特許 7719787 アルテミシニン化合物、５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、および化学療法剤の医薬配合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-07-29

(45)【発行日】2025-08-06

(54)【発明の名称】アルテミシニン化合物、５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、および化学療法剤の医薬配合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/357 20060101AFI20250730BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20250730BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20250730BHJP

   A61K 31/655 20060101ALI20250730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250730BHJP

【ＦＩ】

A61K31/357

A61K31/197

A61K31/4188

A61K31/655

A61P35/00

A61P43/00 121

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022550755

(86)(22)【出願日】2021-02-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-05

(86)【国際出願番号】 EP2021054039

(87)【国際公開番号】W WO2021165405

(87)【国際公開日】2021-08-26

【審査請求日】2024-02-15

(31)【優先権主張番号】20158341.6

(32)【優先日】2020-02-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】522332087

【氏名又は名称】ジェイエルピー ヘルス ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】エリング ウルリヒ

(72)【発明者】

【氏名】ペニンガー ジョセフ マーティン

【審査官】工藤 友紀

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／１４１９８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１９６５８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０８６３５５８１（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５１５６９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５２１９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１１－２２５４７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３６７６７４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】Tomohiro OSAKI et al.，“Antimalarial Drugs Enhance the Cytotoxicity of 5-Aminolevulinic Acid-Based Photodynamic Therapy against the Mammary Tumor Cells of Mice In Vitro”，Molecules，2019年10月29日，Vol. 24, No. 21，3891, p.1-10，DOI: 10.3390/molecules24213891

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）

【化1】

から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミドおよびロムスチンから選択される少なくとも一つの化学療法剤、
を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記アルテミシニン化合物（１）と、前記５－アミノレブリン酸（２）または前記メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）とのモル比は、１：５～１：５０００の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤および／または希釈剤を更に含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌から選択される癌の予防および／または治療に使用するための、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、またはゲルの形態である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物は、経口、髄腔内、静脈内、皮下、非経口適用によって、または吸入によって投与される、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記アルテミシニン化合物（１）は、１日につき体重当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され、前記５－アミノレブリン酸または前記メチル－５－アミノレブリン酸は、１日につき体重当たり０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記少なくとも一つの化学療法剤は、１日につき体重当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記脳癌は、前神経（ＰＮ）、間葉系（ＭＥＳ）、および古典的（ＣＬ）膠芽腫のサブタイプから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項10】

造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌から選択される癌の前記予防および／または治療は、放射線療法、免疫療法、電磁場療法、温熱療法、化学療法、癌免疫療法、および／または任意の他の小分子に基づく療法と組み合わせて行われる、請求項４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［発明の分野］
本発明は、アルテミシニン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物、および５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌の予防および／または治療に使用される。好ましくは、本願は、アルテミシニンまたはジヒドロアルテミニシンまたはアルテスネート、および５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、および少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、脳癌、特に膠芽腫の予防および／または治療に使用するための少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、を含む医薬組成物を提供する。

【0002】

より好ましくは、本発明は、アルテミシニン（１ａ）、アルテスネート（１ｅ）、またはジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、および５－アミノレブリン酸（２）、および少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、脳癌、特に膠芽腫の予防および／または治療に使用するための一つの抗－膠芽腫薬、を含む医薬組成物に関する。

【0003】

【化1】

【0004】

［発明の背景］
アルテミシニンは、植物アルテミシア アンヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）、またはスイート ワームウッド（ｓｗｅｅｔ ｗｏｒｍｗｏｏｄ）から単離されることができる天然の医療用化合物である。この物質は、伝統的な中国医学において、数千年間、発熱、風邪、および他の病気を治療するために使用されている。１９７０年代に、アルテミシニンは、中国の科学者Ｔｕ Ｙｏｕｙｏｕによって抗マラリア薬として初めて記載されている。アルテミシニンは、アルテミシニンの誘導体と共に、世界中で最も一般的に使用される抗マラリア薬の一つである。アルテミシニンは、マラリアを引き起こす単細胞寄生虫Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）を、そのライフステージの全てにおいて殺す｛Ａｗｅｅｋａ，Ｆ．Ｔ．＆Ｇｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｉ．アルテミシニンに基づく併用療法の臨床薬理学（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ４７，９１－１０２（２００８）｝。最近では、アルテミシニンの強力な抗－癌特性が認識されている。アルテミシニンの様々な異なる機能、およびその用途は、真核細胞における当該化合物の幅広い作用機構を示している。

【0005】

アルテミシニンは、生化学的に天然のエンドペルオキシドである。当該エンドペルオキシド特性は、その抗マラリア効果のために厳密に必要とされる。エンドペルオキシド架橋が切断されると、アルテミシニンは活性化され、活性酸素種（ＲＯＳ）およびフリーラジカルの生産、それに続く、細胞における感受性タンパク質および高分子のアルキル化を引き起こす。このアルキル化反応は、タンパク質の構造および機能を変え、ＤＮＡに損傷を与え、さらに細胞ストレスを誘発し、最終的に細胞死を引き起こす。アルテミシニンは、広範囲の細胞タンパク質と非特異的に結合し、解糖、タンパク質生合成、ミトコンドリアプロセス、および抗酸化反応を含む複数の経路を同時に変える｛Ｚｈａｎｇ，Ｃ．－Ｊ．ｅｔ ａｌ．熱帯熱マラリア原虫におけるアルテミシニンのヘム－活性化無差別標的化（Ｈａｅｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ６，１－１１（２０１５）｝｛Ｉｓｍａｉｌ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．アルテミシニン活性に基づくプローブは、マラリア原虫熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７の無性段階内での複数の分子標的を同定する（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｂａｓｅｄ ｐｒｏｂｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ａｓｅｘｕａｌ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｌａｒｉａ ｐａｒａｓｉｔｅｓ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ３Ｄ７）．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ １１３，２０８０－２０８５（２０１６）｝。アルテミシニンの明確な調節因子または活性化因子はまだ議論されているが、遊離鉄、またはヘモグロビンのヘムにおいてなどの鉄錯体が、最も有力な候補と考えられている。アルテミシニンの無差別な（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）結合特性は、その多数の報告された機能と共に、今までのところ、その明確な細胞標的の同定を妨げている｛Ｔｉｌｌｅｙ，Ｌ．，Ｓｔｒａｉｍｅｒ，Ｊ．，Ｇｎａｄｉｇ，Ｎ．Ｆ．，Ｒａｌｐｈ，Ｓ．Ａ．＆Ｆｉｄｏｃｋ，Ｄ．Ａ．熱帯熱マラリア原虫におけるアルテミシニンの作用および耐性（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３２，６８２－６９６（２０１６）｝。アルテミシニン耐性マラリアの症例数の増加が表面化しているので、治療薬としてその適用性を拡大するために、当該化合物の作用機序を明らかにすることが不可欠である。

【0006】

５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）は、ヘム生合成における中間体であり、手術用に腫瘍にマークを付けるために使用される腫瘍マーカーである。５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）は、非－タンパク質アミノ酸である。

【0007】

大腸癌（ＣＲＣ）細胞に対するアルテミシニンの特異的な細胞毒性が報告されている。Ｊｉｇａｎｇ Ｗａｎｇ ｅｔ．ａｌは、アルテミシニン／アミノレブリン酸併用療法が異種移植大腸癌（ＣＲＣ）モデルにおけるアルテミシニン単独療法よりもより効果的であると証明されたことを示している（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．２０１７，３，ｐｐ．７４３－７５０．）。

【0008】

膠芽腫は、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）としても知られており、脳内で発生する最も侵攻性の高い癌である。膠芽腫は、脳腫瘍の１５％を占める。膠芽腫は、正常な脳細胞から始まるか、または既存の低悪性度星状細胞腫から発生し得る。一般的に、治療は手術を含み、その後、化学療法および放射線療法を使用する。膠芽腫は、脳内で発生する最も一般的な癌であり、髄膜腫に次いで２番目に一般的な脳腫瘍である。年間１０万人あたり約３人がこの病気を発症する。膠芽腫は、６４歳前後で発症することが最も多く、女性よりも男性により一般的に発症する。

