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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-06-20
(45)【発行日】2025-06-30
(54)【発明の名称】新規カリウムチャネル阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07C 271/24 20060101AFI20250623BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20250623BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250623BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20250623BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20250623BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/27 20060101ALI20250623BHJP
C07D 205/04 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/397 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/165 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/18 20060101ALI20250623BHJP
C07D 207/09 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20250623BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20250623BHJP
C07D 265/30 20060101ALI20250623BHJP
C07C 211/36 20060101ALI20250623BHJP
C07C 233/62 20060101ALI20250623BHJP
C07D 213/61 20060101ALI20250623BHJP
【ＦＩ】
C07C271/24 CSP
A61P1/04
A61P29/00
A61P37/06
A61P7/00
A61P11/00
A61K31/27
C07D205/04
A61K31/397
A61K31/137
A61K31/165
A61K31/4418
A61K31/18
C07D207/09
A61K31/40
A61K31/5375
C07D265/30
C07C211/36
C07C233/62
C07D213/61
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2021556351
(86)(22)【出願日】2020-03-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-01
(86)【国際出願番号】 EP2020057816
(87)【国際公開番号】W WO2020193419
(87)【国際公開日】2020-10-01
【審査請求日】2023-03-14
(31)【優先権主張番号】19164637.1
(32)【優先日】2019-03-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】521102948
【氏名又は名称】サニオナ エー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン，デイビッド，トリストラム
(72)【発明者】
【氏名】クリストフェルセン，ペイル
(72)【発明者】
【氏名】ヤコブセン，トーマス，アモス
(72)【発明者】
【氏名】ラーセン，ジェイナス，エス．
(72)【発明者】
【氏名】ポウルセン，ペニーレ，ハートヴェイト
(72)【発明者】
【氏名】ストロバク，ドルテ
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】欧州特許出願公開第０２５２４９１２（ＥＰ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５２４８８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５０４１１８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００９／０１５２３７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平１０－２８７６４１（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＸＶＩ）：【化1】
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ３－８アルキル；および－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または、１つのメチレン基が－Ｏ－により置き換えられていてもよいＣ１－８アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または、１つのメチレン基が－Ｏ－により置き換えられていてもよいＣ１－８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または、１つもしくは複数のメチレン基が個々に、－Ｏ－により置き換えられていてもよい、および／または＝Ｏで置換されていてもよい、Ｃ１－８アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または、１つもしくは複数のメチレン基が個々に、－Ｏ－により置き換えられていてもよい、および／または＝Ｏで置換されていてもよい、Ｃ１－８アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちのいずれかが一緒に結合して環を形成してもよく；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、－ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、－ＯＣ３－４シクロアルキル、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｘは、ハロゲンである；
化合物、またはその医薬適合性のある塩。
【請求項2】
Ａが、式（ＩＸ）：【化2】
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、－ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、－ＯＣ３－４シクロアルキル、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択され；
ｎは、０～４の整数であり；
Ｘは、ハロゲンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ａが、式（Ｘ）：【化3】
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、－ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＣ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、－ＯＣ３－４シクロアルキル、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択され；
Ｘは、ハロゲンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ９が－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；Ｒ１０がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１１がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１２が－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｘがハロゲンである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ
１２
が－ＣＦ
３
、－ＯＣＦ
３
、またはハロゲンである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ
９
が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ
１０
がＨであり、Ｒ
１１
がＦであり、Ｒ
１２
が－ＣＦ
３
である、請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３およびＲ４が－Ｈであり、Ｒ５およびＲ６がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が－Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＩＸ）式（ＸＸＩ）式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸ）：【化4】
【請求項9】
Ｒ１４が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－４アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル；
アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン；
（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチル；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチル；
Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；および
（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－シクロプロピル）カルバミン酸メチル
からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項12】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項13】
前記炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、遺伝性乾燥赤血球症の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項15】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療における使用のための医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびカリウムチャネルの活性に関連する疾患または障害を治療、緩和または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
イオンチャネルは、細胞膜を通過する無機イオンの輸送を触媒する膜貫通タンパク質である。イオンチャネルは、活動電位の生成およびタイミング、シナプス伝達、ホルモンの分泌、ならびに筋肉の収縮である非常に多様なプロセスに関与している。
【0003】
すべての動物細胞は、細胞膜においてカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、チャネルは、膜電位の調節において主要な役割を果たす。神経細胞および筋肉細胞において、それらは、活動電位の形状に影響し、活動電位の頻度および発火パターン、神経伝達物質の放出ならびに気管支拡張および血管拡張の度合いを調節する。非興奮性細胞において、Ｋ＋チャネルは、細胞増殖および細胞移動ならびにサイトカインの分泌を調節する。
【0004】
分子的および機能的観点から、Ｋ＋チャネルは、イオンチャネルの中で最も大きく、最も多様なグループを表す。それは、大きく４つのファミリー：
・電位活性化型Ｋ＋チャネル（Ｋｖ）、
・内向き整流性Ｋ＋チャネル（ＫＩＲ）、
・ｔｗｏ－ｐｏｒｅ型Ｋ＋チャネル（Ｋ２Ｐ）、および
・カルシウム活性化Ｋ＋チャネル（ＫＣａ）
に分割することができる。
・電位活性化型Ｋ＋チャネル（Ｋｖ）、
・内向き整流性Ｋ＋チャネル（ＫＩＲ）、
・ｔｗｏ－ｐｏｒｅ型Ｋ＋チャネル（Ｋ２Ｐ）、および
・カルシウム活性化Ｋ＋チャネル（ＫＣａ）
に分割することができる。
【0005】
ＫＣａチャネルにおいて、２つの主なグループ：
・小コンダクタンス（ＳＫまたはＫＣａ２．ｘ）および中間コンダクタンスチャネル（ＩＫまたはＫＣａ３．１）からなるカルモジュリン依存性ファミリー、ならびに、
・古典Ｃａ２＋および電位活性化型大コンダクタンスチャネル（ＢＫ、ＫＣａ１．１）ならびに他の細胞内イオンに感受性があるチャネル（ＫＣａ４．ｘ；およびＫＣａ５．１）からなる細胞内リガンド開口型ファミリー
に分類することができる。
・小コンダクタンス（ＳＫまたはＫＣａ２．ｘ）および中間コンダクタンスチャネル（ＩＫまたはＫＣａ３．１）からなるカルモジュリン依存性ファミリー、ならびに、
・古典Ｃａ２＋および電位活性化型大コンダクタンスチャネル（ＢＫ、ＫＣａ１．１）ならびに他の細胞内イオンに感受性があるチャネル（ＫＣａ４．ｘ；およびＫＣａ５．１）からなる細胞内リガンド開口型ファミリー
に分類することができる。
【0006】
ＫＣａ３．１
ＫＣａ３．１は、ヒト遺伝子ＫＣＮＮ４によりコードされるＣａ２＋活性化型Ｋ＋チャネルである。このチャネルは、４つの同一のαサブユニットからなる四量体であり、それらの界面では、膜貫通型Ｋ＋選択的細孔を、細胞側では、入ってくるＣａ２＋に結合してＫ＋流出のために細孔を開く４つのカルモジュリンを生成する。ＫＣａ３．１は、Ｔリンパ球およびＢリンパ球、マスト細胞、好中球およびマクロファージを含む多くの免疫細胞、ならびに、赤血球、線維芽細胞、上皮および内皮において発現するが、ＫＣａ３．１は、心筋、平滑筋、および横紋筋などの興奮性細胞ならびにニューロンには本質的に存在しない。さらに、ＫＣａ３．１は、本質的に興奮性細胞に存在しないので、このチャネルの薬理学的調節は、心血管系およびＣＮＳに関連有害作用を引き起こすと予想されていない。
ＫＣａ３．１は、ヒト遺伝子ＫＣＮＮ４によりコードされるＣａ２＋活性化型Ｋ＋チャネルである。このチャネルは、４つの同一のαサブユニットからなる四量体であり、それらの界面では、膜貫通型Ｋ＋選択的細孔を、細胞側では、入ってくるＣａ２＋に結合してＫ＋流出のために細孔を開く４つのカルモジュリンを生成する。ＫＣａ３．１は、Ｔリンパ球およびＢリンパ球、マスト細胞、好中球およびマクロファージを含む多くの免疫細胞、ならびに、赤血球、線維芽細胞、上皮および内皮において発現するが、ＫＣａ３．１は、心筋、平滑筋、および横紋筋などの興奮性細胞ならびにニューロンには本質的に存在しない。さらに、ＫＣａ３．１は、本質的に興奮性細胞に存在しないので、このチャネルの薬理学的調節は、心血管系およびＣＮＳに関連有害作用を引き起こすと予想されていない。
【0007】
免疫細胞におけるＫＣａ３．１
免疫細胞におけるＫＣａ３．１の役割は、本明細書においては、Ｔ細胞について説明されているが、他の免疫細胞および線維芽細胞にも有効である。活性化されたＴ細胞（Ｔｈ０、Ｔｈ１およびＴｈ２を含む）は、免疫反応を制御するために、酵素および核転写因子（例えば、Ｃａ２＋依存性カルシニューリン／ＮＦＡＴシステムなど）の活性化を調整するために、持続的に高く厳密に制御された細胞内Ｃａ２＋濃度を必要とする。細胞質ゾルのＣａ２＋は、細胞内貯蔵を介して動的に調節されるが、長期的なＣａ２＋の上昇は、細胞外空間からの流入を必要とする。これは、膜の脱分極を引き起こし、さらなる流入を減少させ、打ち消されない場合、そのプロセスを迅速に終了させる。これは、膜電位を負に維持するＫＣａ３．１の活性化およびＫ＋の流出によって達成される。メカニズムを長期的に強化するために、分子適応が生じる：ＫＣａ３．１チャネルは、ＨキナーゼＮＤＰＫ－Ｂによってリン酸化され、最大活性が増加し、ＫＣａ３．１の発現は、ＮＦＡＴの活性化に続いてアップレギュレートされる。両方のプロセスは、Ｃａ２＋媒介ＫＣａ３．１活性化の過分極能力を強化する。
免疫細胞におけるＫＣａ３．１の役割は、本明細書においては、Ｔ細胞について説明されているが、他の免疫細胞および線維芽細胞にも有効である。活性化されたＴ細胞（Ｔｈ０、Ｔｈ１およびＴｈ２を含む）は、免疫反応を制御するために、酵素および核転写因子（例えば、Ｃａ２＋依存性カルシニューリン／ＮＦＡＴシステムなど）の活性化を調整するために、持続的に高く厳密に制御された細胞内Ｃａ２＋濃度を必要とする。細胞質ゾルのＣａ２＋は、細胞内貯蔵を介して動的に調節されるが、長期的なＣａ２＋の上昇は、細胞外空間からの流入を必要とする。これは、膜の脱分極を引き起こし、さらなる流入を減少させ、打ち消されない場合、そのプロセスを迅速に終了させる。これは、膜電位を負に維持するＫＣａ３．１の活性化およびＫ＋の流出によって達成される。メカニズムを長期的に強化するために、分子適応が生じる：ＫＣａ３．１チャネルは、ＨキナーゼＮＤＰＫ－Ｂによってリン酸化され、最大活性が増加し、ＫＣａ３．１の発現は、ＮＦＡＴの活性化に続いてアップレギュレートされる。両方のプロセスは、Ｃａ２＋媒介ＫＣａ３．１活性化の過分極能力を強化する。
【0008】
高レベルの細胞質ゾルＣａ２＋ホメオスタシスの効率的な維持は、制御された免疫反応において有益であるが、制御されていない自律プロセスになる場合、重度の病原性になる可能性がある。
【0009】
赤血球におけるＫＣａ３．１
赤血球は、Ｏ２を肺胞の空気から拾い上げる肺と、酸化的リン酸化における使用のためにＯ２を渡す、すべての組織との間で移動する。ガス交換は、最小の血管内で生じ、赤血球は、柔軟で、毛細血管床を通過するようにサイズを適合することを必要とする。
赤血球は、Ｏ２を肺胞の空気から拾い上げる肺と、酸化的リン酸化における使用のためにＯ２を渡す、すべての組織との間で移動する。ガス交換は、最小の血管内で生じ、赤血球は、柔軟で、毛細血管床を通過するようにサイズを適合することを必要とする。
【0010】
このプロセスにおいて、ＫＣａ３．１は、通過中に膜への機械的ストレスによってオンになるＣａ２＋透過性チャネルであるピエゾ１を介したＣａ２＋の流入によって活性化される。次に、Ｋ＋の流出により、Ｃｌ－および水の流出が促進され、結果として、高速で一時的な収縮となり、スムーズな通過が可能になる。血管が再度拡大する反対側では安全で、両方のチャネルが閉じ、能動輸送プロセスにより塩（Ｋ＋、Ｃｌ－、Ｃａ２＋）および水の勾配が急速に回復し、赤血球が次の通過に備えるようになる。
【0011】
カリウムチャネルモジュレータ
したがって、カリウムチャネルモジュレータとして作用する化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾燥赤血球症の赤血球（xerocytosis erythrocyte）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの疾患の治療、緩和および／または予防において非常に有用である可能性がある。
したがって、カリウムチャネルモジュレータとして作用する化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾燥赤血球症の赤血球（xerocytosis erythrocyte）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの疾患の治療、緩和および／または予防において非常に有用である可能性がある。
【0012】
国際公開第２０１４／００１３６３号は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患および障害の治療における使用に適した、カリウムチャネルモジュレータとして機能するテトラゾール誘導体を開示している。
【0013】
国際公開第２０１３／１９１９８４号は、ＫＣａ３．１に関連する疾患の治療に適した融合チアジン－３－オンを開示している。
【0014】
国際公開第２０１４／０６７８６１号は、３，４－二置換オキサゾリジノン誘導体およびカルシウム活性化カリウムチャネルの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【0015】
Ｓｔｒｏｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．（２０１３）は、Ｋ（Ｃａ）３．１チャネル阻害剤４－［［３－（トリフルオロメチル）－フェニル］メチル］－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３（４Ｈ）－オン（ＮＳ６１８０）を開示している。
【0016】
ＫＣａ３．１は、ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症、およびＡＲＤＳなどの疾患において重要な役割を果たすことが知られており、したがって、ＫＣａ３．１は、これらの疾患の治療にとって有望な標的である。したがって、ＫＣａ３．１モジュレータを提供する必要がある。
【0017】
多くの既知のカリウムチャネル調節剤は、水に難溶性である。したがって、水に、より溶解性であるＫＣａ３．１モジュレータなどのカリウムチャネルモジュレータのさらなるニーズがある。
【発明の概要】
【0018】
一態様において、本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物：
【0019】
【化1】
【0020】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
【0021】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【0022】
【化2】
【0023】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
【0024】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において開示されるような化合物を含む医薬組成物に関する。
【0025】
本発明の化合物は、水性媒体に高い溶解性を有する。さらに、本発明の化合物は、カリウムチャネルモジュレータとして活性がある。そのため、それらは、カリウムチャネルに関連する疾患の治療、緩和および／または予防にとって非常に興味深い。したがって、本発明はまた、本明細書に開示されるような化合物の薬剤としての使用に関する。一態様において、本明細書に開示される化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に使用される。別の態様において、本明細書に開示される化合物は、遺伝性乾燥赤血球症の治療に使用される。さらに別の態様において、本明細書に開示される化合物は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療に使用される。
【発明を実施するための形態】
【0026】
化合物
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【0027】
【化3】
【0028】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
【0029】
一実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩ）：
【0030】
【化4】
【0031】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
【0032】
一実施形態において、Ａは、式（ＩＸ）の部分：
【0033】
【化5】
【0034】
（式中、
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である。
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である。
【0035】
したがって、一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【0036】
【化6】
【0037】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；ならびに
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；ならびに
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
【0038】
一実施形態において、Ａは、式（Ｘ）の部分：
【0039】
【化7】
【0040】
（式中、
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である。
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である。
【0041】
したがって、一実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【0042】
【化8】
【0043】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
【0044】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【0045】
【化9】
【0046】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩に関する。
【0047】
一実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【0048】
【化10】
【0049】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である。
【0050】
用語「Ｃ１－１０アルキル」が、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、およびＣ１０アルキルを含むことは、充分理解されている。前記アルキルは、直鎖、分岐および／または環状であり得る。したがって、前記アルキルは、部分的に環状であり得る。例えば、「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」は、メチル、エチル、プロパ－１－イル、プロパ－２－イル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イル、ペント－３－イル、２－メチルブト－１－イル、３－メチルブト－１－イル）、ヘクス－１－イルまたは２，３－ジメチルブト－１－イルなどの直鎖または分岐であり得る１～６の炭素原子を含むアルキル基を示す。
【0051】
例えば、「Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３～７の炭素原子を含む飽和単環式炭素環を示す。
【0052】
例えば、「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２ープロポキシ、１－ブトキシ、２－ブトキシ、２－メチル－２－プロポキシ、１－ペントキシ、３－メチル－１－ブトキシ、２－ペントキシ、２－メチル－２－ブトキシ、１－ヘキソキシまたは３－ヘキソキシなどの－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル基を示す。
【0053】
一実施形態において、Ｒ１は、－ＯＣ１－７アルキルなど、－ＯＣ１－６アルキルなど、－ＯＣ１－５アルキルなど、－ＯＣ１－４アルキルなど、－ＯＣ１－３アルキルなど、－ＯＣ１－２アルキルなど、－ＯＣ１アルキルなどの－ＯＣ１－８アルキルである。前記アルキルは、直鎖、分岐、環状または部分的に環状であり得る。一実施形態において、Ｒ１は、－ＯＣ１－４アルキルである。
【0054】
一実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ１－７アルキルなど、－Ｃ１－６アルキルなど、－Ｃ１－５アルキルなど、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－８アルキルである。前記アルキルは、直鎖、分岐、環状または部分的に環状であり得る。一実施形態において、前記アルキルは、－ＯＨで置換される。一実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ１－４アルキルである。一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、またはシクロブチルなどの環状アルキルである。
【0055】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【0056】
一実施形態において、Ｒ２は、結合である。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２である。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｈ）２－である。
【0057】
一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、－ＯＣ１－４アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、－ＯＣ１－３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、－ＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２または－Ｏ－シクロプロピルなどの－ＯＣ３アルキルである。
【0058】
一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、－Ｃ１－３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１は、シクロプロピルなどの－Ｃ３アルキルである。
【0059】
一実施形態において、Ｒ２は、結合であり、Ｒ１は、Ｃ３－４アルキルであり、Ｒ２が－Ｃ（Ｈ）２－であり、Ｒ１がＣ２－３アルキルであることに対応する。
【0060】
一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｈ）２－であり、Ｒ１は、シクロプロピルなどの－Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｈ）２－であり、Ｒ１は、－ＯＨで置換されているｎ－プロピルなどの－Ｃ３アルキルである。
【0061】
一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｈ）２－であり、Ｒ１は、シクロプロピル、またはシクロブチルなどの環状アルキルである。
【0062】
一実施形態において、Ｒ２は、結合であり、Ｒ１は、シクロプロピル、またはシクロブチルなどの環状アルキルである。
【0063】
一実施形態において、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｒ１は、－Ｃ１－３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｒ１は、メチルである。
【0064】
一実施形態において、－Ｒ１－Ｒ２は、－ＣＨ３ではなく、例えば、Ｒ２が結合である場合、Ｒ１は、Ｃ１アルキルではない。
【0065】
一実施形態において、－Ｒ２－Ｒ１は、－Ｒ１４である。
【0066】
一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルなどの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３アルキルである。
【0067】
一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１４は、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２または－Ｏ－シクロプロピルなどの－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ３アルキルである。
【0068】
一実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ３－４アルキルなどの－Ｃ２－８アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｈ）２－シクロプロピルまたは－Ｃ（Ｈ）２－シクロブチルなどの－Ｃ（Ｈ）２－Ｃ３－７シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－シクロプロピルまたは－シクロブチルなどの－Ｃ３－７シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数の－ＯＨで置換されているＣ３－４アルキルなどの－Ｃ２－８アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－ＯＨで置換されているイソプロピルである。
【0069】
一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｈである。
【0070】
一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４は、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である。
【0071】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、結合である。一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルなど、Ｃ１－３アルキルなど、Ｃ１－２アルキルなど、Ｃ１アルキルなどのＣ１－５アルキルである。前記アルキルは、直鎖、分岐、環状または部分的に環状であり得る。一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。
【0072】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、結合である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキルなど、Ｃ１－３アルキルなど、Ｃ１－２アルキルなど、Ｃ１アルキルなどのＣ１－５アルキルである。前記アルキルは、直鎖、分岐、環状または部分的に環状であり得る。一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－３アルキルである。
【0073】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、両方ともＨである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の１つのみが、Ｈであるが、他方は、結合またはＣ１－５アルキルである。
【0074】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ５は、結合である。一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－７アルキルなど、Ｃ１－６アルキルなど、Ｃ１－５アルキルなど、Ｃ１－４アルキルなど、Ｃ１－３アルキルなど、Ｃ１－２アルキルなど、Ｃ１アルキルなどのＣ１－８アルキルである。一実施形態において、前記アルキルにおけるメチレン基の１つは、－Ｏ－により置き換えられ、したがって、エーテル部分を形成する。一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキルである。
【0075】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ６は、結合である。一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－７アルキルなど、Ｃ１－６アルキルなど、Ｃ１－５アルキルなど、Ｃ１－４アルキルなど、Ｃ１－３アルキルなど、Ｃ１－２アルキルなど、Ｃ１アルキルなどのＣ１－８アルキルである。一実施形態において、前記アルキルにおけるメチレン基の１つは、－Ｏ－により置き換えられ、したがって、エーテル部分を形成する。一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－４アルキルである。
【0076】
一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、－ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、一緒に結合して環を形成する。前記環は、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環であり得る。一実施形態において、前記環は、３員環である。別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の１つのみが、Ｈであるが、他方は、結合またはＣ１－８アルキルである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって結合して、式（ＩＩ）、式（ＸＶ）または式（ＸＸＩＩ）のような環を形成する。
【0077】
【化11】
