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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-06-18
(45)【発行日】2025-06-26
(54)【発明の名称】エルトロンボパグオラミンの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 231/46 20060101AFI20250619BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20250619BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20250619BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20250619BHJP
【ＦＩ】
C07D231/46
A61K31/415
A61P7/00
A61P7/06
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2023093826
(22)【出願日】2023-06-07
(65)【公開番号】P2024175803
(43)【公開日】2024-12-19
【審査請求日】2024-08-05
(73)【特許権者】
【識別番号】000234605
【氏名又は名称】白鳥製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】吉野 博
(72)【発明者】
【氏名】薦田 太一
(72)【発明者】
【氏名】碓井 風馬
【審査官】坂口 岳志
(56)【参考文献】
【文献】特表２００５－５２６１４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０６９６６９８４（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１３／０７２９２１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１２－５２２７９２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の工程１～２を含み、工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して２～２００モルである、エルトロンボパグオラミンの製造方法。（工程１）エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
（工程２）工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
【請求項2】
以下の工程３を更に含む、請求項１に記載の製造方法。（工程３）工程２で得られたスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離する工程
【請求項3】
工程１の反応温度が、４５～８０℃の範囲内である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して４～１００モルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
工程１の反応時間が、３分間～２４時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
工程２で用いる低級アルコールが、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルコールである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
工程２で用いる低級アルコールの合計使用量が、エルトロンボパグ１ｇに対して３～５０ｍＬである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
工程２が、工程１で得られた反応生成物に低級アルコールを滴下する工程である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項9】
以下の工程４を更に含む、請求項２に記載の製造方法。（工程４）工程３で分離されたエルトロンボパグオラミンを乾燥する工程
【請求項10】
前記エルトロンボパグオラミンが、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶である、請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エルトロンボパグオラミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エルトロンボパグオラミンは、慢性特発性血小板減少性紫斑病、再生不良性貧血を効能効果とする医薬である（非特許文献１及び２）。このようなエルトロンボパグオラミンを製造する方法としては、例えば、エルトロンボパグとエタノールアミンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）存在下で反応させる方法（特許文献１）、エルトロンボパグとエタノールアミンを酢酸エチル存在下常温付近で反応させる方法（特許文献２）、エルトロンボパグとエタノールアミンを加熱して反応させ、そのまま室温で冷却した後、ろ過及びエタノール洗浄をする方法（特許文献３）が知られている。
【0003】
また、エルトロンボパグオラミンには、３種類の結晶多形とアモルファスが確認されているが（特許文献４）、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜にピークを有するＩ型結晶が、例えば血小板減少症を引き起こす症状を処置するのに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】ＷＯ２００３／０９８９９２
【文献】中国特許出願公開第１０６９６６９８４号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１５／００８７８４５号明細書
【文献】ＷＯ２０１０／１１４９４３
【非特許文献】
【0005】
【文献】レボレード（登録商標）錠１２．５ｍｇ レボレード（登録商標）錠２５ｍｇ 医薬品インタビューフォーム ノバルティスファーマ株式会社 ２０１８年１１月改訂（第１０版）
【文献】米国医薬品添付文書 ＰＲＯＭＡＣＴＡ（登録商標）（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ） 錠剤、URL : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022291s006lbl.pdf
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
特許文献１には、エルトロンボパグとエタノールアミンをＴＨＦ存在下で反応させる上記方法として、エルトロンボパグをＴＨＦに室温で溶解させ、これにエタノールアミンを加えて反応させる方法（実施例２）が記載されているが、溶媒残留濃度が大となり医薬品の製法として適切なものではなかった。
また、特許文献１には、エルトロンボパグをＴＨＦに室温で完全に溶解させ、ろ過及びＴＨＦを用いた洗浄を行いエルトロンボパグ溶液を得る一方、エタノールアミンとエタノールの混合液を蒸留しながら、留出したエタノールアミンに、留出速度又は留出速度よりわずかに遅い速度で上記エルトロンボパグ溶液を滴下する方法（実施例４）が記載されている。