【0009】

最大限の治療にもかかわらず、膠芽腫は通常再発する。診断後の一般的な生存期間は１２～１５か月であり、５年より長く生存する人は３～７％未満である。治療を行わない場合、生存期間は、典型的に３か月である。膠芽腫の効果的な治療法は、いまだに強く求められる。

【0010】

したがって、本発明の目的は、癌、特に膠芽腫の予防および／または治療のために有用な医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明の更に有利な特徴、態様、および詳細は、本願の従属請求項、明細書、図面、および実施例から明らかである。

【0011】

驚くべきことに、本発明において、アルテミシニン化合物、および５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、および少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、を含む医薬組成物は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌から選択される癌、特に膠芽腫の予防および／または治療に有用であることが明らかになった。

【0012】

前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。任意に、前記医薬組成物は、放射線療法、免疫療法、電磁場療法、および/または温熱療法と組み合わせて使用される。

【0013】

［発明の概要］
本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物を提供する。

【0014】

アルテミシニン化合物（１）は、

【0015】

【化2】

から選択されるか、またはこのアルテミシニン化合物（１）の薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物である。

【0016】

化学療法剤、好ましくは抗－膠芽腫薬は、好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル、を含む、またはからなる群から選択される。

【0017】

本明細書に開示される医薬組成物は、薬として、特に造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌の予防および／または治療のために有用である。

【0018】

好ましくは、膠芽腫は、前神経（ＰＮ）、間葉系（ＭＥＳ）、および古典的（ＣＬ）膠芽腫のサブタイプから選択される。

【0019】

造血癌、脳癌、膵臓癌、および肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫の予防および／または治療に使用するために、医薬組成物において、アルテミシニン化合物と、５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸とのモル比は、好ましくは１：５～１：５０００、より好ましくは１：５～１：１０００、更により好ましくは１：１０～１：５００の範囲である。

【0020】

任意に、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫の予防および／または治療に使用するために、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤を更に含む。

【0021】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、好ましくは放射線療法、免疫療法、電磁場療法、温熱療法、化学療法、癌免疫療法、および／または任意の他の小分子に基づく療法と組み合わせて、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、の予防および／または治療のために使用される。

【0022】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、またはゲルの形態で使用される。

【0023】

いくつかの実施形態において、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、の予防および／または治療のために、医薬組成物は、経口または非経口適用によって投与される。好ましくは、非経口適用は、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）適用、胃内適用、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）適用、血管内適用、静脈内適用、筋肉内適用、皮下適用、舌下適用、局所適用、および経皮適用を含む。

【0024】

いくつかの実施形態において、造血癌、脳癌、膵臓癌、および肝臓癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、の予防および／または治療のために、医薬組成物において含まれるアルテミシニンは、１日につき体重当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され、および５－アミノレブリン酸は、１日につき体重当たり０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。

【0025】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、好ましくは、少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬と組み合わせて、膠芽腫の予防および／または治療のために使用され、ここで、少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは少なくとも一つの抗－膠芽腫薬は、１日につき体重当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。

【0026】

［発明の説明］
本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物を提供する。

【0027】

驚くべきことに、本明細書に開示される医薬組成物は、３つの薬学的活性成分、すなわちアルテミシニン化合物（１）、および５－アミノレブリン酸（２）またはメチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、および少なくとも１つの化学療法剤、好ましくは少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、を含み、図１３～図１９から明らかなように、これらの活性成分の２つだけの組み合わせよりも、かなりより効果的である。

【0028】

用語「アルテミシニン化合物」は、本明細書において、以下に示される、アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、アルテメテル（１ｃ）、アルテエテル（１ｄ）、およびアルテスネート（１ｅ）、並びにアルテミシニン化合物（１）の薬学的に許容可能な塩、共結晶、または溶媒和物を指す。

【0029】

【化3】

【0030】

本明細書に開示される全ての医薬組成物において、アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）は、アルテミシニン化合物（１）として好ましい。より好ましくは、アルテミシニン（１ａ）およびアルテスネート（１ｅ）であり、最も好ましくは、アルテミシニン（１ａ）である。

【0031】

したがって、本願は、好ましくは、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0032】

より好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）もしくはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0033】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0034】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0035】

成分ｂ）に関しては、５－アミノレブリン酸（２）は、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）よりも好ましい。

【0036】

【化4】

【0037】

したがって、本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物； および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物を提供する。

【0038】

さらに、本願は、好ましくは、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0039】

より好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）もしくはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0040】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0041】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、
を含む医薬組成物に関する。

【0042】

化学療法剤、好ましくは抗－膠芽腫薬は、好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル、を含む、またはからなる群から選択される。

【0043】

より好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0044】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0045】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0046】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0047】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0048】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0049】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0050】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0051】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン、を含む、またはからなる群から選択される。

【0052】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド、を含む、またはからなる群から選択される。

【0053】

更により好ましくは、抗－膠芽腫薬は、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される。最も好ましくは、テモゾロミドである。

【0054】

予備データは、アルテミシニン、および５－アミノレブリン酸、およびトリプトリドまたはホモハリングトニンまたはダクチノマイシンまたはドキソルビシンまたはエピルビシンまたはビノレビンの組み合わせは、アルテミシニン、および５－アミノレブリン酸、およびテモゾロミドの組み合わせに匹敵することを示している。

【0055】

したがって、本発明は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0056】

さらに、本願は、好ましくは、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0057】

より好ましくは、本願は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、もしくはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0058】

さらにより好ましくは、本願は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0059】

更により好ましくは、本願は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0060】

好ましくは、本発明は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0061】

さらに、本願は、好ましくは、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0062】

より好ましくは、本願は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、もしくはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0063】

更により好ましくは、本願は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0064】

更により好ましくは、本出願は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0065】

本明細書で使用される用語「アルテミシニン化合物」は、アルテミシニン（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）（ＡＲＴまたはＡｒｔまたは１ａ）、アルテメテル（ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテエテル（ａｒｔｅｅｔｈｅｒ）、アルテスネート（ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）（ＡＲＳまたは１ｅ）、およびジヒドロアルテミニシニン（アルテミノール（ａｒｔｅｍｉｎｏｌ）またはＤＨＡまたは１ｂ）を含む、またはからなる群から選択される化合物を意味する。

【0066】

【化5】

【0067】

アルテミシニン化合物（１）の活性代謝物は、一般に、ジヒドロアルテミニシン（ＤＨＡ）である。本明細書で使用される用語「アルテミシニン」、「ＡＲＴ」、「Ａｒｔ」は、互いに交換可能で使用され、化学構造（１ａ）を有する周知の化合物を包含する。

【0068】

本明細書において使用される場合、および特別の定めのない限り、用語「アルテミシニン化合物（１）の薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物の酸性部分または塩基性部分の塩を含むが、これらに限定されない。塩基性部分は、様々な無機酸および有機酸と様々な塩を形成することが可能である。当該塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用されることができる酸は、非毒性の酸付加塩、例えば薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩を形成する酸である。適切な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ酸（例えば、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））酸、を含むが、これらに限定されない。適切な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸、を含むが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。本質的に酸性である化学部分は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。当該塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、または鉄塩である。

【0069】

本明細書において使用される場合、および特別の定めのない限り、用語「５－アミノレブリン酸（２）の薬学的に許容可能な塩」または「メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）の薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物の酸性部分または塩基性部分の塩を含むが、これらに限定されない。塩基性部分は、様々な無機酸および有機酸と様々な塩を形成することが可能である。当該塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用されることができる酸は、非毒性の酸付加塩、例えば薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩を形成する酸である。適切な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ酸（例えば、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））酸、を含むが、これらに限定されない。適切な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸を含むが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。本質的に酸性である化学部分は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。当該塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、または鉄塩である。

