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▶ サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-07-14
(45)【発行日】2025-07-23
(54)【発明の名称】多発性骨髄腫の処置方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20250715BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250715BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20250715BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20250715BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250715BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20250715BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20250715BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20250715BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20250715BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250715BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250715BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20250715BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20250715BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 E
A61P35/00
A61K39/395 T
A61K31/573
A61K31/454
A61P43/00 121
A61K9/08
A61K47/18
A61K47/26
A61P11/06
A61P11/00
A61P13/12
C07K16/28 ZNA
C12N15/13
【請求項の数】
51
(21)【出願番号】P 2021543372
(86)(22)【出願日】2020-01-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-11
(86)【国際出願番号】 US2020015455
(87)【国際公開番号】W WO2020160020
(87)【国際公開日】2020-08-06
【審査請求日】2023-01-27
(31)【優先権主張番号】62/797,876
(32)【優先日】2019-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/847,826
(32)【優先日】2019-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/861,954
(32)【優先日】2019-06-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/899,094
(32)【優先日】2019-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/931,014
(32)【優先日】2019-11-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】19306554.7
(32)【優先日】2019-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】62/943,716
(32)【優先日】2019-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】507363864
【氏名又は名称】サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】フランク・カンパナ・ザンブラノ
(72)【発明者】
【氏名】エロイーズ・オーダ
(72)【発明者】
【氏名】オドレイ・ボネステベ
(72)【発明者】
【氏名】シルヴァン・ウイレ
(72)【発明者】
【氏名】ソレン・ル－ゲネック
(72)【発明者】
【氏名】リュシー・マナシェ－アルベリシ
【審査官】伊藤 良子
(56)【参考文献】
【文献】Journal of Clinical Oncology，2018年05月20日，Vol.36, No.15_suppl, Abstract No.8038
【文献】Future Oncol.，2017年12月22日，Vol.14, No.11，pp.1035-1047
【文献】日本内科学会雑誌，2016年，Vol.105, No.7，pp.1224-1230
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
多発性骨髄腫の個体の腎機能障害を回復させる方法における使用のための、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ
H
）および配列番号８または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ
L
）を含む抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物であって、該方法は、個体に該抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、該デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、または該デキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、
該個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、
該多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であり、
該個体は、該治療の後、該抗ＣＤ３８抗体を含まず、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む治療と比較して、腎完全奏功を達成する可能性が高い、前記医薬組成物。
【請求項2】
少なくとも２つの前治療は、抗ＣＤ３８抗体による処置および／またはポマリドミドによる処置を含まなかった、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
個体は少なくとも２つの前治療の少なくとも１つに奏功しなかったか、個体は少なくとも２つの前治療の少なくとも１つの後に再発したか、または個体は２つの前治療の少なくとも１つによる処置の間もしくは後に疾患進行を経験した、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
多発性骨髄腫の個体は、腎臓障害を有する個体に基づいて投与について選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
個体は、約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
処置は個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
処置は個体のＰＦＳを少なくとも約９カ月間延長する、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
処置は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫を有する個体と比較して、個体のＰＦＳを少なくとも約４．５カ月間延長する、請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
個体は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫を有する個体よりも迅速に処置への奏功を達成する、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
個体は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫を有する個体よりも迅速に処置への腎奏功を達成する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
腎奏功は腎完全奏功である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
腎完全奏功は少なくとも６０日間持続する、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期に投与され、該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され、該ポマリドミドは該第１の２８日周期の１～２１日目に毎日投与され、該デキサメタゾンは該第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期にさらに投与され、該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の後の該１つまたはそれ以上の２８日周期の１および１５日目に投与され、該ポマリドミドは該第１の２８日周期の後の該１つまたはそれ以上の２８日周期の１～２１日目に毎日投与され、該デキサメタゾンは該第１の２８日周期の後の該１つまたはそれ以上の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
デキサメタゾンは第１の２８日周期の８、１５および２２日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の８および１５日目のポマリドミドの前に投与される、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、該抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１５日目のポマリドミドの前に投与される、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期に投与され、該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期に週１回投与され、該ポマリドミドは該第１の２８日周期に２１日間投与され、該デキサメタゾンは該第１の２８日周期に週１回投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期にさらに投与され、該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の後の該１つまたはそれ以上の２８日周期の隔週に１回投与され、該ポマリドミドは該第１の２８日周期の後の該１つまたはそれ以上の２８日周期に２１日間投与され、該デキサメタゾンは該第１の２８日周期の後の該１つまたはそれ以上の２８日周期に週１回投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、該抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期のポマリドミドの前に投与される、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、該抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期のポマリドミドの前に投与される、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
抗ＣＤ３８抗体は静脈内投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
ポマリドミドは経口投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
デキサメタゾンは経口投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
デキサメタゾンは静脈内投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
個体は、多発性骨髄腫のための最も近い前治療に抵抗性であった、請求項１～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
最も近い前治療はレナリドマイドであった、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項33】
最も近い前治療はプロテアソーム阻害剤であった、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項34】
プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤は併用投与された、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項36】
個体は慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を有する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項37】
個体は喘息を有する、請求項１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
個体は気管支けいれんを有する、請求項１～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
個体は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）およびｔ（１４；１６）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の細胞遺伝学的異常を有する、請求項１～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
個体は少なくとも６５歳かつ７５歳未満である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
個体は７５歳以上である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも３つの前治療を受けている、請求項１～４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
個体は東アジア人である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
個体は国際病期分類（ＩＳＳ）による第ＩＩＩ期である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
個体は改訂国際病期分類（Ｒ－ＩＳＳ）による第ＩＩＩ期である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
個体は、処置後に１０-4以下の閾値で最小残存疾病（ＭＲＤ）陰性である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
個体は処置後に１０-5以下の閾値でＭＲＤ陰性である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項48】
個体は処置後に１０-6以下の閾値でＭＲＤ陰性である、請求項４６または４７に記載の医薬組成物。
【請求項49】
ＭＲＤは次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を通して調査される、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項50】
ＭＲＤは次世代フローサイトメトリー（ＮＧＦ）を通して調査される、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項51】
請求項１～５０のいずれか１項に記載の医薬組成物により多発性骨髄腫の個体を処置するための、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用するための抗ＣＤ３８抗体を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１２月３日に出願の欧州特許出願公開第１９３０６５５４．７号；２０１９年１２月４日に出願の米国特許仮出願第６２／９４３，７１６号；２０１９年１１月５日に出願の米国特許仮出願第６２／９３１，０１４号；２０１９年９月１１日に出願の米国特許仮出願第６２／８９９，０９４号；２０１９年６月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８６１，９５４号；２０１９年５月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８４７，８２６号；２０１９年１月２８日に出願の米国特許仮出願第６２／７９７，８７６号の優先権の利益を請求し、その各々の内容は参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
本出願は、２０１９年１２月３日に出願の欧州特許出願公開第１９３０６５５４．７号；２０１９年１２月４日に出願の米国特許仮出願第６２／９４３，７１６号；２０１９年１１月５日に出願の米国特許仮出願第６２／９３１，０１４号；２０１９年９月１１日に出願の米国特許仮出願第６２／８９９，０９４号；２０１９年６月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８６１，９５４号；２０１９年５月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８４７，８２６号；２０１９年１月２８日に出願の米国特許仮出願第６２／７９７，８７６号の優先権の利益を請求し、その各々の内容は参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
【0002】
アスキーテキストファイルの配列表の提出
アスキーテキストファイルの以下の提出の内容は、参照によって本明細書に完全に組み入れられる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：１８３９５２０３１２４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２０年１月２３日、サイズ：１１ＫＢ）。
アスキーテキストファイルの以下の提出の内容は、参照によって本明細書に完全に組み入れられる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：１８３９５２０３１２４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２０年１月２３日、サイズ：１１ＫＢ）。
【0003】
本開示は、抗ＣＤ３８抗体をポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与することによって多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄（ＢＭ）中の形質細胞のクローン増殖およびモノクローナル免疫グロブリン（通常ＩｇＧもしくはＩｇＡ型、または遊離の尿軽鎖、すなわち、パラプロテイン、Ｍ－タンパク質もしくはＭ－構成要素）の過剰量の生成によって特徴付けられる悪性の形質細胞疾患である。ＭＭを有する患者は、骨の疼痛、骨折、疲労、貧血、感染症、カルシウム過剰血および腎臓問題を経験することがある（非特許文献１）。ＣＤ３８の発現は特にＭＭで注目すべきであるが、それは患者の９８％超がこのタンパク質に陽性であるからである（非特許文献２；非特許文献３）。悪性のクローン性ＭＭ細胞の上のＣＤ３８の強力で均一な発現は、正常な細胞の上の制限された発現パターンと対照的であり、この抗原が腫瘍細胞の特異的標的化のために有益である可能性を示唆する。
【0005】
ＭＭ療法の現行の狙いは、生活の質を最大にし、生存を長くするために、疾患をできるだけ効果的に制御することである。疾患の軌跡は患者ごとに異なるが、再発は回避不能であり、再発後の各処置への奏功の深さおよび持続期間は一般的に低減する。一般に、ＭＭ患者は、彼らの生涯の間に、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、イキサゾミブおよびカルフィルゾミブ）および免疫調節剤または「ＩＭｉＤ（登録商標）」（例えば、レナリドマイドおよびサリドマイド）、モノクローナル抗体（例えば、エロツズマブ）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタト）のような薬剤を単独または併用で使用した平均４～８つの異なるレジメンを受ける。しかし、患者がそれらの薬剤に抵抗性になった場合、生存は制限され、彼らが幹細胞移植（ＳＣＴ）、化学療法、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬物（ＩＭｉＤ（登録商標））に失敗した後に患者を処置するために、より新しい処置オプションが必要である。より新しい治療による患者転帰の劇的な向上にもかかわらず、ＭＭは不治の疾患のままである。したがって、プロテアソーム阻害剤および免疫調節剤を含む少なくとも２ラインの異なる治療を受けた患者、またはプロテアソーム阻害剤およびＩＭｉＤ（登録商標）に二重抵抗性である患者の処置は、未だに満たされていない医学的必要性である。
【0006】
特許出願、特許公報およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が参照によって組み入れられることが具体的および個々に示されるかのように、参照によって完全に本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【文献】Ｒｏｌｌｉｇ等（２０１５）Ｌａｎｃｅｔ．３８５（９９８３）：２１９７～２０８頁
【文献】Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ等（１９９４）Ｂｌｏｏｄ．８４（９）：３０１７～２５頁
【文献】Ｌｉｎ等（２００４）Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１２１（４）：４８２～８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
個体の多発性骨髄腫の処置における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体が提供され、処置は個体に抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、またはデキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であり、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。
【0009】
多発性骨髄腫の個体の腎機能障害を回復させる方法における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体が提供され、方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、またはデキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。
【0010】
（ａ）５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のイサツキシマブ；（ｂ）ヒスチジン、酢酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される緩衝剤：（ｃ）スクロースおよびマンニトールからなる群から選択される賦形剤、ならびに（ｄ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む液体医薬製剤も提供される。一部の実施形態では、イサツキシマブは５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、緩衝剤はヒスチジンであり、ヒスチジンは１０ｍＭの濃度であり、賦形剤はスクロースであり、スクロースは１０％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ＰＳ８０は０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、医薬製剤は約６．０または約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬製剤のｐＨは約６．５である。一部の実施形態では、イサツキシマブは２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、緩衝剤はヒスチジンであり、ヒスチジンは２０ｍＭの濃度であり、賦形剤はスクロースであり、スクロースは１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、ＰＳ８０は０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、医薬製剤は約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は無菌である
【0011】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドならびにデキサメタゾンを投与することを含む方法が提供され、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、本方法は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体、４ｍｇの用量のポマリドミド、および個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量、または個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量のデキサメタゾンを投与することを含む。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであった。一部の実施形態では、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。一部の実施形態では、処置は個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、個体の腎機能障害を回復させる。
【0012】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドならびにデキサメタゾンを投与することを含む方法も提供され、処置は個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量または個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであった。一部の実施形態では、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。一部の実施形態では、処置は個体の腎機能障害を回復させる。
【0013】
多発性骨髄腫のヒト個体の腎臓障害を向上させる方法であって、個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドならびにデキサメタゾンを投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量または個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量で投与される。
【0014】
本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、少なくとも２つの前治療は抗ＣＤ３８抗体による処置および／またはポマリドミドによる処置を含まなかった。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は少なくとも２つの前治療の少なくとも１つに奏功しなかったか、または個体は少なくとも２つの前治療の少なくとも１つの後に再発したか、または個体は２つの前治療の少なくとも１つによる処置の間か後に疾患進行を経験した。
【0015】
本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、多発性骨髄腫の個体は、腎臓障害を有する個体に基づいて、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる投与について選択される。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、腎臓障害の個体は、処置の開始前に約６０未満、約５０未満または約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、腎臓障害の個体は、処置の開始前に約６０未満、約５０未満または約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであった。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、本方法は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、本方法は個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。
【0016】
本明細書では、個体の多発性骨髄腫の処置における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体も提供され、処置は個体に抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、処置は無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量または個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量で投与される。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであった。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。
【0017】
個体の腎機能障害の回復における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体も提供され、処置は個体に抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含む。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫を有する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は、腎臓障害を有することに基づいて、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる投与のために選択される。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は、処置の開始前に約６０未満、約５０未満または約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は、処置の開始前に約６０未満、約５０未満または約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量または個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量で投与される。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであった。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法の一部の実施形態では、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。
【0018】
一部の実施形態では、本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法は、個体のＰＦＳを少なくとも約９カ月間延長する。一部の実施形態では、本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法は、個体のＰＦＳを約１１．５３カ月間延長する。一部の実施形態では、本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法は、個体のＰＦＳを約１１．１４カ月間延長する。一部の実施形態では、本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫を有する個体と比較して、個体のＰＦＳを少なくとも約４．５カ月間延長する。
【0019】
一部の実施形態では、例えば本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法による、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを含むが抗ＣＤ３８抗体なしの処置を受けた多発性骨髄腫を有する個体よりも迅速に処置への奏功を達成する。一部の実施形態では、個体は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを含むが抗ＣＤ３８抗体なしの処置を受けた多発性骨髄腫を有する個体よりも迅速に処置（例えば、例えば本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法による、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置）への腎奏功を達成する。一部の実施形態では、腎奏功は腎完全奏功である。一部の実施形態では、腎完全奏功は少なくとも６０日間持続する。
【0020】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号８または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
【0021】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され、ポマリドミドは、第１の２８日周期の１～２１日目に毎日投与され、デキサメタゾンは、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期にさらに投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１および１５日目に投与され、ポマリドミドは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１～２１日目に毎日投与され、デキサメタゾンは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは第１の２８日周期の８、１５および２２日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の８および１５日目のポマリドミドの前に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の１５日目のポマリドミドの前に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は静脈内投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドは経口投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは経口投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは静脈内投与される。
