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特許7704751再発性および／または不応性の多発性骨髄腫の処置のためのイサツキシマブの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-06-30
(45)【発行日】2025-07-08
(54)【発明の名称】再発性および／または不応性の多発性骨髄腫の処置のためのイサツキシマブの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20250701BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20250701BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20250701BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250701BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250701BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20250701BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20250701BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61K38/07
A61K31/573
A61P35/00
A61P43/00 121
C12N15/13 ZNA
C07K16/28
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2022533416
(86)(22)【出願日】2020-12-04
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-08
(86)【国際出願番号】 US2020063468
(87)【国際公開番号】W WO2021113754
(87)【国際公開日】2021-06-10
【審査請求日】2023-11-30
(31)【優先権主張番号】62/944,809
(32)【優先日】2019-12-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】20315186.5
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】63/023,198
(32)【優先日】2020-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/037,353
(32)【優先日】2020-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/094,833
(32)【優先日】2020-10-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】507363864
【氏名又は名称】サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】マリー・ロール・リッス
(72)【発明者】
【氏名】ギャレル・アッセ
【審査官】北村 悠美子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５３６３１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】blood，2019年08月01日，Vol.134, No.5, pp.421-431
【文献】Phase III (IKEMA) study design: Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone (Kd) vs Kd in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).，Journal of Clinical Oncology, 2018 ASCO Annual Meeting I，2018年，Vol.36, No.15, Suppl.TPS8060
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／００－３９／４４
Ｃ０７Ｋ １６／００－１９／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物であって：（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶH）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶL）を含み、個体において多発性骨髄腫の処置における使用のためのものであり、前記処置は、有効量の抗ＣＤ３８抗体、有効量のカルフィルゾミブ、および有効量のデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここで、抗ＣＤ３８抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ2または５６ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、デキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、
ここで、個体は、多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療を受け、個体は、前記処置の開始時に腎機能障害を有し、前記処置により、腎機能障害が改善される、医薬組成物。
【請求項2】
個体が多発性骨髄腫に対して１～３回の以前の治療を受け、前記処置が個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
個体が多発性骨髄腫に対して１～３回の以前の治療を受けた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
個体が多発性骨髄腫に対して３回を超える以前の治療を受けた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
個体がプロテアソーム阻害剤による以前の治療を受けた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
個体が免疫調節剤による以前の治療を受けた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
個体が、前記処置開始時に改訂された多発性骨髄腫国際病期分類体系（Ｒ－ＩＳＳ）に従って、ステージＩまたはステージＩＩに分類される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
個体が、前記処置開始時にＲ－ＩＳＳに従ってステージＩＩＩとして分類される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
個体が、前記処置開始時にＲ－ＩＳＳに従って分類されない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
個体が：ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）およびゲイン（１ｑ２１）からなる群より選択される１つまたはそれ以上の細胞遺伝学的異常を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
個体が前記処置開始時に６５歳から７５歳未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
個体が前記処置開始時に７５歳以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
抗ＣＤ３８抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶH）および配列番号８または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶL）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
抗ＣＤ３８抗体がイサツキシマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンが第１の２８日周期で投与され、ここで、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５、および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルフィルゾミブは第１の２８日周期の１および２日目に２０ｍｇ／ｍ2の用量で、ならびに８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、デキサメタゾンは、第１の２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に２０ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンが、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期でさらに投与され、ここで、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期の１日目および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルフィルゾミブは第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期の１、２、８、９、１５、および１６日目のそれぞれに５６ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、デキサメタゾンは、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に２０ｍｇの用量で投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
個体が、前記処置後１０-5以下の閾値でＭＲＤ陰性である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１９年１２月６日に出願された米国仮出願第６２／９４４，８０９号；２０２０年４月１７日に出願された欧州特許出願第２０３１５１８６．５号；２０２０年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／０２３，１９８号；２０２０年６月１０日に出願された米国仮出願第６３／０３７，３５３号；および２０２０年１０月２１日に出願された米国仮出願第６３／０９４，８３３号（それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
本出願は、２０１９年１２月６日に出願された米国仮出願第６２／９４４，８０９号；２０２０年４月１７日に出願された欧州特許出願第２０３１５１８６．５号；２０２０年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／０２３，１９８号；２０２０年６月１０日に出願された米国仮出願第６３／０３７，３５３号；および２０２０年１０月２１日に出願された米国仮出願第６３／０９４，８３３号（それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表（ファイル名：１８３９５２０３３０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２０年１２月４日、サイズ：１０ｋｂ）のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表（ファイル名：１８３９５２０３３０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２０年１２月４日、サイズ：１０ｋｂ）のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）。
【0003】
分野
本開示は、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて抗ＣＤ３８抗体を投与することによって多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
本開示は、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて抗ＣＤ３８抗体を投与することによって多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄（ＢＭ）における形質細胞のクローン増殖および過剰量のモノクローナル免疫グロブリン（通常はＩｇＧまたはＩｇＡ型または遊離の尿中軽鎖、すなわち、パラプロテイン、Ｍタンパク質またはＭ成分）の産生を特徴とする悪性形質細胞疾患である。ＭＭの患者は、骨疼痛、骨折、疲労、貧血、感染症、高カルシウム血症、および腎臓の問題を経験し得る（非特許文献１）。ＣＤ３８の発現は、患者の９８％超がこのタンパク質に陽性であるので、ＭＭで特に顕著である（非特許文献２；非特許文献３）。悪性クローンＭＭ細胞でのＣＤ３８の強力かつ均一な発現は、正常細胞での制限された発現パタ－ンとは対照的であり、この抗原が腫瘍細胞の特異的標的化に有用であり得ることを示唆している。
【0005】
ＭＭ療法の現在の目的は、疾患を可能な限り効果的に制御し、クオリティーオブライフを最大化し、生存を延長することである。疾患の軌跡は患者ごとに異なるが、再発は避けられず、再発後の各処置に対する応答の強度および持続時間は一般に減少する。一般に、ＭＭ患者は、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、およびカルフィルゾミブ）および免疫調節剤または「ＩＭｉＤｓ（登録商標）」（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイド）、モノクローナル抗体（例えば、エロツズマブ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）の単独または組合せなどの薬剤を含む処置レジメンを生涯にわたって受ける。しかし、患者がこれらの薬剤に不応性になると、生存は制限され、幹細胞移植（ＳＣＴ）、化学療法、プロテアソーム阻害剤、および免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ（登録商標））に失敗した後の患者を処置するための新しい処置オプションが必要とされている。新しい治療法による患者の転帰の劇的な改善にもかかわらず、ＭＭは依然として不治の病である。したがって、多発性骨髄腫の治療の、以前のラインを１～３回受けた患者の処置は、依然として満たされていない医療ニーズである。
【0006】
特許出願、特許公開、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、あたかも個々の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【文献】Ｒｏｌｌｉｎｇ等（２０１５年）Ｌａｎｃｅｔ．３８５巻（９９８３号）：２１９７－２０８頁
【文献】Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ等（１９９４年）Ｂｌｏｏｄ．８４巻（９号）：３０１７－２５頁
【文献】Ｌｉｎ等（２００４年）Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１２１巻（４号）：４８２－８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法が提供され、この方法は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここでこの抗ＣＤ３８抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、この個体は、多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療（例えば、１～３回の以前の治療）を受け、この処置は、この個体の無増悪生存（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、この処置は、個体の全生存（ＯＳ）を延長する。多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法が提供され、この方法は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、この個体は、多発性骨髄腫に対して３回を超える以前の治療を受け、この処置はこの個体の無増悪生存（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、この処置は、個体の全生存（ＯＳ）を延長する。
【0009】
また、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法も提供され、この方法は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、個体は多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療（例えば、１～３回の以前の治療）を受け、この処置は個体の全生存（ＯＳ）を延長する。
【0010】
また、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法も提供され、この方法は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、個体は多発性骨髄腫に対して、３回を超える以前の治療を受け、この処置は個体の全生存（ＯＳ）を延長する。
【0011】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法が提供され、この方法は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、個体は多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療（例えば、１～３回の以前の治療）を受け、ここで、この個体は、処置後に１０－５以下の閾値で微小残存病変陰性である。
【0012】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法が提供され、この方法は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、この個体は多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療（例えば、１～３回の以前の治療）を受け、ここで、この個体は、処置の開始時に腎機能障害を有する。
【0013】
一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して１回の以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して２回以上の以前の治療を受けた（例えば、２回の以前の治療または３回の以前の治療など）。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して３回を超える以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、プロテアソーム阻害剤による以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、免疫調節薬（例えば、サリドマイド、レナリドミド、および／またはポマリドミド）による以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬による以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、処置の開始時に多発性骨髄腫のための改訂された国際病期分類体系（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒ－ＩＳＳ）に従って、ステージＩまたはステージＩＩとして分類される。一部の実施形態では、個体は、処置の開始時にＲ－ＩＳＳに従ってステージＩＩＩとして分類される。一部の実施形態では、個体は、処置の開始時にＲ－ＩＳＳに従って分類されない。一部の実施形態では、個体は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、およびｔ（１４；１６）からなる群より選択される１つまたはそれ以上の細胞遺伝学的異常を有する。一部の実施形態では、個体は、処置の開始時に腎機能障害を有する。一部の実施形態では、個体は、処置の開始時に６５歳から７５歳未満である。一部の実施形態では、個体は、処置の開始時に７５歳以上である。
【0014】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
【0015】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンは、第１の２８日周期で投与され、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、カルフィルゾミブは第１の２８日周期の１日目と２日目に２０ｍｇ／ｍ２の用量で、８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ならびにデキサメタゾンは第１の２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンは、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期でさらに投与され、ここで、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期の１日目と１５日目に２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カルフィルゾミブは、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期の１、２、８、９、１５、および１６日目のそれぞれに５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは、第１の２８日周期に続く１つまたはそれ以上の２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、この抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１、８、および１５日目にカルフィルゾミブの前に投与され；およびここでデキサメタゾンは、第１の２８日周期の２２日目に抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期後の２８日周期ごとの１日目および１５日目に、カルフィルゾミブの前に投与され；およびここでこのデキサメタゾンは、第１の２８日周期に続く２８日周期ごとの８日目にカルフィルゾミブの前に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内投与される。一部の実施形態では、カルフィルゾミブは静脈内投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは経口投与される。
【0016】
一部の実施形態では、個体は、処置後、１０－４、１０－５、１０－６、またはそれ未満の閾値でＭＲＤ陰性である。
【0017】
本明細書ではまた、本明細書の方法のいずれか１つに従って個々の多発性骨髄腫を処置するために、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用するための抗ＣＤ３８抗体を含むキットも提供される。
【0018】
また、抗ＣＤ３８抗体であって、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、個体における多発性骨髄腫を処置する方法における使用のためのものであり、この方法は、この個体に対して、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、この個体は多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療（例えば、１～３回の以前の治療）を受け、ここで、この処置は、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する、抗ＣＤ３８抗体が提供される。
【0019】
また、抗ＣＤ３８抗体であって、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、個体における多発性骨髄腫を処置する方法における使用のためのものであり、この方法は、この個体に対して、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、この個体は多発性骨髄腫に対して、３回を超える以前の治療を受け、ここで、この処置は、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する、抗ＣＤ３８抗体が提供される。
【0020】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体であって、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、個体における多発性骨髄腫を処置する方法における使用のためのものであり、この方法は、この個体に対して、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、この個体は多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療を受け、ここで、この個体は、処置後の閾値が１０－５以下で微小残存病変陰性である、抗ＣＤ３８抗体が提供される。
【0021】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体であって、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、個体における多発性骨髄腫を処置する方法における使用のためのものであり、この方法は、この個体に対して、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、このカルフィルゾミブは２０ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびデキサメタゾンは２０ｍｇの用量で投与され、ここで、この個体は多発性骨髄腫に対して、少なくとも１回の以前の治療を受け、ここで、この個体は、処置の開始時に腎機能障害を有する、抗ＣＤ３８抗体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】実施例に記載されている臨床試験の研究デザインの概略図を提供している。
【図2】抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンの例示的な投与スケジュールを提供する。
【図3】イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（ＩＫｄ）を投与された患者対、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（Ｋｄ）を投与された患者の無増悪生存（ＰＦＳ）のカプランマイヤー曲線を示している。
【図4】無増悪生存のサブグループ分析のフォレストプロットを示している。円はハザード比を表し、横棒はハザード比の推定値の９５％信頼区間の下限から上限まで伸びている。
【図5】イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（ＩＫｄ）を投与された患者対、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（Ｋｄ）を投与された患者についての次の処置までの時間（ＴＮＴ）のカプランマイヤー曲線を示している。
【図6】イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（ＩＫｄ）を投与された患者対、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（Ｋｄ）を投与された患者についての、微小残存病変（ＭＲＤ）状態による無増悪生存のカプランマイヤー曲線を示している。
【図7】無増悪生存のサブグループ分析の別のフォレストプロットを示している。円はハザード比を表し、横棒はハザード比の推定値の９５％信頼区間の下限から上限まで伸びている。
【発明を実施するための形態】
【0023】
詳細な説明
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、内容が明らかに別途指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及には、２つ以上のそのような分子の組合せが場合により含まれる、などである。