【0070】

本明細書において使用される場合、および特別の定めのない限り、用語「共結晶」、「アルテミシニン化合物の薬学的に許容可能な共結晶」は、同じ結晶格子内で、２つ以上の異なる分子、すなわち医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてのアルテミシン化合物および共結晶フォーマー（「コフォーマー」）から構成される結晶性材料である。

【0071】

共結晶は、薬物分子およびコフォーマーとの間の主に水素結合の形成であるため、ＡＰＩは、酸性基、塩基性基、またはイオン化可能な基に関係なく、潜在的に共結晶化する可能性がある。共結晶化は、溶解性、溶解速度、化学的安定性、および融点などの物理化学的特性を改善することができる。共結晶の形成に関与する相互作用は、水素結合、π－スタッキング、および分子間力を含む。

【0072】

アルテミシニン化合物の共結晶の好ましいコフォーマーは、ニコチンアミド、アスコルビン酸、尿素、トロメタミン、テオフィリン、テオフィリン－７－酢酸、テオブロミン、スルファミド、スクロース、ソルビトール、サッカリン、ピリドキシン、フロログルシノール、パラセタモール、Ｎ－メチルグルコサミン、メタンスルホン酸、Ｄ－マンニトール、マロン酸を含んでもよいが、これらに限定されない。

【0073】

本明細書で使用される場合、および特別の定めのない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒を更に含む化合物を意味する。溶媒は、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、グリコールなどのアルコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などを含んでもよいが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

【0074】

本明細書で使用される用語「５－アミノレブリン酸」、「デルタ－アミノレブリン酸」、「ＡＬＡ」および「５－ＡＬＡ」は、互いに交換可能に使用され、化学構造（２）の５－アミノ－４－オキソペンタン酸を包含する。ＡＬＡに関して使用される場合、用語「誘導体」は、化学的に修飾された化合物、例えばＡＬＡエステルなどのエステル、を含む。当該化合物は、通常、５－ＡＬＡカルボン酸基の修飾によって形成される。用語「誘導体」は、任意の５－アミノレブリン酸化合物を包含することも意図しており、ここで、５－アミノ基は、置換または非置換であってもよい。言い換えると、５－ＡＬＡに関して使用される用語「誘導体」は、化学修飾がＡＬＡのカルボン酸または５－アミノ基のいずれか、または両方で起こる化合物を含む。５－ＡＬＡの誘導体は、一般的に知られており、先行技術、例えば、ＷＯ９６／２８４１２、ＷＯ０２／１０１２０、およびＷＯ２００５／０９２８３８に記載される。本発明において使用するために好ましい５－ＡＬＡの誘導体は、ＡＬＡエステル、特に５－アミノ基が非置換である５－ＡＬＡ化合物のエステルである。

【0075】

ヒトにおいて、５－アミノレブリン酸はヘムの前駆体である。５－アミノレブリン酸は、サイトゾルにおいて一連の変換を経て、ミトコンドリア内でプロトポルフィリンＩＸに最終的に変換される。このプロトポルフィリン分子は、酵素フェロケラターゼの存在下で鉄とキレートし、ヘムを生成する。したがって、５－アミノレブリン酸の投与は、細胞内ヘムレベルを増加させ、および細胞内鉄濃度を増加させるために使用されることができる。５－アミノレブリン酸を、それ自体で、または任意の薬学的に許容可能な物理的形態で投与することができる。例えば、５－アミノレブリン酸は、薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態であることができる。

【0076】

本明細書で使用される用語「５－アミノレブリン酸の薬学的塩」は、典型的には、ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体、およびモノプロトン酸、例えば、メタンスルホン酸などのスルホン酸など、から得られ、それによって１：１塩を形成する。別の方法として、塩は、ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体と、ジプロトン酸またはトリプロトン酸、例えば、エタン－１，２－ジスルホン酸などのスルホン酸、硫酸、またはリン酸など、との間で形成されてもよい。一つより多くの酸性プロトンを有する酸を使用する場合、結果的に得られる化合物は、１：１以外、例えば２：１（ＡＬＡ：酸）または３：１（ＡＬＡ：酸）などの化学量論比を有してもよく、または様々なレベルの化学量論を有する塩の混合物を含んでもよい。硫酸の場合、例えば、２：１（ＡＬＡ：酸）塩などを形成してもよく、一方、リン酸の場合、３：１（ＡＬＡ：酸）塩を形成してもよい。多塩基酸は、ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体と他の塩を形成することもできる。例えば、硫酸は、ＨＳＯ_４ ^－アニオンに基づく１：１（ＡＬＡ：酸）塩を提供してもよく、リン酸は、ＨＰＯ_４ ^２－およびＨ_２ＰＯ_４ ^－アニオンにそれぞれ基づく、２：１（ＡＬＡ：酸）塩および１：１（ＡＬＡ：酸）塩の両方（またはそれらの組み合わせ）を提供してもよい。さらに、多塩基酸は、他の生理学的に許容可能な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウムおよびメグルミンなど、との塩の形態で、ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体（例えば、ＡＬＡエステルなど）と他の塩、例えば、１：１塩などを形成することもできる。本発明に係る塩は、好ましくは、ｐＫａ約４以下、より好ましくはｐＫａ約３以下を有する酸に由来する。酸は、無機または有機であってもよい。好ましい無機酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸を含む。好ましい有機酸は、スルホン酸およびスルホン酸誘導体を含む。塩酸、硝酸、スルホン酸およびスルホン酸誘導体に由来するこれらの塩は特に好ましい。用語「スルホン酸」は、少なくとも一つの－ＳＯ_３Ｈ基を含む任意の有機化合物を含むことを意図される。好ましくは、これは、１個、２個または３個の－ＳＯ_３Ｈ基、最も好ましくは１個または２個、例えば、１個を含み得る。スルホン酸に関して使用される場合、用語「誘導体」は、少なくとも一つ（好ましくは１個、２個、または３個、最も好ましくは１個、または２個、例えば１個）の－ＳＯ_３Ｘ基（ここで、Ｘは、生理学的に許容可能なカチオン、例えば、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウムまたはメグルミンカチオンなど）を含む任意の当該化合物を包含することを意図される。

【0077】

本明細書で使用される用語「治療する」または「治療」は、当該用語が適用される病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の進行を、逆転、軽減または阻害すること、または、当該病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の一つ以上の症状の改善を包含する。本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」は、未治療の対照集団と比較して、または治療前の同じ哺乳動物と比較して、哺乳動物における病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の発生の可能性または発生率を減少させることも指してもよい。例えば、本明細書で使用される場合、「治療する」は、病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態を予防することを指してもよく、および、病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の発症を遅延または予防することを含んでもよく、または病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態に関連する症状を遅延または予防することを含んでもよい。本明細書で使用される場合、「治療する」は、病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態を有する哺乳動物の罹患前に、当該病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態と関連する、病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の重症度を低減することも指してもよい。罹患前の病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の重症度の当該予防または低減は、本明細書に記載される本発明の組成物を、投与時に病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態に罹患していない対象に投与することに関する。本明細書で使用される用語「治療する」は、病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態の再発、または当該病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または状態に関連する一つ以上の症状の再発を防ぐことも指してもよい。本明細書で使用される用語「治療」および「治療的に」は、「治療する」が上記に定義されるように、治療する行為を指す。

【0078】

好ましくは、病気（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌から選択される癌、好ましくは脳癌、特に膠芽腫である。

【0079】

本明細書で使用される用語「有効量」は、未治療患者に対して、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌から選択される癌、好ましくは脳癌、特に膠芽腫に必要な量を指す。病気（ｄｉｓｅａｓｅ）の治療的処置用に本発明を実施するために使用される活性化合物の有効量は、投与方法、対照の年齢、体重、および一般的な健康状態に応じて変化する。最終的に、主治医または獣医師は、適切な量および投与計画を決定するだろう。当該量は、「有効」量と呼ばれる。

