特許 7686559 ＫＩＦ１８Ａ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-05-23

(45)【発行日】2025-06-02

(54)【発明の名称】ＫＩＦ１８Ａ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20250526BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20250526BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20250526BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20250526BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20250526BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20250526BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20250526BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250526BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20250526BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250526BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12

C07D401/14

C07D413/14 CSP

A61K31/444

A61K31/4545

A61K31/497

A61K31/5377

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021534697

(86)(22)【出願日】2019-12-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-10

(86)【国際出願番号】 US2019068172

(87)【国際公開番号】W WO2020132651

(87)【国際公開日】2020-06-25

【審査請求日】2022-11-14

(31)【優先権主張番号】62/783,069

(32)【優先日】2018-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】タマヨ，ヌリア・エイ

(72)【発明者】

【氏名】バナジー，アビシェク

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ジェームズ・アレグザンダー

(72)【発明者】

【氏名】フローン，マイケル・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジアン・ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】リー，カーシュエ

(72)【発明者】

【氏名】リウ，チンイエン

(72)【発明者】

【氏名】ロウ，ジョナサン・ダンテ

(72)【発明者】

【氏名】マー，ブー

(72)【発明者】

【氏名】ペタス，リピング・エイチ

(72)【発明者】

【氏名】ウォルトン，メアリー・キャサリン

(72)【発明者】

【氏名】ミナッティ，アナ・エレナ

(72)【発明者】

【氏名】ブルボー，マシュー・ポール

(72)【発明者】

【氏名】ジア，レイ

(72)【発明者】

【氏名】グエン，トーマス・ティー

(72)【発明者】

【氏名】西村 信子

(72)【発明者】

【氏名】シュエ，チウフェン・メイ

(72)【発明者】

【氏名】アレン，ジョン・ゴードン

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００７／０１１７６０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２００９－５１４８６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０８５２６１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【化1】

［式中、
Ｘ^１は、Ｎ又は－ＣＲ^６であり；
Ｒ^１は、基－Ｚ－Ｒ^１２であるが、ここで、Ｚが、－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＮＲ^１１－、－ＮＲ^１１ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＳＯ_２ＮＲ^１１－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１－、－ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２－、Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－、－Ｐ－、－Ｐ（＝Ｏ）、－Ｐ（＝Ｏ）_２、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１１－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－ＮＲ^１１（Ｃ＝Ｏ）であるか；又は、
前記基－Ｚ－Ｒ^１２が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ^１２）_２であって、ここで、２個のＲ^１２のペアが、二者択一的に、それらそれぞれに結合されている硫黄原子を用いて結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和若しくは部分的に飽和の３員、４員、５員、又は６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒ^２は、ハロ又は基－Ｙ－Ｒ^１３であるが、ここで、Ｙが、－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｎ（Ｃ_０～１ａｌｋ）－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ（Ｃ_１～４ａｌｋ）－、－Ｏ－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｓ－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_０～１ａｌｋ）－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｎ（Ｃ_０～１ａｌｋ）－ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－であるか；又は
前記基－Ｙ－Ｒ^１３が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ^１３）_２であって、ここで、２個のＲ^１３のペアが、二者択一的に、それらそれぞれに結合されている硫黄原子を用いて結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和若しくは部分的に飽和の３員、４員、５員、又は６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～４ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～８ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、又はＲ^６ａであり；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^ｘ は、

【化2】

であり、
Ｒ ^１１ は、Ｈ又はＣ_１～８ａｌｋであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｒ^１２ａ、又はＲ^１２ｂであり；
Ｒ^１３は、Ｒ^１３ａ又はＲ^１３ｂであり；
Ｒ ^６ａ 、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１３ａは、独立して、それぞれの場合において、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和、部分的に飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、又は７員の単環式環、又は４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の二環式環からなる群から選択されるが、それらは、以下のものから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^１４、及びオキソ；
Ｒ ^１２ｂ 、及びＲ^１３ｂは、独立して、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＲ^ａ、－Ｃ_１～２ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、又はＮ（ＣＨ_３）_２から選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋからなる群から選択され；
Ｒ^１４は、独立して、それぞれの場合において、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和、部分的に飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、又は７員の単環式環、又は４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の二環式環からなる群から選択されるが、それらは、以下のものから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、及びオキソ；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの場合において、Ｈ又はＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの場合において、Ｃ_１～６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであるが、ここで前記Ｃ_１～６ａｌｋが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換され、前記フェニル又はベンジルが、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、Ｃ_１～３ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換されている］

【請求項2】

Ｒ^３が、Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｚが、存在せず、ＮＨ－、－ＮＨＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－Ｎ（ＣＨ_３）－ＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＨ－（ＣＨ_２）_０～４－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）－、（ＣＨ_３ＣＨ）－Ｓ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－ＳＯ_２－、－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここでＺが、存在せず、ＮＨ－、－ＮＨＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－Ｎ（ＣＨ_３）－ＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＨ－（ＣＨ_２）_０～４－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）－、（ＣＨ_３ＣＨ）－Ｓ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－ＳＯ_２－、－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり、
Ｒ^１２が、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、

【化3】

［ここで、それぞれの前記環が、ＯＨ、Ｆ、メチル、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＮＨ_２、ＣＮ、及びオキソから選択される、０、１、２、又は３個の基によって置換されている］；又は、
（ｃ）０、１、２、又は３個のＯＨ、Ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換された、Ｃ_１～６ａｌｋ
から選択されるか、又は
Ｒ^１が、基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここで、Ｚが、－ＮＨＳＯ_２－又は－ＳＯ_２ＮＨ－であり、Ｒ^１２が、オキセタニル、シクロプロピルであるか、又はＲ^１２が、０、１、２、又は３個のＯＨ基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋであるか、又は
Ｒ^１が基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここでＺが－ＮＨＳＯ_２－であり、Ｒ^１２が－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、ハロ又は基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここでＹが、存在せず、－ＳＯ_２ＮＨ－（ＣＨ_２）_０～４－、ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－（ＣＨ）_２）_０～４－、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４、－Ｏ－（ＣＨ（ＣＨ_３））－、－（ＣＨ_２）_０～４－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_０～４－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、又は－（ＣＨ_２）_１～４であり；
Ｒ^１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ^１４、及びオキソから選択される、０、１、２、又は３個の基によって置換された、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０個又は１個の原子を含む、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３員、４員、５員、６員、若しくは７員の単環式環、又は８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員の二環式環であるか；又は；
Ｒ^１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋであるか、又は、
Ｒ^２が、飽和の５員又は６員の単環式環であって、それぞれの前記環が、０、１、又は２個のＮ原子、及び０又は１個のＯ原子を含み、それぞれの前記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ^１４、及びオキソから選択される、０、１、２、又は３個の基によって置換されているか、又は
Ｒ^２が、
（ａ）Ｆ、Ｂｒ；
（ｂ）基－Ｙ－Ｒ^１３［ここでＹが、存在せず、Ｒ^１３が、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、

【化4】

であるが、ここで、それぞれ前記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、オキソ、又はシクロプロピルから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されている］；又は
（ｃ）基－Ｙ－Ｒ^１３［ここでＹが、存在せず、－ＳＯ_２ＮＨ－、ＮＨ、－Ｏ－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｏ－（ＣＨ_２）、－Ｏ－（ＣＨ（ＣＨ_３））－、Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、又は－ＣＨ_２－であり、ここでＲ^１３が、以下のものであるか、

【化5】

（式中、それぞれの環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されている）、
又はＲ^１３が、Ｈ、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋである］であるか、又は
Ｒ^２が、（ａ）ハロ；（ｂ）基－Ｙ－Ｒ^１３［式中、Ｙが存在せず、Ｒ^１３が、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、又はテトラヒドロフラニルであるが、ここで、それぞれの前記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、及びオキソから選択される、０、１、２、又は３個の基によって置換されている］；又は（ｃ）基－Ｙ－Ｒ^１３［ここで、Ｙが、ＮＨ、－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ_２）－、－Ｏ－（ＣＨ_２）－（ＣＨ_２）－、又は－Ｏ－（ＣＨ_２）－（ＣＨ_２）－（ＣＨ_２）－であり、ここでＲ^１３が、

【化6】

であるか、又はＲ^１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋである］であるか、又は
Ｒ^２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換された、モルホリニル又はピペリジニルであるか、又は
Ｒ^２が、１、２又は３個のメチル基によって置換されたモルホリニルである、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮ、又はＢｒから選択されるか、又は
Ｒ^４がＨである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^５がＨである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^６が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ_３、又はアゼチジニルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^７がＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^８が、Ｈ又はＦである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^９が、Ｈ又はＦである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【請求項13】

医薬品組成物であって、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される希釈剤又はキャリヤーを含む、医薬品組成物。

【請求項14】

ＫＩＦ１８ａ阻害剤によって処置することが可能な病状を処置する方法において使用するための薬剤であって、
前記薬剤が、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３に記載の組成物を含み、前記方法が、治療有効量の前記化合物、又は前記組成物を、それを必要としている患者に対して投与することを含み、
前記病状が、（ａ）膀胱、子宮内膜、肺扁平上皮細胞、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺がん、食道、胆嚢、脳、頭及び首、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のがんから選択される、固形又は血液学的由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞－リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫から選択される、リンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病から選択される、骨髄系の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される、間充組織由来の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性がん、又はカポジ肉腫、からなる群から選択されるがんである、薬剤。

【請求項15】

対象における固形腫瘍のサイズを縮小させる方法において使用するための薬剤であって、前記薬剤が、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３に記載の組成物を含み、前記方法が、治療有効量の前記化合物、又は前記組成物を、それを必要としている患者に対して投与することを含む、薬剤。

【請求項16】

対象における細胞増殖障害を処置する方法において使用するための薬剤であって、前記薬剤が、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３に記載の組成物を含み、前記方法が、治療有効量の前記化合物、又は前記組成物を、それを必要としている患者に対して投与することを含む、薬剤。

【請求項17】

細胞におけるＫＩＦ１８Ａを阻害する方法において使用するための薬剤であって、前記薬剤が、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、又は請求項１３に記載の組成物を含み、前記方法は、前記細胞を、前記化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、又は前記組成物と接触させることを含む、薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品の分野に関し、より具体的には、ＫＩＦ１８Ａを調節するのに有用な化合物及び組成物を対象とし、そして、細胞増殖を支配するため及びがんを処置するための使用及び方法に関する。

【背景技術】

【0002】

がんは、人類を苦しめる最も広まった疾患の一つであり、世界中での主たる死因である。この２０年ほどにわたって、各種の多くのがんの一つ又は複数に対する有効な処置又は治療を見出すための努力において、数多くのグループが、多大な時間と努力と費用を注ぎ込んできた。しかしながら、今日までのところ、有用ながんの処置法及び治療法に関しては、ある程度の成功が得られたのは、ほんのわずかしかない。

【0003】

がんは、多くの場合、細胞増殖が調節できないことを特徴としている。細胞周期及び中心体周期を介して増殖の進行を制御する、細胞経路に関わる一つ又は複数の遺伝子が損傷されると、細胞増殖の正常な制御が失われる原因となりうる。それらの調節が解除された遺伝子は、諸現象のカスケードに与る各種の腫瘍抑制遺伝子又はがん遺伝子のタンパク質をコードすることが可能であって、それにより、細胞周期の進行及び細胞増殖が抑制されなくなる。各種のキナーゼ及びキネシンタンパク質が、正常な分裂細胞及びがん細胞の細胞周期並びに細胞分裂の制御及び進行に重要な役割を果たしていることが、明らかになってきた。

【0004】

キネシンは、細胞分裂並びに細胞内の小胞及びオルガネラトランスポートで、重要な役割を果たす分子モーターである。細胞分裂のキネシンは、紡錘体形成、染色体の分離、中心体の分離、及び動力学など、いくつかの態様に機能している（総説：Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ，１２：５２７～３９，２０１２）。ヒトのキネシンは、いわゆる「モータードメイン」の内部の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類されているが、このドメインのＡＴＰアーゼ活性が、微小管（ＭＴ）に沿っての一方向の移動をもたらしている。これらのタンパク質の非モータードメインは、カーゴアタッチメントを担当しているが、「カーゴ（ｃａｒｇｏ）」は、各種異なった、膜のオルガネラ、シグナルトランスダクション、足場系、及び染色体のいずれか一つを含むことができる。キネシンは、ＡＴＰの加水分解のエネルギーを使用して、分極した微小管に沿ってカーゴを移動させる。したがって、キネシンは多くの場合、「プラス末端」又は「マイナス末端」の方向を有するモーターと呼ばれる。

【0005】

ＫＩＦ１８Ａ遺伝子は、キネシン－８サブファミリーに属し、プラス端指向のモーターである。ＫＩＦ１８Ａは、動原体微小管のプラス端における動力学に影響して、正しい染色体の配置及び紡錘体の張力を調節していると考えられている。ヒトＫＩＦ１８Ａが欠損すると、紡錘体が長くなり、分裂中期における染色体の振動が増大し、ヒーラー子宮頸がん細胞における細胞分裂の紡錘体形成チェックポイントの活性化が起きる（ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１７，４８８～９８、２００７）。ＫＩＦ１８Ａは、がんの処置のための、実行可能な目標とみなされる。ＫＩＦ１８Ａは、各種のタイプのがん、非限定的に挙げれば、たとえば大腸、乳房、肺、膵臓、前立腺、膀胱、頭部、首、頸部、及び卵巣のがんにおいて過剰発現されている。さらには、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子削除又はノックダウン又は阻害は、がん細胞系における細胞分裂紡錘体の器官に影響を与える。具体的には、ＫＩＦ１８Ａの阻害が、細胞分裂の細胞周期の停止、アポトーシスを介しての有糸分裂における細胞死、細胞分裂のカタストロフ、又は多極性に起因する致死率、又は界面における細胞分裂のすべりの後の脂肪を促進する可能性がある公知の易損性を誘発することが見出された。したがって、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の阻害剤の発見に、強い関心を持たれるようになってきた。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ，１２：５２７～３９，２０１２

【文献】ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ．ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１７，４８８～９８、２００７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、ＫＩＦ１８ＡのＡＴＰアーゼ活性を阻害することが、新規な抗がん薬を開発するための有望なアプローチ方法である。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、がん、炎症、又はシリオパソロジー（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）を含めた、ＫＩＦ１８Ａに媒介された状態及び／又は疾患を処置するための、ＫＩＦ１８Ａタンパク質単独又は微小管と組み合わせた複合体の形で調節するのに有用な新しいタイプの化合物を提供する。

【0009】

本発明によって提供される化合物は、ＭＴベースのＫＩＦ１８Ａの修飾的活性、特にＫＩＦ１８Ａの阻害活性を有している。この目的のために、本発明はさらに、製剤の形態にあるそれらの化合物、さらには医薬的に許容されるそれらの塩の使用、並びにがん（これだけに限定される訳ではない）を含めてＫＩＦ１８Ａにより媒介された急性若しくは慢性の疾患及び障害の治療、予防、処置をするための医薬品組成物又は薬物の生産も提供する。したがって、本発明の化合物は、抗がん用薬物の生産においても有用である。本発明はさらに、式Ｉの化合物を作製するためのプロセス、さらにはそのようなプロセスにおいて有用な中間体も提供する。

【0010】

実施態様１においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する：

【化1】

［式中、
Ｘ^１は、Ｎ又は－ＣＲ^６であり；
Ｒ^１は、基－Ｚ－Ｒ^１２であるが、ここで、Ｚが、－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＮＲ^１１－、－ＮＲ^１１ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＳＯ_２ＮＲ^１１－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１－、－ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＲ^１１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＳＯ_２－、Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－、－Ｐ－、－Ｐ（＝Ｏ）、－Ｐ（＝Ｏ）_２、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１１－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－ＮＲ^１１（Ｃ＝Ｏ）であるか；又は、
基－Ｚ－Ｒ^１２が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ^１２）_２であって、ここで、その２個のＲ^１２のペアが、二者択一的に、それらそれぞれに結合されている硫黄原子と結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和若しくは部分的に飽和の３員、４員、５員、又は６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒ^２は、ハロ又は基－Ｙ－Ｒ^１３であるが、ここで、Ｙが、－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｎ（Ｃ_０～１ａｌｋ）－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ（Ｃ_１～４ａｌｋ）－、－Ｏ－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｓ－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_０～１ａｌｋ）－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｎ（Ｃ_０～１ａｌｋ）－ＳＯ_２－Ｃ_０～４ａｌｋ－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｃ_０～４ａｌｋ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－であるか；又は
基－Ｙ－Ｒ^１３が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ^１３）_２であって、ここで、その２個のＲ^１３のペアが、二者択一的に、それらそれぞれに結合されている硫黄原子と結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和若しくは部分的に飽和の３員、４員、５員、又は６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～４ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～８ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_０～６ａｌｋ－、又はＲ^６ａであり；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり；
Ｒ^ｘは、次のものからなる群から選択され、

【化2】

Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、及びＲ^１０ｊのそれぞれが、Ｈ、ハロ、Ｒ^１０ｋ、又はＲ^１０ｌであるか；又は、二者択一的に、Ｒ^１０ａとＲ^１０ｂとのペア、Ｒ^１０ｃとＲ^１０ｄとのペア、Ｒ^１０ｅとＲ^１０ｆとのペア、Ｒ^１０ｇとＲ^１０ｈとのペア、又はＲ^１０ｉとＲ^１０ｊとのペアのそれぞれが、独立して、それらそれぞれに結合している炭素原子と結合して、Ｒ^ｘの環に対する飽和若しくは部分的に飽和の３員、４員、５員、６員の単環式環スピロを形成してもよいが、ここで、前記３員、４員、５員、６員の単環式環は、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含み、そしてさらにここで、前記３員、４員、５員、６員の単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され；
Ｒ^１１は、Ｈ又はＣ_１～８ａｌｋであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｒ^１２ａ、又はＲ^１２ｂであり；
Ｒ^１３は、Ｒ^１３ａ又はＲ^１３ｂであり；
Ｒ^６ａ、Ｒ^１０ｋ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１３ａは、独立して、それぞれの場合において、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和、部分的に飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、又は７員の単環式環、又は４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の二環式環からなる群から選択されるが、それらは、以下のものから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^１４、及びオキソ；
Ｒ^１０ｌ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１３ｂは、独立して、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＲ^ａ、－Ｃ_１～２ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、又はＮ（ＣＨ_３）_２から選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋからなる群から選択され；
Ｒ^１４は、独立して、それぞれの場合において、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和、部分的に飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、又は７員の単環式環、又は４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の二環式環からなる群から選択されるが、それらは、以下のものから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＯＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－ＮＲ^ａＣ_２～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、－Ｃ_１～６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、及びオキソ；
Ｒ^ａは、独立して、それぞれの場合において、Ｈ又はＲ^ｂであり；そして
Ｒ^ｂは、独立して、それぞれの場合において、Ｃ_１～６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであるが、ここでそのＣ_１～６ａｌｋが、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換され、そして、そのフェニル又はベンジルが、ハロ、Ｃ_１～４ａｌｋ、Ｃ_１～３ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換されている］。

【0011】

実施態様２においては、本発明は、Ｒ^ｘが次式である化合物を提供する；

【化3】

【0012】

実施態様３においては、本発明は、Ｘ^１が－ＣＲ^６であって、式（Ｉａ）を有する化合物を提供する：

【化4】

【0013】

実施態様４においては、本発明は、Ｘ^１がＮであって、式（Ｉｂ）を有する化合物を提供する：

【化5】

【0014】

実施態様５においては、本発明は、その中でＲ^３が、Ｈ又はメチルである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0015】