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、内容が明らかに別途指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及には、２つ以上のそのような分子の組合せが場合により含まれる、などである。
【0024】
「持続的応答」は、疾患（例えば、多発性骨髄腫）を予防もしくはその進行を遅らせることおよび／または処置の停止の後の１つまたはそれ以上の応答基準を向上させることに及ぼす持続的効果を指す。例えば、多発性骨髄腫のための処置への応答は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁の判定基準によって測定することができる。（以下の表Ａおよび本明細書の表Ｂも参照する）。一部の実施形態では、持続的応答は少なくとも処置期間と同じ期間、処置期間の少なくとも１．５×、２．０×、２．５×または３．０×の長さを有する。
【0025】
【表1-1】
【表1-2】
【0026】
用語「医薬製剤」とは、有効成分の生物活性を有効にするような形であり、製剤が投与される対象に許容されないほど毒性である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は無菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる有効成分の有効用量を提供するために対象哺乳動物に合理的に投与することができるものである。
【0027】
本明細書で使用されるように、用語「処置」は、臨床病理の過程で処置される疾患または細胞（例えば、がん細胞）の一般的な経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果には、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態を改善または緩和すること、および奏効または予後の向上が含まれる。例えば、がん細胞の増殖を低減し（または、破壊し）、疾患に起因する症状を減少させ、疾患を患っている者のクオリティーオブライフを向上させ、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量を減少させ、および／または個体を長生きさせることを含むが、これに限定されず、がんと関連する１つまたはそれ以上の症状が軽減または除去される場合、個体は成功裏に「処置される」。
【0028】
本明細書で使用されるように、「疾患の進行を遅らせる」は、疾患（がんなど）の発生を延ばし、妨げ、遅くさせ、遅らせ、安定させ、および／または延期することを意味する。この遅れは、処置される疾患および／または個体の病歴によって様々な長さの時間であってよい。当業者に明白であるように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患を起こさないという点で実質的に予防を包含することができる。例えば、転移の発生などの後期のがんを遅らせることができる。
【0029】
「有効量」は、特定の障害の測定可能な向上または予防を成就するために必要とされる少なくとも最小限の量である。本明細書において有効量は、個体／患者の疾患状態、年齢、性別および体重などの因子、ならびに個体で所望の応答を導き出す抗体の能力によって異なってよい。有効量は、処置のいかなる毒性および有害作用よりも、治療的に有益な効果が上回るものでもある。予防的使用に関して、有益であるか所望の結果には、リスクを除去もしくは低減すること、重症度を低くすること、または疾患の生化学的、組織学的および／もしくは挙動の症状、疾患の発達中に現れるその合併症および中間の病理学的表現型を含む疾患の発症を遅らせることなどの結果が含まれる。治療的使用については、有益であるか所望の結果には、疾患に起因する１つまたはそれ以上の症状を減少させ、疾患を患っている者のクオリティーオブライフを向上させ、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量を減少させ、例えば標的化を通して別の医薬品の効果を増強し、疾患の進行を遅らせ、および／または長生きさせることなどの臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、薬物の有効量は、がん細胞の数を低減すること；腫瘍サイズを低減すること；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻止すること（すなわち、ある程度遅くすること、望ましくは停止すること）；腫瘍転移を阻止すること（すなわち、ある程度遅くすること、望ましくは停止すること）；腫瘍増殖をある程度阻止すること；および／または障害に関連する症状の１つもしくはそれ以上をある程度軽減することにおいて効果を有することができる。有効量は、１回またはそれ以上の回数で投与することができる。本発明のために、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床場面で理解されているように、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併用して達成されても、されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたはそれ以上の治療薬剤を投与する文脈で考慮することができ、１つまたはそれ以上の他の薬剤と一緒に望ましい結果を達成することができるかまたは達成される場合、単一の薬剤を有効量で与えることを考慮することができる。
【0030】
本明細書で使用されるように、「と併用して」は、別の処置モダリティに加えた１つの処置モダリティの投与を指す。このように、「と併用して」は、個体への他の処置モダリティの投与の前、その間またはその後の１つの処置モダリティの投与を指す。
【0031】
処置目的のための「対象」または「個体」は、ヒト、家畜および畜産動物、ならびに動物園、スポーツまたは愛玩動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【0032】
本明細書における用語「抗体」は最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、および、それらが所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。
【0033】
ヒト軽鎖は通常、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類され、ヒト重鎖は通常、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥとして定義する。ＩｇＧには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されないいくつかのサブクラスがある。ＩｇＭには、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２を含むがこれらに限定されないサブクラスがある。ＩｇＡも同様に、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含むがこれらに限定されないサブクラスに細分される。全長の軽鎖および重鎖内で、可変ドメインおよび定常ドメインは、通常、約１２アミノ酸以上の「Ｊ」領域によって結合され、重鎖はまた、約１０アミノ酸以上の「Ｄ」領域を含んでいる。例えば、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれている、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（Ｐａｕｌ、Ｗ．編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８９）を参照のこと。各軽鎖／重鎖の対の可変領域は、通常、抗原結合部位を形成する。抗体の可変ドメインは、通常、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって結合された比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と同じ一般構造を示す。各対の２つの鎖からのＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、これにより、特定のエピトープへの結合が可能になる場合がある。アミノ末端からカルボキシル末端まで、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、通常、順番に、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。
【0034】
「ＣＤＲセット」という用語は、抗原に結合し得る単一の可変領域で生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムによって定義が異なっている。Ｋａｂａｔによって記述されたシステム（Ｋａｂａｔ等，ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）および（１９９１））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基ナンバリングシステムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界も提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと呼ばれる場合もある。
【0035】
本明細書で使用される「Ｆｃ」という用語は、単量体もしくは多量体の形態であるか否かにかかわらず抗体の消化から生じるか、または他の手段によって生成され、ヒンジ領域を含み得る非抗原結合断片の配列を指す。天然Ｆｃの元の免疫グロブリン源は、好ましくはヒト起源であり、任意の免疫グロブリンであり得る。Ｆｃ分子は、共有結合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合によって、二量体または多量体の形態に結合され得る単量体ポリペプチドで構成されている。天然Ｆｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２、およびＩｇＧ４）に応じて１～４の範囲である。Ｆｃの一例は、ＩｇＧのパパイン消化から生じるジスルフィド結合二量体である。本明細書で使用される「天然Ｆｃ」という用語は、単量体、二量体、および多量体の形態に総称されている。
【0036】
本明細書で使用されるように、用語「全奏効率」または「ＯＲＲ」は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁に記載されるＩＭＷＧ応答基準を使用してＩＲＣによって調査されるような、厳密完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）および部分奏効（ＰＲ）の患者の割合を指す。本明細書における表Ａおよび表Ｂも参照する。
【0037】
概要
多発性骨髄腫に対して１回、２回、３回、または３回以上の以前の治療を受けた個体の多発性骨髄腫の進行を処置または遅延させるための方法が本明細書において提供される。この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、処置を受けていない個体と比較して、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの処置を受けているが抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は受けていない個体と比較して、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、個体は、処置後の微小残存病変（ＭＲＤ）について陰性である（例えば、１０－４以下、１０－５以下、または１０－６以下の閾値で）。
多発性骨髄腫に対して１回、２回、３回、または３回以上の以前の治療を受けた個体の多発性骨髄腫の進行を処置または遅延させるための方法が本明細書において提供される。この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを個体に投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、処置を受けていない個体と比較して、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの処置を受けているが抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は受けていない個体と比較して、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、個体は、処置後の微小残存病変（ＭＲＤ）について陰性である（例えば、１０－４以下、１０－５以下、または１０－６以下の閾値で）。
【0038】
抗ＣＤ３８抗体
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は配列番号７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨおよび配列番号８または配列番号９を含むＶＬを含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS（配列番号７）
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号８）
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号９）
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は配列番号７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨおよび配列番号８または配列番号９を含むＶＬを含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS（配列番号７）
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号８）
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号９）
【0039】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１４６１６４０－６２－９）である。ｈｕ３８ＳＢ１９およびＳＡＲ６５０９８４としても公知であるイサツキシマブは、その両方の内容が参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、ＷＯ２００８／０４７２４２および米国特許第８，１５３，７６５号に記載される抗ＣＤ３８抗体である。
【0040】
イサツキシマブの重鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG（配列番号１０）
イサツキシマブの軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC（配列番号１１）
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG（配列番号１０）
イサツキシマブの軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC（配列番号１１）
【0041】
抗ＣＤ３８抗体は、組換え方法を使用して生産することができる。抗－抗原抗体の組換え生成のために、抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために複製可能なベクターに挿入する。抗体をコードするＤＮＡは、従来の手法を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを使用して）容易に単離し、配列決定をすることができる。多くのベクターが利用可能である。ベクター構成要素には、限定されないが、以下のものの１つまたはそれ以上が一般的に含まれる：シグナル配列、複製起点、１つまたはそれ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列。ベクターは、核酸の発現のために好適な宿主細胞の中に一般的に形質転換される。一部の実施形態では、宿主細胞は真核細胞または原核細胞である。一部の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、哺乳動物細胞である。有益な哺乳動物宿主細胞系の例は、ＳＶ４０によって形質転換したサル腎臓ＣＶ１系（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６５１）；ヒト胚性腎臓系（懸濁培養での増殖のためにサブクローニングした２９３または２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ等、Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６巻：５９頁（１９７７））；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３巻：２４３～２５１頁（１９８０））；サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト頸部癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ等、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３巻：４４～６８頁（１９８２））；ＭＲＣ ５細胞；ＦＳ４細胞；およびヒト肝癌系（Ｈｅｐ Ｇ２）である。他の有益な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７巻：４２１６頁（１９８０））；ならびにＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体産生のために好適なある特定の哺乳動物宿主細胞系のレビューについては、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２４８巻（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎ．Ｊ．、２００３年）、２５５～２６８頁を参照する。細胞から調製される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析および親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができ、親和性クロマトグラフィーが一般的に好ましい精製工程の１つである。一般に、研究、試験および臨床適用で使用するための抗体を調製するための様々な方法が当技術分野で確立されており、上記の方法と一貫しており、および／または当業者によって適当であると考えられているとおりである。
【0042】
カルフィルゾミブ
カルフィルゾミブは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソペンタン－１－オンのアミノ基にアミド結合を介して接続されたＣ末端と配列して結合されたモルホリン－４－アセチル、Ｌ－２－アミノ－４－フェニルブタノイル、Ｌ－ロイシルおよびＬ－フェニルアラニル残基からなる合成テトラペプチドである。カルフィルゾミブの化学構造を以下に示す：
カルフィルゾミブは、（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソペンタン－１－オンのアミノ基にアミド結合を介して接続されたＣ末端と配列して結合されたモルホリン－４－アセチル、Ｌ－２－アミノ－４－フェニルブタノイル、Ｌ－ロイシルおよびＬ－フェニルアラニル残基からなる合成テトラペプチドである。カルフィルゾミブの化学構造を以下に示す：
【化1】
【0043】
カルフィルゾミブは、Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ７の分子式および７１９．９１ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。カルフィルゾミブのＣＡＳ登録番号は、８６８５４０－１７－４である。カルフィルゾミブは、静脈内投与用に処方されたプロテアソーム阻害剤である。カルフィルゾミブは、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）の商品名で販売されている。
【0044】
デキサメタゾン
デキサメタゾンの化学名は、１－デヒドロ－１６α－メチル－９α－フルオロヒドロコルチゾンであり、デキサメタゾンは、以下の化学構造を有する：
デキサメタゾンの化学名は、１－デヒドロ－１６α－メチル－９α－フルオロヒドロコルチゾンであり、デキサメタゾンは、以下の化学構造を有する：
【化2】
【0045】
デキサメタゾンは、Ｃ２２Ｈ２９ＦＯ５の分子式および３９２．４６１ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。デキサメタゾンは、経口および静脈内投与用の製剤として市販されている。デキサメタゾンの例示的な商品名としては、例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、ＭＡＸＩＤＥＸ、ＨＥＸＡＤＲＯＬ、ＤＥＸＡＣＯＲＴ、ＤＥＸＡＳＯＮＥ、ＯＲＡＤＥＸＯＮ、ＳＵＰＥＲＰＲＥＤＮＯＬ、ＤＥＸＡＬＯＮＡなどが挙げられる。
【0046】
医薬組成物および製剤
抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、またはデキサメタゾンを含む多発性骨髄腫（例えば、不応性多発性骨髄腫または再発性かつ不応性の多発性骨髄腫など）の例えば、処置のための医薬組成物および製剤も本明細書で提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンのそれぞれは、別個の医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、この医薬組成物および製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、またはデキサメタゾンを含む多発性骨髄腫（例えば、不応性多発性骨髄腫または再発性かつ不応性の多発性骨髄腫など）の例えば、処置のための医薬組成物および製剤も本明細書で提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンのそれぞれは、別個の医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、この医薬組成物および製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0047】
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、約２０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／２５ｍＬ）の抗体、約２０ｍＭのヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ）スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０をｐＨ６．０で含む製剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、約２０ｍｇ／ｍＬの抗体、約１００ｍｇ／ｍＬのスクロース、２．２２ｍｇ／ｍＬの塩酸ヒスチジン一水和物、約１．４６ｍｇ／ｍｌのヒスチジン、および約０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を製剤中に含む。一部の実施形態では、この製剤は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）などの注射用水（ＷＦＩ）を含む。一部の実施形態では、この製剤は無菌である。一部の実施形態では、使い捨てのこの製剤は、５ｍｌの製剤（すなわち、１００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体）を含む。一部の実施形態では、使い捨ての５ｍｌの製剤は、例えば、エラストマークロージャーが取り付けられた１６ｍＬの無色の透明なガラスバイアルのタイプで提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填量は、５ｍＬの除去を確実にするために確立されている。一部の実施形態では、充填量は５．４ｍＬである。一部の実施形態では、製剤の使い捨ては、２５ｍｌの製剤（すなわち、５００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体）を含む。一部の実施形態では、使い捨ての２５ｍｌ製剤は、例えば、エラストマークロージャーが取り付けられた３０ｍＬの無色の透明なガラスバイアルで提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填量は、２５ｍＬの除去を確実にするために確立されている。一部の実施形態では、この製剤は、約２℃～約８℃の温度で、これらの値の間の任意の範囲を含めて、少なくとも約６、１２、１８、２４、３０、または３６カ月間安定であり、光から保護される。一部の実施形態では、この製剤は、０．９％塩化ナトリウムまたは５％デキストロースで注入のために希釈される。一部の実施形態では、希釈された注入溶液は、約２℃から約８℃の間のこれらの値の間の任意の範囲を含めて、最大約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、または４８時間安定である。一部の実施形態では、注入用の希釈溶液は、約２℃から約８℃の間で保存した後、室温でさらに８時間（注入時間を含む）安定している。一部の実施形態では、注入用の希釈溶液は、光の存在下で安定している。一部の実施形態では、注入用の希釈溶液が保存されるバッグは、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）とフタル酸ジ（エチルヘキシル）（ＤＥＨＰ）または酢酸エチルビニル（ＥＶＡ）から製造される。一部の実施形態では、注入に使用されるチューブは、ＰＥ、ＰＶＣ（ＤＥＨＰが有るかもしくは無し）、ポリブチルジエン（ＰＢＤ）、またはポリウレタン（ＰＵ）とインラインフィルター（ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリスルホンまたはナイロン）から製造される。
【0048】
カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの医薬製剤は市販されている。例えば、カルフィルゾミブは、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）の商品名で公知である。デキサメタゾンは、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、ＭＡＸＩＤＥＸ、およびＨＥＸＡＤＲＯＬなど、様々な商品名で公知である（本書の他の箇所で説明されている）。一部の実施形態では、カルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾンは、別個の容器で提供される。一部の実施形態では、カルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾンは、市販の製品で入手可能な処方情報に記載されているとおり、それぞれ個体への投与のために使用および／または調製される。
【0049】
処置の方法
個体（例えば、ヒト個体）における多発性骨髄腫（再発性多発性骨髄腫または再発性かつ不応性の多発性骨髄腫など）の進行を処置または遅延させるための方法が本明細書で提供され、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで、個体は、多発性骨髄腫に対して１回、２回、３回、または３回を超える以前の治療（または治療のライン）を受けた。一部の実施形態では、この個体は３回以下の以前の治療（または治療のライン）を受けた。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、個体の全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、例えば、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンによる処置ならびに抗ＣＤ３８抗体なしの処置と比較して、微小残存病変（ＭＲＤ）がより少なくなる。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置後、ＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、個体は、処置後１０－４以下の閾値（例えば、「１０－４」とは、処置開始後に個体から得られた骨髄サンプルにおいて、１０４個の骨髄細胞あたり１個未満の腫瘍細胞が存在することを意味する）、処置後１０－５以下（例えば、「１０－５」とは、処置開始後に個体から得られた骨髄サンプルにおいて、１０５個の骨髄細胞あたり１個未満の腫瘍細胞が存在することを意味する）、または処置後１０－６以下（例えば、「１０－６」とは、処置開始後に個体から得られた骨髄サンプルにおいて、１０６個の骨髄細胞あたり１個未満の腫瘍細胞が存在することを意味する）で微小残存病変（ＭＲＤ）陰性である。一部の実施形態では、ＭＲＤは、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を介して評価される。一部の実施形態では、ＭＲＤは、次世代フローサイトメトリー（ＮＧＦ）を介して評価される。追加的または代替的に、一部の実施形態では、ＭＲＤは、陽電子放出断層撮影－コンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンを介して評価される。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置の前に（例えば、処置の開始時に）腎機能障害を示す。一部の実施形態では、個体が６０ｍｌ／分／１．７２ｍ２未満のクレアチンクリアランスを有する場合、その個体は腎機能障害を有する（ＭＤＲＤ、すなわち「腎疾患における食事療法の変更（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）」）。一部の実施形態では、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、個体の腎機能を改善する。