【0078】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ７は、結合である。一実施形態において、Ｒ７は、－ＯＨである。一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－７アルキルなど、Ｃ１－６アルキルなど、Ｃ１－５アルキルなど、Ｃ１－４アルキルなど、Ｃ１－３アルキルなど、Ｃ１－２アルキルなど、Ｃ１アルキルなどのＣ１－８アルキルである。一実施形態において、前記アルキルの１つまたは複数のメチレン基は、－Ｏ－により置き換えられている。一実施形態において、前記アルキルは、＝Ｏで置換されており、例えば、Ｒ７は、アセチルである。一実施形態において、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。一実施形態において、前記アルキルは、＝Ｏで置換されており、前記アルキルの１つまたは複数のメチレン基は、－Ｏ－により置き換えられ、例えば、Ｒ７は、メトキシカルボニルである。一実施形態において、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－４アルキルである。一実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
【0079】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ８は、結合である。一実施形態において、Ｒ８は、－ＯＨである。一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－７アルキルなど、Ｃ１－６アルキルなど、Ｃ１－５アルキルなど、Ｃ１－４アルキルなど、Ｃ１－３アルキルなど、Ｃ１－２アルキルなど、Ｃ１アルキルなどのＣ１－８アルキルである。一実施形態において、前記アルキルの１つまたは複数のメチレン基は、－Ｏ－により置き換えられている。一実施形態において、前記アルキルは、＝Ｏで置換されており、例えば、Ｒ８は、アセチルである。したがって、一実施形態において、Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。一実施形態において、前記アルキルは、＝Ｏで置換されており、前記アルキルの１つまたは複数のメチレン基は、－Ｏ－により置き換えられ、例えば、Ｒ８は、メトキシカルボニルである。したがって、一実施形態において、Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－４アルキルである。一実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
【0080】
一実施形態において、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ５がＲ７に結合されるように、Ｒ７またはＲ８に結合して環を形成する。一実施形態において、Ｒ５がＲ７と結合される場合、Ｒ６およびＲ８は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ５がＲ７に結合される場合、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ８は、メチルである。一実施形態において、Ｒ５がＲ７に結合されるように、Ｒ７またはＲ８に結合されるＲ５またはＲ６により形成される環は、４員環、５員環、６員環、３員環または７員環である。一実施形態において、Ｒ５がＲ７に結合される場合のように、Ｒ５またはＲ６がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、アゼチジンである。一実施形態において、Ｒ５がＲ７に結合される場合のように、Ｒ５またはＲ６がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、ピロリジンである。一実施形態において、Ｒ５がＲ７に結合される場合のように、Ｒ５またはＲ６がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、モルホリンである。一実施形態において、Ｒ５がＲ７に結合される場合のように、Ｒ５またはＲ６がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、ピペリジンである。一実施形態において、Ｒ５は、式（ＩＩＩ）、式（ＸＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）のようにＲ７に結合される。
【0081】
【化12】
【0082】
一実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の（Ｓ）－エナンチオマーである。
【0083】
一実施形態において、Ｒ５がＲ７と結合される場合のように、Ｒ５またはＲ６がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、式（ＩＶ）、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＸ）の場合のようにピロリジンである。
【0084】
【化13】
【0085】
一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）の（Ｓ）－エナンチオマーである。一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）であり、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、－Ｈである。一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）であり、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、－Ｈであり、Ｒ８は、－ＨまたはメチルなどのＣ１－３アルキルである。
【0086】
一実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、Ｒ３がＲ７と結合されるように、Ｒ７またはＲ８と結合して環を形成する。一実施形態において、Ｒ３がＲ７と結合される場合、Ｒ４およびＲ８は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ３がＲ７と結合されるように、Ｒ７またはＲ８と結合されるＲ３またはＲ４により形成される環は、４員環、５員環、６員環、３員環または７員環である。一実施形態において、Ｒ５がＲ７と結合される場合のようにＲ３またはＲ４がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、４員環である。一実施形態において、Ｒ３がＲ７と結合される場合のようにＲ３またはＲ４がＲ７またはＲ８と結合される場合に形成される環は、アゼチジンである。一実施形態において、Ｒ３は、式（Ｖ）、式（ＸＩＶ）または式（ＸＸＩ）のようにＲ７と結合される。
【0087】
【化14】
【0088】
一実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、Ｒ３がＲ５と結合されるように、Ｒ５またはＲ６と結合して環を形成する。一実施形態において、Ｒ３がＲ５と結合される場合、Ｒ４およびＲ６は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ３がＲ５と結合するようにＲ５またはＲ６と結合したＲ３またはＲ４により形成された環は、５員環、４員環、６員環、３員環または７員環である。一実施形態において、Ｒ３がＲ５と結合される場合のようにＲ３またはＲ４がＲ５またはＲ６に結合される場合に形成された環は、５員環である。一実施形態において、Ｒ３がＲ５と結合される場合のようにＲ３またはＲ４がＲ５またはＲ６と結合される場合に形成された環は、４員環である。一実施形態において、Ｒ３がＲ５と結合される場合のようにＲ３またはＲ４がＲ５またはＲ６と結合される場合に形成された環は、シクロペンチルである。一実施形態において、Ｒ３は、式（ＶＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＸ）のようにＲ５と結合される。
【0089】
【化15】
【0090】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、－Ｈであり、Ｒ５およびＲ６は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８は、－Ｈである。
【0091】
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の５つ以下は、Ｈである。
【0092】
一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、したがって、ベンゼン環を形成する。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｎ－であり、したがって、ピリジン環を形成する。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｒ１３）－である。
【0093】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃｌなどのハロゲンである。
【0094】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆなどのハロゲンである。
【0095】
一実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＸ３であり、式中、Ｘは、ハロゲンである。一実施形態において、前記ハロゲンは、Ｆであり、したがって、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ１２は、－ＯＣＸ３であり、式中、Ｘは、ハロゲンである。一実施形態において、前記ハロゲンは、Ｆであり、したがって、Ｒ１２は、－ＯＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒ１２は、Ｃｌである。一実施形態において、Ｒ１２は、Ｂｒである。
【0096】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｘであり、Ｒ１２は、－ＣＸ３であり、式中、Ｘは、個々に、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｘであり、Ｒ１２は、－ＣＸ３であり、式中、Ｘは、個々にハロゲンである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｘであり、Ｒ１２は、－ＯＣＸ３であり、式中、Ｘは、個々にハロゲンである。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＯＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｘであり、Ｒ１２は、－ＯＣＸ３であり、式中、Ｘは、個々にハロゲンである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＯＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３または－ＯＣＦ３である。
【0097】
一実施形態において、Ｒ９は、－Ｎ－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｘであり、Ｒ１２は、－ＣＸ３であり、式中、Ｘは、個々にハロゲンである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｎ－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｆであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。
【0098】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、ＢｒまたはＣｌである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、ＢｒまたはＣｌである。
【0099】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、－ＣＸ３であり、式中、Ｘは、ハロゲンであり、例えば、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、－ＣＸ３であり、式中、Ｘは、ハロゲンであり、例えば、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、－ＣＦ３である。
【0100】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１０およびＲ１２は、個々にハロゲンである。一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１０およびＲ１２は、Ｃｌである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１０およびＲ１２は、個々にハロゲンである。一実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１０およびＲ１２は、Ｃｌである。
【0101】
一実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つ以下は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つ以下は、Ｈである。
【0102】
一実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２がＨである場合、Ｒ１０は、ハロゲンである。
【0103】
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つ以下は、Ｈである。
【0104】
一実施形態において、ｎは、０である。一実施形態において、ｎは、１である。一実施形態において、ｎは、２である。一実施形態において、ｎは、３である。一実施形態において、ｎは、４である。
【0105】
一実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである。一実施形態において、Ｒ１３は、Ｈまたはハロゲンである。
【0106】
一実施形態において、化合物は：
Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－メチル－Ｎ１－（１－フェニルシクロプロピル）－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピペリジンアミン；
Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；および
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン
からなる群より選択される化合物ではない。
Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－メチル－Ｎ１－（１－フェニルシクロプロピル）－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピペリジンアミン；
Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；および
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン
からなる群より選択される化合物ではない。
【0107】
一実施形態において、化合物は、Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0108】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0109】
一実施形態において、化合物は、（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0110】
一実施形態において、化合物は、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチルである。
【0111】
一実施形態において、化合物は、アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0112】
一実施形態において、化合物は、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミンである。
【0113】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0114】
一実施形態において、化合物は、Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミンである。
【0115】
一実施形態において、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキシアミドである。
【0116】
一実施形態において、化合物は、Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミンである。
【0117】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0118】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0119】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0120】
一実施形態において、化合物は、１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールである。
【0121】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0122】
一実施形態において、化合物は、１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールである。
【0123】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0124】
一実施形態において、化合物は、Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミンである。
【0125】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチルである。
【0126】
一実施形態において、化合物は、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0127】
一実施形態において、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミドである。
【0128】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチルである。
【0129】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチルである。
【0130】
一実施形態において、化合物は、（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0131】
一実施形態において、化合物は、Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミンである。
【0132】
一実施形態において、化合物は、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0133】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0134】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチルである。
【0135】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチルである。
【0136】
一実施形態において、化合物は、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0137】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0138】
一実施形態において、化合物は、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0139】
一実施形態において、化合物は、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0140】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチルである。
【0141】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチルである。
【0142】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミドである。
【0143】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドである。
【0144】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチルである。
【0145】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチルである。
【0146】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0147】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミドである。
【0148】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチルである。
【0149】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0150】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピルである。
【0151】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルである。
【0152】
一実施形態において、化合物は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0153】
一実施形態において、化合物は、Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミンである。
【0154】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチルである。
【0155】
一実施形態において、化合物は、Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミドである。
【0156】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルである。
【0157】
一実施形態において、化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミンである。
【0158】
一実施形態において、化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミンである。
【0159】
一実施形態において、化合物は、（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－シクロプロピル）カルバミン酸メチルである。
【0160】
化合物の溶解性
本発明の化合物の利点の１つは、ＫＣａ３．１などのカリウムチャネルを調節することが既知である他の多くの化合物よりも溶解性が高いことである。実施例［５４］において試験された化合物は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で４００～１７００μＭの溶解性を有する。
本発明の化合物の利点の１つは、ＫＣａ３．１などのカリウムチャネルを調節することが既知である他の多くの化合物よりも溶解性が高いことである。実施例［５４］において試験された化合物は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で４００～１７００μＭの溶解性を有する。
【0161】
医薬適合性のある塩
本発明の化合物は、医薬（すなわち、生理学的に）適合性のある塩を含む、意図された投与に適した任意の形状で提供することができる。医薬適合性のある付加塩の例は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（aconate）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩などの非毒性の無機酸および有機酸の付加塩を含む。そのような塩は、当技術分野において、周知であり、説明されている手順により形成することができる。医薬適合性があるとはみなされない可能性があるシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物およびその医薬適合性のある付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
本発明の化合物は、医薬（すなわち、生理学的に）適合性のある塩を含む、意図された投与に適した任意の形状で提供することができる。医薬適合性のある付加塩の例は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（aconate）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩などの非毒性の無機酸および有機酸の付加塩を含む。そのような塩は、当技術分野において、周知であり、説明されている手順により形成することができる。医薬適合性があるとはみなされない可能性があるシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物およびその医薬適合性のある付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【0162】
本発明の化合物の医薬適合性のあるカチオン塩の例は、限定されないが、アニオン基を含む本発明の化合物の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム塩およびアンモニウム塩などを含む。そのようなカチオン塩は、当技術分野において、周知であり、説明されている手順により形成することができる。本発明に照らして、Ｎ－含有化合物の「オニウム塩」は、また、医薬適合性のある塩として企図される。好ましい「オニウム塩」は、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、およびシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。一実施形態において、用語、化合物の「医薬適合性のある塩」は、Ｎ含有化合物の任意の「オニウム」塩または前記有効成分に、酢酸、塩酸、ケイ皮酸、クエン酸、蟻酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸（hydrolodic）、フッ化水素酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リン酸、コハク酸および酒石酸、アンモニウム、ジエチルアミン、ピペラジン、ニコチンアミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン酸の中からの鉱酸または有機酸を添加した任意の塩を指す。
【0163】
化合物の調製
本発明による化合物は、当業者に既知の化学合成の任意の従来の方法、例えば、動作例において説明されたものなどにしたがって調製することができる。本出願で説明されたプロセスのための出発物質は、既知であるか、市販の化学物質から当業者により既知の従来の方法により容易に調製することができる。
本発明による化合物は、当業者に既知の化学合成の任意の従来の方法、例えば、動作例において説明されたものなどにしたがって調製することができる。本出願で説明されたプロセスのための出発物質は、既知であるか、市販の化学物質から当業者により既知の従来の方法により容易に調製することができる。
【0164】
本明細書に記載の反応の最終製品は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどの従来の技術により単離することができる。
【0165】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬適合性のある溶媒との溶媒和されていない形状および溶媒和された形状で存在することができる。一般に、溶媒和された形状は、本発明の目的のために、溶媒和されていない形状と同等であるとみなされる。
【0166】
医薬組成物
本発明は、また、例えば、活性成分として、本明細書に開示されるような化合物の医薬的に有効量を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書に開示されるような化合物またはその医薬適合性のある塩の治療的有効量を、少なくとも１つの医薬適合性のある担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む。
本発明は、また、例えば、活性成分として、本明細書に開示されるような化合物の医薬的に有効量を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書に開示されるような化合物またはその医薬適合性のある塩の治療的有効量を、少なくとも１つの医薬適合性のある担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む。
【0167】
治療に使用するための本明細書に開示されるような化合物が、原料の化合物の形状で投与することができる一方で、任意で医薬適合性のある塩の形状で、１つまたは複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤および／または他の慣習上の医薬助剤と一緒に医薬組成物中に、活性成分を導入することが好ましい。
【0168】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される化合物またはその医薬適合性のある塩を、１つまたは複数の医薬適合性のある担体ならびに任意で当技術分野に既知で使用されている他の治療用原料および／または予防的原料と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、肺、局所（頬および舌下を含む）、経皮、経膣または非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内注射もしくは灌流を含む）投与に適したもの、または粉末および液体エアロゾル投与を含む、吸入または吹送による投与、または徐放性システムによる投与に適した形状のものであり得る。徐放性システムの適切な例は、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形状であり得る。
【0169】
したがって、本明細書に開示されるような化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒に、医薬組成物およびその単位用量の形状に配置することができる。そのような形状は、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末およびペレット形状、ならびに、液体、特に水性または非水性溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、およびそれらで充填されたカプセル、経口使用用のすべて、直腸投与用の坐薬、ならびに非経口使用のための無菌注射液を含む。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または有効成分を用いるか用いないで従来の比率での従来の成分を含むことができ、そしてそのような単位剤形は、意図する使用される１日用量範囲に釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。本明細書に開示されるような化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬適合性のある塩のいずれかを含むことができることは当業者には明らかであろう。
【0170】
多くの既知のＫＣａ３．１阻害剤とは異なり、本発明の化合物は、水性媒体に高い溶解性を有し、静脈内投与または輸液投与などの液体薬剤投与に適したものにする。
【0171】
本明細書に開示されるような化合物から医薬組成物を調製するため、医薬適合性のある担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調合剤は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬、および分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用することができる１つまたは複数の物質であり得る。
【0172】
医薬品は、単位剤形であり得る。そのような形状において、調合剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された調合剤であり得、そのパッケージは、パッケージ化錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル内の粉末などの個別の量の調合剤を含む。また、単位剤形は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチであり得るか、または、パッケージ形状中のこれらのいずれかの適切な数にすることができる。
【0173】
治療的に有効な用量は、症状または病状を改善する活性成分の量を指す。治療的有効量および毒性、例えば、ＥＤ５０は、細胞培養または実験動物における標準的な薬理学的手順によって決定することができる。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、治療効果をもたらす血漿レベルと毒性効果をもたらす血漿比との間の比により表すことができる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【0174】
投与される用量は、もちろん、治療される個体の年齢、体重および病状、ならびに投与経路、剤形および投与計画、ならびに所望の結果に対して慎重に調節する必要があり、正確な投与量は、当然ながら開業医により決定される。
【0175】
実際の投与量は、治療される疾患の性質および重症度に依存し、医者の裁量内であり、所望の治療効果を生じるために、本発明の特定の状況に対する投与量の滴定により変更することができる。しかし、現在、個々の用量あたり約０．１～約１００００ｍｇの活性成分、例えば、０．５～２０００ｍｇ、好ましくは、約１～約１０００ｍｇ、最も好ましくは、約１０～約５００ｍｇを含む医薬組成物が治療的処置に適していると考えられる。活性成分は、１日あたり１回または数回の用量で投与することができる。
【0176】
生物活性
本発明の化合物は、カリウムチャネルモジュレータとして活性がある。実施例［５５］において試験された本発明の化合物はすべて、ＫＣａ３．１を阻害する。
本発明の化合物は、カリウムチャネルモジュレータとして活性がある。実施例［５５］において試験された本発明の化合物はすべて、ＫＣａ３．１を阻害する。
【0177】
治療方法
ＫＣａ３．１などのカリウムイオンチャネルのモジュレータである本発明の化合物は、ヒトを含む生体の疾患および障害の治療において有用である。本明細書において使用されるように、用語「治療」は、また、疾患および障害の予防、および／または緩和を含む。一態様において、本明細書に記載されるような化合物は、医療における使用のためのものである。一態様において、本発明は、本明細書に記載されるような化合物、または前記化合物を含む医薬組成物の、それを必要とする対象への投与を含む、ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症またはＡＲＤＳの治療のための方法に関する。
ＫＣａ３．１などのカリウムイオンチャネルのモジュレータである本発明の化合物は、ヒトを含む生体の疾患および障害の治療において有用である。本明細書において使用されるように、用語「治療」は、また、疾患および障害の予防、および／または緩和を含む。一態様において、本明細書に記載されるような化合物は、医療における使用のためのものである。一態様において、本発明は、本明細書に記載されるような化合物、または前記化合物を含む医薬組成物の、それを必要とする対象への投与を含む、ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症またはＡＲＤＳの治療のための方法に関する。
