキル／トリアリールホスフィンの存在下で式（Ｒ）－１ｄで表される化合物に変換することができる。適したアゾジカルボン酸ジアルキルの例としてはアゾジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＴＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジベンジル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ビストリクロロエチル（ＢＴＣＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｐ－クロロベンジル（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－４－ニトロベンジル（ＤＮＡＤ）、アゾジカルボン酸ジシクロペンチル（ＤＣＰＡＤ）及びその混合物が挙げられ；適したトリアルキル／トリアリールホスフィンの例はトリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はその混合物が挙げられ；トリフェニルホスフィンが好ましい。さらに、本反応において適した溶媒としては限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン及びその混合物が挙げられる。反応は、好ましくは約－３０℃～約７０℃の範囲の反応温度で、特に周囲温度で実施される。

【0107】

したがって、本発明は、（Ｒ）－エナンチオマーを多く含み、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率の光学純度を有する、式（Ｒ）－１ｄで表される化合物の製造方法を提供する。

【0108】

【化35】

【0109】

式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。
本製造方法は、
（１）式１ａで表される化合物

【0110】

【化36】

【0111】

（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓである。）を式Ｄで表されるアシル供与体

【0112】

【化37】

【0113】

（式中、Ｒ₄及びＲ₅は独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルである。）及び第１のリパーゼとの反応によりエナンチオ選択的に（Ｒ）－エステル化し、式（Ｒ）－１ｄで表される化合物と式（Ｓ）－１ｅで表される化合物との混合物

【0114】

【化38】

【0115】

を形成する工程；及び
（２）式（Ｓ）－１ｅで表される化合物を除去する工程
を含む。

【0116】

光学活性シクロペンテノン（式（Ｒ）－１ｆ）の合成経路
スキームＥに示すように、式（Ｒ）－１ｄ（式中、Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6である。）で表されるシクロペンテノンを脱アシル化して、リパーゼを用いることによる酵素的開裂反応を介して式（Ｒ）－１ａで表される化合物を形成する（工程１）。次いで、式（Ｒ）－１ａで表される化合物中の水酸基を保護して、式（Ｒ）－１ｆで表される化合物を形成する。

【0117】

【化39】

【0118】

スキームＥの工程１は、化学的加水分解反応又は酵素的開裂反応を使用することによる脱アシル化反応である。この反応は、適した温度で、適した有機溶媒又は水性系中、市販のリパーゼの存在下で、酵素的開裂反応を介して行い、式（Ｒ）－１ａで表される化合物を得ることができる。適したリパーゼの例としては限定されないが、Candida antarcitica、Burkholderia cepacia又はその混合物が挙げられ、好ましくはBurkholderia cepaciaである。

【0119】

脱アシル化反応は、式（Ｒ）－１ａで表される化合物の光学純度の目的でモニターされる。いくつかの実施形態では脱アシル化反応をキラルカラムを使用するＨＰＬＣでモニターし、好ましくは得られる化合物の光学純度が約９５％ｅｅ、好ましくは約９９％ｅｅ、より好ましくは約９９．９％ｅｅに低下したときにリパーゼを除去することで停止する。

【0120】

スキームＥの工程２は、保護反応に関する。保護反応は、適した塩基試薬及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを用いて、約２５℃～約８０℃の範囲の温度で行うことができる。適した塩基試薬としては限定されないが、イミダゾール、トリエチルアミン及びその混合物が挙げられる。この工程において、イミダゾールが塩基試薬としてより好ましい。

【0121】

光学活性シクロペンテノン（式（Ｒ）－１ｊ）の合成経路
スキームＦに示すように、式（Ｒ）－１ｄ（Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルである。）で表されるシクロペンテノンを選択的に脱アシル化して、リパーゼを用いる酵素的開裂反応を介して式（Ｒ）－１ｇ（Ｒ₄は上記定義の通りである。）で表される第一級アルコールが得られる（工程１）。次いで、式（Ｒ）－１ｇで表される化合物の水酸基を酸化して、式（Ｒ）－１ｈ（Ｒ₄は上記定義の通りである。）で表される化合物を形成するためのカルボン酸を得ることができる（工程２）。その後、式（Ｒ）－１ｈで表される化合物を、Ｒ₁ＯＨ（Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている。）で表されるアルコール中で酸触媒で処理することができ、式（Ｒ）－１ｉで表される化合物は、脱アシル化及びエステル化を介して得られる（工程３）。最後に、式（Ｒ）－１ｉで表される第二級アルコールを保護して、式（Ｒ）－１ｊで表される化合物を生成する（工程４）。

【0122】

【化40】

【0123】

スキームＦの工程１は、選択的脱アシル化反応に関する。この反応は、適した温度で、適した有機溶媒又は水系中、市販のリパーゼの存在下で、酵素的開裂反応を介して行い、式（Ｒ）－１ｇで表される化合物が得られる。適したリパーゼの例としてはCandida Cylindracea、Pseudomonas stutzri、Alcaligenese sp.、Achromobacter sp.、Burkholderia Cepacia、Candida antarcitica又はその混合物が挙げられ、より好ましくはリパーゼはBurkholderia Cepacia又はCandida antarcitica由来であり、最も好ましくはCandida antarcitica由来である。この反応における他の操作条件は、当技術分野において明らかである。

【0124】

スキームＦの工程２は、酸化反応に関する。この反応において、式（Ｒ）－１ｇで表される第一級アルコールは、適した酸化条件下で酸化されてカルボニル酸基を与える。適した酸化剤としては限定されないが、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ₄）、ジョーンズ試薬、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ルテニウムテトロキシド（ＲｕＯ₄）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ）及びその混合物、好ましくは２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ）が挙げられ、式（Ｒ）－１ｈで表される化合物を形成する。

【0125】

スキームＦの工程３は、式（Ｒ）－１ｈで表される化合物の（Ｃ１１における）脱アシル化及び（Ｃ１における）エステル化反応を含む１段階反応に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｒ）－１ｈで表される化合物のＣ１１におけるアシル基の脱アシル化及び式（Ｒ）－１ｈで表される化合物のＣ１における－ＣＯＯＨ基のエステル化反応は、アルコール系中で酸触媒の存在下で行うことができる。適した酸触媒としては限定されないが、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸及びその混合物が挙げられる。アルコール系中の適したアルコールとしては限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール及びその混合物が挙げられる。例えば、式（Ｒ）－１ｈで表される化合物の脱アシル化及びエステル化反応はいずれも、硫酸及びメタノールの存在下で行われる。

【0126】

スキームＦの工程３は、脱アシル化、次いでエステル化を含む段階的反応にも関する。脱アシル化は、適した温度で、適した有機溶媒又は水系中、市販のリパーゼの存在下で、酵素的開裂反応を介して行い、式（Ｒ）－１ｈ'で表される化合物を得ることができる。

【0127】

【化41】

【0128】

適したリパーゼは限定されないが、Candida cylindracea、Pseudomonas stutzri、Alcaligenese sp.、Achromobacter sp.、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica及びその混合物；さらに好ましくはAlcaligenese sp.、Burkholderia cepacia、Candida antarcitica及びその混合物；最も好ましくはBurkholderia cepacia由来のものが挙げられる。他の動作条件は、当技術分野において明らかである。

【0129】

次いで、式（Ｒ）－１ｈ'で表される化合物を式Ｒ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている。）で表されるアルコールでエステル化して、式（Ｒ）－１ｉで表される化合物とすることができる。

【0130】

スキームＦの工程４は、保護反応に関する。保護反応は、適した塩基試薬及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを用いて、約２５℃～約８０℃の範囲の温度で行うことができる。適した塩基試薬としては限定されないが、イミダゾール及びトリエチルアミンが挙げられる。この工程において、イミダゾールが塩基試薬としてより好ましい。

【0131】

式４で表される化合物の製造
式１で表される化合物から出発し、式４（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されており；Ｒ₂はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルで置換されている。）で表されるカルバプロスタサイクリン類縁体の合成は、スキームＧに示す合成経路に基づく。

【0132】

【化42】

【0133】

スキームＧの工程１において、式２で表されるシクロペンタノン（式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は上記定義の通りである。）は、式１で表されるシクロペンテノンと、式Ｌ₁で表されるハロゲン化物、式Ｌ₂で表されるビニルスタンナン又は式Ｌ₃で表されるアルキンに由来する銅酸塩

【0134】

【化43】

【0135】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐ₂は水酸基保護基であり、Ｒ₂及びＲ₃はChenら（J. Org. Chem., 1978, 43, 3450；US4,233,231；US4,415,501；及びUS6,294,679にすべて参照として本明細書に援用される。）に記載されるように、上記定義の通りである。）のω側鎖単位との、適した溶媒（テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘプタンもしくはヘキサン又はその混合物であってもよい。）中で、好ましくは－１００℃～４０℃の範囲でのカップリング反応によって製造することができる。

【0136】

スキームＧの工程２はオレフィン化反応を含む。この反応において、式２中のカルボニル基はPetersonオレフィン化、Juliaオレフィン化、Wittigオレフィン化、Kauffmannオレフィン化、Tebbeオレフィン化及びNystedオレフィン化といったオレフィン化の下で、末端二重結合に変換される。好ましくは、式２で表される化合物がジブロモメタン、亜鉛及び塩化チタン（ＩＶ）から製造できるNozaki-Lombardo試薬（Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1698(1980)）で処理されて、式３で表される化合物となる。この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサン及びその混合物から選択されるような任意の適した溶媒中で行うことができる。反応は、－５０℃～１００℃、好ましくは－２０℃～室温の範囲の温度で行うことができる。Nozaki-Lombardo試薬は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、反応物が完全に反応する量で使用することができる。反応が完了すると、過剰な試薬の除去、抽出、脱水、濃縮等の後処理手順によって、式３で表される化合物を反応混合物から単離することができる。