実施態様６においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：その中で、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、及びＲ^１０ｊのそれぞれが、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～６ａｌｋ、又はＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋであり、そしてＲ^１０ａとＲ^１０ｂとのペアのそれぞれが、それらそれぞれに結合している炭素原子と結合して、Ｒ^ｘの環に対する飽和の３員、４員、又は５員の単環式環スピロを形成するが、ここで前記環には、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子が含まれる。

【0016】

実施態様７においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：その中で、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、及びＲ^１０ｊが、Ｈ、メチル、又はエチルであり、そしてＲ^１０ａとＲ^１０ｂとのペアのそれぞれが、それらそれぞれに結合している炭素原子と結合して、Ｒ^ｘの環に対してスピロであるシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成する。

【0017】

実施態様８においては、本発明は、その中でＲ^ｘが以下のものから選択される、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【化6】

【0018】

実施態様９においては、本発明は、その中でＲ^ｘが次のものである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【化7】

【0019】

実施態様１０においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：Ｚが、存在せず、ＮＨ－、－ＮＨＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－Ｎ（ＣＨ_３）－ＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＨ－（ＣＨ_２）_０～４－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）－、（ＣＨ_３ＣＨ）－Ｓ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－ＳＯ_２－、－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0020】

実施態様１１においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：基－Ｚ－Ｒ^１２が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ^１２）_２であり、そこで、２個のＲ^１２のペアが、二者択一的に、それらそれぞれに結合されている硫黄原子と結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含む、飽和若しくは部分的に飽和の３員、４員、５員、又は６員の単環式環で、以下のものから選択されるものを形成することが可能である。

【化8】

【0021】

実施態様１２においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：Ｒ^１が－Ｚ－Ｒ^１２であり、Ｚが、存在せず、ＮＨ－、－ＮＨＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－Ｎ（ＣＨ_３）－ＳＯ_２－（ＣＨ_２）_０～４－、－ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＨ－（ＣＨ_２）_０～４－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ－、－（ＣＨ_２）_０～２－Ｓ（＝Ｏ）－、（ＣＨ_３ＣＨ）－Ｓ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_０～２－ＳＯ_２－、－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり：そしてＲ^１２が、以下のものから選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、

【化9】

［式中、前記環のそれぞれは、ＯＨ、Ｆ、メチル、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＮＨ_２、ＣＮ、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基、又は、０、１、２、又は３個のＯＨ、Ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換されたＣ_１～６ａｌｋによって置換される］。

【0022】

実施態様１３においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：その中で、Ｒ^１が基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここでＺが、－ＮＨＳＯ_２－又は－ＳＯ_２ＮＨ－であり、そしてＲ^１２が、オキセタニル、シクロプロピルであるか、又はＲ^１２が、０、１、２、又は３個のＯＨ基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋである。

【0023】

実施態様１４においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：その中で、Ｒ^１が基－Ｚ－Ｒ^１２であり、ここで、Ｚが、
－ＮＨＳＯ_２－であり、そしてＲ^１２が、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨである。

【0024】

実施態様１５においては、本発明は、以下のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：その中で、
Ｒ^２が、ハロ又は基－Ｙ－Ｒ^１３であり、ここでＹが、存在せず、－ＳＯ_２ＮＨ－（ＣＨ_２）_０～４－、ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－（ＣＨ）_２）_０～４－、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４、－Ｏ－（ＣＨ（ＣＨ_３））－、－（ＣＨ_２）_０～４－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_０～４－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、又は－（ＣＨ_２）_１～４であり；
Ｒ^１３が、０、１、２、又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０個又は１個の原子を含む、飽和、部分的に飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員、又は７員の単環式環、又は８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の二環式環であって、それが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ^１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されているか、又は、Ｒ^１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、又はＣＮから選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋである。

【0025】

実施態様１６においては、本発明は、次のような、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：その中で、Ｒ^２が、飽和の５員又は６員の単環式環であって、ここで、それぞれの前記環が、０、１、又は２個のＮ原子及び０又は１個のＯ原子を含み、そしてここで、それぞれの前記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣ_１～４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ^１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されている。

【0026】

実施態様１７においては、本発明は、その中でＲ^２が次のものである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：
（ａ）Ｆ、Ｂｒ；
（ｂ）基－Ｙ－Ｒ^１３［ここでＹが、存在せず、そしてＲ^１３が、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、

【化10】

であるが、ここで、それぞれ前記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、オキソ、又はシクロプロピルから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されている］；又は
（ｃ）基－Ｙ－Ｒ^１３［ここでＹが、存在せず、－ＳＯ_２ＮＨ－、ＮＨ、－Ｏ－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｏ－（ＣＨ_２）、－Ｏ－（ＣＨ（ＣＨ_３））－、Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、又は－ＣＨ_２－であり、そしてここでＲ^１３が、

【化11】

であるが、ここでそれぞれの環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されるか、又はＲ^１３が、Ｈ又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋである］。

【0027】

実施態様１８においては、本発明は、実施態様１～１７に記載された化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供するが、ここでＲ^２が、以下のものである：（ａ）ハロ；（ｂ）基－Ｙ－Ｒ^１３［ここで、Ｙが存在せず、そしてＲ^１３が、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、

【化12】

であるが、ここで、それぞれの前記環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、及びオキソから選択される、０、１、２、又は３個の基によって置換されている）；又は（ｃ）基－Ｙ－Ｒ^１３（ここで、Ｙが、ＮＨ、－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ_２）－、－Ｏ－（ＣＨ_２）－（ＣＨ_２）－、又は－Ｏ－（ＣＨ_２）－（ＣＨ_２）－（ＣＨ_２）－であり、そしてここでＲ^１３が、

【化13】

であるか、又はＲ^１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される、０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されたＣ_１～６ａｌｋである］。

【0028】

実施態様１９においては、本発明は、その中でＲ^２が次のものである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【化14】

【0029】

実施態様２０においては、本発明は、その中でＲ^２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されたモルホリニル又はピペリジニルである。上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0030】

実施態様２１においては、本発明は、その中でＲ^２が、１、２又は３個のメチル基によって置換されたモルホリニルである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0031】

実施態様２２においては、本発明は、その中でＲ^４が、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮ、又はＢｒから選択される、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0032】

実施態様２３においては、本発明は、その中でＲ^４がＨである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0033】

実施態様２４においては、本発明は、その中でＲ^５がＨである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0034】

実施態様２５においては、本発明は、その中でＲ^６が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ_３、又はアゼチジニルである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0035】

実施態様２６においては、本発明は、その中でＲ^７がＨである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0036】

実施態様２７においては、本発明は、その中でＲ^８が、Ｈ又はＦである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0037】

実施態様２８においては、本発明は、その中でＲ^９が、Ｈ又はＦである、上述の実施態様のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。

【0038】

実施態様２９においては、本発明は、次の表から選択される化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する：

【0039】

【表1】

【0040】

【表2】

【0041】

【表3】

【0042】

【表4】

【0043】

【表5】

【0044】

実施態様３０においては、本発明は、実施態様１～２９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び医薬的に許容される希釈剤又はキャリヤーを含む医薬品組成物を提供する。

【0045】

実施態様３１においては、本発明は、ＫＩＦ１８ａ阻害剤を用いて処置することが可能な状態を処置するための方法、それを必要としている患者に対して、実施態様１～２９に記載の化合物又は実施態様３０に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

【0046】

実施態様３２においては、本発明は、前記状態が、次のものからなる群から選択されるがんである、実施態様３１の方法を提供する：（ａ）膀胱、子宮内膜、肺扁平上皮細胞、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺がん、食道、胆嚢、脳、頭及び首、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のがんから選択される、固形又は血液学的由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞－リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫から選択される、リンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病から選択される、骨髄系の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される、間充組織由来の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞性がん、又はカポジ肉腫。

【0047】

サブ実施態様３２ａにおいては、本発明は、前記状態が、悪性黒色腫、前立腺がん、子宮頸がん、乳がん、結腸がん、肉腫、又は白血病からなる群から選択されるがんである、実施態様３１の方法を提供する。参照：Ｚｈａｎｇ Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．，「Ｋｉｆ１８Ａ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」，２０１０ Ｓｅｐ；３１（９）：１６７６～８４．ｄｏｉ：１０，１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｑ１３４．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｌ １。さらに以下の文献も参照：（１）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／ＥＮＳＧ０００００１２１６２１－ＫＩＦ１８Ａ／ｐａｔｈｏｌｏｇｙ；（２）Ｎａｇａｈａｒａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，「Ｋｉｎｅｓｉｎ １８Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１２９，２５４３～２５５２（２０１１）ＶＣ ２０１１ ＵＩＣ；及び（３）Ｙｕ．Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋｉｎｅｓｉｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ － Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１１６：５１５０～６０．，ＶＣ ２０１０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ。

【0048】

実施態様３３においては、本発明は、対象における固形腫瘍のサイズを縮小させる方法を提供するが、その方法には、それを必要とする対象に対して、実施態様１～２９に記載の化合物又は、実施態様３０に記載の組成物の治療有効量を投与することが含まれる。

【0049】

実施態様３４においては、本発明は、対象における細胞増殖障害を処置する方法を提供するが、その方法には、それを必要とする対象に対して、実施態様１～２９に記載の化合物又は、実施態様３０に記載の組成物の治療有効量を投与することが含まれる。

【0050】

実施態様３５においては、本発明は、細胞においてＫＩＦ１８Ａを阻害する方法を提供するが、その方法には、その細胞を、実施態様１～２９に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるそれらの塩、又は実施態様３０に記載の組成物と接触させることが含まれる。

【0051】

実施態様３６においては、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。

【0052】

実施態様３７においては、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物を調製する方法において使用される中間体化合物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0053】

本発明には、すべての医薬的に許容される、同位元素標識した本発明の化合物が含まれるが、そこでは、１種又は複数の原子が、同じ原子番号ではあるが、天然では多数を占めている原子質量又は質量数とは異なった原子質量又は質量数を有する原子と置き換えられる。

【0054】

本発明の化合物の中に組み入れるのに適した同位元素の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：水素の同位元素たとえば、^２Ｈ及び^３Ｈ、炭素たとえば、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ、塩素たとえば、^３８Ｃｌ、フッ素たとえば、^１８Ｆ、ヨウ素たとえば、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ、窒素たとえば、^１３Ｎ及び^１５Ｎ、酸素たとえば、^１５Ｏ、^１７Ｏ、及び^１８Ｏ、リンたとえば、^３２Ｐ、並びに硫黄たとえば、^３５Ｓ。

【0055】

ある種の同位元素標識した本発明の化合物、たとえば、放射性同位元素を組み入れたものは、薬物及び／又は基質組織の分布の研究には有用である。放射性同位元素のトリチウムすなわち、^３Ｈ、及び炭素－１４すなわち、^１４Ｃは、それらの取込みが容易であること、及び検出手段が容易であることから、この目的には特に有用である。

【0056】

より重い同位元素たとえば、重水素すなわち^２Ｈを用いた置換により、代謝安定性の増大、たとえばインビボでの半減期の増大又は必要用量の低減からのある種の治療面での利点が得られ、そのため、いくつかの環境では好ましいものとなる可能性がある。

【0057】

陽電子を放出する同位元素たとえば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎを用いた置換は、基質の受容体占有率を調べるための、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）の検討において有用となり得る。

【0058】

同位元素標識した発明の化合物は、一般的には、当業者には公知の慣用される技法によるか、又は、以前に採用した標識化されていない試薬に代えて適切な同位元素で標識された試薬を使用した、添付の「実施例及び調製法」の項で記述しているのと類似のプロセスによって調製することができる。

【0059】

本発明における、医薬的に許容される溶媒和化合物としては、結晶化の溶媒が、同位元素で置換された、たとえば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯなどであってよいようなものが挙げられる。

【0060】

本発明の所定の実施態様に含まれているのは、以下の実施例で例に挙げた化合物及びそれらの医薬的に許容される塩、錯体、溶媒和化合物、多形、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、及びその他のそれらの誘導体である。

【0061】

特に断らない限り、以下の定義が、本明細書及び特許請求項に見出される用語に適用される。

【0062】

「Ｃ_α～βａｌｋ」は、分岐状又は直鎖状の関係にある、最小でα個且つ最高でβ個の炭素原子を含むアルキル基、又はそれらの三つの各種の組合せを意味しているが、ここで、α及びβは整数を表している。このセクションで記述されるアルキル基には、一つ又は二つの二重結合又は三重結合が含まれていてもよい。Ｃ_０ａｌｋの表記は、直接の結合を示唆している。Ｃ_１～６アルキルの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：

【化15】

【0063】

単独又は組み合わせた形での、「ベンゾ基」は、二価の基Ｃ_４Ｈ_４＝を意味しているが、それの一つの表示が、ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨであり、それは、他の環に近接して結合されている場合に、ベンゼン様の環（たとえば、テトラヒドロナフチレン、インドールなど）を形成する。

【0064】

「オキソ」及び「チオキソ」という用語は、それぞれ、＝Ｏ（たとえばカルボニルの中）、及び＝Ｓ（たとえばチオカルボニルの中）の基を表している。

【0065】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン原子を意味している。

【0066】

「Ｃ_α～βｈａｌｏａｌｋ」は、上で記述したａｌｋ基であって、そのａｌｋ鎖に結合された各種の数（少なくとも１個）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩによって置き換えられたものを意味している。

【0067】

基Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ａなどには、その２個のＲ^ａ基が合体して、場合によってはＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む、環を形成する置換基が含まれ、たとえば、次のような基が含まれる：

【化16】

【0068】

基Ｎ（Ｃ_α～βａｌｋ）Ｃ_α～βａｌｋ（ここで、α及びβは上で定義されたものである）には、その２個のＣ_α～βａｌｋ基が合体して、場合によってはＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む、環を形成する置換基が含まれ、たとえば、次のような基が含まれる：

【化17】

【0069】

「二環式環」は、二つの結合した環を特徴とする基を意味している。二環式環は、炭素環（環の原子が全部炭素である）であっても、又は複素環（その環の原子が、炭素原子に加えて、たとえば、１、２、又は３個のヘテロ原子たとえば、Ｎ、Ｏ、又はＳからなっている）であってもよい。その２個の環は、脂肪族（たとえば、デカリン、及びノルボルナン）、又は芳香族（たとえばナフタレン）、又は脂肪族と芳香族との組合せ（たとえば、テトラリン）のいずれであってもよい。二環式環としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）スピロ環式化合物、この場合、２個の環が、ただ一つの単一原子、すなわちスピロ原子（通常は四級炭素である）を共有している。スピロ環式化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：

【化18】

（ｂ）縮合した二環式化合物、この場合は、２個の環が、二つの隣接した原子を共有している。別の言い方をすれば、それらの環は、１個の共有結合を共有している、すなわち、その橋頭原子が、直接結合されている（たとえば、α－ツジェン及びデカリン）。縮合した二環式環の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：

【化19】

（ｃ）橋架けした二環式化合物、この場合、２個の環が、３個以上の原子を共有して、少なくとも１個の原子を含む橋によって２個の橋頭原子を分離している。たとえば、ノルボルナンは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとも呼ばれ、１対のシクロペンタン環がそれぞれ、それらの５個の炭素原子を共有していると考えることも可能である。橋架けした二環式環の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：

【化20】

【0070】

「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ又はｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」は、単独若しくは他の用語と組み合わせた形を含む環を意味し、別であると断らない限り、「Ｃ_α～βａｌｋ」の環状版を表している。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。

【0071】

「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ又はｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の他の原子とを含む環を意味している。請求項に見出すことが可能な複素環としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：

【化21】

【0072】

「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ－ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、慣用される手段により調製された塩を意味していて、当業者には周知である。「薬理学的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」としては、無機酸及び有機酸、非限定的に挙げれば、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などの塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物に、カルボキシ基のような酸性の官能基が含まれている場合、そのカルボキシ基のための適切な医薬的に許容されるカチオンペアは当業者には公知であり、たとえば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例は、以下の記述及び、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）を参照されたい。

【0073】

「飽和、部分的に飽和、又は不飽和の」には、水素で飽和された置換基、水素で完全には飽和されていない換基、そして水素で部分的に飽和された置換基が含まれる。

【0074】

「脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、一般的には、求核試薬、たとえばアミン、チオール又はアルコールの求核試薬によって、容易に置き換えることが可能な基を指している。そのような脱離基は、当業者には周知である。そのような脱離基の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなど。好ましい脱離基は、本明細書の適切なところに、記載されている。

【0075】

「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、一般的には、選択された反応性の基、たとえばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどが、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応などの望ましくない反応をすることを防止するために使用される、当業者には周知の基を指している。好ましい保護基は、本明細書の適切なところに、記載されている。アミノ保護基の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなど。アラルキルの例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ベンジル、オルト－メチルベンジル、トリチル、及びベンズヒドリル（これらは、場合によっては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、並びに塩、たとえばホスホニウム塩及びアンモニウム塩で置換されていてもよい）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９－（９－フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。好ましくは６～１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキル又は置換されたシクロアルキレニルアルキル基の例としては、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、それらに限定される訳ではない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソ－ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。同一のアミノ基を保護するために、保護基を混合して使用することも可能であり、たとえば一級アミノ基を、アラルキル基とアラルコキシカルボニル基との両方で保護することもできる。アミノ保護基はさらに、その窒素を用いて、それらが結合しているものたとえば、１，２－ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどと複素環式環を形成することも可能であり、それらの複素環基はさらに、アリール及びシクロアルキル環を取り込むことも可能である。それに加えて、複素環基は、一置換、二置換又は三置換された、たとえばニトロフタルイミジルであってもよい。アミノ基はさらに、たとえば塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などとの付加塩を形成することによって、たとえば酸化のような望ましくない反応から保護してもよい。アミノ保護基の多くのものは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、及びメルカプト基を保護するのにも適している。たとえば、アラルキル基。アルキル基、たとえばｔｅｒｔ－ブチルは、さらに、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのに適した基である。

【0076】

シリル保護基は、場合によっては、１個又は複数のアルキル、アリール、及びアラルキル基で置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２－ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２ビス（ジメチルシリル）エタン、及びジフェニルメチルシリル。アミノ基のシリル化によって、モノ－若しくはジ－シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化では、Ｎ，Ｎ，Ｏ－トリシリル誘導体が得られる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、たとえば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬を用いて、別途の反応ステップとして、或いはアルコール基との反応の際にインサイチューでのいずれの方法でも、処理することによって容易に達成される。好適なシリル化剤としては、たとえば以下のものが挙げられる：塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、又はそれらをイミダゾール又はＤＭＦと組み合わせた反応生成物。アミンのシリル化方法及びシリル保護基の脱離方法は、当業者には周知である。相当するアミノ酸、アミノ酸アミド、又はアミノ酸エステルからそれらのアミン誘導体を調製する方法もまた、アミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学も含めて、有機化学の分野の熟練者には周知である。