【0022】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期に週１回投与され、ポマリドミドは第１の２８日周期に２１日間投与され、デキサメタゾンは第１の２８日周期に週１回投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期にさらに投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の隔週に１回投与され、ポマリドミドは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期に２１日間投与され、デキサメタゾンは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期に週１回投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期のポマリドミドの前に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の２８日周期のポマリドミドの前に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は静脈内投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドは経口投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは経口投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは静脈内投与される。
【0023】
一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫のための最も近い前治療に抵抗性であった。一部の実施形態では、最も近い前治療はレナリドマイドであった。一部の実施形態では、最も近い前治療はプロテアソーム阻害剤であった。本明細書の使用のための抗体または本明細書の方法のいずれかによる一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される。一部の実施形態では、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤は併用投与された。
【0024】
一部の実施形態では、個体は慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を有する。一部の実施形態では、個体は喘息を有する。一部の実施形態では、個体は気管支けいれんを有する。一部の実施形態では、個体はポマリドミドによる前治療を受けていない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による前治療を受けていない。一部の実施形態では、個体はダラツムマブによる前治療を受けていない。一部の実施形態では、個体はｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）およびｔ（１４；１６）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の細胞遺伝学的異常を有する。一部の実施形態では、個体は少なくとも６５歳かつ７５歳未満である。一部の実施形態では、個体は、７５歳以上である。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも３つの前治療を受けている。一部の実施形態では、個体は東アジア人（例えば、日本の個人、韓国の個人または台湾の個人）である。一部の実施形態では、個体は国際病期分類（ＩＳＳ）による第ＩＩＩ期である。一部の実施形態では、個体は改訂国際病期分類（Ｒ－ＩＳＳ）による第ＩＩＩ期である。一部の実施形態では、個体は処置後に１０－４以下（例えば、「１０－４」は、患者骨髄試料において１０４の骨髄細胞につき１つ未満の腫瘍細胞があることを意味する）、処置後に１０－５以下（例えば、「１０－５」は、患者骨髄試料において１０５の骨髄細胞につき１つ未満の腫瘍細胞があることを意味する）、または処置後に１０－６以下（例えば、「１０－６」は、患者骨髄試料において１０６の骨髄細胞につき１つ未満の腫瘍細胞があることを意味する）の閾値で最小残存疾病（ＭＲＤ）陰性である。一部の実施形態では、ＭＲＤは次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を通して調査される。一部の実施形態では、ＭＲＤは、次世代フローサイトメトリー（ＮＧＦ）を通して調査される。さらに、あるいは、一部の実施形態では、ＭＲＤは、陽電子放射断層撮影－コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンを通して調査される。
【0025】
本明細書で提供される方法または使用のための抗体により個体の多発性骨髄腫を処置するための、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて使用するための抗ＣＤ３８抗体を含むキットが提供される。
【0026】
イサツキシマブを含む液体医薬製剤も提供される。一部の実施形態では、本明細書の医薬製剤は、５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のイサツキシマブ、ヒスチジン、酢酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される緩衝剤、ならびにスクロースおよびマンニトールからなる群から選択される賦形剤、ならびに非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）またはポロキサマー１８８）を含み、ここで、医薬製剤のｐＨは約５．５～約７．４である。一部の実施形態では、医薬製剤は約２０ｍＭヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ）スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０および約２０ｍｇ／ｍｌイサツキシマブを含み、ここで、医薬製剤のｐＨは約６．０である。
【0027】
この特許または出願書類は、少なくとも１つの着色した図面を含有する。カラー図面を含むこの特許または特許出願公報のコピーは、請求および必要な料金の支払いにより、所定機関より提供される。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】実施例１に記載の臨床試験の研究デザインの概略図である。ＩＰｄ（実験）群には、１５４人の患者が含まれていた。Ｐｄ（対照）群には、１５３人の患者が含まれていた。
【図2】独立効果判定委員会（ＩＲＣ）のアセスメントによる、ＩＰｄ群（イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン）とＰｄ群（ポマリドミド＋デキサメタゾン）の患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプラン－マイヤープロットである。
【図3】治験責任医師のアセスメントによる、ＩＰｄ群（イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン）とＰｄ群（ポマリドミド＋デキサメタゾン）の患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプラン－マイヤープロットである。
【図4】ＩＰｄ群（イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン）とＰｄ群（ポマリドミド＋デキサメタゾン）の患者の全生存期間（ＯＳ）のカプラン－マイヤープロットである。
【図5】ＩＰｄ群とＰｄ群における、様々なベースライン特性（例えば、年齢、ｅＧＦＲ、前治療歴、前治療のＡＳＣＴ（自家幹細胞移植）、細胞遺伝学的リスク因子、他）を有する患者におけるＰＦＳのサブグループ分析を示すフォレストプロットである。
【図6A】ＩＰｄ群（イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン）における、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性であった患者、ＭＲＤ陽性であったが、ＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した患者、ＰＲを達成した患者、または処置開始の後、ＰＲ未満の達成であった患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）のカプラン－マイヤープロットである。
【図6B】ＩＰｄ群（イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン）における、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性であった患者、ＭＲＤ陽性であったが、ＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した患者、ＰＲを達成した患者、または処置開始の後、ＰＲ未満の達成であった患者の全生存期間（ＯＳ））のカプラン－マイヤープロットである。
【図7】Ｉｓａ－Ｐｄ群とＰｄ群における、ベースラインｅＧＦＲ＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者の腎完全奏功（ＣＲｅｎａｌ）および耐久性ＣＲｅｎａｌまでの時間を示す図である。耐久性ＣＲｅｎａｌ（別名「持続的ＣＲｅｎａｌ」）は、少なくとも６０日間維持される腎完全奏功である。
【発明を実施するための形態】
【0029】
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、内容が明らかに別途指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及には、２つ以上のそのような分子の組合せが場合により含まれる、などである。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、内容が明らかに別途指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及には、２つ以上のそのような分子の組合せが場合により含まれる、などである。
【0030】
「持続的奏功」は、疾患（例えば、多発性骨髄腫）を予防もしくはその進行を遅らせることおよび／または処置の停止の後に１つまたはそれ以上の効果判定基準を向上させることに及ぼす持続的効果を指す。例えば、多発性骨髄腫のための処置への奏功は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ。」Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁）、およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７～１４７３頁の判定基準によって測定することができる。（下の表Ａおよび本明細書の表Ｂも参照）。一部の実施形態では、持続的奏功は少なくとも処置期間と同じ、例えば処置期間の少なくとも１．５×、２．０×、２．５×または３．０×の長さの期間を有する。
【0031】
【表1】
【表2】
【0032】
用語「医薬製剤」は、有効成分の生物学的活性を有効にするような形であり、製剤が投与される対象に許容されないほど毒性である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は無菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる有効成分の有効用量を提供するために対象哺乳動物に合理的に投与することができるものである。
【0033】
本明細書で使用されるように、用語「処置」は、臨床病理の過程で処置される疾患または細胞（例えば、がん細胞）の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果には、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態を改善または緩和すること、および寛解または予後の向上が含まれる。例えば、がん細胞の増殖を低減（または、破壊）し、疾患に起因する症状を減少させ、疾患を患っている者の生活の質を向上させ、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量を減少させ、および／または個体の生存期間を延長することを限定されずに含めて、がんと関連する１つまたはそれ以上の症状が軽減または除去される場合、個体は成功のうちに「処置される」。
【0034】
本明細書で使用されるように、「疾患の進行を遅らせる」は、疾患（がんなど）の発生を延ばし、妨げ、遅くさせ、遅らせ、安定させ、および／または延期することを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体によって様々な長さの時間であってよい。当業者に明白であるように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で実質的に予防を包含することができる。例えば、転移の発生などの後期のがんを遅らせることができる。
【0035】
「有効量」は、特定の障害の測定可能な向上または予防を成就するために必要とされる少なくとも最小限の量である。本明細書において有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別および体重などの因子、ならびに個体で所望の奏功を導き出す抗体の能力によって異なってよい。有効量は、処置のいかなる毒性および有害作用よりも、治療的に有益な効果が上回るものでもある。予防的使用に関して、有益であるか所望の結果には、リスクを除去もしくは低減すること、重症度を低くすること、または疾患の発達中に現れる疾患の生化学的、組織学的ならびに／もしくは挙動の症状、その合併症および中間の病理学的表現型を含む疾患の発症を遅らせることなどの結果が含まれる。治療的使用に関して、有益であるか所望の結果には、疾患に起因する１つまたはそれ以上の症状を減少させ、疾患を患っている者の生活の質を向上させ、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量を減少させ、例えば標的化を通して別の医薬品の効果を増強し、疾患の進行を遅らせ、および／または生存期間を延長することなどの臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、薬物の有効量は、がん細胞の数を低減すること；腫瘍サイズを低減すること；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度遅らせること、または望ましくは停止すること）；腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅らせること、望ましくは停止すること）；腫瘍増殖をある程度阻害すること；および／または障害に関連する症状の１つもしくはそれ以上をある程度軽減することにおいて効果を発揮することができる。有効量は、１回またはそれ以上の回数で投与することができる。本発明のために、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床場面で理解されているように、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併用して達成されても、されなくてもよい。したがって、「有効量」は１つまたはそれ以上の治療剤を投与する状況で考慮されてもよく、および１つまたはそれ以上の他の薬剤と併用して望ましい結果を達成することができるかまたは達成される場合、単一の薬剤を有効量で与えることを考慮することができる。
【0036】
本明細書で使用されるように、「と併用」は、別の処置療法に加えた１つの処置療法の投与を指す。このように、「と併用」は、個体への他の処置療法の投与の前、その間またはその後の１つの処置療法の投与を指す。
【0037】
処置目的のための「対象」または「個体」は、ヒト、家畜および畜産動物、ならびに動物園、スポーツまたは愛玩動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【0038】
本明細書における用語「抗体」は最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、および、それらが所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。
【0039】
ヒト軽鎖はカッパおよびラムダ軽鎖に一般的に分類され、ヒト重鎖はミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに一般的に分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を限定されずに含むいくつかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２を限定されずに含むサブクラスを有する。ＩｇＡは、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を限定されずに含むサブクラスに同様に細分化される。完全長軽鎖および重鎖の中では、可変および定常ドメインは約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって一般的に連結され、重鎖は約１０以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。例えば、本明細書において完全に参照によって組み入れられる、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（Ｐａｕｌ、Ｗ．編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８９年）を参照されたい。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗原結合性部位を一般的に形成する。抗体の可変ドメインは、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって連結される、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を一般的に示す。各対の２つの鎖のＣＤＲはフレームワーク領域によって一般的に整列され、それは特異的エピトープへの結合を可能にする。アミノ末端からカルボキシル末端にかけて、軽鎖および重鎖の可変ドメインの両方は、順番にドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を一般的に含む。
【0040】
用語「ＣＤＲセット」は、抗原に結合することが可能な単一の可変領域に存在する３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムによって異なって規定されている。Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ等、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７）および（１９９１））によって記載されるシステムは、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基ナンバリングシステムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを規定する正確な残基境界も提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと呼ぶことができる。
【0041】
本明細書で使用される用語「Ｆｃ」は、抗体の消化からもたらされるかまたは単量体もしくは多量体の形で他の手段によって生成され、ヒンジ領域を含有することができる非抗原結合性断片の配列を指す。天然Ｆｃの元の免疫グロブリン供与源は好ましくはヒト起源であり、免疫グロブリンのいずれであってもよい。Ｆｃ分子は、共有結合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合によって二量体または多量体の形に連結することができる、単量体のポリペプチドで構成される。天然のＦｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２およびＩｇＧ４）によって１から４の範囲内である。Ｆｃの１つの例は、ＩｇＧのパパイン消化からもたらされるジスルフィド結合二量体である。本明細書で使用される用語「天然Ｆｃ」は、単量体、二量体および多量体の形の総称である。
【0042】
本明細書で使用されるように、用語「全奏功率」または「ＯＲＲ」は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７～１４７３頁に記載されるＩＭＷＧ効果判定基準を使用してＩＲＣによって調査される、厳密な完全奏功（ｓＣＲ）、完全奏功（ＣＲ）、最良部分奏功（ＶＧＰＲ）および部分奏功（ＰＲ）の患者の割合を指す。表Ａおよび表Ｂも参照されたい。
【0043】
概要
本明細書では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた個体において、多発性骨髄腫を処置するかまたはその進行を遅らせるための方法または使用のための抗体が提供される。本明細書で提供される方法または使用のための抗体は、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、個体は処置後に最小残存疾病（ＭＲＤ）が陰性である。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与を含む処置と比較して、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は腎機能障害を向上させる。多発性骨髄腫を有する個体の腎臓障害の向上において使用するための方法または抗体も提供される。
本明細書では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた個体において、多発性骨髄腫を処置するかまたはその進行を遅らせるための方法または使用のための抗体が提供される。本明細書で提供される方法または使用のための抗体は、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、個体は処置後に最小残存疾病（ＭＲＤ）が陰性である。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与を含む処置と比較して、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は腎機能障害を向上させる。多発性骨髄腫を有する個体の腎臓障害の向上において使用するための方法または抗体も提供される。
【0044】
抗ＣＤ３８抗体
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の少なくともいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。さらに、あるいは、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の少なくともいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨおよび配列番号８または配列番号９を含むＶＬを含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS（配列番号：７）
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号：８）
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号：９）
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の少なくともいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。さらに、あるいは、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の少なくともいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨおよび配列番号８または配列番号９を含むＶＬを含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS（配列番号：７）
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号：８）
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号：９）
【0045】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１４６１６４０－６２－９）である。ｈｕ３８ＳＢ１９およびＳＡＲ６５０９８４としても知られるイサツキシマブは、その両方の内容は参照によって完全に本明細書に組み入れられる、ＷＯ２００８／０４７２４２および米国特許第８，１５３，７６５号に記載される抗ＣＤ３８抗体である。
【0046】
イサツキシマブの重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み：
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG（配列番号：１０）
イサツキシマブの軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC（配列番号：１１）
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG（配列番号：１０）
イサツキシマブの軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC（配列番号：１１）
【0047】
抗ＣＤ３８抗体は、組換え方法を使用して生成することができる。抗抗原抗体の組換え生成のために、抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために複製可能なベクターに挿入する。抗体をコードするＤＮＡは、従来の手法を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能であるオリゴヌクレオチドプローブを使用して）、容易に単離し、配列決定をすることができる。多くのベクターが利用可能である。ベクター構成要素には、以下のものの１つまたはそれ以上が限定されずに一般的に含まれる：シグナル配列、複製起点、１つまたはそれ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列。ベクターは、核酸の発現のために好適な宿主細胞の中に一般的に形質転換される。一部の実施形態では、宿主細胞は真核細胞または原核細胞である。一部の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、哺乳動物細胞である。有益な哺乳動物宿主細胞系の例は、ＳＶ４０によって形質転換したサル腎臓ＣＶ１系（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６５１）；ヒト胚性腎臓系（懸濁培養での増殖のためにサブクローニングした２９３または２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ等、Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９頁（１９７７））；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３～２５１頁（１９８０））；サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ７０）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ１４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ等、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４～６８頁（１９８２））；ＭＲＣ ５細胞；ＦＳ４細胞；およびヒト肝癌系（Ｈｅｐ Ｇ２）である。他の有益な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６頁（１９８０））；ならびにＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体産生のために適するある特定の哺乳動物宿主細胞系のレビューについては、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２４８巻（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎ．Ｊ．、２００３）、２５５～２６８頁を参照されたい。細胞から製造される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析および親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができ、親和性クロマトグラフィーが一般的に好ましい精製工程の１つである。一般に、研究、試験および臨床適用に使用するための抗体を製造するための様々な方法は当技術分野で確立されており、上記の方法と一貫しており、および／または当業者によって適当であると考えられている。
【0048】
ポマリドミド
ポマリドミドの化学名は４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンであり、ポマリドミドは以下の化学構造を有する
ポマリドミドの化学名は４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンであり、ポマリドミドは以下の化学構造を有する
【化1】
【0049】
ポマリドミドはＣ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ４の分子式および２７３．２４ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。ポマリドミドは、ＰＯＭＡＬＹＳＴ、ＰＯＭＡＬＩＤ、ＩＭＮＯＶＩＤおよび他として市販されている。
【0050】
デキサメタゾン
デキサメタゾンの化学名は１－デヒドロ－１６アルファ－メチル－９アルファ－フルオロヒドロコルチゾンであり、デキサメタゾンは以下の化学構造を有する：
デキサメタゾンの化学名は１－デヒドロ－１６アルファ－メチル－９アルファ－フルオロヒドロコルチゾンであり、デキサメタゾンは以下の化学構造を有する：
【化2】
【0051】
デキサメタゾンはＣ２２Ｈ２９ＦＯ５の分子式および３９２．４６１ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。デキサメタゾンは、経口および静脈内投与のための製剤として市販されている。デキサメタゾンの例示的な商品名には、例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、ＭＡＸＩＤＥＸ、ＨＥＸＡＤＲＯＬ、ＤＥＸＡＣＯＲＴ、ＤＥＸＡＳＯＮＥ、ＯＲＡＤＥＸＯＮ、ＳＵＰＥＲＰＲＥＤＮＯＬ、ＤＥＸＡＬＯＮＡおよび他が含まれる。
【0052】
医薬組成物および製剤
本明細書では、例えば多発性骨髄腫（難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫など）の処置のための、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）、ポマリドミドまたはデキサメタゾンを含む医薬組成物および製剤も提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの各々は、別々の医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物および製剤は、薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。ＰＳ８０などの非イオン性界面活性剤を含む好適な賦形剤は、ＵＳおよびＥＰからの薬局方（それぞれ、ＵＳＰおよびＰｈＥｕ）ならびに２０１５年の中国薬局方（ＣｈＰ、それは、例えば注射用のポリソルベート８０を記載する）に記載される。
本明細書では、例えば多発性骨髄腫（難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫など）の処置のための、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）、ポマリドミドまたはデキサメタゾンを含む医薬組成物および製剤も提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの各々は、別々の医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物および製剤は、薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。ＰＳ８０などの非イオン性界面活性剤を含む好適な賦形剤は、ＵＳおよびＥＰからの薬局方（それぞれ、ＵＳＰおよびＰｈＥｕ）ならびに２０１５年の中国薬局方（ＣｈＰ、それは、例えば注射用のポリソルベート８０を記載する）に記載される。
【0053】
一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のイサツキシマブ、ヒスチジン、酢酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される緩衝剤、ならびにスクロースおよびマンニトールからなる群から選択される賦形剤、ならびに０．００１％～０．０３％の非イオン性界面活性剤（ＰＳ２０、ＰＳ８０またはポロキサマー１８８など）を含み、ここで、医薬製剤のｐＨは約５．５～約７．４である。一部の実施形態では、医薬製剤は、５ｍｇ／ｍｌイサツキシマブ、１０ｍＭヒスチジンまたは１０ｍＭ酢酸塩、１０％（ｗ／ｖ）スクロースまたは５％マンニトール、および０．００１、０．００５％、または０．０１％（ｗ／ｖ）非イオン性界面活性剤を含み、ここで、医薬製剤のｐＨは約６．０または約６．５である。一部の実施形態では、医薬製剤は、５ｍｇ／ｍｌイサツキシマブ、１０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、および０．００５％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０を含み、医薬製剤のｐＨは約６．０または約６．５である。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤はＰＳ８０である。
【0054】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）は、約２０ｍｇ／ｍＬ抗体、約２０ｍＭヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ）スクロースおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）非イオン性界面活性剤（ＰＳ２０、ＰＳ８０またはポロキサマー１８８など）を含む医薬製剤中にあり、ここで、医薬製剤のｐＨは約６．０である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）は、約２０ｍｇ／ｍＬ抗体、約１００ｍｇ／ｍＬスクロース、２．２２ｍｇ／ｍＬ塩酸ヒスチジン一水和物、約１．４６ｍｇ／ｍｌヒスチジンおよび約０．２ｍｇ／ｍｌ非イオン性界面活性剤を含む医薬製剤中にある。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤はＰＳ８０である。
【0055】
一部の実施形態では、医薬製剤は注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）などの注射用水（ＷＦＩ）を含む。一部の実施形態では、医薬製剤は無菌である。一部の実施形態では、製剤の単回使用は、医薬製剤５ｍｌ（すなわち、抗ＣＤ３８抗体１００ｍｇ）を含む。一部の実施形態では、単回使用の医薬製剤５ｍｌは、例えば、エラストマー締め具を取り付けたＩ型６ｍＬ無色透明ガラスバイアルの中で提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填量は、５ｍＬの取出しを確実にするように確立されている。一部の実施形態では、充填量は５．４ｍＬである。一部の実施形態では、製剤の単回使用は、医薬製剤２５ｍｌ（すなわち、抗ＣＤ３８抗体５００ｍｇ）を含む。一部の実施形態では、単回使用の医薬製剤２５ｍｌは、例えば、エラストマー締め具を取り付けた３０ｍＬ無色透明ガラスバイアルの中で提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填量は、２５ｍＬの取出しを確実にするように確立されている。一部の実施形態では、医薬製剤は、光から保護された約２℃から約８℃の間の温度で、それらの値の間の任意の範囲を含む少なくとも約６、１２、１８、２４、３０または３６カ月間安定している。一部の実施形態では、医薬製剤は、注入のために０．９％塩化ナトリウムまたは５％ブドウ糖に希釈される。一部の実施形態では、希釈された注入溶液は、約２℃から約８℃の間で、それらの値の間の任意の範囲を含む最大約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２または４８時間の間安定している。一部の実施形態では、希釈された注入用溶液は、約２℃から約８℃の間での保存後に、室温でさらに８時間の間（例えば、注入時間を含む）安定している。一部の実施形態では、希釈された注入用溶液は、光の存在下で安定している。一部の実施形態では、希釈される注入用溶液が希釈されるバッグは、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）とジ（エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）またはエチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）から製作される。一部の実施形態では、注入のために使用されるチュービングは、ＰＥ、ＰＶＣ（ＤＥＨＰの有無にかかわらず）、ポリブチルジエン（ＰＢＤ）またはポリウレタン（ＰＵ）とインラインフィルター（ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリスルホンまたはナイロン）から製作される。