【0137】

いくつかの実施形態において、メチレン基は、Johnson（J. Am. Chem. Soc. 95, 6462(1973)）が教示する２工程の手順によって導入することもできる。例えば、式２で表されるシクロペンタノンを、適した溶媒中でメチルフェニル－Ｎ－メチルスルホキシイミンのアニオンと反応させた後、得られた粗付加物を水－酢酸－テトラヒドロフランの溶媒混合物中でアルミニウムアマルガムで処理して、式３で表される化合物を得る。

【0138】

スキームＧの工程３の分子内クロスカップリング反応、すなわち、分子内環化又は分子内Suzuki反応に関する。分子内環化反応はパラジウム触媒及び塩基を用いたホウ素試液との分子内Suzuki反応であり、式４で表される化合物とする。この工程において、分子内クロスカップリング反応はスキームＧ－１に示すように、位置選択性ヒドロホウ素化及びSuzuki反応の２段階を含む。

【0139】

【化44】

【0140】

第１の段階では、式３で表される化合物を、位置選択性ヒドロホウ素化を介してボラン試薬で処理し、次いで、式３における末端二重結合を変換して、式３－１で表されるアルキル－９－ボラン中間体とすることができる。適したホウ素試薬は、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、ジシアミルボラン、ジイソアミルボラン、カテコールボラン、ジイソピノカンフェニルボラン、ジシクロヘキシルボラン、ビス（ピナコラート）ジボラン又はその混合物であってもよい。ホウ素試薬としては、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）がより好ましい。

【0141】

第２の段階は、窒素又はアルゴン下、約５０℃～約６０℃の範囲の温度で、塩基試薬の存在下、式３－１で表される中間体を、パラジウム触媒で処理して、Suzukiクロスカップリングを介して、式４で表される化合物を形成することを含む。適したパラジウム触媒としては限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂－ＤＣＭ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₂、ビス（η３－アリル－μクロロパラジウム（ＩＩ））及びその混合物が挙げられる。また、適した塩基試薬は、クロスカップリング速度を促進するためのＰｄ－ハロゲン化物錯体の形成に向けて、アルキルボランの反応性を高めることができる。適した塩基試薬は限定されないが、Ｌｉ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＮａＯＭｅ、Ｋ₃ＰＯ₄、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＫ、Ｋ₃ＰＯ₄、ＮａＯＨ及びその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、Suzukiクロスカップリング反応はテトラヒドロフラン溶媒中、６０℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂及びＮａ₂ＣＯ₃の存在下で行われる。

【0142】

スキームＧの工程３は、分子内クロスカップリング反応に関する。いくつかの実施形態において、分子内クロスカップリング反応はスキームＧ－２に示すように、ヒドロホウ素化－酸化（工程３－１）、アルキルスルホン化（工程３－２）及び分子内クロスカップリング反応（工程３－３）の３段階を含む。

【0143】

【化45】

【0144】

スキームＧ－２の工程３－１は、ヒドロホウ素化－酸化反応に関する。式３で表される化合物をホウ素試薬と反応させた後、塩基性過酸化水素で酸化して、式３'で表されるアルコール化合物を得る。適したボラン試薬としては限定されないが、ＰＹ₂ＢＨ₂、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、ボラン・ＴＨＦ、ボラン・ＤＭＳ及び９－ＢＢＮが挙げられる。

【0145】

スキームＧ－２の工程３－２において、式３’で表されるアルコール化合物をさらにスルホニル化反応に付して、式３’’（式中、Ｚはアルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル又はｐ－トルエンスルホニル）からなるスルホニル基）で表される化合物を得る。スルホニル化反応は、アミン（例えばトリエチルアミン）等の塩基の存在下で、適したスルホニル供与体（例えばメタンスルホニルクロリド又はｐ－トルエンスルホニルクロリド）を使用することによって達成される。

【0146】

スキームＧ－２の工程３－３は、分子内クロスカップリング反応に関する。式４で表されるカルバプロスタサイクリン類縁体は、適した塩基条件下での式３’’で表される化合物の分子内環化反応によって製造することができる。いくつかの実施形態では、分子内環化反応が約－７０℃～約－５０℃の範囲の温度で適した溶媒中で適した塩基を使用することによって達成される。適した塩基としては限定されないが、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びその混合物が挙げられる。適した溶媒としては限定されないが、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン及びその混合物が挙げられる。
したがって、本発明は、式４で表される化合物の製造方法を提供する。

【0147】

【化46】

【0148】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂はＨ又はＣ_1-4－アルキルであり；Ｒ₃はＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ１－４アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルで置換されている。
本製造方法は
（１）式１で表される出発化合物

【0149】

【化47】

【0150】

（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；Ｙは上記定義の通りである。）と、式Ｌ₁、式Ｌ₂又は式Ｌ₃で表される化合物に由来する出発銅酸塩

【0151】

【化48】

【0152】

（式中、Ｘ₁は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｐ₂は水酸基保護基であり；Ｒ₂及びＲ₃は上記定義の通りである。）との反応で、式２で表される化合物

【0153】

【化49】

【0154】

（式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は、上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２）式２で表される化合物のケトン基のメチレン化により、以下の式３で表される化合物

【0155】

【化50】

【0156】

（式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は、上記定義の通りである。）を形成する工程；
（３）式３で表される化合物への分子内環化反応を行って、式４で表される化合物

【0157】

【化51】

【0158】

（式中、Ｐ、Ｙ、Ｒ₂及びＲ₃は、上記定義の通りである。）を形成する工程；
を含み、さらに
（４）Ｐ₁及び／又はＰ₂を除去するための脱保護反応を任意に実施する。

【0159】

本発明は、式２で表される新規な中間体をさらに提供する。

【0160】

【化52】

【0161】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換され；Ｒ₂はＨ又は－Ｃ_1-4であり；Ｒ₃はＣ_1-7-アルキル、Ｃ_2-7-アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-7－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルで置換されている。

【0162】

本発明は、式３で表される新規な中間体をさらに提供する。

【0163】

【化53】

【0164】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換され；Ｒ₂はＨ又は－Ｃ_1-4であり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-7－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルで置換されている。
本発明は、式３''で表される新規な中間体をさらに提供する。

【0165】

【化54】

【0166】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＺはＨ又はスルホニル基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換され；Ｒ₂はＨ又は－Ｃ_1-4であり；Ｒ₃はＣ_1-7－アルキル、Ｃ_2-7－アルキニル、アリール又はアリールオキシであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、ハロゲンもしくはトリハロメチルによって置換されている。

【0167】

式３’’で表される中間体は、好ましくは式３''ａで表される化合物又は式３''ｂで表される化合物である。

【化55】

【0168】

式中、Ｙ、Ｘ、Ｚ及びＰは、上記定義の通りである。

【0169】

１６Ｓ－イロプロストを形成するために用いられる式４ａの合成経路
スキームＨに示すように、式４ａで表される化合物の合成は、スキームＧに示す式４で表される化合物の合成と同様である。

【0170】

【化56】

【0171】

式４ａで表される化合物の合成は、式（Ｒ）－１で表される光学富化化合物（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている。）と、式Ｌ_1a、式Ｌ_2a又は式Ｌ_3aで表される光学富化（３Ｓ，４Ｓ）－化合物

【0172】

【化57】

【0173】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｐ₂は水酸基保護基である。）から開始する。

【0174】

スキームＨに示すように、式２ａで表される化合物は、式Ｌ_1aで表されるハロゲン化物、式Ｌ_2aで表されるビニルスタンナン又は式Ｌ_3aで表されるアルキンに由来する銅酸塩の鏡像異性的を多く含むω側鎖単位と、式（Ｒ）－１で表されるシクロペンテノンとのカップリング反応によって製造され、式２ａで表される化合物とする（工程１）。その後、式２ａで表される化合物をオレフィン化反応（工程２）及び分子内環化反応（工程３）に付し、式４ａで表される化合物とする。いくつかの実施形態では、分子内環化反応がパラジウム触媒及び塩基を用いたホウ素試薬との分子内Suzuki反応であり、式４ａで表される化合物とする。
したがって、本発明は、式４ａで表される化合物の製造方法を提供する。

【0175】

【化58】

【0176】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
本製造方法は、
（１）式（Ｒ）－１で表される光学富化化合物

【0177】

【化59】

【0178】

（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；Ｙは上記定義の通りである。）と、式Ｌ_1a、式Ｌ_2a又は式Ｌ_3aで表される化合物

【0179】

【化60】

【0180】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐ₂は水酸基保護基である。）に由来する銅酸塩と反応させて、式２ａで表される化合物

【0181】

【化61】

【0182】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは、上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２）式２ａで表される化合物のケトン基のメチレン化により式３ａで表される化合物

【0183】

【化62】

【0184】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（３）式３ａで表される化合物への分子内環化反応を行って、式４ａで表される化合物

【0185】

【化63】

【0186】

（式中、Ｐ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程：及び
（４）任意にＰ₁及び／又はＰ₂を除去するための脱保護反応を行う工程
を含む。