【0077】

保護基は、その分子の残りの部分に影響を与えないような条件下で除去する。それらの方法は当業者には周知であり、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法としては、たとえば、適切な溶媒系たとえばアルコール、酢酸など又はそれらの混合物の中での、パラジウム／カーボンを使用した水素化分解によって、ベンジルオキシカルボニル基を除去する、保護基の除去が挙げられる。ｔ－ブトキシカルボニル保護基は、適切な溶媒系たとえば、ジオキサン又は塩化メチレンの中で、無機酸又は有機酸、たとえばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸を使用して、除去することができる。そのようにして得られたアミノ塩は、容易に中和されて、遊離のアミンを与えることができる。カルボキシ保護基、たとえばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシフェニルメチルなどは、当業者には周知の加水分解及び水素化分解条件下で除去することができる。

【0078】

ここで注目するべきことは、本発明の化合物には、互変異性体の形態、たとえば環状及び非環状のアミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの形態で存在することが可能な基を含んでいてよいということであって、それらは、次の例で説明される：

【化22】

そして、本明細書で、一つの形で、呼んだり、記述したり、表示したり、特許請求したりしたとしても、すべの互変異性体の形態が、そのような名称、記述、表示及び／又は請求項に、本来的に含まれていることが意図されている。

【0079】

本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって想定されている。プロドラッグとは、そのプロドラッグを患者に投与した後で、インビボの生理的な作用、たとえば加水分解、代謝などによって化学的に変性されて、本発明の化合物となるような、活性又は非活性な化合物である。プロドラッグを作製し使用することに含まれる適合性及び技法は、当業者には周知である。エステルも含めたプロドラッグについての総説は、次の文献を参照されたい：Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６５（１９８８）、及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、たとえば以下のような各種のエステルが挙げられる：アルキル（たとえば、メチル、エチル）、シクロアルキル（たとえば、シクロヘキシル）、アラルキル（たとえば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（たとえば、ピバロイルオキシメチル）。アミンがアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それがインビボで、エステラーゼによって解離されて遊離の薬剤及びホルムアルデヒドを放出した（Ｂｕｎｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５０３（１９８９））。さらに、酸性のＮＨ基、たとえばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬剤が、Ｎ－アシルオキシメチル基を用いてマスクされた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされてきた。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、８１年４月１１日）には、マンニッヒ塩基のヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製法、及び使用が開示されている。

【0080】

その明細書及び特許請求項には、「．．．及び．．．から選択された」、及び「は、．．．又は．．．である」という表現を使用した化学種のリストが含まれている（場合によっては、マーカッシュグループと呼ばれる）。この分野でこの表現が使用された場合、特に断らない限り、それは、そのグループ全体、又はそれらの各種単一のメンバー、或いはそれらの各種サブグループが含まれていることを意味している。この表現を使用することは、単に、省略することが目的であって、いかなる点においても、必要に応じて、個々の要素又はサブグループの排除を制限することを意味するものではない。

【0081】

医薬品組成物、投与量、及び投与経路
ここでさらに提供されるのは、本明細書に開示された化合物を、医薬的に許容される医薬品添加物たとえば、希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬品組成物である。本発明で使用するのに適した化合物及び医薬品組成物には、その化合物を、その意図した目的を達成するために、有効量で投与することが可能なものが含まれる。化合物の投与については、以下でさらに詳しく説明する。

【0082】

投与経路及び所望される用量に応じて、当業者によって、適切な医薬配合を決定することができる。参照：たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５～７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）。配合物は、投与した薬剤の、物理的性状、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響する可能性がある。投与経路に応じて、体重、体表面積又は器官サイズに合わせて、適切な投与量を計算することができる。適切な治療投与量を決めるのに必要な計算法のさらなる微調整は、本明細書に開示された用量についての情報及びアッセイ、さらには動物又はヒトの臨床試験を通して得ることが可能な薬物動態学的なデータを考慮して、当業者によって、過度な実験をすることなく日常的に実施される。

【0083】

「医薬的に許容される（ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」又は、「薬理学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という文言は、動物又はヒトに投与したときに、副反応、アレルギー反応、又はその他の有害な反応を起こさない、分子的実体及び組成物を指している。本明細書で使用するとき、「医薬的に許容される医薬品添加物」には、以下のもののいずれか又は全てが含まれる：溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤、並びに吸収遅延剤など。薬剤的に活性な物質のためにそのような医薬品添加物を使用することは、当業者には周知である。いずれかの慣用される媒体又は薬剤が、その治療用組成物と相容れないような場合は例外として、治療用組成物においてそれを使用することは、想定されている。その組成物の中には、補助的な有効成分を組み入れることも可能である。例示的な実施態様においては、その配合物には、以下のものを含むことができる：コーンシロップ固形物、高オレイン含有サフラワー油、ヤシ油、ダイズ油、Ｌ－ロイシン、三塩基性リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、二塩基性リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、酢酸アルファ－トコフェロール、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸第二銅、塩化チアミン塩酸塩、ビタミンＡパルミテート、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ－カロチン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３、及びシアノコバラミン。

【0084】

その化合物は、医薬品組成物の中に、医薬的に許容される塩として存在させることができる。本明細書で使用するとき、「医薬的に許容される塩」としては、たとえば、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。

【0085】

医薬的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、たとえばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンを用いて形成させるのがよい。医薬的に許容される化合物の塩は、医薬的に許容されるカチオンを用いて調製することもまた可能である。好適な医薬的に許容されるカチオンは、当業者には周知であって、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、及び四級アンモニウムカチオンが挙げられる。炭酸塩又は炭酸水素塩もまた可能である。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、又は第二鉄などである。好適なアミンの例としては、以下のものが挙げられる：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、及びプロカイン。

【0086】

医薬的に許容される酸付加塩としては、無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。好適な酸性塩の例としては、以下のものが挙げられる：塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩。その他の好適な医薬的に許容される塩も当業者には周知であって、たとえば以下のものが挙げられる：ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、又はマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ若しくはホスホ酸若しくはＮ－置換されたスルファミン酸、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ニコチン酸、又はイソニコチン酸との塩；並びにアミノ酸、たとえば天然のタンパク質の合成に含まれる２０種のアルファアミノ酸、たとえば、グルタミン酸又はアスパラギン酸との、並びにさらに、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセレート、グルコース６－ホスフェート、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの生成を伴う）、又は他の酸の有機化合物、たとえばアスコルビン酸との塩。

【0087】

本明細書に開示された化合物を含む医薬品組成物は、慣用される方法、たとえば、慣用される混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠化法、湿式粉砕法、乳化法、カプセル化法、封入法、又は凍結乾燥法によって生産することができる。適切な配合物は、選択される投与経路に依存する。

【0088】

経口投与のための、好適な組成物は、本明細書に開示された化合物を、医薬的に許容される医薬品添加物たとえば当業者には周知のキャリヤーと組み合わせることにより、容易に配合することができる。そのような医薬品添加物及びキャリヤーによって、本発明の化合物を、治療を受ける患者によって経口摂取されるための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方することが可能となる。経口使用のための製剤は、本明細書に開示された化合物を固形の医薬品添加物に加える工程、場合によっては得られた混合物を摩砕する工程、並びに所望により、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために、適切な助剤を加えた後に、顆粒混合物を処理する工程、によって得ることが可能である。好適な医薬品添加物としては、たとえば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。所望により、崩壊剤を加えることも可能である。各種のタイプの配合物のための医薬的に許容される成分は公知であり、たとえば、以下のようなものであってよい：バインダー（たとえば、天然又は合成のポリマー）、滑沢剤、界面活性剤、甘味料及び香味料、コーティング剤、保存剤、色素、粘稠化剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤、及び各種の配合物おタイプのためのキャリヤー。

【0089】

本明細書に開示された化合物の治療有効量を経口的に投与する場合には、その組成物は、典型的には、固形製剤（たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、又はトローチ錠）又は液体配合物（たとえば、水性懸濁剤、溶液剤、エリキシル剤、又はシロップ剤）の形態とする。

【0090】

錠剤の形態で投与する場合には、その組成物にはさらに、機能性の固形物及び／又は固形キャリヤーたとえば、ゼラチン又はアジュバントを含ませることもできる。錠剤、カプセル剤、又は散剤には、約１％～約９５％の化合物、好ましくは約１５％～約９０％の化合物を含むことができる。

【0091】

液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合には、機能性の液体及び／又は液状キャリヤーたとえば、水、石油、又は動物若しくは植物由来の油を添加してもよい。組成物の液剤の形態にはさらに、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、ブドウ糖又はその他の糖類の溶液、又はグリコールを含んでいてもよい。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合には、その組成物には、約０．５～約９０重量％の本明細書に開示された化合物、好ましくは約１～約５０％の本明細書に開示された化合物を含んでいてもよい。考えられる一つの実施態様においては、その液状キャリヤーが、非水性であるか、又は実質的に非水性である。液剤の形態で投与するためには、その組成物を、投与の直前に溶解又は懸濁させるための、急速溶解性の固形配合物として供給してもよい。

【0092】

本明細書に開示された化合物の治療有効量を静脈注射、皮膚注射、又は皮下注射によって投与する場合には、その組成物は、発熱性物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、そのような非経口的に許容される水剤の製剤は、当業者の技術範囲内である。静脈注射、皮膚注射、又は皮下注射のために好ましい組成物には、典型的には、本明細書に開示された化合物に加えて、等張ビヒクルが含まれる。そのような組成物は、界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロースを用いて混合して、水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与のために調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物の中、及び油の中の分散液もまた、調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤には、場合によっては、微生物の増殖を防止するための保存剤が含まれていてもよい。

【0093】

注射剤組成物には、無菌の水溶液、懸濁液、又は分散液、及び無菌注射溶液、懸濁液、又は分散液を調製するために即時に調合するための無菌の粉体が含まれていてよい。すべての実施態様において、その形態は無菌でなければならず、そして注射筒の中に容易に吸入できる程度の流動性を有していなければならない。それは、生産及び貯蔵条件下では安定でなければならず、そして任意成分の保存剤を含有させることによって、微生物たとえば、細菌及び真菌の汚染作用に抵抗しなければならない。そのキャリヤーは、それらの混合物に適した、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒又は分散媒、及び植物油などであってよい。考えられる一つの実施態様においては、そのキャリヤーが、非水性であるか、又は実質的に非水性である。そのような適切な流動性は、たとえば、コーティング、たとえばレシチンを使用することによって、その分散液の実施態様における化合物の、必要とされる粒径を維持することによって、そして、界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の予防は、各種の抗菌薬及び抗真菌薬、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、もたらすことができる。多くの実施態様において、等張剤、たとえば糖類又は塩化ナトリウムを含んでいるのが好ましいであろう。注射剤組成物の持続的吸収は、その組成物の中で、吸収遅延剤たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによってもたらすことができる。

【0094】

無菌の注射水剤は、各種の先に列挙した成分と共に、必要量の有効成分の化合物を適切な溶媒の中に組み入れ、必要であれば、それに続けて濾過滅菌することによって調製される。一般的には、分散液は、各種の滅菌した有効成分を、基本の分散媒と、必要とされる先に列挙したものからの他の成分とを含む滅菌ビヒクルの中に組み入れることにより調製する。無菌の注射水剤を調製するための無菌の粉末の実施態様においては、調製のための好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥法であって、それによって、有効成分プラス追加の所望の成分（それらの溶液から予め滅菌濾過したもの）の粉体を得る。

【0095】

徐放性（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）又は持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）配合物は、消化管の中で体液と接触状態にある有効成分の化合物の放出制御性を達成するため、及び血漿中において有効成分の化合物を実質的に一定且つ有効な水準を与えるために調製するのがよい。たとえば、放出は、溶解、拡散、及びイオン交換の一つ又は複数によって制御することができる。それに加えて、徐放性のアプローチによって、消化管の内部の可飽和経路又は制限経路を介して、吸収を増強させることができる。たとえば、この目的のために、化合物を、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー、又は両者の混合物のポリマーマトリックス、及び場合によっては適切な界面活性剤の中に包埋させてもよい。「包埋する（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）」は、この文脈においては、ポリマーのマトリックスの中にミクロ粒子を取り込むことを意味している。放出制御性配合物はさらに、公知の分散液又はエマルションコーティング技術を使用して、分散させたミクロ粒子又は乳化させたミクロ液滴をカプセル化させることによっても得ることができる。

【0096】

吸入法により投与するためには、本発明の化合物を、加圧パック又はネブライザーから、適切な噴射剤を使用して、エアロゾル噴霧組成の形態で投与するのが好都合である。加圧エアロゾルの実施態様においては、その投与単位は、所定の量を送達するためのバルブを備えることによって決めることができる。吸入器又は注入器の中で使用するための、たとえばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、その化合物と、適切な散剤ベースたとえば、ラクトース又はデンプンとの粉体混合物を含むように、処方することができる。

【0097】

本明細書に開示された化合物は、注射による（たとえば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のための処方とすることもできる。注射のための配合物は、保存剤を添加して、単位剤形の形（たとえば、アンプルの形、又は多回投与容器の形）で提供することができる。その組成物は、油性若しくは水性ビヒクルの中の懸濁剤、水剤、又は乳濁剤としてのような形態をとることが可能であり、そして配合剤たとえば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤を含むことができる。

【0098】

非経口投与のための医薬製剤には、水溶性の形態にあるその化合物の水溶液が含まれる。さらには、その化合物の懸濁剤も、適切な油性の注射用懸濁剤として調製することができる。好適な親油性の溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成の脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射用懸濁剤には、その懸濁剤の粘度を高める物質を含んでいてもよい。場合によっては、その懸濁剤にはさらに、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を高め、高濃度の溶液が調製できるようにする薬剤が含まれていてもよい。それとは別な方法で、存在させる組成物が、使用直前に、適切なビヒクル（たとえば、無菌の発熱性物質を含まない水）を用いて構成するための粉体の形態であってもよい。

【0099】

本明細書に開示された化合物は、たとえば坐剤又は滞留型（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）浣腸剤（たとえば、慣用される坐剤基剤を含む）として、直腸組成物の形で処方することも可能である。これまで記述してきた配合物に加えて、その化合物はさらに、デポ製剤として処方することも可能である。そのような長時間作用性の配合物は、（たとえば、皮下又は筋肉内に）埋設するか、筋肉内注射をすることによって、投与することができる。したがって、たとえば、それらの化合物を、適切なポリマー性又は疎水性の物質（たとえば、許容される油の中の乳濁液として）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性の誘導体として、たとえば難溶性の塩として処方することもできる。

【0100】

具体的には、本明細書に開示された化合物は、たとえばデンプン又はラクトースのような医薬品添加物を含む錠剤の形態で、又は単独若しくは医薬品添加物との添加物の形でのカプセル剤若しくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅ）の形態で、又は香味料若しくは着色料を含むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形態で、経口的、口腔的、又は舌下的に投与することができる。そのような液状製剤は、医薬的に許容される添加物たとえば、懸濁剤と共に調製することができる。化合物はさらに、非経口的に、たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、又は冠動脈内に注射することも可能である。非経口投与するためには、その化合物は、無菌水溶液の形態で使用するのがベストであるが、それには、その溶液を血液と等張にするための他の物質、たとえば、塩、糖アルコールたとえば、マンニトール又はグルコースが含まれていてもよい。

【0101】

獣医学的に使用するためには、本明細書に開示された化合物を、通常の獣医学的実施方法に従って好適に許容される配合物として投与する。獣医は、特定の動物に最も適した用法及び投与経路を容易に決めることができる。

【0102】

いくつかの実施態様においては、ＫＩＦ１８Ａ関連の障害を処置するために必要な成分のすべてを、本明細書に開示された化合物を、単独又は他の薬剤若しくはそのような疾患の処置のために従来から使用されてきたインターベンションとの組合せた形で使用して、パッケージングしてキットの形にしてもよい。具体的には、本発明は、本明細書に開示された化合物、さらには前記薬物を送達可能な形態に調剤するためのバッファー及びその他の成分、及び／又はそのような薬物を投与するための用具、及び／又は本明細書に開示された化合物との併用療法で使用される各種の薬剤、及び／又はその薬物と共にパッケージされた、その疾患を処置するための説明書を含む、包装された薬物のセットを含む、疾患の治療用インターベンションにおいて使用するためのキットを提供する。その説明書は、各種の手にとることができる媒体、たとえば、印刷された紙、又はコンピューターで読み取ることが可能な磁気的又は光学的媒体に収めてあってもよいし、又はたとえばインターネットを介して、ワールドワイドウェブのページのような、遠隔コンピュータデータベースを参照する説明書であってもよい。

【0103】

「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、処置される対象を、治療するか、又は進行を防止するか、又は既存の症状を緩和させるのに有効な量を意味している。その有効量の定量は、特に本明細書で提示される詳細な開示を参照すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的には、「治療有効用量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）」は、所望の効果の達成がもたらされる、その化合物の量を指している。たとえば、一つの好ましい実施態様においては、本明細書に開示された化合物の治療有効量は、対照と比較して、ＫＩＦ１８Ａの活性を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％低下させる。

【0104】

投与される化合物の量は、処置される対象に依存し、対象の年齢、健康状態、性別、及び体重、並行処置の種類（あれば）、その疾患の重症度、望まれている効果の特性、処置の方式及び頻度、並びに処方する医師の判断に依存する可能性がある。投与の頻度はさらに、動脈の酸素圧力に及ぼす薬力学的な効果にも依存する可能性がある。個別に必要量が異なるものの、化合物の有効量の最適範囲を決めることは、当業者の技術の内である。そのような投与量を、単一用量で投与してもよいし、或いは多数回の投与に分割してもよい。

【0105】

「がん（ｃａｎｃｅｒ）」又は「がんの（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）」という用語は、本明細書で使用する場合、典型的には、無秩序な細胞の増殖を特徴とする、哺乳類における生理学的条件を指すか、又は記述する。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。そのようながんの、より具体的な例としては、以下のものが挙げられる：扁平上皮がん、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、並びに頭部及び頚部がん、卵巣がん、並びに子宮内膜がん。「がん」という用語は、本明細書で使用するとき、疾患の特異的形態のいずれか一つに限定されるのではなく、本発明の方法が、哺乳類における適切な染色体の分離及び生存における、ＫＩＦ１８Ａの無秩序なレベルに伴うか、又はＫＩＦ１８Ａに依存することが見出されたがんに対して特に有効であろうと考えられる。

【0106】

「処置（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用するとき、療法（ｔｈｅｒａｐｙ）を指していて、治療的療法、及び予防療法（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ、ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）が含まれるが、これらに限定される訳ではない。予防処置は、一般的には、個々における、障害の発症を全体的に防止するか、又は障害の前臨床的に明らかなステージの発現を遅らせるかのいずれかで構成されている。

【0107】

「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、又は「哺乳類（ｍａｍｍａｌ）」という用語は、本明細書で使用するとき、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコの、いずれの「患者」、「対象」、又は「哺乳類」も指している。本発明の一つの実施態様においては、その哺乳類がヒトである。

【0108】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンエンドであること意味していて、表示された要素を含むが、他の要素も排除しないということが含まれている。

【0109】

「式Ｉ」という用語には、各種の下位の式も含まれている。

【0110】

ＫＩＦ１８Ａ阻害剤の使用方法
本発明の開示は、一般的にはＭＴベースのＫＩＦ１８Ａの修飾的活性、特には阻害活性を有する化合物を提供する。本発明の一つの実施態様においては、対象におけるＫＩＦ１８Ａタンパク質を調節するする方法が提供されるが、その方法には、対象に対して、式Ｉの化合物の有効投与量を投与することが含まれる。そういうことなので、本発明の化合物は、制御されない細胞増殖、異常な細胞周期調節、中心体異常性（構造的及び／又は数的なフラグメンテーション）も含めた、細胞増殖障害を処置するために使用することができる。余分な中心体の蓄積（＞２）に関連するその他の疾患又は障害としては、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染症（ＨＰＶ関連異常増殖も含む）が挙げられる。それらの化合物はさらに、繊毛関連の疾患、さらには男性用避妊薬としての可能性があるハプロイド生殖細胞集団の切断にも有用である。