しかしながら、この方法は、エタノールが多量に残留するものであった（１２００ｐｐｍ）。また、留出速度と滴下速度を略等速にすることが必要なため操作が複雑であり、工業的なスケールの製法としては適さないものであった。
また、特許文献１には、エルトロンボパグをＴＨＦに室温で完全に溶解させ、ろ過及びＴＨＦを用いた洗浄を行いエルトロンボパグ溶液を得る一方、エタノールアミンとエタノールの混合液を蒸留しながら、留出したエタノールアミンに、留出速度又は留出速度よりわずかに遅い速度で上記エルトロンボパグ溶液を滴下する方法（実施例４）が記載されている。
しかしながら、この方法は、エタノールが多量に残留するものであった（１２００ｐｐｍ）。また、留出速度と滴下速度を略等速にすることが必要なため操作が複雑であり、工業的なスケールの製法としては適さないものであった。
【0007】
また、特許文献２に記載のようにして、本発明者らがエルトロンボパグとエタノールアミンを酢酸エチル存在下で反応させたところ、溶媒残留濃度が極めて大となり、溶媒残留濃度低減化の再現性に課題があった。
【0008】
特にエルトロンボパグオラミン中にＴＨＦや酢酸エチルが残留した場合、乾燥処理を長時間行っても溶媒残留濃度がほとんど低減されない、乾燥温度を高くするとＩ型でなくＩＩ型の結晶の生成量が増大するという問題もある。
【0009】
また、特許文献３には、前述のとおりエルトロンボパグとエタノールアミンを加熱して反応させ、そのまま室温で冷却した後、ろ過及びエタノール洗浄をする方法が記載されているが（実施例１３）、このようにしてエルトロンボパグとエタノールアミンとの反応生成物を冷却するのみで固液分離処理をした場合には収率が不充分であった。また、当該反応物の粘度が高く分離操作に長時間を要することも本発明者らの検討により判明した。
また、特許文献３には、エルトロンボパグとエタノールアミンを常温で反応させる方法も記載されているが（実施例１４、１９）、溶媒残留濃度が大となり医薬品の製法として課題が残る。
また、特許文献３には、エルトロンボパグとエタノールアミンを常温で反応させる方法も記載されているが（実施例１４、１９）、溶媒残留濃度が大となり医薬品の製法として課題が残る。
【0010】
本発明の課題は、溶媒残留濃度が低減されたエルトロンボパグオラミンを簡便な分離操作で且つ高収率で製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは鋭意検討した結果、エルトロンボパグにモノエタノールアミン特定量を４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させた後、反応生成物と低級アルコールとを接触させることによって、溶媒残留濃度が低減されたエルトロンボパグオラミンを簡便な分離操作で且つ高収率で製造できることを見出した。
【0012】
すなわち、本発明は、以下の＜１＞～＜１０＞を提供するものである。
＜１＞ 以下の工程１～２を含み、工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して２～２００モルである、エルトロンボパグオラミンの製造方法（以下、本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法ともいう）。
（工程１）エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
（工程２）工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
＜１＞ 以下の工程１～２を含み、工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して２～２００モルである、エルトロンボパグオラミンの製造方法（以下、本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法ともいう）。
（工程１）エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
（工程２）工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
【0013】
＜２＞ 以下の工程３を更に含む、＜１＞に記載の製造方法。
（工程３）工程２で得られたスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離する工程
＜３＞ 工程１の反応温度が、４５～８０℃の範囲内である、＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞ 工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して４～１００モルである、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の製造方法。
＜５＞ 工程１の反応時間が、３分間～２４時間である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の製造方法。
（工程３）工程２で得られたスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離する工程
＜３＞ 工程１の反応温度が、４５～８０℃の範囲内である、＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞ 工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して４～１００モルである、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の製造方法。
＜５＞ 工程１の反応時間が、３分間～２４時間である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の製造方法。
【0014】
＜６＞ 工程２で用いる低級アルコールが、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルコールである、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
＜７＞ 工程２で用いる低級アルコールの合計使用量が、エルトロンボパグ１ｇに対して３～５０ｍＬである、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の製造方法。
＜８＞ 工程２が、工程１で得られた反応生成物に低級アルコールを滴下する工程である、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の製造方法。
＜９＞ 以下の工程４を更に含む、＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の製造方法。
（工程４）工程３で分離されたエルトロンボパグオラミンを乾燥する工程
＜１０＞ 前記エルトロンボパグオラミンが、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶である、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の製造方法。