【0187】

この製造方法において、分子内環化反応は、
（１）式３ａで表される化合物をホウ素試薬でヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素で酸化して式４ａ－１で表されるアルコール化合物

【0188】

【化64】

【0189】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２）塩基存在下で式４ａ－１で表される化合物をスルホニル供与体とスルホニル化反応して式４ａ－２で表される化合物

【0190】

【化65】

【0191】

（式中、Ｚはスルホニル基であり；Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）で表される化合物を形成する工程；及び
（３）塩基存在下で式４ａ－２で表される化合物を分子内アルキル化することにより式４ａで表される化合物

【0192】

【化66】

【0193】

（式中、Ｙ及びＰは上記定義の通りである。）を形成する工程
を含む。
本発明は、式３ａで表される化合物の中間体である、式２ａで表される新規な化合物をさらに提供する。

【0194】

【化67】

【0195】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基である。

【0196】

１６Ｓ－イロプロストの合成
スキームＩは式（Ｒ）－１'で表される化合物からの１６Ｓ－イロプロストの合成を示す（Ｙは－ＣＯＯＲ₁であり、Ｒ₁は式（Ｒ）－１におけるメチルである。）。

【0197】

【化68】

【0198】

スキームＩに示すように、式４ａ’で表されるＴＢＳ保護１６Ｓ－イロプロストのメチルエステルは０．５％未満の幾何異性体（Ｅ－異性体）を含有する式（Ｒ）－１’で表される化合物、及び式Ｌ_2a

【0199】

【化69】

【0200】

（式中、Ｐ₂は水酸基保護基である。）で表される光学的に濃縮された（３Ｓ，４Ｓ）－化合物に由来する銅酸塩から、カップリング反応を介して製造され、式２ａ’で表される化合物とする（工程１）。式２ａ’で表される結合生成物をＴｉＣｌ₄等のルイス酸の存在下でＣＨ₂Ｂｒ₂－Ｚnを用いてオレフィン化して末端二重結合に変換し、式３ａ’で表される化合物を形成する（工程２）。式３ａ'で表される化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂及びＮａ₂ＣＯ₃存在下で、ホウ素試薬、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）との分子内Suzukiクロスカップリング反応に付し、式４ａ'で表される化合物とする（工程３）。ＴＢＡＦを使用して式４ａ’で表される化合物のＴＢＳ保護基を除去して式５ａ’で表される化合物を形成し（工程４）、加水分解工程をアルカリ条件下で実施して１６Ｓ－イロプロストとする（工程５）。

【0201】

ＨＰＬＣ分析は得られた粗１６Ｓ－イロプロストの幾何異性体（Ｚ－異性体）が０．５％未満であり、特許文献１に開示のように０．６％以下の品質要件を満たすことを示す。したがって、特許文献１の１６Ｓ－イロプロストの従来の合成方法と比較して、本発明の方法は工程数が少なく、収率が高く、得られる粗１６Ｓ－イロプロスト中の幾何異性体（Ｚ－異性体）は０．６％未満に制御することができ、その結果、高価な分取ＨＰＬＣ方法が不要であり、したがって、１６Ｓ－イロプロストの分離及び精製の費用を著しく低減することができる。

【0202】

イロプロストを形成するために使用される式４ｂの合成経路
スキームＪに示すように、式４ｂで表される化合物の合成は、スキームＧに示す式４で表される化合物の合成と類似しているか、又はスキームＨに示す式４ａで表される化合物の合成と類似している。

【0203】

【化70】

【0204】

式（Ｒ）－１で表される化合物の合成は、式（Ｒ）－１（式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されている。）で表される光学富化化合物と、式Ｌ_1b、式Ｌ_2b又は式Ｌ_3bで表される光学富化（３Ｓ、４Ｓ及び４Ｒ）－化合物から出発する。

【0205】

【化71】

【0206】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｐ₂は水酸基保護基である。）で表される化合物を、スキームＧ又はＨと同じ方法で製造することができる。式４ｂで表される化合物は、カップリング反応を介してスキームＪに示す反応に従って製造して、式２ｂで表される化合物とすることができる（工程１）。その後、式２ｂで表される化合物をオレフィン化反応（工程２）及び分子内環化反応（工程３）に付し、式４ｂで表される化合物とする。
したがって、本発明は、式４ｂで表される化合物の製造方法を提供する。

【0207】

【化72】

【0208】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。
この製造方法は、
（１）式（Ｒ）－１で表される光学富化化合物

【0209】

【化73】

【0210】

（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；Ｐ₁は水酸基保護基であり；Ｙは上記定義の通りである。）と、式Ｌ_1b、式Ｌ_2b又は式Ｌ_3bで表される化合物

【0211】

【化74】

【0212】

（式中、Ｘ₁はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐ₂は水酸基保護基である。）に由来する銅酸塩と反応させ、式２ｂで表される化合物

【0213】

【化75】

【0214】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２）式２ｂで表される化合物のケトン基のメチレン化により式３ｂで表される化合物

【0215】

【化76】

【0216】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（３）式３ｂで表される化合物への分子内環化反応を行って、式４ｂで表される化合物

【0217】

【化77】

【0218】

（式中、Ｐ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（４）任意にＰ₁及び／又はＰ₂を除去するための脱保護反応を行う工程
を含む。

【0219】

本方法において、分子内環化反応は：
（１）式３ｂで表される化合物をホウ素試薬でヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素で酸化して式４ｂ－１で表される化合物

【0220】

【化78】

【0221】

（式中、Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；
（２）塩基存在下で式４ｂ－１で表される化合物のスルホニル化とスルホニル供与体との反応により式４ｂ－２で表される化合物

【0222】

【化79】

【0223】

（式中、Ｚはスルホニル基であり；Ｐ、Ｘ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程；及び
（３）塩基存在下での式４ｂ－２で表される化合物の分子内アルキル化により式４ｂで表される化合物

【0224】

【化80】

【0225】

（式中、Ｐ及びＹは上記定義の通りである。）を形成する工程
を含む。
本発明は、式２ｂ又は３ｂで表される新規な中間体をさらに提供する。

【0226】

【化81】

【0227】

式中、Ｙは－ＣＨ₂ＯＰ又は－ＣＯＯＲ₁であり；ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＯＴｓであり；ＰはＨ又は水酸基保護基であり；Ｒ₁はＣ_1-7－アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は非置換であるか又はＣ_1-4－アルキル、Ｃ_2-7－アルケニル、Ｃ_2-7－アルキニル、ニトロ、ハロゲンもしくはアルコキシによって置換されている。

【0228】

式（Ｒ）－１"（式中、Ｙは－ＣＨ ₂ ＯＰである。）で表される化合物からのイロプロストの合成
スキームＪ－１に示すように、

【0229】

【化82】

【0230】

式４ｂ’で表される化合物は０．５％未満の幾何異性体（Ｅ－異性体）を含有する式（Ｒ）－１”で表される化合物と、式Ｌ_2bで表されるビニルスタンナンから誘導される銅酸塩とから、カップリング反応を介して製造され、式２ｂ’で表される化合物とする（工程１）。式２ｂ’で表される結合生成物を、ＣＨ₂Ｂｒ₂－Ｚnを用いたオレフィン化条件下で、ＴｉＣｌ₄等のルイス酸存在下で良好な収率で、末端二重結合を含む式３ｂ'で表される化合物に変換する（工程２）。式３ｂ'で表される化合物を、ホウ素試薬、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂及びＮａ₂ＣＯ₃の存在下で、分子内Suzukiクロスカップリング反応に供し、式４ｂ'で表される化合物とする（工程３）。

【0231】

式３ｂ'で表される化合物はまた、分子内クロスカップリング反応に供される。分子内クロスカップリング反応はスキームＪ－２に示すように、ヒドロホウ素化－酸化（工程３－１）、アルキルスルホン化（工程３－２）及び分子内クロスカップリング反応（工程３－３）の３段階を含む。

【0232】

【化83】

【0233】

スキームＪ－２の工程３－１は、ヒドロホウ素化－酸化反応に関する。式３ｂ'で表される化合物をホウ素試薬と反応させた後、塩基性過酸化水素で酸化して、式３ｂ'－１で表されるアルコール化合物を得る。適したホウ素試薬としては限定されないが、Ｐｙ₂ＢＨ₂、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン－ＴＨＦ、ボラン－ＤＭＳ及び９－ＢＢＮが挙げられる。

【0234】

スキームＪ－２の工程３－２において、式３ｂ'－１で表されるアルコール化合物をさらにスルホニル化反応に付して、式３ｂ'－２（式中、Ｚはアルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルからなるスルホニル基、例えば、メタンスルホニル又はｐ－トルエンスルホニルである。）で表される化合物を得る。スルホニル化反応は、アミン（例えばトリエチルアミン）等の塩基の存在下で、適したスルホニル供与体、例えばメタンスルホニルクロリド又はｐ－トルエンスルホニルクロリドを使用することによって達成される。

【0235】

スキームＪ－２の工程３－３は、分子内クロスカップリング反応に関する。式４ｂで表されるカルバプロスタサイクリン類縁体は、適した塩基条件の存在下での式３ｂ'－２で表される化合物の分子内環化反応によって製造される。いくつかの実施形態では、分子内環化反応が約－７０℃～約－５０℃の範囲の温度で適した溶媒中で適した塩基を使用することによって達成される。適した塩基としては限定されないが、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びその混合物が挙げられる。適した溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、トルエン及びその混合物が挙げられる。