【0056】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンの医薬製剤は、市販されている。例えば、ポマリドミドは、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）を含む様々な商品名（本明細書の他の場所に記載される）で知られている。デキサメタゾンは、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、ＭＡＸＩＤＥＸおよびＨＥＸＡＤＲＯＬを含む様々な商品名（本明細書の他の場所に記載される）で知られている。一部の実施形態では、ポマリドミドおよび／またはデキサメタゾンは、別々の容器で提供される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよび／またはデキサメタゾンは、各々、市販製品で利用可能な処方情報に記載の通りに、個体への投与のために使用され、および／または調製される。
【0057】
処置方法および処置に使用するための抗体
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）の多発性骨髄腫（例えば、再発多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）の処置またはその進行の遅延における使用のための方法および抗体であって、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの有効量を投与することを含む方法および抗体が提供され、ここで、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤）を受けている。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体において持続的奏功をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、より低い最小残存疾病（ＭＲＤ）をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与の後に個体はＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与の前に、個体は腎機能障害を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体において腎臓機能を向上させる。一部の実施形態では、個体は成体、例えば少なくとも１８歳である。
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）の多発性骨髄腫（例えば、再発多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）の処置またはその進行の遅延における使用のための方法および抗体であって、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの有効量を投与することを含む方法および抗体が提供され、ここで、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤）を受けている。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体において持続的奏功をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、より低い最小残存疾病（ＭＲＤ）をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与の後に個体はＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与の前に、個体は腎機能障害を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの投与は、個体において腎臓機能を向上させる。一部の実施形態では、個体は成体、例えば少なくとも１８歳である。
【0058】
本明細書では、多発性骨髄腫の個体（例えば、ヒト個体）の腎臓障害の向上における使用のための方法または抗体であって、個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの有効量を投与することを含む方法または抗体が提供される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫の個体は、腎臓障害を有することに基づいて、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる投与のために選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫および腎臓障害の個体は、劣った予後を有する。一部の実施形態では、個体は成体、例えば少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、処置の開始前に約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲを有する個体は、軽度の腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の（例えば、約３０未満、約５０未満または約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の）ｅＧＦＲを有する個体は、中等度の腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲを有する個体は、重度の腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、処置の開始前に約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する個体は、軽度の腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の（例えば、約５０未満または約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の）クレアチニンクリアランスを有する個体は、中等度の腎臓障害を有する。一部の実施形態では、個体が処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、その個体は腎臓障害を有する。一部の実施形態では、処置の開始前に約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のクレアチニンクリアランスを有する個体は、重度の腎臓障害を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の後に、個体は腎奏功を達成する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の後に、個体は腎完全奏功を達成する。一部の実施形態では、腎完全奏功は、処置の開始前の＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から処置の間の少なくとも１つの調査からの≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２へのベースラインｅＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスの改善として特徴付けられる。一部の実施形態では、処置の開始の後に、個体は持続的な腎完全奏功を達成する。持続的な腎完全奏功は、「永続的な腎完全奏功」としても知られる。一部の実施形態では、持続的な腎完全奏功（または「永続的な腎完全奏功」）は、処置の開始前の＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２への、少なくとも約６０日間持続するベースラインｅＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスの改善として特徴付けられる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における最初の腎奏功までの時間は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における最初の腎奏功までの時間より短い。一部の実施形態では、「最初の腎奏功までの時間」は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の最初の投与日と、腎奏功の最初の徴候の日の間の時間を指す。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における腎完全奏功までの時間は、処置の開始から約８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５または１６週のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における腎完全奏功までの時間は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における腎完全奏功までの時間より、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４週のいずれか１つの分だけ短く、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における持続的な腎完全奏功（「永続的な腎完全奏功」としても知られる）までの時間は、処置の開始から約１、１．５、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３週のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における腎完全奏功までの時間は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における腎完全奏功までの時間より、約１、１．５、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３週の分だけ短く、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。
【0059】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置は、個体において末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を予防するかまたは遅らせる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体よりＥＳＲＤを起こす確率が低い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体におけるＥＳＲＤは、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体と比較して、少なくとも約１、２、３もしくは４週のいずれか１つ分だけ；少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４２もしくは４８カ月のいずれか１つ分だけ；または４８カ月より長く（例えば、約４．５、５、５．５もしくは６年のいずれか１つ分）遅延され、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。
【0060】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体は、個体の全生存期間（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、個体は処置（例えば、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置）の後に最小残存疾病（ＭＲＤ）に陰性である。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療（または、前治療ライン）を受けている（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤など）。
【0061】
一部の実施形態では、個体は最も近い前治療（または治療ライン）、例えば、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の直前の治療（または治療ライン）の間、進行性疾患を示していた。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための最も近い前治療（または治療ライン）、例えば、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の直前の治療（または、治療ライン）の終了から６０日以内に、進行（ＰＤ）を示していた。一部の実施形態では、進行（ＰＤ）は、国際骨髄腫作業部会判定基準によって規定される（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７～１４７３頁；ならびに本明細書の表Ａおよび表Ｂを参照されたい）。一部の実施形態では、治療ラインは、単一の薬剤もしくは２つ以上の薬剤の組合せの≧１の完全サイクル、または幹細胞移植を含む計画的逐次治療である。一部の実施形態では、前治療ラインの中止の後に新規の治療ラインが開始される場合、所与の処置は新規の治療ラインとみなされる。一部の実施形態では、何らかの理由のために処置レジメンが中止され、異なる処置レジメンが開始される場合、処置は新規の治療ラインとみなされる。一部の実施形態では、その所与のレジメンの中の全ての薬物が停止された場合、処置レジメンは中止されたとみなされる。一部の実施形態では、レジメンの薬物の全部でなく一部が中止された場合、レジメンは中止されたとみなされない。一部の実施形態では、中止、追加、置換またはＳＣＴ（幹細胞移植）の理由は、ラインがどのように数えられるかに影響を与えない。一部の実施形態では、既存のレジメンに１つまたはそれ以上の薬物の計画外の追加または置換があった場合、所与の処置は新規の治療ラインとみなされる。一部の実施形態では、１回を超えるＳＣＴを受ける個体では、所定の間隔（３カ月など）の計画的タンデム型ＳＣＴの場合を除いて、各ＳＣＴ（自家または同種異系の）は、使用される前処置レジメンが同じであるかまたは異なるかどうかに関係なく、新規の治療ラインとみなすことができる。一部の実施形態では、計画的タンデム型ＳＣＴは、１ラインとみなされる。一部の実施形態では、任意のＳＣＴ（第一線、再発、自家または同種異系）による計画的な誘導および／または統合、維持は、１ラインの治療とみなされる。
【0062】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は処置が困難である。一部の実施形態では、個体は難治性多発性骨髄腫を有する。一部の実施形態では、難治性多発性骨髄腫の個体は、全ての前治療（または、前治療ライン）に抵抗性であったが、１つの前治療（または、治療ライン）に対して少なくとも最小奏功（ＭＲ）を達成した個体である。一部の実施形態では、最小奏功（ＭＲ）は、国際骨髄腫作業部会判定基準（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ。２０：１４６７～１４７３頁；ならびに本明細書の表Ａおよび表Ｂを参照されたい）により規定される。一部の実施形態では、難治性多発性骨髄腫の個体は、前治療（または、前治療ライン）に非応答性だった個体である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための治療（または治療ライン）に「非応答性である」とは、個体が多発性骨髄腫のための治療（または治療ライン）に対して少なくとも最小奏功（ＭＲ）を達成することができなかったことを意味する。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための治療または治療ライン）に「非応答性である」とは、個体が多発性骨髄腫のための治療（または治療ライン）の間に進行性の疾患を示したことを意味する。一部の実施形態では、難治性多発性骨髄腫の個体は、多発性骨髄腫のための最後の治療の終了から６０日以内に進行を示した個体である。
【0063】
一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための前の処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）に失敗した。一部の実施形態では、前の処置に「失敗する」とは、処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）の間に、または処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）の終了から６０日以内に、個体が疾患進行（例えば、表Ａおよび表Ｂの判定基準による）を示したことを意味する。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための前の処置に「失敗する」とは、処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）に対して個体が部分奏功（ＰＲ）またはより優れた奏功（例えば、表Ａおよび表Ｂの判定基準による）を示していたが、処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）の中止から６カ月以内に疾患進行を示したことを意味する。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための前の処置に「失敗する」ことは、連続する最低２サイクルの処置レジメン（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブ等）を含有する処置レジメン）の後に、個体が毒性／不耐性を起こすことを意味する。一部の実施形態では、プロテアソーム含有レジメンへの不耐性は、個体（例えば、レジメンの開始前に末梢神経障害を有していなかった個体）が、例えば、プロテアソーム含有レジメンによる処置の間かまたはその後に末梢神経障害または神経障害性疼痛を起こすことを意味する。一部の実施形態では、レナリドマイド含有レジメンへの不耐性は、個体がレナリドマイド含有レジメンによる処置の間かまたはその後に重度の発疹を起こしたことを意味する。
【0064】
一部の実施形態では、個体は再発難治性多発性骨髄腫を有する。一部の実施形態では、個体は以下の判定基準の１つまたはそれ以上による測定可能な疾患を有する：血清タンパク質免疫電気泳動を使用して測定した≧０．５ｇ／ｄＬの血清Ｍタンパク質、および／または尿タンパク質免疫電気泳動を使用して測定した≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質、および／または血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）（すなわち、ＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄｌ（≧１００ｍｇ／Ｌ）、および異常な血清ＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）。一部の実施形態では、再発難治性多発性骨髄腫の個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも１つの前治療（または治療ライン）から再発し、多発性骨髄腫のための最も近い治療（または治療ライン）に抵抗性であった個体である。一部の実施形態では、再発難治性多発性骨髄腫の個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも１つの前治療（または治療ライン）から再発し、多発性骨髄腫のための最も近い治療（または治療ライン）に抵抗性であって、多発性骨髄腫のための最も近い治療（または治療ライン）の前の１つまたはそれ以上の治療（または治療ライン）に抵抗性であった個体である。一部の実施形態では、再発または難治性多発性骨髄腫の個体は、最も近い治療（または治療ライン）の終了から６０日以内に進行を示した個体である。
【0065】
一部の実施形態では、個体は最も近い前治療（または治療ライン）に抵抗性であった。
【0066】
一部の実施形態では、個体は、測定可能な疾患（例えば、血清タンパク質免疫電気泳動を使用して測定した≧０．５ｇ／ｄＬの血清Ｍタンパク質、および／または尿タンパク質免疫電気泳動を使用して測定した≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質）のある再発／難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有し、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブ等）を含む少なくとも２つの前治療を受けており、最後の治療ライン（すなわち、最も近い治療ライン）に抵抗性であった。一部の実施形態では、個体は、十分な腎臓、肝臓および骨髄機能を有する。
【0067】
一部の実施形態では、個体は劣った予後を有する。本明細書で提供される方法または使用のための抗体の一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの前治療（または前治療ライン）または４つより多い前治療（または前治療ライン）、例えば、少なくとも５、６、７、８、９、１０または１１のいずれか１つの前治療（または前治療ライン）を受けている。
【0068】
一部の実施形態では、個体はレナリドマイドによる少なくとも１つの前治療（または前治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、レナリドマイド前治療（またはレナリドマイド前治療ライン）は、連続した少なくとも２サイクルのレナリドマイドを含んでいた。一部の実施形態では、個体は、レナリドマイド前治療（または、レナリドマイド前治療ライン）に失敗した（例えば、非応答性であった）。一部の実施形態では、レナリドマイド前治療（またはレナリドマイド前治療ライン）に失敗した個体は、レナリドマイドによる治療（または治療ライン）の間に少なくとも最小奏功（ＭＲ）を達成しなかった。一部の実施形態では、レナリドマイド前治療（またはレナリドマイド前治療ライン）に失敗した個体は、レナリドマイドによる治療（または治療ライン）の間に進行（ＰＤ）を示した。本明細書の他の場所で言及されるように、一部の実施形態では、「最小奏功」および「進行」は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７～１４７３頁の判定基準によって調査される（本明細書の表Ａおよび表Ｂも参照されたい）。一部の実施形態では、前のレナリドマイドは、多発性骨髄腫のための第１、第２、第３、第４、第５、第６および／またはそれ以降の治療（または治療ライン）の間に投与された（すなわち、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の前に）。一部の実施形態では、個体はレナリドマイドに抵抗性であった。一部の実施形態では、前のレナリドマイドは単一の薬剤として個体に投与された。一部の実施形態では、前のレナリドマイドは、少なくとも１つの追加の薬剤と併用して個体に投与された。
【0069】
一部の実施形態では、個体はプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）による少なくとも１つの前治療（または少なくとも１つの前治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブおよびオプロゾミブからなる群から選択される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤による前治療（または前治療ライン）は、連続した少なくとも２サイクルのプロテアソーム阻害剤を含んでいた。一部の実施形態では、個体は、プロテアソーム阻害剤前治療（またはプロテアソーム阻害剤前治療ライン）に失敗した（例えば、非応答性であった）。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤による前治療（または治療ライン）に失敗した個体は、プロテアソーム阻害剤による治療（または治療ライン）の間に少なくとも最小奏功（ＭＲ）を達成しなかった。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤による前治療（または前治療ライン）に失敗した個体は、プロテアソーム阻害剤による治療（または前治療ライン）の間に進行（ＰＤ）を示した。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤前治療は、多発性骨髄腫のための第１、第２、第３、第４、第５、第６および／またはそれ以降の治療（または治療ライン）の間に投与された（すなわち、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の前に）。一部の実施形態では、個体はプロテアソーム阻害剤（例えば、１つまたはそれ以上のプロテアソーム阻害剤）に抵抗性であった。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤前治療（またはプロテアソーム阻害剤前治療ライン）は、単一の薬剤として個体に投与された。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤前治療（または、プロテアソーム阻害剤前治療ライン）は、少なくとも１つの追加の薬剤と併用して個体に投与された。
【0070】
一部の実施形態では、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤は、個体に併用投与された。一部の実施形態では、個体は、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤（例えば、単独でまたは併用で与えられる）に部分奏功（ＰＲ）またはそれ以上を以前に達成していたが、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による治療の終了（または治療ラインの終了）から６カ月以内に進行（ＰＤ）を示した。
【0071】
一部の実施形態では、個体は東アジア人である。一部の実施形態では、東アジア人の個体は、日本の個人、韓国の個人または台湾の個人である。
【0072】
一部の実施形態では、個体は慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の前に、個体はＣＯＰＤと診断される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始後に、個体はＣＯＰＤを発症し、および／または診断される。
【0073】
一部の実施形態では、個体は喘息を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の前に、個体は喘息と診断される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始後に、個体は喘息を発症し、および／または診断される。
【0074】
一部の実施形態では、個体は気管支けいれんを有する（例えば、経験する）。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の前に、個体は気管支けいれんを経験している。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の開始の後に、個体は気管支けいれんを発症する。
【0075】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による処置を受ける個体の骨髄形質細胞は、約１３０００から約３４００００の受容体／がん細胞のＣＤ３８受容体密度を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による処置を受ける個体は、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子におけるＦ１５８Ｖ単一ヌクレオチド多型に関して異種接合である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による処置を受ける個体は、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子におけるＦ１５８Ｖ単一ヌクレオチド多型に関してホモ接合である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による処置を受ける個体は、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子におけるＦ１５８Ｖ単一ヌクレオチド多型を有しない。
【0076】
一部の実施形態では、個体は原発性の難治性多発性骨髄腫を有しない。一部の実施形態では、原発性難治性多発性骨髄腫の個体は、疾患の経過中にいかなる治療（または治療ライン）によっても少なくとも最小奏功（ＭＲ）を達成しなかった個体である。一部の実施形態では、個体は、遊離軽鎖（ＦＬＣ）測定可能な疾患だけを有しない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による前の処置を受けていない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体、例えば、ダラツムマブによる前の処置を受けている。一部の実施形態では、個体はイサツキシマブによる前治療（または前治療ライン）を受けていない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による前治療（または前治療ライン）の間に進行（ＰＤ）を示していない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による治療（または治療ライン）の終了から６０日以内にＰＤを示していない。一部の実施形態では、個体はポマリドミドによる前治療（または前治療ライン）を受けていない。一部の実施形態では、個体はポマリドミドによる前治療（または前治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は前の同種異系造血幹細胞移植を受けていない。
【0077】
一部の実施形態では、処置は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体、４ｍｇの用量のポマリドミド、および４０ｍｇの用量（すなわち、個体が７５歳未満の場合）、または２０ｍｇの用量（すなわち、個体が７５歳以上の場合）のデキサメタゾンを投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は静脈内投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドは経口投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは静脈内または経口投与される。
【0078】
一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを２８日周期で個体に投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の１、８、１５および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の１～２１日目に毎日４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは、個体が７５歳未満の場合は第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の１、８、１５および２２日目に４０ｍｇの用量で、または個体が７５歳以上の場合は第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の１、８、１５および２２日目に２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の１、８および１５日目に逐次的に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の１日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の８日目および１５日目のポマリドミドの前に投与される。
【0079】
一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の後の１つまたはそれ以上の２８日周期に投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１周期の後の各周期（例えば、第２、３、４周期等）の１および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは、第１周期の後の各周期（例えば、第２、３、４周期等）の１～２１日目に毎日４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは、個体が７５歳未満の場合、第１周期の後の各周期（例えば、第２、３、４周期等）の１、８、１５および２２日目に４０ｍｇの用量で、または個体が７５歳以上の場合、第１周期の後の各周期（例えば、第２、３、４周期等）の１、８、１５および２２日目に２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１周期の後の各周期（例えば、第２、３、４周期等）の１および１５日目に逐次的に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）の１日目の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）の１５日目のポマリドミドの前に投与される。
【0080】
一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを２８日周期で個体に投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の毎週１回１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の２１日間、４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは、個体が７５歳未満の場合は第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の毎週１回、４０ｍｇの用量で、または個体が７５歳以上の場合は第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の毎週１回、２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）に逐次的に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の８および１５日目のポマリドミドの前に投与される。
【0081】
一部の実施形態では、処置は抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを、第１の２８日周期（すなわち、第１周期）の後の１つまたはそれ以上の２８日周期に投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）の隔週に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは、第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）に２１日間投与され、デキサメタゾンは、個体が７５歳未満の場合、第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）の毎週１回、４０ｍｇの用量で、または個体が７５歳以上の場合、第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）の毎週１回、２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１周期の後の各周期（例えば、第２、３、４周期等）に逐次的に投与される。一部の実施形態では、ポマリドミドおよびデキサメタゾンは、第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）の抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。一部の実施形態では、デキサメタゾンは抗ＣＤ３８抗体の前に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１周期の後の各２８日周期（例えば、第２、３、４周期等）のポマリドミドの前に投与される。