【0080】

本明細書において使用される用語「患者」または「対象」は、哺乳類の対象（霊長類（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）、好ましくは、ヒト対象を指し、それらは、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞癌などの肺癌から選択される癌、好ましくは脳癌、特に膠芽腫に関連する状態を有する、有する疑いがある、または起こしやすい、もしくは起こし得る。一実施形態において、本方法は、多発性硬化症を患っている患者、例えば、上述されるような任意の症状を有する患者を治療するために使用され得る。他の実施形態において、本方法は、見込まれる（ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）患者が膠芽腫になるのを防ぐためにも使用され得る。

【0081】

膠芽腫は、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）としても知られており、脳内で発生する最も侵攻性が高い癌である。膠芽腫は、前神経（ＰＮ）、間葉系（ＭＥＳ）、および古典的（ＣＬ）膠芽腫のサブタイプを有する。したがって、一実施形態において、膠芽腫は、好ましくは、前神経（ＰＮ）、間葉系（ＭＥＳ）、および古典的（ＣＬ）膠芽腫のサブタイプから選択される。

【0082】

出願人は、ゲノムワイドな突然変異誘発を用いて、半数体マウス幹細胞（ｈａＥＳＣ）においてアルテミシニンの標的を同定するためにスクリーニングを実施した［図１－１のＡ］。スクリーニング条件を確立するために、出願人は、野生型ｈａＥＳＣにおける化合物のＬＤ値を決定し、異なるマウス腫瘍細胞株における増殖率を評価した［図５－１のＡ、５－１のＢ］。ゲノムワイドな突然変異ＥＳＣライブラリーの生成のために、出願人は、挿入突然変異誘発のための２つの標的化システムを使用した：レトロウイルスおよびＴｏｌ２トランスポゾン｛Ｓｃｈｎｕｔｇｅｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．マウス胚性幹細胞における改良された遺伝子トラッッピング（Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｐｐｉｎｇ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ）．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３６，ｅ１３３－ｅ１３３（２００８）｝。これらの独立したライブラリーの選択により、突然変異誘発細胞プールからはアルテミシニン耐性コロニーが回収されたが、対照細胞からは回収されなかった。それらの挿入部位の拡張およびマッピング時に、機能喪失（ＬＯＦ）分析に基づくエンリッチメントスコアを決定した。

【0083】

半数体突然変異誘発およびアルテミシニン化合物スクリーニングは、酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、ＰＰＯＸを、両方の突然変異体ライブラリーのトップヒットとして同定した。ＰＰＯＸは、細胞ポルフィリン、またはヘム生産に関与するミトコンドリア内膜酵素である。興味深いことに、ミトコンドリア（Ａｌａｓ１、Ｃｐｏｘ、Ｐｐｏｘ、Ｆｅｃｈ）および細胞質（Ａｌａｄ、Ｈｍｂｓ、Ｕｒｏｓ、Ｕｒｏｄ）の両方における、ポルフィリン生合成経路の全ての単一酵素の遺伝子変異体、および、プロトポルフィリンまたはヘム生合成に供給される本質的に全ての関連のある補因子生成酵素（Ｌｉａｓ、Ｏｇｄｈ、Ｄｌｓｔ、Ｌｉｐ１、Ｌｉｐｔ２、Ｐｄｘｋ）および経路を、スクリーニングから回収した［図１－１のＢ；図５－２のＣ］。ＥＳＣにおけるアルテミシニンスクリーニングプロファイルのＧＯターム（ｔｅｒｍ）分析では、ポルフィリン生合成が、アルテミシニン毒性との関係において最も重要な標的経路として確認された［図１－２のＣ］。したがって、半数体ＥＳＣにおけるフォワードジェネティックスクリーニングは、アルテミシニン細胞毒性の決定的な、および必須の経路としてポルフィリン生合成を説明する。

【0084】

個々のレベルでのハイスループットアルテミシニンスクリーニングからのヒットを確認するために、出願人は、アルテミシニンに対する感受性について単一変異体ＥＳＣクローンを試験した。個々のコロニーは、スクリーニングから直接的に両方の変異ライブラリーから回収され、単一細胞株の確立のために使用された。これらから、出願人は、標識化された野生型（ｍＣｈｅｒｒｙ＿Ｃｒｅ）およびノックアウト（ＧＦＰ）姉妹細胞クローンを（ノックアウトカセットのＣｒｅ－リコンビナーゼ－媒介復帰（ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ）を介して）生成し、アルテミシニンの存在下でそれぞれの相対増殖率を監視した。混合された標識化細胞の比率は、化合物の非存在下またはコントロール細胞においては一定であったが、アルテミシニン曝露は、野生型（ｍＣｈｅｒｒｙ＿Ｃｒｅ）の選択的喪失、およびノックアウト細胞（ＧＦＰ）の強力な拡大をもたらした。耐性細胞における挿入部位マッピング（サンガーシーケンシングを使用する）は、ポルフィリン生合成経路成分の破壊を確認した［図１－２のＤ］。これらの結果は、ポルフィリン生合成経路の酵素の変異がマウスＥＳＣにおいてアルテミシニン耐性を誘発することを裏付ける。

【0085】

出願人は、次に、細胞のポルフィリン生合成の調節がアルテミシニンに対する感受性を変えるのに十分であるかどうかを評価した。出願人は、ポルフィリン生産またはヘム生合成の薬理学的阻害剤であり、プロトポルフィリノーゲンＩＸからプロトポルフィリンＩＸへの変換を阻害する、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ（ＰＰＯＸ）阻害剤アシフルオルフェンを使用し、マウスＥＳＣにおいてアルテミシニンに対する耐性の増加を観察した［図２－１のＡ］｛Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉ，Ｄ．Ａ．＆Ｈａｌｌｉｎｇ，Ｂ．Ｐ．除草剤アシフルオルフェン－メチルによる植物プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｎｔ ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｏｇｅｎ ｏｘｉｄａｓｅ ｂｙ ｔｈｅ ｈｅｒｂｉｃｉｄｅ ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ－ｍｅｔｈｙｌ）．Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．９０，１２３９－１２４２（１９８９）｝。逆に、出願人が、非タンパク質構成アミノ酸および内因性アラニン類似体前駆体δ－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）を使用してポルフィリン生産を高めた場合、抗－マラリア化合物に対する感受性を増加させた［図２－１のＢ］。出願人は、次に、異なるマウスおよびヒトのがん細胞株が、基礎増殖率および感受性率と無関係に、組み合わせ治療に対して同様に応答するかどうかを分析した［図５－１のＢ］。

【0086】

出願人は、全ての試験されたがん細胞がアルテミシニンに対して過敏性を得たことを確認することができただけではなかった［図２－１のＣ；図６－１のＡ］。驚くべきことに、５－ＡＬＡは、３つの独立して生成された臨床的に関連するヒト原発性膠芽腫細胞株において、アルテミシニン細胞毒性に対してアルテミシニン過敏性を誘発することも観察された［図２－１のＤ；図６－１のＢ、６－１のＣ］。