【0236】

次いで、スキームＫに示すように、酸化アルミニウムを使用して、式４ｂ’で表される化合物のＣ１における第一級アルコールのＴＢＳ保護基を除去し、式５ｂで表される化合物とする（工程１）。スキームＫの工程２は、酸化反応に関する。この反応において、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ）酸化条件を用いることにより、第一級アルコール（式５ｂ）を酸化して、カルボニル酸基を含む式６ｂで表される保護イロプロストとする。したがって、酸類又はＴＢＡＦを用いてＴＢＳ保護基を除去し、イロプロストとする（工程３）。

【0237】

【化84】

【0238】

ＨＰＬＣ分析は得られた粗イロプロストの幾何異性体（Ｚ－異性体）が０．５％未満であり、特許文献１に開示されているように０．６％以下の品質要件を満たすことを示している。したがって、特許文献１のイロプロストの合成方法と比較して、本発明の方法は工程数が少なく、収率が高く、得られる粗イロプロスト中の幾何異性体（Ｚ－異性体）を０．６％未満に制御することができ、その結果、高価な分取ＨＰＬＣ方法が不要であり、イロプロストの分離及び精製の費用を著しく低減することができる。

【0239】

イロプロストの合成
スキームＬは式（Ｒ）－１'で表される化合物からのイロプロストの合成を示す（Ｙは－ＣＯＯＲ₁ であり、Ｒ₁は式（Ｒ）－１においてメチルである。）。スキームＬに示すように、

【0240】

【化85】

【0241】

式４ｂ’で表されるＴＢＳ保護１６Ｓイロプロストのメチルエステルは０．５％未満の幾何異性体（Ｅ－異性体）を含有する式（Ｒ）－１’で表される化合物と、０．２％未満の（３Ｒ）－エナンチオマーを含有する式Ｌ_2aで表されるビニルスタンナンから誘導される銅酸塩とから、式２ｂ’で表される化合物を形成するための結合反応を介して製造される（工程１）。式２ｂ’で表される結合生成物は、ＴｉＣｌ₄等のルイス酸の存在下、ＣＨ₂Ｂｒ₂－Ｚnによるオレフィン化条件下で、良好な収率で末端二重結合を含む式３ｂ'で表される化合物に変換される（工程２）。式３ｂ’で表される化合物を、ホウ素試薬、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂及びＮａ₂ＣＯ₃の存在下で、分子内Suzukiクロスカップリング反応に供し、式４ｂ'で表される化合物とする（工程３）。ＴＢＡＦを使用して、式４ｂ'で表される化合物のＴＢＳ保護基を除去して式５ｂ’で表される化合物とし（工程４）、加水分解をアルカリ条件下で行い、イロプロストとする（工程５）。

【0242】

ＨＰＬＣ分析は粗イロプロストの幾何異性体（Ｚ－異性体）が０．５％未満であり、これは、１６Ｓ－イロプロストのＺ－異性体の０．６％以下、又は特許文献１に開示されている１５－エピ－イロプロストの０．２％以下の品質要件を満たすことを示す。したがって、特許文献１のイロプロストの従来の合成方法と比較して、本発明の方法は工程数が少なく、収率が高く、幾何異性体（Ｚ－異性体）を０．６％未満に制御することができ、１５－エピイロプロストを０．２％未満に制御することができ、その結果、高価な分取ＨＰＬＣ方法が不要となり、イロプロストの分離及び精製の費用を著しく低減することができる。

【0243】

本明細書に開示され、特許請求される化合物及び／又は工程の全ては、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく、作製及び実施することができる。本発明の化合物及び方法を好ましい実施形態に関して説明してきたが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物及び／又は方法に対して、また工程において又は工程の順序において、改変を適用できることは当業者には明らかであろう。当業者に明らかな全てのそのような類似の置換及び改変は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲及び概念内にあると見なされる。

【実施例】

【0244】

実施例１
（Ｚ）２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エナール（Ａ２）

【0245】

【化86】

【0246】

Ｎ－ブロモスクシンイミド（４３６．１ｇ、２．４５ｍｏｌ）を、（Ｅ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エナール（３３０．０ｇ、１．３６ｍｏｌ）、ピリジン－Ｎ－オキシド（２５８．９ｇ、２．７２ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．６５Ｌ）の混合物に添加した。反応終了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１．６Ｌ）及び酢酸エチル（１．６Ｌ）でクエンチし、次いで反応混合物を相分離した。有機層を回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物７８３．２ｇを得た。粗生成物のＨＰＬＣ分析により０．３５％のＥ型異性体が検出された。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．２３５（ｓ，１Ｈ），７．１８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），３．６８６－３．６２６（ｍ，２Ｈ），２．６１５－２．４８３（ｍ，２Ｈ），１．７６２－１．５５５（ｍ，４Ｈｚ），０．９４４－０．９２０（ｍ，９Ｈ），０．０７８－０．０７０（ｍ，６Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １８６．１５９，１５５．７８４，１２８．８６９，６２．４７２，３２．２５６，３１．８２３，２５．９５６，２５．６６０，２４．０２１，１８．３３６，－５．３００，－５．３２２．

【0247】

実施例２
（Ｚ）２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－オール（Ａ３）

【0248】

【化87】

【0249】

（Ｚ）２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エナール（６６８．３ｇ、実施例１からの粗生成物）を乾燥ＴＨＦ（３．４Ｌ）で希釈し、次いで溶液を０℃に冷却し、続いて２．０Ｍ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応をＴＬＣで確認した。１０℃以下の１０％ＮＨ₄水溶液（３Ｌ）でクエンチし、１０分間同温度で撹拌した。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物を勾配溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２７６．８ｇ（６３％、実施例１から開始して２工程）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．９９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），４．２４２－４．２２８（ｍ，２Ｈ），３．６１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），２．２４１－２．１８８（q，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５７５－１．４２４（ｍ，４Ｈ），０．９０８－０．８８７（ｍ，９Ｈ），０．０９１－０．０４１（ｍ，６Ｈ）．
実施例３
（Ｚ）２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イルメタンスルホネート（Ａ４）

【0250】

【化88】

【0251】

（Ｚ）２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－オール（２７０ｇ、８３５ｍｍｏｌ、実施例２より）をジクロロメタン（２．７Ｌ）で溶解し、次いで溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０１．４ｇ、１ｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１０５．２ｇ、９１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３Ｌ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物３６７ｇを得た。

【0252】

実施例４
（Ｚ）－（（６－ブロモ－７－（２－（フラン－２－イル）－１，３－ジチアン－２－イル）ヘプタ－５－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ａ５）

【0253】

【化89】

【0254】

２－（１，３－ジチアン－２－イル）フラン（２２６．４ｇ、１．２１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．１３Ｌ）溶液に、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム（６５８ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）のヘキサン溶液を－７０℃で滴下し、同温度で３０分間撹拌した。（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イルメタンスルホン酸（３２５．２ｇ、８１０ｍｍｏｌ、実施例３より）のＴＨＦ（８１３ｍＬ）溶液を、－７０℃で反応フラスコに加えた。反応液を０℃に加温し、同温度で１時間撹拌を続けた。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ＮＨ₄水（３Ｌ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物５３１ｇを得た。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４３０－７．４２８（ｍ，１Ｈ），６．５５４－６．５４６（ｍ，１Ｈ），６．３４４－６．３３１（ｍ，１Ｈ），５．５４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），３．２３０（ｓ，２Ｈ），２．９１１－２．８４０（ｍ，２Ｈ），２．７２８－２．６７４（ｍ，２Ｈ），２．１０９－１．８７６（ｍ，４Ｈ），１．５２１－１．４５２（ｍ，２Ｈ），１．３９２－１．３３５（ｍ，２Ｈ），０．９４２－０．８５５（ｍ，９Ｈ），０．０４９－０．００５（ｍ，６Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １５２．３３８，１４２．２７３，１３５．２５３，１１７．９４７，１１２．３３１，１１０．６２３，６２．８８９，５２．９８４，５１．９３７，３２．１８８，３１．３９８，２７．８９９，２５．９９４，２５．７２１，２５．０８３，２４．４３８，１８．３５１，－５．２３９．

【0255】

実施例５
（Ｚ）－６－ブロモ－７－（２－（フラン－２－イル）－１，３－ジチアン－２－イル）ヘプタ－５－エン－１－オール（Ａ６）

【0256】

【化90】

【0257】

（Ｚ）－（（６－ブロモ－７－（２－（フラン－２－イル）－１，３－ジチアン－２－イル）ヘプタ－５－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５３１ｇ、実施例４からの粗生成物）をＴＨＦ（５．３Ｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１．０８Ｌ）をそこに添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで確認した。反応終了後、混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５．３Ｌ）でｐＨ７～８に中和し、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１７４．１ｇであった（５５％、実施例３からの３工程）。
¹ Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４２５（ｓ，１Ｈ），６．５４６－６．５３７（ｍ，１Ｈ），６．３４１－６．３２８（ｍ，１Ｈ），５．５５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），３．６０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），３．２２５（ｓ，２Ｈ），２．９０３－２．８３１（ｍ，２Ｈ），２．７２４－２．６６９（ｍ，２Ｈ），２．１２４－２．０１５（ｍ，４Ｈ），１．６５７－１．４９７（ｍ，２Ｈ），１．４２３－１．３４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例６
（Ｚ）－３－ブロモ－１－（フラン－２－イル）－８－ヒドロキシオクタ－３－エン－１－オン（Ａ７）