＜７＞ 工程２で用いる低級アルコールの合計使用量が、エルトロンボパグ１ｇに対して３～５０ｍＬである、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の製造方法。
＜８＞ 工程２が、工程１で得られた反応生成物に低級アルコールを滴下する工程である、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の製造方法。
＜９＞ 以下の工程４を更に含む、＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の製造方法。
（工程４）工程３で分離されたエルトロンボパグオラミンを乾燥する工程
＜１０＞ 前記エルトロンボパグオラミンが、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶である、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【0015】
本発明によれば、溶媒残留濃度が低減されたエルトロンボパグオラミンを簡便な分離操作で且つ高収率で製造できる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】実施例２３で調製した化合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を示す図。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法は、以下の工程１～２を含み、工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して２～２００モルであることを特徴とする。
（工程１）エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
（工程２）工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
（工程１）エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
（工程２）工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
【0018】
（工程１）
工程１で用いるエルトロンボパグ（化学名：３’－｛（２Ｚ）－２－［１－（３，４－ジメチルフェニル）－３－メチル－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾール－４－イリデン］ヒドラジノ｝－２’－ヒドロキシビフェニル－３－カルボン酸）は、下記式（１）
工程１で用いるエルトロンボパグ（化学名：３’－｛（２Ｚ）－２－［１－（３，４－ジメチルフェニル）－３－メチル－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾール－４－イリデン］ヒドラジノ｝－２’－ヒドロキシビフェニル－３－カルボン酸）は、下記式（１）
【0019】
【化1】
【0020】
で表される化合物である。具体的には、エルトロンボパグのフリー体であり、好ましくはエルトロンボパグのフリー体の非溶媒和物である。
工程１で用いるエルトロンボパグは、非晶質、結晶、これらの混合物であってよい。エルトロンボパグの結晶形は、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等）、固相ＮＭＲ測定、赤外分光法（ＩＲ）等の公知の方法により確認できる。
なお、本明細書において、粉末Ｘ線回折ピークは、Ｃｕ照射を使用して計測されたピークをいい、より具体的には、１．５４オングストロームにてＣｕ照射を使用して計測されたピークをいう。
工程１で用いるエルトロンボパグは、非晶質、結晶、これらの混合物であってよい。エルトロンボパグの結晶形は、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等）、固相ＮＭＲ測定、赤外分光法（ＩＲ）等の公知の方法により確認できる。
なお、本明細書において、粉末Ｘ線回折ピークは、Ｃｕ照射を使用して計測されたピークをいい、より具体的には、１．５４オングストロームにてＣｕ照射を使用して計測されたピークをいう。
【0021】
エルトロンボパグの結晶としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：４．０゜±０．２゜、７．３゜±０．２゜、７．７゜±０．２゜、１２．１゜±０．２゜及び１６．１゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶（エルトロンボパグＩ型結晶）；粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：９．２゜±０．２゜、１１．２゜±０．２゜、１２．２゜±０．２゜及び１４．０゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶（エルトロンボパグＩＩＩ型結晶（水和物））；粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：５．９゜±０．２゜、８．２゜±０．２゜、１０．５゜±０．２゜及び１２．５゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶（エルトロンボパグＶ型結晶（テトラヒドロフラン／水の溶媒和物））；粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．１゜±０．２゜、９．５゜±０．２゜、１３．９゜±０．２゜、２１．２゜±０．２゜及び２５．５゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶（エルトロンボパグＸＶＩ型結晶（一水和物））が挙げられる。
【0022】
エルトロンボパグＩ型結晶としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：４．０゜±０．２゜、７．３゜±０．２゜、７．７゜±０．２゜、１２．１゜±０．２゜及び１６．１゜±０．２゜から選択される少なくとも２つ以上にピークを有するものが好ましく、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：４．０゜±０．２゜、７．３゜±０．２゜、７．７゜±０．２゜、１２．１゜±０．２゜及び１６．１゜±０．２゜にピークを有するものがより好ましく、これらに加えて更に８．８゜±０．２゜、１４．６゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜、２４．３゜±０．２゜及び２６．８゜±０．２゜にピークを有するものが特に好ましい。
また、別の観点から、エルトロンボパグＩ型結晶としては、固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて１６６．９±０．２ｐｐｍ、１５５．４±０．２ｐｐｍ、１３４．１±０．２ｐｐｍ、１２５．７±０．２ｐｐｍ及び１１１．８±０．２ｐｐｍにピークを有するものが好ましい。
また、別の観点から、エルトロンボパグＩ型結晶としては、固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて１６６．９±０．２ｐｐｍ、１５５．４±０．２ｐｐｍ、１３４．１±０．２ｐｐｍ、１２５．７±０．２ｐｐｍ及び１１１．８±０．２ｐｐｍにピークを有するものが好ましい。