【0082】
一部の実施形態では、個体のＰＦＳは、処置の開始から進行（ＰＤ）の最初の発生までの時間として測定される。一部の実施形態では、ＰＤは、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７～１４７３頁の判定基準によって調査される。（表Ａおよび表Ｂも参照されたい）。一部の実施形態では、ＰＦＳは、処置の開始から死亡時間までの時間として測定される。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法および使用は、個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の少なくとも約８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５カ月または１５カ月を超える向上（例えば、延長）をもたらす（これらの値の間の任意の範囲も含まれる）。一部の実施形態では、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約１１．５３カ月増加させる。一部の実施形態では、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を少なくとも約１１．１４カ月増加（例えば、延長）させる。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫（例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）を有する個体と比較して、個体のＰＦＳを少なくとも約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５カ月のいずれか１つまたは１１．５カ月を超えて増加（例えば、延長）させる（これらの値の間の任意の範囲も含まれる）。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫（例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）を有する個体と比較して、個体のＰＦＳを少なくとも約５カ月増加（例えば、延長）させる。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫（例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）を有する個体と比較して、個体のＰＦＳを少なくとも約４．５カ月増加（例えば、延長）させる。
【0083】
一部の実施形態では、全生存期間（ＯＳ）は、処置の開始から死亡までの時間として測定される。一部の実施形態では、処置は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む処置を受けた多発性骨髄腫（例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）を有する個体と比較して、個体のＯＳを増加（例えば、延長）させる。
【0084】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における最初の奏功までの期間は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体における最初の奏功までの期間より短い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法または使用のための抗体による、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける個体の最初の奏功までの期間と比較して、個体における最初の奏功までの期間を減少させる。一部の実施形態では、「最初の奏功までの期間」は、最初の投与日と、奏功、例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０：１４６７～１４７３頁に記載される判定基準（表Ａおよび表Ｂも参照されたい）による奏功の最初の徴候の日の間の時間を指す。
【0085】
一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の後に最小残存疾病（ＭＲＤ）に陰性または「ＭＲＤ陰性」である。一部の実施形態では、ＭＲＤ状態は次世代フローサイトメトリー（ＮＧＦ）によって測定される。一部の実施形態では、ＮＧＦによって測定されるＭＲＤ陰性（または、「フローＭＲＤ陰性」）は、（例えば、多発性骨髄腫におけるＭＲＤ検出のためのＥＵＲＯＦＬＯＷ（商標）ハイスループットフローサイトメトリー標準操作手順（Ｆｌｏｒｅｓ－Ｍｏｎｔｅｒｏ等（２０１７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ．３１：２０９４～２１０３頁を参照されたい）、または同等の方法を使用した）骨髄吸引液中の表現型が異常なクローン形質細胞（例えば、多発性骨髄腫細胞）の不在を指し、最低感度は、例えば、１０４有核細胞中１つ（１０－４）、１０５有核細胞中１つ（１０－５）、１０６有核細胞中１つ（１０－６）、または１０７有核細胞中１つ（１０－７）である。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の後に、１０－４、１０－５または１０－６の閾値でＮＧＦによりＭＲＤ陰性である。
【0086】
一部の実施形態では、ＭＲＤ状態は次世代シークエンシング（ＮＧＳ）によって測定される。一部の実施形態では、ＮＧＳによって測定されるＭＲＤ陰性（または、「シークエンシングＭＲＤ陰性」）は、骨髄吸引液中のクローン形質細胞（例えば、多発性骨髄腫細胞）の不在を指す；クローンの存在は、（例えば、ＬＹＭＰＨＯＳＩＧＨＴ（登録商標）ハイスループットシークエンシングプラットホームまたは同等の方法を使用した）骨髄吸引液のＤＮＡシークエンシングの後に得られる少なくとも２つの同一のシークエンシング読取データと規定され、最低感度は、例えば、１０４有核細胞中１つ（１０－４）、１０５有核細胞中１つ（１０－５）、１０６有核細胞中１つ（１０－６）またはそれより高い。一部の実施形態では、最低感度は、１０６有核細胞中１つ（または、１０－６）の細胞である。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の後に、１０－４、１０－５または１０－６の閾値でＮＧＳによりＭＲＤ陰性である。
【0087】
一部の実施形態では、個体は画像化およびＭＲＤの両方で陰性（または、「画像化＋ＭＲＤ陰性」）である。一部の実施形態では、画像化＋ＭＲＤ陰性は、（ａ）ＮＧＦによって検出したときＭＲＤ陰性であるかまたはＮＧＳによって検出したときＭＲＤ陰性であること、および（ｂ）ベースライン時もしくは前の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影法（Ｃｔ）で見出されたトレーサ取り込みが増加したあらゆる領域の消失、または縦隔血液プール最大標準化取り込み値未満への低下、または周囲の正常組織のそれ未満への低下を指す。一部の実施形態では、個体は「持続的ＭＲＤ陰性」である。一部の実施形態では、持続的ＭＲＤ陰性は、処置の開始後の２時点で画像化＋ＭＲＤ陰性であると確認された個体を指し、ここで、時点は１年以上離れている。一部の実施形態では、本明細書で記載されるように、最小残存疾病（ＭＲＤ）は、イサツキシマブ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受けた個体から収集される骨髄試料を使用して、ＮＧＦまたはＮＧＳを通して調査される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるように、ＭＲＤについて調査される個体は、イサツキシマブ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の後に完全奏功を達成している。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置の後に、１０－４、１０－５または１０－６の閾値でＮＧＳまたはＮＧＦにより画像化およびＭＲＤの両方で陰性である。
【0088】
一部の実施形態では、個体は６５歳未満である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける６５歳未満の個体の１年全生存率は、少なくとも約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６７．１％、６７．２％、６７．３％、６７．４％、６７．５％、６７．６％、６７．７％、６７．８％、６７．９％または６８％のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける６５歳未満の個体のＰＦＳは、少なくとも約９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．５３、１１．６ １１．７、１１．８、１１．９または１２カ月のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける６５歳未満の個体のＰＦＳは、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける６５歳未満の個体のＰＦＳより、少なくとも約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５または７カ月のいずれか１つ長く、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、ＰＦＳは、本明細書の他の場所で記載される通りに計算される。
【0089】
一部の実施形態では、個体は少なくとも６５歳かつ７５歳未満である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受けている少なくとも６５歳かつ７５歳未満である個体の１年全生存率は、少なくとも約６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７４．１％、７４．２％、７４．３％、７４．４％、７４．５％、７４．６％、７４．７％、７４．８％、７４．９％または７５％のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受けている少なくとも６５歳かつ７５歳未満である個体のＰＦＳは、少なくとも約９．５、１０、１０．５、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．５７、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９または１２カ月のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受けている少なくとも６５歳かつ７５歳未満である個体のＰＦＳは、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受けている少なくとも６５歳かつ７５歳未満の個体のＰＦＳより少なくとも約１、１．５、２、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．９９または３カ月のいずれか１つ長く、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、ＰＦＳは、本明細書の他の場所で記載される通りに計算される。
【0090】
一部の実施形態では、個体は７５歳以上である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体の１年全生存率は、少なくとも約６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７３．１％、７３．２％、７３．３％、７３．４％、７３．５％、７３．６％、７３．７％、７３．８％、７３．９％または７４％のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体の１年全生存率は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体の１年全生存率より高い。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体の１年全生存率は、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体の１年全生存率より、少なくとも約２１、２２、２３、２４、２５、２６、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９または２７パーセントポイントのいずれか１つ高い。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体のＰＦＳは、少なくとも約９．５、１０、１０．５、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９または１２カ月のいずれか１つであり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体のＰＦＳは、抗ＣＤ３８抗体なしでポマリドミドおよびデキサメタゾンによる処置を受ける７５歳以上の個体のＰＦＳより、少なくとも約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７カ月のいずれか１つ長く、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、ＰＦＳは、本明細書の他の場所で記載される通りに計算される。
【0091】
一部の実施形態では、個体は雌（例えば妊娠年齢の妊娠可能な雌）である。一部の実施形態では、患者が雌であり、妊娠することができる場合、患者は、抗ＣＤ３８抗体による処置の間、および抗ＣＤ３８抗体の最後の投与から５カ月の間、避妊の有効な方法を使用することができる。一部の実施形態では、個体は、軽度の肝障害などの肝障害を有する。一部の実施形態では、個体の総ビリルビンが正常な上限（ＵＬＮ）の約１倍から約１．５倍の間にある場合、個体は軽度の肝障害を有する。一部の実施形態では、個体のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルが正常な上限（ＵＬＮ）より高い場合、個体は軽度の肝障害を有する。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも３つ（例えば、４、５、６、７、８つ等）の前治療（または前治療ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は、処置の開始前に約６０未満、約５０未満、または約３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過率（クレアチニンクリアランス）を有する。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫国際病期分類（ＩＳＳ）による第ＩＩ期または第ＩＩＩ期である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫ＩＳＳによる第ＩＩ期は、約３．５から約５．５ｍｇ／Ｌの間またはそれより高い血清ベータ－２ミクログロブリンレベルと規定される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫ＩＳＳによる第ＩＩ期は、約３．５ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンレベルと規定される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫ＩＳＳによる第ＩＩＩ期は、約５．５ｍｇ／Ｌより高い血清ベータ－２ミクログロブリンレベルと規定される。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫改訂国際病期分類（Ｒ－ＩＳＳ）による第ＩＩＩ期である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫Ｒ－ＩＳＳによる第ＩＩＩ期は、（ａ）約５．５ｍｇ／Ｌより高い血清ベータ－２ミクログロブリンレベル、および（ｂ）中間相蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ｉＦＩＳＨ）によって検出される高リスク細胞遺伝学的異常、または（ｃ）正常の上限より高い血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルと規定される。一部の実施形態では、個体は高リスク細胞遺伝学的異常（ＣＡ）を有する。一部の実施形態では、高リスク細胞遺伝学的異常は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）および／またはｔ（１４；１６）の１つまたはそれ以上である。
【0092】
製造品またはキット
本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、製造品またはキットは、ポマリドミドおよび／またはデキサメタゾンをさらに含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた個体において、多発性骨髄腫（例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせるために、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用して抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。一部の実施形態では、キットはイサツキシマブ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む。
本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、製造品またはキットは、ポマリドミドおよび／またはデキサメタゾンをさらに含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けた個体において、多発性骨髄腫（例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせるために、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用して抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。一部の実施形態では、キットはイサツキシマブ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを含む。
【0093】
本明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変形は、前述の記載から当業者に明らかになり、添付の請求項の範囲内である。本明細書で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために参照によって完全に本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【0094】
本開示は、以下の例を参照することによって、より完全に理解される。しかし、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈するべきではない。本明細書に記載の例および実施形態は、説明に供することのみを目的としていること、ならびに当業者には、それに関する様々な修飾または変更が示唆されると考えられ、それらも、本願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解されている。
【0095】
実施例１：難治性または再発難治性多発性骨髄腫を有する患者で、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）とポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンと併用と、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンを比較する第ＩＩＩ相無作為化オープンラベル多施設共同研究
この実施例は、単独投与または併用投与のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）を含む、多発性骨髄腫のための少なくとも２ラインの前治療（例えば、２ライン以上の前治療）を受けており、最後の治療が完了した６０日以内に増悪を示した（例えば、最後の治療に対して抵抗性であった）難治性または再発難治性多発性骨髄腫を有する患者の処置のための、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンとの比較における、イサツキシマブとポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンとの併用の有効性を評価した第ＩＩＩ相多施設共同多国籍無作為化オープンラベル並行群間２群研究について記載している。
この実施例は、単独投与または併用投与のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）を含む、多発性骨髄腫のための少なくとも２ラインの前治療（例えば、２ライン以上の前治療）を受けており、最後の治療が完了した６０日以内に増悪を示した（例えば、最後の治療に対して抵抗性であった）難治性または再発難治性多発性骨髄腫を有する患者の処置のための、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンとの比較における、イサツキシマブとポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンとの併用の有効性を評価した第ＩＩＩ相多施設共同多国籍無作為化オープンラベル並行群間２群研究について記載している。
【0096】
Ｉ．研究目的
Ａ．主要目的
この研究の主要目的（すなわち、主要エンドポイント）は、難治性または再発難治性多発性骨髄腫を有する患者で、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾン（すなわち、「Ｐｄ群」）と比較した、イサツキシマブとポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンの併用（すなわち、「ＩＰｄ群」）の、ＰＦＳの延長における利益を示すことであった。ＰＦＳは、無作為化の日から、独立効果判定委員会（ＩＲＣ）によって決定された進行（ＰＤ）が最初に記録された日または何らかの原因による死亡の日のいずれか早い方の日までの時間と定義された。
Ａ．主要目的
この研究の主要目的（すなわち、主要エンドポイント）は、難治性または再発難治性多発性骨髄腫を有する患者で、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾン（すなわち、「Ｐｄ群」）と比較した、イサツキシマブとポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンの併用（すなわち、「ＩＰｄ群」）の、ＰＦＳの延長における利益を示すことであった。ＰＦＳは、無作為化の日から、独立効果判定委員会（ＩＲＣ）によって決定された進行（ＰＤ）が最初に記録された日または何らかの原因による死亡の日のいずれか早い方の日までの時間と定義された。
【0097】
ＰＤ（ＩＭＷＧ診断基準、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ． （２０１６） ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．” Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． １７（８）： ｅ３２８－ｅ３４６およびＫｕｍａｒ ｅｔ ａｌ． （２００６） ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ． ２０： １４６７－１４７３に記載されている）は、測定可能な量の血清および／または尿中Ｍタンパクを有する患者について、以下のいずれか１つに該当するものとして定義された（表Ａおよび表Ｂも参照）：
・２回の連続したアセスメントで血清Ｍ成分が最下点から≧２５％増加していること（絶対増加量は、≧０．５ｇ／ｄＬでなければならない）；Ｍ成分の開始濃度が≧５ｇ／ｄＬである場合、２つの連続したアセスメントで血清Ｍ成分が≧１ｇ／ｄＬ増加していることは、再発の定義として十分である、および／または
・２回の連続したアセスメントで尿中Ｍ成分が最下点から≧２５％増加していること（絶対増加量は、≧２００ｍｇ／２４ｈでなければならない）、および／または
・新しい骨病変または軟部組織髄外疾患の明確な発症があるか、＞１の病変がある場合に既存の軟部組織髄外疾患病変の直交する径の合計が最下点から≧５０％増加しているか、短軸が１ｃｍ超である前の軟部組織髄外疾患障害の最も長い径が≧５０％増加していること。（病理学的骨折または骨の崩壊は、必ずしも進行の証拠ではなかった。）
・２回の連続したアセスメントで血清Ｍ成分が最下点から≧２５％増加していること（絶対増加量は、≧０．５ｇ／ｄＬでなければならない）；Ｍ成分の開始濃度が≧５ｇ／ｄＬである場合、２つの連続したアセスメントで血清Ｍ成分が≧１ｇ／ｄＬ増加していることは、再発の定義として十分である、および／または
・２回の連続したアセスメントで尿中Ｍ成分が最下点から≧２５％増加していること（絶対増加量は、≧２００ｍｇ／２４ｈでなければならない）、および／または
・新しい骨病変または軟部組織髄外疾患の明確な発症があるか、＞１の病変がある場合に既存の軟部組織髄外疾患病変の直交する径の合計が最下点から≧５０％増加しているか、短軸が１ｃｍ超である前の軟部組織髄外疾患障害の最も長い径が≧５０％増加していること。（病理学的骨折または骨の崩壊は、必ずしも進行の証拠ではなかった。）
【0098】
Ｂ．主な副次目的
この研究の主な副次目的（すなわち、主な副次評価項目または有効性の主な副次評価項目）は、（１）国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）判定基準（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６） ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．” Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． １７（８）： ｅ３２８－ｅ３４６およびＤｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ． （２００６） ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ． ２０： １４６７－１４７３に記載されている）による全奏効率（ＯＲＲ）を各群で評価すること；および（２）ＩＰｄ群とＰｄ群の間で全生存期間（ＯＳ）を比較することであった。
この研究の主な副次目的（すなわち、主な副次評価項目または有効性の主な副次評価項目）は、（１）国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）判定基準（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６） ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．” Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． １７（８）： ｅ３２８－ｅ３４６およびＤｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ． （２００６） ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ． ２０： １４６７－１４７３に記載されている）による全奏効率（ＯＲＲ）を各群で評価すること；および（２）ＩＰｄ群とＰｄ群の間で全生存期間（ＯＳ）を比較することであった。
【0099】
ＯＲＲは、ＩＭＷＧ効果判定基準を用いた独立効果判定委員会のアセスメントによる厳密な完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）、および部分奏効（ＰＲ）の患者の割合と定義した。下記表Ａおよび表Ｂを参照されたい。放射線照射された形質細胞腫は、反応アセスメントには適していなかった；しかし、それは、進行のアセスメントのためにモニターしなければならなかった。患者が他の判断基準で最良部分奏効を達成するには、軟部組織形質細胞腫は、最大直交径の和（ＳＰＤ）がベースラインと比較して９０％超減少しなければならなかった。
【0100】
【表3】
【表4】
【0101】
患者は、進行またはより高い反応ステータスへの改善が確認されるまで、確認されている最後の反応カテゴリーに留まった；患者は、より低い反応カテゴリーに移ることはありえなかった。反応を計算するための低減の百分率は、ベースラインの値（周期１、１日目）に対するものであった。進行を計算するための増大の百分率は、最も低い反応値またはベースライン値のいずれか数値の低い方の値に対するものであった。最も低い値を確認する必要はなかった。進行の疑いの前に確認された最も低い値を、進行を計算するためのベースラインとして用いた；血清および／または尿スパイクが、定量化するには低すぎると考えられる場合、後続の進行を記録するためのベースラインとして、この値をゼロに指定することができた。患者は、ベースラインでは測定可能とされなかった変数によって進行の判定基準を満たす場合に、進行を有するとみなされた；しかし、ベースラインで測定可能な血清または尿Ｍ－スパイクを有した患者については、血清ＦＬＣの増大のみによって進行を定義することができなかった。
【0102】
周期１の１日目に行われた有効性検査の適格性レベルより低い血清および尿中Ｍタンパク質を有する患者（例えば、ＩＭＷＧによりＦＬＣ測定可能な疾患のみを有する患者またはいかなる生物学的に測定可能な疾患も有しない患者）については、２つの可能な全奏功のうちの１つ：非ＰＤまたはＰＤのみを有することしかできなかった。そのような場合、以下のパラメータに基づいて、ＰＤを診断することができた：
・ＦＬＣ測定可能なもののみを有する患者について：上の表に記載のＩＭＷＧ判定基準によるＭタンパクおよび形質細胞腫、
・測定可能でない疾患を有する患者について：Ｍタンパク質および形質細胞腫、または骨髄形質細胞関与の百分率の≧１０％超の増大。
・ＦＬＣ測定可能なもののみを有する患者について：上の表に記載のＩＭＷＧ判定基準によるＭタンパクおよび形質細胞腫、
・測定可能でない疾患を有する患者について：Ｍタンパク質および形質細胞腫、または骨髄形質細胞関与の百分率の≧１０％超の増大。
【0103】
全生存期間（ＯＳ）は、無作為化の日から何らかの原因による死亡までの時間と定義した。
【0104】
Ｃ．他の副次目的
この研究の他の副次目的（「副次評価項目」）は、以下の通りであった：（１）各群における無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること；（２）各群でｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）を有する患者として定義される高リスク細胞遺伝学的集団でＰＦＳを評価すること；（３）各群で奏功期間（ＤＯＲ）を評価すること；（４）両処置群で安全を評価すること；（５）イサツキシマブとポマリドミドの併用の薬物動態プロファイルを決定すること；（６）イサツキシマブの免疫原性を評価すること；（７）疾患特異的かつ一般的な健康に関連する生活の質（ＨＲＱＬ）、疾患および処置関連の症状、健康状態効用、および健康状態効用のアセスメントを行うこと。
この研究の他の副次目的（「副次評価項目」）は、以下の通りであった：（１）各群における無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること；（２）各群でｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）を有する患者として定義される高リスク細胞遺伝学的集団でＰＦＳを評価すること；（３）各群で奏功期間（ＤＯＲ）を評価すること；（４）両処置群で安全を評価すること；（５）イサツキシマブとポマリドミドの併用の薬物動態プロファイルを決定すること；（６）イサツキシマブの免疫原性を評価すること；（７）疾患特異的かつ一般的な健康に関連する生活の質（ＨＲＱＬ）、疾患および処置関連の症状、健康状態効用、および健康状態効用のアセスメントを行うこと。
【0105】
無増悪期間（ＴＴＰ）は、無作為化の日から、（独立効果判定委員会によって決定される）進行が最初に記録された日までの時間と定義された。ＰＦＳ評価項目（上記参照）に関する進行の定義と同じ定義を用いた。
【0106】
高リスク細胞遺伝学的集団におけるＰＦＳは、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によってアセスメントされるｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）またはｔ（１４；１６）を含む高リスク細胞遺伝学的変化を有する患者のサブグループにおける、無作為化の日から（独立効果判定委員会によって決定される）ＰＤが最初に記録された日または何らかの原因による死亡の日のいずれか早い方の日までの時間と定義した。
【0107】
奏功期間（ＤＯＲ）は、独立効果判定委員会（ＩＲＣ）によって判定される最初の反応の日からＩＲＣ決定の最初のＰＤまたは死の日のいずれか早い方の日までの時間と定義した。ＤＯＲは、ＰＲ以上の反応を達成した患者についてのみ判定した。
【0108】
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）／重篤有害事象（ＳＡＥ）、検査パラメータ、バイタルサイン（血圧、心拍数、および体温）、体重、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、および身体検査の点における安全性のアセスメントは、研究を通して行った。ＴＥＡＥは、ＴＥＡＥ期間中に発症もしくは悪化（治験責任医師の所見による）したか、重篤となった有害事象と定義した（すなわち、研究処置の最初の投与から研究処置の最終投与の最長３０日後までの時間）。有害事象および検査パラメータは、ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌで利用可能であるＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３を用いて等級分けした。
【0109】
血液試料は、母集団薬物動態アプローチを用いたイサツキシマブの薬物動態プロファイルのアセスメントを行うために処置されたすべての患者から採取した。
【0110】
ＩＰｄ群の患者における抗薬物抗体（ＡＤＡ、すなわち、抗イサツキシマブ抗体）の存在のアセスメントは、研究を通して行った。
【0111】
欧州がん研究治療機関の３０の質問を有する生活の質質問票（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）、ＥＯＲＴＣの２０項目を有する骨髄腫モジュール（ＭＹ２０）、ならびに欧州生活の質グループの５項目と１項目当たり５レベルを有する尺度（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）アセスメントをすべての患者（ＩＰＤ群およびＰｄ群）による自己記入用に指定した。すべての患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、患者らの健康／疾患ステータスを論ずる前、および研究処置の投与または処置中の他の研究関連手順の前、処置訪問の終了時（ＥＯＴ；最終研究処置投与の３０［±５］日後）、ならびに最終研究処置投与の６０日（±５日）後に、施設で患者によって報告された。
【0112】
Ｄ．探索的目的
この研究の探索的目的は：（１）免疫遺伝的決定因子と有効性評価項目の関係を探索すること；（２）薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）関係を探索すること；（３）両処置群における微小残存病変（ＭＲＤ）率を探索することだった。
この研究の探索的目的は：（１）免疫遺伝的決定因子と有効性評価項目の関係を探索すること；（２）薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）関係を探索すること；（３）両処置群における微小残存病変（ＭＲＤ）率を探索することだった。
【0113】
同意した患者については、周期１の１日目に血液試料を採取した。この試料を、遺伝マーカーと（ａ）イサツキシマブによる処置の関係が存在するかどうか、（ｂ）体がイサツキシマブをどのように処理するか、および／または（ｃ）イサツキシマブの副作用の可能性を判定するのに用いた。試料は、別の場所へ移した。ＤＮＡを、各試料から抽出し、さらに分析するときまで保存した。