【0178】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腹痛、嘔吐、下痢、血便、および体重減少の症状を伴う胃腸管に影響を与える慢性自己免疫疾患である。ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）の２つの主要な形状がある。ＵＣは、結腸および直腸にのみ影響するが、ＣＤは、胃腸管全体に影響を与える可能性がある。組織学的には、ＵＣは、ＣＤとは対照的に拡大した粘膜の炎症により特徴づけられ、深い点状病変は、腸壁のすべての層に影響する。工業化社会（ＵＳＡ、日本；ＥＵの主要５カ国）において、約２５０万人の患者がＩＢＤと診断されている（大腸炎で１００万人およびクローン病患者で１５０万人）と推定されている。発生率は、特に新興工業国で増加しており、おそらくライフスタイルの変化に関連している。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腹痛、嘔吐、下痢、血便、および体重減少の症状を伴う胃腸管に影響を与える慢性自己免疫疾患である。ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）の２つの主要な形状がある。ＵＣは、結腸および直腸にのみ影響するが、ＣＤは、胃腸管全体に影響を与える可能性がある。組織学的には、ＵＣは、ＣＤとは対照的に拡大した粘膜の炎症により特徴づけられ、深い点状病変は、腸壁のすべての層に影響する。工業化社会（ＵＳＡ、日本；ＥＵの主要５カ国）において、約２５０万人の患者がＩＢＤと診断されている（大腸炎で１００万人およびクローン病患者で１５０万人）と推定されている。発生率は、特に新興工業国で増加しており、おそらくライフスタイルの変化に関連している。
【0179】
現在使用されている抗ＩＢＤ剤は、抗炎症剤（５－ＡＳＡ、ステロイド）、一般に、免疫弱化（アザチオプリン、６－メルカプトプリン）、または生物単一サイトカイン／インテグリン中和剤（例えば、インフリキシマブ（infleximap）、ウステキヌマブ（ustekinomap）、ベドリズマブ（vedolizumap））である。これらの選択肢および慎重に最適化された臨床手順にも関わらず、患者は、依然として腸短縮手術のラウンドに直面しており（多くのクローン病患者は、生涯に少なくとも１回の手術を経験する）、大腸炎患者は、結腸切除後に直腸炎を発症する可能性がある。長期寛解の維持、再発との闘い、特に解決不可能な腸線維症による不可逆的な構造変化の発生の回避に関する次善の医学的疾患管理は、ＩＢＤ患者にとって深刻な満たされていないニーズを表している。
【0180】
今日ＩＢＤを治療するために使用される薬剤の多くは、副作用に関連している。例えば、ステロイドの副作用は、感染症への増加した感受性が含まれる；スルファサラジンの形状などの５－アミノサリチル酸は、ＵＣ患者の中での無反応者のかなりの割合、腎機能の低下、および高用量と頻繁な投与に関連しており、コンプライアンスの低下を引き起こす。ＴＮＦ－アルファ阻害剤インフリキシマブの欠点は、高コスト、適用（注射）の不便、有効性の漸減、および免疫抑制特性の結果としての感染リスクの増加の誘発を含む；アザチオプリン、６－メルカプトプリンおよびメトトレキサートのような免疫調節剤は、肝臓毒性と同様に、感染症および一部の種類の癌のリスクを高める。したがって、炎症性腸疾患の新規治療に対する大きな満たされていないニーズが依然としてある。
【0181】
ＩＢＤのための標的としてのＫＣａ３．１
Ｔ細胞は、ＩＢＤにおいて重要な役割を果たし、ＩＢＤプロセス（免疫細胞増殖、ホーミング、およびサイトカイン放出）、過剰な線維芽細胞媒介コラーゲン分泌は、狭窄および腸閉塞を引き起こす線維症をもたらす可能性があり、上皮を横切る過剰な水の輸送は、下痢をもたらす可能性がある。これらの病理学的プロセスはすべて、ＫＣａ３．１阻害により弱化させることができる。
Ｔ細胞は、ＩＢＤにおいて重要な役割を果たし、ＩＢＤプロセス（免疫細胞増殖、ホーミング、およびサイトカイン放出）、過剰な線維芽細胞媒介コラーゲン分泌は、狭窄および腸閉塞を引き起こす線維症をもたらす可能性があり、上皮を横切る過剰な水の輸送は、下痢をもたらす可能性がある。これらの病理学的プロセスはすべて、ＫＣａ３．１阻害により弱化させることができる。
【0182】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、ＫＣａ３．１を阻害し、したがって、一態様において、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療、緩和および／または予防における使用のための本明細書に記載されるような化合物に関する。一実施形態において、前記ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの大腸炎である。一実施形態において、前記ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）である。
【0183】
遺伝性乾燥赤血球症
脱水型有口赤血球症としても既知である遺伝性乾燥赤血球症は、赤血球の脆弱性および溶血の増加を特徴としており、結果として、完全に代償性の、または軽度から重度の貧血となる。増加した網状赤血球形成（赤血球の喪失を補うため）、イオン過負荷および黄疸（ヘモグロビンの分解の増加に起因する）は、成人に特徴的である。新生児は、一過性の浮腫／腹水に悩まされる可能性があり、まれに生命を脅かす胎児水腫に発展する可能性がある。疾患は、非常に不均一であるが、倦怠感、脾臓の肥大、胆石、血栓症イベント、肺高血圧症などの臨床症状の組み合わせから古典的に識別される。顕微鏡検査は、異常な形を有する赤血球を明らかにする可能性があり、血液学パラメータの分析は、塩および水の損失のために収縮した赤血球を明らかにする。遺伝性乾燥赤血球症の行動学は、原発性膜透過性の欠陥に起因するという点において、ヘモグロビン症（例えば、鎌状赤血球貧血およびサラセミア病）、または解糖系酵素障害（例えば、グルコース－６－リン酸欠損症）などの他の遺伝性貧血とは根本的に異なることが長期にわたって既知である。この欠陥に関与する分子標的は、ごく最近になって同定された。
脱水型有口赤血球症としても既知である遺伝性乾燥赤血球症は、赤血球の脆弱性および溶血の増加を特徴としており、結果として、完全に代償性の、または軽度から重度の貧血となる。増加した網状赤血球形成（赤血球の喪失を補うため）、イオン過負荷および黄疸（ヘモグロビンの分解の増加に起因する）は、成人に特徴的である。新生児は、一過性の浮腫／腹水に悩まされる可能性があり、まれに生命を脅かす胎児水腫に発展する可能性がある。疾患は、非常に不均一であるが、倦怠感、脾臓の肥大、胆石、血栓症イベント、肺高血圧症などの臨床症状の組み合わせから古典的に識別される。顕微鏡検査は、異常な形を有する赤血球を明らかにする可能性があり、血液学パラメータの分析は、塩および水の損失のために収縮した赤血球を明らかにする。遺伝性乾燥赤血球症の行動学は、原発性膜透過性の欠陥に起因するという点において、ヘモグロビン症（例えば、鎌状赤血球貧血およびサラセミア病）、または解糖系酵素障害（例えば、グルコース－６－リン酸欠損症）などの他の遺伝性貧血とは根本的に異なることが長期にわたって既知である。この欠陥に関与する分子標的は、ごく最近になって同定された。
【0184】
遺伝性乾燥赤血球症のための標的としてのＫＣａ３．１
近年の科学的調査は、遺伝性乾燥赤血球症が、ＫＣａ３．１をコードする遺伝子であるピエゾ１またはＫＣＮＮ４のいずれかにおける機能獲得型突然変異によるものであることを示している。両方の突然変異は、本質的に、結果として同じ表現型となる：ピエゾ１突然変異の場合、Ｃａ２＋は、常に開いたチャネルを通って赤血球に入り、したがって、ＫＣａ３．１を活性化し、結果として、永久的に脱水された赤血球となる；ＫＣＮＮ４突然変異の場合、ＫＣａ３．１は、構成的に開いており、それによって、ピエゾ１チャネルからのＣａ２＋シグナルがない場合であっても赤血球の脱水を管理する。遺伝性乾燥赤血球症の原因となる遺伝子および突然変異の明確な定義により、どの患者が治療からの利益を受け、どの患者が治療されるべきでないかの容易な診断を可能にする。
近年の科学的調査は、遺伝性乾燥赤血球症が、ＫＣａ３．１をコードする遺伝子であるピエゾ１またはＫＣＮＮ４のいずれかにおける機能獲得型突然変異によるものであることを示している。両方の突然変異は、本質的に、結果として同じ表現型となる：ピエゾ１突然変異の場合、Ｃａ２＋は、常に開いたチャネルを通って赤血球に入り、したがって、ＫＣａ３．１を活性化し、結果として、永久的に脱水された赤血球となる；ＫＣＮＮ４突然変異の場合、ＫＣａ３．１は、構成的に開いており、それによって、ピエゾ１チャネルからのＣａ２＋シグナルがない場合であっても赤血球の脱水を管理する。遺伝性乾燥赤血球症の原因となる遺伝子および突然変異の明確な定義により、どの患者が治療からの利益を受け、どの患者が治療されるべきでないかの容易な診断を可能にする。
【0185】
赤血球ＫＣａ３．１チャネルの阻害は、意図しない脱水を打ち消し、おそらく乾燥赤血球症の赤血球（xerocytosis erythrocyte）の溶血を防ぎ、それによって、患者の臨床状態を改善する。重要なことには、ＫＣａ３．１阻害剤のための結合部位は、ＫＣａ３．１の既知の機能獲得型突然変異と重複しない。これは、遺伝性乾燥赤血球症のすべての既知の原因にとって極めて重要な標的としてＫＣａ３．１を特定する。
【0186】
本発明の化合物は、ＫＣａ３．１を阻害する。したがって、一態様において、本発明は、遺伝性乾燥赤血球症の治療、緩和および／または予防における使用のための本明細書に記載の化合物に関する。遺伝性乾燥赤血球症は、遺伝性有口赤血球症（stomatocytoses）の最も頻度の高い変異の１つであり、赤血球細胞（ＲＢＣ）からのＫ＋などの一価カチオンの漏出により特徴づけられる希少疾患のグループである。
【0187】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
急性呼吸窮迫症候群は、例えば、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、またはＣｏｖｉｄ－１９ウイルスにより引き起こされるような、肺感染症に対する深刻でしばしば致命的な合併症である。感染症は、空気充填された肺胞と血液充填された肺胞血管との間の非常に薄い障壁を拡げ、液体で肺胞を満たし、それによって、肺と血管との間の生命に必須な酸素／二酸化炭素ガス交換を妨げる、全体的な肺の炎症をもたらす可能性がある。したがって、ＡＲＤＳは、免疫系の構成要素および空気／血液関門機能の両方に関与する複合条件である。現在、ＡＲＤＳを特異的に妨害する医学的処置はないため（ステロイドによる一般的な免疫抑制治療は効果的ではない）、患者にとっての唯一の選択肢は、集中治療室での人工呼吸器治療である。
急性呼吸窮迫症候群は、例えば、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、またはＣｏｖｉｄ－１９ウイルスにより引き起こされるような、肺感染症に対する深刻でしばしば致命的な合併症である。感染症は、空気充填された肺胞と血液充填された肺胞血管との間の非常に薄い障壁を拡げ、液体で肺胞を満たし、それによって、肺と血管との間の生命に必須な酸素／二酸化炭素ガス交換を妨げる、全体的な肺の炎症をもたらす可能性がある。したがって、ＡＲＤＳは、免疫系の構成要素および空気／血液関門機能の両方に関与する複合条件である。現在、ＡＲＤＳを特異的に妨害する医学的処置はないため（ステロイドによる一般的な免疫抑制治療は効果的ではない）、患者にとっての唯一の選択肢は、集中治療室での人工呼吸器治療である。
【0188】
ＡＲＤＳのための標的としてのＫＣａ３．１
ＫＣａ３．１チャネルが、上皮および内皮の両方において、また肺の炎症に関与する好中球などの炎症性細胞において発現しているので、ＫＣａ３．１の阻害は、両方の基本的な炎症を弱化させることができ、可能であれば空気／血液関門機能を保護することもできる。ＡＲＤＳのマウスモデルを用いる実験は、最近、ＫＣａ３．１ノックアウトマウスがガス交換を改善したことを示し、その改善は、古典的なＫＣａ３．１阻害剤であるセニカポクおよびＴＲＡＭ－３４を用いる治療によっても実証されていた。人工呼吸器を装着している患者の臨床状況において、経口薬の投与は、最適ではないが、静脈内ボーラスまたは注入投与が好ましい。トリアリールメタン（セニカポクおよびＴＲＡＭ－３４により例示される）のような古典的なＫＣａ３．１阻害剤は、水溶性が極めて低く、ＩＶ製剤を非常に困難なものにする。同じ欠点は、他の化学的足場に基づく既知のＫＣａ３．１阻害剤にあてはまる。
ＫＣａ３．１チャネルが、上皮および内皮の両方において、また肺の炎症に関与する好中球などの炎症性細胞において発現しているので、ＫＣａ３．１の阻害は、両方の基本的な炎症を弱化させることができ、可能であれば空気／血液関門機能を保護することもできる。ＡＲＤＳのマウスモデルを用いる実験は、最近、ＫＣａ３．１ノックアウトマウスがガス交換を改善したことを示し、その改善は、古典的なＫＣａ３．１阻害剤であるセニカポクおよびＴＲＡＭ－３４を用いる治療によっても実証されていた。人工呼吸器を装着している患者の臨床状況において、経口薬の投与は、最適ではないが、静脈内ボーラスまたは注入投与が好ましい。トリアリールメタン（セニカポクおよびＴＲＡＭ－３４により例示される）のような古典的なＫＣａ３．１阻害剤は、水溶性が極めて低く、ＩＶ製剤を非常に困難なものにする。同じ欠点は、他の化学的足場に基づく既知のＫＣａ３．１阻害剤にあてはまる。
【0189】
本発明の化合物は、ＫＣａ３．１を阻害する。さらに、本発明の化合物は、水性媒体に高い溶解性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＡＲＤＳの治療での使用に非常に適している。このため、一態様において、本発明は、ＡＲＤＳの治療、緩和および／または予防における使用のための本明細書に記載されるような化合物に関する。
【0190】
条項
１．式（ＶＩＩ）の化合物：
１．式（ＶＩＩ）の化合物：
【0191】
【化16】
【0192】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩。
【0193】
２．化合物が、式（ＸＶＩ）：
【0194】
【化17】
【0195】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、任意で、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１３で置換されている；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
【0196】
３．化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【0197】
【化18】
【0198】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；ならびに
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；ならびに
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0199】
４．化合物が、式（Ｉ）：
【0200】
【化19】
【0201】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
【0202】
５．化合物が、式（Ｉ）：
【0203】
【化20】
【0204】
（式中、
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
Ｒ１は、任意で－ＯＨ、またはＨで置換されている－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ１－８アルキルである；
Ｒ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｈ）２－である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
【0205】
６．化合物が、式（ＸＶＩＩ）：
【0206】
【化21】
【0207】
（式中、
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、または結合である；
Ｒ５は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、結合、または１つのメチレン基が任意で－Ｏ－により置き換えられているＣ１－８アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、または１つもしくは複数のメチレン基が任意で個々に－Ｏ－により置き換えられているおよび／または＝Ｏで置換されているＣ１－８アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、任意で一緒に結合して環を形成する；
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－である；
Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１１は、Ｈまたはハロゲンである；
Ｒ１２は、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンである；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
またはその医薬適合性のある塩である、条項１に記載の化合物。
【0208】
７．Ｒ３およびＲ４が－Ｈであり、Ｒ５およびＲ６がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が－Ｈである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0209】
８．化合物が、式（ＸＩ）：
【0210】
【化22】
【0211】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0212】
９．化合物が、式（ＸＩＩ）：
【0213】
【化23】
【0214】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0215】
１０．化合物が、式（ＸＩＩＩ）：
【0216】
【化24】
【0217】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0218】
１１．化合物が、式（ＸＩＶ）：
【0219】
【化25】
【0220】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0221】
１２．化合物が、式（ＸＶ）：
【0222】
【化26】
【0223】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0224】
１３．化合物が、式（ＩＩＩ）：
【0225】
【化27】
【0226】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0227】
１４．化合物が、式（ＩＶ）：
【0228】
【化28】
【0229】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0230】
１５．化合物が、式（ＶＩ）：
【0231】
【化29】
【0232】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0233】
１６．化合物が、式（Ｖ）：
【0234】
【化30】
【0235】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0236】
１７．化合物が、式（ＩＩ）：
【0237】
【化31】
【0238】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0239】
１８．化合物が、式（ＸＶＩＩＩ）：
【0240】
【化32】
【0241】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0242】
１９．化合物が、式（ＸＩＸ）：
【0243】
【化33】
【0244】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0245】
２０．化合物が、式（ＸＸ）：
【0246】
【化34】
【0247】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0248】
２１．化合物が、式（ＸＸＩ）：
【0249】
【化35】
【0250】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0251】
２２．化合物が、式（ＸＸＩＩ）：
【0252】
【化36】
【0253】
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0254】
２３．Ａが、式（ＩＸ）の部分：
【0255】
【化37】
【0256】
（式中、
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；
ｎは、０～４の整数である；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0257】
２４．Ａが、式（Ｘ）の部分：
【0258】
【化38】
【0259】
（式中、
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ１３）－である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＯＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＯＣＨ２Ｘ、－ＣＨ２ＣＸ３、ＯＣＨ２ＣＸ３、－Ｃ１－８アルキル、－ＯＣ１－８アルキル、－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＯＣ３－７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＦ５からなる群より個々に選択される；ならびに
Ｘは、ハロゲンである）
である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0260】
２５．Ｒ９が－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
Ｒ１０がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１１がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１２が－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンであり；ならびに
Ｘがハロゲンである、
前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ１０がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１１がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１２が－ＣＸ３、－ＯＣＸ３、Ｈまたはハロゲンであり；ならびに
Ｘがハロゲンである、
前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0261】
２６．－Ｒ２－Ｒ１が－Ｒ１４であり、Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキル；－Ｃ２－８アルキル；－Ｈおよび－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルからなる群より選択される、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0262】
２７．化合物が、（Ｓ）－エナンチオマーである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0263】
２８．Ｒ１が、－ＯＣ１－７アルキルなど、－ＯＣ１－６アルキルなど、－ＯＣ１－５アルキルなど、－ＯＣ１－４アルキルなど、－ＯＣ１－３アルキルなど、－ＯＣ１－２アルキルなど、－ＯＣ１アルキルなどの－ＯＣ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0264】
２９．Ｒ１が、－Ｃ１－７アルキルなど、－Ｃ１－６アルキルなど、－Ｃ１－５アルキルなど、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0265】
３０．Ｒ１が、－ＯＨで置換されている－Ｃ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0266】
３１．Ｒ１が－Ｈである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0267】
３２．Ｒ２が結合である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0268】
３３．Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）－である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0269】
３４．Ｒ２が－Ｃ（Ｈ）２－である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0270】
３５．Ｒ２が－Ｓ（Ｏ）２－である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0271】
３６．Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１が－ＯＣ１－４アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0272】
３７．Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１が－ＯＣ１－３アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0273】
３８．Ｒ２が結合であり、Ｒ１が－ＯＣ３－４アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0274】
３９．Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－８アルキルであり、例えば、Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルなどの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0275】
４０．Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－８アルキルであり、例えば、Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ１４が、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２および－Ｏ－シクロプロピルからなる群より選択される、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0276】
４１．Ｒ１４が、－Ｃ３－４アルキルなどの－Ｃ２－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0277】
４２．Ｒ１４が、－Ｃ（Ｈ）２－シクロプロピルまたは－Ｃ（Ｈ）２－シクロブチルなどの－Ｃ（Ｈ）２－Ｃ３－７シクロアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0278】
４３．Ｒ１４が、－シクロプロピルまたは－シクロブチルなどの－Ｃ３－７シクロアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0279】
４４．Ｒ１４が、１つまたは複数の－ＯＨで置換されている－Ｃ３－４アルキルなどの－Ｃ２－８アルキルであり、例えば、Ｒ１４が－ＯＨで置換されているイソプロピルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0280】
４５．Ｒ１４が－Ｈである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0281】
４６．Ｒ１４が－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－８アルキルであり、例えば、Ｒ１４が－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0282】
４７．Ｒ１４が－ＣＨ３ではない、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0283】
４８．Ｒ３が、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－５アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0284】
４９．Ｒ４が、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－５アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0285】
５０．Ｒ３およびＲ４がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0286】
５１．Ｒ５が、－Ｃ１－７アルキルなど、－Ｃ１－６アルキルなど、－Ｃ１－５アルキルなど、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0287】
５２．Ｒ６が、－Ｃ１－７アルキルなど、－Ｃ１－６アルキルなど、－Ｃ１－５アルキルなど、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0288】
５３．Ｒ５およびＲ６がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0289】
５４．Ｒ５およびＲ６が－ＣＨ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0290】
５５．Ｒ５およびＲ６が一緒に結合して環を形成する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0291】
５６．Ｒ７が、－Ｃ１－７アルキルなど、－Ｃ１－６アルキルなど、－Ｃ１－５アルキルなど、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0292】
５７．Ｒ７がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0293】
５８．Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0294】
５９．Ｒ８が、－Ｃ１－７アルキルなど、－Ｃ１－６アルキルなど、－Ｃ１－５アルキルなど、－Ｃ１－４アルキルなど、－Ｃ１－３アルキルなど、－Ｃ１－２アルキルなど、－Ｃ１アルキルなどの－Ｃ１－８アルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0295】
６０．Ｒ８がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0296】
６１．Ｒ５およびＲ６がＲ７またはＲ８と結合して環を形成し、例えば、Ｒ５がＲ７と結合する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0297】
６２．Ｒ５がＲ７と結合して、４員、５員または６員の環を形成する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0298】
６３．Ｒ３およびＲ４がＲ５またはＲ６と結合して環を形成し、例えば、Ｒ３がＲ５と結合する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0299】
６４．Ｒ３がＲ５と結合して、４員または５員の環を形成する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0300】
６５．Ｒ３およびＲ４がＲ７またはＲ８と一緒に結合して環を形成し、例えば、Ｒ３がＲ７と結合する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0301】
６６．Ｒ３がＲ７と結合して、４員環を形成する、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0302】
６７．Ｒ９が－Ｃ（Ｈ）－である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0303】
６８．Ｒ１０がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0304】
６９．Ｒ１０がＣｌである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0305】
７０．Ｒ１１がＦである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0306】
７１．Ｒ１２が－ＣＦ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0307】
７２．Ｒ１２が－ＯＣＦ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0308】
７３．Ｒ１２がＣｌまたはＢｒである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0309】
７４．Ｒ１１がＦであり、Ｒ１２が－ＣＦ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0310】
７５．Ｒ９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＦであり、Ｒ１２が－ＣＦ３または－ＯＣＦ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0311】
７６．Ｒ９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＦであり、Ｒ１２が－ＣＦ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0312】
７７．Ｒ９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＦであり、Ｒ１２が－ＯＣＦ３である、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0313】
７８．－Ｒ１－Ｒ２が－ＣＨ３ではない、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0314】
７９．Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つ以下がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0315】
８０．Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つ以下がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0316】
８１．Ｒ１１およびＲ１２がＨである場合、Ｒ１０がハロゲンである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0317】
８２．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の５つ以下がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0318】
８３．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つ以下がＨである、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0319】
８４．化合物が、
Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－メチル－Ｎ１－（１－フェニルシクロプロピル）－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピペリジンアミン；
Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；および
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン
からなる群より選択されない、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－メチル－Ｎ１－（１－フェニルシクロプロピル）－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピロリジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－３－ピペリジンアミン；
Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－３－アゼチジンアミン；および
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル］－Ｎ１－メチル－１，２－エタンジアミン
からなる群より選択されない、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0320】