【0087】

機構的に、アルテミシニンは、活性酸素種（ＲＯＳ）生産を引き起こすことが以前に示されている｛Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ａ．Ｍ．＆Ｋｕｍａｒ，Ｎ．アルテスネートの抗マラリア作用は、活性酸素種によって媒介されるＤＮＡ損傷を含む（Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５９，３１７－３２５（２０１５）｝｛Ｓｔｏｃｋｗｉｎ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．アルテミシニン二量体抗がん活性は、ヘム触媒される活性酸素種生成および小胞体ストレス誘導と相関する（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ｄｉｍｅｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍｅ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２５，１２６６－１２７５（２００９）｝｛Ｂｅｒｍａｎ，Ｐ．Ａ．＆Ａｄａｍｓ，Ｐ．Ａ．アルテミシニンは、脂質膜のヘム触媒される酸化を高める（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｈｅｍｅ－ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２２，１２８３－１２８８（１９９７）｝。ＲＯＳレベルの評価（レドックス－感受性蛍光プローブジヒドロエチジウム、ＤＨＥを使用する）では、アルテミシニン処理に対してＲＯＳレベルの増加が確認された［図６－１のＤ、６－２のＥ］。出願人は、次に、５－ＡＬＡがアルテミシニンの存在下でＲＯＳに何らかの効果を有したかどうかを評価した。特に、５－ＡＬＡ単独では、ＲＯＳを引き起こし、細胞生存率がわずかに低下した。しかしながら、５－ＡＬＡとアルテミシニンとの組み合わせは、２つの異なる細胞状況において、非常に上昇したＲＯＳレベル、および細胞死の強力な増加をもたらした［図２－２のＥ、２－２のＦ；図６－２のＦ、６－２のＧ］。同様に、以前にアルテミシニン誘導ＲＯＳ誘導に関連付けられたミトコンドリア分極（ΔΨｍ、ミトコンドリア膜電位プローブＪＣ－１によって評価されるように）は、５－ＡＬＡとの組み合わせで強力に上昇した［図６－２のＨ］｛Ａｎｔｏｉｎｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．アルテミシニンおよび半合成エンドペルオキシドによるマラリア原虫の急速な死滅は、膜電位のＲＯＳ依存性脱分極を伴う（Ｒａｐｉｄ ｋｉｌｌ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｐａｒａｓｉｔｅｓ ｂｙ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ａｎｄ ｓｅｍｉ－ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ＲＯＳ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６９，１００５－１０１６（２０１４）．｝。特に、５－ＡＬＡ処理のみでもミトコンドリア分極が増加し、並行アルテミシニン処理に対する感作を示した。重要なことに、名付けられた表現型（ＲＯＳ誘導、ミトコンドリア脱分極、細胞死）の全てが、ポルフィリン生産の薬理学的阻害によって抑制され得る［図２－２のＥ、２－２のＦ；図６－２のＦ、６－２のＧ、６－２のＨ］。これらの結果は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡは、ＲＯＳレベルの上昇（およびミトコンドリア膜の脱分極）を誘導し、ポルフィリン生合成の阻害によって細胞死を戻すことができることを示した。

【0088】

細胞代謝の変化およびポルフィリン生産の上方調節は、ヒト癌細胞において頻繁に観察される｛Ｎａｖｏｎｅ，Ｎ．Ｍ．，Ｐｏｌｏ，Ｃ．Ｆ．，Ｆｒｉｓａｒｄｉ，Ａ．Ｌ．，Ａｎｄｒａｄｅ，Ｎ．Ｅ．＆Ｂａｔｔｌｅ，Ａ．Ｍ．ヒト乳癌におけるヘム生合成－模倣「インビトロ」研究、およびいくつかのヘム酵素活性レベル（Ｈｅｍｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ――ｍｉｍｅｔｉｃ‘ｉｎ ｖｉｔｒｏ’ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｈｅｍｅ ｅｎｚｙｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｌｅｖｅｌｓ）．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２，１４０７－１４１１（１９９０）．｝。ヒト膠芽腫患者において、ポルフィリン前駆体（すなわち、プロトポルフィリン）は、監視および機能的に利用されることができる強力な蛍光を示すので、ポルフィリン生合成の上昇は、癌組織の位置を特定し、標的とするために治療的に使用される｛Ｚｈａｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．５－アミノレブリン酸－誘導ポルフィリンを使用して高悪性度悪性神経膠腫における術中蛍光ガイド（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ｇｕｉｄｅｄ）切除：系統的レビューおよび前向き研究のメタ分析（Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｕｓｉｎｇ ５－ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｉｅｓ）ＰｌｏＳ ｏｎｅ ８，ｅ６３６８２（２０１３）｝。プロトポルフィリンＩＸなどの蛍光プロトポルフィリンは、腫瘍細胞において特異的に蓄積するので、診療所において腫瘍組織切除中に、５－ＡＬＡの経口または静脈内投与を、悪性腫瘍組織を健康な脳物質から識別するために使用する｛Ｍａｒｂａｃｈｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．原発性脳腫瘍および脳転移の切除または生検をガイドするために蛍光の使用（Ｕｓｅ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｏｒ ｂｉｏｐｓｙ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｆｏｃｕｓ ３６，Ｅ１０（２０１４）．｝。したがって、出願人は、脳腫瘍において内因的に変化したポルフィリン生合成を、５－ＡＬＡおよびアルテミシニンの組み合わせを使用して、治療的に利用することができるかどうかを評価した。

【0089】

出願人は、最近確立されたヒト脳腫瘍オルガノイドモデルを使用し、このことは、脳オルガノイド発達の過程におけるニューロン前駆体の遺伝子操作に基づいており、したがって、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でのヒト腫瘍形成における重要な側面を再現する｛Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．大脳オルガノイドは、ヒト脳発達および小頭症をモデル化する（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ ｍｏｄｅｌ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｃｅｐｈａｌｙ）．Ｎａｔｕｒｅ ５０１，３７３－３７９（２０１３）．｝。腫瘍細胞は、ＧＦＰを用いて同時に標識化され、ヒト脳腫瘍オルガノイドにおける経時的な空間監視、およびインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）化合物プロファイリングを可能にする［図３－１のＡ］。出願人は、最初に、ｃ－ＭＹＣ癌遺伝子の過剰発現に基づく中枢神経系未分化神経外胚葉性腫瘍（ＣＮＳ－ＰＮＥＴ）様新生物モデルにおいて、アルテミシニン、および５－ＡＬＡの存在下での増殖率を評価した｛Ｂｉａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．遺伝子操作された脳オルガノイドは、脳腫瘍形成をモデル化する（Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ ｍｏｄｅｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １５，６３１－６３９（２０１８）｝［図７－１のＡ］。極めて悪性の脳腫瘍オルガノイドは、異なる投与量の５－ＡＬＡ、アルテミシニン、または両方の組み合わせを用いて処理した［図３－１のＢ］。非常に高濃度の５－ＡＬＡ、またはアルテミシニン単独では、ＧＦＰ陽性腫瘍オルガノイドの顕著な成長阻害をもたらしたので［図７－１のＡ］、個々の化合物が腫瘍またはオルガノイドの成長に顕著な影響を及ぼさない濃度が、全ての続く実験のために選択された。５－ＡＬＡおよびアルテミシニンの両方の組み合わせは、ヒト脳オルガノイドにおいてＧＦＰ陽性腫瘍細胞を著しく減少させた［図３－１のＣ、３－１のＤ；図７－２のＢ］。異なる時点（ｄ３、ｄ５）での腫瘍組織領域の定量化［図３－２のＥ；図７－３のＣ］およびＦＡＣＳ分析（ｄ５）［図３－２のＦ］では、５－ＡＬＡおよびアルテミシニン併用治療におけるＧＦＰ陽性細胞の減少が確認された。さらに、脳オルガノイド切片における免疫組織化学は、５－ＡＬＡ処理が、ＧＦＰ＋腫瘍組織の喪失をもたらしたが、例えば、Ｓｏｘ２発現細胞および／またはロゼット様構造指標細胞または前駆細胞などの脳オルガノイドにおける非形質転換ニューロン組織への明らかな影響を及ぼさなかったことを示した［図７－４のＤ、図７－１～７－４］。要するに、このデータは、５－ＡＬＡおよびアルテミシニン併用療法は、ヒトにおいてインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）未分化神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）オルガノイドモデルで、腫瘍細胞の数を大幅に減少させることを示唆する。