【0023】
工程１で用いるエルトロンボパグがエルトロンボパグＩ型結晶を含有する場合、工程１で用いるエルトロンボパグとしては、ＨＰＬＣで測定した化学純度が９５％以上１００％以下のエルトロンボパグＩ型結晶が好ましく、ＨＰＬＣで測定した化学純度が９９％以上１００％以下のエルトロンボパグＩ型結晶がより好ましい。
【0024】
エルトロンボパグは、市販品を用いても常法に従って合成して得たものを用いてもよい。
【0025】
工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量は、エルトロンボパグ１モルに対して２～２００モルである。モノエタノールアミンの合計使用量がエルトロンボパグ１モルに対して２モル未満の場合、エルトロンボパグモノエタノールアミン塩が生成しやすくなり、エルトロンボパグオラミンの収率が不充分となる。また、モノエタノールアミンの合計使用量がエルトロンボパグ１モルに対して２００モル超の場合、エルトロンボパグオラミンの収率が不充分となる。
工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量は、反応効率や製造コスト、残留溶媒低濃度化の観点から、エルトロンボパグ１モルに対して、好ましくは４～１００モルの範囲、より好ましくは５～７０モルの範囲、特に好ましくは７～４０モルの範囲である。
モノエタノールアミンの合計使用量を、エルトロンボパグ１モルに対して７～４０モルの範囲とした場合に、溶媒残留濃度を特に低減できる。
工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量は、反応効率や製造コスト、残留溶媒低濃度化の観点から、エルトロンボパグ１モルに対して、好ましくは４～１００モルの範囲、より好ましくは５～７０モルの範囲、特に好ましくは７～４０モルの範囲である。
モノエタノールアミンの合計使用量を、エルトロンボパグ１モルに対して７～４０モルの範囲とした場合に、溶媒残留濃度を特に低減できる。
【0026】
工程１は無溶媒で行うものであり、エルトロンボパグとモノエタノールアミンの合計量は、反応系内の液相（生成物を除く）の総量に対して、好ましくは９０～１００質量％、より好ましくは９５～１００質量％、特に好ましくは９９～１００質量％である。
工程１において、エルトロンボパグとモノエタノールアミンは、例えば、これらを共存させ撹拌するなどして反応させることができる。なお、エルトロンボパグにモノエタノールアミンを加えてこれらを反応させても、モノエタノールアミンにエルトロンボパグを加えてこれらを反応させてもよい。
工程１において、エルトロンボパグとモノエタノールアミンは、例えば、これらを共存させ撹拌するなどして反応させることができる。なお、エルトロンボパグにモノエタノールアミンを加えてこれらを反応させても、モノエタノールアミンにエルトロンボパグを加えてこれらを反応させてもよい。
【0027】
工程１の反応温度は、４０～９０℃の範囲内である。反応温度が４０℃未満の場合には溶媒残留濃度が増大し、９０℃超の場合には不純物が増加する。
工程１の反応温度は、残留溶媒低濃度化の観点から、好ましくは４５～８０℃、より好ましくは４５～７０℃、更に好ましくは４５～６５℃、更に好ましくは４５～６０℃、更に好ましくは４５～５５℃、特に好ましくは４５～５０℃である。工程１の反応温度を４５～８０℃とした場合に残留溶媒が更に低濃度化される。
工程１の反応温度は、残留溶媒低濃度化の観点から、好ましくは４５～８０℃、より好ましくは４５～７０℃、更に好ましくは４５～６５℃、更に好ましくは４５～６０℃、更に好ましくは４５～５５℃、特に好ましくは４５～５０℃である。工程１の反応温度を４５～８０℃とした場合に残留溶媒が更に低濃度化される。
【0028】
工程１の反応時間は、通常３分間～２４時間であり、残留溶媒低濃度化の観点から、好ましくは１０分間～１２時間、より好ましくは１５分間～６時間、更に好ましくは１５分間～２時間、特に好ましくは３０分間～２時間である。
【0029】
（工程２）
工程２は、工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程である。
この低級アルコールは、貧溶媒として作用し、工程１で得られた反応生成物からエルトロンボパグオラミンを結晶化させる。この結果、エルトロンボパグオラミンの純度が向上する。同時にエルトロンボパグオラミンの結晶が低級アルコール（貧溶媒）に分散されるため、ろ過などで簡便に分離でき、短時間の分離操作且つ高収率でエルトロンボパグオラミンを回収できる。
低級アルコールとしては、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルコールが挙げられ、好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖の１価アルコール、より好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖の飽和１価アルコールである。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール（ＥｔＯＨ）、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールが挙げられる。これらの中では、安全性、経済性の観点から、ＥｔＯＨ、イソプロパノールが好ましく、ＥｔＯＨが特に好ましい。
工程２で用いる低級アルコールの合計使用量は、残留溶媒低濃度化、経済性の観点から、エルトロンボパグ１ｇに対して、好ましくは３～５０ｍＬ、より好ましくは５～４０ｍＬ、更に好ましくは１０～３５ｍＬ、特に好ましくは１５～３０ｍＬである。
工程２は、工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程である。
この低級アルコールは、貧溶媒として作用し、工程１で得られた反応生成物からエルトロンボパグオラミンを結晶化させる。この結果、エルトロンボパグオラミンの純度が向上する。同時にエルトロンボパグオラミンの結晶が低級アルコール（貧溶媒）に分散されるため、ろ過などで簡便に分離でき、短時間の分離操作且つ高収率でエルトロンボパグオラミンを回収できる。
低級アルコールとしては、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルコールが挙げられ、好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖の１価アルコール、より好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖の飽和１価アルコールである。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール（ＥｔＯＨ）、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールが挙げられる。これらの中では、安全性、経済性の観点から、ＥｔＯＨ、イソプロパノールが好ましく、ＥｔＯＨが特に好ましい。
工程２で用いる低級アルコールの合計使用量は、残留溶媒低濃度化、経済性の観点から、エルトロンボパグ１ｇに対して、好ましくは３～５０ｍＬ、より好ましくは５～４０ｍＬ、更に好ましくは１０～３５ｍＬ、特に好ましくは１５～３０ｍＬである。
【0030】