８５．化合物が、
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル；
アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン；
（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチル；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチル；
Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミン；および
（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－シクロプロピル）カルバミン酸メチル
からなる群より選択される、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル；
アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン；
（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル；
（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチル；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピル；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピル；
（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチル；
Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミン；および
（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－シクロプロピル）カルバミン酸メチル
からなる群より選択される、前記条項のいずれか一項に記載の化合物。
【0321】
８６．前記条項のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【0322】
８７．医療における使用のための、前記条項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【0323】
８８．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療における使用のための、条項１～５０のいずれか一項に記載の化合物または条項５１に記載の医薬組成物。
【0324】
８９．ＩＢＤが大腸炎である、条項８８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【0325】
９０．ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、条項８８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【0326】
９１．ＩＢＤがクローン病である、条項８８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【0327】
９２．遺伝性乾燥赤血球症の治療における使用のための、条項１～８５のいずれか一項に記載の化合物または条項８６に記載の医薬組成物。
【0328】
９３．急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療における使用のための、条項１～８５のいずれか一項に記載の化合物または条項８６に記載の医薬組成物。
【0329】
９４．条項１～８５のいずれか一項において定義された化合物または条項８６に記載の組成物の、それを必要とする対象への投与を含む、ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症またはＡＲＤＳの治療のための方法。
【0330】
９５．ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症またはＡＲＤＳの治療のための薬剤の製造における、条項１～８５のいずれか一項において定義された化合物または条項８６に記載の組成物の使用。
【0331】
実施例
実施例［１］－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
実施例［１］－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
【0332】
工程１
無水ジエチルエーテル中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０５．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム３Ｍエーテル溶液（２２２．０９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。得られる黄色溶液を１０分間撹拌し、４時間かけて徐々に室温まで温めた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、１０％ＴＥＡ酢酸エチル溶液中で中性シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。溶出液として石油エーテルを使用し、生成物として、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：２２０．１）を与えた。
無水ジエチルエーテル中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０５．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム３Ｍエーテル溶液（２２２．０９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。得られる黄色溶液を１０分間撹拌し、４時間かけて徐々に室温まで温めた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、１０％ＴＥＡ酢酸エチル溶液中で中性シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。溶出液として石油エーテルを使用し、生成物として、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：２２０．１）を与えた。
【0333】
工程２
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．２ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（０．１２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、溶出液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体として、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１．２］（０．１９ｇ、７５％）を与えた。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．２ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（０．１２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、溶出液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体として、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１．２］（０．１９ｇ、７５％）を与えた。
【0334】
工程３
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１．２］（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１０分間撹拌し、ついで、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン塩酸塩（０．０３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、ヘキサン中の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色ゴムとして、（２－（ジメチルアミノ）エチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１］（０．０１２ｇ、１５％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，３Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．４８－１．１８（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４９．１５３４；実測値：３４９．１５２６（偏差２．３）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１．２］（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１０分間撹拌し、ついで、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン塩酸塩（０．０３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、ヘキサン中の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色ゴムとして、（２－（ジメチルアミノ）エチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１］（０．０１２ｇ、１５％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，３Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．４８－１．１８（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４９．１５３４；実測値：３４９．１５２６（偏差２．３）。
【0335】
実施例［２］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５５．４ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で乾燥し、粗生成物を与え、溶媒として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、白色固体として、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］（１９．５ｇ、９９％）を与えた。
工程１
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５５．４ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で乾燥し、粗生成物を与え、溶媒として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、白色固体として、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］（１９．５ｇ、９９％）を与えた。
【0336】
工程２
０℃でのＩＰＡ（５ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］（０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して、無色液体として、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］（０．０３ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９１．１）を与えた。
０℃でのＩＰＡ（５ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］（０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して、無色液体として、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］（０．０３ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９１．１）を与えた。
【0337】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］１６ｇを反応させて、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２．３］（１４ｇ、７６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４９．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］１６ｇを反応させて、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２．３］（１４ｇ、７６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４９．２）を与えた。
【0338】
工程４
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２．３］（７．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ジオキサン．ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、反応を室温で１２時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をペンタン中で粉砕し、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２］塩酸塩（６．５ｇ、９７％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４９．１５３４；実測値：３４９．１５２１（偏差３．７ｐｐｍ）。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２．３］（７．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ジオキサン．ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、反応を室温で１２時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をペンタン中で粉砕し、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２］塩酸塩（６．５ｇ、９７％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４９．１５３４；実測値：３４９．１５２１（偏差３．７ｐｐｍ）。
【0339】
実施例［３］－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（３：２、１０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ－（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）０．１６ｇの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶媒系として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体として、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］（０．１１ｇ、３１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８９．２）を与えた。
工程１
ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（３：２、１０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ－（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）０．１６ｇの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶媒系として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体として、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］（０．１１ｇ、３１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８９．２）を与えた。
【0340】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］０．１１ｇおよびクロロギ酸メチル０．０７３ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、生成物（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３．２］（０．１ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４７．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］０．１１ｇおよびクロロギ酸メチル０．０７３ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、生成物（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３．２］（０．１ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４７．２）を与えた。
【0341】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３．２］０．１ｇを反応させて、褐色固体として、（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３］（０．０５５ｇ、５５％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０－７．３２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．７０（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４７．１３７７；実測値：３４７．１３６９（偏差２．５ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３．２］０．１ｇを反応させて、褐色固体として、（（１－アミノシクロプロピル）メチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３］（０．０５５ｇ、５５％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０－７．３２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．７０（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４７．１３７７；実測値：３４７．１３６９（偏差２．５ｐｐｍ）。
【0342】
実施例［４］－３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン０．５ｇおよび３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１１７ｇを反応させて、生成物３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］（０．３９ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン０．５ｇおよび３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１１７ｇを反応させて、生成物３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］（０．３９ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１）を与えた。
【0343】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］０．３ｇを反応させて、生成物Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン［４．２］（０．２ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２７５．１）を与えた。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］０．３ｇを反応させて、生成物Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン［４．２］（０．２ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２７５．１）を与えた。
【0344】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン０．２ｇおよびカルボノクロリド酸メチル０．２ｍＬを反応させて、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル［４］（０．０４５ｇ、３０％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３９１．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋３９１．１２７５；実測値：３９１．１２６４（偏差２．８ｐｐｍ）。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン０．２ｇおよびカルボノクロリド酸メチル０．２ｍＬを反応させて、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル［４］（０．０４５ｇ、３０％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３９１．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋３９１．１２７５；実測値：３９１．１２６４（偏差２．８ｐｐｍ）。
【0345】
実施例［５］－アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］０．３ｇおよびカルボノクロリド酸メチル０．２２６ｇを反応させて、生成物３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５．１］（０．３ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３３．１）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］０．３ｇおよびカルボノクロリド酸メチル０．２２６ｇを反応させて、生成物３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５．１］（０．３ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３３．１）を与えた。
【0346】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５．１］０．２５ｇを反応させて、アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［５］（０．０４ｇ、４０％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３３３．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３３３．１２２１；実測値：３３３．１２１５（偏差１．６ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５．１］０．２５ｇを反応させて、アゼチジン－３－イル（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［５］（０．０４ｇ、４０％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３３３．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３３３．１２２１；実測値：３３３．１２１５（偏差１．６ｐｐｍ）。
【0347】
実施例［６］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］０．２５ｇおよびシクロプロパンカルバルデヒド０．２７４ｇを反応させて、無色ゴムとして、生成物３－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４２９．１）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４．１］０．２５ｇおよびシクロプロパンカルバルデヒド０．２７４ｇを反応させて、無色ゴムとして、生成物３－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４２９．１）を与えた。
【0348】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、３－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［６．１］０．１５ｇを反応させて、無色ゴムとして、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン［６］（０．１ｇ、８７％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３２９．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝４２．００Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｑ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｑ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３２９．１６３５；実測値：３２９．１６２４（偏差３．３ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、３－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［６．１］０．１５ｇを反応させて、無色ゴムとして、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン－３－アミン［６］（０．１ｇ、８７％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３２９．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝４２．００Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｑ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｑ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３２９．１６３５；実測値：３２９．１６２４（偏差３．３ｐｐｍ）。
【0349】
実施例［７］－（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．４ｇおよび（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２９ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、生成物（２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［７．１］（０．４ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６３．２）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．４ｇおよび（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２９ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、生成物（２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［７．１］（０．４ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６３．２）を与えた。
【0350】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［７．１］０．４ｇおよびクロロギ酸メチル０．３２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［７．２］（０．４ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４２１．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［７．１］０．４ｇおよびクロロギ酸メチル０．３２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［７．２］（０．４ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４２１．２）を与えた。
【0351】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［７．２］０．４ｇを反応させて、黄色油として、（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［７］（０．０１１ｇ、０４％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｂｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３２１．１２２１；実測値：３２１．１２１７（偏差１．１ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［７．２］０．４ｇを反応させて、黄色油として、（２－アミノエチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［７］（０．０１１ｇ、０４％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｂｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３２１．１２２１；実測値：３２１．１２１７（偏差１．１ｐｐｍ）。
【0352】
実施例［８］－Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２２ｇおよびシクロプロパンカルバルデヒド０．０４７ｇを反応させて、無色ゴムとして、生成物（１－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［８．１］（０．２ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４５９．２）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２２ｇおよびシクロプロパンカルバルデヒド０．０４７ｇを反応させて、無色ゴムとして、生成物（１－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［８．１］（０．２ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４５９．２）を与えた。
【0353】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［８．１］０．２ｇを反応させて、黄色油として、Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパンｅ－１，２－ジアミン［８］（０．１ｇ、６６％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４０．００Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，７Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，２Ｈ），０．０７（ｔ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２４Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３４５．１９４８；実測値：３４５．１９３７（偏差３．３ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（シクロプロピルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［８．１］０．２ｇを反応させて、黄色油として、Ｎ１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパンｅ－１，２－ジアミン［８］（０．１ｇ、６６％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４０．００Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，７Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，２Ｈ），０．０７（ｔ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２４Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３４５．１９４８；実測値：３４５．１９３７（偏差３．３ｐｐｍ）。
【0354】
実施例［９］－Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、無色液体として、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［９．１］（０．１ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４５．２）を与えた。
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［９．１］０．１ｇを反応させて、粗生成物を与え、アセトニトリル中の０．２％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、淡褐色固体として、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド［９］のＴＦＡ塩（０．０８ｇ、８０％）として与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７６（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６０．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，４Ｈ），（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋３５９．１７４１；実測値：３５９．１７３３（偏差２．２ｐｐｍ）。
工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をまとめて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、無色液体として、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［９．１］（０．１ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４５．２）を与えた。