【0114】
周期１の１日目に血液サンプルを採取するか、または探索的バイオマーカー分析（それは、研究の必須部分であり、別の遺伝薬理学的同意の下に行われたものではなかった）を行った。白血球ＤＮＡを、各血液サンプルから抽出し、免疫遺伝的決定因子（例えばＦｃγＲ多形性、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、およびキラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）遺伝子型）について分析し、例えば、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＰＦＳ、およびＯＳを含めた、臨床反応のパラメータと相関させた。
【0115】
免疫電気泳動法および免疫固定分析における、Ｍタンパク質アセスメントに対するイサツキシマブの潜在的干渉を評価するために、さらなる血清試料を採取した。これらの試料は、Ｍタンパク質の分析を行ったすべての時点に、ＩＰｄ群の患者から採取した。
【0116】
可能な場合には、安全性および有効性評価項目を含めた臨床アウトカムについての予後因子として、薬物動態学的および薬力学的推定を調査した。
【0117】
微小残存病変（ＭＲＤ）のアセスメントは、ＣＲを達成した患者のみから得た骨髄試料で、ＣＬＯＮＯＳＥＱ（登録商標）ＮＧＳプラットフォームを用いた次世代シークエンシング（ＮＧＳ）によって行った。ＭＲＤステータスは、下記表Ｂに概説する通りに分類した。骨髄穿刺液は、ベースライン／スクリーニング時およびＣＲ確認時に採取した。患者がＣＲを示したが、ＭＲＤ陽性と判定された場合、後の陰性を確認するために３ヵ月（３周期）後に別の骨髄試料を採取した。特定の場合、患者がＭＲＤ陽性のままであり、依然として処置されていたときには、さらに３ヵ月後に第３の試料を採取した。各患者当たり３回を超える処置中骨髄サンプルを取得することはなかった。
【0118】
【表5】
【0119】
上述の有効性アセスメントの各々は、この研究で使用するために選ばれたものであり、血液腫瘍学状況で十分に確立され、関連していると考えられている。
【0120】
ＩＩ．研究デザイン
適格基準（さらなる詳細は下に記載）を確認した後、双方向自動応答技術（ＩＲＴ）システムを用いて、患者を、下記表Ｃに示す２群のうちの１つに無作為に１：１の比率で割付けた。
適格基準（さらなる詳細は下に記載）を確認した後、双方向自動応答技術（ＩＲＴ）システムを用いて、患者を、下記表Ｃに示す２群のうちの１つに無作為に１：１の比率で割付けた。
【0121】
【表6】
【0122】
無作為化は、年齢（＜７５歳対≧７５歳）および前治療歴のライン数（２もしくは３ラインと３ライン超）によって層別化した。完全な移植手順（導入、動員、前処置、移植、地固め、および維持）は、１ラインとみなされた。中止の理由が何であれ（増悪、有害事象、または患者の要請）、さらなるレジメンもそれぞれ１ラインとみなされた。患者の処置は、増悪、容認できない有害事象（例えば、容認できない毒性）、または患者の要望のいずれか早い方まで続けた。研究デザインの概要を図１に示す。
【0123】
Ａ．患者当たりの研究参加の期間
各患者は、インフォームドコンセントの署名から死亡、コンセントの撤回、またはカットオフ日のいずれか早い方の日まで研究に参加しているものとみなされた。患者の研究期間は、最長３週間までのスクリーニングのための期間を含んでいだ。各処置周期の期間は、２８日であった。患者の研究処置は、疾患進行、容認できないＡＥ、患者の要望、または他の何らかの理由まで継続した。経過観察中、進行（ＰＤ）のために研究処置を中止した患者については、死亡またはカットオフの日のいずれか早い方の日まで、生存しているかどうか３ヵ月（１２週）毎に経過観察を行った。進行（ＰＤ）の記録の前に研究処置を中止した患者は、疾患進行まで４週毎に（ＰＤなしでさらなる抗骨髄腫療法を開始した患者についても）、その後、死亡またはカットオフの日のいずれか早い方の日まで、生存しているかどうか３ヵ月（１２週間）毎に経過観察を行った。
各患者は、インフォームドコンセントの署名から死亡、コンセントの撤回、またはカットオフ日のいずれか早い方の日まで研究に参加しているものとみなされた。患者の研究期間は、最長３週間までのスクリーニングのための期間を含んでいだ。各処置周期の期間は、２８日であった。患者の研究処置は、疾患進行、容認できないＡＥ、患者の要望、または他の何らかの理由まで継続した。経過観察中、進行（ＰＤ）のために研究処置を中止した患者については、死亡またはカットオフの日のいずれか早い方の日まで、生存しているかどうか３ヵ月（１２週）毎に経過観察を行った。進行（ＰＤ）の記録の前に研究処置を中止した患者は、疾患進行まで４週毎に（ＰＤなしでさらなる抗骨髄腫療法を開始した患者についても）、その後、死亡またはカットオフの日のいずれか早い方の日まで、生存しているかどうか３ヵ月（１２週間）毎に経過観察を行った。
【0124】
ＯＳについてのカットオフ日の時点で、患者がまだ処置を受けており、研究処置から利益を得ていた場合、患者は、疾患進行、容認できないＡＥ、患者の要望、または他の何らかの理由が生じるまで研究処置を続けることができた。カットオフ日の後に完了した周期については、すべての新たな関連ＡＥ（重篤なものも、そうでないものも）、すべての進行中のＳＡＥ（関連があるものも、ないものも）、およびすべての進行中の関連する非重篤ＡＥ、ならびに処置終了（ＥＯＴ）の理由の収集を継続した。
【0125】
Ｂ．臨床試験終了の決定（すべての患者）
ＰＦＳ分析（主要評価項目の分析）は、イベント主導であり、ＰＦＳ分析のカットオフ日は、１６２例のＰＦＳイベント（増悪または死亡のいずれか早い方）が起こった時だった。ＯＳ分析はイベント主導であり、最終カットオフ日は、２２０例の死亡があった時だった。
ＰＦＳ分析（主要評価項目の分析）は、イベント主導であり、ＰＦＳ分析のカットオフ日は、１６２例のＰＦＳイベント（増悪または死亡のいずれか早い方）が起こった時だった。ＯＳ分析はイベント主導であり、最終カットオフ日は、２２０例の死亡があった時だった。
【0126】
ＩＩＩ．患者の選択
Ａ．選択基準
適格患者は、以下の判定基準の全て満たす場合に、組み入れを考慮した：
・年齢：≧１８歳または法定年齢が＞１８歳である場合における、その国の成人年齢
・患者は、測定可能疾患のエビデンスを伴った多発性骨髄腫の診断書を有していなければならない。
・血清タンパク質免疫電気泳動法を用いて測定した血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬ、および／または
・尿タンパク質免疫電気泳動法を用いて測定した尿中Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間。
・患者は、少なくとも２ラインの前治療の抗骨髄腫療法を受けていなければならなく、この抗骨髄腫療法には、単独または併用投与された、連続した少なくとも２周期のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）が含まれていなければならない。
（注：導入処置ならびにそれに続くＡＳＣＴおよび地固め／維持は、１ラインの処置とみなされた。）
・患者は、以下のいずれかによって定義される、単独または併用のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）による処置の失敗を経ていなければならない（レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤に対する失敗は、いずれのラインの療法でも起こり得た）：
－レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置を受けている間または処置終了から６０日以内に生じた増悪。
－レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害に対する前の反応が≧ＰＲである場合、患者は、処置の中止後６ヵ月以内に増悪がなければならなかった。
－連続した少なくとも２周期の、単独または併用のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）を含むレジメンの後に忍容不能な毒性が発現した患者。非忍容性は、下記のように定義される：
＊プロテアソーム阻害剤を含むレジメンの場合：グレード≧２の末梢神経障害またはグレード≧２の神経障害性疼痛など、プロテアソーム阻害剤の中止に至る任意の毒性。末梢神経障害は、研究参加の前にはグレード≦１でなければならない（ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌで利用可能な米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３による）。
＊レナリドマイドを含むレジメンの場合、グレード３の発疹など、レナリドマイドの中止に至る任意の毒性、発疹は、グレード４であってはならなかった。また、他の非血液学的な毒性もグレード４であってはならなかった。研究参加の前には、すべての非血液学的な毒性が≦Ｇ１でなければならなかった。
－患者は、研究参加前の前治療の終了時または終了後６０日以内に増悪していた、すなわち、最終ラインの処置に対して抵抗性でなければならなかった。この患者集団は、以下の２つのカテゴリーを含む：
＊難治性疾患：すべての前治療に対して抵抗性だったが、少なくとも１ラインの前治療で最小奏功（ＭＲ）を達成しているべきだった患者。
＊再発難治性疾患：少なくとも１ラインの前治療からの再発を有し、最終ラインの処置に抵抗性だった患者。患者は、他の１または複数ラインの前治療に対して抵抗性でありえた。
注：患者は、少なくとも１ラインの前治療に対してＭＲ以上を達成しなければならなかった（すなわち、原発性難治性疾患は不適格である）。
Ａ．選択基準
適格患者は、以下の判定基準の全て満たす場合に、組み入れを考慮した：
・年齢：≧１８歳または法定年齢が＞１８歳である場合における、その国の成人年齢
・患者は、測定可能疾患のエビデンスを伴った多発性骨髄腫の診断書を有していなければならない。
・血清タンパク質免疫電気泳動法を用いて測定した血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬ、および／または
・尿タンパク質免疫電気泳動法を用いて測定した尿中Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間。
・患者は、少なくとも２ラインの前治療の抗骨髄腫療法を受けていなければならなく、この抗骨髄腫療法には、単独または併用投与された、連続した少なくとも２周期のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）が含まれていなければならない。
（注：導入処置ならびにそれに続くＡＳＣＴおよび地固め／維持は、１ラインの処置とみなされた。）
・患者は、以下のいずれかによって定義される、単独または併用のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）による処置の失敗を経ていなければならない（レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤に対する失敗は、いずれのラインの療法でも起こり得た）：
－レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置を受けている間または処置終了から６０日以内に生じた増悪。
－レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害に対する前の反応が≧ＰＲである場合、患者は、処置の中止後６ヵ月以内に増悪がなければならなかった。
－連続した少なくとも２周期の、単独または併用のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）を含むレジメンの後に忍容不能な毒性が発現した患者。非忍容性は、下記のように定義される：
＊プロテアソーム阻害剤を含むレジメンの場合：グレード≧２の末梢神経障害またはグレード≧２の神経障害性疼痛など、プロテアソーム阻害剤の中止に至る任意の毒性。末梢神経障害は、研究参加の前にはグレード≦１でなければならない（ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌで利用可能な米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３による）。
＊レナリドマイドを含むレジメンの場合、グレード３の発疹など、レナリドマイドの中止に至る任意の毒性、発疹は、グレード４であってはならなかった。また、他の非血液学的な毒性もグレード４であってはならなかった。研究参加の前には、すべての非血液学的な毒性が≦Ｇ１でなければならなかった。
－患者は、研究参加前の前治療の終了時または終了後６０日以内に増悪していた、すなわち、最終ラインの処置に対して抵抗性でなければならなかった。この患者集団は、以下の２つのカテゴリーを含む：
＊難治性疾患：すべての前治療に対して抵抗性だったが、少なくとも１ラインの前治療で最小奏功（ＭＲ）を達成しているべきだった患者。
＊再発難治性疾患：少なくとも１ラインの前治療からの再発を有し、最終ラインの処置に抵抗性だった患者。患者は、他の１または複数ラインの前治療に対して抵抗性でありえた。
注：患者は、少なくとも１ラインの前治療に対してＭＲ以上を達成しなければならなかった（すなわち、原発性難治性疾患は不適格である）。
【0127】
Ｂ．除外基準
上記の選択基準全てを満たした患者のスクリーニングを、以下の除外基準について行った：
・疾患経過中、いかなる処置にも、少なくともＭＲを達成しなかった患者として定義される原発性難治性多発性骨髄腫。
・遊離軽鎖測定可能疾患のみ。
・抗ＣＤ３８モノクローナル抗体による前治療を受けた患者（抗ＣＤ３８モノクローナル抗体治療の終了時または終了後の６０日以内の進行、例えば、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体処置による前治療に対して抵抗性がある）。
・ポマリドミドによる前治療。
・無作為化前１４日以内における、デキサメタゾンを含めた任意の抗骨髄腫薬物処置。
・活動性の移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を伴った同種ＨＳＣ移植の経験（ＧｖＨＤは任意のグレードのものであり、かつ／または直近２ヵ月以内は免疫抑制処置下にある）。
・研究処置の開始前１４日以内の任意の大きな術式：プラスマフェレーシス、大手術（椎骨形成は、大きな処置と考えられなかった）、放射線療法。
・無作為化から２８日または５半減期のいずれか長い方の期間以内に、任意の他の治験薬またはこの研究にとっての禁止療法を受けた患者。
・東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス＞２（ｅｃｏｇ－ａｃｒｉｎ．ｏｒｇ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｅｃｏｇ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ－ｓｔａｔｕｓおよび／またはＯｋｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９８２） ”Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．” Ａｍ Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ５： ６４９－６５５に記載されている）。
・血小板が、骨髄（ＢＭ）有核細胞の＜５０％が形質細胞であった場合に＜７５０００細胞／μＬ、ＢＭ有核細胞の≧５０％が形質細胞であった場合に＜３００００細胞／μＬ。スクリーニング来診前に３日以内の血小板輸血は、容認されなかった。
・ＡＮＣ（好中球絶対数）＜１０００／μＬ（１×１０９／Ｌ）。このレベルに達するＧ－ＣＳＦの使用は容認されなかった。
・クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分（腎臓病における食事改善（ＭＤＲＤ）方程式：ＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４×（年齢）－０．２０３×（女性の場合は０．７４２）×（アフリカ系アメリカ人の場合１．２１２））。
・総ビリルビン＞２×ＵＬＮ。
・補正血清カルシウム値＞１４ｍｇ／ｄＬ（＞３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）
・ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ ＞３×ＵＬＮ
・ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌで閲覧可能なＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に概説されている、前治療の抗骨髄腫療法による進行中の毒性（脱毛症および適格基準に記載のものは除外）＞グレード１。
・最初の２周期以内のＩＭｉＤｓ中止に至る任意の過敏性反応または非忍容性の定義を満たす反応（上記選択基準に示した）と定義される、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（サリドマイドまたはレナリドマイド）に対する過敏症。
・ステロイドの前投薬に適していない、デキサメタゾン、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、およびポリソルベート８０、もしくは研究療法の構成成分のいずれか、またはこれらの薬剤によるさらなる処置を禁止することになるＨ２ブロッカーに対する過敏症。
・有意な心機能不全；１２ヵ月以内の心筋梗塞；不安定で十分に管理されていない狭心症。
・基底細胞癌もしくは皮膚の有棘細胞癌の完全切除、インサイツ悪性腫瘍、または根治療法の後の低リスク前立腺がんを除く、別の悪性腫瘍の診断または処置を無作為化前３年以内に受けている。
・ＨＩＶ＋であるか、Ａ、Ｂ、またはＣ型肝炎の活動性感染を有することが知られている。
・吸収不良症候群またはポマリドミドの吸収に有意に影響を与える可能性のある任意の状態。
・活動性原発アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシス（終末器官損傷のエビデンスがあるか、アミロイドーシスの処置を受けること）。
・随伴性形質細胞白血病
・血栓予防を実施できないか、実施する意思がない。
・７日以上の間、コルチコステロイド（１０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当）の連日投与が必要である（吸入コルチコステロイドを除く）。
上記の選択基準全てを満たした患者のスクリーニングを、以下の除外基準について行った：
・疾患経過中、いかなる処置にも、少なくともＭＲを達成しなかった患者として定義される原発性難治性多発性骨髄腫。
・遊離軽鎖測定可能疾患のみ。
・抗ＣＤ３８モノクローナル抗体による前治療を受けた患者（抗ＣＤ３８モノクローナル抗体治療の終了時または終了後の６０日以内の進行、例えば、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体処置による前治療に対して抵抗性がある）。
・ポマリドミドによる前治療。
・無作為化前１４日以内における、デキサメタゾンを含めた任意の抗骨髄腫薬物処置。
・活動性の移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を伴った同種ＨＳＣ移植の経験（ＧｖＨＤは任意のグレードのものであり、かつ／または直近２ヵ月以内は免疫抑制処置下にある）。
・研究処置の開始前１４日以内の任意の大きな術式：プラスマフェレーシス、大手術（椎骨形成は、大きな処置と考えられなかった）、放射線療法。
・無作為化から２８日または５半減期のいずれか長い方の期間以内に、任意の他の治験薬またはこの研究にとっての禁止療法を受けた患者。
・東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス＞２（ｅｃｏｇ－ａｃｒｉｎ．ｏｒｇ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｅｃｏｇ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ－ｓｔａｔｕｓおよび／またはＯｋｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９８２） ”Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．” Ａｍ Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ５： ６４９－６５５に記載されている）。
・血小板が、骨髄（ＢＭ）有核細胞の＜５０％が形質細胞であった場合に＜７５０００細胞／μＬ、ＢＭ有核細胞の≧５０％が形質細胞であった場合に＜３００００細胞／μＬ。スクリーニング来診前に３日以内の血小板輸血は、容認されなかった。
・ＡＮＣ（好中球絶対数）＜１０００／μＬ（１×１０９／Ｌ）。このレベルに達するＧ－ＣＳＦの使用は容認されなかった。
・クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分（腎臓病における食事改善（ＭＤＲＤ）方程式：ＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４×（年齢）－０．２０３×（女性の場合は０．７４２）×（アフリカ系アメリカ人の場合１．２１２））。
・総ビリルビン＞２×ＵＬＮ。
・補正血清カルシウム値＞１４ｍｇ／ｄＬ（＞３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）
・ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ ＞３×ＵＬＮ
・ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌで閲覧可能なＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に概説されている、前治療の抗骨髄腫療法による進行中の毒性（脱毛症および適格基準に記載のものは除外）＞グレード１。
・最初の２周期以内のＩＭｉＤｓ中止に至る任意の過敏性反応または非忍容性の定義を満たす反応（上記選択基準に示した）と定義される、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（サリドマイドまたはレナリドマイド）に対する過敏症。
・ステロイドの前投薬に適していない、デキサメタゾン、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、およびポリソルベート８０、もしくは研究療法の構成成分のいずれか、またはこれらの薬剤によるさらなる処置を禁止することになるＨ２ブロッカーに対する過敏症。
・有意な心機能不全；１２ヵ月以内の心筋梗塞；不安定で十分に管理されていない狭心症。
・基底細胞癌もしくは皮膚の有棘細胞癌の完全切除、インサイツ悪性腫瘍、または根治療法の後の低リスク前立腺がんを除く、別の悪性腫瘍の診断または処置を無作為化前３年以内に受けている。
・ＨＩＶ＋であるか、Ａ、Ｂ、またはＣ型肝炎の活動性感染を有することが知られている。
・吸収不良症候群またはポマリドミドの吸収に有意に影響を与える可能性のある任意の状態。
・活動性原発アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシス（終末器官損傷のエビデンスがあるか、アミロイドーシスの処置を受けること）。
・随伴性形質細胞白血病
・血栓予防を実施できないか、実施する意思がない。
・７日以上の間、コルチコステロイド（１０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当）の連日投与が必要である（吸入コルチコステロイドを除く）。
【0128】
ＩＶ．研究治療
Ａ．治験薬（ＩＭＰ）
ｉ．イサツキシマブ（ＩＶ）
イサツキシマブは、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ ６．０緩衝液中の２０ｍｇ／ｍｌ（５００ｍｇ／２５ｍｌ）イサツキシマブを含有する、濃縮輸液としてバイアル中に製剤化した。イサツキシマブは、白色からオフホワイトの微粒子を含むことのある、輸液用の無菌、非発熱性、注射用、無色の２０ｍｇ／ｍｌ濃縮液として非経口投与用に提供され、エラストマー栓をはめた３０ｍｌガラスバイアル中に詰めた。各バイアルは、名目含有量５００ｍｇのイサツキシマブを含有した。２５ｍｌを確実に取り出せるように充填体積を定めた。患者に投与するために、適切な体積のイサツキシマブを０．９％塩化ナトリウム溶液の輸液バッグ中に希釈した。投与される用量に依存し、１時間当たりに投与されるタンパク質量に基づいた時間にわたって、イサツキシマブの用量に相当する最終輸液体積を投与した。
Ａ．治験薬（ＩＭＰ）
ｉ．イサツキシマブ（ＩＶ）
イサツキシマブは、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ ６．０緩衝液中の２０ｍｇ／ｍｌ（５００ｍｇ／２５ｍｌ）イサツキシマブを含有する、濃縮輸液としてバイアル中に製剤化した。イサツキシマブは、白色からオフホワイトの微粒子を含むことのある、輸液用の無菌、非発熱性、注射用、無色の２０ｍｇ／ｍｌ濃縮液として非経口投与用に提供され、エラストマー栓をはめた３０ｍｌガラスバイアル中に詰めた。各バイアルは、名目含有量５００ｍｇのイサツキシマブを含有した。２５ｍｌを確実に取り出せるように充填体積を定めた。患者に投与するために、適切な体積のイサツキシマブを０．９％塩化ナトリウム溶液の輸液バッグ中に希釈した。投与される用量に依存し、１時間当たりに投与されるタンパク質量に基づいた時間にわたって、イサツキシマブの用量に相当する最終輸液体積を投与した。
【0129】
イサツキシマブは、ＩＰｄ群の患者に１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入によって、最初の２８日周期では１、８、１５、および２２日目に、次いで、それに続く各２８日周期では１および１５日目に投与した。（すべての周期は、期間が２８日であった。）毒性があった場合には、用量調節（より詳細に後述する）を行った。
【0130】
ｉｉ．ポマリドミド（経口投与）
ポマリドミドは、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇのカプセルで提供した。ポマリドミドは、ＩＰｄ群およびＰｄ群の両方の患者に４ｍｇの用量で、各２８日周期の１～２１日目に経口（口から、すなわち「ＰＯ」）投与した。（すべての周期は、期間が２８日であった。）毒性があった場合には、用量調節（より詳細に後述する）を行った。
ポマリドミドは、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇのカプセルで提供した。ポマリドミドは、ＩＰｄ群およびＰｄ群の両方の患者に４ｍｇの用量で、各２８日周期の１～２１日目に経口（口から、すなわち「ＰＯ」）投与した。（すべての周期は、期間が２８日であった。）毒性があった場合には、用量調節（より詳細に後述する）を行った。
【0131】
ｉｉｉ．デキサメタゾン（経口または静注投与）
デキサメタゾンは、経口投与用に４ｍｇおよび８ｍｇの錠剤として、静脈内注射用に４ｍｇ／ｍｌの液剤として製剤化した。デキサメタゾンは、各２８日周期の１、８、１５、および２２日目に、＜７５歳の患者には４０ｍｇの用量で、または≧７５歳の患者には２０ｍｇの用量で投与した。（すべての周期は、期間が２８日であった。）毒性があった場合には、用量調節（より詳細に後述する）を行った。
デキサメタゾンは、経口投与用に４ｍｇおよび８ｍｇの錠剤として、静脈内注射用に４ｍｇ／ｍｌの液剤として製剤化した。デキサメタゾンは、各２８日周期の１、８、１５、および２２日目に、＜７５歳の患者には４０ｍｇの用量で、または≧７５歳の患者には２０ｍｇの用量で投与した。（すべての周期は、期間が２８日であった。）毒性があった場合には、用量調節（より詳細に後述する）を行った。
【0132】
ＩＰｄ群では、デキサメタゾンは、モノクローナル抗体の投与で一般に観察される注入に伴う反応の防止のための前投薬として、非治験薬（ＮＩＭＰ、後述）で投与した。
【0133】
Ｂ．非治験薬（ＮＩＭＰ）－輸注反応（ＩＲ）の防止のための前投薬
モノクローナル抗体の投与で一般に観察されるＩＡＲのリスクおよび重症度を低減するため、ＩＰｄ群に割り当てられたすべての患者は、イサツキシマブ注入の前に前投薬を受けた。推薦された前投薬用薬剤は：イサツキシマブ注入前１５～３０分（ただし、６０分を超えない）における、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇのＩＶ（または等価物：例えば、セチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン。ただし、地域の認可および利用可能性による。少なくとも最初の４回の注入には、静脈内経路が好ましかった）、デキサメタゾン経口／ＩＶ（用量は下に示されている）、ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または等価物：他の認可されたＨ２アンタゴニスト（例えば、シメチジン）、経口プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、エゾメプラゾール））、およびアセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇの経口だった。前投薬レジメンが完了したならば、直ちにイサツキシマブ注入を開始した。
モノクローナル抗体の投与で一般に観察されるＩＡＲのリスクおよび重症度を低減するため、ＩＰｄ群に割り当てられたすべての患者は、イサツキシマブ注入の前に前投薬を受けた。推薦された前投薬用薬剤は：イサツキシマブ注入前１５～３０分（ただし、６０分を超えない）における、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇのＩＶ（または等価物：例えば、セチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン。ただし、地域の認可および利用可能性による。少なくとも最初の４回の注入には、静脈内経路が好ましかった）、デキサメタゾン経口／ＩＶ（用量は下に示されている）、ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または等価物：他の認可されたＨ２アンタゴニスト（例えば、シメチジン）、経口プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、エゾメプラゾール））、およびアセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇの経口だった。前投薬レジメンが完了したならば、直ちにイサツキシマブ注入を開始した。
【0134】
イサツキシマブ注入の日に、イサツキシマブおよびポマリドミドの前の前投薬一部およびバックボーン処置の一部として、合計４０ｍｇのデキサメタゾン（すなわち、ポマリドミドと併用するときのデキサメタゾンの常用量）、または≧７５歳の患者では２０ｍｇを投与した。
【0135】
デキサメタゾンを経口投与した際には、以下の順序で前投薬を行った：
・デキサメタゾン４０ｍｇの経口（または≧７５歳の患者には２０ｍｇのＰＯ）；次いで
・アセトアミノフェン６５０ｍｇから１０００ｍｇの経口；次いで
・ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）；次いで
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇから５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）。
・デキサメタゾン４０ｍｇの経口（または≧７５歳の患者には２０ｍｇのＰＯ）；次いで
・アセトアミノフェン６５０ｍｇから１０００ｍｇの経口；次いで
・ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）；次いで
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇから５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）。
【0136】
デキサメタゾンが静脈内投与された際には、以下の順序で前投薬を行った：
・アセトアミノフェン６５０ｍｇから１０００ｍｇの経口；次いで
・ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）；次いで
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇから５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）；次いで
・デキサメタゾン４０ｍｇのＩＶ（または≧７５歳の患者には２０ｍｇのＩＶ）。
・アセトアミノフェン６５０ｍｇから１０００ｍｇの経口；次いで
・ラニチジン５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）；次いで
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇから５０ｍｇのＩＶ（または同等のもの）；次いで
・デキサメタゾン４０ｍｇのＩＶ（または≧７５歳の患者には２０ｍｇのＩＶ）。
【0137】
投与経路が何であれ（ＩＶまたはＰＯ）、デキサメタゾンは１回のみ投与された（すなわち、前投薬および研究処置の両方に単回投与を用いた）。
【0138】
注入後のコルチコステロイドまたは気管支拡張薬予防は必要でなかった。
【0139】
すべての患者は、アスピリンまたは低分子量ヘパリンによる強制的血栓予防を受けた。
【0140】
Ｃ．投薬量および投与スケジュール
ｉ．ＩＰｄ群（実験群）
ＩＰｄ群に割り当てられた患者は、モノクローナル抗体で一般に観察される輸注反応（ＩＲ）のリスクおよび重症度を低減するために、イサツキシマブ注入前に前投薬を受けた（上記参照）。
ｉ．ＩＰｄ群（実験群）
ＩＰｄ群に割り当てられた患者は、モノクローナル抗体で一般に観察される輸注反応（ＩＲ）のリスクおよび重症度を低減するために、イサツキシマブ注入前に前投薬を受けた（上記参照）。
【0141】
ＩＰｄ群の患者のための薬物投与は、以下の通りに行った：
・デキサメタゾンは、１、８、１５、および２２日目、イサツキシマブ注入の約１５～３０分（ただし、６０分を超えない）前に、４０ｍｇ（または患者が≧７５歳である場合は２０ｍｇ）の用量で、経口（好ましい経路）または静脈内（経口経路が使用できなかった場合）に投与した。
・イサツキシマブは、周期１の１、８、１５、および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、次いで後続の周期の１および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
・ポマリドミドは、各２８日周期の１～２１日目の各日に、４ｍｇの用量で投与した。各周期の１日目には、イサツキシマブの１ｈ～３０分前にポマリドミドの服用が行われた。周期１の８日目、１５日目、および２２日目、ならびに後続の周期の１５日目には、イサツキシマブ注入の後、患者にとって最も好都合なときに（好ましくは各投与について同時に）ポマリドミドの服用が行われた。
・デキサメタゾンは、１、８、１５、および２２日目、イサツキシマブ注入の約１５～３０分（ただし、６０分を超えない）前に、４０ｍｇ（または患者が≧７５歳である場合は２０ｍｇ）の用量で、経口（好ましい経路）または静脈内（経口経路が使用できなかった場合）に投与した。
・イサツキシマブは、周期１の１、８、１５、および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、次いで後続の周期の１および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
・ポマリドミドは、各２８日周期の１～２１日目の各日に、４ｍｇの用量で投与した。各周期の１日目には、イサツキシマブの１ｈ～３０分前にポマリドミドの服用が行われた。周期１の８日目、１５日目、および２２日目、ならびに後続の周期の１５日目には、イサツキシマブ注入の後、患者にとって最も好都合なときに（好ましくは各投与について同時に）ポマリドミドの服用が行われた。
【0142】
ｉｉ．Ｐｄ群（対照群）
ポマリドミド＋デキサメタゾンで処置された患者への薬物投与は、以下の通りに行った：
・デキサメタゾンは、１、８、１５、および２２日目に、４０ｍｇ（または患者が≧７５歳である場合は２０ｍｇ）の用量で、経口または静脈内に投与した。
・ポマリドミドは、各２８日周期の１～２１日目の各日に、４ｍｇの用量で投与した。
ポマリドミド＋デキサメタゾンで処置された患者への薬物投与は、以下の通りに行った：
・デキサメタゾンは、１、８、１５、および２２日目に、４０ｍｇ（または患者が≧７５歳である場合は２０ｍｇ）の用量で、経口または静脈内に投与した。
・ポマリドミドは、各２８日周期の１～２１日目の各日に、４ｍｇの用量で投与した。
【0143】