工程２としては、残留溶媒低濃度化の観点から、工程１で得られた反応生成物に低級アルコールを滴下する工程が好ましい。滴下は、分割添加でも連続添加でもよい。具体的には、工程１で得られた反応生成物を予め反応容器に仕込み、必要に応じて所定の温度とした後、低級アルコールを分割して又は連続的に滴下する方法が挙げられる。なお、工程１で得られた反応生成物を撹拌しながら滴下してもよい。
滴下速度は、残留溶媒低濃度化の観点から、エルトロンボパグ１ｇに対して、好ましくは０．０３～１．６６ｍＬ／分、より好ましくは０．０４～１．３４ｍＬ／分、特に好ましくは０．１２～１ｍＬ／分である。低級アルコールを滴下する際の工程１で得られた反応生成物の撹拌速度は、攪拌装置や攪拌容器にもよるが通常３０～６０ｒｐｍである。
滴下速度は、残留溶媒低濃度化の観点から、エルトロンボパグ１ｇに対して、好ましくは０．０３～１．６６ｍＬ／分、より好ましくは０．０４～１．３４ｍＬ／分、特に好ましくは０．１２～１ｍＬ／分である。低級アルコールを滴下する際の工程１で得られた反応生成物の撹拌速度は、攪拌装置や攪拌容器にもよるが通常３０～６０ｒｐｍである。
【0031】
工程２の接触温度は、工程１の反応温度と同様の温度が好ましい。
すなわち、工程２の接触温度は、残留溶媒低濃度化の観点から、好ましくは４０～９０℃、より好ましくは４５～８０℃、更に好ましくは４５～７０℃、更に好ましくは４５～６５℃、更に好ましくは４５～６０℃、更に好ましくは４５～５５℃、特に好ましくは４５～５０℃である。
すなわち、工程２の接触温度は、残留溶媒低濃度化の観点から、好ましくは４０～９０℃、より好ましくは４５～８０℃、更に好ましくは４５～７０℃、更に好ましくは４５～６５℃、更に好ましくは４５～６０℃、更に好ましくは４５～５５℃、特に好ましくは４５～５０℃である。
【0032】
（工程３）
本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法としては、工程１～２に加えて、更に工程２で得られたスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離する工程（工程３）を含む方法が好ましい。
ここで、本明細書において、スラリーとは、液体中に固形状の物質が混ぜ合わさったものをいう。
工程３の分離操作としては、ろ過（例えば、常圧ろ過、加圧ろ過、減圧ろ過等）、遠心分離、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられ、これら固液分離操作のうち１種又は２種以上を組み合わせて行うことができる。
工程３の分離温度は、通常１０～４０℃、好ましくは１５～３０℃である。なお、工程３の分離操作に先立って、工程２で得られたスラリーを上記分離温度で予め熟成させておくのが好ましい。熟成時間は通常０．１５～１２時間の範囲内である。
本発明によれば、このような簡便な手法でエルトロンボパグオラミンを分離できる。
本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法としては、工程１～２に加えて、更に工程２で得られたスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離する工程（工程３）を含む方法が好ましい。
ここで、本明細書において、スラリーとは、液体中に固形状の物質が混ぜ合わさったものをいう。
工程３の分離操作としては、ろ過（例えば、常圧ろ過、加圧ろ過、減圧ろ過等）、遠心分離、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられ、これら固液分離操作のうち１種又は２種以上を組み合わせて行うことができる。
工程３の分離温度は、通常１０～４０℃、好ましくは１５～３０℃である。なお、工程３の分離操作に先立って、工程２で得られたスラリーを上記分離温度で予め熟成させておくのが好ましい。熟成時間は通常０．１５～１２時間の範囲内である。
本発明によれば、このような簡便な手法でエルトロンボパグオラミンを分離できる。
【0033】
（工程４）
本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法としては、工程１～３に加えて、更に工程３で分離されたエルトロンボパグオラミンを乾燥する工程（工程４）を含む方法が好ましい。なお、工程４に先立ち、エルトロンボパグオラミンを低級アルコールで洗浄してもよい。洗浄に用いる低級アルコールとしては、工程２で用いる低級アルコールと同様のものが挙げられる。
工程４における乾燥処理の具体的な手法としては、例えば、加熱乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、真空乾燥、通気乾燥、噴霧乾燥等が挙げられる。減圧乾燥するときの圧力は、好ましくは０．１～４ｋＰａである。
乾燥温度としては、４０～６０℃が好ましく、４５～５５℃がより好ましい。
乾燥時間としては、１～１８９時間が好ましく、１７～１００時間がより好ましい。
乾燥処理は、例えば、箱型乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、通風乾燥機、噴霧乾燥機等を使用して行うことができる。
本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法としては、工程１～３に加えて、更に工程３で分離されたエルトロンボパグオラミンを乾燥する工程（工程４）を含む方法が好ましい。なお、工程４に先立ち、エルトロンボパグオラミンを低級アルコールで洗浄してもよい。洗浄に用いる低級アルコールとしては、工程２で用いる低級アルコールと同様のものが挙げられる。
工程４における乾燥処理の具体的な手法としては、例えば、加熱乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、真空乾燥、通気乾燥、噴霧乾燥等が挙げられる。減圧乾燥するときの圧力は、好ましくは０．１～４ｋＰａである。
乾燥温度としては、４０～６０℃が好ましく、４５～５５℃がより好ましい。
乾燥時間としては、１～１８９時間が好ましく、１７～１００時間がより好ましい。
乾燥処理は、例えば、箱型乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、通風乾燥機、噴霧乾燥機等を使用して行うことができる。
【0034】
そして、本発明によれば、溶媒残留濃度が低減されたエルトロンボパグオラミンを簡便な分離操作で且つ高収率で製造できる。エルトロンボパグオラミンは、エルトロンボパグビスエタノールアミン塩である。
エルトロンボパグオラミンは、非晶質、結晶、これらの混合物であってよいが、結晶が好ましい。エルトロンボパグオラミンの結晶形は、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等）、固相ＮＭＲ測定、赤外分光法（ＩＲ）等の公知の方法により確認できる。
なお、前述のとおり、本明細書において、粉末Ｘ線回折ピークは、Ｃｕ照射を使用して計測されたピークをいい、より具体的には、１．５４オングストロームにてＣｕ照射を使用して計測されたピークをいう。
エルトロンボパグオラミンは、非晶質、結晶、これらの混合物であってよいが、結晶が好ましい。エルトロンボパグオラミンの結晶形は、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等）、固相ＮＭＲ測定、赤外分光法（ＩＲ）等の公知の方法により確認できる。
なお、前述のとおり、本明細書において、粉末Ｘ線回折ピークは、Ｃｕ照射を使用して計測されたピークをいい、より具体的には、１．５４オングストロームにてＣｕ照射を使用して計測されたピークをいう。