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［９．１］０．１ｇを反応させて、粗生成物を与え、アセトニトリル中の０．２％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、淡褐色固体として、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロプロパンカルボキサミド［９］のＴＦＡ塩（０．０８ｇ、８０％）として与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７６（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６０．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，４Ｈ），（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋３５９．１７４１；実測値：３５９．１７３３（偏差２．２ｐｐｍ）。
【0355】
実施例［１０］－Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１．５ｇを反応させて、１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１０．１］（０．５ｇ、３０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２０２．１）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１．５ｇを反応させて、１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１０．１］（０．５ｇ、３０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２０２．１）を与えた。
【0356】
工程２
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１０．１］０．２７５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１０．２］（０．３７ｇ、７３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７３．２）を与えた。
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１０．１］０．２７５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１０．２］（０．３７ｇ、７３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７３．２）を与えた。
【0357】
工程３
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．２７０ｇを［（１－エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランと反応させて、オフホワイトのゴムとして、（１－（シクロプロピル（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１０．３］（０．１ｇ、３６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１３．４）を与えた。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．２７０ｇを［（１－エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランと反応させて、オフホワイトのゴムとして、（１－（シクロプロピル（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１０．３］（０．１ｇ、３６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１３．４）を与えた。
【0358】
工程４
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（シクロプロピル（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１０．３］０．０６ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン［１０］（０．０２５ｇ、５０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３１３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．４０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋３１３．１８８６；実測値：３１３．１８８０（偏差２．１ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（シクロプロピル（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１０．３］０．０６ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、Ｎ１－シクロプロピル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン［１０］（０．０２５ｇ、５０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３１３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．４０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋３１３．１８８６；実測値：３１３．１８８０（偏差２．１ｐｐｍ）。
【0359】
実施例［１１］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３，５－ジクロロベンゾニトリル０．５ｇを反応させて、１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１１．１］（０．２ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２０３．１）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３，５－ジクロロベンゾニトリル０．５ｇを反応させて、１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１１．１］（０．２ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２０３．１）を与えた。
【0360】
工程２
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１１．１］０．２ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．１８ｇを反応させて、褐色液体として、生成物（１－（（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１１．２］（０．２ｇ、５４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７４．１）を与えた。
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１１．１］０．２ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．１８ｇを反応させて、褐色液体として、生成物（１－（（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１１．２］（０．２ｇ、５４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７４．１）を与えた。
【0361】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１１．２］０．２ｇを反応させて、無色液体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１１．３］（０．１４ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３２．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１１．２］０．２ｇを反応させて、無色液体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１１．３］（０．１４ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３２．２）を与えた。
【0362】
工程４
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１１．３］０．１４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１１］（０．０３７ｇ、３１％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８０（ｂｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｂｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３３１．０９７５；実測値：３３１．０９６６（偏差２．７ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１１．３］０．１４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１１］（０．０３７ｇ、３１％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８０（ｂｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｂｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３３１．０９７５；実測値：３３１．０９６６（偏差２．７ｐｐｍ）。
【0363】
実施例［１２］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３－ブロモベンゾニトリル３ｇを反応させて、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１２．１］（１．３ｇ、５６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２１３．０）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３－ブロモベンゾニトリル３ｇを反応させて、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１２．１］（１．３ｇ、５６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２１３．０）を与えた。
【0364】
工程２
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１２．１］１ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．９７ｇを反応させて、黄色固体として、生成物（１－（（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］（０．９ｇ、６７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８４．２）を与えた。
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１２．１］１ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．９７ｇを反応させて、黄色固体として、生成物（１－（（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］（０．９ｇ、６７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８４．２）を与えた。
【0365】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．５ｇを反応させて、無色液体として、生成物（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル（０．４ｇ、６９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４２．１）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．５ｇを反応させて、無色液体として、生成物（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル（０．４ｇ、６９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４２．１）を与えた。
【0366】
工程４
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル［１２．３］０．１ｇを反応させて、白色固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１２］のＴＦＡ塩（ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した）（０．０２ｇ、２６％）として与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６７（ｂｓ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４１．０８５９；３４３．０８３９；実測値：３４１．０８４７；３４３．０８２８（偏差３．５；３．３ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル［１２．３］０．１ｇを反応させて、白色固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１２］のＴＦＡ塩（ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した）（０．０２ｇ、２６％）として与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６７（ｂｓ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４１．０８５９；３４３．０８３９；実測値：３４１．０８４７；３４３．０８２８（偏差３．５；３．３ｐｐｍ）。
【0367】
実施例［１３］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３－ブロモベンゾニトリル１ｇを反応させて、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１３．１］（０．４ｇ、３２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝１６８．５）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程１において使用した手順を適応して、３－ブロモベンゾニトリル１ｇを反応させて、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１３．１］（０．４ｇ、３２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝１６８．５）を与えた。
【0368】
工程２
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１３．１］０．４ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．４９ｇを反応させて、褐色液体として、生成物（１－（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１３．２］（０．２５ｇ、３１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３３９．２）を与えた。
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン［１３．１］０．４ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．４９ｇを反応させて、褐色液体として、生成物（１－（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１３．２］（０．２５ｇ、３１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３３９．２）を与えた。
【0369】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１３．２］０．２ｇを反応させて、無色液体として、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１３．３］（０．１７ｇ、７２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９７．１）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１３．２］０．２ｇを反応させて、無色液体として、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１３．３］（０．１７ｇ、７２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９７．１）を与えた。
【0370】
工程４
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１３．３］０．１７ｇを反応させて、無色ゴムとして、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１３］をＴＦＡ塩（ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した）（０．１ｇ、７８％）として与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋２９７．１３６４；実測値：２９７．１２５７（偏差２．５ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１３．３］０．１７ｇを反応させて、無色ゴムとして、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１３］をＴＦＡ塩（ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した）（０．１ｇ、７８％）として与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋２９７．１３６４；実測値：２９７．１２５７（偏差２．５ｐｐｍ）。
【0371】
実施例［１４］－１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール
工程１
ＤＭＦ中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（１．２３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｈａｔｕ（３．１２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色ゴムとして、２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．１］（２．３ｇ、８５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．３）を与えた。
工程１
ＤＭＦ中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（１．２３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｈａｔｕ（３．１２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色ゴムとして、２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．１］（２．３ｇ、８５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．３）を与えた。
【0372】
工程２
テトラヒドロフラン中の２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸［１４．１］（２．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチルの溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１．８ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を７０℃で２時間還流した。発泡が止まるまで、反応混合物を０℃でメタノールを用いてクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶媒として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色液体として、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．２］（１．４５ｇ、５５％、ＬＣＭＳ Ｍ＋＝３８９．４）を与えた。
テトラヒドロフラン中の２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸［１４．１］（２．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチルの溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１．８ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を７０℃で２時間還流した。発泡が止まるまで、反応混合物を０℃でメタノールを用いてクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶媒として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色液体として、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．２］（１．４５ｇ、５５％、ＬＣＭＳ Ｍ＋＝３８９．４）を与えた。
【0373】
工程３
アセトニトリル中、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．２］（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸メチル（０．３５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶媒として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色液体として、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．３］（０．２５ｇ、７０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６１．２）を与えた。
アセトニトリル中、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．２］（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸メチル（０．３５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶媒として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、無色液体として、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．３］（０．２５ｇ、７０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６１．２）を与えた。
【0374】
工程４
０℃でのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．３］（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（０．２１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出して水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．４］（０．１５ｇ、７５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６１．２）を与えた。
０℃でのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．３］（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（０．２１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出して水および塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．４］（０．１５ｇ、７５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６１．２）を与えた。
【0375】
工程５
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．４］０．１２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール［１４］（０．０６ｇ、６６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｑ，Ｊ＝６２．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝３２．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．５８－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋３６１．１８９８；実測値：３６１．１８８９（偏差２．４ｐｐｍ）。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．４］０．１２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール［１４］（０．０６ｇ、６６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｑ，Ｊ＝６２．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝３２．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．５８－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋３６１．１８９８；実測値：３６１．１８８９（偏差２．４ｐｐｍ）。
【0376】
実施例［１５］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１０．１］０．４ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．５２ｇを反応させて、生成物（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１５．１］（０．３５ｇ、６９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７３．３）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１０．１］０．４ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．５２ｇを反応させて、生成物（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１５．１］（０．３５ｇ、６９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７３．３）を与えた。
【0377】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１５．１］０．３ｇを反応させて、無色液体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１５．２］（０．２ｇ、５７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３１．４）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（２－メチル－１－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１５．１］０．３ｇを反応させて、無色液体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１５．２］（０．２ｇ、５７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３１．４）を与えた。
【0378】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１５．２］０．２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１５］（０．０３ｇ、２０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８５（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．３７（ｂｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３３１．１６２８；実測値：３３１．１６２０（偏差２．５ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１５．２］０．２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１５］（０．０３ｇ、２０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８５（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．３７（ｂｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３３１．１６２８；実測値：３３１．１６２０（偏差２．５ｐｐｍ）。
【0379】
実施例［１６］－１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール［１４］０．０９ｇを反応させて、無色ゴムとして、１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール［１６］（０．０２ｇ、２１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０８－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋３７５．２０５４；実測値：３７５．２０４４（偏差２．６ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール［１４］０．０９ｇを反応させて、無色ゴムとして、１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール［１６］（０．０２ｇ、２１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０８－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋３７５．２０５４；実測値：３７５．２０４４（偏差２．６ｐｐｍ）。
【0380】
実施例［１７］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン［３６．６］０．０５４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（１－（（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１７．１］（０．０５２ｇ、５４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９２．２）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン［３６．６］０．０５４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（１－（（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１７．１］（０．０５２ｇ、５４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９２．２）を与えた。
【0381】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１７．１］０．０５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１７．２］（０．０４２ｇ、７３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４５０．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１７．１］０．０５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１７．２］（０．０４２ｇ、７３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４５０．２）を与えた。
【0382】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル０．０４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１７］（０．０２１ｇ、６１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３５０．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋３５０．１４８６；実測値：３５０．１４８３（偏差０．９ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル０．０４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［１７］（０．０２１ｇ、６１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３５０．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋３５０．１４８６；実測値：３５０．１４８３（偏差０．９ｐｐｍ）。
【0383】
実施例［１８］－Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン
トルエン（３ｍＬ）中の２－（シクロブチル（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アセトニトリル［８２］（０．２５ｇ、０，８５ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、反応を１５分間撹拌した。臭化メチルマグネシウム溶液（７．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下で加え、続いて反応を室温で１８時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層をまとめて、真空下で濃縮し、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、茶色がかったゴムとして、Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン［１８］（０．０５ｇ、１８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３２７．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０－７．５４（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋３２７．２０４２；実測値：３２７．２０３６（偏差２．２ｐｐｍ）。