【0111】

それに加えて、本発明の化合物は、がん及びその他のＫＩＦ１８Ａ性の疾患又は障害の予防及び処置（それらに限定される訳ではない）に有用である。たとえば、本発明の化合物は、たとえば以下の、各種の固形及び血液学的に誘導される腫瘍の処置に有用であろう：がん腫であって、非限定的に挙げれば、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（扁平上皮細胞及び小細胞肺がんを含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮がんを含む）のがんを含む；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞－リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む）；間充組織由来の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、及びその他の肉腫、たとえば、軟組織及び骨を含む）；中枢神経系及び末梢神経系腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；並びにその他の腫瘍（悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性がん、及びカポジ肉腫を含む）。

【0112】

本発明の化合物はさらに、たとえば、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、造血性悪性病変（白血病及びリンパ腫を含む）、腫瘍誘発性の胸膜液又は心膜液の浸出、及び悪性腹水のような、がん関連適応症の処置においても有用である。

【0113】

キネシン衝撃性の血管新生を調節する性能に基づけば、本発明の化合物はさらに、増殖性疾患の処置及び療法においても有用である。特に、これらの化合物は、以下のような炎症性疾患を処置するためにも使用することができる：特に運動器官で発現するたとえば、各種の炎症性のリウマチ様の疾患、特に慢性関節リウマチ、若年性関節炎、又は乾癬性関節症も含めた慢性の多発性関節炎；腫瘍随伴症候群又は腫瘍誘発炎症性疾患、混濁滲出、膠原病たとえば、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性靱帯硬化症、又は混合型膠原病；感染後の関節炎（身体の感染した部位又はその中に、生きている病原性の微生物が見いだせない場合）、血清陰性の脊椎関節炎、たとえば強直性脊椎炎；脈管炎、サルコイドーシス、又は関節症；又はさらなるそれらの各種組合せ。

【0114】

本発明の化合物はさらに、以下のような疾病病状に対する活性薬剤として使用することもできる：関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈及び大脳の側枝、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、ルベオーシス、新生血管緑内障、及び網膜症（たとえば、糖尿病性網膜症又は黄斑変性症に関連したもの）。それに加えて、これらの化合物のいくつかは、固形腫瘍、悪性腹水、造血系のがん、及び高増殖性障害たとえば、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）、嚢胞（たとえば、卵巣のストローマの血管過多、多嚢胞性卵巣症候群（シュタイン・レーベンタール症候群）に特徴的）に対する活性薬剤として使用することができるが、その理由は、そのような疾患では、増殖及び／又は転移のためには、血管細胞の増殖が必要だからである。

【0115】

ヒトの処置で有用であることに加えて、それらの化合物は、哺乳類、げっ歯類なども含めて、ペット、珍しい動物、及び家畜の獣医学的処置でも有用である。たとえば、ウマ、イヌ、及びネコも含めた動物を、本発明によって提供される化合物を用いて処置することができる。

【0116】

併用療法
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投薬又は投与することができるけれども、本発明の１種又は複数の化合物と組合せたり、他の薬剤と同時に使用したりすることもまた可能である。組合せとして投与する場合には、それらの治療剤を、別々の組成物として処方して、同時に若しくは時間を変えて順次に投与するか、又はそれらの治療剤を単回の組成物として与えることができる。

【0117】

「共療法（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」）という文言は、本発明の化合物と、また別の医薬品との使用の定義において、療法においてそれぞれの薬剤を、順次のやり方で投与して、薬物を組合せた有益な効果を得ようとすることを包含することが意図されているか、同様にしてそれらの薬剤を、実質的に同時のやり方で、たとえば、一定の比率でそれらの活性薬剤を含む単回用カプセルの形態で、又は、複数のそれぞれの薬剤のための別々のカプセル剤の形態で、共投与することを包含することが意図されている。

【0118】

具体的には、本発明の化合物の投与を、がんの予防又は処置における、当業者には公知の追加の治療、たとえば、放射線療法、小分子を目標とした薬剤（たとえば、ＰＡＲＰ阻害剤、キナーゼ阻害剤）、腫瘍性若しくは細胞毒性物質と組み合わせた治療用抗体（たとえば、むきだしの薬物抱合体）免疫療法抗体（チェックポイント阻害剤、二重特異性Ｔ細胞誘導）と組合せることができる。

【0119】

一定の投与量として処方するのなら、そのような併用製剤では、本発明の化合物を、その許容される用量範囲で採用する。組合せた配合物が不適切な場合には、式Ｉの化合物を、公知の抗がん剤又は細胞毒性物質と順次に投与してもよい。本発明では、投与の順には制限はなく、本発明の化合物を、公知の抗がん剤又は細胞毒性物質の投与の前、同時、又は投与の後のいずれで投与してもよい。

【0120】

商用使用段階、臨床評価段階、及び前臨床開発段階にある、利用可能な抗がん剤が多数存在し、それらが、併用薬物化学療法による異常増殖の処置のために選択されるであろう。そのような薬剤は、以下のような、いくつかの主要なカテゴリーに分類される：抗生物質タイプの薬剤、アルキル化及びアルキル化様薬剤、有糸分裂阻害剤、目標小分子剤（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｇｅｎｔ）、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、抗血管形成剤、インターフェロンタイプの薬剤及び、種々のカテゴリーの薬剤。

【0121】

本発明の開示はさらに、他の経路、又は同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は目標の酵素の重複するセットさえも、本開示の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩と組み合わせて使用される、併用治療についての方法もまた提供する。一つの態様においては、そのような療法には、本開示の１種又は複数の化合物を、化学療法剤、治療用抗体、目標小分子剤、及び放射線治療と組み合わせて、相乗的又は相加的な治療効果を与えることが含まれているが、これらに限定される訳ではない。

【0122】

当業界では、現在でも多くの化学療法薬が公知であり、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施態様においては、その化学療法薬は、次のものからなる群から選択される：有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：化学療法剤、細胞毒性物質、及び非ペプチド小分子たとえば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシン、さらには化学療法剤のホスト。化学療法剤の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤たとえば、チオテパ及びチオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；アルキルスルホネートたとえば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジンたとえば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメルアミンたとえば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミン；ナイトロジェンマスタード、たとえば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレアたとえば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質たとえば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質たとえば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体たとえば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体たとえば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体たとえば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン、アンドロゲンたとえば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤たとえば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤たとえば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、たとえばパクリタキセル及びドセタキセル、Ｎａｂ－パクリテキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに、各種上記のものの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体。

【0123】

適切な化学療法用細胞コンディショナー（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として挙げられるのは、以下のものである：腫瘍に対するホルモンの作用を調節又は阻害するための作用をする抗ホルモン剤、たとえば抗エストロゲンのたとえば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；並びに抗アンドロゲン剤たとえば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体たとえば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシン Ｃ；ミトキサントロン；ビンブラスチンビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポテカン；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）。

【0124】

所望であれば、本開示の化合物又は医薬品組成物を、たとえば以下に示すような、一般的に処方される抗がん剤と組み合わせて使用することもできる：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツマブ、１７－Ｎ－アリールアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、アモナフォド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アティプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコーダーモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクセアテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルヴェン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミデ、ナフォクシジン、ネダプラチン、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーパウ、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパチタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン・テトラ硝酸塩、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスティン、ヴァディメザン、ヴィンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダル、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ、イブランス；リボシクリブ、キスカリ；アベマシクリブ、ベルツェニオ）。

【0125】

本開示はさらに、哺乳類における異常な細胞増殖を阻害したり、高増殖性障害を処置したりするために、本明細書において提供される化合物又は医薬品組成物を、放射線療法と組み合わせて使用するための方法にも関するが、放射線療法を施す技法は当業者には公知であり、それらの技法は、本明細書に記載された併用療法においても使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載されたようにして、決めることができる。

【0126】

放射線療法は、いくつかの方法の一つ、又は複数の方法を組み合わせて実施することができるが、そのような方法としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：外部ビーム療法，内部放射線療法、インプラント放射線療法、定位的放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的若しくは一時的組織内近接照射療法。「近接照射療法（ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、本明細書で使用するとき、身体の内部、腫瘍又はその他の増殖性の組織疾患部位の場所若しくはその近傍に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指している。その用語は、放射性同位元素（たとえば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位元素）に対して曝露させることを含むことが意図されているが、これに限定される訳ではない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するのに適切な放射線源としては、固体及び液体の両方が挙げられる。非限定的に例を挙げれば、その放射線源は、放射性核種、たとえば固体の線源としての、Ｉ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体の線源としてのＩ－１２５、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、又はその他の治療用放射線を放出するその他の放射性核種であってよい。放射性物質はまた、放射性核種の各種の溶液、たとえば、Ｉ－１２５又はＩ－１３１の溶液から作製した流体であってもよいか、或いは、たとえばＡｕ－１９８、Ｙ－９０のような固体の放射性核種の小さな粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して、放射性流体を作製することもできる。さらには、放射性核種を、ゲル又は放射性のマイクロスフィアの形態で具現させることも可能である。

【0127】

本開示の化合物又は医薬品組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される一つ又は複数の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。

【0128】

抗血管新生剤、たとえばＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤を、本開示の化合物及び本明細書に記載された医薬品組成物と組み合わせて使用することもできる。抗血管新生剤としては、たとえば、以下のものが挙げられる：ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブ。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、以下の特許に記載されている：国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許出願公開第６０６０４６号明細書、欧州特許出願公開第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書、及び欧州特許第０７８０３８６号明細書（これらすべてを、参照することにより、本明細書に組み入れたこととする）。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性を、ほとんど或いは全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対して、ＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。

【0129】

本発明の化合物を、他の抗悪性腫瘍剤と共に共治療に使用することもできるが、そのような抗悪性腫瘍剤としては、たとえば以下のものが挙げられる：アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスティム、レンティナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギアンチチモサイトポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスティマラマー、又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクォン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオティピック１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオティピックＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、又はバルスポダール。

【0130】

本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤と併用することも可能である。以下の特許及び特許出願に記載されているその他の化合物も、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット、及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。

【0131】

いくつかの実施態様においては、その組合せに、少なくとも１種の抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物が含まれる。薬剤としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：インビトロで合成的に調製された組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、並びに、それらの組合せ及び抱合体。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリックモジュレーター、トキシンであってよく、より一般的には、そのターゲットに阻害又は刺激作用（たとえば、受容体又は酵素の活性化若しくは阻害）を及ぼし、それによって、細胞死を促進したり、細胞増殖を停止させたりしてもよい。

【0132】

抗血管形成剤の例としては、以下のものが挙げられる：ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（たとえば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合している抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（たとえば、ＶＥＧＦ、又は可溶性のＶＥＧＦ受容体、又はそれらのリガンド結合領域に特異的に結合している抗体又は抗原結合領域）たとえば、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬剤（たとえば、それらに特異的に結合している抗体又は抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（たとえば、それらに特異的に結合している抗体又は抗原結合領域）たとえば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（たとえば、それら、又はそれらの受容体たとえば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合している抗体又は抗原結合領域）、並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（たとえば、それらに特異的に結合している抗体又は抗原結合領域）。本発明の医薬品組成物にはさらに、増殖因子、たとえば肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、「散乱因子」とも呼ばれている）、及びその受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合している抗体又は抗原結合領域に結合して活性を阻害する、１種又は複数の薬剤（たとえば、抗体、抗原結合領域、又は可溶性の受容体）を含んでいてもよい。

【0133】

その他の抗血管形成剤としては、以下のものが挙げられる：Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（たとえば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性のＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；参照、Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５；５，７２８，８１３号明細書；米国特許第５，９６９，１１０号明細書；米国特許第；６，５９６，８５２号明細書；米国特許第；６，２３２，４４７号明細書；米国特許第６，０５７，１２４号明細書、それらの特許ファミリーのメンバー）、並びに抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（たとえば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、さらにはＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（たとえば、それらに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）。

【0134】

さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤としては、以下のものが挙げられる：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、欧州特許第７７０６２２号明細書）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；ｍ－ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）ＤＡＣ：抗血管形成、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０、（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノーゲン－Ｅフラグメント、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７、（Ａｂｂｏｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、Ｊａｐａｎ、特開０２－２３３６１０号公報）；ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆａｃｔｏｒ ４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ、及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ、及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ－由来抗血管形成、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）；ＡＳ １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントロリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ－２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニン Ｉ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミン Ｃ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（オングストローム、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、Ｊａｐａｎ）；薬物送達システム、眼内、２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネクス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ、及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、及びＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ、及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ、及びＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチン Ａ４ プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼ ＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、脈管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、Ｊａｐａｎ）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ アンジオ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体モジュレーター、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ツムスタチン、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；トランケートされた可溶性ＦＬＴ １（血管内皮成長因子レセプター１）、（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２ リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及び、トロンボスポンジン １ 阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）。

【0135】

オートファジー阻害剤としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシン Ａ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、並びにｃＡＭＰのレベルを上昇させる薬剤たとえば、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチン。それに加えて、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡ、非限定的に挙げれば、たとえばＡＴＧ５（これは、オートファジーに関連する）を使用してもよい。

【0136】

がんを処置するのに使用可能で、且つ本発明の１種又は複数の化合物と組み合わせて使用可能な、追加の薬剤的に活性な化合物／薬剤としては、以下のものを挙げることができる：エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７４５；ＡＭＧ ９５１；及びＡＭＧ ７０６、又は医薬的に許容されるそれらの塩。

【0137】

ある種の実施態様においては、本明細書で提供される組成物が、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤としては、以下のものが挙げられる：天然物たとえば、ビンカアルカロイド（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリテキセル、エピジポドフィロトキシン（たとえば、エトポシド、及びテニポシド）、抗生物質（たとえば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（たとえば、Ｌ－アスパラギナーゼ、このものは、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞から奪い去る）。アスパラギン）、抗血小板剤、抗増殖性／抗細胞分裂性のアルキル化剤たとえば、ナイトロジェンマスタード（たとえば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、及びクロラムブシル）、エチレンイミン、及びメチルメラミン（たとえば、ヘキサメチルメラミン、及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（たとえば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（たとえば、ブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、抗増殖性／抗細胞分裂性の代謝拮抗剤たとえば、葉酸類似体（たとえば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（たとえば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連の阻害剤（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位錯体（たとえば、シスプラチン、及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（たとえば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（たとえば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（たとえば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（たとえば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（たとえば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（たとえば、ＣＡＬ－１３０）、マルチ－キナーゼ阻害剤（たとえば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（たとえば、エストロゲン）及びホルモンアゴニストたとえば、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロリド、及びトリプトレリン）、ＢＡＦＦ－中和抗体（たとえば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（たとえば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（たとえば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（たとえば、ＭＬＮ８２３７、ＡＭＧ ９００、ＡＺＤ－１１５２）、細胞表面モノクローナル抗体（たとえば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（たとえば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（たとえば、１７ ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（たとえば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（たとえば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（たとえば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（たとえば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（たとえば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（たとえば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（たとえば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（たとえば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（たとえば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（たとえば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（たとえば、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ＢＣＬ－２アンタゴニスト。その他の化学療法剤としては、以下のものが挙げられる：メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又はそれらの類似体若しくは誘導変異体。

【0138】

本発明の化合物はさらに、放射線療法、ホルモン療法、手術、及び免疫療法と組み合わせて使用してもよいが、それらの治療法は、当業者には周知である。

【0139】

ある種の実施態様においては、本明細書で提供される医薬的組成物が、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドとしては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロン酸モメタゾン、パラメサゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、［トリアムシノロンアセトニド／トリアムシノロンアセトニド］、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、並びにそれらの塩及び／又は誘導体。特定の実施態様においては、本発明の化合物を、悪心を処置するための、追加の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を処置するために使用することが可能な薬剤の例としては、以下のものが挙げられる：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又は医薬的に許容されるそれらの塩。

【0140】

本開示の化合物又は医薬品組成物は、以下のものから選択される１種又は複数の物質の一定量と組み合わせて使用することもできる：ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、及び免疫両方、たとえば抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥ。

【0141】

ＥＧＦＲ阻害剤としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡ。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、以下のものが挙げられる：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブ。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及び最近のものとしては、ラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。たとえば以下の文献を参照されたい：Ｙａｎ Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２００５；３９（４）：５６５～８、及びＰａｅｚ Ｊ．Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，「ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４；３０４（５６７６）：１４９７～５００。

【0142】

小分子のＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の公開特許に記載された各種のＥＧＦＲ阻害剤、並びに前記ＥＧＦＲ阻害剤のすべての医薬的に許容される塩及び溶媒和化合物が挙げられる：欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書（公開日：１９９２年１２月３０日）；欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書（公開日：１９９３年１０月２０日；国際公開第９６／３３９８０号パンフレット（公開日：１９９６年１０月３１日）；米国特許第５，７４７，４９８号明細書（発行日：１９９８年５月５日）；国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（公開日：１９９６年１０月３日）；欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書（公開日：１９９７年８月６日）；国際公開第９７／３００３４号パンフレット（公開日：１９９７年８月２１日）；国際公開第９７／３００４４号パンフレット（公開日：１９９７年８月２１日）；国際公開第９７／３８９９４号パンフレット（公開日：１９９７年１０月２３日）；国際公開第９７／４９６８８号パンフレット（公開日：１９９７年１２月３１日）；欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書（公開日：１９９８年４月２２日）；国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（公開日：１９９８年１月２２日）；国際公開第９７／３８９８３号パンフレット（公開日：１９９７年１０月２３日）；国際公開第９５／１９７７４号パンフレット（公開日：１９９５年７月２７日）；国際公開第９５／１９９７０号パンフレット（公開日：１９９５年７月２７日）；国際公開第９７／１３７７１号パンフレット（公開日：１９９７年４月１７日）；国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（公開日：１９９８年１月２２日）；国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（公開日：１９９８年１月２２日）；国際公開第９７／３２８８１号パンフレット（公開日：１９９７年９月１２日）；独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書（公開日：１９９８年１月２９日）；国際公開第９８／３３７９８号パンフレット（公開日：１９９８年８月６日）；国際公開第９７／３２８８０号パンフレット（公開日：１９９７年９月１２日）；国際公開第９７／３２８８０号パンフレット（公開日：１９９７年９月１２日）；欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書（公開日：１９９５年１１月１５日）；国際公開第９７／０２２６６号パンフレット（公開日：１９９７年１月２３日）；国際公開第９７／２７１９９号パンフレット（公開日：１９９７年７月３１日）；国際公開第９８／０７７２６号パンフレット（公開日：１９９８年２月２６日）；国際公開第９７／３４８９５号パンフレット（公開日：１９９７年９月２５日）；国際公開第９６／３１５１０号パンフレット（公開日：１９９６年１０月１０日）；国際公開第９８／１４４４９号パンフレット（公開日：１９９８年４月９日）；国際公開第９８／１４４５０号パンフレット（公開日：１９９８年４月９日）；国際公開第９８／１４４５１号パンフレット（公開日：１９９８年４月９日）；国際公開第９５／０９８４７号パンフレット（公開日：１９９５年４月１３日）；国際公開第９７／１９０６５号パンフレット（公開日：１９９７年５月２９日）；国際公開第９８／１７６６２号パンフレット（公開日：１９９８年４月３０日）；米国特許第５，７８９，４２７号明細書（発行日：１９９８年８月４日）；米国特許第５，６５０，４１５号明細書（発行日：１９９７年７月２２日）；米国特許第５，６５６，６４３号明細書（発行日：１９９７年８月１２日）；国際公開第９９／３５１４６号パンフレット（公開日：１９９９年７月１５日）；国際公開第９９／３５１３２号パンフレット（公開日：１９９９年７月１５日）；国際公開第９９／０７７０１号パンフレット（公開日：１９９９年２月１８日）；及び国際公開第９２／２０６４２号パンフレット（公開日：１９９２年１１月２６日）。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例としては、以下の文献に記載の各種ＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる：Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８（１２）：１５９９～１６２５。