【0035】
エルトロンボパグオラミンの結晶としては、安定性、生物学的利用能の観点から、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶（エルトロンボパグオラミンＩ型結晶）が好ましく、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜から選択される少なくとも２つ以上にピークを有するものがより好ましく、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜にピークを有するものが更に好ましく、これらに加えて更に５．７゜±０．２゜、１１．４゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜及び２６．７゜±０．２゜にピークを有するものが特に好ましい。
【0036】
本発明のエルトロンボパグオラミン製造方法で得られたエルトロンボパグオラミンがエルトロンボパグオラミンＩ型結晶を含有する場合、エルトロンボパグオラミンとしては、ＨＰＬＣで測定した化学純度が９９％以上１００％以下のエルトロンボパグオラミンＩ型結晶が好ましく、ＨＰＬＣで測定した化学純度が９９．５％以上１００％以下のエルトロンボパグオラミンＩ型結晶がより好ましい。
【実施例】
【0037】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0038】
〔実施例１〕
（工程１）エルトロンボパグ０．５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）にモノエタノールアミン１．８ｍＬ（２９．８ｍｍｏｌ，２６．３ｍｏｌ倍）を加え、４０℃で１５分間撹拌した。
（工程２）次いで、ＥｔＯＨ １０ｍＬ（２０ｖ／ｗ）を６０分間かけて滴下した後、室温まで冷却し、１時間熟成させた。
（工程３～４）得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＥｔＯＨ １．５ｍＬ（３ｖ／ｗ）で洗浄し、５０℃で１７時間以上減圧乾燥した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。
（工程１）エルトロンボパグ０．５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）にモノエタノールアミン１．８ｍＬ（２９．８ｍｍｏｌ，２６．３ｍｏｌ倍）を加え、４０℃で１５分間撹拌した。
（工程２）次いで、ＥｔＯＨ １０ｍＬ（２０ｖ／ｗ）を６０分間かけて滴下した後、室温まで冷却し、１時間熟成させた。
（工程３～４）得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＥｔＯＨ １．５ｍＬ（３ｖ／ｗ）で洗浄し、５０℃で１７時間以上減圧乾燥した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。
【0039】
〔実施例２～１８及び比較例１～４〕
工程１の撹拌時間と撹拌温度を表１～４に示すものに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。ろ別に要した時間及び収率を表１～４に示す。
工程１の撹拌時間と撹拌温度を表１～４に示すものに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。ろ別に要した時間及び収率を表１～４に示す。
【0040】
〔試験例１〕
日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）によりＥｔＯＨ残留濃度を測定し、以下の基準で評価した（なお、ＥｔＯＨ残留濃度５００ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。ＥｔＯＨ残留濃度測定結果を表１～４に示す。
日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）によりＥｔＯＨ残留濃度を測定し、以下の基準で評価した（なお、ＥｔＯＨ残留濃度５００ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。ＥｔＯＨ残留濃度測定結果を表１～４に示す。
【0041】
（ＥｔＯＨ残留濃度評価基準）
ＡＡＡ：１００ｐｐｍ以下
ＡＡ：１００ｐｐｍ超２００ｐｐｍ以下
Ａ：２００ｐｐｍ超５００ｐｐｍ以下
Ｂ：５００ｐｐｍ超５０００ｐｐｍ以下
Ｃ：５０００ｐｐｍ超
ＡＡＡ：１００ｐｐｍ以下
ＡＡ：１００ｐｐｍ超２００ｐｐｍ以下
Ａ：２００ｐｐｍ超５００ｐｐｍ以下
Ｂ：５００ｐｐｍ超５０００ｐｐｍ以下
Ｃ：５０００ｐｐｍ超
【0042】
【表1】
【0043】
【表2】
【0044】
【表3】
【0045】
【表4】
【0046】
表１～４に示すとおり、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応温度が４０℃未満の場合（比較例１～４）には、溶媒残留濃度が大となった。
【0047】
〔実施例１９～２０〕
エルトロンボパグ１モルに対するモノエタノールアミンの使用量を表５に示すものに、工程１の撹拌時間と撹拌温度を１時間、６０℃にそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。また、試験例１と同様にしてＥｔＯＨ残留濃度を測定及び評価した。
ＥｔＯＨ残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表５に示す。
エルトロンボパグ１モルに対するモノエタノールアミンの使用量を表５に示すものに、工程１の撹拌時間と撹拌温度を１時間、６０℃にそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。また、試験例１と同様にしてＥｔＯＨ残留濃度を測定及び評価した。
ＥｔＯＨ残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表５に示す。
【0048】
【表5】
【0049】
〔実施例２１～２２〕
工程１の撹拌時間と撹拌温度を１時間、６０℃にそれぞれ変更するとともに、工程２及び洗浄で用いたＥｔＯＨをメタノール（実施例２１）又はイソプロパノール（実施例２２）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定し、以下の基準で評価した（なお、メタノール残留濃度３００ｐｐｍ以下、イソプロパノール残留濃度５００ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表６に示す。
工程１の撹拌時間と撹拌温度を１時間、６０℃にそれぞれ変更するとともに、工程２及び洗浄で用いたＥｔＯＨをメタノール（実施例２１）又はイソプロパノール（実施例２２）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定し、以下の基準で評価した（なお、メタノール残留濃度３００ｐｐｍ以下、イソプロパノール残留濃度５００ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表６に示す。
【0050】
（メタノール残留濃度評価基準）
Ａ：３００ｐｐｍ以下
Ｂ：３００ｐｐｍ超３０００ｐｐｍ以下
Ｃ：３０００ｐｐｍ超
Ａ：３００ｐｐｍ以下