個体（例えば、ヒト個体）における多発性骨髄腫（再発性多発性骨髄腫または再発性かつ不応性の多発性骨髄腫など）の進行を処置または遅延させるための方法が本明細書で提供され、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで、個体は、多発性骨髄腫に対して１回、２回、３回、または３回を超える以前の治療（または治療のライン）を受けた。一部の実施形態では、この個体は３回以下の以前の治療（または治療のライン）を受けた。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、個体の全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、例えば、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンによる処置ならびに抗ＣＤ３８抗体なしの処置と比較して、微小残存病変（ＭＲＤ）がより少なくなる。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置後、ＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、個体は、処置後１０－４以下の閾値（例えば、「１０－４」とは、処置開始後に個体から得られた骨髄サンプルにおいて、１０４個の骨髄細胞あたり１個未満の腫瘍細胞が存在することを意味する）、処置後１０－５以下（例えば、「１０－５」とは、処置開始後に個体から得られた骨髄サンプルにおいて、１０５個の骨髄細胞あたり１個未満の腫瘍細胞が存在することを意味する）、または処置後１０－６以下（例えば、「１０－６」とは、処置開始後に個体から得られた骨髄サンプルにおいて、１０６個の骨髄細胞あたり１個未満の腫瘍細胞が存在することを意味する）で微小残存病変（ＭＲＤ）陰性である。一部の実施形態では、ＭＲＤは、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を介して評価される。一部の実施形態では、ＭＲＤは、次世代フローサイトメトリー（ＮＧＦ）を介して評価される。追加的または代替的に、一部の実施形態では、ＭＲＤは、陽電子放出断層撮影－コンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンを介して評価される。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置の前に（例えば、処置の開始時に）腎機能障害を示す。一部の実施形態では、個体が６０ｍｌ／分／１．７２ｍ２未満のクレアチンクリアランスを有する場合、その個体は腎機能障害を有する（ＭＤＲＤ、すなわち「腎疾患における食事療法の変更（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）」）。一部の実施形態では、本明細書に記載されるような抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置は、個体の腎機能を改善する。
【0050】
一部の実施形態では、以下の３つの条件のいずれかが満たされた場合、処置は新しい治療ラインと見なされる。
１．以前のラインの中止後、新しいラインの処置を開始する。何らかの理由で処置レジメンが中止され、異なるレジメンが開始された場合、それは新しい治療ラインと見なすことができる。例えば、レジメンの全ての薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたと見なされる。例えば、レジメンの全てではないが一部の薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたとは見なされない。一部の実施形態では、中止、追加、置換、または幹細胞移植（ＳＣＴ）の理由は、ラインがどのように数えられるかに影響を及ぼさない。変更の理由には、例えば、計画された治療の終了、毒性、進行、応答の欠如、不十分な応答が含まれる場合がある。
２．既存のレジメンにおける１つまたはそれ以上の薬剤の計画外の追加または置換。何らかの理由で計画外に新薬を追加するか、または異なる薬（または薬の組合せ）に切り替えることは、新しい治療ラインと見なすことができる。
３．幹細胞移植（ＳＣＴ）。事前定義された間隔（３か月など）で計画されたタンデムＳＣＴの場合を除いて、＞１ ＳＣＴを受けている個体では、使用されるコンディショニングレジメンが同じか異なるかにかかわらず、各ＳＣＴ（自家または同種異系）は、新しい治療ラインと見なされ得る。一部の実施形態では、計画されたタンデムＳＣＴは１ラインと見なされる。一部の実施形態では、計画された誘導および／または強化、任意のＳＣＴ（フロントライン、再発、自家または同種異系）による維持は、一般に１つの治療ラインと見なされる。
１．以前のラインの中止後、新しいラインの処置を開始する。何らかの理由で処置レジメンが中止され、異なるレジメンが開始された場合、それは新しい治療ラインと見なすことができる。例えば、レジメンの全ての薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたと見なされる。例えば、レジメンの全てではないが一部の薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたとは見なされない。一部の実施形態では、中止、追加、置換、または幹細胞移植（ＳＣＴ）の理由は、ラインがどのように数えられるかに影響を及ぼさない。変更の理由には、例えば、計画された治療の終了、毒性、進行、応答の欠如、不十分な応答が含まれる場合がある。
２．既存のレジメンにおける１つまたはそれ以上の薬剤の計画外の追加または置換。何らかの理由で計画外に新薬を追加するか、または異なる薬（または薬の組合せ）に切り替えることは、新しい治療ラインと見なすことができる。
３．幹細胞移植（ＳＣＴ）。事前定義された間隔（３か月など）で計画されたタンデムＳＣＴの場合を除いて、＞１ ＳＣＴを受けている個体では、使用されるコンディショニングレジメンが同じか異なるかにかかわらず、各ＳＣＴ（自家または同種異系）は、新しい治療ラインと見なされ得る。一部の実施形態では、計画されたタンデムＳＣＴは１ラインと見なされる。一部の実施形態では、計画された誘導および／または強化、任意のＳＣＴ（フロントライン、再発、自家または同種異系）による維持は、一般に１つの治療ラインと見なされる。
【0051】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は治療が困難である。一部の実施形態では、個体の予後は不良である。
【0052】
一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫、例えば、再発性および／または不応性の多発性骨髄腫を有する。一部の実施形態では、個体は、以下の基準の１つまたはそれ以上に従って測定可能な疾患を有する：血清タンパク質免疫電気泳動を使用して測定された血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬおよび／または尿タンパク質免疫電気泳動を使用して測定された尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間。一部の実施形態では、多発性骨髄腫（例えば、再発性および／または不応性の多発性骨髄腫）を有する個体は、多発性骨髄腫に対して少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、または３回以下の以前の治療（または治療ライン）を受けた。一部の実施形態では、個体は、プロテアソーム阻害剤による以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、免疫調節薬（例えば、サリドマイド、レナリドミドおよび／またはポマリドミド）による以前の治療を受けた。一部の実施形態では、個体は、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬による以前の治療を受けた。
【0053】
一部の実施形態では、個体は、原発性不応性多発性骨髄腫を有さない。一部の実施形態では、原発性不応性多発性骨髄腫を有する個体は、疾患経過中に任意の療法（または治療のライン）で少なくとも最小奏効（ＭＲ）を達成したことがない個体である。一部の実施形態では、個体は、遊離軽鎖（ＦＬＣ）測定可能な疾患のみを有さない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体による以前の処置を受けていない。一部の実施形態では、個体は、イサツキシマブによる以前の治療（または治療の、以前のライン）を受けていない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体による以前の治療（または治療の以前のライン）の間に進行性疾患（ＰＤ）を示さなかった。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体による治療（または治療のライン）の終了後６０日以内に進行を示さなかった。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体を含む治療（または治療のライン）に対して少なくとも最小奏効を達成することに失敗していない。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体を含む以前の治療（またはあるラインの治療）を受けた個体は、抗ＣＤ３８抗体に対して不応性ではなかった。一部の実施形態では、個体は、カルフィルゾミブによる以前の処置を受けていない。一部の実施形態では、個体は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（カルフィルゾミブを可溶化するために使用されるシクロデキストリン誘導体）に対してアレルギー性ではない（またはアレルギー性が知られていない）。一部の実施形態では、個体は、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、ポリソルベート８０、または抗ＣＤ３８抗体のいずれかの成分（活性物質または賦形剤）、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾン（ステロイドによる前投薬に適さない）、またはＨ２ブロッカー（これらの薬剤によるさらなる処置を禁止する）に対して過敏性ではないか、または過敏性を示さなかった。一部の実施形態では、個体はデキサメタゾンに対して禁忌ではない。一部の実施形態では、個体は、活性な移植片対宿主病（任意のグレードおよび／または処置開始前２カ月以内に免疫抑制処置を受けている）を伴う以前の同種造血幹細胞移植を受けていない。一部の実施形態では、個体は、アミロイドーシスまたは付随する形質細胞白血病が知られていない。一部の実施形態では、個体は、胸腔穿刺を必要とする胸水もしくは穿刺もしくは任意の主要な手順、例えば、血漿交換、治癒的放射線療法、主要な手術（椎体形成術を含まない）を必要とする腹水を有さない。一部の実施形態では、個体は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）＞２を有さない。一部の実施形態では、骨髄（ＢＭ）有核細胞の＜５０％が形質細胞である場合、個体は、血小板＜５０，０００細胞／μＬを有さず、ＢＭ有核細胞の≧５０％が形質細胞である場合、＜３０，０００細胞／μＬを有さない。一部の実施形態では、個体は、好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１０００μ／Ｌ（１×１０９／Ｌ）を有さない。一部の実施形態では、個体は、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満ではない（腎疾患における食事療法の変更［ＭＤＲＤ］式）。一部の実施形態では、個体は、既知のジルベール症候群を除いて、総ビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）を有さない。一部の実施形態では、個体は、修正された血清カルシウム＞１４ｍｇ／ｄＬ（＞３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を有していない。一部の実施形態では、個体は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×ＵＬＮを有さない。一部の実施形態では、個体は、グレード＞１（国立癌研究所の有害事象共通毒性基準［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］ｖ４．０３）の前抗骨髄腫療法からの進行中の毒性（脱毛症および上記の段落に記載されたものを除く）を有さない。一部の実施形態では、個体は、以前の悪性腫瘍を有さない。一部の実施形態では、適切に処置された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚または表在性（ｐＴｉｓ、ｐＴａ、およびｐＴ１）膀胱癌または低リスク前立腺癌または治癒的治療後の任意のインサイチュ悪性腫瘍、ならびに治療が、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置開始の５年以上前に完了した他の任意の癌であり、５年以上無病であった患者は、以前の悪性腫瘍とは見なされない。一部の実施形態では、個体は、心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全、グレード３以上の不整脈、脳卒中、または一過性脳虚血発作を起こしていない。一部の実施形態では、個体は、心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全、グレード３以上の不整脈、脳卒中、または一過性脳虚血発作を、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置開始から６か月以内に受けていない。一部の実施形態では、個体は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満ではない。一部の実施形態では、個体は、抗レトロウイルス処置を必要とする後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連の疾患もしくはＨＩＶ疾患、または活動性Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（既知の陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）結果として定義される）を有するか、またはＣ型肝炎（アッセイまたは陽性ＨＣＶ抗原の検出下限よりも大きい、既知の定量的Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）リボ核酸（ＲＮＡ）の結果として定義）の感染を有さないか、もしくは有すると知られていない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置の開始前の３カ月以内に、以下のいずれも有さない：処置抵抗性の消化性潰瘍疾患、びらん性食道炎または胃炎、感染性または炎症性腸疾患、憩室炎、肺塞栓症、またはその他の制御されていない血栓塞栓症。
【0054】
一部の実施形態では、処置は、２８日周期（例えば、１つまたはそれ以上の２８日周期）で抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含む。
【0055】
一部の実施形態では、処置は、第１の２８日周期（すなわち、周期１）において、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここで抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は１、８、１５、および２２日目に投与され；カルフィルゾミブは１、２、８、９、１５、および１６日目に投与され；そして、デキサメタゾンは、１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に投与される。例えば、図２を参照されたい。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを、第１の２８日周期（例えば、周期２以降）の後の１つまたはそれ以上の追加の２８日周期で投与することを含み、ここでこの抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は１日目と１５日目に投与され；カルフィルゾミブは１、２、８、９、１５、および１６日目に投与され；ならびにデキサメタゾンは、１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に投与される。例えば、図２を参照されたい。
【0056】
一部の実施形態では、処置は、第１の２８日周期（すなわち、周期１）で抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与することを含み、ここでこの抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、１、８、１５、および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され；カルフィルゾミブは、１日目と２日目に２０ｍｇ／ｍ２の用量で、８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；ならびにデキサメタゾンは、１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に２０ｍｇの用量で投与される。例えば、本明細書の表Ｄを参照のこと。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを、第１の２８日周期（例えば、周期２以降）の後の１つまたはそれ以上の追加の２８日周期で投与することを含み、ここで、この抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、１日目と１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され；カルフィルゾミブは、１、２、８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；ならびにデキサメタゾンは、１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に２０ｍｇの用量で投与される。例えば、本明細書の表Ｄを参照のこと。
【0057】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンは、同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンは、同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンは、連続して投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンが連続して投与され、デキサメタゾンが抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は各２８日周期の日にカルフィルゾミブの前に投与され、ここで抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンの３つ全てが投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンが連続して投与され、デキサメタゾンは、抗ＣＤ３８がない各２８日周期の日に、カルフィルゾミブの前に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、静脈内投与される。一部の実施形態では、カルフィルゾミブは静脈内投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内または経口的に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、各２８日周期の日に静脈内投与される。
【0058】
一部の実施形態では、個体のＰＦＳは、処置の開始から進行性疾患（ＰＤ）の最初の発生までの期間として測定される。一部の実施形態では、ＰＤは、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）およびＤｕｒｉｅ等（２００６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７－１４７３の基準に従って評価される。（表Ａおよび表Ｂも参照のこと）。一部の実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から死亡の時間までの時間として測定される。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および使用は、抗ＣＤ３８抗体を含まないカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫（不応性多発性骨髄腫または再発性かつ不応性の多発性骨髄腫など）を有する個体と比較して、個体の無増悪生存（ＰＦＳ）の改善（例えば、延長）をもたらす。一部の実施形態では、処置は、個体のＰＦＳを増大させる。
【0059】
一部の実施形態では、全生存（ＯＳ）は、処置の開始から死に至るまでの期間として測定される。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体なしでカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫（例えば、不応性多発性骨髄腫または再発性かつ不応性の多発性骨髄腫）を有する個体と比較して、個体のＯＳを増大させる。
【0060】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置を受けている個体における最初の応答までの時間は、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンによる処置を受けている個体における最初の応答までの時間よりも短い。一部の実施形態では、「最初の応答までの時間」とは、最初の投与の日付と応答の最初の兆候の日付との間の期間を指す（例えば、表Ａを参照のこと）。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置を受けている個体の応答期間（ＤＯＲ）は、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンによる処置を受けている個体のＤＯＲよりも長い。一部の実施形態では、ＤＯＲは、部分奏効（ＰＲ）以上を達成する個体（または複数の個体）の応答の日から、最初に証明された進行性疾患（ＰＤ）または死亡のいずれか早い方の日までの時間を指す。
【0061】
一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置後の微小残存病変（ＭＲＤ）または「ＭＲＤ陰性」について陰性である。一部の実施形態では、ＭＲＤ状態は、次世代フローサイトメトリー（ＮＧＦ）によって測定される。一部の実施形態では、ＮＧＦによって測定されるＭＲＤ陰性（または「フローＭＲＤ陰性」）とは、骨髄吸引液中に表現型的に異常なクローン血漿細胞（多発性骨髄腫細胞など）が存在せず（例えば、多発性骨髄腫におけるＭＲＤ検出のためのＥＵＲＯＦＬＯＷ（商標）ハイスループットフローサイトメトリーの標準操作手順（Ｆｌｏｒｅｓ－Ｍｏｎｔｅｒｏ等（２０１７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ．３１：２０９４－２１０３を参照）または同等の方法を使用）、最小感度が、例えば１０４個の有核細胞に１個（すなわち「１０－４」）、１０５個の有核細胞に１個（すなわち「１０－５」）、１０６個の有核細胞に１個（すなわち「１０－６」）、または１０７個の有核細胞に１個（すなわち「１０－７」）であることを指す。一部の実施形態では、ＭＲＤ状態は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によって測定される。一部の実施形態では、ＮＧＳによって測定されるＭＲＤ陰性（または「シーケンシングＭＲＤ陰性」）とは、骨髄吸引液中にクローン形質細胞（例えば、多発性骨髄腫細胞）が存在しないことを指す；クローンの存在は、骨髄吸引液のＤＮＡ配列決定（例えば、ＬＹＭＰＨＯＳＩＧＨＴ（登録商標）ハイスループットシーケンシングプラットフォームまたは同等の方法を使用）後に、例えば１０４個の有核細胞に１（すなわち「１０－４」）、１０５個の有核細胞に１個（すなわち「１０－５」）、１０６個の有核細胞に１個（すなわち「１０－６」）、またはそれ以上の最小感度で得られた少なくとも２つの同一のシーケンシングリードとして定義される。一部の実施形態では、最小感度は、１０６個の有核細胞のうちの１個の細胞（「１０－６」）である。一部の実施形態では、個体は、画像化およびＭＲＤの両方によって陰性である（または「画像化＋ＭＲＤ陰性」）。一部の実施形態では、画像化＋ＭＲＤ陰性とは、（ａ）ＮＧＦによって検出されるとおりＭＲＤ陰性であるか、またはＮＧＳによって検出されるとおりＭＲＤ陰性であり、（ｂ）ベースラインまたは先行する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピューター断層撮影（Ｃｔ）で見出される増大したトレーサー取り込みのあらゆる領域の消失、または縦隔血液プールの最大標準化取込値未満への減少、もしくは周囲の正常組織のそれよりも少ない減少を指す。一部の実施形態では、個体は「持続的なＭＲＤ陰性」である。一部の実施形態では、持続的ＭＲＤ陰性は、処置開始後の２つの時点で画像化＋ＭＲＤ陰性であることが確認された個体であって、その時点は１年以上離れている個体を指す。一部の実施形態では、微小残存病変（ＭＲＤ）は、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置を受けた個体から収集された骨髄サンプルを使用して、ＮＧＦまたはＮＧＳを介して評価される。一部の実施形態では、ＭＲＤについて評価される個体は、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンによる処置中または処置後に、完全奏効以上（すなわち、≧ＣＲ）を達成したか、または最良部分奏効以上（すなわち、≧ＶＧＰＲ）を達成した。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンで処置された個体であって、ＭＲＤ陰性状態を達成する個体は、処置の開始時に、処置の間、または処置後に腎機能障害、例えば、ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンで処置された個体であってＭＲＤ陰性状態を達成する個体は、診断時にＩＳＳステージＩＩＩとして分類される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンで処置された個体であって、ＭＲＤ陰性状態を達成する個体は、ｔ（４；１４）およびゲイン（１ｑ２１）から選択される１つまたはそれ以上の細胞遺伝学的異常を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンで処置された個体であって、ＭＲＤ陰性状態を達成する個体は、多発性骨髄腫に対して３回以上の以前の治療ラインを受けているなど、高度に前処置されている。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンで処置された個体であって、ＭＲＤ陰性状態を達成する個体は、その最後のレジメン（例えば、多発性骨髄腫の最後の処置レジメン）でレナリドミドに不応性であった。
【0062】