【0143】

抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、天然リガンドによってＥＧＦＲ活性化を部分的又は全面的に遮断することができる、各種の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体フラグメントが挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の文献に記載のものを挙げることができる：Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６７：２４７～２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ，７７：６３９～６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ．ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１：１３１１～１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５：５９（８）：１９３５～４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：１２３６～１２４３。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、前出）、若しくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッションＮｏ．ＨＢ－８５０８）、又はそれらの結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。

【0144】

ＭＥＫ阻害剤としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２、及びＰＤ－３２５９０１。

【0145】

ＰＩ３Ｋ阻害剤としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ワートマニン、１７－ヒドロキシワートマニン類似体（国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載）、４－［２－（１Ｈ－インダゾル－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載されている）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（Ｎ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジド塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチン酸アミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（２－（１Ｈ－インダゾル－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、及びＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７。その他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、以下のものが挙げられる：デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６。

【0146】

ＡＫＴ阻害剤としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ．ａｌ．，（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９～４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（ＡＫ１及び２を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ．ａｌ．，（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９～４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（たとえば、Ｊｉｎ ｅｔ．ａｌ．，（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，９１，１８０８～１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（たとえば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（たとえば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書）；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ，（２００４）Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１３４（１２ ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ～３４９８Ｓ）；ペリフォシン（たとえば、Ａｋｔ膜の局在化を妨害する）；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ．ａｌ．，（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１０（１５），５２４２～５２、２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（たとえば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ、（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３，７８７～９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ又はＡＰＩ－２、又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，４３９４～９）。

【0147】

ＴＯＲ阻害剤としては、以下のものを含む阻害剤が挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ １を含む）。ＦＫＢＲ１２エンハンサーにおけるその他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシン及びその誘導体：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）、及びＡＰ２３５７３；ラパログ、たとえば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットに開示されているもの、たとえば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン、並びに国際公開第０５００５４３４号パンフレットに開示されているその他の誘導体：以下の特許に開示されている誘導体：米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書；リン含有ラパマイシン誘導体（たとえば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（たとえば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。

【0148】

免疫療法としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤。抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法の例は、以下の文献に記載されている：Ｇｏｌｅｂｅｒｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１０（１）：１８６～１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１３（６）：１７５７～１７６１（２００７）、及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ．ａｌ．，国際出願番号日本国２００６／３０９６０６（＝国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）（それらは、本明細書に引用することにより、明白に、取り入れたものとする）。さらに以下のものが挙げられる：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（対ＣＴＬＡ－４）、ガリキシマブ（対Ｂ７．１）、ＢＭＳ－９３６５５８（対ＰＤ－１）、ＭＫ－３４７５（対ＰＤ－１）、ＡＭＰ２２４（対Ｂ７ＤＣ）、ＢＭＳ－９３６５５９（対Ｂ７－Ｈ１）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（対Ｂ７－Ｈ１）、ＭＥＤＩ－５７０（対ＩＣＯＳ）、ＡＭＧ５５７（対Ｂ７Ｈ２）、ＭＧＡ２７１（対Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＰ３２１（対ＬＡＧ－３）、ＢＭＳ－６６３５１３（対ＣＤ１３７）、ＰＦ－０５０８２５６６（対ＣＤ１３７）、ＣＤＸ－１１２７（対ＣＤ２７）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（対ＯＸ４０Ｌ）、アタシセプト（対ＴＡＣＩ）、ＣＰ－８７０８９３（対ＣＤ４０）、ルカツムマブ（対ＣＤ４０）、デカツズマブ（対ＣＤ４０）、ムロモナブ－ＣＤ３（対ＣＤ３）、イピルムマブ（対ＣＴＬＡ－４）。免疫療法にはさらに、遺伝子操作されたＴ細胞（たとえば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（たとえば、ＢｉＴＥ）などが含まれる。

【0149】

ＧＩＴＲアゴニストとしては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（たとえば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）、たとえば米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット、及び国際公開第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されているＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、たとえば以下の特許に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体：米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレット。

【0150】

本明細書に記載された化合物は、処置するべき状態に応じて、本明細書に開示された薬剤又はその他適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施態様においては、本開示の１種又は複数の化合物が、先に記したようにして、他の薬剤と共投与されるであろう。併用療法において使用する場合、本明細書に記載された化合物は、その第二の薬剤と、同時又は別途に投与される。この組み合わせた形の投与には、同じ剤形の２種の薬剤を同時に投与すること、別の剤形にあるものを同時に投与すること、そして、別途に投与することを含むことができる。すなわち、本明細書に記載された化合物と、先に述べた各種の薬剤を、同一の剤形の中に共に配合し、同時に投与することができる。二者択一的に、本開示の化合物と各種の先に述べた薬剤とを、両方の薬剤を別の配合物の中に存在させて、同時に投与することもできる。また別の方法においては、本開示の化合物を投与した後で、先に述べた各種の薬剤を投与したり、その逆を行ったりすることもできる。分離投与プロトコルのいくつかの実施態様においては、本開示の化合物と先に述べた各種の薬剤とを、数分、数時間、又は数日の間隔を空けて投与する。

【0151】

本発明の一つの態様として、薬剤的に活性な化合物の組合せを用いて、別途に投与してもよい、疾患の処置を想定しているが、本発明はさらに、別々の医薬品組成物のキットの形態での組合せにも関する。そのキットには、本発明の化合物と第二の医薬品化合物との、２種の別々の医薬品組成物が含まれている。そのキットには、それら別々の組成物を、たとえば別々のボトル、又は別々のフォイルの袋に含む容器が含まれる。容器のまた別な例としては、注射筒、箱、及びバッグが挙げられる。いくつかの実施態様においては、そのキットには、それら別々の成分の使用についての説明書が含まれる。そのようなキットは、次のような場合には、特に有利である：それら別々の成分を、異なった剤形で（たとえば、経口と、非経口）投与するのが好ましい場合、異なった服用間隔で投与する場合、或いは、処方する健康管理専門家によって、それらの組合せの個々の成分の滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）をすることが望まれるような場合。

【0152】

実験

【0153】

【表6】

【0154】

【表7】

【0155】

【表8】

【0156】

特に断らない限り、すべての原料は市場の供給業者から入手したものであって、さらなる精製をすることなく使用した。特に断らない限り、全ての「部」は、重量基準であり、そして温度は℃の単位である。マイクロ波を援用した反応ではすべて、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）製のＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて実施した。すべての化合物が、それらに相当する構造に一致したＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉの装置で求めたが、補正はしていない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法により求めた。すべての例で、高速液体クロマトグラフィーで測定して９０％を越える純度にまで精製した。別であると断らない限り、反応は、室温で実施した。

【0157】

本発明の化合物を合成するにあたっては、ある種の脱離基を使用するのが望ましい。「脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ＝「ＬＧ」）」という用語は、一般的には、求核試薬によって置換することが可能な基を指している。そのような脱離基は、当業者には公知である。脱離基の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ハライド（たとえば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（たとえば、メシレート、トシレート）、スルフィド（たとえば、ＳＣＨ_３）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールなど。求核試薬の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン性化学種（たとえば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）など。

【0158】

以下で示す実施例で、本発明に特有の実施態様を説明する。それらの実施例は、代表的であるという意味合いを有しているが、いかなる点においても、本発明請求項の範囲を限定する意図はない。

【0159】

液体に関連してパーセント（％）を使用した場合には、それは、その溶液に関しての容積パーセントである。固形物に関連して使用した場合には、それは、その固体の組成に関連したパーセントである。市場の供給業者から得た原料は、典型的には、さらなる精製をすることなく、使用した。空気又は水分の影響を受けやすい反応剤を含む反応は、典型的には、窒素又はアルゴンの雰囲気下で実施した。純度は、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いた、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）系を使用して測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、５～１００％ＣＨ_３ＣＮ（Ｈ_２Ｏ中）、０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／ｍｉｎで１５ｍｉｎ；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、１０～９０％ＣＨ_３ＣＮ（Ｈ_２Ｏ中）、０．１％ギ酸、１．０ｍＬ／ｍｉｎで１２ｍｉｎ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的には、プレパッケージしたシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ、又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を用いて実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、又はＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）の４００ＭＨｚ分光計で、周囲温度で記録した。観察されたすべてのプロトンを、示した適切な溶媒の中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準から下方の百万分率（ｐｐｍ）として示す。データは次のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、結合定数、及びプロトンの数。低分離度質量スペクトル（ＭＳ）のデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）のＬＣ／ＭＳを使用し、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出を用い、低共振エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）で測定した。

【0160】

この一般的な合成セクションを明確にするために、発明の概要で定義された式（Ｉ）の化合物を、次のように、模式的に、Ｒｉｎｇ Ａｒ^１とＲｉｎｇ Ａｒ^２とを含むようにして描くことができる：

【化23】

ここで、基－ＮＲ^３－（Ｃ＝Ｏ）－は、リンカーであり、Ｒｉｎｇ Ａｒ^１は、リンカーの左側に位置し、そしてＲｉｎｇ Ａｒ^２は、リンカーの右側に位置している。一般的には、式（Ｉ）の化合物は、次のような三つの一般的なステップを介して、合成することができる：

【0161】

ステップ１：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物の調製。

【0162】

ステップ２：Ｒｉｎｇ Ａｒ^２化合物の調製。

【0163】

ステップ３：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物のＲｉｎｇ Ａｒ^２化合物へのカップリング。

【0164】

以下に示す一般的なスキームＡ～Ｅは、通常の技能を有する合成化学者に指針を与えることを意味しており、彼らは容易に、溶媒、濃度、反応剤、保護基、合成のステップの順序、時間、温度などを決め、必要に応じて、通常の熟練者の技能と判断の内で、修正することができるであろう。

【0165】

スキームＡ
スキームＡにおいて、一つの実施態様においては、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を、以下のようにして合成することができる：

【0166】

ステップ１ａ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物の調製：

【化24】

ステップ１ａ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物の調製：
化合物Ａ－１（式中、Ｗ^１は、ハロゲン、たとえばフルオロ、クロロ、又はブロモである）を、適切な塩基の存在下、適切な有機溶媒たとえば、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で、Ｒ^２基を含む反応剤と反応させて、化合物Ａ－２を形成させることができる。化合物Ａ－１は、市場で入手可能であるか、又は当業者には公知の方法で合成することができる。化合物Ａ－１の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：６－フルオロピリジン－２－アミン、６－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン、６－クロロ－５－メチルピリジン－２－アミン、６－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミン、又は６－クロロピラジン－２－アミン。Ｒ^２反応剤の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、又は（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール。塩基の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウム。

【0167】

ステップ１ｂ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物の調製：

【化25】

別な方法として、ステップ１ａで定義された化合物Ａ－１を、適切なオルガノボロンのＲ^２反応剤（Ｒ^２－ＢＹ_２、ここでＹは、有機官能基である）たとえば、２－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン又は２－（４－フルオロシクロペンテ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、並びに適切なパラジウム触媒及び塩基、たとえば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭアダクト及び三塩基性リン酸カリウムを用いた、鈴木クロスカップリング反応を介して、ステップ１ａで定義された化合物Ａ－２に転換させることができる。このステップに続けて、適切なパラジウム触媒及び水素源、たとえば水素ガスの存在下にＰｄ／Ｃを用いて、還元して、化合物Ａ－２を形成させる。この二者択一の鈴木反応は、基Ｒ^２が、炭素－炭素結合を介してＡｒ^１環に結合されている場合に、使用することができる。

【0168】

ステップ２ａ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^２化合物の調製：

【化26】

ステップ２ａにおいては、化合物Ａ－３（ここで、Ｗ^２及びＷ^３のそれぞれは、独立して、ハロゲン、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を、適切な有機溶媒たとえば、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどの中で、Ｒ^ｘ反応剤、たとえば（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩と反応させて、化合物Ａ－４を形成させることができる。

【0169】

ステップ３ａ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物のＲｉｎｇ Ａｒ^２化合物へのカップリングと、それの続けてのＲ^１の導入：

【化27】

ステップ３ａにおいては、化合物Ａ－４（ステップ２ａで得られたもの）を、適切な有機溶媒たとえば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの中で、活性化剤たとえば、酸クロリドの（ＣＯＣｌ）_２又はＳＯＣｌ_２と反応させて酸クロリド誘導体を形成させ、次いでそれを、化合物Ａ－２と反応させて、化合物Ａ－５を形成させることができる。別な方法として、化合物Ａ－２を、適切な有機溶媒たとえば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で、カップリング反応剤、たとえば、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾル－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、カルボニルジイミダゾール、及びポリ無水ホスホン酸の存在下に、化合物Ａ－４（ステップ２ａから得られたもの）と直接カップリング反応させることもできる。通常の技能を有する合成化学者ならば、他のカップリング剤を使用することも可能であることは、容易に理解するであろう。変換反応たとえば、適切な有機溶媒たとえば、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で、金属触媒及びＲ^１反応剤、たとえば、（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）３－メルカプトアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（４）２－スルファモイルプロパン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、又は（１１）シクロプロパンチオールの存在下での、金属触媒を使用したスルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化を使用して、ハロゲン基Ｗ^３をさらに処理することにより、化合物（Ｉ）を形成させることができる。通常の技能を有する化学者ならば、ステップ３ａに示したようなカップリング反応を、各種の公知の条件下で実施できるということを容易に理解するであろう。

【0170】

スキームＢ
ステップ１ａ又は１ｂ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物の調製：参照：上記スキームＡ
ステップ２ｂ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^２化合物の調製：

【化28】

スキームＢは、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を形成させるための、また別な方法を提供する。スキームＡで記述したステップ１ａ又はステップ１ｂの後で、別な方法として、スキームＡにおけるステップ３ａに代えて、ステップ２ｂにおいて基Ｒ^１を、Ｒｉｎｇ Ａｒ^２に導入することができる。ステップ２ｂにおいて、化合物Ｂ－１（ここで、Ｗ^４及びＷ^５のそれぞれは、独立して、ハロゲン、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を、塩基たとえば炭酸カリウムの存在下に、適切なカルボン酸保護基（ＰＧ１反応剤）、たとえば、ヨウ化メチルと反応させて、メチルエステルを形成させることができるし、或いは、適切な有機溶媒たとえば、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で、他の適切な保護基と反応させて、他のエステルたとえばベンジルエステルを形成させたり、化合物Ｂ－２を形成させたりすることができるが、ここで、Ｗ^４及びＷ^５のそれぞれは、化合物Ｂ－１において定義されたものである。次いで、化合物Ｂ－２を、適切な有機溶媒たとえば、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどの中で、Ｒ^ｘ反応剤、たとえば６－アザスピロ［２．５］オクタンと反応させて、化合物Ｂ－３を形成させることができるが、ここでＷ^５は、化合物Ｂ－１において定義されたものである。次いで、化合物Ｂ－３を、適切な有機溶媒たとえば、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの中で、金属触媒、たとえばヨウ化銅、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の存在下に、Ｒ^１反応剤と、変換反応たとえば、金属触媒を使用したスルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化させることによって、化合物Ｂ－４を形成させることができ、次いでそれをさらに、適切なカルボン酸の脱保護剤を用いてさらに反応させて、化合物Ｂ－５を形成させることができる。適切なカルボン酸保護基及び脱保護剤は、当業者には公知であり、たとえば「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」で論じられている。

【0171】

ステップ３ｂ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物のＲｉｎｇ Ａｒ^２化合物へのカップリング：

【化29】

ステップ３ｂは、先にステップ３ａに記述したのと類似のカップリング反応である。

【0172】

スキームＣ
スキームＣは、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を形成させるための、さらにまた別な方法を提供する。スキームＣにおいて、ステップ１ａは、スキームＡにおける記述と同様にし、それに続けて、スキームＢにおいて記述したようなステップ２ｂを実施することができる。

【0173】

ステップ３ｃ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物のＲｉｎｇ Ａｒ^２化合物へのカップリング：

【化30】

ステップ３ｃ、化合物Ａ－１ａ（スキームＡの化合物Ａ－１であり、そこでＸ^１が、Ｎ又はＣＲ^６であり、そしてＷ^１が、ハロゲン、たとえばフルオロ又はクロロである）を、先のステップ３ａ及び３ｂと類似の条件下で活性化剤の存在下に、スキームＢのステップ２ｂから得られた化合物Ｂ－５と反応させて、化合物Ｃ－１（ここでＷ^１は、化合物Ａ－１ａで定義されたものである）を形成させることができるが、次いでそれを、適切な塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムの存在下、適切な有機溶媒たとえば、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で、Ｒ^２基を含む反応剤、たとえば（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、又は（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。

【0174】

スキームＤ
スキームＤは、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を形成させるための、さらにまた別な方法を提供する。スキームＤにおいて、ステップ１ａまた１ｂは、スキームＡにおける記述と同様にし、それに続けて、スキームＢにおいて記述したようなステップ２ｂを実施することができる。

【0175】

ステップ３ｄ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物のＲｉｎｇ Ａｒ^２化合物へのカップリング：

【化31】

ステップ３ｄにおいては、化合物Ａ－１ａ（スキームＡの化合物Ａ－１であり、そこでＸ^１がＮ又はＣＲ^６であり、そしてＷ^１がハロゲン、たとえばフルオロ又はクロロである）を、活性化剤の存在下、先のステップ３ａ及び３ｂと類似の条件下で、スキームＡのステップ２ａから得られた化合物Ｂ－５と反応させて、化合物Ｄ－１を形成させることができるが、（ここで、Ｗ^１は、化合物Ａ－１ａで定義されたものであり、そしてＷ^３は化合物Ｂ－５で定義されたものである）、次いでそれを、Ｒ^２基を含む反応剤、たとえば（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、又は（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールと、場合によっては、適切な塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムの存在下、適切な有機溶媒たとえば、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの中で反応させて、化合物Ａ－５ａを形成させることができるが、（これは、化合物Ａ－５であって、そこで、Ｘ^１がＮであり、そしてＷ^３が化合物Ｂ－５で定義されたものである）、次いでそれを、適切な有機溶媒たとえば、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの中、金属触媒の存在下に、変換反応たとえば、金属触媒を使用したスルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化反応によって、Ｒ^１基を含む反応剤と反応させて、化合物の式（Ｉ）を形成させることができる。

【0176】

スキームＥ
スキームＥは、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を形成させるための、さらにまた別な方法を提供する。スキームＥにおいては、ステップ１ａ又は１ｂを、化合物Ａ－２を調製するための、スキームＡに記述されたようにして実施することができる。化合物Ｅ－１（ここでＷ^６は、ハロゲン、たとえばフルオロ又はクロロであり、２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸、２，５－ジフルオロ－４－ニトロ安息香酸、又は２，６－ジフルオロ－４－ニトロ安息香酸を含むが、これらに限定される訳ではない）は、市場で入手可能であるか、又は当業者には公知の方法により合成することができる。