Ｂ：３００ｐｐｍ超３０００ｐｐｍ以下
Ｃ：３０００ｐｐｍ超
【0051】
（イソプロパノール残留濃度評価基準）
Ａ：５００ｐｐｍ以下
Ｂ：５００ｐｐｍ超５０００ｐｐｍ以下
Ｃ：５０００ｐｐｍ超
Ａ：５００ｐｐｍ以下
Ｂ：５００ｐｐｍ超５０００ｐｐｍ以下
Ｃ：５０００ｐｐｍ超
【0052】
【表6】
【0053】
〔実施例２３〕
（工程１）ＨＰＬＣ純度９９．７％のエルトロンボパグ１６．５ｋｇ（３７．３ｍｏｌ）にモノエタノールアミン５８Ｌ（９５９ｍｏｌ，２６ｍｏｌ倍）を加え、５０℃で１時間撹拌した。
（工程２）次いで、ＥｔＯＨ ３２９Ｌ（２０ｖ／ｗ）を４０分間かけて滴下した後、室温まで冷却し、１時間熟成させた。
（工程３～４）得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＥｔＯＨ ４９Ｌ（３ｖ／ｗ）で洗浄し、５０℃で８８時間減圧乾燥し、ＨＰＬＣ純度９９．９％のエルトロンボパグオラミン２０．２ｋｇ（収率９６．５％）を得た。ＧＣクロマトグラフィーによるＥｔＯＨの溶媒残留は１２３ｐｐｍであった。また、粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜にピークを有するＩ型結晶を示した（図１）。
（工程１）ＨＰＬＣ純度９９．７％のエルトロンボパグ１６．５ｋｇ（３７．３ｍｏｌ）にモノエタノールアミン５８Ｌ（９５９ｍｏｌ，２６ｍｏｌ倍）を加え、５０℃で１時間撹拌した。
（工程２）次いで、ＥｔＯＨ ３２９Ｌ（２０ｖ／ｗ）を４０分間かけて滴下した後、室温まで冷却し、１時間熟成させた。
（工程３～４）得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＥｔＯＨ ４９Ｌ（３ｖ／ｗ）で洗浄し、５０℃で８８時間減圧乾燥し、ＨＰＬＣ純度９９．９％のエルトロンボパグオラミン２０．２ｋｇ（収率９６．５％）を得た。ＧＣクロマトグラフィーによるＥｔＯＨの溶媒残留は１２３ｐｐｍであった。また、粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜にピークを有するＩ型結晶を示した（図１）。
【0054】
〔比較例５〕
モノエタノールアミン４ｍＬをＴＨＦ１５ｍＬに溶解させた。ここにエルトロンボパグ１ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１時間熟成させた。得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＴＨＦ３ｍＬ（３ｖ／ｗ）で洗浄し、５０℃で１７時間減圧乾燥した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。
また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定し、以下の基準で評価した（なお、ＴＨＦ残留濃度７２ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。
モノエタノールアミン４ｍＬをＴＨＦ１５ｍＬに溶解させた。ここにエルトロンボパグ１ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１時間熟成させた。得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＴＨＦ３ｍＬ（３ｖ／ｗ）で洗浄し、５０℃で１７時間減圧乾燥した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。
また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定し、以下の基準で評価した（なお、ＴＨＦ残留濃度７２ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。
【0055】
（ＴＨＦ残留濃度評価基準）
Ａ：７２ｐｐｍ以下
Ｂ：７２ｐｐｍ超７２０ｐｐｍ以下
Ｃ：７２０ｐｐｍ超
Ａ：７２ｐｐｍ以下
Ｂ：７２ｐｐｍ超７２０ｐｐｍ以下
Ｃ：７２０ｐｐｍ超
【0056】
〔比較例６～７〕
ＴＨＦを酢酸エチル（比較例６）又はＥｔＯＨ（比較例７）に変更した以外は、比較例５と同様の製造操作を行った。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定し、酢酸エチルについて以下の基準で、ＥｔＯＨについては試験例１と同様の基準で評価した（なお、酢酸エチル残留濃度５００ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。なお、比較例６においては、モノエタノールアミンの残存と結晶の貼りつきのため減圧ろ過で分離することができなかったため、収率は算出できなかった。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。
ＴＨＦを酢酸エチル（比較例６）又はＥｔＯＨ（比較例７）に変更した以外は、比較例５と同様の製造操作を行った。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定し、酢酸エチルについて以下の基準で、ＥｔＯＨについては試験例１と同様の基準で評価した（なお、酢酸エチル残留濃度５００ｐｐｍ以下は、ＩＣＨガイドラインの許容残留溶媒量の１／１０以下と同義である）。なお、比較例６においては、モノエタノールアミンの残存と結晶の貼りつきのため減圧ろ過で分離することができなかったため、収率は算出できなかった。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。
【0057】
（酢酸エチル残留濃度評価基準）
Ａ：５００ｐｐｍ以下
Ｂ：５００ｐｐｍ超５０００ｐｐｍ以下
Ｃ：５０００ｐｐｍ超
Ａ：５００ｐｐｍ以下
Ｂ：５００ｐｐｍ超５０００ｐｐｍ以下
Ｃ：５０００ｐｐｍ超
【0058】
〔比較例８～９〕
ＴＨＦを水（比較例８）又はジメチルスルホキシド（比較例９）に変更した以外は、比較例５と同様の製造操作を行った。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定した。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。なお、比較例８においては水を使用したため残留溶媒未検出となった。比較例９においては、エルトロンボパグオラミンがジメチルスルホキシドに溶解してしまい分離することができず溶媒残留濃度を測定できなかった。
ＴＨＦを水（比較例８）又はジメチルスルホキシド（比較例９）に変更した以外は、比較例５と同様の製造操作を行った。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定した。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。なお、比較例８においては水を使用したため残留溶媒未検出となった。比較例９においては、エルトロンボパグオラミンがジメチルスルホキシドに溶解してしまい分離することができず溶媒残留濃度を測定できなかった。
【0059】
〔比較例１０〕
モノエタノールアミン４ｍＬにエルトロンボパグ１ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１時間熟成させた後、得られたスラリーを減圧ろ過した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定した。溶媒不使用のため残留溶媒未検出となった。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。