本明細書に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体の任意の方法の一部の実施形態では、個体は６５歳未満である。一部の実施形態では、個体は６５歳から７５歳未満である。一部の実施形態では、個体は７５歳以上である。一部の実施形態では、個体は女性である（例えば、出産可能年齢の出生可能な女性）。個体が女性であり妊娠可能な一部の実施形態では、その個体は、抗ＣＤ３８抗体による処置中および抗ＣＤ３８抗体の最後の投与後５カ月間、効果的な避妊方法を使用してもよい。
【0063】
一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して１回の以前の治療（または以前の治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して２回以上（例えば、２回、３回、または３回以上）の以前の治療（または以前の治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して、１回より多いが３回以下の以前の治療（または以前の治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫に対して３回を超える以前の治療（または以前の治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫改訂国際病期分類体系（Ｒ－ＩＳＳ）によると、ステージＩまたはステージＩＩである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫Ｒ－ＩＳＳによるステージＩとは、（ａ）３．５ｍｇ／Ｌ未満という血清ベータ－２ミクログロブリンレベル、（ｂ）３．５ｇ／ｄＬ以上の血清アルブミン、（ｃ）相間蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ｉＦＩＳＨ）によって検出された標準的なリスクの染色体／細胞遺伝学的異常、および（ｄ）正常な血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、として定義される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫Ｒ－ＩＳＳによるステージＩＩとは、Ｒ－ＩＳＳステージＩまたはステージＩＩＩではないと定義される。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫改訂国際病期分類体系（Ｒ－ＩＳＳ）によるステージＩＩＩである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫Ｒ－ＩＳＳによるステージＩＩＩは、（ａ）約５．５ｍｇ／Ｌを超える血清ベータ－２ミクログロブリンレベル、および（ｂ）相間蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ｉＦＩＳＨ）によって検出された高リスクの細胞遺伝学的異常、または（ｃ）正常の上限を超える血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルのいずれかとして定義される。一部の実施形態では、個体は、高リスクの細胞遺伝学的異常（ＣＡ）を有する。一部の実施形態では、高リスクの細胞遺伝学的異常は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４：１４）、および／またはｔ（１４；１６）のうちの１つまたはそれ以上である。一部の実施形態では、個体は、Ｒ－ＩＳＳによって分類されない。一部の実施形態では、決定的でないｉＦＩＳＨに起因して、個体はＲ－ＩＳＳによって分類されない。
【0064】
一部の実施形態では、個体は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４：１４）、およびｔ（１４：１６）から選択される１つまたはそれ以上の高リスクの細胞遺伝学的異常を有する。追加的または代替的に、一部の実施形態では、個体は、ｄｅｌ（１ｐ）、ｇａｉｎ（１ｑ）、またはｄｅｌ（１ｐ）およびｇａｉｎ（１ｑ）の両方の細胞遺伝学的異常を有する。
【0065】
抗ＣＤ３８抗体の静脈内投与
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注入を介して投与され、ここで、各注入は、２５０ｍｌの容量（例えば、固定容量）からのものである。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌ容量からの静脈内注入を介した抗ＣＤ３８抗体の投与中または投与後に注入反応（ＩＲ）を経験しない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌ容量からの静脈内注入を介した抗ＣＤ３８抗体の投与中または投与後に、軽度のＩＲのみを経験する。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注入を介して投与され、ここで、各注入は、２５０ｍｌの容量（例えば、固定容量）からのものである。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌ容量からの静脈内注入を介した抗ＣＤ３８抗体の投与中または投与後に注入反応（ＩＲ）を経験しない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌ容量からの静脈内注入を介した抗ＣＤ３８抗体の投与中または投与後に、軽度のＩＲのみを経験する。
【0066】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１、８、１５、および２２日目のそれぞれに２５０ｍｌの容量から１０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１日目に最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増大される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１日目に最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．２、６．３、６．４または６．５時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約３．３から約６．１時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約３．２から５．５時間の間、例えば約３．３６から約５．３２時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約３．８から４．２時間の間、例えば約３．９４時間である。一部の実施形態では、注入期間は注入の完了の前の一時的な中断を含む。
【0067】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増大される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．５から約３．５時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．４から約２．７時間の間、例えば約１．５２から約２．６時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．５から２．０時間の間、例えば約１．８８時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
【0068】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１５日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１５日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増大される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．２から約３．４時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．０３から約１．８７時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
【0069】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の２２日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の２２日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増大される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．１から約２時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．１８から約１．５２時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
【0070】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、１つまたはそれ以上の以後の２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）に以後の各２８日周期の１および１５日目の各々の日に２５０ｍｌの容量から１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入を通してさらに投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増大される。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．１から約１．６時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．１９から約１．４１時間の間である。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１５日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１５日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増大される。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１５日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．２から約１．６時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．２から約１．４６時間の間である。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
【0071】
一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目以後（例えば、第１の２８日周期の２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目以後（例えば、第１の２８日周期の２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は約０．７から約３．４時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目以後（例えば、第１の２８日周期の２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は約１から２時間の間、例えば約１．１３から約１．５３時間の間である。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２５時間である。
【0072】
一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与（例えば、静脈内注入）の間またはその後に注入反応（ＩＲ）を経験しない。一部の実施形態では、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、静脈内注入による）は、投与の間またはその後に個体にＩＲを経験させない。ＩＲとは、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の静脈内注入への有害な反応によって特徴付けられる障害を指す。ＩＲは、注入の間または注入から２４時間（例えば、注入開始時間から２４時間）以内に起こることができる。ＩＲの徴候または症状には、以下の１つまたはそれ以上が含まれる：錯感覚、胸痛、咳、鼻うっ滞、くしゃみ、のど刺激、そう痒、失神、紅潮、悪寒、発熱、蕁麻疹、血管性水腫、発疹、皮膚反応、かゆみ、斑丘疹発疹、心頻拍、血圧低下、呼吸困難、吐き気、嘔吐、頭痛、背部痛、胸部不快または非心臓胸痛、腹部疼痛、腹部痙攣、気管支痙攣、喉頭痙攣、喘鳴、呼吸器官うっ滞、過剰発汗および紅斑。（さらなる詳細については、例えば、Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ等（２０１５）Ｃｌｉｎ ＆ Ｔｒａｎｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４巻（７号）：ｅ３９頁を参照。）したがって、一部の実施形態では、個体はこれらの徴候または症状のいずれの１つまたはそれ以上も経験しない。
【0073】
一部の実施形態では、個体は、前投薬、すなわち、ＩＲを予防または最小化する目的で抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の前に投与される投薬を受ける（例えば、必要とする）ことがない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の完了後のＩＲを予防または最小化するための投薬（例えば、予防的投薬）を受ける（例えば、必要とする）ことがない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量からの１０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与（例えば、静脈内注入）後に遅延注入反応を経験しない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量からの１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与（例えば、静脈内注入）後、約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、または３．０時間のいずれか１つ以内に遅延注入反応を経験しない。一部の実施形態では、個体は、後投薬、すなわちＩＲを防止または最小化する目的で２５０ｍｌ容量からの１０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入後に投与される投薬を受ける（例えば、必要とする）ことがない。一部の実施形態では、個体は、例えば、ＩＲを予防または最小化する目的で、２５０ｍｌの容量から１０ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入後、約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５または３時間のうちのいずれか少なくとも１つまたはそれ以上の内に後投与を受ける（例えば、必要とする）ことがない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量からの１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入前にＩＲを予防または最小化する目的で、以下のうちの任意の１つまたはそれ以上を用いた前投薬も後投薬も受けない：鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンまたはパラセタモール）、Ｈ２アンタゴニストまたは制酸剤（例えば、ラニチジン、シメチジン、オメプラゾール、またはエソメプラゾール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬）、および／または抗ヒスタミン（例えば、ジフェンヒドラミン、セチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン）。
【0074】
一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与の後に軽度のＩＲを経験する。一部の実施形態では、軽度のＩＲは、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン４．０３（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）で規定されるグレード１またはグレード２以下のＩＲである。ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ．４．０３は、ｅｖｓ（ｄｏｔ）ｎｃｉ（ｄｏｔ）ｎｉｈ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｆｔｐ１／ＣＴＣＡＥ／Ａｂｏｕｔ（ｄｏｔ）ｈｔｍｌ．においてオンラインで公開されている。一部の実施形態では、個体が軽度の一時的反応（例えば、注入開始から例えば２４時間以内の本明細書に記載される徴候／症状の１つまたはそれ以上）を経験する場合にはＩＲはグレード１のＩＲであり、ここでは注入の中断が指示されず、および／または介入が指示されない。一部の実施形態では、個体が反応（例えば、注入開始から例えば２４時間以内の本明細書に記載される徴候／症状の１つまたはそれ以上）を経験する場合にはＩＲはグレード２のＩＲであり、ここでは注入が中断され、および／または介入が指示され、個体は処置（すなわち、本明細書に記載されるものなどのＩＲの１つまたはそれ以上の徴候または症状の処置）に対してすぐに、例えばＩＲのための処置から約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０または２４時間のいずれか１つ以内（これらの値の間の任意の範囲を含む）に応答する。一部の実施形態では、ＩＲのための処置は以下の１つまたはそれ以上を含む：注入の短期中断、酸素の投与、気管支拡張剤の投与、コルチコステロイドの投与、ヒスタミンブロッカーの投与およびより遅い速度で注入を再開すること。
【0075】
一部の実施形態では、個体は、例えば第１の２８日周期の１日目の注入の間に、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇの第１の静脈内注入の間かその後に軽度のＩＲ（例えば、グレード１またはグレード２のＩＲ）を経験する。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第２のまたは以降の注入の間にＩＲ（またはさらなるＩＲ）を経験しない。例えば、一部の実施形態では、個体は、第１の２８日周期の８、１５および２２日目のいずれの日にもならびにいかなる以後の２８日周期の１および１５日目のいずれの日にも、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇの注入の間にＩＲ（またはさらなるＩＲ）を経験しない。
【0076】
一部の実施形態では、個体は、例えば本明細書に記載される方法による２５０ｍｌの容量での抗ＣＤ３８抗体の注入の後に、中等度または重度のＩＲを経験しない。一部の実施形態では、個体は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン４．０３（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）で規定されるグレード３、４または５のＩＲを経験しない。一部の実施形態では、個体がＩＲの長期にわたる徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）を経験し、ＩＲのための医薬品および／または注入の中断に速やかに応答しない場合、ＩＲはグレード３のＩＲである。一部の実施形態では、個体が最初の改善の後にＩＲの徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）の再発を経験する場合、ＩＲはグレード３のＩＲである。一部の実施形態では、個体がＩＲの徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）のために入院を要する場合、ＩＲはグレード３のＩＲである。一部の実施形態では、徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）が生命にかかわる場合、および／または緊急の介入を必要とする場合、ＩＲはグレード４のＩＲである。一部の実施形態では、ＩＲの徴候／症状が死をもたらす場合、ＩＲはグレード５のＩＲである。
【0077】
一部の実施形態では、２５０ｍｌの容量から投与される抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の用量は、例えば、個体がＩＲを経験するかどうかにかかわらず、処置中に減少されない。
【0078】
製造品またはキット
本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、カルフィルゾミブ、および／またはデキサメタゾンをさらに含む製造品またはキット。一部の実施形態では、製造品またはキットは、多発性骨髄腫に対して１～３回の以前の治療（または以前の治療ライン）を受けた個体において、多発性骨髄腫（例えば、不応性多発性骨髄腫または再発性および不応性の多発性骨髄腫）の進行を処置または遅延させるために、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンと併用して、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、イサツキシマブ、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを含む。
本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、カルフィルゾミブ、および／またはデキサメタゾンをさらに含む製造品またはキット。一部の実施形態では、製造品またはキットは、多発性骨髄腫に対して１～３回の以前の治療（または以前の治療ライン）を受けた個体において、多発性骨髄腫（例えば、不応性多発性骨髄腫または再発性および不応性の多発性骨髄腫）の進行を処置または遅延させるために、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンと併用して、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、イサツキシマブ、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを含む。
【0079】
本明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると見なされる。本明細書に示され、説明されたものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲に含まれる。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【0080】
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的としていること、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内におさまるものであることが理解される。
【0081】
実施例１Ａ：不応性または再発性および不応性の多発性骨髄腫の患者において、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）とカルフィルゾミブおよび低用量デキサメタゾンとの併用に対してカルフィルゾミブおよび低用量デキサメタゾンの併用を比較した第ＩＩＩ相無作為化非盲検多施設試験
【0082】
この実施例は、イサツキシマブとカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンとの併用（「ＩＫｄ」群）対カルフィルゾミブおよびデキサメタゾン週２回（「Ｋｄ」群）の臨床的利益を、以前に１～３つの以前のラインで処置を受けた再発および／または不応性の多発性骨髄腫の患者において評価する第ＩＩＩ相、多施設、多発性、無作為化、非盲検、並行群、２群試験を記載している。
【0083】
Ｉ．研究の目的
Ａ．主な目的
この試験の主な目的（すなわち、主要エンドポイント）は、以前に１～３ラインの治療で処置された再発性および／または不応性のＭＭの患者における、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾン（Ｋｄ）と比較した、ＩＭＷＧ基準を使用したＰＦＳの延長において、イサツキシマブとカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンとの併用（ＩＫｄ）の利益を実証することである。
Ａ．主な目的
この試験の主な目的（すなわち、主要エンドポイント）は、以前に１～３ラインの治療で処置された再発性および／または不応性のＭＭの患者における、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾン（Ｋｄ）と比較した、ＩＭＷＧ基準を使用したＰＦＳの延長において、イサツキシマブとカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンとの併用（ＩＫｄ）の利益を実証することである。
【0084】
無増悪生存は、無作為化の日から進行性疾患の最初の記録の日または任意の原因による死亡の日のうち、どちらか早い方までの時間として定義される。応答および進行は、ＩＭＷＧ基準に従って決定される（Ｋｕｍａｒ等（２０１６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８－ｅ３４６）およびＤｕｒｉｅ等（２００６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７－１４７３頁を参照のこと）パラプロテインに基づく進行は、２回の連続した評価に基づいて確認される。
【0085】
以下の疾患評価手順は、スクリーニング（適格性について）を、試験処置投与の前の周期１の１日目（応答評価のベースライン）、処置中の進行までのあらゆる周期の１日目、処置の終了（ＥＯＴ）で、およびＰＤなしで試験処置を中止する患者の場合、ＰＤまでのフォローアップ中の毎月（ＰＤなしでさらに抗骨髄腫療法を開始する患者でさえ）行う：
・ Ｍタンパク質の定量（血清および２４時間尿、タンパク質免疫電気泳動、および免疫固定）。周期１の１日目の後、Ｍタンパク質（血清および尿）が検出されない場合は免疫固定が行われる。
・ 無血清軽鎖定量。
・ 定量的免疫グロブリン。
・ ベースライン（骨髄疾患の関与、ＦＩＳＨ、およびＭＲＤ）での骨髄穿刺（または臨床的に示される生検）、その後は、ＶＧＰＲ以上の場合。
・ 骨疾患の評価：
－骨格検査または低線量全身コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンは、ベースラインで、その後は年に１回、臨床的に必要な場合は研究中いつでも。
・ 髄外疾患（形質細胞腫）の評価（骨形質細胞腫を含む）：
－ ベースラインで既知の髄外疾患の場合、ＣＴスキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）をベースラインで行い、ＰＤまで（ＰＤなしでさらに抗骨髄腫治療を開始する患者でも）、および臨床的に適応がある場合、１２週間（±１週間）ごとに繰り返す。
－ ベースラインで髄外疾患（形質細胞腫）が疑われる場合は、ベースラインでＣＴスキャンまたはＭＲＩを行い、形質細胞腫が確認された場合は、ＰＤまで（ＰＤなしの抗骨髄腫療法をさらに開始する患者の場合でも）、および臨床的に適応がある場合、１２週間（±１週間）ごとにＣＴスキャンまたはＭＲＩを繰り返す。
－ 試験処置中の任意の時点で、既存の形質細胞腫の進行が疑われる場合、または髄外疾患の以前の陽性画像がない患者で臨床的に適応となる場合。
・ Ｍタンパク質の定量（血清および２４時間尿、タンパク質免疫電気泳動、および免疫固定）。周期１の１日目の後、Ｍタンパク質（血清および尿）が検出されない場合は免疫固定が行われる。
・ 無血清軽鎖定量。
・ 定量的免疫グロブリン。
・ ベースライン（骨髄疾患の関与、ＦＩＳＨ、およびＭＲＤ）での骨髄穿刺（または臨床的に示される生検）、その後は、ＶＧＰＲ以上の場合。
・ 骨疾患の評価：
－骨格検査または低線量全身コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンは、ベースラインで、その後は年に１回、臨床的に必要な場合は研究中いつでも。
・ 髄外疾患（形質細胞腫）の評価（骨形質細胞腫を含む）：
－ ベースラインで既知の髄外疾患の場合、ＣＴスキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）をベースラインで行い、ＰＤまで（ＰＤなしでさらに抗骨髄腫治療を開始する患者でも）、および臨床的に適応がある場合、１２週間（±１週間）ごとに繰り返す。