【0177】

ステップ３ｅ：Ｒｉｎｇ Ａｒ^１化合物のＲｉｎｇ Ａｒ^２化合物へのカップリング

【化32】

ステップ３ｅにおいては、化合物Ａ－２を、活性化反応剤の存在下、先のステップ３ａ及び３ｂと類似の条件下で、化合物Ｅ－１と反応させて、化合物Ｅ－２を形成させることが可能であり、次いでそれを、ステップ２ａで記述したのと類似の方法でＲ^ｘ反応剤と反応させて、化合物Ｅ－３を形成させることができる。次いで、化合物Ｅ－４の上のニトロ基を、還元剤（パラジウム／カーボン及び水素ガスを含むが、これらに限定される訳ではない）と反応させることによってアミノ基に転換させて、化合物Ｅ－４を形成させることができるが、次いでそれを、適切な有機溶媒たとえば、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの中、金属触媒の存在下での、金属触媒を使用したスルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化のような変換反応によって、Ｒ^１反応剤、たとば（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）３－メルカプトアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（４）２－スルファモイルプロパン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、又は（１１）シクロプロパンチオールと反応させて、化合物（Ｉ）を形成させることができる。

【0178】

実施例
合成中間体の調製
Ｒｉｎｇ Ａｒ^１中間体：
中間体１：６－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－スルホンアミド

【化33】

ステップ１：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）の中の、６－ブロモピリジン－２－スルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ｓｕｚｈｏｕ ｓｉｂｉａｎ、Ｃｈｉｎａ）の氷冷した溶液に、トリエチルアミン（０．５４３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でこの順で添加した。その反応混合物を、室温で１．５ｈ撹拌した。反応が完結したら、水（１０ｍＬ）を用いて、反応混合物を反応停止させ、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いてその２相混合物を抽出した。その有機抽出物を合わせて、飽和食塩水溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させた。その溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物が淡黄色の油状物として得られた。その粗製物を、シリカゲルのプラグ（ｐｌｕｇ）の上に吸収させ、Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｂｉｏｔａｇｅにより、石油エーテル中１７％～２２％の酢酸エチルを用いて溶出させて精製すると、６－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－スルホンアミド（０．３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、６１％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），及び１．２７（ｓ，９Ｈ）．

【0179】

ステップ２：
５００ｍＬの封管の中で、６－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－スルホンアミド（１４．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．４３６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３６７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４７１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニア水（２１％、１００ｍＬ、９７０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（１００ｍＬ）の中に加えた。窒素雰囲気下、ねじ蓋を用いて、その管を封じた。そのようにして得られた反応混合物を、６０℃で１８ｈ撹拌した。その反応混合物を放冷して室温とし、水（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させた。その溶液を濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物が淡黄色の油状物として得られた。その粗製物をシリカゲルのプラグの上に吸収させ、Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｂｉｏｔａｇｅにより、クロロホルム中５％～６％のメタノールを用いて溶出させて精製すると、６－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－スルホンアミド（６．９４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、６１％収率）がオフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），及び１．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0180】

中間体２：４－メチル－６－モルホリノピリジン－２－アミン

【化34】

２５０ｍＬの加圧管に、６－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｂｉａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｈｉｎａ）、モルホリン（８．２９ｇ、９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４１．５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１５０℃で１８ｈ加熱した。水（１００ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残基を、シリカゲルのプラグの上に吸収させ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐのプレパックしたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通す、フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを１％から１５％までグラジエントさせて溶出させて精製すると、表題化合物（８．５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、５６％収率）が、褐色の半固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ５．７５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0181】

中間体３：（Ｒ）－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン

【化35】

５００ｍＬの加圧管に、水（６０ｍＬ）中、６－フルオロピリジン－２－アミン（３０．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（４４．２ｇ、３２１ｍｍｏｌ、Ｆ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｈｉｎａ）、及びＤＩＰＥＡ（１４０ｍＬ、８０３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１８０℃で１８ｈ加熱した。その反応混合物を冷却させて室温とし、水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出し、食塩水（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機抽出物を合わせて、無水のＮａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残基を、シリカゲルのプラグの上に吸収させ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐのプレパックしたシリカゲルカラム（３３０ｇ）を通す、フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを１％から２０％までグラジエントさせて溶出させて精製すると、表題化合物（３８．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ、７４％収率）が、黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0182】

中間体４：（Ｒ）－４－メチル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン

【化36】

ＤＩＰＥＡ（３１２ｍＬ、１１．７８ｍｏｌ）の中の、６－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン（７５．０ｇ、５９５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（８４ｇ、８３２ｍｍｏｌ）との混合物を、オートクレーブ（６００ｍＬ）中で、１５０℃で４８ｈ加熱した。水（１０００ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層を合わせて、食塩水溶液（１０００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上、ヘキサン中３０～１００％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（６２ｇ、５０％収率）がオフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ５．７４（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0183】

【表9】

【0184】

中間体５：６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン

【化37】

ステップ１：
オートクレーブに、ＮＭＰ（８００ｍＬ）中、２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン（８０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（８６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３４２ｍＬ、１９８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１８０℃で２４ｈ加熱した。その反応混合物を冷却して室温とし、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して、ｐＨ約９の塩基性にした。その反応混合物を、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）を用いて抽出し、水（１５００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上、ヘキサン中５～１０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、２，６－ジクロロ－４－メチルピリジンと２－クロロ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジンとの１：３の比率の混合物（１０２ｇ）が、淡褐色の油状物として得られた。この混合物（１０２ｇ）を、溶出液として水中６０％のアセトニトリルを使用した逆相クロマトグラフィーによってさらに精製すると、２－クロロ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン（７０ｇ、５８％収率）が、淡褐色の液状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0185】

ステップ－２：
１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）の中の、２－クロロ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン（３０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２３．８ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を脱気し、窒素を用いて３０ｍｉｎパージした。その反応混合物に、ＢＩＮＡＰ（７．５７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を冷却して室温とし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のベッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を、減圧下で濃縮した。その残分を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）を用いて抽出し、水（５００ｍＬ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上、ヘキサン中５～８％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（４８ｇ、７６％収率）が黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0186】

ステップ－３：
乾燥ジクロロメタン（４８０ｍＬ）の中の、６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（４８．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（３０．２ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２４０ｍＬ、３１２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、５５℃で４ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。その残分を、水（２００ｍＬ）の中に溶解させ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ約８の塩基性にし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層を合わせて、水（２００ｍＬ）、次いで食塩水（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、シリカゲル上、ヘキサン中２５％～３５％の酢酸エチル用いたカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン（ＬＣＭＳ、約８５％）が、褐色の油状物として得られた。この物質をさらに、水中５０～６０％のアセトニトリルを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製すると、６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン（１６．５ｇ、７２ｍｍｏｌ、５３％収率）が、褐色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ５．８６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0187】

【表10】

【0188】

中間体６：６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン

【化38】

１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）の中の、６－フルオロピリジン－２－アミン（５０ｇ、４５０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、窒素雰囲気下で、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（１０２ｇ、８９２ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ）を添加し、その反応液を、冷却して０℃とした。ＮａＨ（鉱油中６０％、４２．８ｇ、１７８０ｍｍｏｌ）を、０℃で、その反応混合物に添加し、そのようにして得られた混合物を、９０℃で２ｈ撹拌した。冷水（５００ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４５ｇ、５０％収率）が、淡褐色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．３０－７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－６．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８６（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６７（ｑｔ，Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0189】

中間体７：６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチルピリジン－２－アミン

【化39】

ステップ１：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）の中の、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（３．０ｇ、２２．ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＭＡＰ（０．２６９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ－ブタノール（４．２２ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで１８ｈ撹拌してから、その反応混合物に０℃で、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。沈殿した固形物を濾過除去し、その濾液を、１．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、水、及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、６５．６％収率）が、透明な油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．５，３．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．８７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９Ｈ）．

【0190】

ステップ２：
トルエン（３５ｍＬ）の中の、２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチルピリジン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１．８４ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ、１Ｍ、Ｓｙｍｅａｘ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を滴下により添加し、その反応混合物を、０℃で２０ｍｉｎ、そしてｒｔで４ｈ撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）を用いて、その反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃを０％から２０％までグラジエントさせて溶出させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４１％収率）が、透明な黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0191】

ステップ３：
ジクロロメタン（２４ｍＬ）の中の、１－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで、ＴＦＡ（０．８７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１８ｈ撹拌してから、濃縮すると、１－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（０．９０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、７７％収率）が、褐色の粘着性のある液体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0192】

ステップ４：
２－キシレン（７．０ｍＬ）の中の、１－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２ｈ撹拌した。その反応混合物を、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、水（５０ｍＬ）及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から５％までグラジエントさせた、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－ブロモ－６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチルピリジン（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、８５％収率）が、淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｑｔ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0193】

ステップ５：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の中の、２－ブロモ－６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチルピリジン（０．４００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．３１４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。そのようにして得られた溶液を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中で酢酸エチルを０％から１０％までグラジエントさせた、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（０．３６０ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ、７４％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．２２－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0194】

ステップ６：
ジクロロメタン（４ｍＬ）の中の、６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（０．３５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２４４ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、５５℃で１６ｈ撹拌してから、濃縮し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて希釈した。その有機層を、ＮａＨＣＯ_３溶液の飽和水溶液（３ｍＬ）、水、及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを１０％から２０％までグラジエントさせた、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチルピリジン－２－アミン（０．０９０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４１％収率）が、淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0195】

中間体８：５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－アミン

【化40】

ＤＭＦ（２ｍＬ）の中の、６－クロロ－５－メチルピリジン－２－アミン（０．１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０９２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１４５ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０２０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中、１５０℃で４ｈ加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトのプラグを通過させて濾過し、そしてその濾液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中１５％の酢酸エチルを用いて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－アミン（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、７％収率）が、淡黄色固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0196】

Ｒｉｎｇ ＡＲ^２中間体の調製：
中間体９：４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化41】

ＤＭＳＯ（２．１Ｌ）の中の、２－フルオロ－４－ヨード安息香酸（３００ｇ、１．１３ｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の溶液に、２０℃で、６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２１６ｇ、１．４７ｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）を添加した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（４６８ｇ、３．３８ｍｏｌ）を加え、その反応溶液を、Ｎ_２下、１４０℃で４８ｈ撹拌した。その反応溶液を、氷水（４．２０Ｌ）の中に徐々に注入してから、ヘキサン（２Ｌ×３）を用いて抽出した。その水相を取り出し、ＨＣｌ（２．００ｍｏｌ／Ｌ、ａｑ）を用いて、ｐＨを６に調節した。沈殿物が得られたので、濾過により捕集した。その固形物を、水（７００ｍＬ×３）を用いて洗浄し、濾過した。その湿った固形物を大きな時計皿の上に拡げ、大気中、２５℃で乾燥させた。４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２８０ｇ、７７７ｍｍｏｌ、６８．９％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ ｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．

【0197】

【表11】

【0198】

中間体１０：４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化42】

ステップ－１：
ＤＭＦ（１Ｌ）の中の、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）安息香酸（９０．０ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、臭化ベンジル（７８．１ｇ、４５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２．５ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で１２ｈ撹拌した。水（１Ｌ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、ＭＴＢＥ（３×１Ｌ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（１Ｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）安息香酸ベンジル（１００ｇ、７９％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．

【0199】

ステップ－２：
ジメチルスルホキシド（５５０ｍＬ）の中の、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）安息香酸ベンジル（５５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７．６ｇ、４４６ｍｍｏｌ）、次いで６－アザスピロ［２．５］オクタン（２９．８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、１００℃で２４ｈ撹拌した。水（１Ｌ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、ＭＴＢＥ（３×１Ｌ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（１Ｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中０～１０％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（５５ｇ、７７％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．３０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0200】

ステップ－３：
ＴＨＦ（１０８ｍＬ）及びメタノール（３６ｍＬ）の中の、４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（６５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、４０７ｍＬ）を添加し、その反応混合物を、６０℃で１２ｈ撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去した。１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いて、その残った水溶液を、ｐＨ約２に酸性化した。その沈殿物を濾過し、水（２００ｍＬ）、次いでヘキサン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下に乾燥させると、４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（４２ｇ、８３％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １６．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂ ｓ，４Ｈ），１．５５（ｂ ｓ，４Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0201】

中間体１１：４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化43】

ステップ１：
２５０ｍＬの封管に、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（９ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、中間体９－５）、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（３．９５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、及びＫ_２ＣＯ_３（６．２１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を脱気し、窒素を用いて５ｍｉｎパージした。この反応混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３０１ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その封管を閉じて、１１０℃で１８ｈ撹拌した。水（２５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中でＥｔＯＡｃを０％から１５％までのグラジエントさせて溶出させた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（６．１ｇ、５９％収率）が、オレンジ色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，７Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0202】

ステップ２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）の中の、４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１０％Ｐｄ－Ｃ（１．０５ｇ、５０％（ｗｔ／ｗｔ））を添加した。その反応混合物を水素（１気圧、風船圧力）下で脱気し、４ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、メタノール（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を、減圧下で濃縮した。その残分を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いてトリチュレートすると、４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．２ｇ、７１％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0203】

中間体１２：４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化44】

ステップ１：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）の中の、３－メチル－３－オキセタンアミン塩酸塩（５．５０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４－（クロロスルホニル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１２．４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、０℃～室温で１ｈ撹拌した。その混合物を、１．０ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。その有機層を合わせて、食塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。その粗生成物を、ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を用いて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇカラムを用いて精製すると、２－フルオロ－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）安息香酸メチル（１３．６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、１００％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．

【0204】

ステップ２：
無水のジオキサンの中で、ＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン（６．２２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、と２－フルオロ－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）安息香酸メチル（１４．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２０ｈ撹拌した。その混合物を冷却して室温とし、水を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。その粗生成物を、ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を用いて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ３４０ｇカラムを使用して精製すると、４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（１４．２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、７７％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８２，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．

【0205】

ステップ３：
ＴＨＦ－水－ＭｅＯＨ（１：１：１、３００ｍＬ）の中の、４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（１４．２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２２．６ｇ、５３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、有機溶剤を部分的に除去した。２ＮのＨＣｌを用いて、その溶液を、ｐＨ３未満に達するまで、酸性化させた。その沈殿物を濾過し、大気中で乾燥させると、４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（９．９４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、７３％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６９，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．３６－０．４６（ｓ，４Ｈ）．

【0206】

中間体１３：４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化45】

ステップ１：ＤＭＦ（６００ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（４０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、炭酸ナトリウム（２３．２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２２．８ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６ｈ撹拌してから、水（１．５Ｌ）を用いて反応停止させ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、水（１５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ベンジル（５０ｇ、８９％収率）が、淡黄色の液状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，７Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．

【0207】

ステップ２：
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ベンジル（３０ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、６－アザスピロ［２．５］オクタン（１５．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３．９ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。水（５００ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（６００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中０％～１０％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２５ｇ、６４％収率）が、淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0208】

ステップ３：
１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２５ｇ、６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．８ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．８１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びベンジルメルカプタン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、窒素を用いて１５ｍｉｎパージした。その反応混合物を、密封した圧力容器の中で、１００℃で１６ｈ加熱した。水（５００ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、無水のＮａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中５％～１０％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（ベンジルチオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２０ｇ、７２％収率）が、淡黄色の液状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0209】

ステップ４＆５：
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の中の、４－（ベンジルチオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化スルフリル（１８．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１ｈ撹拌してから、水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、冷却して０℃とした。上述の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（４７．８ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で１ｈ撹拌してから、水（２００ｍＬ）を用いて反応停止させ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、無水のＮａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（１２ｇ、６１％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂ ｓ，４Ｈ）１．３８（ｂ ｓ，４Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．３１（２，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0210】

ステップ６：
エタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の中の、４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（１０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、窒素雰囲気下に、１０％パラジウム／カーボン（４．６６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を脱気し、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、その濾床を、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いてトリチュレートすると、表題化合物（６．０ｇ、７５％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．４３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．２（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0211】

中間体１４：４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化46】

ステップ１：
四塩化炭素（２００ｍＬ）の中の、２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＮＢＳ（１１．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．９７６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、７０℃で３ｈ撹拌してから、水（２５０ｍＬ）を用いて反応停止させ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、食塩水（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（１４．０ｇ、粗製物）が、淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．０４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

【0212】

ステップ２：
ＤＭＦ（４２ｍＬ）の中の、２－フルオロ－４－メチル安息香酸メチル（１４．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸ナトリウム（１２．１５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋）の中、１２０℃で３０ｍｉｎ照射した。水（１５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、飽和食塩水溶液（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、２－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）安息香酸メチル（６ｇ、粗製物）が、オフホワイト色の固形物として得られた。

【0213】

ステップ３：
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の中の、２－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）安息香酸メチル（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン（２．７１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジの中で、１５０℃で１ｈ照射した。水（５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（４．０ｇ、粗製物）が、オフホワイト色の固形物として得られた。その物質は、そのままで、さらなる精製を加えることなく、次のステップへ進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0214】

ステップ４：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中の、４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２ｈ撹拌した。その反応混合物を、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性化してｐＨ約３とし、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、食塩水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．０ｇ、３ステップで、１０％収率）が、白色の固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0215】

中間体１５：４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化47】

ステップ１：
ジオキサンの中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（１０．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、中間体９－２）、ＤＩＰＥＡ（８．３７ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．８７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンの気流を用いて泡立てから、３－メルカプトアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６６ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で１８ｈ撹拌した。その混合物を冷却して室温とし、濃縮し、そしてヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を用いて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ３４０ｇカラムを使用して精製すると、３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）チオ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、９９％収率）が、淡黄色の粘着性の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，８．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．２９－０．３７（ｍ，１Ｈ）．

【0216】

ステップ２：
１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）の中の、３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）チオ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．８５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１５０ｍＬの水中のモノ過硫酸オキソン（３９．４ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で５ｈ撹拌してから、１５０ｍＬの酢酸エチル及び１５０ｍＬの水を添加した。この混合物を、１０ｍｉｎ撹拌し、その有機層を分離し、その水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機物を合わせ、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を０から２５％までグラジエントさせて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ３４０ｇカラムを使用して精製すると、３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、８６％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．１７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．

【0217】

ステップ３：
ＴＨＦ－水－ＭｅＯＨ（１：１：１、２３０ｍＬ）の中の、３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．７７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１１．５３ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５ｈ撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、幾分かの有機溶剤を除去した。２ＮのＨＣｌを用いて、その溶液を、ｐＨ３未満にまで、酸性化させた。その沈殿物を濾過し、乾燥させると、４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１０．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、８６％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６９，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．

【0218】

中間体１６：４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸

【化48】

ステップ１：
１，４－ジオキサンの中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３．６９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、中間体９－２）、ＤＩＰＥＡ（２．９４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．６５９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンチオール（０．９２８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇカラムを使用して精製すると、４－（シクロプロピルチオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３．４２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、９５％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．０７－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ）．

【0219】

ステップ２：
ＤＣＭ中の、４－（シクロプロピルチオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３．３５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、３－クロロペルオキシ安息香酸（２．３６７ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてその反応を反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を０％から４０％までグラジエントさせて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇカラムを使用して精製すると、４－（シクロプロピルスルフィニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、９５％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５１（ｍ，４Ｈ），０．８８－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．