【0258】

【化91】

【0259】

メタノール（３．４Ｌ）及び水（８６ｍＬ）中の（Ｚ）－６－ブロモ－７－（２－（フラン－２－イル）－１，３－ジチアン－２－イル）ヘプタ－５－エン－１－オール（１７２．２ｇ、４５６ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＩＦＡ（１９６．２ｇ、４５６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応終了後、混合物を濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル及び２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（４Ｌ）で抽出し、相分離した。有機層を回収し、１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（４Ｌ）で抽出した。有機層を回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物２６１．３ｇを得た。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．５９３－７．５９０（ｓ，１Ｈ），７．２４５－７．２３５（ｍ，１Ｈ），６．５４２－６．５３０（ｍ，１Ｈ），５．８６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），３．９４９（ｓ，２Ｈ），３．６３７－３．６０６（ｍ，２Ｈ），２．２４８－２．１９４（ｍ，２Ｈ），１．６１５－１．４５３（ｍ，４Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １８４．４５９，１５２．１８６，１４６．８９６，１３４．０２３，１１８．２５１，１１７．９３２，１１２．５３６，６２．４９５，５０．１６８，３２．０１３，３１．２２４，２４．３７０．
実施例７
（Ｚ）－３－ブロモ－１－（フラン－２－イル）オクタ－３－エン－１，８－ジオール（Ａ８）

【0260】

【化92】

【0261】

（Ｚ）３－ブロモ－１－（フラン－２－イル）－８－ヒドロキシオクタ－３－エン－１－オン（２６１．３ｇ、実施例６からの粗生成物）を乾燥ＴＨＦ（２．６Ｌ）で希釈し、溶液を０℃に冷却し、その後、１．０Ｍ水素化ホウ素ナトリウム（４５６ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応をＴＬＣで確認した。１０℃以下で１０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（４Ｌ）を加えて急冷した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（４Ｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は８５．７５ｇであった（６５％、実施例６からの２工程）。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３９２－７．３８９（ｓ，１Ｈ），６．３４３－６．３３０（ｍ，１Ｈ），６．２８１－６．２７３（ｍ，１Ｈ），５．７８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），５．０６２－５．０２８（ｍ，１Ｈ），３．６３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５３－２．９３４（ｍ，２Ｈ），２．２３２－２．１７８（ｍ，２Ｈ），１．５７８－１．４４７（ｍ，４Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １５５．０８５，１４２．１７５，１３２．４８２，１２３．００２，１１０．１８３，１０６．６２３，７７．３７９，６５．３７９，６２．５４０，４７．７１７，３１．９１４，３１．０１１，２４．４０８．
実施例８
（Ｚ）－５－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（Ａ９）

【0262】

【化93】

【0263】

１．０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄（１．７Ｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）－３－ブロモ－１－（フラン－２－イル）オクタ－３－エン－１，８－ジオール（８３．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ、実施例７より）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に加え、加熱還流し、撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応終了後、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、反応液を相分離した。有機層を回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して８１．２ｇの粗表題化合物を得た。

【0264】

実施例９
（Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（１ａ）

【0265】

【化94】

【0266】

粗（Ｚ）－５－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（８１．２ｇ、実施例８からの粗生成物）のＴＨＦ（８１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２８．４ｇ、２８０ｍｏｌ）及び抱水クロラール（４．６５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応の完了をＴＬＣで確認した。１０％ＮＨ₄水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去した。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は４２．１ｇ（５１％、２工程）であった。
¹ Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３３２－７．２７７（ｍ，１Ｈ），５．８２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），４．９８１－４．９６７（ｍ，１Ｈ），３．６４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），３．３３５（ｓ，２Ｈ），２．８７１－２．８０９（ｍ，１Ｈ），２．３６６－２．３１５（ｍ，１Ｈ），２．２３４－２．１８１（ｍ，２Ｈ），１．６０８－１．４６９（ｍ，４Ｈ）．
¹³ Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ２０５．４４５，１５８．４７８，１４３．７５３，１３１．７９１，１２２．５０１，７７．３７９，６８．３７７，６２．５７０，４４．６８８，３６．７５７，３１．９６７，３１．０４９，２４．４３１．

【0267】

実施例９－１
（Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（１ｂ、スキームＡ、工程１０）

【0268】

【化95】

【0269】

（Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（５４．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ、実施例１２より）を酢酸エチル（５４０ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（２８．１２ｇ、４１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２８．２５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は４２．８ｇ（５６％）であった。
¹ Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３１３－７．３０５（ｍ，１Ｈ），５．８３３－５．７９８（ｍ，１Ｈ），４．９８４（ｍ，１Ｈ），３．６２６－３．５９７（ｍ，２Ｈ），３．３２９（ｍ，２Ｈ），２．８７２－２．８１０（ｍ，１Ｈ），２．３６０－２．３０８（ｍ，１Ｈ），２．２０６－２．１７０（ｍ，２Ｈ），１．５５２－１．４３３（ｍ，４Ｈ），０．９１８－０．８８６（ｍ，９Ｈ），０．０５３－０．０１０（ｍ，６Ｈ）

【0270】

実施例９－２
（Ｒ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（（Ｒ）－１ｃ）、及び
（Ｓ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（（Ｓ）－１ｂ）
（（Ｓ）－１ｂ及び（Ｒ）－１ｃ、スキームＣ、工程１）

【0271】

【化96】

【0272】

（Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（４２．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、実施例９－１より）をヘキサン（４３０ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸ビニル（４３ｍＬ）及びリパーゼＳＬ（２．１ｇ、５ｗｔ％）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了を、反応転化率が５０％に近いことをＨＰＬＣ分析で確認した。転換率は５０±３％以上であった。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗混合物４５．２１ｇを得た。

【0273】

実施例９－３
（Ｒ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（（Ｒ）－１ｃ、スキームＣ、工程２）

【0274】

【化97】

【0275】

（Ｒ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（（Ｒ）－１ｃ）及び（Ｓ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（（Ｓ）－１ｂ）（４５．２１ｇ、実施例９－２からの粗生成物）の混合物をトルエン（４５０ｍＬ）。トリフェニルホスフィン（１４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）をそこに添加し、トリフェニルホスフィン固体がトルエンに溶解するまで撹拌し続け、次いで－１０℃に冷却し、同温度で撹拌した。酢酸（３．３６ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を－１０℃で撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は４２．２７ｇ（８９．５％、２工程）であった。生成物のＨＰＬＣ分析により０．６３％のエナンチオマーが検出された。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３０５－７．２９８（ｍ，１Ｈ），５．８３５－５．８００（ｍ，２Ｈ），３．６０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３４６－３．３４４（ｍ，２Ｈ），２．９０８－２．８４６（ｍ，１Ｈ），２．３９６－２．３４４（ｍ，１Ｈ），２．１８４－２．１６６（ｍ，２Ｈ），２．０８２（ｓ，３Ｈ），１．５２９－１．４５３（ｍ，４Ｈ），０．８９２－０．８７８（ｍ，９Ｈ），０．０４６－０．０３２（ｍ，６Ｈ）．

【0276】

実施例９－４
（Ｒ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（（Ｒ）－１ｂ、スキームＣ、工程３）

【0277】

【化98】

【0278】

（Ｒ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（４２．２７ｇ、実施例９－３より）をアセトン（２０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（４２０ｍＬ）に溶解し、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ値を８．５に調整した。リパーゼＳＬ（４．２ｇ、１０ｗｔ％）をそこに添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了を、表題化合物のエナンチオマー過剰率が９９．０％を超えていることをＨＰＬＣ分析で確認した。次いで、ろ過してリパーゼ樹脂を除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は３７．０９ｇ（９６．８％）であった。生成物のＨＰＬＣ分析により０．２８％のエナンチオマーが検出された。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３０９（ｍ，１Ｈ），５．８１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．９８８（ｍ，１Ｈ），３．６１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３２６（ｍ，２Ｈ），２．８７４－２．８１２（ｍ，１Ｈ），２．３６２－２．３５７（ｍ，１Ｈ），２．３１５－２．１５０（ｍ，２Ｈ），２．０７２－２．０５７（ｍ，１Ｈ），１．５５０－１．４２９（ｍ，４Ｈ），０．８８８（ｍ，９Ｈ），０．０４４－０．００９（ｍ，６Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ２０４．９１７，１５７．７２８，１４４．０８８，１３２．１２６，１２２．０９２，７７．３２４，６８．５５７，６２．８７２，４４．６９３，３６．７０８，３２．２６０，３１．９７１，３１．１６７，２５．９６７，２５．３５３，２４．４３１，１８．３５４，－５．２７５．

【0279】

実施例１０
（Ｒ，Ｚ）－３－（７－アセトキシ－２－ブロモヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（（Ｒ）－１ｂ）、及び
（Ｓ，Ｚ）－６－ブロモ－７－（３－ヒドロキシ－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン－１－イル酢酸（（Ｓ）－１ｃ）
（１ａから（Ｒ）－１ｂ及び（Ｓ）－１ｃ）

【0280】

【化99】

【0281】

（Ｚ）２－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（４２．１ｇ、１４５．６ｍｍｏｌ、実施例９より）をメチルイソブチルケトン（４２０ｍＬ）で溶解し、次いで酢酸ビニル（４１．３ｇ、４７９ｍｍｏｌ）及びリパーゼＳＬ（２．１１ｇ、５ｗｔ％）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了を、反応転化率が５０％に近いことをＨＰＬＣで確認した。転換率は５０±３％以上であった。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗混合物５５．１ｇを得た。