－ ベースラインで髄外疾患（形質細胞腫）が疑われる場合は、ベースラインでＣＴスキャンまたはＭＲＩを行い、形質細胞腫が確認された場合は、ＰＤまで（ＰＤなしの抗骨髄腫療法をさらに開始する患者の場合でも）、および臨床的に適応がある場合、１２週間（±１週間）ごとにＣＴスキャンまたはＭＲＩを繰り返す。
－ 試験処置中の任意の時点で、既存の形質細胞腫の進行が疑われる場合、または髄外疾患の以前の陽性画像がない患者で臨床的に適応となる場合。
【0086】
骨病変評価および髄外疾患については、同じモダリティ（骨格調査または低線量全身ＣＴスキャン；ＣＴスキャンまたはＭＲＩ）が、個々の患者ごとに研究全体にわたって使用される。
【0087】
進行性疾患（ＩＭＷＧ基準）は、測定可能な血清および／または尿Ｍタンパク質を有する患者について、以下のいずれか１つとして定義される（２つの連続した評価における生物学的基準）。
・ 最下点からの血清Ｍ成分の２５％以上の増大（絶対的な増大は０．５ｇ／ｄＬ以上でなければならない）；開始Ｍ成分が５ｇ／ｄＬ以上の場合、再発を定義するには、２回の連続評価で血清Ｍ成分が１ｇ／ｄＬ以上増大すれば十分である；および／または
・ 最下点からの尿Ｍ成分の２５％以上の増大（絶対的な増大は２００ｍｇ／２４時間以上でなければならない）；および／または
・ 新しい骨病変もしくは軟組織髄外疾患の明確な発症、または１病変を超える場合、既存の軟組織髄外疾患病変の垂直直径の合計で最下点から５０％以上増大、または短軸で１ｃｍを超える以前の軟組織髄外疾患病変の最長直径が５０％以上増大。
・ 最下点からの血清Ｍ成分の２５％以上の増大（絶対的な増大は０．５ｇ／ｄＬ以上でなければならない）；開始Ｍ成分が５ｇ／ｄＬ以上の場合、再発を定義するには、２回の連続評価で血清Ｍ成分が１ｇ／ｄＬ以上増大すれば十分である；および／または
・ 最下点からの尿Ｍ成分の２５％以上の増大（絶対的な増大は２００ｍｇ／２４時間以上でなければならない）；および／または
・ 新しい骨病変もしくは軟組織髄外疾患の明確な発症、または１病変を超える場合、既存の軟組織髄外疾患病変の垂直直径の合計で最下点から５０％以上増大、または短軸で１ｃｍを超える以前の軟組織髄外疾患病変の最長直径が５０％以上増大。
【0088】
独立審査委員会が、報告された臨床データを、臨床的進行を支持すると見なす場合、臨床的悪化は、ＰＦＳの一次分析において進行と見なされる。高カルシウム血症の場合、骨髄腫進行の任意の測定可能なパラメータ（例えば、血清および尿Ｍタンパク質、溶解性病変の評価、および形質細胞腫の評価）を特定するために完全な疾患評価を行い、高カルシウム血症の潜在的な代替原因を除外する必要がある。進行はＦＬＣ進行のみで診断されるのではない。ＦＬＣ測定可能な疾患のみの患者はプロトコルで許可されていない。血清と尿の両方のＭタンパク質が、周期１の１日目に実施された有効性検査室で適格レベルを下回った場合、進行および全奏効は、以下の表ＡおよびＢの基準に従って評価される。
【0089】
【表2-1】
【表2-2】
【0090】
【表3】
【0091】
Ｂ．主要な二次有効性エンドポイント
主要な二次有効性エンドポイントは次のとおりである。
・ ＯＲＲ：ＯＲＲを決定するために、患者ごとの最良の全奏効が評価される。これは、ＩＭＷＧ応答基準を使用して評価された、最良全奏効の厳密完全奏効（ｓＣＲ）、ＣＲ、ＶＧＰＲ、およびＰＲの患者の割合として定義される（表Ａを参照）。骨髄生検は、治験責任医師の決定に従ってｓＣＲ評価のために行う。
・ ＶＧＰＲ以上の割合：ｓＣＲ、ＣＲ、およびＶＧＰＲの患者の割合として定義される。
・ ＭＲＤ陰性のＶＧＰＲ以上の割合：試験処置の最初の投与後の任意の時点で、配列決定によって評価されたＭＲＤが陰性である患者の割合として定義される。微小残存病変は、ＶＧＰＲ以上を達成した患者の骨髄（ＢＭ）サンプルの次世代シーケンシングによって評価して、分子レベルでの応答の強度を決定する。陰性の閾値は少なくとも１０－５である。骨髄吸引液（ＢＭＡ）は、スクリーニング時およびＶＧＰＲ以上の確認時に収集される。患者がＶＧＰＲ以上を呈しているが、ＭＲＤ陽性であると判断された場合、後期陰性を特定するために、３か月（３周期）後に別のＢＭサンプルを収集する。患者がＭＲＤ陽性のままであり、まだ処置中である場合、３番目のサンプルをさらに３か月後に収集する。ＶＧＰＲ中に行った３回目のＢＭサンプルＭＲＤが陽性の後、患者がＣＲを達成しない限り、処置中の骨髄サンプルは３つ以下しか得られない。この場合、３つ以下の追加のＢＭサンプルを収集する。したがって、最大６つのＢＭＡを患者が実行する（応答のカテゴリーごとに３つ以下）。ただし、ＢＭＡは侵襲的な処置であるため、ＢＭＡの数を可能な限り制限することを目的として、以下のガイダンスが提供されている。
－ ＶＧＰＲの、以前の記録がないＣＲ患者の場合：ＭＲＤ評価のための最初の骨髄は、ＣＲの確認時（すなわち、ＣＲを示す２番目の時点）で収集される。患者がＭＲＤ陽性であると判断された場合、後期陰性を特定するために、３か月（３周期）後に別のＢＭサンプルを収集する。患者がＭＲＤ陽性のままであり、処置を受けている場合は、さらに３か月後に３番目のサンプルを収集する。
－ ＶＧＰＲ患者の場合：最初の骨髄は、Ｍタンパク質の減少の動態に基づく治験責任医師の判断に従って２番目の時点またはそれ以降の時点でＶＧＰＲが確認された場合、および／またはプラトー段階に達した場合に収集される（プラトーとは、１２週間にわたって２０％未満の変動として定義される）。ＭＲＤが最初のＢＭＡで陽性の場合、２番目のＢＭＡを３か月後（３周期）に収集し、後期陰性を識別する。患者がＶＧＰＲにある間に行われた２番目のＢＭＡでＭＲＤがまだ陽性の場合、第３のＢＭＡを実行するタイミングはＣＲが達成されるまで延期されてもよい。患者がＣＲになり、ＶＧＰＲ中に実行された最後のＢＭＡで患者がＭＲＤ陽性であった場合、ＣＲの確認時にＭＲＤ評価のためにＢＭＡを実行する。ＣＲ中の最初のＢＭＡが行われた後、患者がこのＢＭＡでＭＲＤ陽性であった場合、プロトコルによって計画された追加のＢＭＡについて患者と話し合ってもよい。
・ ＣＲ率：ｓＣＲおよびＣＲの患者の割合として定義される。イサツキシマブ干渉が実証された患者は、抗体捕捉干渉アッセイが利用可能になる場合、干渉なしで得られたＭタンパク質評価に対応するＢＯＲカテゴリーで考慮される。
・ ＯＳ：無作為化の日付から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義される。
主要な二次有効性エンドポイントは次のとおりである。
・ ＯＲＲ：ＯＲＲを決定するために、患者ごとの最良の全奏効が評価される。これは、ＩＭＷＧ応答基準を使用して評価された、最良全奏効の厳密完全奏効（ｓＣＲ）、ＣＲ、ＶＧＰＲ、およびＰＲの患者の割合として定義される（表Ａを参照）。骨髄生検は、治験責任医師の決定に従ってｓＣＲ評価のために行う。
・ ＶＧＰＲ以上の割合：ｓＣＲ、ＣＲ、およびＶＧＰＲの患者の割合として定義される。
・ ＭＲＤ陰性のＶＧＰＲ以上の割合：試験処置の最初の投与後の任意の時点で、配列決定によって評価されたＭＲＤが陰性である患者の割合として定義される。微小残存病変は、ＶＧＰＲ以上を達成した患者の骨髄（ＢＭ）サンプルの次世代シーケンシングによって評価して、分子レベルでの応答の強度を決定する。陰性の閾値は少なくとも１０－５である。骨髄吸引液（ＢＭＡ）は、スクリーニング時およびＶＧＰＲ以上の確認時に収集される。患者がＶＧＰＲ以上を呈しているが、ＭＲＤ陽性であると判断された場合、後期陰性を特定するために、３か月（３周期）後に別のＢＭサンプルを収集する。患者がＭＲＤ陽性のままであり、まだ処置中である場合、３番目のサンプルをさらに３か月後に収集する。ＶＧＰＲ中に行った３回目のＢＭサンプルＭＲＤが陽性の後、患者がＣＲを達成しない限り、処置中の骨髄サンプルは３つ以下しか得られない。この場合、３つ以下の追加のＢＭサンプルを収集する。したがって、最大６つのＢＭＡを患者が実行する（応答のカテゴリーごとに３つ以下）。ただし、ＢＭＡは侵襲的な処置であるため、ＢＭＡの数を可能な限り制限することを目的として、以下のガイダンスが提供されている。
－ ＶＧＰＲの、以前の記録がないＣＲ患者の場合：ＭＲＤ評価のための最初の骨髄は、ＣＲの確認時（すなわち、ＣＲを示す２番目の時点）で収集される。患者がＭＲＤ陽性であると判断された場合、後期陰性を特定するために、３か月（３周期）後に別のＢＭサンプルを収集する。患者がＭＲＤ陽性のままであり、処置を受けている場合は、さらに３か月後に３番目のサンプルを収集する。
－ ＶＧＰＲ患者の場合：最初の骨髄は、Ｍタンパク質の減少の動態に基づく治験責任医師の判断に従って２番目の時点またはそれ以降の時点でＶＧＰＲが確認された場合、および／またはプラトー段階に達した場合に収集される（プラトーとは、１２週間にわたって２０％未満の変動として定義される）。ＭＲＤが最初のＢＭＡで陽性の場合、２番目のＢＭＡを３か月後（３周期）に収集し、後期陰性を識別する。患者がＶＧＰＲにある間に行われた２番目のＢＭＡでＭＲＤがまだ陽性の場合、第３のＢＭＡを実行するタイミングはＣＲが達成されるまで延期されてもよい。患者がＣＲになり、ＶＧＰＲ中に実行された最後のＢＭＡで患者がＭＲＤ陽性であった場合、ＣＲの確認時にＭＲＤ評価のためにＢＭＡを実行する。ＣＲ中の最初のＢＭＡが行われた後、患者がこのＢＭＡでＭＲＤ陽性であった場合、プロトコルによって計画された追加のＢＭＡについて患者と話し合ってもよい。
・ ＣＲ率：ｓＣＲおよびＣＲの患者の割合として定義される。イサツキシマブ干渉が実証された患者は、抗体捕捉干渉アッセイが利用可能になる場合、干渉なしで得られたＭタンパク質評価に対応するＢＯＲカテゴリーで考慮される。
・ ＯＳ：無作為化の日付から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義される。
【0092】
Ｃ．他の二次有効性エンドポイント
その他の二次有効性エンドポイントは次のように評価される。
・ 応答期間（ＤＯＲ）：ＰＲ以上を達成した患者の最初のＩＲＣ決定奏効日から、最初に記録された進行性疾患（ＰＤ）または死亡のいずれか早い方の日までの時間として定義される。
・ 進行までの時間（ＴＴＰ）：無作為化からＰＤの最初の記録の日付までの時間として定義される。
・ ＰＦＳ２：無作為化の日から、さらなる抗骨髄腫処置の開始または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の後のＰＤの最初の記録の日までの時間として定義される。
・ 最初の応答までの時間：無作為化から最初の応答（ＰＲ以上）の日付までの時間として定義され、その後確認される。
・ 最良応答までの時間：無作為化から、その後に確認される最良の全奏効（ＰＲ以上）が最初に発生する日までの時間として定義される。
その他の二次有効性エンドポイントは次のように評価される。
・ 応答期間（ＤＯＲ）：ＰＲ以上を達成した患者の最初のＩＲＣ決定奏効日から、最初に記録された進行性疾患（ＰＤ）または死亡のいずれか早い方の日までの時間として定義される。
・ 進行までの時間（ＴＴＰ）：無作為化からＰＤの最初の記録の日付までの時間として定義される。
・ ＰＦＳ２：無作為化の日から、さらなる抗骨髄腫処置の開始または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の後のＰＤの最初の記録の日までの時間として定義される。
・ 最初の応答までの時間：無作為化から最初の応答（ＰＲ以上）の日付までの時間として定義され、その後確認される。
・ 最良応答までの時間：無作為化から、その後に確認される最良の全奏効（ＰＲ以上）が最初に発生する日までの時間として定義される。
【0093】
Ｄ．安全性エンドポイント
処置に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、注入関連反応（ＩＡＲ）、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ，Ｏｋｅｎ等、Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５：６４９－５５を参照のこと）、実験室パラメータ、バイタルサイン、および身体検査からの所見に関して安全性を、研究を通じて評価し、報告する。
処置に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、注入関連反応（ＩＡＲ）、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ，Ｏｋｅｎ等、Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５：６４９－５５を参照のこと）、実験室パラメータ、バイタルサイン、および身体検査からの所見に関して安全性を、研究を通じて評価し、報告する。
【0094】
有害事象データは、研究を通して収集される。処置に起因するＡＥは、処置期間中に発症、悪化、または重篤になるＡＥとして定義される。処置期間は、試験処置の最初の投与から試験処置の最後の投与後３０日までの時間として定義される。有害事象および実験室パラメータは、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３を使用して評価される（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｅｏｒｔｃ（ｄｏｔ）ｂｅ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｏｃ／ｃｔｃ／ＣＴＣＡＥ＿４．０３＿２０１０－０６－１４＿ＱｕｉｃｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ＿５ｘ７．ｐｄｆを参照のこと）。
【0095】
Ｅ．患者報告アウトカム
患者報告アウトカムの指標としては、３０の質問を伴う欧州癌研究治療機構（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＯＲＴＣ）のクオリティーオブライフ質問票（ＱＬＱ Ｃ３０）、２０項目を有するＥＯＲＴＣ骨髄腫モジュール（ＱＬＱ－ＭＹ２０）、および欧州クオリティーオブライフグループの指標（５つの次元および５つのレベルが１つの次元ごとにある）（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）が挙げられる。（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｑｏｌ（ｄｏｔ）ｅｏｒｔｃ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ／およびｈｔｔｐｓ：／／ｅｕｒｏｑｏｌ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ｅｑ－５ｄ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｅｑ－５ｄ－５ｌ－ａｂｏｕｔ／を参照のこと）。
患者報告アウトカムの指標としては、３０の質問を伴う欧州癌研究治療機構（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＯＲＴＣ）のクオリティーオブライフ質問票（ＱＬＱ Ｃ３０）、２０項目を有するＥＯＲＴＣ骨髄腫モジュール（ＱＬＱ－ＭＹ２０）、および欧州クオリティーオブライフグループの指標（５つの次元および５つのレベルが１つの次元ごとにある）（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）が挙げられる。（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｑｏｌ（ｄｏｔ）ｅｏｒｔｃ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ／およびｈｔｔｐｓ：／／ｅｕｒｏｑｏｌ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ｅｑ－５ｄ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｅｑ－５ｄ－５ｌ－ａｂｏｕｔ／を参照のこと）。
【0096】
３つの質問票は全て、自己記入用に設計されている。全ての患者報告アウトカムは、患者が現場で完了する。偏見を最小限に抑えるために、患者は、ｅＰＲＯに記入した後、その臨床状態、処置計画、ＡＥ、ならびに質問に答える前に患者の認識および感情に影響を与え得る任意の他の関連トピックの臨床医による評価および考察をする。
【0097】
Ｆ．薬物動態
イサツキシマブの薬物動態（ＰＫ）評価は、ＩＫｄ群の全ての患者で実施する。血液サンプルは、スパースサンプリング戦略を使用して周期１０までイサツキシマブで処置された全ての患者から収集して、集団ＰＫアプローチを使用してイサツキシマブのＰＫプロファイルを評価する。ＩＫｄ群の約１２人の患者のサブセットでは、カルフィルゾミブＰＫ評価のために、周期１の１５日目の選択された時点で血液サンプルを収集する。測定されるＰＫパラメータには、以下の表Ｃに列挙されているものが含まれるが、これらに限定されない。
イサツキシマブの薬物動態（ＰＫ）評価は、ＩＫｄ群の全ての患者で実施する。血液サンプルは、スパースサンプリング戦略を使用して周期１０までイサツキシマブで処置された全ての患者から収集して、集団ＰＫアプローチを使用してイサツキシマブのＰＫプロファイルを評価する。ＩＫｄ群の約１２人の患者のサブセットでは、カルフィルゾミブＰＫ評価のために、周期１の１５日目の選択された時点で血液サンプルを収集する。測定されるＰＫパラメータには、以下の表Ｃに列挙されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【0098】
【表4】
【0099】
Ｆ．免疫原性
イサツキシマブに対するヒト抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、周期１から周期１０までのイサツキシマブ投与の前の１日目にのみ、ＩＫｄ患者について評価される。
イサツキシマブに対するヒト抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、周期１から周期１０までのイサツキシマブ投与の前の１日目にのみ、ＩＫｄ患者について評価される。
【0100】
Ｇ．探索的エンドポイント
血液サンプルは、周期１の１日目に収集される。白血球ＤＮＡを抽出し、免疫遺伝的決定因子（Ｆｃγ受容体多型など）について分析して、臨床応答のパラメータと相関させる。
血液サンプルは、周期１の１日目に収集される。白血球ＤＮＡを抽出し、免疫遺伝的決定因子（Ｆｃγ受容体多型など）について分析して、臨床応答のパラメータと相関させる。
【0101】
ＩＫｄ群においてのみ、追加の血液サンプルを、周期３０までのＭタンパク質評価におけるイサツキシマブの潜在的な干渉を評価するために、全ての時点で収集する。このサンプルは、周期３０の後、疾患進行まで、この周期で少なくともＶＧＰＲに達する患者についてのみ収集する。進行前にイサツキシマブを中止した場合、サンプル干渉アッセイは３か月またはＰＤのいずれか早い方まで収集される。周期１の１日目の後、全ての患者でＭタンパク質が０ｇ／ｄＬの場合、免疫固定サンプルを分析する。さらに、イサツキシマブ干渉の可能性がある患者を特定するために、血清Ｍタンパク質が０．２ｇ／ｄＬ以下の患者でも免疫固定サンプルを分析する。
【0102】
層別化因子であるＲ－ＩＳＳステージを決定するためのベースラインで蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって評価された３つの細胞遺伝学的異常（ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４：１４）およびｔ（１４：１６））に加えて、限定するものではないが、ｄｅｌ（１ｐ）およびｇａｉｎ（１ｑ）欠失などの他の細胞遺伝学的異常を評価して、臨床応答のパラメータと相関する。
【0103】
上記の評価のそれぞれを、この研究で使用するために選択し、血液腫瘍学の設定において十分に確立され、関連があると見なす。
【0104】
ＩＩ．研究デザイン
適格性基準（以下でさらに詳細に説明される）の確認後、患者は、以下の表Ｄに示されている２つの群のうちの１つに３：２の比率（実験群：対照群）で対話型応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して無作為に割り当てられる。予想される患者の総数は３００人である（ＩＫｄ群で１８０人、Ｋｄ群で１２０人）。研究デザインの概略図も図１に提供されている。
適格性基準（以下でさらに詳細に説明される）の確認後、患者は、以下の表Ｄに示されている２つの群のうちの１つに３：２の比率（実験群：対照群）で対話型応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して無作為に割り当てられる。予想される患者の総数は３００人である（ＩＫｄ群で１８０人、Ｋｄ群で１２０人）。研究デザインの概略図も図１に提供されている。
【0105】
【表5】
【0106】
無作為化は、以前の治療ラインの数（１対１超）およびＲ－ＩＳＳステージ（ＩまたはＩＩ対ＩＩＩ対未分類）によって層別化した。Ｐａｌｕｍｂｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ：Ａ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｒｏｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３（２６）：３８６３－９を参照のこと。患者は、疾患の進行、容認できない有害事象（例えば、容認できない毒性）、または患者の希望のいずれか早い方まで処置される。
【0107】
Ａ．各患者の研究参加期間
インフォームドコンセントの署名から死亡、同意の撤回、または全生存分析のカットオフ日までのいずれか早い方まで、各患者が研究で考慮される。
インフォームドコンセントの署名から死亡、同意の撤回、または全生存分析のカットオフ日までのいずれか早い方まで、各患者が研究で考慮される。
【0108】
患者のための研究の期間は、３週間までのスクリーニングのための期間を含む。各処置周期の期間は２８日であった。患者は、疾患の進行、容認できないＡＥ、患者の希望、またはその他の理由が生じるまで、試験処置を継続する。インフォームドコンセントの署名後に発生する全てのＡＥは、最後の試験処置投与後３０日以内に報告される。
【0109】
試験処置の中止後、患者は、処置の終了のための試験処置の最後の投与の３０日後、またはさらなる抗骨髄腫療法の開始の前のいずれか早い方、処置終了（ＥＯＴ）評価の最後、およびＨＲＱＬ質問票の試験処置の投与後９０日後に研究施設に戻る。
【0110】
試験処置中止の時点で進行中の試験処置との関係に関係なく、関連するＡＥおよび全てのＳＡＥは、解決または安定化までのフォローアップ期間中にフォローアップされる。フォローアップ期間中、試験処置および任意の第２の原発性悪性腫瘍に関連する全ての（重篤または非重篤な）新しいＡＥを収集して、解決または安定化するまでフォローアップする。
【0111】
進行性疾患（ＰＤ）に起因して試験処置を中止した患者は、３カ月（１２週間）ごとに、最初のＦＵ訪問（最後の試験処置から９０日後）でのＨＲＱＬ、さらなる抗骨髄腫療法、第２の原発性悪性腫瘍、ＰＦＳ２、および生存について、死亡または最終的なＰＦＳ分析のカットオフ日のいずれか早い方までフォローアップされる。ＰＤの記録の前に試験処置を中止した患者は、疾患が進行するまで（ＰＤなしでさらに抗骨髄腫療法を開始する患者でも）、最後の試験処置からＨＲＱＬ９０日後、次いで、疾患の進行の確認後、さらなる抗骨髄腫療法のために３か月（１２週間）ごとに、第２の原発性悪性腫瘍、ＰＦＳ２、および生存について、死亡または最終ＰＦＳ分析のカットオフ日まで、いずれか早い方まで、４週間ごとにフォローアップされる。
【0112】
最終ＰＦＳ分析カットオフ日における全ての生存患者について、生存状態は、最終ＰＦＳ分析カットオフ日から約１年後、その後、最終ＰＦＳ分析カットオフ日から最大３年後まで毎年収集される。
【0113】
最終ＰＦＳ分析カットオフ日またはＯＳ分析カットオフ日の時点でまだ処置中であり、試験処置の恩恵を受けている患者は、疾患の進行か、容認できないＡＥか、患者がさらに試験処置を中止したいか、またはその他の理由までは、試験処置を継続する。カットオフ日以降に施された周期の場合、このカットオフ日に進行中の全てのＳＡＥ（関連するかどうかに関係なく）および全ての進行中の関連する非深刻なＡＥ、全ての新しい関連するＡＥ（深刻かどうかに関係なく）、ＩＰ管理、およびＥＯＴの理由は継続して収集される。患者が最終的なＰＦＳ分析のカットオフ日に１０周期未満しか受けなかった場合、抗薬物抗体（ＡＤＡ）／ＰＫサンプルは停止される。最後のＡＤＡが陽性または不確定の場合、３か月後に追加のＡＤＡをサンプリングする。この３か月のサンプルが陽性であっても、それ以上のＡＤＡはサンプリングしない。
【0114】
Ｂ．臨床試験終了の決定（全ての患者）
ＰＦＳ分析（主要エンドポイント分析）は事象駆動型であり、最終的なＰＦＳ分析のカットオフ日は、１５９のＰＦＳ事象（進行または死亡のいずれか早い方）が発生した日付である（最初の患者が無作為化されてから約３６か月）。ＯＳ分析のカットオフ日は、一次ＰＦＳ分析のカットオフ日から約３年後である。ＰＦＳの一次分析は、ポジティブな中間分析または最終ＰＦＳ分析のいずれかに対応する。
ＰＦＳ分析（主要エンドポイント分析）は事象駆動型であり、最終的なＰＦＳ分析のカットオフ日は、１５９のＰＦＳ事象（進行または死亡のいずれか早い方）が発生した日付である（最初の患者が無作為化されてから約３６か月）。ＯＳ分析のカットオフ日は、一次ＰＦＳ分析のカットオフ日から約３年後である。ＰＦＳの一次分析は、ポジティブな中間分析または最終ＰＦＳ分析のいずれかに対応する。
【0115】
ＩＩＩ．患者の選択
Ａ．包含基準
適格な患者は、以下の全ての基準を満たしている場合、包含を検討される。
・ 多発性骨髄腫。
・ 測定可能な疾患：血清タンパク質免疫電気泳動を使用して測定された血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬ、および／または尿タンパク質免疫電気泳動を使用して測定された尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間。
・ ＩＭｉＤｓ（登録商標）およびプロテアソーム阻害剤を含む、少なくとも１つの以前のラインおよび３つ以下の以前のラインを伴う再発性および／または不応性のＭＭの患者。
・ 患者は、通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に、自発的な書面によるインフォームドコンセントを与えている。
Ａ．包含基準
適格な患者は、以下の全ての基準を満たしている場合、包含を検討される。
・ 多発性骨髄腫。
・ 測定可能な疾患：血清タンパク質免疫電気泳動を使用して測定された血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬ、および／または尿タンパク質免疫電気泳動を使用して測定された尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間。
・ ＩＭｉＤｓ（登録商標）およびプロテアソーム阻害剤を含む、少なくとも１つの以前のラインおよび３つ以下の以前のラインを伴う再発性および／または不応性のＭＭの患者。
・ 患者は、通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に、自発的な書面によるインフォームドコンセントを与えている。
【0116】
あるラインの治療は、単一薬剤の１回以上の完全な周期、いくつかの薬物の組合せからなるレジメン、または様々なレジメンの計画された連続治療からなる。次の３つの条件のいずれかが満たされた場合、処置は新しいラインと見なされる（例えば、Ｒａｊｋｕｍａｒ等、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２７（７）：９２１－２を参照のこと）。
ｉ．以前のラインの中止後の新しい処置ラインの開始。
何らかの理由で処置レジメンが中止され、異なるレジメンが開始された場合、それは新しい治療ラインと見なされるべきである。あるレジメンの全ての薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたと見なされる。全てではないが、レジメンの一部の薬剤が中止された場合、レジメンは中止されたとは見なされない。中止、追加、置換、または幹細胞移植（ＳＣＴ）の理由は、ラインのカウント方法には影響しない。変更の理由には、計画された治療の終了、毒性、進行、応答の欠如、不十分な応答が含まれる可能性があることが認識されている。
ｉｉ．既存のレジメンにおける１つまたはそれ以上の薬剤の計画外の追加または置換。
何らかの理由に起因して計画外に新薬を追加するか、または異なる薬物（または薬物の組合せ）に切り替えたりすることは、新しい治療ラインと見なされる。
幹細胞移植（ＳＣＴ）：１ ＳＣＴを超える患者では、事前定義された間隔（３か月など）で計画されたタンデムＳＣＴの場合を除き、各ＳＣＴ（自己または同種異系）は、使用されるコンディショニングレジメンが同じか異なるかにかかわらず、新しい治療ラインと見なす必要がある。ＳＣＴのタイプに関するデータもキャプチャすることを推奨する。計画されたタンデムＳＣＴは１ラインと見なされる。計画された誘導および／または統合、任意のＳＣＴ（フロントライン、再発、自家、または同種異系）による維持は１ラインと見なされる。