トルエン（３ｍＬ）中の２－（シクロブチル（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アセトニトリル［８２］（０．２５ｇ、０，８５ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、反応を１５分間撹拌した。臭化メチルマグネシウム溶液（７．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下で加え、続いて反応を室温で１８時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層をまとめて、真空下で濃縮し、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、茶色がかったゴムとして、Ｎ１－シクロブチル－２－メチル－Ｎ１－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）プロパン－１，２－ジアミン［１８］（０．０５ｇ、１８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３２７．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０－７．５４（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋３２７．２０４２；実測値：３２７．２０３６（偏差２．２ｐｐｍ）。
【0384】
実施例［１９］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．１５ｇを反応させて、無色液体として、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル［１９．１］（０．１４ｇ、７９％ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６３．２）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．１５ｇを反応させて、無色液体として、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル［１９．１］（０．１４ｇ、７９％ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６３．２）を与えた。
【0385】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル［１９．１］０．１ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル［１９］（０．０６２ｇ、７２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７７（ｂｓ，３Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｂｓ，２Ｈ），２．００－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．１０（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６３．１６９０；実測値：３６３．１６８６（偏差１．１ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル［１９．１］０．１ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸エチル［１９］（０．０６２ｇ、７２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７７（ｂｓ，３Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｂｓ，２Ｈ），２．００－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．１０（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６３．１６９０；実測値：３６３．１６８６（偏差１．１ｐｐｍ）。
【0386】
実施例［２０］－（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．２５ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．１９ｇを反応させて、褐色ゴムとして、生成物（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２０．１］（０．２６ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０７．２）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．２５ｇおよび（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．１］０．１９ｇを反応させて、褐色ゴムとして、生成物（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２０．１］（０．２６ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０７．２）を与えた。
【0387】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２０．１］０．２６ｇを反応させて、無色液体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２０．２］（０．１８ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６５．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２０．１］０．２６ｇを反応させて、無色液体として、生成物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２０．２］（０．１８ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６５．２）を与えた。
【0388】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２０．２］０．１８ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２０］（０．１ｇ、７１％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６８（ｂｓ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．４１（ｂｓ，２Ｈ），１．２５（ｂｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３６５．１４８３；実測値：３６５．１４７３（偏差２．６ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２０．２］０．１８ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２０］（０．１ｇ、７１％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６８（ｂｓ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．４１（ｂｓ，２Ｈ），１．２５（ｂｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３６５．１４８３；実測値：３６５．１４７３（偏差２．６ｐｐｍ）。
【0389】
実施例［２１］－Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド
工程１
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．３ｇを二塩化スルフリル０．２６ｇと反応させて、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２１．１］（０．１２ｇ、３３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６９．２）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．３ｇを二塩化スルフリル０．２６ｇと反応させて、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２１．１］（０．１２ｇ、３３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６９．２）を与えた。
【0390】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２１．１］０．１２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド［２１］（０．０４８ｇ、５０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，６．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３６９．１２５４；実測値：３６９．１２４２（偏差３．２ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２１．１］０．１２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド［２１］（０．０４８ｇ、５０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，６．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３６９．１２５４；実測値：３６９．１２４２（偏差３．２ｐｐｍ）。
【0391】
実施例［２２］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［２］、工程１において使用した手順を適応して、（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２ｇを反応させて、淡黄色液体として、（２Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．１］（１．５ｇ（ｃｒｕｄｅ）、７９％）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程１において使用した手順を適応して、（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２ｇを反応させて、淡黄色液体として、（２Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．１］（１．５ｇ（ｃｒｕｄｅ）、７９％）を与えた。
【0392】
工程２
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］１．５ｇを（２Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．１］と反応させて、無色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、４８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）を与えた。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］１．５ｇを（２Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．１］と反応させて、無色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、４８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）を与えた。
【0393】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．２］０．２５ｇおよびクロロギ酸メチル０．０９ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．３］（０．１３ｇ、５２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．４（Ｂｏｃ開裂質量））を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．２］０．２５ｇおよびクロロギ酸メチル０．０９ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．３］（０．１３ｇ、５２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．４（Ｂｏｃ開裂質量））を与えた。
【0394】
工程４
ＤＣＭ中の（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．３］（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌガスを０℃で加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を与え、ジエチルエーテル中での粉砕により精製して、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２２］（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、９７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３０－９．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５４－７．３８（ｍ，３Ｈ），３．７６－０．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６１．１５３４；実測値：３６１．１５２１（偏差３．６ｐｐｍ）。
ＤＣＭ中の（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．３］（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌガスを０℃で加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を与え、ジエチルエーテル中での粉砕により精製して、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２２］（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、９７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３０－９．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５４－７．３８（ｍ，３Ｈ），３．７６－０．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６１．１５３４；実測値：３６１．１５２１（偏差３．６ｐｐｍ）。
【0395】
実施例［２３］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［２］、工程１において使用した手順を適応して、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｇを反応させて、淡黄色液体として、（２Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．１］（２ｇ（ｃｒｕｄｅ）、６２％）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程１において使用した手順を適応して、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｇを反応させて、淡黄色液体として、（２Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．１］（２ｇ（ｃｒｕｄｅ）、６２％）を与えた。
【0396】
工程２
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－アミン［１．１］１ｇを（２Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．１］と反応させて、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］（１．２ｇ、６６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）を与えた。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－アミン［１．１］１ｇを（２Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．１］と反応させて、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］（１．２ｇ、６６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）を与えた。
【0397】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］１ｇおよびクロロギ酸メチル０．２１ｇを反応させて、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、７３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６１．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］１ｇおよびクロロギ酸メチル０．２１ｇを反応させて、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、７３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６１．２）を与えた。
【0398】
工程４
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．３］０．１２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２３］（ＨＣｌ塩）（０．０９ｇ、９０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６０－９．４０（ｂｓ，１Ｈ），９．００－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６１．１５３４；実測値：３６１．１５２４（偏差２．６ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．３］０．１２ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２３］（ＨＣｌ塩）（０．０９ｇ、９０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６０－９．４０（ｂｓ，１Ｈ），９．００－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６１．１５３４；実測値：３６１．１５２４（偏差２．６ｐｐｍ）。
【0399】
実施例［２４］－（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２］０．１ｇおよび塩化アセチル０．０２２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２４］（０．０３４ｇ、３０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｓ，２Ｈ），１．３０（ｂｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３９１．１６３９；実測値：３９１．１６３７（偏差０．７ｐｐｍ）。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２］０．１ｇおよび塩化アセチル０．０２２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（２－アセトアミド－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２４］（０．０３４ｇ、３０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｓ，２Ｈ），１．３０（ｂｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３９１．１６３９；実測値：３９１．１６３７（偏差０．７ｐｐｍ）。
【0400】
実施例［２５］－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．１ｇを反応させて、無色ゴムとして、Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン［２５］（０．０５ｇ、６７％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｂｓ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１４Ｈ１８Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋２９０．１４７９；実測値：２９１．１４６７（偏差４．１ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２．２］０．１ｇを反応させて、無色ゴムとして、Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン［２５］（０．０５ｇ、６７％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｂｓ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１４Ｈ１８Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋２９０．１４７９；実測値：２９１．１４６７（偏差４．１ｐｐｍ）。
【0401】
実施例［２６］－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．２］０．４５ｇを反応させて、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２６．１］（０．１２５ｇ、２５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４７．１）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１４．２］０．４５ｇを反応させて、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２６．１］（０．１２５ｇ、２５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４７．１）を与えた。
【0402】
工程２
０℃でのジクロロメタン（６ｍＬ）中の２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２６．１］（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１２時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて塩水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２６］トリフルオロ酢酸塩（０．０３５ｇ、１９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３４７．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４７．１３７７；実測値：３４７．１３７４（偏差０．９ｐｐｍ）。
０℃でのジクロロメタン（６ｍＬ）中の２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２６．１］（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１２時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて塩水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２６］トリフルオロ酢酸塩（０．０３５ｇ、１９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３４７．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４７．１３７７；実測値：３４７．１３７４（偏差０．９ｐｐｍ）。
【0403】
実施例［２７］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２３］０．０８ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［２７］（０．０５５ｇ、７３％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．６１（ｍ，８Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８３（偏差１．８ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２３］０．０８ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［２７］（０．０５５ｇ、７３％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．６１（ｍ，８Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８３（偏差１．８ｐｐｍ）。
【0404】
実施例［２８］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．３ｇを反応させて、淡褐色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．１］（０．３ｇ、５４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．３ｇを反応させて、淡褐色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．１］（０．３ｇ、５４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
【0405】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．１］０．３ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．２］（０．３ｇ、８５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４７７．１）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．１］０．３ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．２］（０．３ｇ、８５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４７７．１）を与えた。
【0406】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．２］０．１５ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２８］（０．６５ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｂｓ，１Ｈ），１．２５（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７６（偏差１．８ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２８．２］０．１５ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２８］（０．６５ｇ、６０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｂｓ，１Ｈ），１．２５（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７６（偏差１．８ｐｐｍ）。
【0407】
実施例［２９］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．４ｇを反応させて、無色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．１］（０．３５ｇ、４９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．１）を与えた。
工程１
実施例［３］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．４ｇを反応させて、無色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．１］（０．３５ｇ、４９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．１）を与えた。
【0408】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．１］０．３５ｇを反応させて、淡褐色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．２］（０．２ｇ、５０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４７７．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．１］０．３５ｇを反応させて、淡褐色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．２］（０．２ｇ、５０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４７７．２）を与えた。
【0409】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．２］０．１ｇを反応させて、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２９］（ＨＣｌ塩）（０．０５ｇ、５８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７２（偏差２．９ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２９．２］０．１ｇを反応させて、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２９］（ＨＣｌ塩）（０．０５ｇ、５８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７２（偏差２．９ｐｐｍ）。
【0410】
実施例［３０］－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２６］０．１９ｇを反応させて、無色ゴムとして、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［３０］（０．０２ｇ、１０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），２．２０（ｂｓ，３Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｂｓ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６１．１５３４；実測値：３６１．１５２８（偏差１．７ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２６］０．１９ｇを反応させて、無色ゴムとして、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルアゼチジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［３０］（０．０２ｇ、１０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６１．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），２．２０（ｂｓ，３Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｂｓ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３６１．１５３４；実測値：３６１．１５２８（偏差１．７ｐｐｍ）。
【0411】
実施例［３１］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２２］０．０２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［３１］（０．０１３ｇ、６２％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０－７．３０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６７９（偏差３．１ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸メチル［２２］０．０２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［３１］（０．０１３ｇ、６２％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６０－７．３０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６７９（偏差３．１ｐｐｍ）。
【0412】
実施例［３２］－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［１４］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．６ｇを反応させて、無色ゴムとして、２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．１］（０．６ｇ、５６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
工程１
実施例［１４］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［９．１］０．６ｇを反応させて、無色ゴムとして、２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．１］（０．６ｇ、５６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
【0413】
工程２
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．１］（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．４６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、滴下で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、次いで６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．２］（０．２ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０５．１）を与えた。
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．１］（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．４６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、滴下で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、次いで６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．２］（０．２ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０５．１）を与えた。