【0220】

ステップ３：
メタノール中の、４－（シクロプロピルスルフィニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（３．３３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（６．４３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（３．１２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、その混合物を、０℃で１ｈ撹拌した。水を用いてその反応を反応停止させ、酢酸エチル及びＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その混合物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）を０から６０％までグラジエントさせて溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇカラムを使用して精製すると、４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（１．８９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、５４．３％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０５－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８７－１．００（ｍ，３Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．

【0221】

ステップ４：
ＴＨＦ－水－ＭｅＯＨ（２：１：１、３２ｍＬ）の中の４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸メチル（１．８９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．６８３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５ｈ撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、幾分かの有機溶剤を除去した。２ＮのＨＣｌを用いて、その溶液を、ｐＨ３未満にまで、酸性化させた。その混合物を、ＤＣＭ（２×）を用いて抽出した。その抽出物を合わせ、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮させると、４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．８０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、９９％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，４Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，４Ｈ），１．１１－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８９－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．４３（ｓ，４Ｈ）．

【0222】

Ａｒ^１及びＡｒ^２を含む化合物
中間体１７：Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化49】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中の、４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、中間体１１）の溶液に、６－フルオロピリジン－２－アミン（０．３０８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｔ_３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．９５８ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。そのようにして得られた混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を用いて反応停止させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．６５ｇ、５２％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．０９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ－Ｈ）^＋．

【0223】

【表12】

【0224】

【表13】

【0225】

中間体３８：４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化50】

４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、中間体９）を、アルゴン下に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）の中に懸濁させた。塩化チオニル（１．４６３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、その混合物を、ｒｔで１５ｍｉｎ撹拌した。その混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。その粗製残分を、トルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させ、アルゴン下でジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に懸濁させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）の中の、６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、中間体６）及び２，６－ルチジン（３．６８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の溶液を、一度に添加した。その黄色の混合物を、ｒｔで２０ｍｉｎ撹拌してから、減圧下で蒸発乾固させた。その粗製の固形物を、メタノール（３０ｍＬ）の中で２０ｍｉｎトリチュレートしてから、焼結ガラスフリットを通して濾過した。その固形物を、窒素気流の下で乾燥させると、４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（３．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、８３％収率）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．３６（ｓ，４Ｈ）１．５８－１８０（ｍ，４Ｈ）２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９４，５．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．９１－３．１３（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０－８．００（ｍ，５Ｈ）１３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

【0226】

【表14】

【0227】

中間体３９：４－ブロモ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化51】

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体２２）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．０２７ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及びＣｓＦ（９．５１ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で６０ｈ撹拌した。その反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、３０ｍｉｎ撹拌した。その沈殿物を濾過し、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から５％までグラジエントさせた、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ、４６％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0228】

中間体４０：２－スルファモイルプロパン酸エチル

【化52】

ステップ１：
テトラヒドロフラン（４０００ｍＬ）の中の、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（２００．０ｇ、５７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６０８．０ｍＬ、９７３．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で、徐々に添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。その反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（９２．０ｍＬ、９７３．０ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で１ｈ撹拌した。ＨＣｌ（１．５Ｎ、３０００ｍＬ）を用いて、その反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、２－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸エチル（２５０．０ｇ、６０％純度）の粗製物が、黄色の油状物として得られた。その^１Ｈ－ＮＭＲは、望み通りのピークを示したので、何の精製もすることなく、次のステップに進めた。

【0229】

ステップ２：
トリフルオロ酢酸（２．５０Ｌ、３２．４５ｍｏｌ）の中の２－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸エチル（６００．０ｇ、１．４ｍｏｌ）の溶液に、アニソール（５００．０ｍＬ、４．５７ｍｏｌ）を添加し、室温で３ｈ撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％の冷ＮａＨＣＯ_３水溶液（３Ｌ）を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）を用いて抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固形物（１６８ｇ）が得られたので、それをＤＣＭ（１Ｌ）の中に溶解させ、ヘキサン（３０００ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。その固形物を濾過し、真空下に乾燥させると、表題化合物（１０９．０ｇ、４２％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．１４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ－Ｈ）^＋．

【実施例】

【0230】

一般的な方法及び代表的な実施例
方法Ａ（Ｐｄ－触媒作用によるＢｒ－Ｓカップリング）
実施例１：４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化53】

ガラスバイアルに以下のものを充填した：４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（３４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、中間体３８－１）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）アダクト（ＤＡＢＳＯ）（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジアセトキシパラジウム（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、ｒａｃ－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスファン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、トリエチルアミン（１９４ｕＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）。そのチューブを３ｍｉｎかけて脱気し、密封し、油浴中、８０℃で３ｈ加熱した。その不均一な混合物を冷却してＲＴとし、２－アミノエタン－１－オール（８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、それに続けて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０重量％、１０４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて処理し、ＲＴで１８ｈ撹拌した。その不均一な混合物に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。不溶性の固形物を、濾過分離した。その濾過ケークを、２×２ｍＬの水、それに続けて２×４ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。その有機抽出物を合わせて、分離し、濃縮した。その残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２８％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５４３．２．

【0231】

【表15】

【0232】

【表16】

【0233】

【表17】

【0234】

方法Ｂ（スルホンの形成）
実施例２：（Ｒ）－４－（イソプロピルスルホニル）－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化54】

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－ヨード－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、中間体２９）、トリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）、１，１０－フェナントロリン（２４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、ギ酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）の混合物を、Ｎ_２下、７０℃で３ｈ撹拌した。次いで、その混合物を冷却して室温とし、ヨウ化イソプロピル（０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を添加した。次いでその混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。次いで、その混合物を、水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。その残分のクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０％～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｒ）－４－（イソプロピルスルホニル）－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３６％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３３，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．５２，１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１３－１．２８（ｍ，９Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0235】

【表18】

【0236】

方法Ｃ（ＳＮＡｒ）
実施例３：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化55】

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、（Ｒ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｅｓｓｅｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び三塩基性リン酸カリウム（０．２７８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１３０℃で１６ｈ撹拌してから、冷却し、水（５ｍＬ）を用いて反応停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中３０～５０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．１ｇ、４３％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．７４（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0237】

【表19】

【0238】

【表20】

【0239】

【表21】

【0240】

【表22】

【0241】

方法Ｄ（アミドカップリング）
実施例４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化56】

ＤＭＦ（３ｍＬ）の中の、４－（（メチルスルホニル）メチル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、中間体１４）の溶液に、（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－３－オール（０．１４３ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、中間体４－５）、ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２ｈ撹拌した。水（２０ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．２０ｇ、６５％収率）が、黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－２．８０（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｂ ｓ，４Ｈ），１．４２（ｂ ｓ，４Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0242】

【表23】

【0243】

【表24】

【0244】

【表25】

【0245】

方法Ｅ（Ｃｕ－触媒作用によるスルホンアミドの形成）
実施例５：４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化57】

２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．７４１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）、サルコシン（０．１７２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（２．７４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、中間体３８）を、アルゴン下で、脱気した乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中で組み合わせて、１３０℃で５０ｍｉｎ加熱した。その反応液を冷却して周囲温度とし、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、それらの相を混合し、分離させた。その有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１：８、２×７５ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。その粗生成物を、トルエン（３０ｍＬ）の中に懸濁させ、９０℃で１５ｍｉｎ加熱した。混合物を冷却して周囲温度とし、その固形物を濾過分離し、窒素気流下で乾燥させた。その白色の固形物を、水（１００ｍＬ）の中に懸濁させ、９０℃で２０ｍｉｎ加熱した。その混合物を冷却して周囲温度とし、その固形物を窒素気流下に乾燥させると、４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（２．４１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．１８（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，４Ｈ），２．８０－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0246】

実施例６：Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化58】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体２７）、２－スルファモイル酢酸メチル（０．３６１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）、リン酸カリウム（１．２３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．１３７ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１８３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトのプラグを通過させて濾過した。その濾液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から４０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．５８０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５３％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔｔ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0247】

【表26】

【0248】

【表27】

【0249】

【表28】

【0250】

【表29】

【0251】

【表30】

【0252】

実施例８－１：（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド、及び実施例８－２：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化59】

ステップ１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体３８－１）、２－スルファモイルプロパン酸エチル（０．２７５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体４０）、三塩基性リン酸カリウム（０．５３７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０９０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．２４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ加熱した。次いで、その反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から５０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－（Ｎ－（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸エチル（０．５６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、７４％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｑｔ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0253】

ステップ－２：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）の中の、２－（Ｎ－（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸エチル（０．５６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（１．８７１ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。次いで、その反応混合物を、２ｈかけて徐々に温めて室温としてから、ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせて、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から５０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、８６％収率）が、白色の固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。そのラセミ混合物を、ＳＦＣによるキラル分離にかけた（使用カラム－Ｌｕｘ Ａ１（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、移動相：８０：２０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液化ＣＯ_２、Ｂ＝メタノール、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0254】

実施例８－１：（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド。第一溶出ピーク。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0255】

実施例８－２：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミド。第二溶出ピーク。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0256】

その立体化学は、任意にアサインした。

【0257】

【表31】

【0258】

【表32】

【0259】

【表33】

【0260】

実施例１０：Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化60】

ステップ１：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（８．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．０６ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）及び２－（クロロスルホニル）酢酸メチル（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、室温で１６ｈ撹拌してから、氷水を用いて反応停止させ、ＤＣＭを用いて抽出した。その有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、そして食塩水を用いて洗浄した。その有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中１５％酢酸エチルのグラジエントで使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）酢酸メチル（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、４８％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．１（Ｍ－Ｈ）^－．

【0261】

ステップ２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）の中の、２－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）酢酸メチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０５４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（０．７１６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６ｈ撹拌した。氷水を用いて、その反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中５％酢酸エチルのグラジエントで使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、７０％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．０４－７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８３－６．９４（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝５．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

【0262】

ステップ３：
１－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（２．３３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２３ｍＬ）及びアニソール（３．０３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その濃縮物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて処理し、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機抽出物を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中５０％酢酸エチルのグラジエントで使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１－スルファモイルシクロプロパン－１－カルボン酸メチル（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、５９％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0263】

ステップ４：
ＤＭＦ（３ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、中間体２７）、１－スルファモイルシクロプロパン－１－カルボン酸メチル（０．１０３ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１６３ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ加熱した。次いで、その反応物を、セライトのプラグを通過させて濾過し、そしてその濾液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを２８％から３５％までグラジエントさせて使用させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１－（Ｎ－（４－（（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６３．１％収率）が、白色の固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0264】

ステップ５：
ＴＨＦ（８ｍＬ）の中の、１－（Ｎ－（４－（（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、水素化ホウ素リチウム（０．４８６ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を徐々に温めて、２ｈかけて室温としてから、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを４０％から４５％までグラジエントさせる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６３％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．８６（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９３－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0265】

【表34】

【0266】

方法Ｅ（Ｃｕ－触媒作用によるスルホンアミドの形成と、それに続く還元）
実施例１１：Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化61】

ステップ１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、中間体３９）、２－スルファモイル酢酸メチル（０．０７９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１４７ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトのプラグを通過させて濾過した。その濾液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から３０％までグラジエントさせる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－（Ｎ－（４－（（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８２％収率）が、半固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．４６（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0267】

ステップ２：
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）の中の、２－（Ｎ－（４－（（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍの水素化ホウ素リチウムの溶液（０．２８４ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下により添加した。その反応混合物を徐々に温めて、１ｈかけて室温としてから、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、水中０～６０％のアセトニトリルのグラジエントを使用した、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６２％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０８（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0268】

実施例１２－１及び１２－２：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（（２Ｒ）－２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル）ベンズアミド、及び２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（（２Ｒ）－２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル）ベンズアミド

【化62】

ステップ１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、中間体３０）の溶液に、ジブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により添加し、１０ｍｉｎ撹拌した。その反応混合物を冷却して－７８℃とし、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．９８９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌した。１，２－ジシクロプロピルジスルファン（０．３０１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）を滴下により添加し、室温で２ｈ撹拌した。２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中酢酸エチルが３０％のグラジエントを用いて溶出させる、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐのプレパックしたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－（シクロプロピルチオ）－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．９０ｇ、９１％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｑ，Ｊ＝７．３，３．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0269】

ステップ２：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－（シクロプロピルチオ）－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（４３．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３ｈ撹拌した。１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて、その反応混合物を反応停止させ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中酢酸エチルが１％～５０％のグラジエントを用いて溶出させる、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐのプレパックしたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４－（シクロプロピルスルフィニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（６５０ｍｇ、７０％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １２．８９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝６．３，５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｔｔ，Ｊ＝１２．８，１１．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，５Ｈ），０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0270】

ステップ３：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の中の、４－（シクロプロピルスルフィニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．６５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（１．２７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（４１０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０ｍｉｎ経過してから、温めて室温とし、１２ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）を用いてその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機抽出物を合わせ、食塩水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残分を、ヘキサン中酢酸エチルが４０％のグラジエントを用いて溶出させる、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐのプレパックしたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、ラセミ体）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．９，７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｑｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
そのラセミ混合物を、ＳＦＣによるキラル分離により分離した（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）カラム使用、移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液化ＣＯ_２、Ｂ＝メタノール、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0271】

実施例１２－１：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（（２Ｒ）－２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル）ベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0272】

実施例１２－２：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（（２Ｒ）－２－メチル－４－モルホリニル）－２－ピリジニル）ベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９，８．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｔｄ，Ｊ＝９．０，７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0273】

その立体化学は、任意にアサインした。

【0274】

【表35】

【0275】

実施例１４：Ｎ－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化63】

ステップ１：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）の中の、４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、中間体１１）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（７．１９ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、６－フルオロピリジン－２－アミン（１．８４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、それに続けてＴ_３Ｐ（１７．４６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を用いてｒｔで処理した。次いで、その反応混合物を１６ｈ撹拌してから、水を用いて反応停止させ、ＤＣＭを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを１５％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、４８％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），０．８１－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0276】

ステップ２：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の中の、シクロプロピルメタノール（２３．５９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃、Ｎ_２雰囲気下で、水素化ナトリウム（１３．０８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を用いて処理し、１０ｍｉｎ撹拌した。次いで、その反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。そのようにして得られた溶液を、ｒｔで２ｈ撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドが、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ），０．２８－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0277】

実施例１５：Ｎ－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化64】

ステップ１：
ＭｅＯＨ（８３ｍＬ）の中の、６－ヒドロキシピコリン酸（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、Ｈ_２ＳＯ_４（４．７９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、その反応混合物を、還流状態で１８ｈ加熱してから、揮発分を蒸発させ、その濃縮物を、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）溶液を用いて、徐々に中和させて、ｐＨを７～８に保っった。次いで、その反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。その有機層を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテルを用いてトリチュレートすると、６－ヒドロキシピコリン酸メチル（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ、７６％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．５４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0278】

ステップ２：
アセトニトリル（２５ｍＬ）の中の、６－ヒドロキシピコリン酸メチル（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．９７１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ｉｎｄｉａ）の溶液を、８５℃で７２ｈ加熱した。次いで、その反応混合物を冷却してｒｔとし、蒸発乾固させると、６－（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸メチル（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、９８％収率）が黄色の油状物として得られたが、さらなる精製をすることなく、それを次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋ _．

【0279】

ステップ３：
ＴＨＦ（９０ｍＬ）の中の、６－（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸メチル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．８１ｍＬ、２３．６３ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中２Ｍ溶液）を添加した。その反応混合物を、ｒｔで１６ｈ撹拌してから、１ＮのＨＣｌを用いて（ｐＨ＝２～３）、反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。その有機層を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６－（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸が、淡黄色の固形物として得られたが、それを、精製することなく、次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0280】

ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブタノール（２．５ｍＬ）及びトルエン（２８ｍＬ）の混合物の中の、６－（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（０．８０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔ、Ｎ_２雰囲気下で、Ｅｔ_３Ｎ（２．３０ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）、それに続けてジフェニルホスホルアジデート（１．３１ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で１６ｈ加熱してから、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを２％から５％までグラジエントさせる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、４７％収率）が、淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０４．１（Ｍ－^ｔＢｕ）^＋，１６１．１（Ｍ－Ｂｏｃ）^＋．

【0281】

ステップ５：
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）の中の、（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで５ｍｉｎかけて、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（９．９８ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６ｈ撹拌してから、ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）の飽和水溶液を用いて反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（０．３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９５％収率）がオレンジ色の油状物として得られたので、それを、精製することなく、次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．２１－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0282】

ステップ６：
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体９－１）の溶液に、ｒｔで、ＤＩＰＥＡ（０．６７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、それに続けてＴ_３Ｐ（２．２８ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、その反応混合物に、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（０．３２７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。そのようにして得られた混合物を、ｒｔで１６ｈ撹拌してから、水（５０ｍＬ）を用いて反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。その有機層を合わせて、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から１７％までグラジエントさせる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４８％収率）が、淡黄色のゴム状の液状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２－８．１７（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．０，４５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0283】

ステップ７：
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．１２５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４２２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０９４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１２６ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ加熱した。その反応混合物を、セライトのプラグを通過させて濾過し、その濾液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。その有機層を、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを５％から４４％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５４％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝ ２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0284】

実施例１６：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化65】

ステップ１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）の中の、２－ヒドロキシ酢酸エチル（５．０ｇ、４８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、メチルクロロマグネシウム（４８．０ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２－メチルプロパン－１，２－ジオール（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ、５３％収率）が、淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ４．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．

【0285】

ステップ２：
ジオキサン（７ｍＬ）の中の、６－フルオロピリジン－２－アミン（０．７００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－１，２－ジオール（０．８４４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．７４９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、８０℃で４ｈ撹拌し、冷却してｒｔとし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを１０％から８０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１－（（６－アミノピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、５３％収率）が、オレンジ色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0286】

ステップ３：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、中間体９－１）、ＤＩＰＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．６９１ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び１－（（６－アミノピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．２１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを５％から３０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると４－ブロモ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４４％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0287】

ステップ４：
ＤＭＦ（４ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－スルファモイル酢酸メチル（０．１３１ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３０２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０４０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１０８ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして、石油エーテル中で酢酸エチルを１０％から８０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－（Ｎ－（４－（（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８０％収率）が、淡黄色の油状物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0288】

ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）の中の、２－（Ｎ－（４－（（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、－３０℃で、ＬｉＢＨ_４（０．４３９ｍＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加し、そのようにして得られた混合物を、室温で２ｈ撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを３０％から９０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０９１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４０％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0289】

【表36】

【0290】

【表37】

【0291】

実施例１７：４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化66】

ステップ１：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の中の、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（０．５５０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、水素化ナトリウム（０．３８６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その反応混合物に、ジオキサン（４ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチルピリジン（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液を添加した。そのようにして得られた溶液を、室温で２ｈ撹拌してから、氷冷水を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から４％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－ブロモ－４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン（０．７６ｇ、８５％収率）が、透明な油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．５６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0292】

ステップ２：
１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）の中の、２－ブロモ－４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン（０．７１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．５１４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２８９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、その濾液を、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中６％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７６％収率）が、黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0293】

ステップ３：
ジクロロメタン（３ｍＬ）の中の、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１９３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で１．５ｈ撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残分を、水の中に溶解させ、１０％重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ約８の塩基性とし、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを１０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、８２％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ５．８８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0294】