ｉｉｉ．中断および用量変更
あるレジメンが何らかの理由で中断または中止され、同じ薬物または組合せが他の介入レジメンなしで再開されたならば、それは単一のラインとしてカウントされるべきである。ただし、何らかの理由であるレジメンが中断または中止され、後で再開されたが、その間に１つまたはそれ以上の他のレジメンが投与されるか、または１つまたはそれ以上の薬剤を追加してそのレジメンが変更されたならば、２ラインとしてカウントされなければならない。同じレジメンの投薬の変更は、新しい治療のラインと見なされるべきではない。
ｉ．以前のラインの中止後の新しい処置ラインの開始。
何らかの理由で処置レジメンが中止され、異なるレジメンが開始された場合、それは新しい治療ラインと見なされるべきである。あるレジメンの全ての薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたと見なされる。全てではないが、レジメンの一部の薬剤が中止された場合、レジメンは中止されたとは見なされない。中止、追加、置換、または幹細胞移植（ＳＣＴ）の理由は、ラインのカウント方法には影響しない。変更の理由には、計画された治療の終了、毒性、進行、応答の欠如、不十分な応答が含まれる可能性があることが認識されている。
ｉｉ．既存のレジメンにおける１つまたはそれ以上の薬剤の計画外の追加または置換。
何らかの理由に起因して計画外に新薬を追加するか、または異なる薬物（または薬物の組合せ）に切り替えたりすることは、新しい治療ラインと見なされる。
幹細胞移植（ＳＣＴ）：１ ＳＣＴを超える患者では、事前定義された間隔（３か月など）で計画されたタンデムＳＣＴの場合を除き、各ＳＣＴ（自己または同種異系）は、使用されるコンディショニングレジメンが同じか異なるかにかかわらず、新しい治療ラインと見なす必要がある。ＳＣＴのタイプに関するデータもキャプチャすることを推奨する。計画されたタンデムＳＣＴは１ラインと見なされる。計画された誘導および／または統合、任意のＳＣＴ（フロントライン、再発、自家、または同種異系）による維持は１ラインと見なされる。
ｉｉｉ．中断および用量変更
あるレジメンが何らかの理由で中断または中止され、同じ薬物または組合せが他の介入レジメンなしで再開されたならば、それは単一のラインとしてカウントされるべきである。ただし、何らかの理由であるレジメンが中断または中止され、後で再開されたが、その間に１つまたはそれ以上の他のレジメンが投与されるか、または１つまたはそれ以上の薬剤を追加してそのレジメンが変更されたならば、２ラインとしてカウントされなければならない。同じレジメンの投薬の変更は、新しい治療のラインと見なされるべきではない。
【0117】
Ｂ．除外基準
上記の全ての包含基準を満たす患者を、以下の除外基準についてスクリーニングする：
・ １８歳未満（または法定年齢が１８歳を超える場合は、国の法定成年）。
・ 一次不応性ＭＭ。疾患経過中に何らかの処置で少なくともＭＲを達成したことがない患者として定義される。
・ 無血清軽鎖（ＦＬＣ）測定可能な疾患のみの患者。
・ 抗ＣＤ３８ｍＡｂ処置の終了後６０日以内に進行した、または処置に対して少なくともＭＲを達成不能であった（すなわち、抗ＣＤ３８に不応性の）以前の抗ＣＤ３８ｍＡｂ処置を受けた患者。
・ デキサメタゾンを含む、無作為化前の１４日以内の抗骨髄腫薬処置。
・ 無作為化前の２８日以内にこの研究のために他の治験薬または禁止された治療を受けた患者。
・ カルフィルゾミブによる以前の処置。
・ ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（カルフィルゾミブを可溶化するために使用されるシクロデキストリン誘導体）に対するアレルギーの既往歴、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、ポリソルベート８０、またはステロイドまたはＨ２ブロッカーによる前投薬には適していない試験処置の任意の成分（活性物質または賦形剤）に対する以前の過敏症（これらの薬剤によるさらなる処置を禁ずる）。
・ デキサメタゾンに禁忌のある患者。
・ 活動性移植片対宿主病を伴う以前の同種造血幹細胞移植（任意のグレードおよび／または無作為化前の２か月以内に免疫抑制処置を受けている）。
・ 既知のアミロイドーシスまたは付随する形質細胞白血病。
・ 無作為化前の１４日以内の胸腔穿刺を必要とする胸水または穿刺を必要とする腹水または任意の主要な手技：例えば、血漿交換、根治的放射線療法、主要な手術（椎体形成術は主な手技とは見なされない）。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）＞２。
・ 血小板＜５０，０００細胞／μＬ（ＢＭ有核細胞の＜５０％が形質細胞の場合）および＜３０，０００細胞／μＬ（ＢＭ有核細胞の≧５０％が形質細胞の場合）。スクリーニング血液検査前の３日以内に血小板輸血は許されない。
・ 好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１０００μ／Ｌ（１×１０９／Ｌ）。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の使用は、このレベルに達することはできない。
・ クレアチニンクリアランス＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎疾患における食事療法の変更［ＭＤＲＤ］式：糸球体濾過率（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４×（年齢）－０．２０３×（女性の場合は０．７４２）×（アフリカ系アメリカ人の場合は１．２１２）；Ｓｃｒは、ｍｇ／ｄＬで表される血清クレアチニンであり、年齢は年で表される）。
・ 既知のジルベール症候群を除いて、総ビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）。
・ 修正された血清カルシウム＞１４ｍｇ／ｄＬ（＞３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ］）＞３×ＵＬＮ。
・ グレード＞１の以前の抗骨髄腫療法による進行中の毒性（脱毛症および適格基準に記載されているものを除く）（米国国立がん研究所の有害事象共通用語［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］ｖ４．０３）
・ 以前の悪性腫瘍。適切に処置された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚または表在性（ｐＴｉｓ、ｐＴａ、およびｐＴ１）膀胱癌または低リスクの前立腺癌または治癒的治療後の任意のインサイチュ悪性腫瘍は可能であり、ならびに無作為化の５年以上前で、治療が完了し５年以上患者が無病であった任意の他の癌。
・ 無作為化前の６か月以内の以下のいずれか：心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全（ＣＨＦ）、グレード３以上の不整脈、脳卒中、または一過性脳虚血発作。
・ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％。
・ 既知の後天性エイズ関連疾患もしくは抗レトロウイルス処置を必要とするＨＩＶ疾患、または活動性のＡ型肝炎、Ｂ型肝炎（既知の陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の結果として定義）、もしくはＣ型肝炎（アッセイまたは陽性ＨＣＶ抗原の検出下限よりも大きい、既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡの結果として定義される）の感染を有することが既知。
・ 無作為化前の３か月以内の次のいずれか：処置抵抗性消化性潰瘍疾患、びらん性食道炎または胃炎、感染性または炎症性腸疾患、憩室炎、肺塞栓症、またはその他の制御不能な血栓塞栓の事象。
・ 患者が研究に参加する能力を損なうか、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある（例えば、抗感染症治療が採用されていない場合の全身感染）、または患者が研究手順を厳守できない、任意の重度の急性または慢性の病状。
・ 妊娠中または授乳中の女性患者。
・ 非常に効果的な避妊方法で保護されていない出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）、および／または妊娠の検査を望まないか、もしくはできない女性。
・ 非常に効果的な避妊方法によって保護されていない、出産の可能性のある女性のパートナーを持つ男性の参加者。
上記の全ての包含基準を満たす患者を、以下の除外基準についてスクリーニングする：
・ １８歳未満（または法定年齢が１８歳を超える場合は、国の法定成年）。
・ 一次不応性ＭＭ。疾患経過中に何らかの処置で少なくともＭＲを達成したことがない患者として定義される。
・ 無血清軽鎖（ＦＬＣ）測定可能な疾患のみの患者。
・ 抗ＣＤ３８ｍＡｂ処置の終了後６０日以内に進行した、または処置に対して少なくともＭＲを達成不能であった（すなわち、抗ＣＤ３８に不応性の）以前の抗ＣＤ３８ｍＡｂ処置を受けた患者。
・ デキサメタゾンを含む、無作為化前の１４日以内の抗骨髄腫薬処置。
・ 無作為化前の２８日以内にこの研究のために他の治験薬または禁止された治療を受けた患者。
・ カルフィルゾミブによる以前の処置。
・ ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（カルフィルゾミブを可溶化するために使用されるシクロデキストリン誘導体）に対するアレルギーの既往歴、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、ポリソルベート８０、またはステロイドまたはＨ２ブロッカーによる前投薬には適していない試験処置の任意の成分（活性物質または賦形剤）に対する以前の過敏症（これらの薬剤によるさらなる処置を禁ずる）。
・ デキサメタゾンに禁忌のある患者。
・ 活動性移植片対宿主病を伴う以前の同種造血幹細胞移植（任意のグレードおよび／または無作為化前の２か月以内に免疫抑制処置を受けている）。
・ 既知のアミロイドーシスまたは付随する形質細胞白血病。
・ 無作為化前の１４日以内の胸腔穿刺を必要とする胸水または穿刺を必要とする腹水または任意の主要な手技：例えば、血漿交換、根治的放射線療法、主要な手術（椎体形成術は主な手技とは見なされない）。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）＞２。
・ 血小板＜５０，０００細胞／μＬ（ＢＭ有核細胞の＜５０％が形質細胞の場合）および＜３０，０００細胞／μＬ（ＢＭ有核細胞の≧５０％が形質細胞の場合）。スクリーニング血液検査前の３日以内に血小板輸血は許されない。
・ 好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１０００μ／Ｌ（１×１０９／Ｌ）。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の使用は、このレベルに達することはできない。
・ クレアチニンクリアランス＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎疾患における食事療法の変更［ＭＤＲＤ］式：糸球体濾過率（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４×（年齢）－０．２０３×（女性の場合は０．７４２）×（アフリカ系アメリカ人の場合は１．２１２）；Ｓｃｒは、ｍｇ／ｄＬで表される血清クレアチニンであり、年齢は年で表される）。
・ 既知のジルベール症候群を除いて、総ビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）。
・ 修正された血清カルシウム＞１４ｍｇ／ｄＬ（＞３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ］）＞３×ＵＬＮ。
・ グレード＞１の以前の抗骨髄腫療法による進行中の毒性（脱毛症および適格基準に記載されているものを除く）（米国国立がん研究所の有害事象共通用語［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］ｖ４．０３）
・ 以前の悪性腫瘍。適切に処置された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚または表在性（ｐＴｉｓ、ｐＴａ、およびｐＴ１）膀胱癌または低リスクの前立腺癌または治癒的治療後の任意のインサイチュ悪性腫瘍は可能であり、ならびに無作為化の５年以上前で、治療が完了し５年以上患者が無病であった任意の他の癌。
・ 無作為化前の６か月以内の以下のいずれか：心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全（ＣＨＦ）、グレード３以上の不整脈、脳卒中、または一過性脳虚血発作。
・ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％。
・ 既知の後天性エイズ関連疾患もしくは抗レトロウイルス処置を必要とするＨＩＶ疾患、または活動性のＡ型肝炎、Ｂ型肝炎（既知の陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の結果として定義）、もしくはＣ型肝炎（アッセイまたは陽性ＨＣＶ抗原の検出下限よりも大きい、既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡの結果として定義される）の感染を有することが既知。
・ 無作為化前の３か月以内の次のいずれか：処置抵抗性消化性潰瘍疾患、びらん性食道炎または胃炎、感染性または炎症性腸疾患、憩室炎、肺塞栓症、またはその他の制御不能な血栓塞栓の事象。
・ 患者が研究に参加する能力を損なうか、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある（例えば、抗感染症治療が採用されていない場合の全身感染）、または患者が研究手順を厳守できない、任意の重度の急性または慢性の病状。
・ 妊娠中または授乳中の女性患者。
・ 非常に効果的な避妊方法で保護されていない出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）、および／または妊娠の検査を望まないか、もしくはできない女性。
・ 非常に効果的な避妊方法によって保護されていない、出産の可能性のある女性のパートナーを持つ男性の参加者。
【0118】
ＩＶ．試験処置
Ａ．治験医薬品（ＩＭＰ）
ｉ．イサツキシマブ（ＩＶ投与）
イサツキシマブは、２０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／２５ｍＬ）イサツキシマブを、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０緩衝液中に含むバイアルに注入するための濃縮溶液として処方される。イサツキシマブは、非経口投与用に、白色からオフホワイトの粒子を含み得る注入用溶液用の無菌、非発熱性、注射可能、無色の２０ｍｇ／ｍＬ濃縮液として供給され、エラストマークロージャーが取り付けられた３０ｍＬガラスバイアルにパッケージされた。各バイアルには、５００ｍｇのイサツキシマブの公称含有量が含まれている。充填容量は、２５ｍＬを確実に除去するように設定されている。患者への投与のために、適切な容量のイサツキシマブを０．９％塩化ナトリウム溶液の注入バッグで希釈する。イサツキシマブの用量に対応する最終注入容量は、投与される用量に依存し、１時間あたりに与えられるタンパク質量に基づく期間にわたって投与される。
Ａ．治験医薬品（ＩＭＰ）
ｉ．イサツキシマブ（ＩＶ投与）
イサツキシマブは、２０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／２５ｍＬ）イサツキシマブを、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０緩衝液中に含むバイアルに注入するための濃縮溶液として処方される。イサツキシマブは、非経口投与用に、白色からオフホワイトの粒子を含み得る注入用溶液用の無菌、非発熱性、注射可能、無色の２０ｍｇ／ｍＬ濃縮液として供給され、エラストマークロージャーが取り付けられた３０ｍＬガラスバイアルにパッケージされた。各バイアルには、５００ｍｇのイサツキシマブの公称含有量が含まれている。充填容量は、２５ｍＬを確実に除去するように設定されている。患者への投与のために、適切な容量のイサツキシマブを０．９％塩化ナトリウム溶液の注入バッグで希釈する。イサツキシマブの用量に対応する最終注入容量は、投与される用量に依存し、１時間あたりに与えられるタンパク質量に基づく期間にわたって投与される。
【0119】
イサツキシマブは、第１の２８日周期については１、８、１５、および２２日目に、その後、それぞれその後の２８日周期について１日目および１５日目に、静脈内注入を介してＩＫｄ群の患者に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。（全ての周期の期間は２８日であった。）毒性の場合には、用量変更（以下でさらに詳細に説明）が適用された。
【0120】
ｉｉ．カルフィルゾミブ（ＩＶ投与）
入手可能な市販の供給品からのカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））が、該当する場合、この研究に使用される。それ以外の場合は、治験施設に供給される前に、適正製造基準（ＧＭＰ）ガイドラインに従ってスポンサーによってラベルが付け直される。カルフィルゾミブの処方、保管、および取り扱い手順に関する詳細は、市販の添付文書に記載されている。凍結乾燥された製品は、投与前に２ｍｇ／ｍＬの最終カルフィルゾミブ濃度に注射するために水で復元される。
入手可能な市販の供給品からのカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））が、該当する場合、この研究に使用される。それ以外の場合は、治験施設に供給される前に、適正製造基準（ＧＭＰ）ガイドラインに従ってスポンサーによってラベルが付け直される。カルフィルゾミブの処方、保管、および取り扱い手順に関する詳細は、市販の添付文書に記載されている。凍結乾燥された製品は、投与前に２ｍｇ／ｍＬの最終カルフィルゾミブ濃度に注射するために水で復元される。
【0121】
ｉｉｉ．デキサメタゾン（経口またはＩＶ投与）
入手可能な市販の供給品からのデキサメタゾンは、該当する場合、この研究に使用される。それ以外の場合は、治験施設に供給される前に、適正製造基準（ＧＭＰ）ガイドラインに従ってスポンサーによってラベルが付け直される。デキサメタゾンの処方および取り扱い手順に関する詳細は、市販の添付文書に記載されている。
入手可能な市販の供給品からのデキサメタゾンは、該当する場合、この研究に使用される。それ以外の場合は、治験施設に供給される前に、適正製造基準（ＧＭＰ）ガイドラインに従ってスポンサーによってラベルが付け直される。デキサメタゾンの処方および取り扱い手順に関する詳細は、市販の添付文書に記載されている。
【0122】
Ｂ．非調査用医薬品（ＮＩＭＰ）－注入反応（ＩＲ）の予防のための前投薬
ＩＫｄ群に割り当てられた全ての患者は、モノクローナル抗体の投与で一般的に観察されるＩＡＲのリスクおよび重症度を低減するために、イサツキシマブ注入の前に前投薬を受ける。推奨される前投薬剤は次のとおりである：ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇのＩＶ（または等価物：例えば、セチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン、地域の承認および入手可能性による）。少なくとも最初の４回の注入には静脈内経路が好まれた）、デキサメタゾン経口／ＩＶ（以下に示す用量）、ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または等価物：他の承認されたＨ２拮抗薬（例えば、シメチジン）、経口プロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール）およびアセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ経口１５～３０分（ただし、６０分以内）イサツキシマブ注入の前。前投薬レジメンが完了すると、イサツキシマブ注入はすぐに開始される。
ＩＫｄ群に割り当てられた全ての患者は、モノクローナル抗体の投与で一般的に観察されるＩＡＲのリスクおよび重症度を低減するために、イサツキシマブ注入の前に前投薬を受ける。推奨される前投薬剤は次のとおりである：ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇのＩＶ（または等価物：例えば、セチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン、地域の承認および入手可能性による）。少なくとも最初の４回の注入には静脈内経路が好まれた）、デキサメタゾン経口／ＩＶ（以下に示す用量）、ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または等価物：他の承認されたＨ２拮抗薬（例えば、シメチジン）、経口プロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール）およびアセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ経口１５～３０分（ただし、６０分以内）イサツキシマブ注入の前。前投薬レジメンが完了すると、イサツキシマブ注入はすぐに開始される。
【0123】
イサツキシマブ注入の日に、以下のＮＩＭＰが以下の順序で投与される：
・ アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０ｍｇ～１０００ｍｇ経口；次いで
・ ラニチジン５０ｍｇＩＶ（または等価物）；次いで
・ ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇのＩＶ（または等価物）；次いで
・ デキサメタゾン２０ｍｇのＩＶ（これも試験処置の一部である）。
・ アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０ｍｇ～１０００ｍｇ経口；次いで
・ ラニチジン５０ｍｇＩＶ（または等価物）；次いで
・ ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇのＩＶ（または等価物）；次いで
・ デキサメタゾン２０ｍｇのＩＶ（これも試験処置の一部である）。
【0124】
デキサメタゾンを静脈内投与した場合、前投薬は以下の順序で投与した。
・ アセトアミノフェン６５０ｍｇ～１０００ｍｇの経口；次いで
・ ラニチジン５０ｍｇＩＶ（または等価物）；次いで
・ ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇのＩＶ（または等価物）；次いで
・ デキサメタゾン４０ｍｇＩＶ（または７５歳以上の患者の場合は２０ｍｇＩＶ）。
・ アセトアミノフェン６５０ｍｇ～１０００ｍｇの経口；次いで
・ ラニチジン５０ｍｇＩＶ（または等価物）；次いで
・ ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇのＩＶ（または等価物）；次いで
・ デキサメタゾン４０ｍｇＩＶ（または７５歳以上の患者の場合は２０ｍｇＩＶ）。
【0125】
ジフェンヒドラミンまたは等価物のＩＶ製剤がない領域では、最初のイサツキシマブ注入から経口製剤が許可される。この場合、イサツキシマブ注入開始の前に１～２時間かかる。
【0126】
カルフィルゾミブがイサツキシマブなしで投与される場合（Ｋｄ群に割り当てられた患者、およびＩＫｄ群に割り当てられた患者については２、８、および１６日目に）、デキサメタゾンは、カルフィルゾミブ注入の少なくとも３０分前に投与される。
【0127】
デキサメタゾンが時期尚早に中止され、他の試験処置が継続されている場合、治験責任医師の判断によれば、ＩＡＲ前投薬が依然としてイサツキシマブおよび／またはカルフィルゾミブに必要であるならば、ステロイド前投薬はメチルプレドニゾロン１００ｍｇのＩＶで考慮され得る。
【0128】
イサツキシマブの４回の連続投与でＩＡＲを経験しない患者の場合、治験責任医師は、ＩＡＲに対する特定のイサツキシマブ前投薬の必要性を再考し得る。
【0129】
Ｖ．投与量およびスケジュール
主要な毒性、疾患の進行、またはなんら他の中止基準がない場合、投与される周期の数に制限はない。検査基準に基づいて行われたＰＤ診断は、処置中止前の２つの連続した測定によって確認される。ＰＤが確認されるまで処置を継続する。
主要な毒性、疾患の進行、またはなんら他の中止基準がない場合、投与される周期の数に制限はない。検査基準に基づいて行われたＰＤ診断は、処置中止前の２つの連続した測定によって確認される。ＰＤが確認されるまで処置を継続する。
【0130】
用量調整（用量遅延、用量省略、ならびにカルフィルゾミブおよびデキサメタゾン用量減少に関して）は、個々の患者の耐性に基づいて、その後の処置周期のために許可される。用量調整に関する追加の詳細を以下に示す。イサツキシマブの注入では、用量減量は許可されていない。
【0131】
Ａ．試験処置（ＩＭＰ）
試験処置は、ＩＫｄ実験群におけるイサツキシマブ／カルフィルゾミブ／デキサメタゾンおよびＫｄ対照群におけるカルフィルゾミブ／デキサメタゾンとして定義される。
試験処置は、ＩＫｄ実験群におけるイサツキシマブ／カルフィルゾミブ／デキサメタゾンおよびＫｄ対照群におけるカルフィルゾミブ／デキサメタゾンとして定義される。
【0132】
イサツキシマブおよびカルフィルゾミブの両方がＩＡＲを誘発する可能性があり、それらの投与の前に前投薬が必要である。
【0133】
ＩＫｄ群に割り当てられた患者は、イサツキシマブ注入の前に、ｍＡｂおよびカルフィルゾミブで一般的に観察されるＩＡＲのリスクおよび重症度を低減するために、デキサメタゾンも含む前投薬を定期的に受ける。デキサメタゾンは、Ｋｄ群に割り当てられた患者に対してカルフィルゾミブの前に投与される。ＩＫｄ群に割り当てられた患者については、イサツキシマブ注入がない場合（周期１の２、９、および１６日目、およびそれ以降の周期の２、８、９、および１６日目など）に、デキサメタゾンがカルフィルゾミブの前に投与される。
【0134】
２回の最初のカルフィルゾミブ投与の前に（周期１の１日目および２日目）、水分補給が必要である。水分補給は、周期１の１日目の少なくとも４８時間前に経口で開始する必要がある。周期１およびさらなる周期内のさらなる注入のための水分補給は、治験責任医師の判断に委ねられる。（水分補給の詳細は以下に示されている。）体表面積（ＢＳＡ）が２．２ｍ２を超える患者は、カルフィルゾミブの投与量の決定に２．２ｍ２を使用する。
【0135】
ｉ．ＩＫｄ群（実験群）
イサツキシマブ、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンの組合せで処置された患者に対する薬物投与（以下に記載される前投薬後）は以下のとおりである：
イサツキシマブ、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンの組合せで処置された患者に対する薬物投与（以下に記載される前投薬後）は以下のとおりである：
【0136】
デキサメタゾン２０ｍｇを、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目に、イサツキシマブの１５～３０分前（ただし６０分以内）、またはイサツキシマブ投与がない日のカルフィルゾミブの少なくとも３０分前に。デキサメタゾンは、イサツキシマブおよび／またはカルフィルゾミブ投与の日にＩＶ投与され、他の日にＰＯ投与される。デキサメタゾンによる注入後の予防は必要ない。
【0137】
イサツキシマブは、最初の月（例えば、２８日周期）の間、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与され、その後、各２８日周期についてＱ２Ｗで投与される。イサツキシマブの注入速度は１７５ｍｇ／時間で開始される。最初の注入：注入は１７５ｍｇ／時間で開始される。１時間の注入後にＩＡＲがない場合、注入速度は、最大４００ｍｇ／時間まで、３０分ごとに５０ｍｇ／時間ずつ増大される。その後の注入：注入は１７５ｍｇ／時間で開始される。１時間の注入後にＩＡＲがない場合、注入速度は、最大４００ｍｇ／時間まで、３０分ごとに１００ｍｇ／時間ずつ増大される。
【0138】
カルフィルゾミブ（適切な水分補給後）は、周期１の１日目および２日目に２０ｍｇ／ｍ２の用量で、周期１の８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２の用量で、次いで以降の全ての周期の１、２、８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２で３０分にわたってＩＶ投与される。カルフィルゾミブ注入は、イサツキシマブ注入に続き、イサツキシマブ注入の終了直後に開始される。その用量は８日目に、患者がグレード２を超える毒性（合併症のない血液毒性（試験処置に関連する毒性を意味する）も、回復した腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）も除く）を経験しない場合は、さらなる投与のために５６ｍｇ／ｍ２に増量される。
【0139】