【0090】

出願人は、ＲＯＳレベルにおける５－ＡＬＡおよびアルテミシニンの顕著な効果を観察したので、ＤＨＥ染色およびＭｙｃ過剰発現腫瘍オルガノイド解析を行った。ＧＦＰ－陽性腫瘍細胞は、ＧＦＰ陰性野生型細胞と比較してわずかに高い基礎ＲＯＳシグナルを示したのに対し（ＤＨＥ染色およびＦＡＣＳ分析によって評価された）、ＲＯＳレベルは、５－ＡＬＡおよびアルテミシニン二重処理により、特にＧＦＰ－陽性がん細胞において、更に著しく増加した［図３－２のＧ；図９－１のＡ］。特に、５－ＡＬＡ処理単独でも、この設定においてＲＯＳ生産をわずかに誘導し、アルテミシニン毒性を感作した。細胞内ＲＯＳの上昇は、広範なタンパク質およびＤＮＡ損傷も引き起こすので、出願人は、処理されたオルガノイドの切片におけるＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の量を評価し、実際に、５－ＡＬＡおよびアルテミシニン二重処理ＧＦＰ－陽性腫瘍組織においてγＨ２ＡＸ（リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ）－陽性細胞の非常に強い増加を観察することができたが、野生型細胞においては観察することができなかった［図３－２のＨ；図９－１のＢ、図９－２のＣ］。さらに、アポトーシス細胞（カスパーゼ３－陽性）、および増殖細胞（Ｋｉ６７－陽性）の基底数は、正常組織と比較してＧＦＰ－陽性腫瘍細胞において増加したが、アポトーシスは、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡを用いる併用治療におけるＧＦＰ／陽性腫瘍細胞において更に増加した［図１０－１及び１０－２のＡ～Ｃ］。

【0091】

５－ＡＬＡは、ヒト神経膠芽腫の診断および治療に臨床的に使用されるので、出願人は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ヒト神経膠芽腫様腫瘍性オルガノイドモデルにおいて５－ＡＬＡおよびアルテミシニンの併用治療を評価した｛Ｂｉａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．遺伝子操作された脳オルガノイドは、脳腫瘍形成をモデル化する（Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ ｍｏｄｅｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １５，６３１－６３９（２０１８）｝。これらのオルガノイドは、腫瘍抑制遺伝子ｐ５３、ＮＦ１、およびＰＴＥＮの変異を保因するように設計されており、ＧＦＰと共に、アルテミシニン、５－ＡＬＡ、または両方の組み合わせの存在下で腫瘍成長を経時的に監視することを我々に可能にする。５－ＡＬＡ単独およびアルテミシニン単独では、非形質転換細胞および形質転換細胞の生存に対してほとんど影響を与えなかったが、両方の化合物の組み合わせは、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）腫瘍モデルにおいて、ＧＦＰ－陽性腫瘍細胞を特異的に除去した［図４－１のＡ；図１１－１のＡ］。脳オルガノイドにおける定量化および画像解析は、ＧＦＰ－陽性腫瘍細胞および組織の進行性の喪失を確認したが、非形質転換細胞では確認されなかった［図４－２のＢ；図４－２のＣ 図１１－２のＢ、１１Ｃ］。これらのデータは、５－ＡＬＡおよびアルテミシニンが、ＲＯＳレベルの上昇およびＤＮＡ損傷の増加を介して、２つの非常に悪性の脳腫瘍モデルにおいて腫瘍細胞の細胞死の増加を引き起こすことを示す。

【0092】

要約すると、出願人は、真核細胞におけるアルテミシニン－誘導細胞毒性の重要な内因性経路として、ポルフィリン生合成の要件を明確に説明する。ハイスループット遺伝子スクリーニングシステムを使用して、出願人は、この抗－マラリア化合物および抗－癌化合物の活性に必要とされるミトコンドリア機能、より具体的にはポルフィリン／ヘム生合成を特定している。ポルフィリン生産の遺伝的および薬理学的調節は、複数の細胞状況および異なる種において、アルテミシニン毒性を調節し、およびアルテミシニン誘導活性酸素種のレベルを制御するのに十分であった。特に、ヘム生合成誘導のみでは、細胞のＲＯＳレベルがわずかに上昇し、アルテミシニン誘導毒性を感作した。さらに、出願人は、いくつかの独立したインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ヒト脳腫瘍オルガノイドおよびスフェロイドモデルシステムにおいて、５－ＡＬＡおよびアルテミシニンの併用治療を使用して細胞死を誘導することにより、脳癌細胞、特にヒト神経膠芽腫を特異的に標的とすることができることを示す。

【0093】

脳癌の治療のためにアルテミシニン（ＡＲＴ）および５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）の強力な相乗効果を実証した後、出願人は、次に、この相乗効果が他のＡＲＴ誘導体、追加の癌タイプにまで及ぶかどうか、およびこの二重の組み合わせが、現在適用される癌治療レジメン、特に化学療法と相乗効果があるかどうかを評価した。６日間の生存率分析を使用して、出願人は、ＡＲＴ自体、および最も一般的に使用されるＡＲＴ誘導体、ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）が、５－ＡＬＡと組み合わせて、複数の膠芽腫細胞株、および高い増殖性のマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ、図１２－１～１２－６）に対して強力な相乗効果、抗増殖効果を示すことを確認した。これらのデータから、出願人は、以下の分析のために細胞型および化合物特異的用量の組み合わせを導き出した。

【0094】

多形性膠芽腫は、最大限の外科的切除、続く放射線療法、加えて、併用および維持テモゾロミド（ＴＭＺ）治療によって現在治療される、非常に侵攻性の高い癌である。本発明者らは、ＴＭＺと５－ＡＬＡ、加えて、ＡＲＴまたはＤＨＡとの組み合わせは、試験された全ての膠芽腫株において、全ての可能な二重の組み合わせよりもより有効であることを示している（図１３－１～１３－３）。たとえば、ＥＳＣにおいて、ＤＨＡおよび５－ＡＬＡの二重の組み合わせのみが、ＴＭＺの細胞毒性効果を誘発し、明確な相乗効果を示す。

【0095】

これらの結果は、ＡＲＳにまで及び、ＡＲＳと５－ＡＬＡおよびＴＭＺの組み合わせは、試験された５つの膠芽腫細胞株のうち４つにおいて、５－ＡＬＡをその誘導体であるメチル－５－ＡＬＡ（Ｍ－５－Ａｌａ）に置き換えるよりも、より効果的である（図１４－１及び１４－２）。

【0096】

ロムスチン（ＣＣＮＵ）は、脳腫瘍の治療におけるＴＭＺの代替物であり、ＴＭＺの場合と同様に、ロムスチン（ＣＣＮＵ）の細胞増殖抑制効果は、全ての可能な二重の組み合わせと比較して、ＡＲＴと５－ＡＬＡとを組み合わせることによって特に強化することができる（図１５）。

【0097】

さらに、本発明者らは、他の組織に由来する癌細胞株においてＡＲＴおよび誘導体と５－ＡＬＡとの組み合わせを試験した。本発明者らは、これらの癌株の生存率の低下における、ＡＲＴ／ＤＨＡ／ＡＲＳと５－ＡＬＡとの強力な相乗効果を発見しただけでなく、この二重の組み合わせは、広く使用される化学療法剤、シスプラチン（ＣＰ）、カルボプラチン、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ビノレビン、テモゾロミド、ロムスチン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を、強化する。このことは、２つの肺癌細胞株（図１６－１及び１６－２）、ＨｅｐＧ２細胞（肝臓、図１７）、ＭＤ－ＭＢＡ－２３１細胞（乳房、図１８）、およびＭｉａＰａｃａ－２細胞（膵臓、図１９）について特に試験された。まとめると、本発明者のデータは、例えば造血癌、脳癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、および膵臓癌などにおいて、５－ＡＬＡ、および現在使用される化学療法剤、特に抗－膠芽腫薬を組み合わせたＡＲＴおよびＡＲＴ誘導体治療の強力な可能性を初めて示す。