主要な毒性、疾患進行、または他の何らかの理由（例えば、処置の同意の取下げ、不十分なコンプライアンス、研究処置のさらなる投与を妨げる併発性疾患など）がない限り、患者に投与される周期数に制限はなかった。進行（ＰＤ）の場合、検査基準でなされた診断は、処置中止の前に、２回の連続した測定によって確かめる必要があった。ＰＤの確認が得られるまで、処置を継続した。
【0144】
イサツキシマブ用量の計算ができるように、各周期の前に各患者の体重を測定した。
【0145】
後続の処置周期では、個々の患者の耐容性に基づく用量調整（投与延期、投薬欠落、および用量の減量）（ポマリドミドおよび／またはデキサメタゾンについてのみ）が許された。ポマリドミドおよびデキサメタゾンの用量減量ステップをそれぞれ、下記の表Ｄ１およびＤ２に示す。１または複数回のポマリドミド投与の欠落が可能だった。１または複数回のデキサメタゾン投与の欠落または１週おき（すなわち、２８日周期当たり２回）までのデキサメタゾンの投与の削減が可能だった。
【0146】
【表7】
【0147】
【表8】
【0148】
イサツキシマブ注入については、用量の減量が許されなかった。
【0149】
Ｖ．疾患アセスメント
対象が処置を継続するのを許すべきか否かについて治験責任医師が行う決定は、研究を通して実行された有効性データ（実施施設の検査室または中央検査機関から得られたもの）、放射線学アセスメント、および骨髄アセスメントに基づくか、示されている場合は、ＩＭＷＧ判定基準に従って行われた。処置反応のアセスメントを行うための基準値は、周期１の１日目に、処置の前に各患者から採取された試料で測定された値であった。
・血清Ｍタンパク質レベルのアセスメントは、免疫電気泳動法によって、免疫電気泳動法によってＭタンパク質が検出不能であった場合には、免疫固定によって行った。
・尿中Ｍタンパク質レベルのアセスメントは、免疫電気泳動法によって、免疫電気泳動法によってＭタンパク質が検出不能であった場合には、免疫固定によって行った。
・遊離軽鎖（ＦＬＣ）レベルは、完全奏効（ＣＲ）（すなわち、血清タンパク質電気泳動／尿タンパク質電気泳動でＭタンパク質が検出不能であり、かつ免疫固定陰性）の場合にのみ、中央で分析した。
・免疫グロブリン：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ（疾患の重鎖成分がＥまたはＤであることが知られている場合にのみＩｇＤまたはＥ）。
・骨髄形質細胞浸潤のアセスメントを、ＣＲを確認するために、または生化学的進行がないが、疾患進行が疑われ、臨床的に必要である場合に行った。
・ＣＲの場合における微小残存病変（ＭＲＤ）のアセスメントのための骨髄穿刺液（または臨床的に必要であれば生検）。患者がＭＲＤ陽性である場合、後のＭＲＤ陰性を確認するために、３ヵ月（３周期）後に別の骨髄試料を採取した。患者がＭＲＤ陽性のままであり、依然として処置を受けていた場合、さらに３ヵ月（３周期）後に第３の試料を採取することがあった。（どの患者からも、３回を超える処置中骨髄サンプルを取得することはなかった。）
・全骨格検査または低線量全身ＣＴスキャンをベースライン時に、次いで年に１回、そして、臨床的に必要であれば研究中いつでも行った。各患者には、研究を通して、同じモダリティ（すなわち、全骨格検査または低線量全身ＣＴ）を用いた。
・髄外疾患（骨形質細胞腫を含めた形質細胞腫）について：
－ベースライン時に髄外疾患が存在した場合、ＣＴスキャンまたはＭＲＩをベースライン時に行い、１２週間（±１週間）毎に繰り返した。（臨床的に必要であれば、さらなるＣＴスキャンまたはＭＲＩを行った。）
－ベースライン時に髄外疾患が疑われた場合、髄外疾患を確認するために、ＣＴスキャンまたはＭＲＩをベースライン時に行った。確認が得られた場合は、ＣＴまたはＭＲＩを１２週間（±１週間）毎に繰り返した。（臨床的に必要であれば、さらなるＣＴスキャンまたはＭＲＩを行った。）
各患者には、研究を通して同じモダリティ（ＣＴまたはＭＲＩ）を用いた。
対象が処置を継続するのを許すべきか否かについて治験責任医師が行う決定は、研究を通して実行された有効性データ（実施施設の検査室または中央検査機関から得られたもの）、放射線学アセスメント、および骨髄アセスメントに基づくか、示されている場合は、ＩＭＷＧ判定基準に従って行われた。処置反応のアセスメントを行うための基準値は、周期１の１日目に、処置の前に各患者から採取された試料で測定された値であった。
・血清Ｍタンパク質レベルのアセスメントは、免疫電気泳動法によって、免疫電気泳動法によってＭタンパク質が検出不能であった場合には、免疫固定によって行った。
・尿中Ｍタンパク質レベルのアセスメントは、免疫電気泳動法によって、免疫電気泳動法によってＭタンパク質が検出不能であった場合には、免疫固定によって行った。
・遊離軽鎖（ＦＬＣ）レベルは、完全奏効（ＣＲ）（すなわち、血清タンパク質電気泳動／尿タンパク質電気泳動でＭタンパク質が検出不能であり、かつ免疫固定陰性）の場合にのみ、中央で分析した。
・免疫グロブリン：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ（疾患の重鎖成分がＥまたはＤであることが知られている場合にのみＩｇＤまたはＥ）。
・骨髄形質細胞浸潤のアセスメントを、ＣＲを確認するために、または生化学的進行がないが、疾患進行が疑われ、臨床的に必要である場合に行った。
・ＣＲの場合における微小残存病変（ＭＲＤ）のアセスメントのための骨髄穿刺液（または臨床的に必要であれば生検）。患者がＭＲＤ陽性である場合、後のＭＲＤ陰性を確認するために、３ヵ月（３周期）後に別の骨髄試料を採取した。患者がＭＲＤ陽性のままであり、依然として処置を受けていた場合、さらに３ヵ月（３周期）後に第３の試料を採取することがあった。（どの患者からも、３回を超える処置中骨髄サンプルを取得することはなかった。）
・全骨格検査または低線量全身ＣＴスキャンをベースライン時に、次いで年に１回、そして、臨床的に必要であれば研究中いつでも行った。各患者には、研究を通して、同じモダリティ（すなわち、全骨格検査または低線量全身ＣＴ）を用いた。
・髄外疾患（骨形質細胞腫を含めた形質細胞腫）について：
－ベースライン時に髄外疾患が存在した場合、ＣＴスキャンまたはＭＲＩをベースライン時に行い、１２週間（±１週間）毎に繰り返した。（臨床的に必要であれば、さらなるＣＴスキャンまたはＭＲＩを行った。）
－ベースライン時に髄外疾患が疑われた場合、髄外疾患を確認するために、ＣＴスキャンまたはＭＲＩをベースライン時に行った。確認が得られた場合は、ＣＴまたはＭＲＩを１２週間（±１週間）毎に繰り返した。（臨床的に必要であれば、さらなるＣＴスキャンまたはＭＲＩを行った。）
各患者には、研究を通して同じモダリティ（ＣＴまたはＭＲＩ）を用いた。
【0150】
ＶＩ．結果
Ａ．患者特性
３０７人の患者を無作為化し、治療企図（ＩＴＴ）集団（Ｐｄ群が１５３人、ＩＰｄ群が１５４人）に含めた。全体として、ベースライン時の患者の人口統計および特性は、ＲＲＭＭ集団を代表するものであり、２つの処置群で概して同様だった。下記の表Ｅを参照。
Ａ．患者特性
３０７人の患者を無作為化し、治療企図（ＩＴＴ）集団（Ｐｄ群が１５３人、ＩＰｄ群が１５４人）に含めた。全体として、ベースライン時の患者の人口統計および特性は、ＲＲＭＭ集団を代表するものであり、２つの処置群で概して同様だった。下記の表Ｅを参照。
【0151】
【表9】
【表10】
【0152】
多発性骨髄腫国際病期分類（ＩＳＳ）による病期および初期診断時の多発性骨髄腫サブタイプは、処置群間でバランスがとれていた（表Ｆを参照）。全体として、患者の２８％は、初期診断時にＩＳＳ病期ＩＩＩを有した（Ｐｄ群では２８．８％、ＩＰｄ群では２７．３％）。
【0153】
【表11】
【0154】
研究参加時に、ＩＳＳ判定基準で、病期ＩおよびＩＩと分類されたのは患者の７３．０％であり、病期ＩＩＩと分類されたのは患者の２５．１％であった（表Ｇを参照）。選択基準に従って、すべての患者は、研究参加時に再発難治性だった。疾患特性は、重度の処置を受けたＲＲＭＭ集団で予想された通りであり、処置群間では概して類似していた。
【0155】
【表12】
【表13】
【0156】
全体として、２つの処置群は、前治療の抗骨髄腫療法に関して同様であった（下記表Ｈ１およびＨ２参照）。プロトコルに従って、すべての患者は、前治療のレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）を含む少なくとも２ラインの前治療を受けていた。全体として、前治療のライン数の中央値は、３であり（２～１１ラインの範囲）、１０７人（３４．９％）の患者が４ライン以上の前治療を受けていた。１人の患者は、ダラツムマブの前治療を受けていた。９２パーセントの患者がレナリドマイドに抵抗性であり、７５．９％の患者がＰＩに抵抗性であり、７２．６％の患者がレナリドマイドおよびＰＩに抵抗性だった。ほとんど全ての患者（９８．０％）が、研究参加前最後のレジメンに抵抗性だった。
【0157】
【表14】
【表15】
【0158】
【表16】
【0159】
研究集団の３分の１超（すなわち、３６．２％）が、腎機能障害（ＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２と定義される）を有する状態で研究に参加した。障害のある腎機能を有する患者は、Ｐｄ群（３３．８％）より多く、ＩＰｄ群（３８．７％）に参加する傾向があった。
【0160】
ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）転座、および／またはｔ（１４；１６）転座など、少なくとも１つの高リスク染色体異常（ＣＡ）を有する多発性骨髄腫患者は、高リスクＣＡの無い患者と比較して予後が悪いことは詳細に報告されている。そのため、一部の患者では、ベースライン時に高リスク染色体異常のアセスメントが行われた。患者の２１パーセントについては、ＣＡが評価不能であった。これは、ＭＭ研究でのアセスメントについて通常報告されているものの範囲内である。高リスクＣＡを有する患者の百分率は、Ｐｄ群よりＩＰｄ群の方が低かった（２３．５％に対して１５．６％）。８人（２．６％）の患者（Ｐｄ群の５人とＩＰｄ群の３人）が、２つの高リスクな細胞遺伝学的異常を有した（表Ｉを参照）。そのような患者集団は、予後が非常に悪い。
【0161】
【表17】
【0162】
Ｂ．研究処置への曝露の投薬量および期間
ＩＰｄ群では、Ｐｄ群と比較して、曝露の期間がほぼ２倍の長さだった。曝露期間の中央値は、ＩＰｄ群では４１週間（１．３から７６．７の範囲）であり、Ｐｄ群では２４週間（１から７３．７の範囲）であった。ＩＰｄ群における５５人の患者（３６．２％）およびＰｄ群における３８人の患者（２５．５％）が≧１２周期を受けた。ＩＰｄ群では、イサツキシマブの周期数の中央値が１０（１から１９の範囲）であり、イサツキシマブ曝露期間の中央値が４０．９週間（１．０から７５．１週間の範囲）であり、患者の３５．５％が≧１２周期のイサツキシマブ処置を受けた。表Ｊを参照。イサツキシマブの相対用量強度（ＲＤＩ）の中央値は、９２．３％（範囲＝１９．７％～１１１．１％）であった。ポマリドミドおよびデキサメタゾンのＲＤＩの中央値は、ＩＰｄ群では、８５．１％（ポマリドミド）および８７．８％（デキサメタゾン）であり、Ｐｄ群では９３．３％（ポマリドミド）および９６．３％（デキサメタゾン）だった。
ＩＰｄ群では、Ｐｄ群と比較して、曝露の期間がほぼ２倍の長さだった。曝露期間の中央値は、ＩＰｄ群では４１週間（１．３から７６．７の範囲）であり、Ｐｄ群では２４週間（１から７３．７の範囲）であった。ＩＰｄ群における５５人の患者（３６．２％）およびＰｄ群における３８人の患者（２５．５％）が≧１２周期を受けた。ＩＰｄ群では、イサツキシマブの周期数の中央値が１０（１から１９の範囲）であり、イサツキシマブ曝露期間の中央値が４０．９週間（１．０から７５．１週間の範囲）であり、患者の３５．５％が≧１２周期のイサツキシマブ処置を受けた。表Ｊを参照。イサツキシマブの相対用量強度（ＲＤＩ）の中央値は、９２．３％（範囲＝１９．７％～１１１．１％）であった。ポマリドミドおよびデキサメタゾンのＲＤＩの中央値は、ＩＰｄ群では、８５．１％（ポマリドミド）および８７．８％（デキサメタゾン）であり、Ｐｄ群では９３．３％（ポマリドミド）および９６．３％（デキサメタゾン）だった。
【0163】
イサツキシマブの投薬欠落および投与延期は、それぞれ患者の５２％および１０．５％で報告された。イサツキシマブ注入の中断は、輸注反応管理の一部として、患者の３４．９％およびイサツキシマブ注入の２．１％で生じた。投与中断が生じたのは、概して１回だけであり、例外は６人の患者だった。注入中断のほぼ全ては、最初の注入で生じた。ポマリドミドのＲＤＩの中央値は、ＩＰｄ群では、Ｐｄ群でよりわずかに低かった（ＩＰｄ群では８５．１％（範囲＝２２．９％～１０３．７％）、Ｐｄ群では９３．３％（範囲＝３７．２％～１１８．５％））。デキサメタゾンのＲＤＩの中央値は、ＩＰｄ群では、Ｐｄ群でよりわずかに低かった（ＩＰｄ群では８７．８％（範囲＝１５．９％～１３０％）、Ｐｄ群では９６．３％（範囲＝３０．３％～３００％））。ポマリドミドおよびデキサメタゾンのＲＤＩは、好中球減少とおよび感染症の管理のための用量の減量および投薬欠落によって主導された。
【0164】
【表18】
【0165】
Ｃ．有効性
ｉ．無増悪生存期間（ＰＦＳ）
イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン（ＩＰｄ）による処置を受けた患者は、独立効果判定委員会（ＩＲＣ）によるアセスメントで、ポマリドミド＋デキサメタゾン（Ｐｄ）による処置を受けた患者と比較して、有意に延長した無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示した。図２を参照。２群間のＰＦＳ比較の結果による層別ログランク検定は、ｐ値が０．００１となり、統計的に有意だった。Ｐｄ群およびＩＰｄ群でそれぞれ、８９例（５８．２％）および７３例（４７．４％）のＰＦＳイベントが報告された。ＰＦＳの中央値は、それぞれ、Ｐｄ群（６．４７ヵ月、９５％ＣＩ：４．４６８から８．２７９）よりＩＰｄ群（１１．５３ヵ月、９５％ＣＩ：８．９３６から１３．８９７）で長かった。層別ハザード比は、０．５９６（９５％ＣＩ：０．４３６から０．８１４、ｐ＝０．００１０）だった。これは、ＩＰｄではＰｄと比較して疾患進行または死亡のリスクが４０％低減していることを特徴付けている。進行および反応のＩＲＣアセスメントは、Ｍタンパク質の中央検査機関アセスメントおよび中央検査機関によるイメージングの放射線医学レビューに基づき、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）判定基準を適用するものだった（表Ａおよび表Ｂ参照）。
ｉ．無増悪生存期間（ＰＦＳ）
イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン（ＩＰｄ）による処置を受けた患者は、独立効果判定委員会（ＩＲＣ）によるアセスメントで、ポマリドミド＋デキサメタゾン（Ｐｄ）による処置を受けた患者と比較して、有意に延長した無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示した。図２を参照。２群間のＰＦＳ比較の結果による層別ログランク検定は、ｐ値が０．００１となり、統計的に有意だった。Ｐｄ群およびＩＰｄ群でそれぞれ、８９例（５８．２％）および７３例（４７．４％）のＰＦＳイベントが報告された。ＰＦＳの中央値は、それぞれ、Ｐｄ群（６．４７ヵ月、９５％ＣＩ：４．４６８から８．２７９）よりＩＰｄ群（１１．５３ヵ月、９５％ＣＩ：８．９３６から１３．８９７）で長かった。層別ハザード比は、０．５９６（９５％ＣＩ：０．４３６から０．８１４、ｐ＝０．００１０）だった。これは、ＩＰｄではＰｄと比較して疾患進行または死亡のリスクが４０％低減していることを特徴付けている。進行および反応のＩＲＣアセスメントは、Ｍタンパク質の中央検査機関アセスメントおよび中央検査機関によるイメージングの放射線医学レビューに基づき、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）判定基準を適用するものだった（表Ａおよび表Ｂ参照）。
【0166】
様々な有効性アセスメント方法（治験責任医師）または様々な打ち切り規則を用いた主要評価項目分析のロバストネスのアセスメントを行うために、感度分析を行った。すべてのＰＦＳ感度分析の結果は、主要なＰＦＳ分析の結果と高度に一致しており、ＩＰｄ群を支持する統計学的有意性があった。特に、治験責任医師アセスメント（図３参照）に基づくＰＦＳは、ＩＲＣアセスメントに基づくＰＦＳと一致していた。進行の治験責任医師アセスメントは、実施機関検査室のＭタンパク質分析と、形質細胞腫／骨病変が存在する場合はその実施機関放射線学評価とに基づいた。治験責任医師のアセスメントによるＰＦＳの中央値は、Ｐｄ群の６．５４ヵ月（９５％ＣＩ：４．４６８から７．８８５）と比較して、ＩＰｄ群では１１．１４ヵ月（９５％ＣＩ：７．４９１から１４．７８４）であった。層別ハザード比は、０．６０２（９５％ＣＩ：０．４４４から０．８１６；ｐ＝０．０００９）であった。
【0167】
ｉｉ．ＰＦＳについてのサブグループ分析
あらかじめ定めた人口統計、ベースライン特性、および予後因子に関して、ＰＦＳに対する処置の効果の一貫性を評価した。事前設定されたサブグループ分析は、処置群と層別因子の間でも、処置群と人口統計特性の間でも、処置群と患者のベースライン特性の間でも、１０％レベルの有意な相互作用を示さなかった。これは、それらのサブグループ全体で全体的処置効果が一貫していたことを示している。表Ｋに示すように、ＰＦＳについてのサブグループ分析は、全体的処置効果と一貫して、すべてのサブグループで、正の処置効果を示した（予後不良のサブグループを含む、例えば、年齢＞７５；ＨＲ＝０．４７９；＞３ラインの前治療：ＨＲ＝０．５９；腎機能障害：ＨＲ＝０．５１；ＩＳＳ病期ＩＩＩ：ＨＲ＝０．６３５；Ｒ－ＩＳＳ病期ＩＩＩ：ＨＲ＝０．６０５；高リスクの細胞遺伝学ＨＲ＝０．６５５）。
あらかじめ定めた人口統計、ベースライン特性、および予後因子に関して、ＰＦＳに対する処置の効果の一貫性を評価した。事前設定されたサブグループ分析は、処置群と層別因子の間でも、処置群と人口統計特性の間でも、処置群と患者のベースライン特性の間でも、１０％レベルの有意な相互作用を示さなかった。これは、それらのサブグループ全体で全体的処置効果が一貫していたことを示している。表Ｋに示すように、ＰＦＳについてのサブグループ分析は、全体的処置効果と一貫して、すべてのサブグループで、正の処置効果を示した（予後不良のサブグループを含む、例えば、年齢＞７５；ＨＲ＝０．４７９；＞３ラインの前治療：ＨＲ＝０．５９；腎機能障害：ＨＲ＝０．５１；ＩＳＳ病期ＩＩＩ：ＨＲ＝０．６３５；Ｒ－ＩＳＳ病期ＩＩＩ：ＨＲ＝０．６０５；高リスクの細胞遺伝学ＨＲ＝０．６５５）。
【0168】
【表19】
【0169】
イサツキシマブによるＰＦＳにおける利点は、予後不良の患者を含めた、すべてのサブグループで見られた。ＰＦＳの利点は、レナリドマイドに抵抗性の患者（ＰＦＳの中央値は、Ｐｄ対照群が５．６ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では１１．４ヵ月であった）、プロテアソーム阻害剤に抵抗性の患者（ＰＦＳの中央値は、Ｐｄ群で５．６ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では１１．４ヵ月であった）、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤に抵抗性の患者（ＰＦＳの中央値は、Ｐｄ群で４．８ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では１１．２ヵ月であった）、および研究参加前の最終ラインのレナリドマイドに抵抗性の患者（ＰＦＳの中央値は、Ｐｄ群で５．７ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では１１．６ヵ月であった）で見られた。ＩＰｄで処置された高リスクの細胞遺伝を有する患者も、Ｐｄ群における高リスクの細胞遺伝を有する患者と比較して、ＰＦＳの利点を示した。（高リスクな細胞遺伝は、ＦＩＳＨによるｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、またはｔ（１４；１６）と定義された；中央検査機関による細胞遺伝－ｄｅｌ１７のカットオフは５０％、ｔ（４，１４）およびｔ（１４，１６）のカットオフは３０％。）高リスクの細胞遺伝を有する患者では、ＰＦＳの中央値が、ＩＰｄ群では７．５（９５％ＣＩ：２．６２８からＮＣ）であり、Ｐｄ群では３．７４５（９５％ＣＩ：２．７９３から７．８８５）であった。図５も参照。図５は、ＩＰｄ群対Ｐｄ群の、様々なベースライン特性（例えば、年齢、ｅＧＦＲ、前治療歴、前治療のＡＳＣＴなど）を有する患者におけるＰＦＳのサブグループ分析を示すフォレストプロットを提供する。ＩＰｄ群のＰＦＳ利点改善は、＞７５歳、研究参加時にＩＳＳ病期ＩＩＩであり、ベースラインクレアチニンクリアランス（ｅＧＦＲ）が＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であり、＞３ラインの前治療を受けた患者、レナリドマイドまたはプロテアソーム阻害剤による前治療に抵抗性の患者、および研究参加前の最終ラインのレナリドマイドに抵抗性の患者でも観察された。
【0170】
ｉｉｉ．全奏効率（ＯＲＲ）
治験責任医師アセスメントに基づく分析では、ＯＲＲ（すなわち、部分奏効（ＰＲ）またはそれよりも良い反応）が、Ｐｄ群より、ＩＰｄ群で有意に高かった（それぞれ３５．３％および６０．４％）。層別コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）のｐ値は、＜０．０００１であった。これは、０．０２５レベルでＩＰｄを支持する２群間でＯＲＲに有意差があることを示している。ＩＰｄ群では、奏功の深さが改善されていた。ＶＧＰＲまたはそれより良い反応は、ＩＰｄ群およびＰｄ群でそれぞれ３１．８％および８．５％達成され（Ｐ ＜ ０．０００１）、ＩＰｄ群では、Ｐｄ群より多くの患者が完全奏効またはそれより良い反応を有した（２．０％に対して４．５％）。表Ｌ１を参照。表Ｌ１は、ＩＰｄ群およびＰｄ群におけるＯＲＲのさらなる分析の結果を示す。
治験責任医師アセスメントに基づく分析では、ＯＲＲ（すなわち、部分奏効（ＰＲ）またはそれよりも良い反応）が、Ｐｄ群より、ＩＰｄ群で有意に高かった（それぞれ３５．３％および６０．４％）。層別コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）のｐ値は、＜０．０００１であった。これは、０．０２５レベルでＩＰｄを支持する２群間でＯＲＲに有意差があることを示している。ＩＰｄ群では、奏功の深さが改善されていた。ＶＧＰＲまたはそれより良い反応は、ＩＰｄ群およびＰｄ群でそれぞれ３１．８％および８．５％達成され（Ｐ ＜ ０．０００１）、ＩＰｄ群では、Ｐｄ群より多くの患者が完全奏効またはそれより良い反応を有した（２．０％に対して４．５％）。表Ｌ１を参照。表Ｌ１は、ＩＰｄ群およびＰｄ群におけるＯＲＲのさらなる分析の結果を示す。
【0171】
【表20】
【0172】
医師アセスメントに基づく奏効率（全奏効率：Ｐｄ群では３２．０％なのに対してＩＰｄ群では６３．０％、少なくともＶＧＰＲである率は、Ｐｄ群では７．２％なのに対してＩＰｄ群では３３．８％）は、ＩＲＣアセスメントと一致していた。
【0173】
表Ｌ２に示すように、ＯＲＲについてのサブグループ分析は、全体的処置効果と一致して、試験されたすべてのサブグループで、ＩＰｄ群では処置効果が陽性となる傾向を示した（予後不良、例えば、年齢が＞７５；＞３ラインの前治療歴；腎機能障害；ＩＳＳ病期ＩＩＩ；Ｒ－ＩＳＳ病期ＩＩＩ；および高リスクの細胞遺伝学のサブグループを含む）。ＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した腎機能障害のある（すなわち、クレアチニンクリアランス＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）患者の数は、Ｐｄ群よりＩＰｄ群の方が多かった（Ｐｄ群では４．１％であったのに対してＩＰｄ群では３２．７％だった）。
【0174】
【表21】
【0175】
ｉｖ．腎障害に対する処置の影響
腎機能低下を有する患者は、臨床試験から除外されるか、実際より少なく示されることが多い。さらに、モノクローナル抗体療法を受けている患者における腎機能低下を調査したデータがほとんど存在しない。腎機能低下は、ＲＲＭＭを有する患者における予後不良の独立予測因子であり、腎機能も改善する抗骨髄腫療法が決定的に必要である。
腎機能低下を有する患者は、臨床試験から除外されるか、実際より少なく示されることが多い。さらに、モノクローナル抗体療法を受けている患者における腎機能低下を調査したデータがほとんど存在しない。腎機能低下は、ＲＲＭＭを有する患者における予後不良の独立予測因子であり、腎機能も改善する抗骨髄腫療法が決定的に必要である。
【0176】
この研究において、ベースライン（すなわち、ベースラインクレアチニンクリアランス（ＭＤＲＤ））で腎機能障害がある患者の数は、２群間で互角だった（ＩＰｄ群では５５だったのに対し、Ｐｄ群では４９だった）。表Ｌ３を参照。表Ｌ３は、研究開始時に腎機能低下を有した患者のベースライン人口統計および臨床的特徴を示す。
【0177】
【表22】
【表23】
【0178】
処置開始後に腎機能の改善を示した患者の数は、Ｐｄ群よりＩＰｄ群の方が有意に高かった。ＩＰｄ群における２３人の患者（１６．４％）が腎完全奏功を達成し、一方、Ｐｄ群では、８人の患者（５．７％）が腎完全奏功を達成した。ＩＰｄ群では、腎微小奏効、すなわち、＜１５ｍＬ／分から１５～＜３０ｍＬ／分まで、または１５～＜３０ｍＬ／分から３０～＜６０ｍＬ／分まで、＞５０％のｅＧＦＲ増加を達成した患者（０．７）がさらにいた。ＩＰｄ群では、Ｐｄ群より少数の患者が、重度または末期までの腎機能の悪化を経験した（Ｐｄ群では３５％だったのに対して、ＩＰｄ群では２３％だった）。
【0179】
【表24】
【0180】
表Ｍ１に示すように、ベースライン時にクレアチニンクリアランス＜５０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であった、ＩＰｄ群の３２人の患者のうち、２３人（７１．９％）は、腎完全奏功を示し、１０人（３１．３％）は、持続的な腎完全奏功を示した。対照的に、ベースライン時にクレアチニンクリアランス＜５０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であった、Ｐｄ群の２１人の患者のうち、８人（３８．１％）が腎完全奏功を示し、４人（１９％）が持続的な腎完全奏功を示した。腎完全奏功（ＣＲｅｎａｌ）は、ベースライン時の＜５０ｍｌ／分／１．７３ｍ２から、≧１回のベースライン後アセスメントにおける≧６０ ｍＬ／分／１．７３ｍ２までのクレアチニンクリアランスの改善と特徴づけられる。耐久性（持続的）ＣＲｅｎａｌは、≧６０日間持続する反応であるＣｒｅｎａｌ反応と特徴づけられる（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２０１３； １２２： ３１７６参照）。初回腎完全奏功（ＣＲｅｎａｌ）までの時間の中央値は、ＩＰｄ群では４．１週間であり、Ｐｄ群では７．３週であった。ＣＲｅｎａｌは、ＩＰｄ群では、中央値で５７．０日間続き、Ｐｄ群では５９．５日間続いた。
【0181】
ベースライン時に腎機能障害がある患者の場合、ＩＰＤ群の患者のＰＦＳの中央値は、９．５ヵ月であり、一方、Ｐｄ群の患者のＰＦＳの中央値は、３．７ヵ月であった（０．５０のＨＲ；９５％ＣＩ ０．３０～０．８５）。ｅＧＦＲ＜４５ ｍＬ／分／１．７３ｍ２である患者の場合、ＩＰＤ群の患者のＰＦＳの中央値は、７．５ヵ月であり、一方、Ｐｄ群の患者のＰＦＳの中央値は、Ｐｄについて２．８ヵ月であった（０．５０のＨＲ；９５％ＣＩ ０．２２～１．１３）。ベースライン時に腎機能障害がない患者では、ＩＰＤ群の患者（ｎ＝８７）のＰＦＳの中央値は１２．７ヵ月であり、一方、Ｐｄ群の患者（ｎ＝９６）のＰＦＳの中央値は７．９ヵ月であった（０．５８のＨＲ；９５％ＣＩ ０．３８～０．８８）。
【0182】
全奏効率（ＯＲＲ）は、ベースライン時の腎機能に関係なく、Ｐｄで処置された患者より、ＩＰｄで処置された患者の方が高かった。ベースライン時に腎機能低下がなかった患者の場合、ＯＲＲは、ＩＰｄ群（ｎ＝８７）では６７．８％（４．６％がＣＲ、２９．９％がＶＧＰＲ、３３．３％がＰＲ）であり、Ｐｄ群（ｎ＝９６）では４２．７％（１％がｓＣＲ、１％がＣＲ、９．４％がＶＧＰＲ、３１．３％がＰＲ）であった。ベースライン時に腎機能低下があった（ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）患者の場合、ＯＲＲは、ＩＰｄ群（ｎ＝５５）では５６．４％（５．５％がＣＲ、２７．３％がＶＧＰＲ、２３．６％がＰＲ）であり、Ｐｄ群（ｎ＝４９）では２４．５％（２％がＣＲ、２％がＶＧＰＲ、２０．４％がＰＲ）であった（オッズ比［ＯＲ］３．９８；９５％ＣＩ １．６０～１０．１７）。ベースライン時にｅＧＦＲ＞４５～＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であった患者の場合、ＯＲＲは、ＩＰｄ群（ｎ＝３５）では６８．６％（５．７％がＣＲ、３１．４％がＶＧＰＲ、３１．４％がＰＲ）であり、Ｐｄ群（ｎ＝３２）では２５％（３．１％がＣＲ、３．１％がＶＧＰＲ、１８．８％がＰＲ）であった。ベースライン時にｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった患者の場合、ＯＲＲは、ＩＰｄ群（ｎ＝２０）では３５．０％（５％がＣＲ、２０％がＶＧＰＲ、１０％がＰＲ）であり、Ｐｄ群（ｎ＝１７）では２３．５％（２３．５％がＰＲ）であった（ＯＲ１．７５；９５％ＣＩ ０．３４～１０．１１）。ベースライン時にｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった患者のうち、各群当たり１人の患者がｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を有し、ＩＰｄ群の方の患者はＳＤ（安定）を有し、一方、Ｐｄ群の方の患者はＰＤ（進行）を有した。
【0183】
ＩＰｄ群における、腎機能低下がある３人の患者は、微小残存病変陰性（ＭＲＤ陰性）を得た（感度レベルは１０５あたり１）。
【0184】
ＩＰｄ群では、ベースライン時に腎機能低下があった患者のＯＳの中央値が未到達であり、一方、Ｐｄ群では、ＯＳの中央値が１１．６ヵ月であった（ＨＲ ０．５３；９５％ＣＩ ０．３０～０．９６）。ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった患者の場合、ＯＳの中央値は、Ｐｄ群では６．６ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では１０．７ヵ月であった（ＨＲ ０．６２；９５％ＣＩ ０．２６～１．４５）。ベースライン時に腎機能低下がなかった患者の場合、ＯＳの中央値は、どちらの群でも未到達であった（ＨＲ ０．６２；９５％ＣＩ ０．３３～１．１９）。
【0185】
処置中に末期腎臓病（ＥＳＲＤ；ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を発症した患者の数は、Ｐｄ群（７．９％）より、ＩＰｄ群（２．９％）の方が少なかった。ベースライン時に中等度のＲＩがあった患者のうち、Ｉｓａ－Ｐｄ群の患者の２２．６％（１２／５３）およびＰｄ群の患者の３４．８％（１６／４６）で、腎機能が重度のＲＩまたはＥＳＲＤに悪化した［ＯＲ ０．５５；９５％ＣＩ（０．２０～１．４５）］）。
【0186】
ＩＰｄによる処置は、ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった患者に含む、ベースライン時に腎機能低下があった患者で、ＰＦＳおよび疾患反応率を、Ｐｄによる処置と比較して、改善した。これらの結果は、研究集団全体で観察された利益と一致している。Ｐｄによる処置と比較して、ＩＰｄによる処置は、腎機能低下が覆り、耐久性腎奏功があった患者の数の増加とも関連していた。薬物動態学的パラメータは、腎機能低下があった患者と無い患者の間で同等であった。これは、腎機能低下のある患者で用量調整をする必要が無いことを示唆している。これらのデータに基づいて、ポマリドミド＋デキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、ＲＲＭＭおよび腎機能低下がある患者に恩恵を与えることが予測される。
【0187】
ｖ．高リスクの細胞遺伝学的異常を有する患者に対する処置の影響
Ｐｄ群に対して、ＩＰｄ群で観察された全奏効率（ＯＲＲ）の利益は、ベースライン時に少なくとも１つの高リスクな細胞遺伝学的異常（すなわち、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、およびｔ（１４；１６）のうちの１つまたはそれ以上）があった患者の間で維持された。ベースライン時に標準的なリスク細胞遺伝学がある患者のうち、ＩＰｄ群（ｎ＝１０３）では、ＯＲＲが６５％（３．９％がＣＲ、２８．２％がＶＧＰＲ、３３％がＰＲ）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝７８）では、ＯＲＲが４２．３％（１．３％がＣＲ、７．７％がＶＧＰＲ、３３．３％がＰＲ）であった。ベースライン時に少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常があった患者のうち、ＩＰｄ群（ｎ＝２４）では、ＯＲＲが５０．０％（２９．２％がＶＧＰＲ、２０．８％がＰＲ）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝３６）では、ＯＲＲが１６．７％（２．８％がＶＧＰＲ、１３．９％がＰＲ）であった。ベースライン時にｄｅｌ（１７ｐ）および４（４；１４）細胞遺伝学的異常があった患者のうち、ＩＰｄ群（ｎ＝３）の１人の患者はＶＧＰＲを達成し、Ｐｄ群（ｎ＝４）の１人の患者はＰＲを達成した。奏効率のオッズ比に関するデータは、下記表Ｍ２に示されている：
Ｐｄ群に対して、ＩＰｄ群で観察された全奏効率（ＯＲＲ）の利益は、ベースライン時に少なくとも１つの高リスクな細胞遺伝学的異常（すなわち、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、およびｔ（１４；１６）のうちの１つまたはそれ以上）があった患者の間で維持された。ベースライン時に標準的なリスク細胞遺伝学がある患者のうち、ＩＰｄ群（ｎ＝１０３）では、ＯＲＲが６５％（３．９％がＣＲ、２８．２％がＶＧＰＲ、３３％がＰＲ）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝７８）では、ＯＲＲが４２．３％（１．３％がＣＲ、７．７％がＶＧＰＲ、３３．３％がＰＲ）であった。ベースライン時に少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常があった患者のうち、ＩＰｄ群（ｎ＝２４）では、ＯＲＲが５０．０％（２９．２％がＶＧＰＲ、２０．８％がＰＲ）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝３６）では、ＯＲＲが１６．７％（２．８％がＶＧＰＲ、１３．９％がＰＲ）であった。ベースライン時にｄｅｌ（１７ｐ）および４（４；１４）細胞遺伝学的異常があった患者のうち、ＩＰｄ群（ｎ＝３）の１人の患者はＶＧＰＲを達成し、Ｐｄ群（ｎ＝４）の１人の患者はＰＲを達成した。奏効率のオッズ比に関するデータは、下記表Ｍ２に示されている：
【0188】
【表25】
【0189】
ベースライン時に少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常があった患者における、Ｐｄに対する、ＩＰｄによる処置のＯＲＲ利益は、用いられた高リスク細胞遺伝学的のカットオフの定義に関係なく、維持されている。Ｐｄに対するＩＰｄによる処置のＯＲＲ利点は、以下のカットオフの定義のいずれか１つによりｄｅｌ（１７ｐ）と分類された患者で観察された：形質細胞の少なくとも５％、形質細胞の少なくとも２０％、形質細胞の少なくとも４０％、形質細胞の少なくとも５０％、または形質細胞の少なくとも６０％。Ｐｄに対するＩＰｄによる処置のＯＲＲ利益は、以下のカットオフの定義のいずれか１つによりｔ（４；１４）と分類された患者で観察された：形質細胞の少なくとも３％、形質細胞の少なくとも２０％、形質細胞の少なくとも３０％、形質細胞の少なくとも４０％、または形質細胞の少なくとも６０％。
【0190】
Ｐｄ群に対してＩＰｄ群で観察されたＰＦＳの利点は、ベースライン時に少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常（すなわち、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４；１４）、およびｔ（１４；１６）のうちの１つまたはそれ以上）があった患者の間で維持されていた。ＩＰｄ群では、ベースライン時に標準的なリスクの細胞遺伝学を有した患者のＰＦＳの中央値が１１．６ヵ月であり、一方、Ｐｄ群では、ベースライン時に標準的なリスクの細胞遺伝学を有した患者のＰＦＳの中央値が７．４ヵ月であった。ＩＰｄ群では、ベースライン時に高リスクの細胞遺伝学を有した患者のためのＰＦＳの中央値は、７．５ヵ月であり、一方、Ｐｄ群では、ベースライン時に高リスクの細胞遺伝学を有した患者のＰＦＳの中央値が３．７ヵ月であった。ベースライン時にｄｅｌ（１７ｐ）があった患者では、ＰＦＳの中央値が、Ｐｄ群では７．４ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では９．１ヵ月であった。ベースライン時にｔ（４；１４）があった患者では、ＰＦＳの中央値が、Ｐｄ群では２．８ヵ月であったのに対して、ＩＰｄ群では７．５ヵ月であった。Ｐｄに対するＩＰｄによる処置のＰＦＳ利益は、以下のカットオフの定義のいずれか１つによりｄｅｌ（１７ｐ）と分類された患者で観察された：形質細胞の少なくとも５％、形質細胞の少なくとも２０％、形質細胞の少なくとも４０％、形質細胞の少なくとも５０％、または形質細胞の少なくとも６０％。Ｐｄに対するＩＰｄによる処置のＰＦＳ利益は、以下のカットオフの定義のいずれか１つによりｔ（４；１４）と分類された患者で観察された：形質細胞の少なくとも３％、形質細胞の少なくとも２０％、形質細胞の少なくとも３０％、形質細胞の少なくとも４０％、または形質細胞の少なくとも６０％。