【0282】

実施例１１
（Ｒ，Ｚ）－３－（７－アセトキシ－２－ブロモヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イルアセテート
（（Ｒ）－１ｂ及び（Ｓ）－１Ｃから（Ｒ）－１ｄ）

【0283】

【化100】

【0284】

（Ｒ，Ｚ）－３－（７－アセトキシ－２－ブロモヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（（Ｒ）－１ｂ）及び（Ｓ，Ｚ）－６－ブロモ－７－（３－ヒドロキシ－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン－１－イル酢酸（（Ｓ）－１ｃ）（５５．１ｇ、実施例１０からの粗生成物）の混合物をトルエン（５５１ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２１．８２ｇ、８３ｍｍｏｌ）、酢酸（５．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．８２ｇ、８３ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は４３．５ｇ（８０％、２工程）であった。生成物のＨＰＬＣ分析により鏡像異性体は検出されなかった。
¹ Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３１１－７．３０５（ｍ，１Ｈ），５．８２９－５．７７４（ｍ，２Ｈ），４．０５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），３．３４８－３．３４３（ｍ，２Ｈ），２．９１２－２．８５０（ｍ，１Ｈ），２．４０２－２．３５０（ｍ，１Ｈ），２．２１５－２．１６１（ｍ，２Ｈ），２．０８５（ｓ，３Ｈ），２．０３８（ｓ，３Ｈ），１．６６８－１．６０６（ｍ，２Ｈ），１．５０４－１．４２８（ｍ，２Ｈ）．

【0285】

実施例１２
（Ｒ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（（Ｒ）－１ｄから（Ｒ）－１Ｅ）

【0286】

【化101】

【0287】

（Ｒ，Ｚ）－３－（７－アセトキシ－２－ブロモヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イルアセテート（１１．２ｇ、実施例１１より）をアセトン（１１ｍＬ）及びリン酸緩衝液（１１２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ値を８．５に調整した。Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５（５．６ｇ、５０ｗｔ％）をそこに添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣ分析で確認し、ろ過中にリパーゼ樹脂を除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収量は６．１６ｇ（７１％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３３４－７．３２９（ｍ，１Ｈ），５．８１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），４．９６６－４．９５０（ｍ，１Ｈ），３．６２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３２３（ｓ，２Ｈ），２．８５７－２．７９６（ｍ，１Ｈ），２．３５４－２．３０３（ｍ，１Ｈ），２．２２４－２．１７０（ｍ，２Ｈ），１．６１２－１．４３７（ｍ，４Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ２０５．６８０，１５８．７５９，１４３．６４７，１３１．７６９，１２２．５１６，６８．２８６，６２．５０２，４４．６７３，３６．７５７，３１．９２９，３１．０４１，２４．４３１．

【0288】

実施例１３
（Ｒ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン（（Ｒ）－１ｅから（Ｒ）－１ｆ）

【0289】

【化102】

【0290】

（Ｒ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エノン（２．７６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、実施例１２より）を酢酸エチル（２８ｍＬ）に溶解した。次いで、イミダゾール（３．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（４．３２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は４．１ｇ（８３％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．１９１－７．１８８（ｍ，１Ｈ），５．７９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），４．９３２－４．９１８（ｍ，１Ｈ），３．６１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３７８－３．２５１（q，２Ｈ，１６．４Ｈｚ），２．７９５－２．７３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１８．４Ｈｚ），２．３１７－２．２６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２，１８．４Ｈｚ），２．２０６－２．１５２（q，２Ｈ，７．６ Ｈｚ），１．５９７－１．４３０（ｍ，４Ｈ），０．９０６－０．８８９（ｍ，１８Ｈ），０．１２９－０．０３６（ｍ，１２Ｈ）．

【0291】

実施例１４
（Ｒ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（（Ｒ）－１ｄから（Ｒ）－１ｇ）

【0292】

【化103】

【0293】

（Ｒ，Ｚ）－３－（７－アセトキシ－２－ブロモヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル酢酸（５４．１ｇ、実施例１１からの粗生成物）をメチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５４１ｍＬ）及びメタノール（５４ｍＬ）に溶解した。Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５（５．６ｇ、５０ｗｔ％）をそこに添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣ分析で確認し、ろ過中にリパーゼ樹脂を除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２７．５ｇ（５７％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３１４－７．３０９（ｍ，１Ｈ），５．８２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ），５．７８２－５．７６６（ｍ，１Ｈ），３．６４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ），３．３４３（ｍ，２Ｈ），２．９０９－２．８４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１８．８ Ｈｚ），２．４０３－２．３５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２，１８．８ Ｈｚ），２．２１８－２．１６４（q，２Ｈ），２．０８５（ｓ，３Ｈ），１．６０２－１．４６２（ｍ，４Ｈ）．

【0294】

実施例１５
（Ｒ，Ｚ）－７－（３－アセトキシ－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）－６－ブロモヘプタ－５－エン酸
（（Ｒ）－１ｇから（Ｒ）－１ｈ）

【0295】

【化104】

【0296】

アセトニトリル及び水（５４４ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）の混合物中の（Ｒ，Ｚ）－３－（２－ブロモ－７－ヒドロキシヘプタ－２－エン－１－イル）－４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イルアセテート（２７．２ｇ、実施例１４からの粗生成物）の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（８８．２６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（３．８９ｇ、２４．９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１Ｍ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２８ｇ（９８％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３２０－７．３１５（ｍ，１Ｈ），５．８３４－５．７７７（ｍ，２Ｈ），３．３５４（ｍ，２Ｈ），２．９１９－２．８５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ６．４，１８．８ Ｈｚ），２．４１０－２．３５７（ｍ，３Ｈ），２．２６０－２．２０６（ｍ，２Ｈ），２．０９２（ｓ，３Ｈ），１．７９５－１．７３９（ｍ，２Ｈ）．

【0297】

実施例１６
（Ｒ，Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（３－ヒドロキシ－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン酸（（Ｒ）－１ｈから（Ｒ）－１ｉ）

【0298】

【化105】

【0299】

（Ｒ，Ｚ）－７－（３－アセトキシ－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）－６－ブロモヘプタ－５－エン酸（２７．１ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、実施例１５より）をメタノール（２２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、メタノール（５５ｍＬ）中の希硫酸（２７．１ｇ）をそこに添加した。反応混合物を室温に加温し、同温度で２時間撹拌し続けた。反応の完了をＴＬＣで確認した。氷水（２００ｍＬ）を徐々に加えて急冷反応し、続いて１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（４５０ｍＬ）を加えた。反応混合物から減圧下でメタノールを留去し、次いで酢酸エチル（６００ｍＬ）を混合物に加えて抽出した。反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２０．７５ｇ（８２％）であった。生成物のＨＰＬＣ分析により０．７１％のエナンチオマーが検出された。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３３０－７．３２５（ｍ，１Ｈ），５．７９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），４．９８２（ｍ，１Ｈ），３．６６９（ｓ，３Ｈ），３．３２７（ｓ，２Ｈ），２．８６６－２．７６０（ｍ，３Ｈ），２．３６６－２．３１４（ｍ，３Ｈ），２．２３４－２．１７９（ｍ，２Ｈ），１．７７８－１．７２２（ｍ，２Ｈ）．
¹³ Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： ２０５．２８６，１７３．９７７，１５８．３７２，１４３．６２４，１３０．８０５，１２３．２３７，６８．４３０，５１．６９４，４４．６６６，３６．７１１，３３．３１８，３０．７３０，２３．５２０．

【0300】

実施例１７
（Ｒ，Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン酸
（（Ｒ）－１ｉから（Ｒ）－１ｊ）

【0301】

【化106】

【0302】

（Ｒ，Ｚ）－メチル６－ブロモ－７－（３－ヒドロキシ－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン酸（２０．０ｇ、６３ｍｍｏｌ、実施例１６より）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、イミダゾール（１２．８８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１９．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は２６．０２ｇ（９５％）であった。生成物のＧＣ分析により０．４３％のＥ－異性体が検出された。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２２０－７．２１１（ｍ，１Ｈ），５．８０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），４．９５３－４．９３７（ｍ，１Ｈ），３．６８３（ｓ，３Ｈ），３．４００－３．２７５（ｍ，２Ｈ），２．８１１－２．７５１（ｍ，１Ｈ），２．３６６－２．２０３（ｍ，４Ｈ），１．７９８－１．７２４（ｍ，２Ｈ），０．９３０－０．９０６（ｍ，９Ｈ），０．１５５－０．０８２（ｍ，６Ｈ）．
¹³ Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： ２０５．０３５，１７３．７４９，１５８．８８８，１４２．８５０，１３０．６４５，１２３．４２０，６８．９７６，５１．５５７，４５．３１８，３６．７４９，３３．２９６，３０．７５３，２５．７８９，２３．５６５，１８．１２３，－４．６３９．