ステップ４：
１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）の中の、４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２７０ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、中間体９－１）、Ｅｔ_３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（酢酸エチル中５０％溶液、１．３８６ｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６ｈ加熱した。その反応混合物を、氷冷水を用いて反応停止させ、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から８％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５４％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，４Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0295】

ステップ５：
ＤＭＦ（３ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．０７３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１６６ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、氷冷水を用いて反応停止させ、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして水中６５％アセトニトリルのグラジエントを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（４－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１６６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、７６％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０９（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0296】

【表38】

【0297】

実施例１８：４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化67】

ステップ１：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、中間体９－４）、２－スルファモイル酢酸エチル（０．６２６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４７６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．１７８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトのプラグを通過させて濾過し、そしてその濾液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から２５％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５３％収率）が、オレンジ色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．４５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４８（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｑ，Ｊ＝１９．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0298】

ステップ２：
酢酸エチル（３ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の中の、４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸ベンジル（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／カーボン（１０％、０．２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下（１気圧）での撹拌を２ｈ続けた。次いで、その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを用いてトリチュレートすると、４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９０％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0299】

ステップ３：
ＤＭＦ（３ｍＬ）の中の、５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－アミン（４５．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、中間体８）の溶液に、室温で、４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．８μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を１２ｈ撹拌してから、水を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機層を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中１５％酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－（Ｎ－（４－（（５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、３８％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0300】

ステップ４：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中の、２－（Ｎ－（４－（（５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（６５．６μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。次いで、その反応混合物を、ｒｔで３ｈ撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機層を合わせて、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（５－メチル－６－モルホリノピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、６４．８％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0301】

実施例１９：（Ｒ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化68】

ステップ１：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、シクロプロピルボロン酸（０．５６５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、炭酸カリウム（０．９０８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．２７８ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の混合物を、１００℃で３ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過した。その濾液を濃縮し、その残分を、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートすると、２，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリジン（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、７７％収率）が、褐色の半固形物として得られた。

【0302】

ステップ２：
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）の中の、２，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリジン（０．９０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（０．９８８ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、Ｓｕｚｈｏｕ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＣｓＦ（２．９１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを５％から５０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、９１％収率）が、オレンジ色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８４－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．８５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0303】

ステップ３：
ジオキサン（１５ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．７７５ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２４６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを５％から４０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－シクロプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、８６％収率）が、オレンジ色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．１５－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0304】

ステップ４：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－シクロプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＨ_２ＳＯ_４（１．５１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２ｈ撹拌した。その反応混合物を、１ＮのＮａＯＨを用いて塩基性とし（ｐＨ＝９）、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｒ）－４－シクロプロピル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミンが、褐色の粘着性のある液体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ５．６４－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0305】

ステップ５：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体９－１）、及びＤＩＰＥＡ（０．８４５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０％、１．４５２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－４－シクロプロピル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを１０％から８０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５８％収率）が、白色の粘着性の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １２．６７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0306】

ステップ６：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．１０７ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０４１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１０９ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて反応停止させ、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを２０％から８０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１５５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、４８％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0307】

実施例２０：（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化69】

ステップ１：
エタノール（３０ｍＬ）の中の、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（４．５９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．７０ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波の中で、１００℃で１ｈ加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、７７％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0308】

ステップ２：
ＮＭＰ（１０ｍＬ）の中で、（Ｒ）－４－（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．１７３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．４８９ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波の中で、１８０℃で１ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から２５％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、３９％収率）が、無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ ３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0309】

ステップ３：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）の中の、（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＨ_２ＳＯ_４（２．０９６ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残分を氷冷水の中に溶解させ、１０％ＮａＯＨを用いて塩基性（ｐＨ１０）とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして水中でアセトニトリルを０％から８０％までグラジエントさせて溶出させる、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２９％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，３．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0310】

ステップ４：
ジクロロメタン（５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体９－１）、（Ｒ）－６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．２５３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．２３１ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から３０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８４％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．１，５５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0311】

ステップ５：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２－スルファモイル酢酸メチル（０．１２５ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０３９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１０３ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から４０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－２－（Ｎ－（４－（（６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７４％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２１（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０２－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９１－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．３４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0312】

ステップ６：
ＴＨＦ（５ｍＬ）の中の、（Ｒ）－２－（Ｎ－（４－（（６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５９９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１ｈ撹拌した。その反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして水中でアセトニトリルを０％から６０％までグラジエントさせて溶出させる、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（６－（２－メチルモルホリノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４２％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0313】

実施例２１：Ｎ－（５－シアノ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化70】

ステップ１：
アセトニトリル（５０ｍＬ）の中の、６－フルオロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（１０．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０℃で３０ｍｉｎ、次いで室温で１ｈ、撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残分を、水を用いて希釈した。その沈殿物を濾過し、そして石油エーテル中でＥｔＯＡｃを０％から３０％までで溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミン（８．９ｇ、３７ｍｍｏｌ、８４％収率）が、褐色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0314】

ステップ２：
ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の中の、６－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．２９６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１９２ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（０．２３３ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、その濾液を、水、食塩水を用いて洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中で酢酸エチルを０％から５０％まで使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－アミノ－２－フルオロニコチノニトリル（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、８９％収率）が、褐色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0315】

ステップ３：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）の中の、６－アミノ－２－フルオロニコチノニトリル（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．３２２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．１０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして石油エーテル中でＥｔＯＡｃを１５％から２５％までで溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、６９．１％収率）が、黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0316】

ステップ４：
ジクロロメタン（５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、中間体９－１）、塩化オキサリル（０．１２７ｍＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１滴）の混合物を、０℃で２ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残分を、ジオキサン（１０ｍＬ）の中に溶解させた。上述の溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の中の６－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（０．２３０ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そのようにして得られた混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを５％から１５％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３７％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０８－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0317】

ステップ５：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．０６７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１５２ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡを使用する分取用ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ－（５－シアノ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．０４０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１６％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．４５（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．００（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0318】

実施例２２：Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化71】

ステップ１：
ＮＭＰ（６．５ｍＬ）の中の、６－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミン（６５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、Ｓｉｂｉａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１６４３ｍｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及びＤＩＰＥＡ（３０３５μＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で８ｈ加熱した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から３０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－２－アミン（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４４．３％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝３．９，２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２６－２．４８（ｍ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0319】

ステップ２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（５７３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体９－１）、トリエチルアミン（６４４μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１．４７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及び６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－２－アミン（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から１５％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６２．５％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．６６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９１－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．９９（ｍ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0320】

ステップ３：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（７２．３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１６３ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２７．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（７３．３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から３０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、４６．１％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．０３（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４－４．８０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0321】

実施例２３：Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化72】

ステップ１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中の、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．９５ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１ｈ撹拌してから、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．９３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で添加し、そのようにして得られた溶液を、徐々に温めて室温とし、１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて反応停止させ、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のその残分の溶液に、酢酸カリウム（１．４６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラト二ホウ素（２．２７２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５４６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌してから、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを１０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、４９．５％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ６．４１（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．

【0322】

ステップ２：
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の中の、６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１４８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１９０７ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクト（３４９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを２０％から３０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、８３％収率）が、褐色のゴム状の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０－２．１０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0323】

ステップ３：
ＤＭＦ（５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、中間体９－１）、ＤＩＰＥＡ（３３８μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、及び６－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－アミン（２１７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを１０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、４５．０％収率）が、灰色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７４－２．９０（Ｗｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，４Ｈ），０．４３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0324】

ステップ４：
ＤＭＦ（５ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（５４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１５４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５５．３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを３０％から４０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、９２％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，４Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0325】

ステップ５：
エタノール（５ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘクス－１－エン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１４ｐｓｉ）、室温で６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過した。その濾液を濃縮し、その残分を、ジエチルエーテル及びヘキサンを用いてトリチュレートすると、Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチルピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１０．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１０１１％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０－２．１２（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，４Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0326】

実施例２４：（Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化73】

ステップ１：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の中の、６－ブロモ－５－フルオロピコリン酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（２．２５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、及び銅の粉体（０．８６７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを４０％から７５％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピコリン酸（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４０％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．９１（ｂ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0327】

ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブタノール（１３ｍＬ）の中の、（Ｒ）－５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピコリン酸（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０９５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホルアジデート（１．７８７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から３０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７１％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８３－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0328】

ステップ３：
ジクロロメタン（１２ｍＬ）の中の、（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の中の塩酸を、０℃で添加し、室温で４ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残分を、氷水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし（ｐＨ９）、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを４０％から６０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、７７％収率）が、褐色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．２８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）． ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0329】

ステップ４：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の中の４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１．０５７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、中間体９－１）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１０１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、及び（Ｒ）－５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－アミン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中で酢酸エチルを６０％から８０％までグラジエントさせた、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２７％収率）が、淡褐色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．６６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0330】

ステップ５：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３８０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、２－スルファモイル酢酸メチル（１３９ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２９ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２８．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトベッドを通過させて濾過し、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを４０％から７０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－２－（Ｎ－（４－（（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酸メチル（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、４６．０％収率）が、淡黄色のゴム状の液状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９９（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0331】

ステップ６：
ＴＨＦ（４ｍＬ）の中の、（Ｒ）－２－（Ｎ－（４－（（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酸メチル（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５２１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。その反応混合物を、氷冷水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを４０％から８０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３７％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．７６－１３．４８（ｍ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），２．９１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．９５－１．３１（ｍ，３Ｈ），０．３８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0332】

実施例２５：（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化74】

ステップ１：
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）の中の、２，６－ジクロロイソニコチノニトリル（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２．３７９ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．０３ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２－クロロ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）イソニコチノニトリル（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ、８０％収率）が、黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．９６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４，（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0333】

ステップ２：
エタノール（２０ｍＬ）の中の、２－クロロ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）イソニコチノニトリル（１．８５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（２．１３９ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及びＤＩＰＥＡ（９．４４ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７６ｈ撹拌し。その反応混合物を濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から１０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－（２－メチルモルホリノ）イソニコチノニトリル（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ、２６％収率）が、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0334】

ステップ３：
ジクロロメタン（６ｍＬ）の中の、（Ｒ）－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－（２－メチルモルホリノ）イソニコチノニトリル（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（２．８２１ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて中和し（ｐＨ７）、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－２－アミノ－６－（２－メチルモルホリノ）イソニコチノニトリル（０．３２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８５％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0335】

ステップ４：
ジクロロメタン（４ｍＬ）の中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、中間体９－１）、ＤＩＰＥＡ（０．４２２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１．５３９ｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－アミノ－６－（２－メチルモルホリノ）イソニコチノニトリル（０．２１１ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－シアノ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２６３ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、６３．９％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．００－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．３７（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0336】

ステップ５：
ＤＭＦ（２ｍＬ）の中の、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－シアノ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２６０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、２－スルファモイル酢酸メチル（１５６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（７２．４ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、セライトパッドを通過させて濾過した。その濾液を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを４０％のグラジエントで使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－２－（Ｎ－（４－（（４－シアノ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（２５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、８４％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0337】

ステップ６：
ＴＨＦ（２ｍＬ）の中の、（Ｒ）－２－（Ｎ－（４－（（４－シアノ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（２５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、－３０℃で、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４２９μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を、０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを２０％から５０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－６－（２－メチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、５０．４％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0338】

実施例２６：４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（６－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド

【化75】

ステップ１：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）の中の、６－フルオロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１５．５４ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．７６ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で１６ｈ撹拌してから、水を用いて希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から２０％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、５８％収率）が、淡黄色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３－８．０１（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0339】

ステップ２：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．９１ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－チオール（３．５１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４ｈ撹拌した。その反応混合物を、氷冷水を用いて反応停止させ、その沈殿した固形物を濾過し、乾燥させると、Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、６９％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0340】

ステップ３：
ジクロロメタン（７５ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（７５％、３．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、１０％重炭酸ナトリウムを用いて反応停止させ、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いてトリチュレートすると、Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、８８％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0341】

ステップ４：
メタノール（７５ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（１７．６９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸アンモニウム（５．３６ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残分を水を用いて処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いてトリチュレートすると、Ｎ－（６－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、６０％収率）が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．

【0342】

ステップ５：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２．２４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１９４ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５３６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳ－Ｃｌ（１．５８７ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２．５ｈ撹拌した。冷水を用いて、その反応混合物を反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。その有機抽出物を、水、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、石油エーテル中でＥｔＯＡｃを１５％のグラジエントで使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、８３％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｄ，３Ｈ），－０．１１（ｄ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６（Ｍ－２^ｔＢｕ）^＋．

【0343】

ステップ６：
メタノール（３０ｍＬ）の中の、Ｎ－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、３２．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５ｈ撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残分を、水を用いて処理した。その沈殿した固形物を濾過し、乾燥させると、（６－アミノピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミノ）－λ^６－スルファノン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、９０％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ），－０．１３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１４．１（Ｍ－２^ｔＢｕ）^＋．

【0344】

ステップ７：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体９－１）、ＤＩＰＥＡ（０．８４５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｔ_３Ｐ（酢酸エチル中５０％溶液、３．０８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、及び（６－アミノピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブチル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミノ）－λ^６－スルファノン（０．６３４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中で酢酸エチルを０％から１５％までグラジエントさせて溶出させる、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－ブロモ－Ｎ－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２０％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １２．８６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－３．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，４Ｈ），－０．１２（ｓ，３Ｈ）．－０．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．０（Ｍ－２^ｔＢｕ）^＋．

【0345】

ステップ８：
ＤＭＦ（４ｍＬ）の中の、４－ブロモ－Ｎ－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－スルファモイル酢酸メチル（０．０７４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１３７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（０．０２３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。その反応混合物を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２－（Ｎ－（４－（（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８１％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0346】

ステップ９：
ＴＨＦ（４ｍＬ）の中の、２－（Ｎ－（４－（（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３９０ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３ｈ撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２－（Ｎ－（４－（（６－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６６％収率）が、淡黄色のゴム状物質として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0347】

ステップ１０：
ＴＨＦ（３ｍＬ）の中の、２－（Ｎ－（４－（（６－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）酢酸メチル（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．１７３ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５ｈ撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製すると、４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（６－（２－メチルプロパン－２－イルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０１６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１６％収率）が、白色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １３．１６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0348】

実施例２７－１及び２７－２：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２－ピリジニル）ベンズアミド、及び２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２－ピリジニル）

【化76】

４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２００ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、中間体１６）、６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．１６０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、中間体６）、ＴＡＴＵ（０．２５０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３０９ｇ、０．４２６ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。その混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３及びＥｔＯＡｃを用いて希釈した。その有機相を、Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗製反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。反応生成物が、オフホワイト色の固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。そのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）使用、移動相：６５％液化ＣＯ_２及び３５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／ｍｉｎ）により、精製した。

【0349】

実施例２７－１：
２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２－ピリジニル）ベンズアミド。第一溶出ピーク（６８ｍｇ、ｅｅ＞９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），２．５５－２．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｔｄｄ，Ｊ＝５．０５，６．８７，１０．１８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄｄ，Ｊ＝４．９０，６．９５，１０．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｑ，Ｊ＝５．１８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），０．９４－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６４．７１（ｓ，３Ｆ）．

【0350】

実施例２７－２：
２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２－ピリジニル）。第二溶出ピーク（６７ｍｇ、ｅｅ、９９．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），２．５４－２．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｑ，Ｊ＝５．２９，７．９８Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６４．７０（ｓ，３Ｆ）．

【0351】

その立体化学は、任意にアサインした。

【0352】

【表39】

【0353】

実施例３１：４－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート

【化77】

ステップ－１：
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．２００ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、中間体１５）、６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．１１９ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、中間体６）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．２２９ｇ、０．３１６ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びＴＡＴＵ（０．２５０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。その混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３及びＥｔＯＡｃを用いて希釈した。その有機相を取り出し、Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン）により精製すると、３－（（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが、オフホワイト色の固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0354】

ステップ－２：
３－（（３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（（６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）の中に溶解させた。その反応混合物を、ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、真空中で濃縮した。そのＴＦＡ塩にＥｔＯＡｃを加え、蒸発させた。反応生成物が、オフホワイト色の固形物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，４Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ －６６．１６（ｓ，３Ｆ），－７６．９６（ｓ，３Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0355】

生物学的実験例
以下のアッセイを使用して、本発明の代表例化合物の試験をした。以下に記述する手順に従って試験したそれらの例についてのデータを、下の表Ａに示す。

【0356】

ＫＩＦ１８Ａの酵素アッセイ：
微小管誘導ＡＴＰアーゼ活性のアッセイを使用して、化合物を用いて処置した後のＫＩＦ１８Ａ酵素活性を測定する。化合物は、２２点濃度範囲にわたって、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ）の中で、連続２倍段階希釈した。バキュロウィルス系を使用して、遺伝子組換え型ヒトＫＩＦ１８Ａ（１－４６７Ｈｉｓタグ化）タンパク質を発現させ、アフィニティークロマトグラフィー（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）によって精製した。反応における、ＫＩＦ１８Ａタンパク質、微小管（ＭＴ）、及びＡＴＰの濃度は、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ／ＡＴＰアーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ）を使用した、標準化均質酵素アッセイのために最適化した。そのアッセイでは、ＡＴＰアーゼ反応から形成されたＡＤＰを測定する。反応バッファー［（１５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｉｎｃ）、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）、１μＭのＴａｘｏｌ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）、及び３０μｇ／ｍＬのピグ微小管（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）］を準備する。準備した反応バッファーに、化合物及びＫＩＦ１８Ａタンパク質（３０ｎＭ）を添加し、室温で１５ｍｉｎインキュベートし、次いでその反応混合物に、ＡＴＰ（Ｋｍ、７５μＭ）を添加して、室温でさらに１５ｍｉｎインキュベートする。５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）反応剤と２．５μＬの反応混合物とを混合し、室温で４０ｍｉｎインキュベートする。１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）検出反応剤を添加し、室温で４０ｍｉｎインキュベートする。ウルトラ－ルミネセンスモジュールを備えたＥｎＶＪｉｓｉｏｎマイクロリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ）を使用してルミネセンスを読み取る。濃度反応曲線のあてはめ、そしてＩＣ_５０の定量は、４パラメーターロジスティック回帰あてはめモデルを用いた、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｔａｎｄａｒｄ１５．０．１、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｉｎｃ）を使用して実施した。

【0357】

表Ａで、本出願及びその優先権文書で例を挙げた化合物についてのデータを、本発明の代表的な化合物として、以下のように、化合物名及び生物学的データとして提供する（ＩＣ_５０の単位はｕＭ（利用可能な場合）。例＃は、実施例番号を指す。）

【0358】

【表40】

【0359】

【表41】

【0360】

【表42】

【0361】

【表43】

【0362】

【表44】

【0363】

【表45】

【0364】

【表46】

【0365】

【表47】

【0366】

【表48】

【0367】

【表49】

【0368】

【表50】

【0369】

【表51】

【0370】

上述の発明は、明確さ及び理解のために、説明及び例を挙げて、ある程度詳しく記述してきた。当業者の理解するところであるが、添付の請求項の範囲内で、変更や修正を実施することが可能である。したがって、これまでの記述は、説明のためであって、限定するためではないということは理解されたい。したがって、本発明の範囲は、これまでの記述を参照して決めるべきではなく、代わりに、以下の添付の請求項を参照し、そのような請求項が権利を受けるのと等価の全範囲と共に、決めるべきものである。

【0371】

本明細書に引用した、すべての特許、特許出願、及び公刊物は、参照することにより、すべての目的のために、それらのすべてを、あたかも、それぞれ個々の特許、特許出願、又は公刊物が、個々にそのように表示したかの程度に、本明細書に取り入れたものとする。