【0098】

したがって、本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬
を含み、
造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物に関する。

【0099】

好ましくは、本発明は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬
を含み、
造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物に関する。

【0100】

好ましくは、本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬
を含み、
造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物に関する。

【0101】

好ましくは、本発明は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬
を含み、
造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物に関する。

【0102】

更により好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物であって、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0103】

更により好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物であって、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0104】

更により好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌および肺癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療において使用するための医薬組成物であって、以下のａ～ｃを含む医薬組成物に関する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0105】

造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、から選択される癌の予防および／または治療において使用するための、アルテミシニン化合物と５－アミノレブリン酸とのモル比は、医薬組成物中で、１：５～１：５０００、好ましくは１：５～１：１０００、より好ましくは１：５～１：５００、更により好ましくは１：１０～１：２５０、最も好ましくは１：１０～１：１００である。

【0106】

造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、から選択される癌の予防および／または治療において使用するための、アルテミシニン化合物とメチル－５－アミノレブリン酸とのモル比は、医薬組成物中で、１：５～１：５０００、好ましくは１：５～１：１０００、より好ましくは１：５～１：５００、更により好ましくは１：１０～１：２５０、最も好ましくは１：１０～１：１００である。

【0107】

本発明に係る医薬組成物は、特に造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫の治療のための唯一の有効成分として、アルテミシニン化合物またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、溶媒和物、および５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、好ましくは５－アミノレブリン酸、および一つの化学療法剤、好ましくは一つの抗－膠芽腫薬、を含む。

【0108】

他の態様において、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、および特に膠芽腫の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬。

【0109】

好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬。

【0110】

更に、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬。

【0111】

更に、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬。

【0112】

更により好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0113】

更により好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0114】

更により好ましくは、本発明は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および肺癌から選択される癌、特に膠芽腫、の予防および／または治療のための方法に関し、当該方法は、以下のａ～ｃを含む医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な患者に投与することを含む：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬、最も好ましくは、テモゾロミド。

【0115】

任意に、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌から選択される癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、の予防および／または治療において使用するために、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤および／または希釈剤を更に含む。本発明の医薬組成物を、従来の固体もしくは液体担体、または希釈剤、および従来の薬学的に作製されたアジュバント中で、既知の方法で適切な投与量レベルで調製することができる。

【0116】

本発明に係る医薬組成物は、典型的には、意図される投与形態に関して、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、構成用粉末、ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などの形態で、従来の薬務に沿って、経口投与のために選択された、適切な許容可能な担体と共に投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分を、任意の経口非毒性の薬学的に許容可能な担体と、好ましくはラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）などの不活性担体と、組み合わせてもよい。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、錠剤またはカプセルに組み込んでもよい。粉末および錠剤は、活性成分として、一般式（Ｉ）に係る誘導体、またはその類似体化合物、またはそれぞれの薬学的に活性な塩を約５～約９５重量％含んでもよい。

【0117】

適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスを含む。適切な潤滑剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、などを挙げてもよい。適切な崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどを含む。適切な場合には、甘味料および香味料、ならびに防腐剤を含んでもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下でより詳細に記載される。

【0118】

さらに、本発明の医薬組成物は、治療効果、例えば、抗癌活性または癌転移に対する活性など、を最適化するために、任意の一つ以上の成分または有効成分の速度制御放出を提供する持続放出形態で製剤化され得る。持続放出に適切な投与形態は、さまざまな崩壊速度または制御放出の層を有する錠剤、活性成分を含浸させ、錠剤の形に成形したポリマーマトリックス、または当該含浸させた、もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル、を含む。

【0119】

液状調製物は、溶液、懸濁液、エマルションを含む。例として、非経口注射のための水または水／プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられてもよい。液状調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含まれてもよい。

【0120】

吸入に適したエアロゾル調製物は、粉末形態の溶液および固体を含んでもよく、それらは不活性な圧縮ガスなど、例えば窒素などの、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて存在してもよい。

【0121】

座剤を調製するには、カカオバターのような脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを最初に溶かし、その後、有効成分を、例えば、攪拌することによって、均一に分散させる。その後、溶融された均一な混合物を、都合の良いサイズの型に注ぎ、冷却することによって凝固させる。

【0122】

さらに含まれるのは、固体調製物であり、固体調製物は、使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液体調製物に変換されることを意図される。当該液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。

【0123】

本明細書に挙げられるカプセルという用語は、有効成分を含む組成物を保持または含有するための、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンなどで作られた特定の容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）またはエンクロージャー（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）を指す。硬い殻を有するカプセルは、通常、骨または豚の皮からの比較的高いゲル強度のゼラチンを混合して作られる。カプセル自体は、少量の染料、不透明剤、可塑剤、および/または防腐剤を含んでもよい。

【0124】

錠剤とは、適切な希釈剤と共に有効成分を含む、圧縮された、または成形された固体剤形であると理解される。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、または当業者に周知の圧縮によって得られる混合物または造粒物の圧縮によって調製されてもよい。

【0125】

経口ゲルは、親水性の半固体マトリックスに分散された、または可溶化された、有効成分を指す。

【0126】

構成用の粉末は、例えば水またはジュース中などで懸濁されることができる、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。

【0127】

適切な希釈剤は、通常、組成物または剤形の大部分を構成する物質である。適切な希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖類、小麦、トウモロコシ、米、およびジャガイモ由来のデンプン、並びに微結晶性セルロースなどのセルロースを含む。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約５重量％から約９５重量％、好ましくは約２５重量％から約７５重量％、およびより好ましくは約３０重量％から約６０重量％の範囲であることができる。

【0128】

崩壊剤という用語は、薬剤における薬学的に有効な成分を分離（ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ）（崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ））および放出することを支持するために、組成物に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルスターチなどの「冷水可溶性」加工デンプン、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、および寒天などの天然および合成ガム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロース、およびクロスカラメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギネート、ベントナイトなどの粘土、および発泡性混合物、を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％～約２０重量％、より好ましくは約５重量％～約１０重量％の範囲であり得る。

【0129】

結合剤は、粉末粒子と結合または「接着」し、顆粒を形成することによって粉末粒子を凝集させ、製剤中の「接着剤」として機能する物質である。結合剤は、希釈剤または充填剤において、すでに利用可能な凝集力を追加する。適切な結合剤は、スクロースなどの糖類、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、アカシア、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海藻誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、並びにケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機化合物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％～約２０重量％、好ましくは約３重量％～約１０重量％、およびより好ましくは約３重量％～約６重量％の範囲であってもよい。

【0130】

潤滑剤とは、錠剤顆粒などを圧縮後に、摩擦または摩耗を減らことによって型から離すことを可能にするために剤形に添加される物質の類を指す。適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなどの金属ステアレート、ステアリン酸、高融点ワックス、並びに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ－ロイシンなどの他の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないので、通常、圧縮前のまさに最後のステップで追加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２重量％から約５重量％、好ましくは約０．５重量％から約２重量％、およびより好ましくは組成物の約０．３重量％から約１．５重量％の範囲であり得る。

【0131】

流動促進剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、医薬組成物の成分におけるケーキングを防止し、流動が滑らかになる、および均一になるように顆粒の流動特性を改善する材料である。適切な流動促進剤は、二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物中の流動促進剤の量は、最終組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．５重量％から約２重量％の範囲であり得る。

【0132】

着色剤は、組成物または剤形に着色を与える賦形剤である。当該賦形剤は、粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品等級の染料を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％から約５重量％まで、好ましくは約０．１重量％から１重量％まで変化し得る。

【0133】

したがって、本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物を提供する。

【0134】

更に本願は、好ましくは、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0135】

より好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0136】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0137】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0138】

更に、本発明は、
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物を提供する。

【0139】

更に本願は、好ましくは、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0140】

より好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0141】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0142】