【0414】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．２］０．２ｇを反応させて、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．３］（０．２ｇ、８７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６３．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．２］０．２ｇを反応させて、無色ゴムとして、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．３］（０．２ｇ、８７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６３．２）を与えた。
【0415】
工程４
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．３］０．２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３２］（０．０５５ｇ、３５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４２（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３６３．１３２６；実測値：３６３．１３２１（偏差１．４ｐｐｍ）。
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３２．３］０．２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３２］（０．０５５ｇ、３５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４６３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４２（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３６３．１３２６；実測値：３６３．１３２１（偏差１．４ｐｐｍ）。
【0416】
実施例［３３］－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２］（０．２５ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、過酸化ベンゾイル（０．２６ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×２５ｍＬ）し、有機層をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を与え、溶出液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体として、（２－（（ベンジルオキシ）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３３．１］（０．１８ｇ、５４％）を与えた。
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２－アミノ－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［２］（０．２５ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、過酸化ベンゾイル（０．２６ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×２５ｍＬ）し、有機層をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を与え、溶出液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体として、（２－（（ベンジルオキシ）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３３．１］（０．１８ｇ、５４％）を与えた。
【0417】
工程２
メタノール（５ｍＬ）中の（２－（（ベンジルオキシ）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３３．１］（０．１６ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ヒドラジン一水和物（３ｍＬｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×２５ｍＬ）し、有機層をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を与え、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル［３３］（１５．７ｍｇ、１３％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３６５．１４８３；実測値：３６５．１４７８（偏差１．３ｐｐｍ）。
メタノール（５ｍＬ）中の（２－（（ベンジルオキシ）アミノ）－２－メチルプロピル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［３３．１］（０．１６ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ヒドラジン一水和物（３ｍＬｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×２５ｍＬ）し、有機層をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を与え、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として、（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（２－（ヒドロキシアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸メチル［３３］（１５．７ｍｇ、１３％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３６５．１４８３；実測値：３６５．１４７８（偏差１．３ｐｐｍ）。
【0418】
実施例［３４］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．２５ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３４．１］（０．１６ｇ、５５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．２（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．２５ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３４．１］（０．１６ｇ、５５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．２（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
【0419】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１４ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル［３４］（０．１ｇ、８３％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３７５．２。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４０－９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．６０－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８６（偏差１．２ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１４ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル［３４］（０．１ｇ、８３％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝３７５．２。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４０－９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．６０－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８６（偏差１．２ｐｐｍ）。
【0420】
実施例［３５］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチル
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル［３４］０．１ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチル［３５］（０．０７５ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８９．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８９．１８４７；実測値：３８９．１８４３（偏差１．０ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル［３４］０．１ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸エチル［３５］（０．０７５ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８９．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８９．１８４７；実測値：３８９．１８４３（偏差１．０ｐｐｍ）。
【0421】
実施例［３６］－（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．８ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．６９ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３６．１］（０．４ｇ、４２％）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．８ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．６９ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３６．１］（０．４ｇ、４２％）を与えた。
【0422】
工程２
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３６．１］０．４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド［３６］（０．２８ｇ、８０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５０－９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９５－８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８１．１２５４；実測値：３８１．１２５０（偏差１．３ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３６．１］０．４ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド［３６］（０．２８ｇ、８０％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５０－９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９５－８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８１．１２５４；実測値：３８１．１２５０（偏差１．３ｐｐｍ）。
【0423】
実施例［３７］－（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド［３６］０．１２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド［３７］（０．０８ｇ、６７％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝４０．００，Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３９５．１４１１；実測値：３９５．１４０６（偏差１．３ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド［３６］０．１２ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド［３７］（０．０８ｇ、６７％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝４０．００，Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３９５．１４１１；実測値：３９５．１４０６（偏差１．３ｐｐｍ）。
【0424】
実施例［３８］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．２］０．２５ｇおよびクロロギ酸エチル０．０７ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３８．１］（０．１４ｇ、４８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１（Ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２２．２］０．２５ｇおよびクロロギ酸エチル０．０７ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３８．１］（０．１４ｇ、４８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１（Ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
【0425】
工程２
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１３ｇを反応させて、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル［３８］（ＨＣｌ塩）（０．１１５ｇ、９９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３０－９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．６０－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８８（偏差０．５ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（エトキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１３ｇを反応させて、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸エチル［３８］（ＨＣｌ塩）（０．１１５ｇ、９９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３０－９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．６０－８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８８（偏差０．５ｐｐｍ）。
【0426】
実施例［３９］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル
工程１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－モルホリン－３－カルボン酸（０．３７ｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）の氷冷している溶液に、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４７４ｍｍｏｌ）、続いてプロピルホスホン酸無水物（２．６１ｇ、４．１０６ｍｍｏｌ）溶液をＮ２雰囲気下で加えた。得られる反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．３ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×８０ｍＬ）した。有機層をまとめて１０％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、黄色液体として、（Ｓ）－３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．１］（０．５５ｇ、９３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３３．１）を与えた。
工程１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－モルホリン－３－カルボン酸（０．３７ｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）の氷冷している溶液に、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４７４ｍｍｏｌ）、続いてプロピルホスホン酸無水物（２．６１ｇ、４．１０６ｍｍｏｌ）溶液をＮ２雰囲気下で加えた。得られる反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］（０．３ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×８０ｍＬ）した。有機層をまとめて１０％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、黄色液体として、（Ｓ）－３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．１］（０．５５ｇ、９３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４３３．１）を与えた。
【0427】
工程２
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．１］（０．５５ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の冷却している溶液に、Ｎ２雰囲気下、ボランジメチルスルフィド錯体（９．６ｍＬ、２．５４３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出（２×１００ｍＬ）し、有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、無色ゴムとして、（３Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．２］（０．２８ｇ、５２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．１］（０．５５ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の冷却している溶液に、Ｎ２雰囲気下、ボランジメチルスルフィド錯体（９．６ｍＬ、２．５４３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。得られる反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出（２×１００ｍＬ）し、有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、無色ゴムとして、（３Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．２］（０．２８ｇ、５２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
【0428】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（３Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．２］０．２５ｇを反応させて、無色ゴムとして、生成物（Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、７１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４７７．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（３Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．２］０．２５ｇを反応させて、無色ゴムとして、生成物（Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、７１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４７７．２）を与えた。
【0429】
工程４
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．３］０．２ｇを反応させて、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［３９］（０．１５ｇ、８８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．７０－７．３０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３２．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｓ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７５（偏差２．１ｐｐｍ）。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３９．３］０．２ｇを反応させて、白色固体として、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［３９］（０．１５ｇ、８８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．７０－７．３０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３２．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｓ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７５（偏差２．１ｐｐｍ）。
【0430】
実施例［４０］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［３９］０．１ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル［４０］（０．０８ｇ、８５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５４－７．４４（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３９１．１６３９；実測値：３９１．１６３３（偏差１．７ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［３９］０．１ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル［４０］（０．０８ｇ、８５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５４－７．４４（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３９１．１６３９；実測値：３９１．１６３３（偏差１．７ｐｐｍ）。
【0431】
実施例［４１］－（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２５ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．１１ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４１．１］（０．１６ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８１．１（Ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２５ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．１１ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４１．１］（０．１６ｇ、３４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８１．１（Ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
【0432】
工程２
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４１．１］０．１５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド［４１］（ＨＣｌ塩）（０．１１ｇ、８４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８１．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｂｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３８１．１２５４；実測値：３８１．１２５１（偏差０．７ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４１．１］０．１５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド［４１］（ＨＣｌ塩）（０．１１ｇ、８４％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８１．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｂｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３８１．１２５４；実測値：３８１．１２５１（偏差０．７ｐｐｍ）。
【0433】
実施例［４２］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．８ｇを（３Ｒ）－３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．１］（０．９ｇ、５９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．８ｇを（３Ｒ）－３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．１］（０．９ｇ、５９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１９．２）を与えた。
【0434】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．１］０．３ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．２］（０．１７ｇ、５０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．１］０．３ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．２］（０．１７ｇ、５０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。
【0435】
工程３
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．２］０．１７ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［４２］（０．１３５ｇ、９２％；ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．４０（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４０．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｂｓ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７６（偏差１．９ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－３－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２．２］０．１７ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［４２］（０．１３５ｇ、９２％；ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．４０（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４０．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｂｓ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３７７．１４８３；実測値：３７７．１４７６（偏差１．９ｐｐｍ）。
【0436】
実施例［４３］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［４２］０．１ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル［４３］（０．０７５ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５２－７．４２（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．００－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３３（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３９１．１６３９；実測値：３９１．１６３３（偏差１．７ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（モルホリン－３－イルメチル）カルバミン酸メチル［４２］０．１ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）カルバミン酸メチル［４３］（０．０７５ｇ、８０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９１．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５２－７．４２（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．００－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３３（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋３９１．１６３９；実測値：３９１．１６３３（偏差１．７ｐｐｍ）。
【0437】
実施例［４４］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピル
工程１
実施例［４５］、工程１において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．１ｇおよびクロロギ酸イソプロピル０．６７ｇを反応させて、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（イソプロポキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４４．１］（０．１ｇ、８３％）を与えた。
工程１
実施例［４５］、工程１において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．１ｇおよびクロロギ酸イソプロピル０．６７ｇを反応させて、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（イソプロポキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４４．１］（０．１ｇ、８３％）を与えた。
【0438】
工程２
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（イソプロポキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４４．１］０．１ｇを反応させて、淡黄色液体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピル［４４］（０．０７ｇ、８８％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｓ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０５（ｍ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８９．１８４７；実測値：３８９．１８３８（偏差２．３ｐｐｍ）。
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（イソプロポキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４４．１］０．１ｇを反応させて、淡黄色液体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸イソプロピル［４４］（０．０７ｇ、８８％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｓ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０５（ｍ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８９．１８４７；実測値：３８９．１８３８（偏差２．３ｐｐｍ）。
【0439】
実施例［４５］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピル
工程１
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸シクロプロパン（０．０９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、濾過して濃縮し、粗生成物を与え、溶出液として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（シクロプロポキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４５．１］（０．１６ｇ、８９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８７．１（ｂｏｃ開裂質量））を与えた。
工程１
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸シクロプロパン（０．０９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、濾過して濃縮し、粗生成物を与え、溶出液として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（シクロプロポキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４５．１］（０．１６ｇ、８９％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８７．１（ｂｏｃ開裂質量））を与えた。
【0440】
工程２