【0303】

実施例１８
（Ｚ）７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（（Ｒ）－１ｊから２ａ）

【0304】

【化107】

【0305】

乾燥ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中のチオフェン（６４０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、－２０℃でヘキサン中の１．６Ｍ（４．４ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）ｎ－ブチルリチウムを滴下し、反応混合物を－２０℃で１時間撹拌した。１時間後、溶液をＣｕＣＮ（２．９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）のスラリーにカニューレを介して－４０℃で移し、次いで反応混合物を－４０℃で１時間撹拌し、２－チエニル（シアノ）銅リチウム溶液を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－４－メチル－１－（トリブチルスタンニル）オクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）シラン（３．７７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３７．７ｍＬ）溶液に、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム（４．４ｍＬ、６．９３ ｍｍｏｌ）のｎ－ヘキサン溶液を－７０℃で滴下し、同温度で３０分間撹拌した。前記２－チエニル（シアノ）銅リチウム溶液を－７０℃に冷却し、反応フラスコに加えた。１時間後、そこに（Ｒ，Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン酸（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、実施例１７より）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７０℃で添加した。反応の完了をＴＬＣで確認し、次いで、反応混合物を、水酸化アンモニウム（７．５ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（６７．５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去し、粗表題化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１．３２ｇ（８３％）であった。
¹ Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．６９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），５．５３４－５．５０２（ｍ，２Ｈ），４．１５７－４．１４３（ｍ，１Ｈ），４．０１３－３．９８５（ｍ，１Ｈ），３．６７０（ｓ，３Ｈ），２．７８４－２．１４５（ｍ，１３Ｈ），１．７８４－１．６１３（ｍ，５Ｈ），０．９１０－０．８６０（ｍ，２１Ｈ），０．０６８－０．００５（ｍ，１２Ｈ）
¹³ Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： ２１６．１１７，１７３．７８７，１３３．５４５，１３０．４２５，１３０．１８２，１２８．４５２，１２８．３２３，１２６．４１８，７７．７５０，７７．２１９，７６．５２８，７５．７４７，７３．７５８，５１．８５３，５１．５５０，５０．９８８，４７．３６０，４１．５７６，３９．５６５，３３．２８８，３０．６６２，２５．８８０，２５．７６６，２５．７４４，２３．６７２，２２．０１７，１８．１５４，１７．９７１，１５．３８３，３．４７４，－３．９８７，－４．７００，－４．７３８，－４．８５２．

【0306】

実施例１９
（Ｚ）７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（２ａから３ａ）

【0307】

【化108】

【0308】

活性亜鉛散剤（３３０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ジブロモメタン（２９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）のスラリーに、－４０℃で四塩化チタン（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物の温度を５℃に温め、同温度で３日間撹拌した。３日後、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｚ）－６－メチルブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（１．１５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例１８より）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は０．５３ｇ（４６％）であった。
¹ Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．６４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），５．４４８－５．４１７（ｍ，２Ｈ），４．９１０－４．８３０（ｍ，２Ｈ），３．９７０－３．９０２（ｍ，２Ｈ），３．６６６（ｓ，３Ｈ），２．６４３－２．０６２（ｍ，１２Ｈ），１．７７９－１．６２９（ｍ，６Ｈ），０．９１２－０．８６２（ｍ，２１Ｈ），０．０７０－０．００６（ｍ，１２Ｈ）
¹³ Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： １７３．８３３，１５１．０４７，１３２．５０５，１３１．９６６，１２９．０１４，１２８．５５１，１０８．１０３，７８．００９，７６．３０８，７６．０４３，５５．７５５，５１．５１９，４６．８５９，４４．９５４，４２．６３１，３９．６４９，３３．３９４，３０．６５４，２５．９０３，２５．８６５，２３．７２５，２２．０３２，１８．１５４，１８．０３２，１５．４２１，３．４７４，１．００８，－３．９２６，－４．６０１，－４．６６２，－４．８９０．

【0309】

実施例２０
（Ｅ）５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸塩（３ａから４ａ）

【0310】

【化109】

【0311】

ＴＨＦ中の９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、４．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、実施例１９より）の乾燥ＴＨＦ溶液に０℃で添加し、同温度で２時間撹拌した。２時間後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２０９ｍｇ（４７％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．５３２－５．３５７（ｍ，２Ｈ），５．２０７－５．１７２（ｍ，１Ｈ），３．９７４－３．９４３（ｍ，１Ｈ），３．７６８－３．７０６（ｍ，１Ｈ），３．６６１（ｓ，３Ｈ），２．３７４－１．１５６（ｍ，２１Ｈ），０．９１６－０．８６２（ｍ，２１Ｈ），０．０６４０．０００（ｍ，１２Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： １７４．２８０，１４３．１３１，１３２．７１７，１３１．６３２，１２０．３８４，７８．３１２，７８．１２２，７７．３２５，７６．２０２，５６．０５１，５１．４４３，４４．４４５，４２．５７１，３９．８１６，３８．２５２，３７．６９８，３５．９９８，３３．５０１，２８．７８０，２５．９１１，２５．０７６，２２．０６２，１８．１６９，１８．１００，１５．４３６，３．４７４，１．００８，－３．９３３，－４．４５０，－４．６０１，－４．９５０．

【0312】

実施例２１
（Ｅ）－メチル ５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタノエート（４ａから１６（Ｓ）－イロプロスト・メチルエステル）

【0313】

【化110】

【0314】

（Ｚ）６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（１８３ｍｇ、０．３０３ｍｍol、実施例２０より）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＴＢＡＦ（１．８ｍＬ、１．８１８ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで確認した。反応終了後、混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）で中和し、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１０９ｍｇ（９６％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．４９６－５．４７７（ｍ，２Ｈ），５．２２２－５．１８８（ｍ，１Ｈ），３．９３６－３．９１２（ｍ，１Ｈ），３．７２３－３．６５５（ｍ，４Ｈ），２．４４５－１．１１７（ｍ，２１Ｈ），０．９３４－０．９１７（ｍ，３Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： １７４．３１１，１４２．６５３，１３４．９５６，１３２．９６８，１２０．８１６，７７．４９２，７７．０８３，７６．９１６，７６．３２４，５７．２４２，５１．５１９，４５．１７４，４１．４４７，３８．１６８，３８．００２，３７．４９３，３５．８５４，３３．５０１，２８．７１９，２５．０６１，２２．２７５，１５．６４９，３．５２８．

【0315】

実施例２２
（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（１６（Ｓ）－イロプロスト）

【0316】

【化111】

【0317】

（Ｅ）－メチル ５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、実施例２１より）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を１０℃で徐々に滴下し、反応終了後、減圧下でメタノールを反応混合物から留去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）でさらに洗浄した。水層を３Ｎ塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、さらにメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、アセトニトリル・水の混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は７７ｍｇ（８０％）であった。生成物のＨＰＬＣ分析により０．４２％のＺ－異性体が検出された。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．５２４－５．５０６（ｍ，２Ｈ），５．２２５（ｍ，１Ｈ），３．９７４－３．９６１（ｍ，１Ｈ），３．７４８－３．６８２（ｍ，１Ｈ），２．４６９－１．６６６（ｍ，２３Ｈ），１．２０５－１．１５６（ｍ，１Ｈ），０．９５４－０．９３７（ｍ，３Ｈ）．

【0318】

実施例２３
（Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（（Ｒ）－１ｊから２ｂ）

【0319】

【化112】

【0320】

本化合物は（Ｒ，Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ヘプタ－５－エン酸（４０．０ｇ，９２．７ｍｍｏｌ、実施例１７より）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（（３Ｓ，Ｅ）－４－メチル－１－（トリブチルスタンニル）オクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）シラン（１６５．７ｇ，３０６ｍｍｏｌ）から、実施例１８の手順に従って得た。表題化合物の収量は５７．８８ｇ（９１％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．６９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），５．５４３－５．５０１（ｍ，２Ｈ），４．１５５－４．０００（ｍ，２Ｈ），３．６６８（ｓ，３Ｈ），２．７８１－２．１８２（ｍ，１３Ｈ），１．７７６－１．５７９（ｍ，５Ｈ），０．９１９－０．８７４（ｍ，２１Ｈ），０．０６６－０．００２（ｍ，１２Ｈ）．

【0321】

実施例２４
（Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（２ｂから３ｂ）

【0322】

【化113】

【0323】

本化合物は、（Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（５６．０ｇ、８１．９ ｍｍｏｌ、実施例２３より）から、実施例１９の手順に従って得た。表題化合物の収量は２９．７７ｇ（５３％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．６４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４５８－５．４１８（ｍ，２Ｈ），４．９１０－４．８３１（ｍ，２Ｈ），４．１１４－３．８８９（ｍ，２Ｈ），３．６６９（ｓ，３Ｈ），２．６７７－２．０６３（ｍ，１２Ｈ），１．７７７－１．６３４（ｍ，６Ｈ），０．９２１－０．８７０（ｍ，２１Ｈ），０．０３８－０．００７（ｍ，１２Ｈ）．

【0324】

実施例２５
（Ｅ）－メチル ５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（３ｂから４ｂ）

【0325】

【化114】

【0326】

本化合物は、（Ｚ）－メチル ６－ブロモ－７－（（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（２９．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、実施例２４より）から、実施例２０の手順に従って得た。表題化合物の収量は１４．６３ｇ（５７％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．５２７－５．３５３（ｍ，２Ｈ），５．１８５（ｍ，１Ｈ），４．１０１－３．９３７（ｍ，１Ｈ），３．７６２－３．７００（ｍ，１Ｈ），３．６５９（ｓ，３Ｈ），２．３５５－１．９０８（ｍ，１４Ｈ），１．７８７（ｓ，３Ｈ），１．７０７－１．６５３（ｍ，３Ｈ），１．２２４－１．１５１（ｍ，１Ｈ），０．９２６－０．８５６（ｍ，２１Ｈ），０．０６１－０．００７（ｍ，１２Ｈ）．

【0327】

実施例２６
（Ｅ）－メチル ５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（４ｂからイロプロストメチルエステル）