【0191】
ｖｉ．細胞遺伝学的なサブグループにおける安全性
ＩＰｄまたはＰｄのいずれかで処置された高リスクまたは標準的なリスクの患者が経験したＴＥＡＥの数が表Ｍ３に示されている。
ＩＰｄまたはＰｄのいずれかで処置された高リスクまたは標準的なリスクの患者が経験したＴＥＡＥの数が表Ｍ３に示されている。
【0192】
【表26】
【0193】
高リスク患者ではグレード≧３のＴＥＡＥ多かったのにもかかわらず、ＰｄへのＩｓａの追加は、処置の中止に至るイベントを増やさなかった。処置関連の死亡は、いずれのサブグループでも増加しなかった。
【0194】
ＩＰｄまたはＰｄのいずれかで処置された高リスクの患者および標準的なリスク患者が経験した、示されている検査異常およびＴＥＡＥについての＞５％の患者におけるグレード≧３のイベントの数が表Ｍ４に示さている。
【0195】
【表27】
【0196】
イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾンは、ベースライン時に少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常があった患者で、管理しやすい安全性プロファイルを有した。Ｐｄに対するＩｓａ－ＰｄによるＯＲＲの利点は、高リスクの細胞遺伝学を有した患者の間で維持されており、利益は、用いられた細胞遺伝学的なカットオフの定義から独立していた。Ｐｄに対するＩｓａ－Ｐｄによる類似のＰＦＳの利点が、高リスク（ｄｅｌ［１７ｐ］、ｔ［４；１４］、および／またはｔ［１４；１６］）および標準的なリスク患者について、観察された。Ｉｓａ－Ｐｄは、高リスクの細胞遺伝学を有する患者の処置が難しいサブグループにおいて、Ｐｄに対して、一貫した利益を提供し、ＲＲＭＭの新しい治療選択肢である可能性がある。
【0197】
ｖｉｉ．全生存期間（ＯＳ）
プロトコルで定めた通り、ＯＳの有効性境界線は、オブライエンとフレミングのα支出関数に基づき、ＯＳの中間解析の際に観察された実際の死亡数に従って導くことになっていた。ＯＳの中間解析時に、Ｐｄ処置にイサツキシマブを追加することで、ＯＳが長くなり、生存曲線が開始時から明らかに分離する傾向が観察された。いずれの処置群でも、ＯＳの中央値は、未到達のままだった。分析時において、１２ヵ月生存の可能性は、Ｐｄ群では０．６３３（９５％ＣＩ：０．５４５～０．７０９）であり、ＩＰｄ群では０．７２０（９５％ＣＩ：０．６３６～０．７８７）であった。Ｐｄへのイサツキシマブの追加は、ＰＦＳ（ＩＲＣによる）の主評価項目の統計的に有意（片側、ｐ＝０．００１）で臨床的に意味のある改善へと導いた。図４を参照。
プロトコルで定めた通り、ＯＳの有効性境界線は、オブライエンとフレミングのα支出関数に基づき、ＯＳの中間解析の際に観察された実際の死亡数に従って導くことになっていた。ＯＳの中間解析時に、Ｐｄ処置にイサツキシマブを追加することで、ＯＳが長くなり、生存曲線が開始時から明らかに分離する傾向が観察された。いずれの処置群でも、ＯＳの中央値は、未到達のままだった。分析時において、１２ヵ月生存の可能性は、Ｐｄ群では０．６３３（９５％ＣＩ：０．５４５～０．７０９）であり、ＩＰｄ群では０．７２０（９５％ＣＩ：０．６３６～０．７８７）であった。Ｐｄへのイサツキシマブの追加は、ＰＦＳ（ＩＲＣによる）の主評価項目の統計的に有意（片側、ｐ＝０．００１）で臨床的に意味のある改善へと導いた。図４を参照。
【0198】
ｖｉｉｉ．後続治療までの時間
この分析の時点で、Ｐｄ群の患者の５４％およびＩＰｄ群の患者の３９％が、後続治療を開始していた。後続治療までの時間の中央値は、Ｐｄ群では９．１ヵ月であり、ＩＰｄ群では未到達だった（ＨＲ：０．５３８；９５％ＣＩ：０．３８２～０．７５８）。
この分析の時点で、Ｐｄ群の患者の５４％およびＩＰｄ群の患者の３９％が、後続治療を開始していた。後続治療までの時間の中央値は、Ｐｄ群では９．１ヵ月であり、ＩＰｄ群では未到達だった（ＨＲ：０．５３８；９５％ＣＩ：０．３８２～０．７５８）。
【0199】
ｉｘ．他の評価項目
処置に対する反応は、Ｐｄ群と比較して、ＩＰｄ群の方が速く起こり、耐久性があった。
処置に対する反応は、Ｐｄ群と比較して、ＩＰｄ群の方が速く起こり、耐久性があった。
【0200】
奏功期間（ＤＯＲ）：奏功期間の中央値は、Ｐｄ群より、ＩＰｄ群の方が長かった（それぞれ、１１．０７ヵ月［８．５４２からＮＣ（すなわち、計算されていない）］に対して、１３．２７ヵ月［１０．６１２からＮＣ］）。下記表Ｎを参照。
【0201】
初回奏功までの時間：奏功を達成した患者において、初回奏功までの時間の中央値は、Ｐｄ群（１．９ヵ月／５８日）より、ＩＰｄ群（１．１ヵ月／３５日）の方が短かった。ＩＴＴ分析では、初回奏功までの時間の中央値は、Ｐｄ群より、ＩＰｄ群の方がわずかに短かった（それぞれ、３．０２ヵ月［２．８２５～５．０６０］に対して１．９４ヵ月［１．３１４～２．００４］）。表Ｎを参照。
【0202】
【表28】
【0203】
奏効率の改善は、すべてのサブグループで観察された。２または３ラインの多発性骨髄腫の前治療を受けた患者において、奏効率は、Ｐｄ群では３８．６％であったのに対して、ＩＰｄ群では５６．９％であった。＞３ラインの多発性骨髄腫の前治療を受けた患者において、奏効率は、Ｐｄ群では２８．８％であったのに対して、ＩＰｄ群では６７．３％であった。
【0204】
干渉アッセイ評価：ＩＲＣは、ＶＧＰＲのカテゴリーの中で、残留免疫固定陽性を除いてＣＲの判定基準を満たす患者（歴史的なほぼＣＲカテゴリー、Ｍタンパク質検出不能、および免疫固定陽性）を同定した。ＩＰｄ群（１５．６％）の２４人の患者およびＰｄ群の５人の患者（３．３％）が、その最良奏功としてほぼＣＲを有した。ＩＰｄ群におけるこれらの患者のうちの２２人からの血清試料を、骨髄腫Ｍ－タンパク質シグナルからイサツキシマブシグナルを分離した後、質量分析で試験した。２２人の患者（５０％）のうちの１１人において、この研究の中央検査機関で行われる免疫固定試験（２５ｍｇ／ｄＬ、Ｈｙｄｒａｇｅｌ、Ｓｅｂｉａ）の感度レベルで検出可能な残留骨髄腫Ｍタンパク質はもはやなかった。これは、免疫固定がイサツキシマブの存在によるものだったことを意味する。奏功の深さ、特に完全奏効は、免疫固定によるＭタンパク質のアセスメントに対するイサツキシマブの潜在的干渉により過小評価されている可能性がある。
【0205】
微小残存病変（ＭＲＤ）：微小残存病変（ＭＲＤ）のアセスメントは、スクリーニング時に採取された骨髄穿刺液試料（ＩＤ較正試料）を用いて、完全奏効または厳密な完全奏効の確認時、およびＭＲＤ陽性の場合には３ヵ月後に、Ａｄａｐｔｉｖｅ ｃｌｏｎｏＳＥＱ（登録商標）アッセイ（バージョン２．０；Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国ワシントン州シアトル）で行った。患者が陽性ＭＲＤのままであった場合には、さらに１つの試料を採取することができた。最多で３個までの処置後試料を得た。
【0206】
ｃｌｏｎｏＳＥＱアッセイは、再構成されたＩｇＨ（ＶＤＪ）、ＩｇＨ（ＤＪ）、ＩｇＫ、およびＩｇＬ受容体遺伝子配列ならびに転座したＢＣＬ１／ＩｇＨ（Ｊ）およびＢＣＬ２／ＩｇＨ（Ｊ）配列を同定する次世代シークエンシング（ＮＧ）ベースのアッセイである。このアッセイは、通常のゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）において二倍体コピーとして存在する特定のゲノム領域を増幅するプライマーを含んでおり、それにより、総有核細胞含量の測定が可能となっている。
【0207】
試験は、骨髄穿刺液から抽出されたゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）から開始した。抽出されたｇＤＮＡの品質アセスメントを行い、マルチプレックスＰＣＲを用いて、再構成された免疫受容体を増幅した。ＰＣＲで増幅した受容体配列に、試料識別用の反応特異的インデックスバーコード配列を付加した。シークエンシングライブラリーを、バーコードを付けた増幅ＤＮＡから調製し、次いで、ＮＧＳを用いた合成によってシークエンシングした。生の配列データを、シークエンシング機器からＡｄａｐｔｉｖｅ分析パイプラインにアップロードした。これらの配列データを多段階プロセスで分析した：最初に、試料インデックス配列を用いて、試料の配列データを確認した。次に、増幅の偏りを取り除くため、インラインコントロールのある独自のアルゴリズムを用いてデータのプロセシングを行った。
【0208】
ｃｌｏｎｏＳＥＱクローナリティ（ＩＤ）アセスメントを行った際、リンパ系腫瘍の存在と整合する、「優性」クローンに特異的なＤＮＡ配列が存在しているかどうか、試料の免疫レパートリーをチェックした。クローン配列がＩＤ配列（後続の追跡に用いるためのもの）として適しているかについて、まず、高度に類似しており、その配列の頻度が、その遺伝子座のすべての配列の百分率で少なくとも３％であったことを要求する配列を集合させることによって、クローン配列のアセスメントを行った。クローンは、十分な存在量および多クローン性バックグラウンドからの分化と共に、試料中のすべての有核細胞の少なくとも０．２％という頻度を有していなければならなかった。ＭＲＤ追跡用に考慮されていた各配列をＢ細胞レパートリーデータベースと比較し、他の配列に対するその相対的存在量と共に、患者報告に報告される検出限界および定量化限界の評価に用いられる感度ビンに配列を割り当てるのに用いられるユニークネス値を割り当てた。
【0209】
ｃｌｏｎｏＳＥＱトラッキング（ＭＲＤ）アセスメント中に、完全な免疫グロブリン受容体レパートリーのアセスメントを再度行い、前に同定された優性クローン型配列の検出および定量化を行って、試料のＭＲＤレベルを決定した。
【0210】
ＭＲＤ陰性率は、最初の投与の後における任意の時の骨髄穿刺液によるＭＲＤ陰性の患者の割合と定義された。分析を目的として、ＭＲＤアセスメント無しの治療意図集団の患者は、ＭＲＤ陽性とみなされた。
【0211】
ＭＲＤアセスメント用の骨髄試料は、治験責任医師アセスメントによる完全奏効の患者について、または臨床的に必要であれば、治験責任医師によって採取された。ＩＲＣの審査によってＣＲまたはｓＣＲが確認されたすべての患者（イサツキシマブ群における７人の患者および対照群における３人の患者）を含めた１６人の患者について分析を行った。治験責任医師のアセスメントが、施設内でのＭタンパク質検査結果に基づいたものであったが、ＩＲＣアセスメントは、中央検査機関のＭタンパク質結果に基づいたものであったので、ＣＲとは異なる反応は、ＩＲＣによって割り当てられた可能性があることに留意すべきである。
【0212】
ＩＴＴ集団内のＭＲＤ陰性は、ＩＰｄ群では、１０人（６．５％）の患者が１０－４の感度（すなわち、有核細胞１０４個あたり１個の多発性骨髄腫細胞）；８人（５．２％）の患者が１０－５の感度（すなわち、有核細胞１０５個あたり１個の多発性骨髄腫細胞）；２人（１．３％）の患者が１０－６の感度（すなわち、有核細胞１０６個あたり１個の多発性骨髄腫細胞）で観察された。Ｐｄ（対照）群の患者ではＭＲＤ陰性が観察されなかった。
【0213】
生活の質：全体的な生活の質（ＱＬＱ－Ｃ３０の全般的健康得点によって測定されたもの）は、経時的に維持され、両処置群で同様であった。Ｐｏｍ＋Ｄｅｘへのイサツキシマブの追加は、患者の生活の質に負に影響を与えなかった。さらなる分析は、Ｐｏｍ＋Ｄｅｘへのイサツキシマブの追加は、患者の健康関連の生活の質を維持したことを示した。
【0214】
前処置のラインおよび難治性状態による有効性分析：Ｐｄと比較したＩＰｄのＰＦＳ利益は、前治療のライン数または難治性状態に関係なく、分析されたすべてのサブグループにわたって維持されていた（下記表Ｏを参照）。これには、４ラインの前治療を受けた患者（３．２９ヵ月に対して８．５４ヵ月；ＨＲ ０．４９８；９５％ＣＩ ０．２５８～０．９６２）、ＬｅｎおよびＰＩに抵抗性の患者（４．７６ヵ月に対して１１．２０ヵ月；ＨＲ ０．５７９；９５％ＣＩ ０．４０１～０．８３５）、および最終ラインのＬｅｎに抵抗性のもの（５．７ヵ月に対して１１．６カ月；ＨＲ ０．５０；９５％ＣＩ ０．３４～０．７６）が含まれる。後の分析では、治療最終ラインのレナリドマイドに抵抗性であった、ＩＰｄ群の患者の数は、９３人と決定され、治療最終ラインのレナリドマイドに抵抗性であった、Ｐｄ群の患者の数は、８８人と決定された。
【0215】
【表29】
【0216】
さらに、前治療のライン数にかかわりなく、Ｐｄに対して、より多くの患者が、ＩＰｄによる処置に反応した。２～３、＞３、および４ラインの前治療を受けた患者において、全奏効率（ＯＲＲ）は、Ｐｄ群より、ＩＰｄ群の方が高かった。２～３ラインの前治療を受けた患者では、ＯＲＲが、Ｐｄ群（ｎ＝１０１）では３８．６％（１０．９％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であったのと比較して、ＩＰｄ群（ｎ＝１０２）では５６．９％（３２．４％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。＞３ラインの前治療を受けた患者では、ＯＲＲが、Ｐｄ群（ｎ＝５２）では２８．８％（３．８％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であったのと比較して、ＩＰｄ群（ｎ＝５２）では６７．３％（３０．８％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。４ラインの前治療を受けた患者では、ＯＲＲが、Ｐｄ群（ｎ＝２８）では２８．６％（７．１％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であったのと比較して、ＩＰｄ群（ｎ＝３２）では５６．３％（３１．３％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。
【0217】
レナリドマイド（Ｌｅｎ）に抵抗性であった患者、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）に抵抗性であった患者、ＬｅｎおよびＰＩに抵抗性であった患者、および処置の最終ラインのＬｅｎに抵抗性であった患者において、ＯＲＲは、Ｐｄ群に対して、ＩＰｄ群の方が高かった。Ｌｅｎ抵抗性患者では、ＩＰｄ群（ｎ＝１４４）でＯＲＲが５９．０％（３０．６％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝１４０）でＯＲＲが３１．４％（７．１％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。ＰＩ抵抗性患者では、ＩＰｄ群（ｎ＝１１８）でＯＲＲが６０．２％（３０．５％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝１１５）でＯＲＲが３２．２％（７．８％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。ＬｅｎおよびＰＩに抵抗性であった患者では、ＩＰｄ群（ｎ＝１１１）でＯＲＲが５８．６％（２９．７％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であり、一方、Ｐｄ群（ｎ＝１０７）でＯＲＲが２９．９（８．４％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。処置の最終ラインでＬｅｎに抵抗性であった患者では、ＩＰＤ群（ｎ＝９３）でＯＲＲが５５．９％（３２．３％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であり、一方、ＩＰｄ群（ｎ＝８８）でＯＲＲが２９．５％（４．５％がＶＧＰＲまたはそれより良い反応を達成した）であった。
【0218】
Ｐｄに対するＩＰｄのＰＦＳ利益は、前治療のライン数または難治性状態に関係なく、全集団のものと整合していた。ポマリドミド＋デキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、前治療別に分析した全ての部分集団で、処置奏効率を改善した。とりわけ、Ｐｄに対するＩＰｄの利益は、処置の最終ラインのＬｅｎに抵抗性の患者で維持された。
【0219】
Ｄ．安全性
安全性のアセスメントは、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤有害事象（ＳＡＥ）、処置中止に至ったＴＥＡＥ、他の重大なＡＥ（例えば、輸注反応、第２の原発悪性腫瘍、呼吸ＡＥ、好中球減少症および好中球減少性合併症、感染症、血小板減少症および出血、腫瘍崩壊症候群、溶血性障害および血球輸血、自己免疫障害）の発生率、標準的な血液学および血液化学を介して行った。安全性解析対象集団は、実際に、研究処置の少なくとも１用量または１用量の一部を投与されたＩＴＴ集団の患者を含んでいた。この集団を用いたすべての分析は、実際に投与された処置に基づいた。ＩＰｄの全体的安全性プロファイルは、よく特徴づけられていた。また、管理しやすく、処置の期間および持続的な臨床的利益に悪影響を与えないものであった。Ｐｄへのイサツキシマブの追加は、大部分はグレードの低い輸注反応ならびに好中球減少症および感染症の増加と関連していた。陽性ＡＤＡ（すなわち、抗薬物抗体、特に抗体イサツキシマブ抗体）は同定されなかった。
安全性のアセスメントは、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤有害事象（ＳＡＥ）、処置中止に至ったＴＥＡＥ、他の重大なＡＥ（例えば、輸注反応、第２の原発悪性腫瘍、呼吸ＡＥ、好中球減少症および好中球減少性合併症、感染症、血小板減少症および出血、腫瘍崩壊症候群、溶血性障害および血球輸血、自己免疫障害）の発生率、標準的な血液学および血液化学を介して行った。安全性解析対象集団は、実際に、研究処置の少なくとも１用量または１用量の一部を投与されたＩＴＴ集団の患者を含んでいた。この集団を用いたすべての分析は、実際に投与された処置に基づいた。ＩＰｄの全体的安全性プロファイルは、よく特徴づけられていた。また、管理しやすく、処置の期間および持続的な臨床的利益に悪影響を与えないものであった。Ｐｄへのイサツキシマブの追加は、大部分はグレードの低い輸注反応ならびに好中球減少症および感染症の増加と関連していた。陽性ＡＤＡ（すなわち、抗薬物抗体、特に抗体イサツキシマブ抗体）は同定されなかった。
【0220】
重度の処置を受けた再発難治性多発性骨髄腫患者において、ポマリドミドおよびデキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、統計的に有意であり臨床的に意味があるＰＦＳの利益を示した。カプラン・マイヤー曲線（図２および３）は、イサツキシマブ群患者の死亡または増悪のリスクの４１％減に移行する初期から持続的な分離を示した。ＰＦＳの利益は、高リスクの細胞遺伝学（ＨＲ ０．６６）を患者、７５歳より高齢の患者、腎機能障害を有する患者、および２～３ラインの前治療を受けた患者、＞３ラインの前治療を受けた患者、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤に抵抗性であった患者、最終ラインのレナリドマイドに抵抗性であった患者を含めた、すべてのサブグループで見られた。イサツキシマブ、ポマリドミド、およびデキサメタゾンによるＰＦＳは、この患者集団の中で、これまで観察されたもののうち最も長い。高リスクの細胞遺伝学は、国際的に認められている閾値を用いた中央検査機関のＦＩＳＨ分析で、陽性と決定された。加えて、全奏功の利益は、すべてのサブグループで見られた。サブグループ分析の結果は、ＲＲＭＭを有する患者における、ＣＤ３８を標的にした療法による腎機能の改善の最初のエビデンスを提供する。
【0221】
ＩＰｄ（すなわち、イサツキシマブとポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用）は、Ｐｄ（すなわち、ポマリドミドおよびデキサメタゾン）と比較して、奏効率および奏功の深さを大幅に改善した。ＩＰｄ処置は、腎機能低下も覆した。１０－５レベルの微小残存病変陰性状態が、イサツキシマブ群の患者の５．２％および対照群（ＩＴＴ）の０％で得られた。
【0222】
実施例２：難治性または再発難治性多発性骨髄腫を有する患者で、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）とポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンの併用をポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンと比較する第ＩＩＩ相無作為化オープンラベル多施設共同研究における東アジア人患者のサブグループ分析
この実施例は、実施例１に記載の第ＩＩＩ相多施設共同多国籍無作為化オープンラベル並行群間２群研究における東アジア人患者のサブグループ分析について記載している。このサブグループ分析は、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）を含む、単独または併用の、少なくとも２ラインの多発性骨髄腫の前治療（例えば、２ライン以上の前治療）を受け、かつ最後の治療に抵抗性であった難治性または再発難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する東アジア人患者を処置するためのイサツキシマブとポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンの併用の安全性および有効性を、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンと比較して、評価した。
この実施例は、実施例１に記載の第ＩＩＩ相多施設共同多国籍無作為化オープンラベル並行群間２群研究における東アジア人患者のサブグループ分析について記載している。このサブグループ分析は、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブ）を含む、単独または併用の、少なくとも２ラインの多発性骨髄腫の前治療（例えば、２ライン以上の前治療）を受け、かつ最後の治療に抵抗性であった難治性または再発難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する東アジア人患者を処置するためのイサツキシマブとポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンの併用の安全性および有効性を、ポマリドミドおよび低用量デキサメタゾンと比較して、評価した。
【0223】
実施例１で詳述したように、東アジア人患者をＩｓａ－Ｐｄ（ＩＰｄ）実験群またはＰｄ対照群に無作為化した。ＩＰｄ群の患者は、周期１の１、８、１５、および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、次いで後続の２８日周期の１および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、イサツキシマブを投与された。ＩＰｄ群およびＰｄ群の患者は、各２８日周期の１～２１日目の各日に４ｍｇの用量でポマリドミドを投与され、１、８、１５、および２２日目に、４０ｍｇ（または患者が≧７５歳であった場合は２０ｍｇ）の用量で、デキサメタゾンを経口または静脈内に投与された。
【0224】
結果
Ａ．患者特性
このサブグループ分析には、３６人の東アジア人患者（１３人の日本人患者、９人の韓国人、および１４人の台湾人患者）が含まれていた。ＩＰｄ実験処置群には、東アジア人サブグループの２１人患者が割り当てられ、Ｐｄ対照処置群には１５人の患者が割り当てられた。このサブグループの１３人の日本人患者のうち、９人の患者がＩＰｄ実験処置群に割り当てられ、４人の患者がＰｄ対照処置群に割り当てられた。
Ａ．患者特性
このサブグループ分析には、３６人の東アジア人患者（１３人の日本人患者、９人の韓国人、および１４人の台湾人患者）が含まれていた。ＩＰｄ実験処置群には、東アジア人サブグループの２１人患者が割り当てられ、Ｐｄ対照処置群には１５人の患者が割り当てられた。このサブグループの１３人の日本人患者のうち、９人の患者がＩＰｄ実験処置群に割り当てられ、４人の患者がＰｄ対照処置群に割り当てられた。
【0225】
東アジア人サブグループの患者の特徴は、実施例１に記載した第ＩＩＩ相研究の全ての集団と類似していた。年齢の中央値は、６５（範囲：４１～８５）であった。前治療のライン数の中央値は、３（範囲：２～７）であった。このサブグループの患者の９１．７％は、レナリドマイドによる前処置に抵抗性であり、このサブグループの患者の６９．４％は、ＰＩによる前処置に抵抗性であった。東アジア人患者の１３．９％は、高リスクの細胞遺伝学を有した。
【0226】
Ｂ．有効性
ｉ．無増悪生存期間（ＰＦＳ）
ＩＰｄ群の場合、中央値１１．６ヵ月の経過観察の後、ＰＦＳの中央値は未到達であった。Ｐｄ群の場合、ＰＦＳの中央値は７．９ヵ月であった（ＨＲ ０．５１７［９５％ＣＩ ０．１９～１．３９］）。
ｉ．無増悪生存期間（ＰＦＳ）
ＩＰｄ群の場合、中央値１１．６ヵ月の経過観察の後、ＰＦＳの中央値は未到達であった。Ｐｄ群の場合、ＰＦＳの中央値は７．９ヵ月であった（ＨＲ ０．５１７［９５％ＣＩ ０．１９～１．３９］）。
【0227】
ｉｉ．全奏効率（ＯＲＲ）
ＯＲＲ（≧ＰＲ）は、ＩＰｄ群では７１．４％であり、Ｐｄ群では６０％であった。
ＯＲＲ（≧ＰＲ）は、ＩＰｄ群では７１．４％であり、Ｐｄ群では６０％であった。
【0228】
ＶＧＲＰまたはそれよりよい反応の率は、ＩＰｄ群では６１．９％であり、Ｐｄ群では１３．３％であった。
【0229】
初回奏功までの時間の中央値は、ＩＰｄ群では３２日間であり、Ｐｄ群では５９日間であった。
【0230】
Ｃ．安全性
ＩＰｄおよびＰｄ群において、それぞれ、患者の９０．５％および９３．３％でグレード≧３のＡＥが観察された。ＩＰｄ群における患者の９．５％で、グレード≧３のＡＥにより処置が中止された。
ＩＰｄおよびＰｄ群において、それぞれ、患者の９０．５％および９３．３％でグレード≧３のＡＥが観察された。ＩＰｄ群における患者の９．５％で、グレード≧３のＡＥにより処置が中止された。
【0231】
ＩＰｄを投与された患者の５７．１％で輸注反応が報告された。グレード３～４の輸注反応はなかった。
【0232】
結論
実施例１に記載の第ＩＩＩ相研究における、３６人の東アジア人患者のサブグループ分析は、日本人患者を含む東アジア人集団におけるＩｓａ－Ｐｄの有効性および安全性が、実施例１の研究の全ての集団と同等であったことを示している。Ｉｓａ－Ｐｄは、ＲＲＭＭを有する東アジア人患者にとっての新規の治療選択肢である。
実施例１に記載の第ＩＩＩ相研究における、３６人の東アジア人患者のサブグループ分析は、日本人患者を含む東アジア人集団におけるＩｓａ－Ｐｄの有効性および安全性が、実施例１の研究の全ての集団と同等であったことを示している。Ｉｓａ－Ｐｄは、ＲＲＭＭを有する東アジア人患者にとっての新規の治療選択肢である。
【0233】
実施例３：再発／難治性多発性骨髄腫患者のイサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾンの研究における奏功の深さおよび反応動態
多発性骨髄腫（ＭＭ）において、深い奏功は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）の改善と関連していた。腎反応時間を含む反応動態データは、腎機能低下（ＲＩ）有す患者にとって極めて重要であるが、まれにしか報告されない。微小残存病変（ＭＲＤ）陰性を含む奏功の深さ＋反応動態と長期的アウトカムの関係を、実施例１に記載の無作為化オープンラベル実対照第３相研究からのデータを用いて分析した。
多発性骨髄腫（ＭＭ）において、深い奏功は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）の改善と関連していた。腎反応時間を含む反応動態データは、腎機能低下（ＲＩ）有す患者にとって極めて重要であるが、まれにしか報告されない。微小残存病変（ＭＲＤ）陰性を含む奏功の深さ＋反応動態と長期的アウトカムの関係を、実施例１に記載の無作為化オープンラベル実対照第３相研究からのデータを用いて分析した。
【0234】
方法
実施例１に記載のように、すべての患者に標準用量のポマリドミド＋デキサメタゾン（「Ｐｄ」）を投与し、Ｉｓａ－Ｐｄ群に無作為化された患者には、１、８、１５、および２２日目（周期１）ならびに後続の２８日周期の１および１５日目に、増悪するまで、１０ｍｇ／ｋｇのイサツキシマブＩＶに加えて、Ｐｄを投与した。奏功の深さおよび動態を治療群ごとに分析した。微小残存病変（「ＭＲＤ」）のアセスメントは、１０－５で行った（完全奏効［ＣＲ］／厳格なＣＲ［ｓＣＲ］を有する患者における次世代シークエンシングによって試験した）。生化学的奏功までの時間、腎奏功までの時間（ＣＲｅｎａｌ；ＭＤＲＤ ＧＦＲ式（ｗｗｗ．ｋｉｄｎｅｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｍｄｒｄ－ｓｔｕｄｙ－ｅｑｕａｔｉｏｎ参照）を用いた、ベースライン時の＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から≧１回のベースライン後アセスメントにおける≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２までの推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の改善）、および持続的ＣＲｅｎａｌ（≧６０日間持続するＣＲｅｎａｌ）までの時間を記録した。ＩｇＧカッパクローン性の患者には、中性化アッセイを用いなかった。
実施例１に記載のように、すべての患者に標準用量のポマリドミド＋デキサメタゾン（「Ｐｄ」）を投与し、Ｉｓａ－Ｐｄ群に無作為化された患者には、１、８、１５、および２２日目（周期１）ならびに後続の２８日周期の１および１５日目に、増悪するまで、１０ｍｇ／ｋｇのイサツキシマブＩＶに加えて、Ｐｄを投与した。奏功の深さおよび動態を治療群ごとに分析した。微小残存病変（「ＭＲＤ」）のアセスメントは、１０－５で行った（完全奏効［ＣＲ］／厳格なＣＲ［ｓＣＲ］を有する患者における次世代シークエンシングによって試験した）。生化学的奏功までの時間、腎奏功までの時間（ＣＲｅｎａｌ；ＭＤＲＤ ＧＦＲ式（ｗｗｗ．ｋｉｄｎｅｙ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｍｄｒｄ－ｓｔｕｄｙ－ｅｑｕａｔｉｏｎ参照）を用いた、ベースライン時の＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２から≧１回のベースライン後アセスメントにおける≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２までの推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の改善）、および持続的ＣＲｅｎａｌ（≧６０日間持続するＣＲｅｎａｌ）までの時間を記録した。ＩｇＧカッパクローン性の患者には、中性化アッセイを用いなかった。
【0235】
結果
全体として、３０７人の患者が、Ｉｓａ－Ｐｄ（ｎ＝１５４）またはＰｄ（ｎ＝１５３）に無作為化され、そのうち、３３／１４２（２３．２％）および２４／１４５（１６．６％）の患者が、ベースライン時の測定でｅＧＦＲ＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有した。患者は、中央値で３ラインの前治療（範囲２～１１）を受けており、Ｉｓａ－Ｐｄ群およびＰｄ群の患者のそれぞれ７３．４％および７１．９％が二重抵抗性（すなわち、ＩＭｉＤ（登録商標）およびプロテアソーム阻害剤に抵抗性）であった。ＰＦＳの中央値は、Ｉｓａ－Ｐｄでは１１．５３ヵ月であり、Ｐｄでは６．４７ヵ月であった（ハザード比［ＨＲ］０．５９６［９５％信頼区間（ＣＩ）０．４３６～０．８１４］）。生化学的奏功は、Ｐｄよりも、Ｉｓａ－Ｐｄの方が高頻度であり、深かった。全奏効率（ＯＲＲ）は、３５．３％に対して６０．４％であった（オッズ比［ＯＲ］２．８０；９５％信頼区間［ＣＩ］１．７２～４．５６；ｐ＜０．０００１）；≧最良部分奏効率（ＶＧＰＲ）は、８．５％に対して３１．８％であった（ＯＲ ５．０３；９５％ＣＩ ２．５１～１０．５９；ｐ＜０．０００１）。イサツキシマブ干渉アッセイは行われなかったので、ほぼ完全奏効率（免疫固定は陽性のままであった）が報告された：Ｐｄ群では３．３％であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では１５．６％であった（ＯＲ ５．４７；９５％ＣＩ １．９６～１８．７８；ｐ＝０．０００２）。ＩＴＴ集団のＭＲＤ陰性率（１０－５の感度における陰性率）は、Ｐｄ群では０％であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では５．２％であった。奏功の深さは、両群で、長期的アウトカムの改善と相関していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群における中央値で１１．６ヵ月の経過観察期間の後では、ＭＲＤ陰性患者（ＭＲＤｎｅｇ）の１００％が無増悪であり、生存していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群の方が、ＰＦＳの中央値が長くなっており、奏功の深さが増大していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群（ｎ＝８）のＭＲＤｎｅｇ患者では、ＰＦＳの中央値が未到達（ＮＲ）であった。ＭＲＤ±（ｎ＝４２）であった、Ｉｓａ－Ｐｄ群の≧ＶＧＰＲ患者では、ＰＦＳの中央値が１５．２１ヵ月であった。ＰＲ（ｎ＝４４）を達成したＩｓａ－Ｐｄ群の患者では、ＰＦＳの中央値が１１．５３ヵ月であった。ＰＲ未満（ｎ＝５７）の達成であった、Ｉｓａ－Ｐｄ群の患者では、ＰＦＳの中央値が３．２９ヵ月であった（図６Ａ参照）。Ｐｄ群では、≧ＰＲの奏功を達成した患者におけるＰＦＳの中央値が計算できず、一方、＜ＰＲの患者におけるＰＦＳの中央値が２．８６ヵ月（範囲：２．６～３．８１ヵ月）であった。
全体として、３０７人の患者が、Ｉｓａ－Ｐｄ（ｎ＝１５４）またはＰｄ（ｎ＝１５３）に無作為化され、そのうち、３３／１４２（２３．２％）および２４／１４５（１６．６％）の患者が、ベースライン時の測定でｅＧＦＲ＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有した。患者は、中央値で３ラインの前治療（範囲２～１１）を受けており、Ｉｓａ－Ｐｄ群およびＰｄ群の患者のそれぞれ７３．４％および７１．９％が二重抵抗性（すなわち、ＩＭｉＤ（登録商標）およびプロテアソーム阻害剤に抵抗性）であった。ＰＦＳの中央値は、Ｉｓａ－Ｐｄでは１１．５３ヵ月であり、Ｐｄでは６．４７ヵ月であった（ハザード比［ＨＲ］０．５９６［９５％信頼区間（ＣＩ）０．４３６～０．８１４］）。生化学的奏功は、Ｐｄよりも、Ｉｓａ－Ｐｄの方が高頻度であり、深かった。全奏効率（ＯＲＲ）は、３５．３％に対して６０．４％であった（オッズ比［ＯＲ］２．８０；９５％信頼区間［ＣＩ］１．７２～４．５６；ｐ＜０．０００１）；≧最良部分奏効率（ＶＧＰＲ）は、８．５％に対して３１．８％であった（ＯＲ ５．０３；９５％ＣＩ ２．５１～１０．５９；ｐ＜０．０００１）。イサツキシマブ干渉アッセイは行われなかったので、ほぼ完全奏効率（免疫固定は陽性のままであった）が報告された：Ｐｄ群では３．３％であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では１５．６％であった（ＯＲ ５．４７；９５％ＣＩ １．９６～１８．７８；ｐ＝０．０００２）。ＩＴＴ集団のＭＲＤ陰性率（１０－５の感度における陰性率）は、Ｐｄ群では０％であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では５．２％であった。奏功の深さは、両群で、長期的アウトカムの改善と相関していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群における中央値で１１．６ヵ月の経過観察期間の後では、ＭＲＤ陰性患者（ＭＲＤｎｅｇ）の１００％が無増悪であり、生存していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群の方が、ＰＦＳの中央値が長くなっており、奏功の深さが増大していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群（ｎ＝８）のＭＲＤｎｅｇ患者では、ＰＦＳの中央値が未到達（ＮＲ）であった。ＭＲＤ±（ｎ＝４２）であった、Ｉｓａ－Ｐｄ群の≧ＶＧＰＲ患者では、ＰＦＳの中央値が１５．２１ヵ月であった。ＰＲ（ｎ＝４４）を達成したＩｓａ－Ｐｄ群の患者では、ＰＦＳの中央値が１１．５３ヵ月であった。ＰＲ未満（ｎ＝５７）の達成であった、Ｉｓａ－Ｐｄ群の患者では、ＰＦＳの中央値が３．２９ヵ月であった（図６Ａ参照）。Ｐｄ群では、≧ＰＲの奏功を達成した患者におけるＰＦＳの中央値が計算できず、一方、＜ＰＲの患者におけるＰＦＳの中央値が２．８６ヵ月（範囲：２．６～３．８１ヵ月）であった。