ｉｉ．Ｋｄ群（対照群）
カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの組合せで処置された患者に対する薬物投与は、以下のように実施される：
カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの組合せで処置された患者に対する薬物投与は、以下のように実施される：
【0140】
デキサメタゾン２０ｍｇを、１、２、８、９、１５、１６、２２、および２３日目にカルフィルゾミブ投与日のカルフィルゾミブの少なくとも３０分前に。デキサメタゾンは、カルフィルゾミブ投与の日にＩＶ投与され、他の日にＰＯ投与される。
【0141】
カルフィルゾミブ（適切な水分補給後）は、周期１の１日目および２日目に２０ｍｇ／ｍ２、周期１の８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２、次いで以降の全ての周期の１、２、８、９、１５、および１６日目に５６ｍｇ／ｍ２の用量で３０分にわたってＩＶ投与される。患者がグレード２より高い毒性（合併症のない血液毒性（試験処置に関連する毒性を意味する）または回復したＴＬＳを除く）を経験しない場合、用量は８日目に５６ｍｇ／ｍ２およびさらなる投与のために増量される。
【0142】
Ｂ．カルフィルゾミブの水分補給
周期１の１日目の少なくとも４８時間前に、経口水分補給を次のように行う：３０ｍＬ／ｋｇ／日（１日あたり約６～８カップの液体）を処置時まで継続する。患者のコンプライアンスは、処置を開始する前に評価され、処置は、経口水分補給が適切でない場合は延期される。経口水分補給は、治験責任医師の裁量により、周期１内および周期２以降の注入に対して継続される。腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）が以前の試験処置投与後に発生した場合、その後の注入のための水分補給は、治験責任医師の判断に従って必要に応じて行われる。
周期１の１日目の少なくとも４８時間前に、経口水分補給を次のように行う：３０ｍＬ／ｋｇ／日（１日あたり約６～８カップの液体）を処置時まで継続する。患者のコンプライアンスは、処置を開始する前に評価され、処置は、経口水分補給が適切でない場合は延期される。経口水分補給は、治験責任医師の裁量により、周期１内および周期２以降の注入に対して継続される。腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）が以前の試験処置投与後に発生した場合、その後の注入のための水分補給は、治験責任医師の判断に従って必要に応じて行われる。
【0143】
心臓病（ＣＨＦおよび心筋症など）または肺水腫の病歴を有する患者は、体液過剰の兆候について綿密に監視される。病歴のある高血圧症の患者は、処置開始前に血圧をコントロールしている。
【0144】
静脈内水分補給は、周期１中のＤ１およびＤ２のカルフィルゾミブの直前、および周期１後の治験責任医師の裁量で与えられる。静脈内水分補給は、３０～６０分にわたるカルフィルゾミブ注入前の５００ｍＬの生理食塩水または他の適切なＩＶ流体からなる。水分補給プログラムの目標は、堅調な尿量を維持することである（例えば、≧２Ｌ／日）。この期間中、患者は体液過剰の証拠がないか定期的に監視される。
【0145】
イサツキシマブおよびカルフィルゾミブの両方が投与される日に、イサツキシマブ注入の容量を、カルフィルゾミブ注入の前に必要とされる水分補給において考慮する。イサツキシマブ注入容量が少なくとも５００ｍＬに達しない場合は、少なくとも５００ｍＬに達するまで、追加の水分補給を行う。この場合、イサツキシマブ注入の開始前に追加の容量を投与する。水分補給の総量は５００ｍＬ未満（２５０ｍＬ以上）にしてもよく、または５００ｍＬに保ってもよい。境界線の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の患者、および／または治験責任医師の判断によって心臓代償不全のリスクがある患者には、より長時間にわたって水分補給を行う。イサツキシマブの注入が完了した後、カルフィルゾミブの注入を開始する。
【0146】
Ｃ．用量の変更
用量調整（用量遅延、用量省略、および用量減少（カルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾンのみに関して））は、個々の患者の耐性に基づいて、その後の処置周期で許可される。毒性が発生し、注入／投与の予定日から３日以内に患者が回復しない場合、患者は周期内で投与を省略（イサツキシマブおよび／またはカルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾン）してもよい。試験処置（イサツキシマブおよび／またはカルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾン）の投与は、適切な用量変更または治験責任医師の意見で中止を保証するその他のＡＥにもかかわらず持続するＡＥの事象では中止される。試験処置投与に対する全ての変更を記録する。患者は、治験責任医師によって評価された基準に基づいて、毒性が回復した後、次の試験処置周期を受ける。
用量調整（用量遅延、用量省略、および用量減少（カルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾンのみに関して））は、個々の患者の耐性に基づいて、その後の処置周期で許可される。毒性が発生し、注入／投与の予定日から３日以内に患者が回復しない場合、患者は周期内で投与を省略（イサツキシマブおよび／またはカルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾン）してもよい。試験処置（イサツキシマブおよび／またはカルフィルゾミブおよび／またはデキサメタゾン）の投与は、適切な用量変更または治験責任医師の意見で中止を保証するその他のＡＥにもかかわらず持続するＡＥの事象では中止される。試験処置投与に対する全ての変更を記録する。患者は、治験責任医師によって評価された基準に基づいて、毒性が回復した後、次の試験処置周期を受ける。
【0147】
カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの用量減少ステップは、それぞれ、以下の表Ｅ１およびＥ２に示されている。
【0148】
【表6】
【0149】
【表7】
【0150】
イサツキシマブ注入に関して用量減少は許されない。
【0151】
Ｖ．疾患の評価
対象が処置を継続することを許可するか否かに関して治験責任医師によってなされた決定は、有効性データ（地方および／または中央の研究所から得られた）、放射線学的評価、および研究を通して実施された、またはＩＭＷＧ基準に従って示された場合の骨髄評価に基づいた。処置応答を評価するための参照値は、処置前の周期１の１日目に各患者から採取されたサンプルで測定された値であった（上記のセクションＩ．Ａ．主な目的を参照）。評価とスケジュールの概要を以下の表Ｆに示す。Ｍタンパク質サブタイプ、骨髄および髄外疾患の程度、細胞遺伝学（中央研究所による評価）、およびＲ－ＩＳＳなどの疾患特性もベースラインで記録される。
対象が処置を継続することを許可するか否かに関して治験責任医師によってなされた決定は、有効性データ（地方および／または中央の研究所から得られた）、放射線学的評価、および研究を通して実施された、またはＩＭＷＧ基準に従って示された場合の骨髄評価に基づいた。処置応答を評価するための参照値は、処置前の周期１の１日目に各患者から採取されたサンプルで測定された値であった（上記のセクションＩ．Ａ．主な目的を参照）。評価とスケジュールの概要を以下の表Ｆに示す。Ｍタンパク質サブタイプ、骨髄および髄外疾患の程度、細胞遺伝学（中央研究所による評価）、およびＲ－ＩＳＳなどの疾患特性もベースラインで記録される。
【0152】
【表8】
【0153】
２０１６年のＩＭＷＧ基準（例えば、Ｋｕｍａｒ Ｓ、Ｐａｉｖａ Ｂ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＫＣ等、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７（８），ｅ３２８－ｅ３４６（２０１６）を参照のこと）は、応答および疾患の進行を評価するために適用される。評価は、あらゆる周期の初日および処置が停止されたときに行う。ＰＦＳ（無作為化から進行性疾患の最初の記録された発生または何らかの原因による患者の死亡のいずれか早い方までの時間として定義される）は、主要な有効性エンドポイントである。応答は、フォローアップ中および疾患の進行前に治療を中止した患者の疾患の進行まで評価される。ＰＦＳのサブグループ分析（例えば、細胞遺伝学的リスク状態、以前の処置ラインの数による）も実施する。次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を、ＭＲＤの評価に使用する。
【0154】
安全性評価には、バイタルサイン、血液学および生化学評価、身体検査、心電図、およびＡＥが含まれる：これらは、研究全体を通して追跡される。ＡＥは、米国国立がん研究所のＡＥｖ４．０３の共通用語基準に従って等級付けされる。免疫原性は、試験処置中に評価される。間接クームス試験は、ベースライン時および処置開始後に、イサツキシマブに加えてカルフィルゾミブ／デキサメタゾンの群でのみ実施される。
【0155】
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価は、あらゆる周期の１日目、処置の終了時、ならびにＰＲＯ／ＨＲＱｏＬおよび健康ユーティリティ機器（欧州癌研究治療機構のクオリティーオブライフに関する質問票Ｃ３０およびＭＹ２０［ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０およびＱＬＱＭＹ２０］およびＥｕｒｏＱｏＬ質問票ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）を使用することにより試験処置投与の９０日後に測定される。
【0156】
実施例１Ｂ：実施例１Ａで説明した第ＩＩＩ相試験の初期結果
３０２人の患者を以下のように無作為化した：１７９人の患者をイサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（Ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ）群に割り当て、１２３人の患者をカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（ｃａｒ＋ｄｅｘ）群に割り当てた。患者の特徴は、両群でよくバランスが取れていた。年齢の中央値は６４歳であった（範囲：３３～９０）。患者の２５．８％がＲ－ＩＳＳステージＩ、５９．６％の患者がＲ－ＩＳＳステージＩＩであって、７．９％の患者がＲ－ＩＳＳステージＩＩＩであった。患者の４４％は多発性骨髄腫に対して１回の以前の治療ラインを受け、３３％は２回の以前の治療ラインを受け、２３％は３回以上の以前のラインを受けた。患者の９０％はプロテアソーム阻害剤による以前の治療を受けており、患者の７８％は免疫調節薬（すなわちＩＭｉＤ（登録商標））による以前の治療を受けていた。以前のラインの数の中央値は２であった。患者の２４％が高リスクの細胞遺伝学を有した（すなわち、次の染色体／細胞遺伝学的異常の１つまたはそれ以上：ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、およびｔ（１４；１６））。
３０２人の患者を以下のように無作為化した：１７９人の患者をイサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（Ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ）群に割り当て、１２３人の患者をカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（ｃａｒ＋ｄｅｘ）群に割り当てた。患者の特徴は、両群でよくバランスが取れていた。年齢の中央値は６４歳であった（範囲：３３～９０）。患者の２５．８％がＲ－ＩＳＳステージＩ、５９．６％の患者がＲ－ＩＳＳステージＩＩであって、７．９％の患者がＲ－ＩＳＳステージＩＩＩであった。患者の４４％は多発性骨髄腫に対して１回の以前の治療ラインを受け、３３％は２回の以前の治療ラインを受け、２３％は３回以上の以前のラインを受けた。患者の９０％はプロテアソーム阻害剤による以前の治療を受けており、患者の７８％は免疫調節薬（すなわちＩＭｉＤ（登録商標））による以前の治療を受けていた。以前のラインの数の中央値は２であった。患者の２４％が高リスクの細胞遺伝学を有した（すなわち、次の染色体／細胞遺伝学的異常の１つまたはそれ以上：ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、およびｔ（１４；１６））。
【0157】
実施例１Ａで考察されるとおり、実験群の患者は、イサツキシマブを１０ｍｇ／ｋｇの用量での週１回４週間、その後、隔週で２８日周期で、カルフィルゾミブ週２回、２０／５６ｍｇ／ｍ２用量と組み合わせて、およびデキサメタゾンを標準用量で処置期間中、静脈内注入によって投与された。対照群の患者は、処置期間中、２０／５６ｍｇ／ｍ２の用量で週２回カルフィルゾミブを投与され、標準用量でデキサメタゾンを投与された。この研究の主要エンドポイントは、無増悪生存であった。二次エンドポイントには、全奏効率（ＯＲＲ）、最良部分奏効率以上（≧ＶＧＰＲ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、完全奏効率（ＣＲ）、全生存率（ＯＳ）、および安全性が含まれていた。
【0158】
２０．７カ月というフォローアップ期間中央値で、ＩＲＣ（独立審査委員会）による１０３の無増悪生存期間（ＰＦＳ）事象で、ＰＦＳ中央値は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群では到達しなかった。ｃａｒ＋ｄｅｘ群のＰＦＳ中央値は１９．１５か月であった（ＨＲ０．５３１（９９％ＣＩ ０．３１８－０．８８９）、片側ｐ＝０．０００７）。したがって、事前に指定された有効性の境界（ｐ＝０．００５）を超えた。ＰＦＳ利益は、サブグループ間で一貫していた。全奏効率（ＯＲＲ）（すなわち、部分奏効（ＰＲ）以上を達成した患者の割合）は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群で８６．６％であったのに対し、ｃａｒ＋ｄｅｘ群では８２．９％であった（片側ｐ＝０．１９３０）。ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の５６．１％と比較して、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の７２．６％が≧ＶＧＰＲ（最良部分奏効）を達成した（ｐ＝０．００１１）。ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の３９．７％が完全奏効（ＣＲ）を達成したのに対し、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の２７．６％は完全奏効を達成した。治療企図のある集団におけるＭＲＤ陰性率（１０－５）は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群で２９．６％（５３／１７９）であったのに対し、ｃａｒ＋ｄｅｘ群では１３．０％（１６／１２３）であった。
【0159】
ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の５２．０％に対して、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の３０．９％が処置を継続した。処置中止の主な理由は、疾患の進行（ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群で２９．１％、対ｃａｒ＋ｄｅｘ群で３９．８％）および有害事象（ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群で８．４％、対ｃａｒ＋ｄｅｘ群で１３．８％であった）。グレード３以上の処置に起因する有害作用（ＴＥＡＥ）は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の７６．８％に対して、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の６７．２％で観察された。処置に起因する重篤な有害事象（ＴＥ－ＳＡＥ）と致命的なＴＥＡＥは、両群で類似していた：ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の５９．３％がＴＥ－ＳＡＥを経験したのに対し、ｃａｒ－ｄｅｘ群の患者は５７．４％であった；そしてｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の３．４％が致命的なＴＥＡＥを経験したのに対し、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者は３．３％が致命的であった。注入反応は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の４５．８％（０．６％グレード３～４）およびｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の３．３％（０％グレード３～４）で報告された。グレード３以上の呼吸器感染症（グループ分け）は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の３２．２％に対して、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の２３．８％で見られた。グレード３以上の心不全（グループ分け）は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の４．０％に対して、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の４．１％で報告された。ラボの結果によると、グレード３～４の血小板減少症は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の２９．９％に対して、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の２３．８％で報告された；好中球減少症は、ｉｓａ＋ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の１９．２％に対して、ｃａｒ＋ｄｅｘ群の患者の７．４％で報告された。
【0160】
カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、再発した多発性骨髄腫を有する患者の標準治療のカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（すなわち、イサツキシマブなし）と比較して、臨床的に意味のある応答の強度（すなわち、ＭＲＤ）の改善を伴うＰＦＳの優れた統計的に有意な改善を提供した。イサツキシマブをカルフィルゾミブ＋デキサメタゾンに追加すると、標準治療のカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（すなわち、イサツキシマブなし）と比較して、疾患の進行または死亡のリスクが有意に減少した。イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンの組合せは、管理可能な安全性と良好なベネフィット－リスクプロファイルで十分に許容された。この研究では、新しい安全性シグナルは確認されなかった。
【0161】
実施例１Ｃ：実施例１Ａで説明した第ＩＩＩ相試験のさらなる結果
実施例１Ａに記載されている第ＩＩＩ相臨床試験および治験からの中間結果に関するさらなる詳細が、この実施例に提供されている。
実施例１Ａに記載されている第ＩＩＩ相臨床試験および治験からの中間結果に関するさらなる詳細が、この実施例に提供されている。
【0162】
実施例１Ａに記載の包含および除外基準を満たした再発性多発性骨髄腫の患者は、以下のように研究の２つの群に無作為化された：ＩＫｄ群（イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン）に無作為化された３人の患者ごとに、２人をＫｄ群（カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン）に無作為化した。上記の表Ｄを参照のこと。全ての患者は、多発性骨髄腫に対して１～３回の以前のラインの処置を受けていた。カルフィルゾミブによる以前の治療を受けた患者はいなかった。以前の抗ＣＤ３８療法に不応性である患者はいなかった。患者は、各群への参加者のサブグループの均等な割り当てを確実にするために、以前の治療ライン（すなわち、１を超えるラインに対して１つの以前のライン）およびＲ－ＩＳＳスコア（すなわち、ＩまたはＩＩ対ＩＩＩ対分類されていない）に従って層別化した。（Ｒ－ＩＳＳのさらなる詳細については、Ｐａｌｕｍｂｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ：Ａ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｒｏｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３（２６）：３８６３－９を参照のこと。）
【0163】
主要な患者の人口統計およびベースライン特性は、以下の表Ｇに示されている。患者の特徴は両群でバランスが取れていた。細胞遺伝学的分析では、ｄｅｌ１７ｐは５０％のカットオフを使用して定義され、ｔ（４；１４）および４（１４；１６）は３０％のカットオフを使用して定義された。ＩＫｄ群の３人の患者（１．７％）およびＫｄ群の２人の患者（１．６％）は、多発性骨髄腫に対して３回以上の以前のラインを受けた。
【0164】
【表9】
【0165】
処置は、患者が進行性疾患（ＰＤ）を示すか、許容できない毒性を経験するか、または研究から離れることを選択するまで続けられた。
【0166】
研究の主要エンドポイントは、独立審査委員会（ＩＲＣ）によって評価されたように、無増悪生存（ＰＦＳ）を含んだ。研究の二次エンドポイントには、全奏効率（ＯＲＲ）、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）以上の率、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性；完全奏効（ＣＲ）率、および全生存（ＯＳ）を含んだ。
【0167】
結果
２０．７カ月のフォローアップにおいて、患者の性向は以下のとおりであった：ＩＫｄ群の１７９人の患者のうち、１７７人を処置した。ＩＫｄ群の８４人（４６．９％）の患者が処置を中止した。５２人（２９．１％）は、進行性疾患（ＰＤ）に起因して中止された；１５人（８．４％）は有害事象（ＡＥ）に起因して中止され、６人（３．４％）は他の理由で中止された。ＩＫｄ群の９３人（５２％）の患者が処置を続けた。Ｋｄ群の１２３人の患者のうち、１２２人が処置を受けた。Ｋｄ群の８４人（６８．３％）の患者が処置を中止した。４９人（３９．８％）は、進行性疾患（ＰＤ）に起因して中止された。１７人（１３．８％）は有害事象（ＡＥ）のために中止され、４人（３．３％）は他の理由で中止された。Ｋｄ群の３８人（３０．９％）の患者が処置を続けた。Ｋｄ群と比較してＩＫｄ群の患者のより高い割合が処置を継続した（すなわち、Ｋｄ群の約５４％と比較して、ＩＫｄ群の患者の約３７％がＰＤまたはＡＥに起因して処置を中止した）。
２０．７カ月のフォローアップにおいて、患者の性向は以下のとおりであった：ＩＫｄ群の１７９人の患者のうち、１７７人を処置した。ＩＫｄ群の８４人（４６．９％）の患者が処置を中止した。５２人（２９．１％）は、進行性疾患（ＰＤ）に起因して中止された；１５人（８．４％）は有害事象（ＡＥ）に起因して中止され、６人（３．４％）は他の理由で中止された。ＩＫｄ群の９３人（５２％）の患者が処置を続けた。Ｋｄ群の１２３人の患者のうち、１２２人が処置を受けた。Ｋｄ群の８４人（６８．３％）の患者が処置を中止した。４９人（３９．８％）は、進行性疾患（ＰＤ）に起因して中止された。１７人（１３．８％）は有害事象（ＡＥ）のために中止され、４人（３．３％）は他の理由で中止された。Ｋｄ群の３８人（３０．９％）の患者が処置を続けた。Ｋｄ群と比較してＩＫｄ群の患者のより高い割合が処置を継続した（すなわち、Ｋｄ群の約５４％と比較して、ＩＫｄ群の患者の約３７％がＰＤまたはＡＥに起因して処置を中止した）。
【0168】
独立審査委員会（ＩＲＣ）による中間ＰＦＳ分析は、中央値ＰＦＳ（ｍＰＦＳ）がＩＫｄ群ではまだ到達していないが、Ｋｄ群のｍＰＦＳは、１９．１５カ月（９５％ＣＩ：１５．７７０－ＮＥ）であったことを示した。ＨＲ ０．５３１（９９％ＣＩ：０．３１８－０．８８９）、ｐ＝０．０００７。ＩＫｄを投与された患者は、Ｋｄ群の患者と比較して、ＰＦＳの改善を示し、疾患の進行または死亡のリスクが４７％減少した。図３を参照のこと。サブグループ分析はＰＦＳに対して実行した。図４に示すように、全てのサブグループはＩＫｄ対Ｋｄを支持した。分析された全てのサブグループにわたってＩＫｄに対して一貫した処置効果が見られた（例えば、年齢、ベースライン腎機能（ｅＧＦＲ）、以前の治療ラインの数、最後のラインでの以前のプロテアソーム阻害剤処置、最後のラインでの以前の免疫調節薬処置、高リスク細胞遺伝学的状態、試験開始時のＩＳＳ病期分類、およびレナリドミドに不応性になっている）。
【0169】
Ｋｄで処置された患者と比較して、ＩＫｄで処置された患者においてより強い応答が見られ、ＰＦＳの改善と一致した。ＩＫｄ群の患者の全奏効率（ＯＲＲ）は８６％であったが、Ｋｄ群の患者のＯＲＲは８２％であった（ｐ＝０．１９、層別コクラン・マンテル・ヘンツェル検定；片側有意水準は０．０２５である）。Ｋｄ群の患者の５６．１％と比較して、ＩＫｄ群の患者の７２．６％はＶＧＰＲ以上を達成した（ｐ＝０．００１１）。Ｋｄ群の患者の２７．６％と比較して、ＩＫｄ群の患者の３９．７％がＣＲを達成した。さらに、ＩＫｄ群では、Ｋｄ群よりもＭＲＤ陰性（すなわち、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）で評価した場合、１０－５の閾値で「微小残存病変陰性」）の患者が多かった。Ｉｎｔｅｎｔ Ｔｏ Ｔｒｅａｔ（治療企図）患者のうちで、ＩＫｄ群の５３／１７９（２９．６％）は、Ｋｄ群の１６／１２３（１３％）と比較して、ＭＲＤ陰性であった。ＶＧＰＲ以上を達成した研究の患者の中で、ＩＫｄ群の５３／１２８（４１．４％）は、Ｋｄ群の１６／７０（２２．９％）と比較して、ＭＲＤ陰性であった。
【0170】
ＩＫｄでの処置は、Ｋｄでの処置と比較して、ＰＦＳの改善と一致して、次の処置までの時間の顕著な遅延をもたらした。図５および表Ｈを参照のこと。
【0171】
【表10】
【0172】
２０．７３カ月のフォローアップでは、分析の時点で、全生存（ＯＳ）データは未完であった。
【0173】
各処置群における試験処置への曝露を表Ｉに示す。ＩＫｄ群におけるイサツキシマブおよびカルフィルゾミブの両方の高い相対用量強度は、組合せの実現可能性を実証している。
【0174】
【表11】
【0175】
ＩＫｄのより多くの患者が、Ｋｄ群よりもグレード３以上の処置に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した（７６．８％ＩＫｄ対６７．２％Ｋｄ）。イサツキシマブをカルフィルゾミブに追加しても、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンに対して、死亡率、重篤なＴＥＡＥ、または処置の中止につながる事象は増大しなかった。ＩＫｄは、新しい安全性シグナルのない管理可能な安全性プロファイルを有する。注入反応（ＩＲ）は主に最初の注入中に発生し、ほとんどがグレード１または２であった。
【0176】
結論
Ｋｄへのイサツキシマブの添加は、０．５３１のＨＲでＰＦＳの統計的に有意な改善をもたらし、これは、進行または死亡のリスクの４７％の減少に対応する。ＩＫｄは、満たされていない高い医療ニーズ（高齢者、高リスクの細胞遺伝学的、腎障害）で処置が困難なものを含む、複数のサブグループにわたって一貫した利益を示した。ＩＫｄは、Ｋｄと比較して顕著な応答の強度を示し、ＩＴＴ母集団のＭＲＤ陰性率は３０％対１３％であった。ＩＫｄは、再発性ＭＭの患者において、管理可能な安全性プロファイルおよび好ましいリスク／ベネフィットを実証した。
Ｋｄへのイサツキシマブの添加は、０．５３１のＨＲでＰＦＳの統計的に有意な改善をもたらし、これは、進行または死亡のリスクの４７％の減少に対応する。ＩＫｄは、満たされていない高い医療ニーズ（高齢者、高リスクの細胞遺伝学的、腎障害）で処置が困難なものを含む、複数のサブグループにわたって一貫した利益を示した。ＩＫｄは、Ｋｄと比較して顕著な応答の強度を示し、ＩＴＴ母集団のＭＲＤ陰性率は３０％対１３％であった。ＩＫｄは、再発性ＭＭの患者において、管理可能な安全性プロファイルおよび好ましいリスク／ベネフィットを実証した。
【0177】
実施例１Ｄ：再発性多発性骨髄腫におけるイサツキシマブに加えてカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンの応答の強度および反応速度論
序章