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（シクロプロポキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４５．１］０．１６ｇを反応させて、黄色液体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピル［４５］（０．１ｇ、８３％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，５Ｈ），０．８０－０．３０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８７．１６９０；実測値：３８７．１６８８（偏差０．５ｐｐｍ）。
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（シクロプロポキシカルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４５．１］０．１６ｇを反応させて、黄色液体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピル［４５］（０．１ｇ、８３％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，５Ｈ），０．８０－０．３０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１９Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３８７．１６９０；実測値：３８７．１６８８（偏差０．５ｐｐｍ）。
【0441】
実施例［４６］－（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．７ｇおよび（２Ｒ）－２－ホルミル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させて、無色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．１］（０．６８ｇ、５１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１７．２）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．７ｇおよび（２Ｒ）－２－ホルミル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させて、無色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．１］（０．６８ｇ、５１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１７．２）を与えた。
【0442】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．１］０．５ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．２］（０．１３ｇ、２２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．１］０．５ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．２］（０．１３ｇ、２２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
【0443】
工程３
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．２］０．１５ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［４６］（０．１２５ｇ、９６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．４）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｓ，２Ｈ），１．９５（ｂｓ，３Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８４（偏差１．８ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｒ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６．２］０．１５ｇを反応させて、無色ゴムとして、（Ｒ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［４６］（０．１２５ｇ、９６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．４）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｓ，２Ｈ），１．９５（ｂｓ，３Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８４（偏差１．８ｐｐｍ）。
【0444】
実施例［４７］－Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］０．１ｇを反応させて、白色固体として、Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［４７］（０．０８ｇ、９６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２８８．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６０－１０．２０（ｍ，２Ｈ），８．９０－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２０－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．８０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋２８９．１３２２；実測値：２８９．１３１０（偏差４．２ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］０．１ｇを反応させて、白色固体として、Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［４７］（０．０８ｇ、９６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２８８．１）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６０－１０．２０（ｍ，２Ｈ），８．９０－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２０－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．８０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋２８９．１３２２；実測値：２８９．１３１０（偏差４．２ｐｐｍ）。
【0445】
実施例［４８］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチル
工程１
実施例［４５］、工程１において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．１５ｇおよびクロロギ酸シクロプロピルメチル０．１２５ｇを反応させて、（Ｓ）－２－（（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４８．１］（０．２５ｇ、８０％）を与えた。
工程１
実施例［４５］、工程１において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［２３．２］０．１５ｇおよびクロロギ酸シクロプロピルメチル０．１２５ｇを反応させて、（Ｓ）－２－（（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４８．１］（０．２５ｇ、８０％）を与えた。
【0446】
工程２
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４８．１］０．１２ｇを反応させて、黄色液体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチル［４８］（０．０８５ｇ、８８％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．００－２．５３（ｍ，２Ｈ），４．８０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，１Ｈ），０．４５（ｓ，２Ｈ），０．２０（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ２０Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋４０１．１８４７；実測値：４０１．１８４５（偏差０．３ｐｐｍ）。
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４８．１］０．１２ｇを反応させて、黄色液体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（ピロリジン－２－イルメチル）カルバミン酸シクロプロピルメチル［４８］（０．０８５ｇ、８８％）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．００－２．５３（ｍ，２Ｈ），４．８０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，１Ｈ），０．４５（ｓ，２Ｈ），０．２０（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ２０Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋４０１．１８４７；実測値：４０１．１８４５（偏差０．３ｐｐｍ）。
【0447】
実施例［４９］－Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］０．３ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．１３ｇを反応させて、白色固体として、（１－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４９．１］（０．３ｇ、８３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６７．２）を与えた。
工程１
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（１－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［３．１］０．３ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．１３ｇを反応させて、白色固体として、（１－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４９．１］（０．３ｇ、８３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６７．２）を与えた。
【0448】
工程２
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４９．１］０．１ｇを反応させて、白色固体として、Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド［４９］（０．０８ｇ、９３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４１（ｂｓ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４４．３２Ｈｚ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３６７．１０９８；実測値：３６７．１０８９（偏差２．５ｐｐｍ）。
実施例［２］、工程４において使用した手順を適応して、（１－（（Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチルスルホンアミド）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４９．１］０．１ｇを反応させて、白色固体として、Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド［４９］（０．０８ｇ、９３％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３６７．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４１（ｂｓ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４４．３２Ｈｚ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３６７．１０９８；実測値：３６７．１０８９（偏差２．５ｐｐｍ）。
【0449】
実施例［５０］－（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．５ｇおよび（２Ｓ）－２－ホルミル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させて、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．１］（０．６５ｇ、６８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１７．２）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．５ｇおよび（２Ｓ）－２－ホルミル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させて、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．１］（０．６５ｇ、６８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４１７．２）を与えた。
【0450】
工程２
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．１］０．４ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．２］（０．３２ｇ、７０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．１］０．４ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．２］（０．３２ｇ、７０％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．１（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
【0451】
工程３
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．２］０．３ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［５０］（０．２５ｇ、９６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．０）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｑ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４５．４８Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８８（偏差０．６ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５０．２］０．３ｇを反応させて、白色固体として、（Ｓ）－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（（２－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル［５０］（０．２５ｇ、９６％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３７５．０）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｑ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４５．４８Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３７５．１６９０；実測値：３７５．１６８８（偏差０．６ｐｐｍ）。
【0452】
実施例［５１］－（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミン
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．８ｇおよびＮ－［（１Ｓ）－２－オキソシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させて、黄色ゴムとして、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．１］（０．４３ｇ、５８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）および白色固体として、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．２］（０．３１ｇ、４２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）を与えた。
工程１
実施例［２］、工程２において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］０．８ｇおよびＮ－［（１Ｓ）－２－オキソシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させて、黄色ゴムとして、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．１］（０．４３ｇ、５８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）および白色固体として、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．２］（０．３１ｇ、４２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４０３．２）を与えた。
【0453】
工程２
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．１］０．０４ｇを反応させて、褐色ゴムとして、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロペンタン－１，２－ジアミン［５１］（０．０１２ｇ、３５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３０３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９３（ｔ，Ｊ＝２２．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３０３．１４７９；実測値：３０３．１４７２（偏差２．３ｐｐｍ）。
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．１］０．０４ｇを反応させて、褐色ゴムとして、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロペンタン－１，２－ジアミン［５１］（０．０１２ｇ、３５％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３０３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９３（ｔ，Ｊ＝２２．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３０３．１４７９；実測値：３０３．１４７２（偏差２．３ｐｐｍ）。
【0454】
実施例［５２］－（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－シクロペンタン－１，２－ジアミン
工程１
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．２］０．１５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロペンタン－１，２－ジアミン［５２］（０．１１２ｇ、８８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３０３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．８０－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３０－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．０５（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３０３．１４７９；実測値：３０３．１４７４（偏差１．６ｐｐｍ）。
工程１
実施例［２２］、工程４において使用した手順を適応して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５１．２］０．１５ｇを反応させて、オフホワイトの固体として、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１－（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロペンタン－１，２－ジアミン［５２］（０．１１２ｇ、８８％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３０３．２）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．８０－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３０－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．０５（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２＋Ｈ］＋３０３．１４７９；実測値：３０３．１４７４（偏差１．６ｐｐｍ）。
【0455】
実施例［５３－（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－シクロプロピル）カルバミン酸メチル
工程１
実施例［３９］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］１．３ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．１］（２．２ｇ、９２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３０３．１（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
工程１
実施例［３９］、工程１において使用した手順を適応して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン［１．１］１．３ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．１］（２．２ｇ、９２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３０３．１（ｂｏｃ－開裂質量））を与えた。
【0456】
工程２
実施例［３２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．１］２．２ｇを反応させて、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．２］（１．２ｇ、５７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８９．２）を与えた。
実施例［３２］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．１］２．２ｇを反応させて、無色液体として、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．２］（１．２ｇ、５７％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３８９．２）を与えた。
【0457】
工程３
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．２］０．２５ｇを反応させて、褐色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．３］（０．２６ｇ、９２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４７．２）を与えた。
実施例［１］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．２］０．２５ｇを反応させて、褐色ゴムとして、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５３．３］（０．２６ｇ、９２％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝４４７．２）を与えた。
【0458】
工程４
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジンｔｅｒｔ－ブチル［５３．３］０．５ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［５３］（０．０４ｇ、１１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３４７．０）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４４－７．２８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝４３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４７．１３７７；実測値：３４７．１３６９（偏差２．４ｐｐｍ）。
実施例［２６］、工程２において使用した手順を適応して、（Ｓ）－２－（（（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジンｔｅｒｔ－ブチル［５３．３］０．５ｇを反応させて、褐色液体として、（Ｓ）－（アゼチジン－２－イルメチル）（１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル［５３］（０．０４ｇ、１１％、ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３４７．０）を与えた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４４－７．２８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝４３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値：［Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋３４７．１３７７；実測値：３４７．１３６９（偏差２．４ｐｐｍ）。
【0459】
実施例［５４］－化合物の溶解度
本実験の目的は、ＨＰＬＣを使用することにより、５０ｍＭリン酸緩衝液中の試験化合物の溶解度を決定することであった。
方法
本実験の目的は、ＨＰＬＣを使用することにより、５０ｍＭリン酸緩衝液中の試験化合物の溶解度を決定することであった。
方法
【0460】
【表1】
【0461】
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の調製：
２．７９ｇのＫ２ＨＰＯ４および０．５４ｇのＫＨ２ＰＯ４を３９０ｍＬのミリＱ水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ／１Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調節し、ミリＱ水で最終体積を４００ｍＬにした。
２．７９ｇのＫ２ＨＰＯ４および０．５４ｇのＫＨ２ＰＯ４を３９０ｍＬのミリＱ水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ／１Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調節し、ミリＱ水で最終体積を４００ｍＬにした。
【0462】
試験化合物の調製および希釈：
試験化合物の８０ｍＭマスター原液を１００％ＤＭＳＯで調製した。溶解しない／量的服従が少ない化合物の場合、４０／２０／１０Ｍｍ原液を調製し、実験に使用した。
試験化合物の８０ｍＭマスター原液を１００％ＤＭＳＯで調製した。溶解しない／量的服従が少ない化合物の場合、４０／２０／１０Ｍｍ原液を調製し、実験に使用した。
【0463】
アッセイ手順：
・５０ｍＭリン酸緩衝液２４５μＬ、次に各試験化合物／標準（８０ｍＭ）５μＬを各位置で、１．１ｍＬの９６ウェルプレートに加えた。
・１００％ＤＭＳＯ２４５μＬ、次に試験化合物５μＬを各位置で取り、１．１ｍＬの９６ウェルプレートに加えることによりＤＭＳＯ対照を調製した。
・１６００ＲＰＭで１６時間、室温（約２３℃）で混合しながらプレートをインキュベートした。
・インキュベーション後、ミリポアプレートを使用して試料を濾過した。
・ＨＰＬＣ－ＵＶにより濾液を分析した。
・５０ｍＭリン酸緩衝液２４５μＬ、次に各試験化合物／標準（８０ｍＭ）５μＬを各位置で、１．１ｍＬの９６ウェルプレートに加えた。
・１００％ＤＭＳＯ２４５μＬ、次に試験化合物５μＬを各位置で取り、１．１ｍＬの９６ウェルプレートに加えることによりＤＭＳＯ対照を調製した。
・１６００ＲＰＭで１６時間、室温（約２３℃）で混合しながらプレートをインキュベートした。
・インキュベーション後、ミリポアプレートを使用して試料を濾過した。
・ＨＰＬＣ－ＵＶにより濾液を分析した。
【0464】
溶解度の算出：
溶解度を、以下の式を使用して算出する：
溶解度を、以下の式を使用して算出する：
【0465】
【数1】
【0466】
結果
【0467】
【表2】
【0468】
結論
試験した化合物は、ｐＨ７．４リン酸緩衝液への溶解度が４００～１７００μＭであるが、ＮＳ６１８０は、溶解度が２．８μＭであることが示されている。
試験した化合物は、ｐＨ７．４リン酸緩衝液への溶解度が４００～１７００μＭであるが、ＮＳ６１８０は、溶解度が２．８μＭであることが示されている。
【0469】
実施例［５５］－ＫＣａ３．１の阻害
赤血球ＫＣａ３．１アッセイ
ヒト血液を、標準ヘパリン化採血バイアル（バキュテイナ、Ｌｉ／ヘパリン、ＢＤバイオサイエンス、プリマス、ＵＫ）に健康なヒトボランティアから採取した。赤血球を遠心分離によりパッキングし、血漿およびバフィーコートを吸引により除去した。赤血球を実験用塩溶液で３回洗浄し、使用するまで０℃で貯蔵した。ＮＭＲＩマウスまたはＷｉｓｔａｒラットからの血液試料も、同様に処理した。方法論の原理は、Ｍａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９７８）に概説され、Ｓｔｒｏｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．（２０１３）でさらに説明されている。赤血球ＫＣａ３．１チャネルの活性化は、Ｃａ２＋イオノフォアＡ２３１８７の添加により得られ、同期した過分極を引き起こし、赤血球懸濁液の緩衝されていない細胞外ｐＨにおいてＣＣＣＰ媒介シフトとして報告されている。標準手順：３ｍＬの緩衝されていない実験用塩溶液（ｍＭ：２ＫＣｌ、１５４ＮａＣｌ、０．０５ＣａＣｌ２）を撹拌しながら３７℃まで加熱した。パッキングされた赤血球を加え（５０μＬ、最終サイトクリット１．５％）、細胞外ｐＨ（ｐＨｏ）に続いてガラス／カロメル（ｐＨＧ２００－８／ＲＥＦ２００、ラジオメーター、デンマーク）電極対を加えた。ＣＣＣＰ（３μＬ、最終濃度２０μＭ）を加えた後、種々の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯ濃度定数）を加えた。約７．２でのｐＨの安定化後、実験を開始するために、Ａ２３１８７（３μＬ、最終濃度０．３３μＭ）を加えた。ピーク過分極を達成した後、１００μＬのＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００の添加を通じて赤血球を溶血させることにより、細胞内ｐＨ（実験中のｐＨｉ定数）を求めた。
赤血球ＫＣａ３．１アッセイ
ヒト血液を、標準ヘパリン化採血バイアル（バキュテイナ、Ｌｉ／ヘパリン、ＢＤバイオサイエンス、プリマス、ＵＫ）に健康なヒトボランティアから採取した。赤血球を遠心分離によりパッキングし、血漿およびバフィーコートを吸引により除去した。赤血球を実験用塩溶液で３回洗浄し、使用するまで０℃で貯蔵した。ＮＭＲＩマウスまたはＷｉｓｔａｒラットからの血液試料も、同様に処理した。方法論の原理は、Ｍａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９７８）に概説され、Ｓｔｒｏｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．（２０１３）でさらに説明されている。赤血球ＫＣａ３．１チャネルの活性化は、Ｃａ２＋イオノフォアＡ２３１８７の添加により得られ、同期した過分極を引き起こし、赤血球懸濁液の緩衝されていない細胞外ｐＨにおいてＣＣＣＰ媒介シフトとして報告されている。標準手順：３ｍＬの緩衝されていない実験用塩溶液（ｍＭ：２ＫＣｌ、１５４ＮａＣｌ、０．０５ＣａＣｌ２）を撹拌しながら３７℃まで加熱した。パッキングされた赤血球を加え（５０μＬ、最終サイトクリット１．５％）、細胞外ｐＨ（ｐＨｏ）に続いてガラス／カロメル（ｐＨＧ２００－８／ＲＥＦ２００、ラジオメーター、デンマーク）電極対を加えた。ＣＣＣＰ（３μＬ、最終濃度２０μＭ）を加えた後、種々の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯ濃度定数）を加えた。約７．２でのｐＨの安定化後、実験を開始するために、Ａ２３１８７（３μＬ、最終濃度０．３３μＭ）を加えた。ピーク過分極を達成した後、１００μＬのＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００の添加を通じて赤血球を溶血させることにより、細胞内ｐＨ（実験中のｐＨｉ定数）を求めた。
【0470】
赤血球膜電位、Ｖｍを、以下：
【0471】
【数2】
【0472】
にしたがって算出し、ブロッカーの濃度Ｃでの残りのＣａ２＋活性化Ｋ＋コンダクタンスの割合、ｆＧＫ（Ｃ）を、以下から算出した。
【0473】
【数3】
【0474】
式中、Ｋ＋平衡電位ＥＫ＝－１０７ｍＶ、Ｃｌ－平衡電位ＥＣｌ＝－１２ｍＶならびにＶｍ（０）およびＶｍ（Ｃ）は、それぞれ、対照およびＣの濃度のブロッカーの存在下でのピーク過分極である。
【0475】
化合物のＩＣ５０値は、ＩＧＯＲ－Ｐｒｏソフトウェア（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ、レイクオスウィーゴ、ＯＲ、ＵＳＡ）で記述されたカスタムプログラムを使用して、ヒルの式に適合させることにより、ｆＧＫ（Ｃ）対Ｃのプロットから計算された。すべてのＩＣ５０値はμＭで報告される。
【0476】
【表3】
【0477】
結論
すべての化合物がＫＣａ３．１を阻害することが示されている。
すべての化合物がＫＣａ３．１を阻害することが示されている。
【0478】
参考文献
Macey et al., Biochim. Biophys. Acta 1978, 22, 512(2), 284-95
Strobaek et al., Br. J. Pharmacol. 2013, 168(2), 432-444
WO 2014/001363 [Clevexel Pharma; Aniona ApS; Saniona ApS]
WO 2013/191984 [Boehringer Ingelheim]
WO 2014/067861 [Hoffmann La Roche]
Macey et al., Biochim. Biophys. Acta 1978, 22, 512(2), 284-95
Strobaek et al., Br. J. Pharmacol. 2013, 168(2), 432-444
WO 2014/001363 [Clevexel Pharma; Aniona ApS; Saniona ApS]
WO 2013/191984 [Boehringer Ingelheim]
WO 2014/067861 [Hoffmann La Roche]