【0236】
Ｉｓａ－Ｐｄ群では、１年ＯＳ率が、ＭＲＤ－患者で最も高く、奏功の深さと相関していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群のＭＲＤｎｅｇ患者では、１年ＯＳ率が１００％であった。ＭＲＤ±であった、Ｉｓａ－Ｐｄ群の≧ＶＧＰＲ患者では、１年ＯＳ率が９２．９％であった。ＰＲを達成した、Ｉｓａ－Ｐｄ群の患者では、１年ＯＳ率が８２．４％であった。ＰＲ未満の達成であった、Ｉｓａ－Ｐｄ群の患者では、１年ＯＳ率が４６．４％であった（図６Ｂ参照）。１年ＯＳ率は、Ｐｄ群における奏功の深さとも相関していた。ＭＲＤ±であった、Ｐｄ群の≧ＶＧＰＲ患者では、１年ＯＳ率が８８．９％であった。ＰＲを達成した、Ｐｄ群の患者では、１年ＯＳ率が９０．６％であった。ＰＲ未満の達成であった、Ｐｄ群の患者では、１年ＯＳ率が５４．３％であった
【0237】
生化学的奏功は、Ｐｄより、Ｉｓａ－Ｐｄの方が速く起こった。≧ＰＲの奏功を達成した患者（Ｉｓａ－Ｐｄ群では９３人、Ｐｄ群では５４人）では、初回奏功までの時間の中央値が、Ｐｄ（１．９ヵ月）よりＩｓａ－Ｐｄ（１．１ヵ月）の方が短かった。≧ＶＧＰＲの奏功を達成した患者（Ｉｓａ－Ｐｄ群およびＰｄ群でそれぞれ４９人および１３人）では、初回のＶＧＰＲまたはそれより良い反応までの時間が同様、すなわち、Ｉｓａ－Ｐｄでは２．９ヵ月。Ｐｄでは３．０ヵ月であった。≧ＣＲの奏功を達成した患者（Ｉｓａ－Ｐｄ群では７人の患者、Ｐｄ群では３人）では、初回のＣＲまたはそれよりよい反応までの時間の中央値が、Ｐｄ（７．９ヵ月）より、Ｉｓａ－Ｐｄ（５．７ヵ月）の方が短かった。最良奏功までの時間は、Ｐｄ群では２．８ヵ月であったのと比較して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では２．５ヵ月であった。
【0238】
腎奏功は、Ｐｄより、Ｉｓａ－Ｐｄの患者の方で速く起こった。腎完全奏功（ＣＲｅｎａｌ）は、Ｉｓａ－Ｐｄ群では、２３／３２（７１．９％）の患者で観察され（初回腎完全奏功までの時間の中央値が４．１週間であった）、Ｐｄ群では、８／２１（３８．１％）の患者で観察された（初回奏功までの時間の中央値が７．３週間）。持続的ＣＲｅｎａｌ（すなわち、ＣＲｅｎａｌ≧６０日、別名「耐久性ＣＲｅｎａｌ」）は、Ｉｓａ－Ｐｄ群では、１０／３２（３１．３％）の患者で観察され（初回奏功までの時間の中央値が２．４週間）、Ｐｄ群では４／２１（１９．０％）の患者で観察された（初回奏功までの時間の中央値が４．８週間）。加えて、腎奏功は、Ｐｄ群より、Ｉｓａ－Ｐｄ群の患者方が速く起こった。図７を参照。上記の通り、ＣＲｅｎａｌまでの時間の中央値は、Ｐｄ群では７．３週であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では４．１週間であった。持続的ＣＲｅｎａｌ（すなわち、ＣＲｅｎａｌ≧６０日間）までの時間の中央値は、Ｐｄ群では４．８週間であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄ群では２．４週であった。初回腎奏功（軽度奏効および部分奏効を含む）までの時間の中央値は、ＩＰｄ群では７．３週間であったのに対して、ＩＰｄ群では３．１週間であった。
【0239】
結論
実施例１で研究された重度の前処置を受けた集団では、Ｉｓａ－Ｐｄは、Ｐｄよりも高頻度かつ速く生化学的奏功（すなわち、抗腫瘍効果）および腎奏功を誘導した。ＭＲＤ陰性を含む、奏功の深さは、Ｉｓａ－Ｐｄにより改善し、より良い長期的生存アウトカム（すなわち、ＰＦＳおよびＯＳ）と関連していた。サブグループ分析の結果は、ＲＲＭＭを有する患者における、ＣＤ３８を標的にした療法による腎機能の改善の最初のエビデンスを提供する。
実施例１で研究された重度の前処置を受けた集団では、Ｉｓａ－Ｐｄは、Ｐｄよりも高頻度かつ速く生化学的奏功（すなわち、抗腫瘍効果）および腎奏功を誘導した。ＭＲＤ陰性を含む、奏功の深さは、Ｉｓａ－Ｐｄにより改善し、より良い長期的生存アウトカム（すなわち、ＰＦＳおよびＯＳ）と関連していた。サブグループ分析の結果は、ＲＲＭＭを有する患者における、ＣＤ３８を標的にした療法による腎機能の改善の最初のエビデンスを提供する。
【0240】
実施例４：再発／難治性多発性骨髄腫を有する高齢患者におけるイサツキシマブとポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用の有効性
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、６５～７４歳の人で最も多く診断され、患者の約３分の１が≧７５歳である。高齢は、ＭＭを有する患者の予後に負の影響を有する。実施例１は、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体イサツキシマブ（Ｉｓａ）とポマリドミドおよびデキサメタゾン（Ｐｄ）の併用による処置を、Ｐｄと比較した。患者は、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、２ライン以上の前治療の後、再発／難治性ＭＭ（ＲＲＭＭ）を有していた。このサブグループ分析は、高齢患者（≧７５歳）における有効性および安全性を、より若い患者と比較して調査した。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、６５～７４歳の人で最も多く診断され、患者の約３分の１が≧７５歳である。高齢は、ＭＭを有する患者の予後に負の影響を有する。実施例１は、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体イサツキシマブ（Ｉｓａ）とポマリドミドおよびデキサメタゾン（Ｐｄ）の併用による処置を、Ｐｄと比較した。患者は、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、２ライン以上の前治療の後、再発／難治性ＭＭ（ＲＲＭＭ）を有していた。このサブグループ分析は、高齢患者（≧７５歳）における有効性および安全性を、より若い患者と比較して調査した。
【0241】
方法
患者は、Ｉｓａ－ＰｄまたはＰｄが投与されるように、無作為化された（１：１）。Ｉｓａ（１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ）は、１、８、１５、および２２日目（周期１）および後続の２８日周期の１および１５日目に投与された。すべての患者に、各周期の１～２１日目に４ｍｇのポマリドミドを投与し、各周期の１、８、１５、および２２日目にデキサメタゾン４０ｍｇ（≧７５歳の患者のための２０ｍｇ）を投与した。主要評価項目は、独立効果判定委員会のアセスメントによる無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。年齢＜６５歳、６５～７４歳、および≧７５歳の患者についてサブグループ分析を行った。
患者は、Ｉｓａ－ＰｄまたはＰｄが投与されるように、無作為化された（１：１）。Ｉｓａ（１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ）は、１、８、１５、および２２日目（周期１）および後続の２８日周期の１および１５日目に投与された。すべての患者に、各周期の１～２１日目に４ｍｇのポマリドミドを投与し、各周期の１、８、１５、および２２日目にデキサメタゾン４０ｍｇ（≧７５歳の患者のための２０ｍｇ）を投与した。主要評価項目は、独立効果判定委員会のアセスメントによる無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。年齢＜６５歳、６５～７４歳、および≧７５歳の患者についてサブグループ分析を行った。
【0242】
結果
全体として、３０７人の患者をＩｓａ－Ｐｄ（ｎ＝１５４）またはＰｄ（ｎ＝１５３）に無作為化し、治療意図集団に含めた。患者の年齢の中央値は、Ｉｓａ－Ｐｄ群では６８．０歳であり、Ｐｄ群では６６．０歳であった。Ｉｓａ－Ｐｄ群およびＰｄ群には、それぞれ、＜６５歳の患者が５４人（３５％）および７０人（４６％）、６５～７４歳の患者が６８人（４４％）および５４人（３５％）、≧７５歳の患者が３２人（２１％）および２９人（１９％）いた。
全体として、３０７人の患者をＩｓａ－Ｐｄ（ｎ＝１５４）またはＰｄ（ｎ＝１５３）に無作為化し、治療意図集団に含めた。患者の年齢の中央値は、Ｉｓａ－Ｐｄ群では６８．０歳であり、Ｐｄ群では６６．０歳であった。Ｉｓａ－Ｐｄ群およびＰｄ群には、それぞれ、＜６５歳の患者が５４人（３５％）および７０人（４６％）、６５～７４歳の患者が６８人（４４％）および５４人（３５％）、≧７５歳の患者が３２人（２１％）および２９人（１９％）いた。
【0243】
集団全体では、ＰＦＳの中央値が、Ｐｄに対して、Ｉｓａ－Ｐｄで大幅に改善していた（６．４７ヵ月に対して１１．５３ヵ月；ハザード比［ＨＲ］０．５９６［９５％信頼区間（ＣＩ）０．４３６～０．８１４］、ｐ＝０．００１））。これと整合して、≧７５歳の患者は、ＰＦＳの中央値が、Ｐｄでは４．４７ヵ月であったのに対して、Ｉｓａ－Ｐｄでは１１．４０カ月であった（ＨＲ ０．４７９［９５％ＣＩ、０．２４２～０．９４６］）。同様に、それぞれ、Ｉｓａ－Ｐｄ群およびＰｄ群において、６５～７４歳の患者は、１１．５７カ月および８．５８ヵ月のＰＦＳを有し（ＨＲ ０．６３８［０．３８５～１．０５９］）、＜６５歳の患者の場合、ＰＦＳが１１．５３ヵ月および５．０３ヵ月であった（ＨＲ ０．６５６［９５％ＣＩ、０．４０１～１．０７４］）。表Ｐ参照。
【0244】
【表30】
【0245】
全患者の全奏効率（ＯＲＲ）は、Ｉｓａ－Ｐｄでは６０．４％、Ｐｄでは３５．３％であり、オッズ比（ＯＲ）は２．８０であった（９５％ＣＩ、１．７２～４．５６）。Ｐｄに対して、Ｉｓａ－Ｐｄを投与された患者の年齢層別のＯＲＲは：≧７５歳層では５３．１％および３１．０％（ＯＲ ２．５２［９５％ＣＩ、０．７９～８．２６］）であり；６５～７４歳層では６４．７％および３８．９％（ＯＲ ２．８８［９５％ＣＩ、１．２９～６．４６］）であり；＜６５歳層では５９．３％および３４．３％（ＯＲ ２．７９［９５％ＣＩ、１．２６～６．２０］）であった。
【0246】
Ｉｓａ－Ｐｄを投与された患者の３１．８％およびＰｄを投与された患者の８．５％が少なくとも最良部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成し、ＯＲは５．０３であった（９５％ＣＩ、２．５１～１０．５９）。Ｉｓａ－Ｐｄ投与患者およびＰｄ投与患者における年齢別の≧ＶＧＰＲの比率は：≧７５歳層では３１．３％および０％（ＯＲ計算無し）であり；６５～７４歳層では３２．４％および１３．０％（ＯＲ ３．２１［９５％ＣＩ、１．１７～９．７０］）であり；＜６５歳層では３１．５％および８．６％（ＯＲ ４．９０［９５％ＣＩ、１．６４～１６．３５］）であった。
【0247】
全体的に、Ｉｓａ－Ｐｄ群の８人の患者が、１０－５で微小残存病変陰性を有した。２／８が≧７５歳であり、２／８が６５～７４歳であった。残りの４人の患者は６５歳未満であった。ＭＲＤ陰性を達成したＰｄ群の患者はいなかった。
【0248】
中間解析の時点では、全生存期間（ＯＳ）データが未熟であった。しかし、高齢者集団では、ＯＳの中央値が未到達で、Ｉｓａ－Ｐｄ群の８／３２（２５％）の患者が死亡し、Ｐｄ群では、１５／２９（５１．７％）が死亡し、ＯＳの中央値が１０．２５ヵ月であった（ＨＲ ０．４０４（９５％ＣＩ ０．１７１～０．９５６）。
【0249】
６５～７４歳の患者における後続のＯＳ分析では、Ｉｓａ－Ｐｄ群では、ＯＳの中央値が未到達であり、Ｐｄ群では、ＯＳの中央値が１４．５ヵ月であった（ＨＲ ０．７５；９５％ＣＩ ０．３８～１．４５）。＜６５歳の患者の場合、いずれの処置群についても、ＯＳの中央値が未到達であった（Ｐｄに対するＩｓａ－ＰｄのＨＲは０．８５であった（９５％ＣＩ ０．４６～１．５９））。
【0250】
Ｉｓａ－Ｐｄ群において、≧７５歳の患者、６５～７４歳の患者、および＜６５歳の患者の１年ＯＳ率は同様であった。下記表Ｑを参照。
【0251】
【表31】
【0252】
Ｉｓａ－Ｐｄ群において、全グレードの治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発現率は、どの年齢層でも類似していた：＜６５歳、９８．１％；６５～７４歳（１００％）；および≧７５歳、１００％。ＴＥＡＥの発現率は、両群で同等であった。
【0253】
Ｉｓａ－Ｐｄ投与によるグレード≧３のＴＥＡＥは、＜６５歳の患者（８５．２％）と比較して、≧７５歳（９３．８％）の患者方が多く、Ｐｄ群でも類似の傾向が観察された（それぞれ６４．７％および７５．０％）。ＴＥＡＥによる処置中止も、Ｉｓａ－Ｐｄ群（７．４％に対して１５．６％）およびＰｄ群（１０．３％に対して１４．３％）において、＜６５歳に対して、≧７５歳の患者の方が多かった。重篤なＴＥＡＥ（ＳＡＥ）の発現率は、両群において、＜６５歳の患者より、≧７５歳の患者の方が高かった（それぞれ、Ｉｓａ－Ｐｄ、５７．４％および６８．８％；Ｐｄ、４７．１％および５７．１％）。致死的なアウトカムを伴うＴＥＡＥの発現率は、Ｉｓａ－Ｐｄ群では、＜６５歳の患者（１１．１％）より、≧７５歳の患者（６．３％）の方が低く、一方、Ｐｄ群では逆の傾向（５．９％に対して１４．３％）が観察された。
【0254】
結論
ＰｄへのＩｓａの追加は、高齢患者における、ＰＦＳ、ＯＲＲ、≧ＶＧＰＲ、およびＯＳの度合いを改善した。これは、研究集団全体で観察された利益と整合する。Ｉｓａ－Ｐｄ群において、ＰＦＳおよび１年ＯＳ率は、＜６５歳、６５～７４歳、および≧７５歳の患者で類似していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群とＰｄ群の両方において、≧７５歳の患者では、より若い患者と比較して、ＳＡＥおよびＴＥＡＥによる中止の比率が高くなる一貫した傾向があった。ただし、Ｉｓａ－Ｐｄ群では致死的ＡＥの増加はなかった。
ＰｄへのＩｓａの追加は、高齢患者における、ＰＦＳ、ＯＲＲ、≧ＶＧＰＲ、およびＯＳの度合いを改善した。これは、研究集団全体で観察された利益と整合する。Ｉｓａ－Ｐｄ群において、ＰＦＳおよび１年ＯＳ率は、＜６５歳、６５～７４歳、および≧７５歳の患者で類似していた。Ｉｓａ－Ｐｄ群とＰｄ群の両方において、≧７５歳の患者では、より若い患者と比較して、ＳＡＥおよびＴＥＡＥによる中止の比率が高くなる一貫した傾向があった。ただし、Ｉｓａ－Ｐｄ群では致死的ＡＥの増加はなかった。
【0255】
実施例５：ＲＲＭＭにおけるベースラインバイオマーカーと、イサツキシマブならびにポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用の有効性の関係
２件の臨床研究（すなわち、再発／難治性多発性骨髄腫を有する患者におけるイサツキシマブとポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用の安全性および最大耐用量を評価する第Ｉ相研究、ならびに実施例１に記載の第ＩＩＩ相研究）から得られた試料について、ベースラインバイオマーカー分析を行った。Ｉｓａ－Ｐｄレジメンに対する反応について情報を与えるものであるかどうか、ＣＤ３８受容体密度（ＲＤ）、ＦＣＧＲ３Ａ（Ｆｃ免疫グロブリン受容体）遺伝子型、および骨髄または末梢血免疫表現型検査の評価を行った。
２件の臨床研究（すなわち、再発／難治性多発性骨髄腫を有する患者におけるイサツキシマブとポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用の安全性および最大耐用量を評価する第Ｉ相研究、ならびに実施例１に記載の第ＩＩＩ相研究）から得られた試料について、ベースラインバイオマーカー分析を行った。Ｉｓａ－Ｐｄレジメンに対する反応について情報を与えるものであるかどうか、ＣＤ３８受容体密度（ＲＤ）、ＦＣＧＲ３Ａ（Ｆｃ免疫グロブリン受容体）遺伝子型、および骨髄または末梢血免疫表現型検査の評価を行った。
【0256】
方法
両研究とも、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、２ライン以上の前治療を受けた、ＲＲＭＭを有する患者の類似の集団を登録した。両方の研究で、初回処置投与の前に、ベースライン血液試料が採取され；加えて、第Ｉ相研究におけるスクリーニング中に、骨髄試料が採取された。第Ｉ相研究では、骨髄形質細胞を、ＣＤ３８ ＲＤについて分析した。血液試料および骨髄穿刺液を用いて、免疫細胞集団（ＣＤ１９＋ Ｂ細胞、ＣＤ３＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞［ＣＤ５６＋ ｂｒｉｇｈｔ ＣＤ１６＋ ｌｏｗサブセットおよびＣＤ５６＋ ｄｉｍ ＣＤ１６＋ ｂｒｉｇｈｔサブセット］）を特徴づけた。ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子型判定（Ｖ１５８およびＦ１５８高親和性および低親和性対立遺伝子）のために、両研究から得られた血液試料を分析した。バイオマーカーの結果は、国際骨髄腫作業部会判定基準による少なくとも部分奏効と定義される反応と相関していた。
両研究とも、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、２ライン以上の前治療を受けた、ＲＲＭＭを有する患者の類似の集団を登録した。両方の研究で、初回処置投与の前に、ベースライン血液試料が採取され；加えて、第Ｉ相研究におけるスクリーニング中に、骨髄試料が採取された。第Ｉ相研究では、骨髄形質細胞を、ＣＤ３８ ＲＤについて分析した。血液試料および骨髄穿刺液を用いて、免疫細胞集団（ＣＤ１９＋ Ｂ細胞、ＣＤ３＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞［ＣＤ５６＋ ｂｒｉｇｈｔ ＣＤ１６＋ ｌｏｗサブセットおよびＣＤ５６＋ ｄｉｍ ＣＤ１６＋ ｂｒｉｇｈｔサブセット］）を特徴づけた。ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子型判定（Ｖ１５８およびＦ１５８高親和性および低親和性対立遺伝子）のために、両研究から得られた血液試料を分析した。バイオマーカーの結果は、国際骨髄腫作業部会判定基準による少なくとも部分奏効と定義される反応と相関していた。
【0257】
結果
第Ｉ相研究は、４５人の患者を登録し、Ｉｓａ－Ｐｄで処置した。実施例１で論じたように、第ＩＩＩ相研究は、１５４人の患者をＩｓａ－Ｐｄに、１５３人の患者をＰｄに無作為化した。ベースライン患者人口統計は、両研究とも類似しており、前治療のライン数の中央値は、第Ｉ相研究では３（範囲：１～１０）であり、第ＩＩＩ相研究では３（２～１１）であった。Ｉｓａ－Ｐｄによる全奏効率（ＯＲＲ）は、第Ｉ相研究では６２．２％（２８／４５）であり、第ＩＩＩ相研究では６０．４％（９３／１５４）であった。第Ｉ相研究において、評価可能な結果を有する、処置された３１人の患者のＣＤ３８ ＲＤの中央値は、１０８１７２受容体／がん細胞（範囲：１２９５０～３３７３３５）であった。Ｉｓａ－Ｐｄ（ｎ＝２１）に反応した患者において、ＣＤ３８ ＲＤの中央値価値は、１２０９３１（４８７７０～３３７３３５）受容体／がん細胞であり；Ｉｓａ－Ｐｄ（ｎ＝１０）に反応しなかった患者において、ＣＤ３８ ＲＤの中央値価値は、８５３７０（範囲：１２９５０～３０９００３）受容体／がん細胞であった。Ｉｓａによる５件の第Ｉ／ＩＩ相臨床研究全体で、４／１９８の患者（２．０％）が、４８７７０未満のＣＤ３８ ＲＤレベルを有した。これは、レスポンダー患者では最も低い値であった。
第Ｉ相研究は、４５人の患者を登録し、Ｉｓａ－Ｐｄで処置した。実施例１で論じたように、第ＩＩＩ相研究は、１５４人の患者をＩｓａ－Ｐｄに、１５３人の患者をＰｄに無作為化した。ベースライン患者人口統計は、両研究とも類似しており、前治療のライン数の中央値は、第Ｉ相研究では３（範囲：１～１０）であり、第ＩＩＩ相研究では３（２～１１）であった。Ｉｓａ－Ｐｄによる全奏効率（ＯＲＲ）は、第Ｉ相研究では６２．２％（２８／４５）であり、第ＩＩＩ相研究では６０．４％（９３／１５４）であった。第Ｉ相研究において、評価可能な結果を有する、処置された３１人の患者のＣＤ３８ ＲＤの中央値は、１０８１７２受容体／がん細胞（範囲：１２９５０～３３７３３５）であった。Ｉｓａ－Ｐｄ（ｎ＝２１）に反応した患者において、ＣＤ３８ ＲＤの中央値価値は、１２０９３１（４８７７０～３３７３３５）受容体／がん細胞であり；Ｉｓａ－Ｐｄ（ｎ＝１０）に反応しなかった患者において、ＣＤ３８ ＲＤの中央値価値は、８５３７０（範囲：１２９５０～３０９００３）受容体／がん細胞であった。Ｉｓａによる５件の第Ｉ／ＩＩ相臨床研究全体で、４／１９８の患者（２．０％）が、４８７７０未満のＣＤ３８ ＲＤレベルを有した。これは、レスポンダー患者では最も低い値であった。
【0258】
両研究とも、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子型判定結果が利用可能であった。両研究にわたって、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子のＦ１５８Ｖ一塩基多型の分布は、一般集団で見られるように、Ｆ／Ｆが４２％、Ｆ／Ｖが４２％、Ｖ／Ｖが１６％であった。両研究において、３つの遺伝子型全てで奏功が観察された（表Ｒ）。第Ｉ相研究では、Ｉｓａ－Ｐｄレジメンにより観察された、３つの遺伝子型のＯＲＲは、５０．０％から８０．０％の範囲にあり、一方、より大きな第ＩＩＩ相研究では、Ｉｓａ－ＰｄレジメンによるＯＲＲは、それらの遺伝子型全体で、さらに類似していた（範囲：５６．９％～６５．５％）。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、８．９７ヵ月から１４．７８ヵ月の範囲にあり、３つの遺伝子型全てについて、Ｐｄに対して、Ｉｓａ－Ｐｄは、ＰＦＳの利益を示した（表Ｒ参照）。
【0259】
【表32】
【0260】
第Ｉ相研究において、４２人の患者が、少なくとも１つのベースライン末梢血免疫バイオマーカー値を有し、これらのうち、１７人の患者がノンレスポンダーであり、２５人の患者がレスポンダーであった。加えて、４１人の患者が、少なくとも１つのベースライン骨髄免疫バイオマーカー測定値を有した（１６人がノンレスポンダーであり、２５人がレスポンダーであった）。スクリーニング中の骨髄で試験された免疫バイオマーカーについて、レスポンダーとノンレスポンダーの間で、有意差は観察されなかった。ｐ値は、０．２８１７（ＣＤ１９＋ Ｂ細胞）、０．６４４６（ＣＤ３＋ Ｔ細胞）、０．７７８０（ＣＤ４＋ Ｔ細胞）、０．１６２０（Ｔｒｅｇｓ）、０．９５９１（ＮＫ細胞）、０．８２７５（ＣＤ５６＋ ｂｒｉｇｈｔ／ＣＤ１６＋ ｌｏｗ ＮＫ細胞）、および０．７３８９（ＣＤ５６＋ ｄｉｍ／ＣＤ１６＋ ｂｒｉｇｈｔ ＮＫ細胞）であった。同様に、血液中の免疫バイオマーカーについて、レスポンダーとノンレスポンダーの間で有意差はなかった
【0261】
結論
Ｉｓａ－Ｐｄで処置された患者から得た試料のバイオマーカー分析は、骨髄形質細胞または末梢血におけるベースライン骨髄形質細胞ＣＤ３８ ＲＤ、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子型、または免疫表現型に関係なく、Ｉｓａ－Ｐｄ処置の利益が、すべての群で見られたことを示した。
Ｉｓａ－Ｐｄで処置された患者から得た試料のバイオマーカー分析は、骨髄形質細胞または末梢血におけるベースライン骨髄形質細胞ＣＤ３８ ＲＤ、ＦＣＧＲ３Ａ遺伝子型、または免疫表現型に関係なく、Ｉｓａ－Ｐｄ処置の利益が、すべての群で見られたことを示した。
【0262】
実施例６：静脈内投与用のイサツキシマブを含む医薬製剤の開発
製剤１（５ｍｇ／ｍｌのイサツキシマブを含有する）の開発
望ましいｐＨ、浸透圧、および安定性要件を達成するために、５ｍｇ／ｍｌの濃度でイサツキシマブを含む製剤１を開発した。いくつかの異なる製剤を開発し、製造、輸送、保管、および取扱い中に遭遇する条件を模倣するように設計された様々なストレス条件下で試験した。各製剤が試験されたストレス条件には、以下が含まれた：
・振盪によるメカニカルストレス（１５時間中３５０ｒｐｍ）、
・４０℃または４５℃の熱ストレス、
・凍結融解サイクル（－２０℃または－３０℃から室温までを３～５サイクル）、
・光曝露（ＳＵＮＴＥＳＴ）、および
・輸液による希釈。
製剤１（５ｍｇ／ｍｌのイサツキシマブを含有する）の開発
望ましいｐＨ、浸透圧、および安定性要件を達成するために、５ｍｇ／ｍｌの濃度でイサツキシマブを含む製剤１を開発した。いくつかの異なる製剤を開発し、製造、輸送、保管、および取扱い中に遭遇する条件を模倣するように設計された様々なストレス条件下で試験した。各製剤が試験されたストレス条件には、以下が含まれた：
・振盪によるメカニカルストレス（１５時間中３５０ｒｐｍ）、
・４０℃または４５℃の熱ストレス、
・凍結融解サイクル（－２０℃または－３０℃から室温までを３～５サイクル）、
・光曝露（ＳＵＮＴＥＳＴ）、および
・輸液による希釈。
【0263】
以下のｐＨ値の１つの以下の緩衝剤の１つを含む製剤も試験した：
・クエン酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０；
・ヒスチジン１０ｍＭ、ｐＨ＝５．５、６．０、または６．５；
・リン酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝６．５、７．０、または７．４
・１０ｍＭコハク酸塩、ｐＨ５．０、５．５、または６．０；および、
・酢酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝５．０または５．５。
・クエン酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０；
・ヒスチジン１０ｍＭ、ｐＨ＝５．５、６．０、または６．５；
・リン酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝６．５、７．０、または７．４
・１０ｍＭコハク酸塩、ｐＨ５．０、５．５、または６．０；および、
・酢酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝５．０または５．５。
【0264】
緩衝剤－ｐＨシステムは、対象とするｐＨ範囲におけるその緩衝能力に基づいて選んだ。緩衝剤－ｐＨシステムは、それらがイサツキシマブの集合に及ぼす影響について、振盪および熱ストレス後における、可視および準可視粒子の形成および高分子量の分子種（ＨＭＷＳ、例えば、可溶性集合体）の形成という点で評価した。
【0265】
ヒスチジンまたは酢酸塩緩衝剤を含有する製剤は、クエン酸塩、リン酸塩、またはコハク酸塩緩衝剤を含有する製剤より高い安定性を提供することがわかった。さらに、クエン酸塩緩衝剤およびコハク酸緩衝剤は、これらの２つの緩衝剤の各々が含まれると、溶液が乳白色になったので、イサツキシマブの可溶性を低減することがわかった。動的光散乱（ＤＬＳ）は、Ｚ平均値の増大を示し、静的光散乱（ＳＬＳ）は、ビリアル係数Ａ２２で、クエン酸ナトリウムまたはコハク酸ナトリウムを含む製剤中の分子引力およびヒスチジンを含む製剤中の分子斥力を示した。さらに、ヒスチジン緩衝剤は、限外濾過／透析濾過中における、イサツキシマブのＨＭＷＳ（分子ふるい高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって測定される）生成が、クエン酸塩緩衝剤およびコハク酸緩衝剤より少なかった。
【0266】
ヒスチジン緩衝剤および酢酸塩緩衝剤を含む製剤を、熱ストレス下で、それらが電荷多様性に対する安定性に及ぼす影響について、さらに試験したところ、それらは同様な安定性を示した。研究結果に基づき、イサツキシマブを安定化するための以下の緩衝剤－ｐＨシステムを、さらなる開発ステップ用に選択した：ヒスチジン１０ｍＭ、ｐＨ＝５．５からｐＨ６．５；酢酸塩１０ｍＭ、ｐＨ＝５．０およびｐＨ５．５。
【0267】
ＮａＣｌ（０．８％ｗ／ｖ）、スクロース（５％ｗ／ｖ）、およびマンニトール（３％ｗ／ｖ）を、選択されたｐＨ緩衝システムと組み合わせて、イサツキシマブの安定性を改善するそれらの能力（イサツキシマブの集合によって測定される）について試験した。振盪、熱ストレス、および／また凍結融解サイクルの後、可視および準可視粒子、可溶性集合体（ＨＭＷＳ）、および断片（低分子量の分子種（ＬＭＷＳ））の量を測定することによって、集合のアセスメントを行った。
【0268】
ＮａＣｌを含む製剤で、熱、凍結融解、および振盪ストレス下におけるイサツキシマブのかなりの不安定化（準可視粒子濃度の増大によって示される）が見出された。
【0269】
スクロースまたはマンニトールを含む製剤は、イサツキシマブに対する安定化効果を有することがわかった。
【0270】
酢酸塩緩衝剤を含有する製剤は、熱ストレス下でヒスチジンを含む製剤より高度の翻訳後修飾（ＰＴＭ）を示した。酢酸塩緩衝剤を含有する製剤中で、比較的高いアミド分解が見出された。
【0271】
ｐＨ値６．０から６．５の間のヒスチジンを含有する製剤と、スクロースまたはマンニトールを含有する製剤とでは、イサツキシマブの挙動に大きな違いが観察されなかった（例えば、上述のアッセイを用いて、上に論じた判定基準による）。したがって、ｐＨ６．５のヒスチジン緩衝剤を、さらなる開発試験用に選択した。製剤１における等浸透圧を標的にするため、マンニトールの濃度を５％（ｗ／ｖ）に増やし、スクロースの濃度を１０％（ｗ／ｖ）に増やした。スクロース１０％（ｗ／ｖ）は、２９２ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧に相当し、マンニトール５％（ｗ／ｖ）は、３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧に相当する。
【0272】
次に、様々な濃度の種々の界面活性剤を評価した。ヒスチジン１０ｍＭ ｐＨ６．５、５％マンニトールの存在下、０．００１％から０．０１％の濃度でポリソルベート８０（ＰＳ８０）を試験した。試験製剤は、震盪ストレス（３５０ｒｐｍで１５ｈ）に曝露するか、ＮａＣｌ０．９％溶液またはブドウ糖５％溶液中に２ｍｇ／ｍｌに希釈した。光遮蔽（ＬＯ）下の準可視粒子を推算した。ＰＳ８０を含む製剤では、試験したすべての濃度で、０．００１％ＰＳ８０という最も低いレベルでさえ、同等の結果が得られた。これは、加えたストレスの下では、ＰＳ８０によってイサツキシマブが効率的に安定化されたことを示している。製造ステップ（すなわち、処方された薬物物質の配合、濾過、および充填操作）中のＰＳ８０の吸着の可能性に備えて、０．００５％というＰＳ８０濃度を選択した。
【0273】
製剤開発研究から、２種の製剤、すなわち、５％（ｗ／ｖ）のマンニトールまたは１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含有するヒスチジン１０ｍＭ、ＰＳ８０ ０．００５％（ｗ／ｖ）、ｐＨ６．５を選択し、表Ｓに示す６ヵ月安定性について試験した。
【0274】
【表33】
【0275】
様々な解析手順の可変性に基づき、いずれの製剤でも有意差は観察されなかった。ただし、例外として、Ｓｕｎｔｅｓｔ曝露下では、マンニトールを含むプロトタイプの方が多くの酸性型を有した。さらに、マンニトールは、氷点下の温度で結晶化する可能性がある。したがって、スクロースを安定剤として選択した。
【0276】
結果として、以下を含有する医薬製剤１が開発された：
・５ｍｇ／ｍｌイサツキシマブ
・１０ｍＭヒスチジン
・１０％（ｗ／ｖ）スクロース
・０．００５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０
・ｐＨ６．５。
・５ｍｇ／ｍｌイサツキシマブ
・１０ｍＭヒスチジン
・１０％（ｗ／ｖ）スクロース
・０．００５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０
・ｐＨ６．５。
【0277】
製剤１中に製剤化されるイサツキシマブは、＋５℃±３℃で２４ヵ月の有効期間を有することが示された。イサツキシマブの５ｍｇ／ｍｌ濃度は、推定最小薬理作用量（ＭＡＢＥＬ）投薬スケジュールを満たすイサツキシマブの非常に低用量に適合した；しかし、より高用量の投与を可能にするため、より高濃度のイサツキシマブを含有する製剤も必要であった。
【0278】
製剤２（２０ｍｇ／ｍｌのイサツキシマブを含有する）の開発
ヒスチジン緩衝剤のｐＨおよびモル濃度を、安定性改善および緩衝能力向上の可能性について試験した。以下の濃度およびｐＨの値で、ヒスチジンを試験した：１０ｍＭ、ｐＨ＝６．０；１０ｍＭ、ｐＨ＝６．５；２０ｍＭ、ｐＨ＝６．０；および２０ｍＭ、ｐＨ６．５。ストレス熱条件下、すなわち、４０℃で１ヵ月、各試験製剤中のイサツキシマブの安定性を、集合（ＳＥ－ＨＰＬＣによるＨＭＷＳおよびＬＭＷＳ）、準可視粒子数（フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ）を用いる）、電荷多様性（弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）を用いる）、流体力学半径値（Ｚ平均）、およびＤＬＳによる多分散指数（ＰｄＩ）を測定することによって評価した。驚いたことに、ｐＨ６．０の製剤（１０ｍＭまたは２０ｍＭヒスチジン）で、ｐＨ６．５の製剤より良い、イサツキシマブの安定化が観察された。したがって、イサツキシマブの安定性の増大および緩衝能力の向上により、ｐＨ６．０の２０ｍＭヒスチジンが、製剤２用に選択された。
ヒスチジン緩衝剤のｐＨおよびモル濃度を、安定性改善および緩衝能力向上の可能性について試験した。以下の濃度およびｐＨの値で、ヒスチジンを試験した：１０ｍＭ、ｐＨ＝６．０；１０ｍＭ、ｐＨ＝６．５；２０ｍＭ、ｐＨ＝６．０；および２０ｍＭ、ｐＨ６．５。ストレス熱条件下、すなわち、４０℃で１ヵ月、各試験製剤中のイサツキシマブの安定性を、集合（ＳＥ－ＨＰＬＣによるＨＭＷＳおよびＬＭＷＳ）、準可視粒子数（フローセル顕微鏡検査（ＦＣＭ）を用いる）、電荷多様性（弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）を用いる）、流体力学半径値（Ｚ平均）、およびＤＬＳによる多分散指数（ＰｄＩ）を測定することによって評価した。驚いたことに、ｐＨ６．０の製剤（１０ｍＭまたは２０ｍＭヒスチジン）で、ｐＨ６．５の製剤より良い、イサツキシマブの安定化が観察された。したがって、イサツキシマブの安定性の増大および緩衝能力の向上により、ｐＨ６．０の２０ｍＭヒスチジンが、製剤２用に選択された。
【0279】
ＰＳ８０界面活性剤含有量の影響
０．０１５％（ｗ／ｖ）から０．０２５％（ｗ／ｖ）の間のＰＳ８０を含有する製剤において、ＰＳ８０含有量の影響のアセスメントを行った。ストレス条件として、輸液中での振盪と希釈は施した。
０．０１５％（ｗ／ｖ）から０．０２５％（ｗ／ｖ）の間のＰＳ８０を含有する製剤において、ＰＳ８０含有量の影響のアセスメントを行った。ストレス条件として、輸液中での振盪と希釈は施した。
【0280】
０．０１５％（ｗ／ｖ）から０．０２５％（ｗ／ｖ）までの範囲のＰＳ８０含有量について、試験製剤に振盪を与えた後で、フローセル顕微鏡検査によって観察される準可視粒子の数に違いはなかった。
【0281】
ＰＳ８０含有量が０．０１５％（ｗ／ｖ）から０．０２５％（ｗ／ｖ）の間である製剤を、ＮａＣｌ ０．９％溶液中に希釈した後の安定性について試験した。製剤を、ＮａＣｌ ０．９％輸液バッグ中に、２ｍｇ／ｍｌイサツキシマブに希釈した。試料を、準可視粒子について測定した。製剤間で、違いは観察されなかった。したがって、ＰＳ８０濃度が０．０１５％（ｗ／ｖ）から０．０２５％（ｗ／ｖ）の製剤は、２０ｍｇ／ｍｌのイサツキシマブについて、類似した安定性プロファイルを有することがわかった。
【0282】
長期保管中には、ＰＳ８０が経時的に分解する可能性がある。長期保管の影響を模倣するため、撹拌、振盪、および凍結／融解ストレス条件を与えることによって、ＰＳ８０濃度が０．００５７％（ｗ／ｖ）である製剤を評価した。そのような条件は、初期濃度０．０２０％、すなわち２００ｐｐｍのＰＳ８０を含有する試料を５℃で５０ヵ月間保管することに相当する。
【0283】
撹拌ストレス（かき混ぜおよび震盪）に曝露した後にも、凍結／融解ストレの後にも、集合特性の変化は観察されなかった。これは、ＰＳ８０含有量を５７ｐｐｍという低下濃度まで減らすことによって、ｐＨ６．０で、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む２０ｍｇ／ｍｌイサツキシマブの製剤に製剤化した場合、撹拌または凍結融解ストレスに曝露した後でさえ、イサツキシマブの安定性が影響を受けないことを実証している。
【0284】
結果として、以下を含有する医薬製剤２が開発された：
・２０ｍｇ／ｍｌイサツキシマブ
・２０ｍＭヒスチジン
・１０％（ｗ／ｖ）スクロース
・０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０
・ｐＨ６．０。
・２０ｍｇ／ｍｌイサツキシマブ
・２０ｍＭヒスチジン
・１０％（ｗ／ｖ）スクロース
・０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０
・ｐＨ６．０。
【0285】
明瞭な理解を目的として、図示および例示によってある程度詳細に本開示を記述したが、これらの記述および例は、本開示の範囲を制限するものと解釈するべきではない。本明細書に引用されたすべての特許および科学文献の開示は、参照により、その全体が本明細書に明示的に組み込まれている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【配列表】