【0328】

【化115】

【0329】

本化合物は、（Ｅ）－メチル ５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（１２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、実施例２５より）から、実施例２１の手順に従って得た。表題化合物の収量は６．３ｇ（８４％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．５３９－５．５１０（ｍ，２Ｈ），５．２１５（ｍ，１Ｈ），４．０７６－３．９６０（ｍ，１Ｈ），３．７５１－３．６８５（ｍ，１Ｈ），３．６６１（ｓ，３Ｈ），２．４５０－１．６３８（ｍ，２０Ｈ），１．２０４－１．１２９（ｍ，１Ｈ），０．９９６－０．９３０（ｍ，３Ｈ）．

【0330】

実施例２７
（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（イロプロスト）

【0331】

【化116】

【0332】

本化合物は、（Ｅ）－メチル ５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（（３Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（３．０ｇ、８ｍｍｏｌ、実施例２６より）から実施例２２の手順に従って得た。表題化合物の収量は２．３１ｇ（８０％）であった。生成物のＨＰＬＣ分析により０．４１％のＺ－異性体が検出され、１５－エピマーは検出されなかった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．５２８－５．４９９（ｍ，２Ｈ），５．２２０－５．２０３（ｍ，１Ｈ），４．０６９－３．９３９（ｍ，１Ｈ），３．７３９－３．６７４（ｍ，１Ｈ），２．４５７－１．６６１（ｍ，２３Ｈ），１．２０１－１．１２６（ｍ，１Ｈ），１．０１７－０．９３５（ｍ，３Ｈ）．

【0333】

実施例２８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）シクロペンタノン（（Ｒ）－１ｆから２ｂ'）

【0334】

【化117】

【0335】

本化合物は、（Ｒ，Ｚ）－２－（２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－２－エノン（１０．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、実施例１３より）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（（３Ｓ，Ｅ）－４－メチル－１－（トリブチルスタニル）オクタ－１－エン－６－イン－３－イル）オキシ）シラン（３１．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）から、実施例１８の手順に従って得た。表題化合物の収量は１０．４１ｇ（７０％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．６９９（ｍ，１Ｈ），５．５６６－５．４６２（ｍ，２Ｈ），４．１５８－３．９９０（ｍ，２Ｈ），３．６０９（ｍ，２Ｈ），２．８０７－１．９０１（ｍ，１０Ｈ），１．７７２（ｓ，３Ｈ），１．７０７－１．４１８（ｍ，５Ｈ），１．０４０－０．７２７（ｍ，３０Ｈ），０．１１８－０．０００（ｍ，１８Ｈ）．

【0336】

実施例２９
（（（Ｚ）－６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２ｂ'から３ｂ'）

【0337】

【化118】

【0338】

本化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）シクロペンタノン（１１．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、実施例２８より）から実施例１９の手順に従って得た。表題化合物の収量は８．４７ｇ（７７％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．６６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），５．４６３－５．４１８（ｍ，２Ｈ），４．９０７－４．８４５（ｍ，２Ｈ），４．１０６－３．８９４（ｍ，２Ｈ），３．６２７－３．５９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），２．６４２－１．２６３（ｍ，１５Ｈ），１．７７８（ｓ，３Ｈ），０．９２７－０．８７３（ｍ，３０Ｈ），０．０４３－０．００３（ｍ，１８Ｈ）．

【0339】

実施例３０
（（Ｅ）－５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンチル）オキシ）ジメチルシラン（３ｂ'から４ｂ'）

【0340】

【化119】

【0341】

本化合物は（（Ｚ）－６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４． ０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、実施例２９より）から実施例２０の手順に従って得た。表題化合物の収量は２．０１ｇ（５６％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．４８６－５．３９７（ｍ，２Ｈ），５．２１７（ｍ，１Ｈ），４．０９４－３．９６２（ｍ，１Ｈ），３．７４６－３．７２８（ｍ，１Ｈ），３．６２０－３．５８７（ｍ，２Ｈ），２．３３１－１．２０５（ｍ，１８Ｈ），１．７８０（ｓ，３Ｈ），０．９３３－０．８６３（ｍ，３０Ｈ），０．０６７－０．００１（ｍ，１８Ｈ）．
¹³Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １４１．９１０，１３２．８２４，１３２．３３１，１３２．０７３，１３１．５４９，１２１．６３６，７８．４７０，７８．３７９，７６．２３８，７５．２９７，６３．１６８，５６．０８６，５６．０３３，４４．５９４，４４．４９５，４２．５９０，４０．１４６，３９．８３５，３８．２３３，３８．１７３，３７．７２５，３６．０１７，３５．９８７，３２．４９５，２９．１９３，２６．１０４，２５．９８３，２５．９１４，２２．４３０，２２．０７４，１８．３６２，１８．１８７，１８．１６４，１８．０９６，１５．４２４，１４．４３０，３．４８５，３．４５４，－４．４４７，－４．５９９，－４．９７８，－５．２５２．

【0342】

実施例３１
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）シクロペンチル）メタノール（３ｂ'から３'）

【0343】

【化120】

【0344】

９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２４２ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）に、（（Ｚ）－６－ブロモ－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）－５－メチレンシクロペンチル）ヘプタ－５－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、実施例２９より）のＴＨＦ（３１０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、－１０℃で撹拌した後、－１０℃で３１％過酸化水素（４０．８５ｍＬ）を加えた。１０分後、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１２１ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を同温度で添加した。次いで、反応混合物を０℃に加温し、３０分間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％食塩水（１Ｌ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１７．７６ｇ（５６％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．７４３（ｍ，１Ｈ），５．４５８－５．３４１（ｍ，２Ｈ），４．１１９－３．９９９（ｍ，２Ｈ），３．７６９－３．４４９（ｍ，４Ｈ），２．７４０－２．００７（ｍ，７Ｈ），１．７７０（ｓ，３Ｈ），１．６７５－１．４２０（ｍ，９Ｈ），０．９４５－０．７２０（ｍ，３０Ｈ），０．０７８－０．０１３（ｍ，１８Ｈ）．

【0345】

実施例３２
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）シクロペンチル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（３'から３"）

【0346】

【化121】

【0347】

（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（３Ｓ，Ｅ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）シクロペンチル）メタノール（３７．３４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、実施例３１）をジクロロメタン（３８０ｍＬ）で溶解した。次いで、トリエチルアミン（１４．４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ（０．５８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）及び４－トルエンスルホニルクロリド（２２．６４ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を加熱還流した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を相分離した。有機層を回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物４５．５１ｇを得た。

【0348】

実施例３３
ｔｅｒｔ－ブチル （（（Ｅ）－５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンチル）オキシ）ジメチルシラン（３"から４'）

【0349】

【化122】

【0350】

（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｚ）－２－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－２－エン－１－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）シクロペンチル）メチル ４－メチルベンゼンスルホン酸（４５．０ｇ、４７．８ ｍｍｏｌ、実施例３２より）の乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液を１．９Ｍ ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（６０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のペンタン溶液に－７０℃で滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去し、粗表題化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２４．０ｇ（７３％）であった。

【0351】

実施例３４
（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン－１－オール

【0352】

【化123】

【0353】

ｔｅｒｔ－ブチル （（（Ｅ）－５－（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンチル）オキシ）ジメチルシラン（２．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ、実施例３３より）をｎ－ヘキサン（３７０ｍＬ）に溶解した。次いで、酸化アルミニウム（２５０ｇ、Ｈ₂Ｏを含む）をそこに添加した。反応混合物の懸濁液を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。酸化アルミニウムをろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物をヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１．６ｇ（８０％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．４９０－５．３９１（ｍ，２Ｈ），５．２０９（ｍ，１Ｈ），４．０８９－３．９５８（ｍ，１Ｈ），３．７４２－３．７２５（ｍ，１Ｈ），３．６３６－３．６０６（ｍ，２Ｈ），２．２０９－１．１５６（ｍ，１６Ｈ），１．７６９（ｓ，３Ｈ），０．９２３－０．８５５（ｍ，２１Ｈ），０．０３２－０．００７（ｍ，１２Ｈ）．

【0354】

実施例３５
（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸

【0355】

【化124】

【0356】

（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン－１－オール（１．１ｇ、１．９ ｍｍｏｌ、実施例３４より）をジクロロメタン（１１ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）に溶解した。次いで、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．５４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去し、粗表題化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は０．８ｇ（７２％）であった。
¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５．４９７－５．３７９（ｍ，２Ｈ），５．２１１－５．１９５（ｍ，１Ｈ），４．１４４－３．９８０（ｍ，１Ｈ），３．７５２－３．７３４（ｍ，１Ｈ），２．１８１－１．６１２（ｍ，１７Ｈ），１．７７７（ｓ，３Ｈ），１．２６９（ｍ，１Ｈ），０．９３１－０．８６１（ｍ，２１Ｈ），０．０６３－０．００１（ｍ，１２Ｈ）．

【0357】

実施例３６
（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデンペンタン酸（イロプロスト）

【0358】

【化125】

【0359】

（Ｅ）－５－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（３Ｓ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－４－メチルオクタ－１－エン－６－イン－１－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）ペンタン酸（８００ｍｇ、１．３５ｍｍol、実施例３５より）をＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（５．４ｍL、５．４ｍｍol）をそこに加えた。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで確認した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。次いで、反応混合物を相分離した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。固体をろ別し、有機溶媒を真空下で留去して粗化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン・酢酸エチル混合物を勾配溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は４２０ｍｇ（８６％）であった。