多発性骨髄腫（ＭＭ）における微小残存病変陰性（ＭＲＤ－）状態の達成は、無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）の改善と関連している。イサツキシマブ（Ｉｓａ）は、承認された抗ＣＤ３８ ＩｇＧカッパモノクローナル抗体である。実施例１Ａに記載された研究におけるＭＲＤ－、長期転帰、および腫瘍応答の動態を含む応答の強度を分析した。標準的な免疫固定アッセイにおけるＩｓａとの干渉を克服するために、血清Ｍタンパク質の質量分析による測定も実施した。
序章
多発性骨髄腫（ＭＭ）における微小残存病変陰性（ＭＲＤ－）状態の達成は、無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）の改善と関連している。イサツキシマブ（Ｉｓａ）は、承認された抗ＣＤ３８ ＩｇＧカッパモノクローナル抗体である。実施例１Ａに記載された研究におけるＭＲＤ－、長期転帰、および腫瘍応答の動態を含む応答の強度を分析した。標準的な免疫固定アッセイにおけるＩｓａとの干渉を克服するために、血清Ｍタンパク質の質量分析による測定も実施した。
【0178】
方法
実施例１Ａは、１～３ラインの治療を受けた再発性ＭＭを有する患者において、Ｉｓａに加えてカルフィルゾミブおよびデキサメタゾン（Ｉｓａ－Ｋｄ）対Ｋｄを調査した、無作為化、非盲検、多施設第３相試験を記載する。ＰＦＳの主要エンドポイントおよび全奏効率（ＯＲＲ）の二次エンドポイント、最良部分奏効以上（≧ＶＧＰＲ）および完全奏効（ＣＲ）率は、Ｍタンパク質の中央データ、中央イメージングレビューおよび国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準に従った形質細胞浸潤のための局所骨髄に基づいて独立応答委員会（ＩＲＣ）によって決定された（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）およびＤｕｒｉｅ等（２００６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７－１４７３を参照のこと）。ＭＲＤ（すなわち、微小残存病変）は、１０－５の感度レベルでの次世代シーケンシングによってＶＧＰＲ以上を達成した患者からの骨髄吸引液で評価した。質量分析は、Ｉｓａ干渉なしで血清Ｍタンパク質を測定するために実行した。ハザード比および対応する信頼区間は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された。コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、処置群間で二次エンドポイントを比較した。ＭＲＤ－に到達していないか、またはＭＲＤ評価なしで無作為化された全ての患者をＭＲＤ＋として分析した。
実施例１Ａは、１～３ラインの治療を受けた再発性ＭＭを有する患者において、Ｉｓａに加えてカルフィルゾミブおよびデキサメタゾン（Ｉｓａ－Ｋｄ）対Ｋｄを調査した、無作為化、非盲検、多施設第３相試験を記載する。ＰＦＳの主要エンドポイントおよび全奏効率（ＯＲＲ）の二次エンドポイント、最良部分奏効以上（≧ＶＧＰＲ）および完全奏効（ＣＲ）率は、Ｍタンパク質の中央データ、中央イメージングレビューおよび国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準に従った形質細胞浸潤のための局所骨髄に基づいて独立応答委員会（ＩＲＣ）によって決定された（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）およびＤｕｒｉｅ等（２００６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７－１４７３を参照のこと）。ＭＲＤ（すなわち、微小残存病変）は、１０－５の感度レベルでの次世代シーケンシングによってＶＧＰＲ以上を達成した患者からの骨髄吸引液で評価した。質量分析は、Ｉｓａ干渉なしで血清Ｍタンパク質を測定するために実行した。ハザード比および対応する信頼区間は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された。コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して、処置群間で二次エンドポイントを比較した。ＭＲＤ－に到達していないか、またはＭＲＤ評価なしで無作為化された全ての患者をＭＲＤ＋として分析した。
【0179】
結果
実施例１Ａで考察するとおり、３０２人の患者（１７９人Ｉｓａ－Ｋｄ、１２３人Ｋｄ）を無作為化した。フォローアップの中央値２０．７か月で、Ｋｄを投与された患者よりもＩｓａ－Ｋｄを投与された患者でより強い応答が観察された。Ｉｓａ－Ｋｄ群の患者の７２．６％がＶＧＰＲ以上を達成したのに対し、Ｋｄ群の患者では５６．１％が達成した（公称ｐ＝０．０１１）。Ｉｓａ－ｋｄ群の患者の３９．７％がＣＲ以上を達成したのに対し、Ｋｄ群の患者の２７．６％が達成した。ＭＲＤ－は、Ｉｓａ－Ｋｄ群の患者の５３／１７９（３０％）に対して、Ｋｄ群の患者の１６／１２３（１３％）で発生した（公称ｐ＝０．０００４）。（例えば、実施例１Ｂおよび１Ｃも参照のこと）。Ｉｓａ－Ｋｄ群の患者の２０．１％（３６／１７９）は、Ｋｄ群の１０．６％（１３／１２３）の患者と比較して、ＣＲとＭＲＤ－の両方を達成した。両方の処置群（すなわち、Ｉｓａ－Ｋｄ対Ｋｄ）におけるＭＲＤ状態による無増悪生存（ＰＦＳ）を図６に示す。ハザード比（ＨＲ）は、ＭＲＤ－患者（ＨＲ ０．５７８、９５％ＣＩ：０．０５２－６．４０５）とＭＲＤ＋患者（ＨＲ ０．６７０、９５％ＣＩ：０．４５２－０．９９３）の両方で、ＫｄではなくＩｓａ－Ｋｄを支持する。ＭＲＤ－患者は、ＭＲＤ＋患者よりもＰＦＳが長かった。Ｉｓａ－Ｋｄ群内では、腎機能障害のある患者でＭＲＤ陰性の状態が得られる場合があり、すなわちｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（２６．５％ＭＲＤ－対２５．９％ＭＲＤ＋）；診断時にＩＳＳステージＩＩＩを伴う（３２．１％ＭＲＤ－対２７．８％ＭＲＤ＋）であり；ｔ（４；１４）［１３．２％ＭＲＤ－対１１．９％ＭＲＤ＋］、ｇａｉｎ（１ｑ２１）［４５．３％ＭＲＤ－対４０．５％ＭＲＤ＋］であり；高度に前処置された３回以上の以前のライン（２２．６％ＭＲＤ－対１９．０％ＭＲＤ＋）または最後のレジメンでレナリドミドに不応性（１８．９％ＭＲＤ－対２０．６％ＭＲＤ＋）である。Ｉｓａ－Ｋｄ群内では、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）に不応性の患者［１８．９％ＭＲＤ－対３６．５％ＭＲＤ＋］またはｄｅｌ（１７ｐ）［３．８％ＭＲＤ－対１２．７％ＭＲＤ＋］でＭＲＤ陰性状態に達する頻度は低かった。
実施例１Ａで考察するとおり、３０２人の患者（１７９人Ｉｓａ－Ｋｄ、１２３人Ｋｄ）を無作為化した。フォローアップの中央値２０．７か月で、Ｋｄを投与された患者よりもＩｓａ－Ｋｄを投与された患者でより強い応答が観察された。Ｉｓａ－Ｋｄ群の患者の７２．６％がＶＧＰＲ以上を達成したのに対し、Ｋｄ群の患者では５６．１％が達成した（公称ｐ＝０．０１１）。Ｉｓａ－ｋｄ群の患者の３９．７％がＣＲ以上を達成したのに対し、Ｋｄ群の患者の２７．６％が達成した。ＭＲＤ－は、Ｉｓａ－Ｋｄ群の患者の５３／１７９（３０％）に対して、Ｋｄ群の患者の１６／１２３（１３％）で発生した（公称ｐ＝０．０００４）。（例えば、実施例１Ｂおよび１Ｃも参照のこと）。Ｉｓａ－Ｋｄ群の患者の２０．１％（３６／１７９）は、Ｋｄ群の１０．６％（１３／１２３）の患者と比較して、ＣＲとＭＲＤ－の両方を達成した。両方の処置群（すなわち、Ｉｓａ－Ｋｄ対Ｋｄ）におけるＭＲＤ状態による無増悪生存（ＰＦＳ）を図６に示す。ハザード比（ＨＲ）は、ＭＲＤ－患者（ＨＲ ０．５７８、９５％ＣＩ：０．０５２－６．４０５）とＭＲＤ＋患者（ＨＲ ０．６７０、９５％ＣＩ：０．４５２－０．９９３）の両方で、ＫｄではなくＩｓａ－Ｋｄを支持する。ＭＲＤ－患者は、ＭＲＤ＋患者よりもＰＦＳが長かった。Ｉｓａ－Ｋｄ群内では、腎機能障害のある患者でＭＲＤ陰性の状態が得られる場合があり、すなわちｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（２６．５％ＭＲＤ－対２５．９％ＭＲＤ＋）；診断時にＩＳＳステージＩＩＩを伴う（３２．１％ＭＲＤ－対２７．８％ＭＲＤ＋）であり；ｔ（４；１４）［１３．２％ＭＲＤ－対１１．９％ＭＲＤ＋］、ｇａｉｎ（１ｑ２１）［４５．３％ＭＲＤ－対４０．５％ＭＲＤ＋］であり；高度に前処置された３回以上の以前のライン（２２．６％ＭＲＤ－対１９．０％ＭＲＤ＋）または最後のレジメンでレナリドミドに不応性（１８．９％ＭＲＤ－対２０．６％ＭＲＤ＋）である。Ｉｓａ－Ｋｄ群内では、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）に不応性の患者［１８．９％ＭＲＤ－対３６．５％ＭＲＤ＋］またはｄｅｌ（１７ｐ）［３．８％ＭＲＤ－対１２．７％ＭＲＤ＋］でＭＲＤ陰性状態に達する頻度は低かった。
【0180】
イサツキシマブとＭタンパク質との干渉を調査した：ＣＲに近い（血清免疫固定（ＩＦ）陽性ＩｇＧカッパのみ）または潜在的なＣＲ（ＩＦ陽性ＩｇＧカッパを伴う血清残存Ｍタンパク質≦０．５ｇ／ｄＬ）を有する２７人の患者由来のサンプルを、Ｉｓａ－Ｋｄ群で、質量分析によって試験した。それらの中で、１１人の近ＣＲまたは潜在的なＣＲｐｔｓは、骨髄中の５％未満の形質細胞を記録し、質量分析陰性であった（中央ラボ免疫固定の定量限界（ＬＯＱ）を下回る残存骨髄腫Ｍタンパク質レベル）。さらに、１１人の近ＣＲまたは潜在的なＣＲ患者のうち、７人もＭＲＤ－であった。これらの結果は、現在のＣＲ率とＭＲＤ－ＣＲ率の両方が過小評価されていることを裏付けている（潜在的な調整済みＣＲ率は４５．８％；潜在的な調整済みＭＲＤ－ＣＲ率は２４％）。
【0181】
処置に対する応答は、両群で迅速に起こった。最初の応答に対する応答者の時間の中央値は、Ｉｓａ－Ｋｄ群では３２．０（２８－２５９）日に対して、Ｋｄ群では３３．０（２７－２５１）日であった。最高の応答を示す応答者の時間の中央値は、Ｉｓａ－Ｋｄでは１２０．０（２９－５６８）日に対して、Ｋｄ群では１０４．５（２９－５０７）日であった。最初のＣＲに対する応答者の時間の中央値は、Ｉｓａ－Ｋｄ群では１８４．０（３０－５６８）日に対して、Ｋｄ群では２２９．５（５８－５０７）日であった。最初の≧ＶＧＰＲに対する応答者の時間の中央値は、Ｉｓａ－Ｋｄ群では８８．０（２８－４３２）日に対して、Ｋｄ群では９０．０（２９－４９１）日であった。応答の強度の増大に加えて、欧州癌研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）のクオリティーオブライフに関する質問票－Ｃ３０グロ－バルヘルスステータススコアによって測定されたクオリティーオブライフは、記述的分析についてＩｓａ－Ｋｄで処置された患者では維持された。
【0182】
結論
Ｉｓａ－Ｋｄで処置された患者では、Ｋｄで処置された患者に対して、応答の強度において臨床的に意味のある改善があった。干渉に起因して過小評価された研究のＩｓａ－Ｋｄ群での３９．７％のＣＲ率。質量分析の結果によって、Ｉｓａ－Ｋｄで処置された１～３の以前のラインの患者の約半数でＣＲに達する可能性があることが示唆される。Ｋｄ群よりもＩｓａ－Ｋｄ群の方がＭＲＤ陰性に達した患者が多く（３０％対１３％）、ＩｓａＫｄ群の患者の少なくとも２倍がＫｄ群のＣＲ ＭＲＤ－に達した（２０．１％対１０．６％；それぞれ２４％対１０．６％に調整）。ＭＲＤ陰性に達することは、両群でより長いＰＦＳと関連していた。
Ｉｓａ－Ｋｄで処置された患者では、Ｋｄで処置された患者に対して、応答の強度において臨床的に意味のある改善があった。干渉に起因して過小評価された研究のＩｓａ－Ｋｄ群での３９．７％のＣＲ率。質量分析の結果によって、Ｉｓａ－Ｋｄで処置された１～３の以前のラインの患者の約半数でＣＲに達する可能性があることが示唆される。Ｋｄ群よりもＩｓａ－Ｋｄ群の方がＭＲＤ陰性に達した患者が多く（３０％対１３％）、ＩｓａＫｄ群の患者の少なくとも２倍がＫｄ群のＣＲ ＭＲＤ－に達した（２０．１％対１０．６％；それぞれ２４％対１０．６％に調整）。ＭＲＤ陰性に達することは、両群でより長いＰＦＳと関連していた。
【0183】
実施例１Ｅ：実施例１Ａで説明した第ＩＩＩ相試験のさらなる結果
適格な患者は、再発性および／または不応性の多発性骨髄腫であり、１～３回の以前のラインの治療および測定可能な疾患の証拠（血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄｌおよび／または尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間）を有していた。国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）の応答基準に従って、原発性不応性の多発性骨髄腫を患っている場合（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）およびＤｕｒｉｅ等（２００６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７－１４７３）、無血清軽鎖測定可能疾患のみ、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス＞２の場合、患者は除外された。無作為化から１４日以内に抗骨髄腫処置を受けた場合、カルフィルゾミブによる以前の処置を受けた場合、抗ＣＤ３８抗体療法に不応性であった場合、またはデキサメタゾンが禁忌であった場合、患者は除外された。腎疾患における食事療法の変更式＜１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２または左心室駆出率＜４０％による推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の患者も除外された。慢性閉塞性肺疾患を含む以前の肺合併症のある患者を登録した。患者は上で考察したように無作為化し、無作為化は上記で考察したように層別化した。各群の患者は、表Ｄに概説されているように処置した。
適格な患者は、再発性および／または不応性の多発性骨髄腫であり、１～３回の以前のラインの治療および測定可能な疾患の証拠（血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄｌおよび／または尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間）を有していた。国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）の応答基準に従って、原発性不応性の多発性骨髄腫を患っている場合（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）およびＤｕｒｉｅ等（２００６）“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７－１４７３）、無血清軽鎖測定可能疾患のみ、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス＞２の場合、患者は除外された。無作為化から１４日以内に抗骨髄腫処置を受けた場合、カルフィルゾミブによる以前の処置を受けた場合、抗ＣＤ３８抗体療法に不応性であった場合、またはデキサメタゾンが禁忌であった場合、患者は除外された。腎疾患における食事療法の変更式＜１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２または左心室駆出率＜４０％による推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の患者も除外された。慢性閉塞性肺疾患を含む以前の肺合併症のある患者を登録した。患者は上で考察したように無作為化し、無作為化は上記で考察したように層別化した。各群の患者は、表Ｄに概説されているように処置した。
【0184】
有効性のエンドポイントおよび評価
主要有効性エンドポイントは、盲検化された独立応答委員会（ＩＲＣ）によると、無増悪生存であった。ＩＲＣは、応答および進行について疾患評価を審査した（中央放射線評価、中央検査室からのＭタンパク質定量化、および必要に応じて形質細胞浸潤のための局所骨髄穿刺）。重要な二次有効性エンドポイントには、ＩＭＷＧ応答基準に従った全奏効率、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）またはそれ以上の率、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性率、完全奏効（ＣＲ）率、および全生存率が含まれた。
主要有効性エンドポイントは、盲検化された独立応答委員会（ＩＲＣ）によると、無増悪生存であった。ＩＲＣは、応答および進行について疾患評価を審査した（中央放射線評価、中央検査室からのＭタンパク質定量化、および必要に応じて形質細胞浸潤のための局所骨髄穿刺）。重要な二次有効性エンドポイントには、ＩＭＷＧ応答基準に従った全奏効率、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）またはそれ以上の率、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性率、完全奏効（ＣＲ）率、および全生存率が含まれた。
【0185】
ＭＲＤは、ＶＧＰＲ以上に達する患者において、１０５個の有核細胞のうちの１個という最小感度で次世代シーケンシングによって評価された。細胞遺伝学は、中央研究所によるスクリーニング中に蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって評価し、カットオフはｄｅｌ（１７ｐ）で５０％、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）、およびｇａｉｎ（１ｑ２１）で３０％であった。高リスクの細胞遺伝学的状態は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）またはｔ（１４；１６）の存在として定義された。
【0186】
有効性評価は、あらゆる周期の１日目および処置が停止したときに完了した。安全性評価には、有害事象、実験室パラメータ（両方とも、国立がん情報センター－共通用語基準（ＮＣＩＣ－ＣＴＣ）バージョン４．０３に従って評価）、バイタルサイン、心電図、および米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータスの記録が含まれていた。有効性分析は、治療企図（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）集団で実施し、無作為化処置によって要約した。安全性分析および試験処置の程度は、安全性集団内で受けた実際の処置によって評価および要約された。
【0187】
患者および処置
人口統計および臨床的特徴は、ベースラインで十分にバランスが取れていた（表Ｊ）。年齢の中央値は６４歳（範囲、３３～９０歳）であった。以前のラインの中央値は２（範囲、１～４）であり、群間で類似しており、４４％、３３％、および２３％がそれぞれ１、２、および≧３の以前のラインを受けた。１人の患者（イサツキシマブ群）と２人の患者（対照群）は４回の以前のラインを受けた。全体として、患者の４５％が免疫調節薬に不応性であり、そのうち３２．８％がレナリドミド不応性であった。イサツキシマブ群では、患者の２３．５％が対照群（２５．２％）と同様に高リスクの細胞遺伝学を持っていた。ベースラインでは、患者の２６．１％がイサツキシマブ群で腎機能障害（ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）であったのに対し、対照群では１６．２％であった。
人口統計および臨床的特徴は、ベースラインで十分にバランスが取れていた（表Ｊ）。年齢の中央値は６４歳（範囲、３３～９０歳）であった。以前のラインの中央値は２（範囲、１～４）であり、群間で類似しており、４４％、３３％、および２３％がそれぞれ１、２、および≧３の以前のラインを受けた。１人の患者（イサツキシマブ群）と２人の患者（対照群）は４回の以前のラインを受けた。全体として、患者の４５％が免疫調節薬に不応性であり、そのうち３２．８％がレナリドミド不応性であった。イサツキシマブ群では、患者の２３．５％が対照群（２５．２％）と同様に高リスクの細胞遺伝学を持っていた。ベースラインでは、患者の２６．１％がイサツキシマブ群で腎機能障害（ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）であったのに対し、対照群では１６．２％であった。
【0188】
【表12-1】
【表12-2】
【0189】
分析の時点で、処置期間の中央値は、イサツキシマブ群で８０．０週間（範囲、１～１１１）であり、対照群で６１．４週間（範囲１～１１４）であった。カルフィルゾミブとデキサメタゾンの相対用量強度の中央値は、両群で類似していた（イサツキシマブ群で９１．２％および８４．８％に対して、それぞれ、対照群では９１．４％および８８．４％）。イサツキシマブの相対用量強度の中央値は９４．３％であった。イサツキシマブ対、対照群の処置を中止した患者は少なかった（４６．９％対６８．３％）。
【0190】
有効性
フォローアップの中央値が２０．７カ月で、カルフィルゾミブ－デキサメタゾンへのイサツキシマブの添加は、ハザード比０．５３１（９９％ＣＩ、０．３１８～０．８８９、片側Ｐ値＝０．０００７））で無増悪生存期間の統計的に有意な改善を示し、進行または死亡のリスクの４６．９％の減少に対応する。Ｋｄでの無増悪生存期間の中央値１９．１５か月（９５％ＣＩ、１５．７７０－未到達）は、プロトコルの仮定である１９か月と一致していた。ＩＫｄ群ではＰＦＳの中央値に達しなかった。２年後の無増悪生存の可能性は、６８．９％（ＩＫｄ群）対４５．７％（Ｋｄ群）であった。
フォローアップの中央値が２０．７カ月で、カルフィルゾミブ－デキサメタゾンへのイサツキシマブの添加は、ハザード比０．５３１（９９％ＣＩ、０．３１８～０．８８９、片側Ｐ値＝０．０００７））で無増悪生存期間の統計的に有意な改善を示し、進行または死亡のリスクの４６．９％の減少に対応する。Ｋｄでの無増悪生存期間の中央値１９．１５か月（９５％ＣＩ、１５．７７０－未到達）は、プロトコルの仮定である１９か月と一致していた。ＩＫｄ群ではＰＦＳの中央値に達しなかった。２年後の無増悪生存の可能性は、６８．９％（ＩＫｄ群）対４５．７％（Ｋｄ群）であった。
【0191】
治療企図集団において、全奏効率は、８６．６％（ＩＫｄ群）対８２．９％（Ｋｄ群）であり、片側Ｐ値＝０．１９３０であった。群間の差は統計的に有意ではなかったため、後続の重要な二次エンドポイントのＰ値は説明目的でのみ提供されている。ＶＧＰＲ以上の率は７２．６％（ＩＫｄ群）対５６．１％（Ｋｄ群）であった（Ｐ＝０．００１１）。ＣＲ率は３９．７％（ＩＫｄ群）対２７．６％（Ｋｄ群）であった。カルフィルゾミブ－デキサメタゾンにイサツキシマブを追加することにより、ＭＲＤ陰性率は治療企図のある集団で２倍以上になった：２９．６％（ＩＫｄ群）対１３．０％（Ｋｄ群）（Ｐ＝０．０００４）（表Ｋ）。ＣＲとＭＲＤ陰性との両方の応答を達成した患者の割合は、２０．１％（ＩＫｄ群）と１０．６％（Ｋｄ群）であった。中間分析では全生存率は未完であったが、患者の１７．３％と２０．３％がそれぞれイサツキシマブ群および対照群で死亡した。
【0192】
【表13-1】
【表13-2】
【0193】
事前に指定されたサブグループ分析において、イサツキシマブとカルフィルゾミブ－デキサメタゾンを支持する臨床的利益が、ほぼ全てのグループにわたって生じた（図７）。腎障害患者の無増悪生存期間の中央値は、ＩＫｄ群では到達しないのに対して、Ｋｄ群では１３．４１か月（９５％ＣＩ、４．８３０－未到達）であり、ハザード比０．２７３［９５％ＣＩ、０．１１３－０．６６０］であった。腎臓の完全奏効（ベースラインでｅＧＦＲが５０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満から６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上への改善）は、５２％（ＩＫｄ群）対３０．８％（Ｋｄ群）で発生し、それぞれ、患者のうち３２．０％（ＩＫｄ群）対７．７％（Ｋｄ群）では持続した。カルフィルゾミブ－デキサメタゾンを伴うイサツキシマブを支持する無増悪生存の利益は、７５歳以上の患者のハザード比０．２４４（９５％ＣＩ、０．０６０～１．０００）を含む高齢患者（６５歳以上）で観察された。
【0194】
応答者における最初の応答までの時間の中央値は、両方の群で類似していた：３２日（ＩＫｄ群）および３３日（Ｋｄ群）；応答期間はＩＫｄ群の方が長く、ハザード比は０．４２５（９５％ＣＩ、０．２６９～０．６７２）であった。イサツキシマブに加えてカルフィルゾミブ－デキサメタゾンの併用により、次の処置までの時間が遅れた（ハザード比、０．５６６；９５％ＣＩ、０．３８０－０．８４１）。患者のうち４３．１％（Ｋｄ群）に対して、患者の２６．３％（ＩＫｄ群）が少なくとも１回のさらなる抗骨髄腫療法を受け、その後の処置を受けた患者のうちそれぞれ２１．３％および４７．２％がダラツムマブを受けた。ＱＬＱ－Ｃ３０グロ－バルヘルスステータススコアで測定される健康関連のクオリティーオブライフは、イサツキシマブに加えてカルフィルゾミブ－デキサメタゾンで維持された。
【0195】
考察
この無作為化第３相試験の結果によって、イサツキシマブのカルフィルゾミブ－デキサメタゾンへの追加が、カルフィルゾミブ－デキサメタゾン単独に対して再発性多発性骨髄腫の患者の無増悪生存における有意な利益と関連することが示された。疾患の進行または死亡のリスクは、イサツキシマブ群で４７％低く、ハザード比が非常に低いことが示されている（０．５３１［９９％ＣＩ、０．３１８－０．８８９］）。対照群における無増悪生存期間の中央値１９．１５か月は、プロトコルの仮定（１９か月）および１～３回の以前のラインの後の再発／不応性多発性骨髄腫患者におけるカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン対ボルテゾミブ＋デキサメタゾンの有効性を評価した以前の第３相試験と一致していた。本発明の結果、ＩＫｄ群の優位性がパフォーマンスの低い対照群（すなわち、Ｋｄ群）とは関係がなかったことが示されている。
この無作為化第３相試験の結果によって、イサツキシマブのカルフィルゾミブ－デキサメタゾンへの追加が、カルフィルゾミブ－デキサメタゾン単独に対して再発性多発性骨髄腫の患者の無増悪生存における有意な利益と関連することが示された。疾患の進行または死亡のリスクは、イサツキシマブ群で４７％低く、ハザード比が非常に低いことが示されている（０．５３１［９９％ＣＩ、０．３１８－０．８８９］）。対照群における無増悪生存期間の中央値１９．１５か月は、プロトコルの仮定（１９か月）および１～３回の以前のラインの後の再発／不応性多発性骨髄腫患者におけるカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン対ボルテゾミブ＋デキサメタゾンの有効性を評価した以前の第３相試験と一致していた。本発明の結果、ＩＫｄ群の優位性がパフォーマンスの低い対照群（すなわち、Ｋｄ群）とは関係がなかったことが示されている。
【0196】
無増悪生存における利益は、ＩＫｄ群のほぼ全てのサブグループで見られ、これには、高リスクの細胞遺伝学、試験登録時の国際病期分類体系ステージＩＩＩ、高齢患者、腎機能障害のある患者、１以上の以前のラインの治療のある患者、免疫調節薬への事前曝露、プロテアソーム阻害剤への事前曝露、および免疫調節薬とプロテアソーム阻害剤の両方への事前曝露が挙げられる。重要なことに、細胞遺伝学的リスクは、ＦＩＳＨ陽性の国際的に認められたカットオフを使用して全ての患者について一元的に評価され、患者全体の８８％で決定的であった。
【0197】
応答の強度および質は、Ｋｄ群よりもＩＫｄ群の方が優れており、ＶＧＰＲ、ＣＲ、ＭＲＤ陰性、およびＭＲＤ陰性を伴うＣＲの割合が高かった。具体的には、ＩＫｄ群におけるＭＲＤ陰性およびＭＲＤ陰性を伴うＣＲの割合は、これらの患者の以前のラインの中央値が２であることを考慮すると、非常に高かった。さらに、ＣＲは干渉アッセイを使用せずに評価されたので、ＭＲＤ陰性のＣＲの割合は過小評価されている可能性がある（例えば、実施例１Ｄを参照のこと）。
【0198】
再発性多発性骨髄腫の患者で実施されたこの研究において、イサツキシマブのカルフィルゾミブ－デキサメタゾンへの追加は、カルフィルゾミブ－デキサメタゾン単独と比較して、有意に長い無増悪生存期間をもたらした。応答の強度および質は、無増悪生存および全生存の予後因子であるＭＲＤ陰性率を伴う高いＣＲを含め、イサツキシマブ群でより良好であった。安全性プロファイルは管理可能で期待されており、心血管事象の増大はなかった。まとめると、これらの結果により、イサツキシマブに加えてカルフィルゾミブ－デキサメタゾンの併用が、再発性多発性骨髄腫患者の可能性のある新しい標準治療であることが示されている。
【0199】
本明細書に記載の各実施形態は、反対に明確に示されない限り、他の任意の実施形態（複数可）と組み合わせてもよい。特に、好ましいまたは有利であると示される任意の特徴または実施形態は、反対に明確に示されない限り、好ましいまたは有利であると示される任意の他の特徴（複数可）または実施形態（複数可）と組み合わせてもよい。
【0200】
本出願で引用される全ての参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【配列表】