モノエタノールアミン４ｍＬにエルトロンボパグ１ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、１時間熟成させた後、得られたスラリーを減圧ろ過した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定した。溶媒不使用のため残留溶媒未検出となった。
溶媒残留濃度、ろ別に要した時間及び収率を表７に示す。
【0060】
【表7】
【0061】
表７に示すとおり、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応をＴＨＦ、酢酸エチル又はＥｔＯＨ存在下で行った場合（比較例５～７）には、溶媒残留濃度が大となった。
また、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応を水存在下で行った場合（比較例８）には、分離操作に長時間を要した。
また、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応をジメチルスルホキシド存在下で行った場合（比較例９）には、ジメチルスルホキシドからエルトロンボパグオラミンを分離することができなかった。
また、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応後、低級アルコールへの接触操作を行うことなくスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離した場合（比較例１０）には、分離操作に長時間を要し、収率も不充分であった。
また、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応を水存在下で行った場合（比較例８）には、分離操作に長時間を要した。
また、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応をジメチルスルホキシド存在下で行った場合（比較例９）には、ジメチルスルホキシドからエルトロンボパグオラミンを分離することができなかった。
また、エルトロンボパグとモノエタノールアミンとの反応後、低級アルコールへの接触操作を行うことなくスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離した場合（比較例１０）には、分離操作に長時間を要し、収率も不充分であった。
【0062】
〔比較例１１～１６〕
工程２及び洗浄で用いたＥｔＯＨを酢酸エチル（比較例１１）、ヘプタン（比較例１２）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（比較例１３）、トルエン（比較例１４）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（比較例１５）又は水（比較例１６）に変更した以外は、実施例１１と同様の操作を行った。
比較例１１～１４については、固着が発生し、エルトロンボパグオラミンをろ過で分離することができず、溶媒残留濃度を測定することができなかった。
比較例１５～１６については、エルトロンボパグオラミンがＮ－メチル－２－ピロリドンや水に溶解してしまい分離することができず溶媒残留濃度を測定できなかった。
工程２及び洗浄で用いたＥｔＯＨを酢酸エチル（比較例１１）、ヘプタン（比較例１２）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（比較例１３）、トルエン（比較例１４）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（比較例１５）又は水（比較例１６）に変更した以外は、実施例１１と同様の操作を行った。
比較例１１～１４については、固着が発生し、エルトロンボパグオラミンをろ過で分離することができず、溶媒残留濃度を測定することができなかった。
比較例１５～１６については、エルトロンボパグオラミンがＮ－メチル－２－ピロリドンや水に溶解してしまい分離することができず溶媒残留濃度を測定できなかった。
【0063】
〔比較例１７〕
エルトロンボパグでなく、エルトロンボパグオラミンとＴＨＦ又はＥｔＯＨとの混合物を原料として用いて精製を行った。
すなわち、エルトロンボパグオラミン２ｇに、ＴＨＦ又はＥｔＯＨを表８に示す濃度になるように加えて原料組成物を調製した。ここにモノエタノールアミン５．５ｍＬを加え、５０℃で１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ ３０ｍＬを６０分間かけて滴下した後、室温まで冷却し、１時間熟成させた。得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＥｔＯＨ ５ｍＬで洗浄し、５０℃で１７時間減圧乾燥した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定した。
溶媒残留濃度及び収率を表８に示す。
エルトロンボパグでなく、エルトロンボパグオラミンとＴＨＦ又はＥｔＯＨとの混合物を原料として用いて精製を行った。
すなわち、エルトロンボパグオラミン２ｇに、ＴＨＦ又はＥｔＯＨを表８に示す濃度になるように加えて原料組成物を調製した。ここにモノエタノールアミン５．５ｍＬを加え、５０℃で１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ ３０ｍＬを６０分間かけて滴下した後、室温まで冷却し、１時間熟成させた。得られたスラリーを減圧ろ過した後、ＥｔＯＨ ５ｍＬで洗浄し、５０℃で１７時間減圧乾燥した。得られたエルトロンボパグオラミンの収率を求めた。また、日本電子株式会社製核磁気共鳴装置を用いた1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）により溶媒残留濃度を測定した。
溶媒残留濃度及び収率を表８に示す。
【0064】
【表8】
【0065】
〔試験例２〕
実施例１～２２で得たエルトロンボパグオラミンについて、粉末Ｘ線回折測定を行った。
すなわち、サンプルをすり潰した後、無反射試験板に載せて粉末Ｘ線回折測定を行った（測定装置：株式会社リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ６００Ｃ、Ｃｕ照射源：１．５４Å）。結果を図１に示す。
（スキャン条件）
角度範囲：２～４０°
ステップサイズ：０．０２°
１ステップあたりの時間：１０°／秒
実施例１～２２で得たエルトロンボパグオラミンについて、粉末Ｘ線回折測定を行った。
すなわち、サンプルをすり潰した後、無反射試験板に載せて粉末Ｘ線回折測定を行った（測定装置：株式会社リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ６００Ｃ、Ｃｕ照射源：１．５４Å）。結果を図１に示す。
（スキャン条件）
角度範囲：２～４０°
ステップサイズ：０．０２°
１ステップあたりの時間：１０°／秒
【0066】
試験例２の結果、実施例１～２２で得られたエルトロンボパグオラミンは、７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜にピークを有するＩ型結晶ということが確認できた。
【図1】