更により好ましくは、本願は、
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは、一つの抗－膠芽腫薬；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤
を含む、またはからなる医薬組成物に関する。

【0143】

更に本発明は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0144】

更に本願は、好ましくは、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0145】

より好ましくは、本願は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0146】

更により好ましくは、本願は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0147】

更により好ましくは、本願は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、メチル－５－アミノレブリン酸（２ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0148】

好ましくは、本発明は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；および
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0149】

更に本願は、好ましくは、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、ジヒドロアルテミニシン（１ｂ）、およびアルテスネート（１ｅ）からなる群から選択されるアルテミシニン化合物（１）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0150】

より好ましくは、本願は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはアルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0151】

更により好ましくは、本願は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテスネート（１ｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0152】

更により好ましくは、本願は、以下のａ～ｄを含む、またはからなる医薬組成物を提供する：
ａ）アルテミシニン（１ａ）、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、もしくは溶媒和物；
ｂ）５－アミノレブリン酸（２）、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；および
ｃ）テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、セルトラリン、イリノテカン、クロファジミン、およびドセタキセル；
好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、ビノレビン、ニソルジピン、デオキシアデノシン、クロロ－２’－デオキシアデノシン、５－ノニルオキシトリプタミン、２（１Ｈ）－ピリミジノン、ピタバスタチン、およびセルトラリン；
より好ましくは、テモゾロミド、デキサメタゾン、ロムスチン、メトトレキサート、エベロリムス、カルムスチン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、トポテカン、フルベンダゾール、イトラコナゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リバビリン、フルベンダゾール、硫酸ビンデシン、セリバスタチン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、リバビリン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびビノレビン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、およびドキソルビシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、ホモハリングトニン、およびダクチノマイシン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、トリプトリド、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびホモハリングトニン；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、およびトリプトリド；
更により好ましくは、テモゾロミド、ロムスチン、シスプラチン、および５－フルオロウラシル、を含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬；
最も好ましくは、テモゾロミド；および
ｄ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または希釈剤。

【0153】

本発明に係る医薬組成物は、放射線療法、免疫療法、電磁場療法、温熱療法、化学療法、癌免疫療法および／または小分子に基づく療法と組み合わせて投与され得る。

【0154】

いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、を予防および／または治療するために、好ましくは唯一の化学療法剤と、好ましくは唯一の抗－膠芽腫薬と組み合わせて、使用される。ここで、唯一の化学療法薬剤、好ましくは唯一の抗－膠芽腫薬は、テモゾロミドから選択される。

【0155】

本明細書で使用される「組み合わせ」、または「薬学的な組み合わせ」は、二個以上の活性成分の混合、または組み合わせから生じる生産物を意味し、活性成分の固定および非固定の両方の組み合わせを含む。

【0156】

用語「固定組み合わせ」または「固定用量」は、活性成分、例えば式１の化合物、および組合せパートナー、すなわち抗癌剤が、共に、単一の実体（ｓｉｎｇｌｅ ｅｎｔｉｔｙ）または単一投与の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。言い換えると：活性成分は、一つの剤形、例えば、一錠に、または一カプセルに存在する。

【0157】

用語「非－固定組み合わせ」は、活性成分、例えば式１の化合物、および組合せパートナー、すなわち抗癌剤が、共に、別々の実体（ｓｅｐａｒａｔｅ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）として、特定の期限なしで同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または連続的に、のいずれかで、患者に投与されることを意味し、ここで、当該投与は、それらを必要とする哺乳動物またはヒトの体内において、２つの化合物の治療有効レベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、三つ以上の抗がん剤の投与などにも適用される。

【0158】

前記薬学的組み合わせは、時間間隔内で、特にここでは、組み合わせパートナーが相乗効果を示すことを可能にするこれらの時間間隔内で、同時に、または別々に、独立して投与されてもよい。

【0159】

用語「相乗効果」は、二つ以上の有効成分(例えば、一つのアルテミシニン化合物、５－ＡＬＡ、少なくとも一つの化学療法剤、または好ましくは少なくとも一つの抗－膠芽腫薬）の投与後に観察される治療効果が、各単一の有効成分の投与によって得られる効果より大きいことを意味する。したがって、相乗効果は、得られる効果が有効成分の同時投与によって期待される単なる相加効果よりも大きい場合に存在する。

【0160】

「相乗的増加」とは、二つ以上の有効成分（例えば、一つのアルテミシニン化合物、５－ＡＬＡ、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬）の組み合わせにより、有効成分の同時投与によって予想される単なる相加効果を超える癌細胞死の増加をもたらすことを意味する。

【0161】

「相乗的減少」とは、二つ以上の有効成分（例えば、一つのアルテミシニン化合物、５－ＡＬＡ、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬）の組み合わせにより、有効成分の同時投与によって予想される単なる相加効果超える癌における一つ以上の兆候の減少をもたらすことを意味する。

【0162】

相乗効果の他の例においては、二つ以上の有効成分の組み合わせについて治療効果が観察され、ここで、一つ以上の有効成分は、通常、非治療的である用量で存在する。相乗効果の他の例においては、二つ以上の有効成分の組み合わせは、毒性の予想外の低下（すなわち、単剤の投与後に観察される毒性の合計よりも低い毒性レベル）をもたらす。

【0163】

しかしながら、相乗効果は、本発明に係る医薬組成物の投与を、放射線療法、免疫療法、電磁場療法、温熱療法、化学療法、癌免疫療法、または上記で概説されるように、任意の他の小分子に基づく療法による治療と組み合わせることによって得ることもできる。

【0164】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、またはゲルの形態で使用される。

【0165】

いくつかの実施形態において、造血癌、脳癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、および非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは脳癌、より好ましくは膠芽腫、の予防および／または治療のために、医薬組成物は、経口適用または非経口適用によって投与される。

【0166】

好ましい製剤は、経口適用に適している。これらの投与形態は、例えば、錠剤（ｐｉｌｌｓ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、フィルム錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤および沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）を含む。

【0167】

非経口適用は、皮膚適用、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）適用、胃内適用、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）適用、血管内適用、静脈内適用、筋肉内適用、腹腔内適用、鼻腔内適用、膣内適用、口腔内適用、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎ）適用、直腸適用、皮下適用、舌下適用、局所適用、または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）適用を含む。好ましくは、非経口適用には、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）適用、胃内適用、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）適用、血管内適用、静脈内適用、筋肉内適用、皮下適用、舌下適用、局所適用、経皮適用および吸入、を含む。

【0168】

経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を有してもよく、この目的のために当技術分野で知られているようなマトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチに含まれてもよい。

【0169】

本明細書に記載されるカプセルという用語は、有効成分を含む組成物を保持する、または含有するための、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチン、またはデンプンなどで作られた特定の容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）またはエンクロージャー（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）を指す。硬い殻を有するカプセルは、典型的に、骨や豚の皮からの比較的高いゲル強度のゼラチンを混合して作られる。カプセル自体は、少量の染料、不透明剤、可塑剤、および/または防腐剤を含んでもよい。錠剤とは、適切な希釈剤と共に有効成分を含む、圧縮された、または成形された固体剤形であると理解される。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、または当業者に周知の圧縮によって得られる混合物または造粒物の圧縮によって調製されてもよい。

【0170】

経口ゲルは、親水性の半固体マトリックスに分散された、または可溶化された有効成分を指す。構成用の粉末は、例えば、水またはジュース中などで懸濁されることができる、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。

【0171】

さらに、本発明の医薬組成物は、治療効果、例えば抗癌活性など、を最適化するために、任意の一つ以上の成分または有効成分の速度制御放出を提供するための持続放出形態で製剤化され得る。持続放出に適切な投与形態は、さまざまな崩壊速度または制御放出の層を有する錠剤、活性成分を含浸させ錠剤の形に成形されたポリマーマトリックス、または当該含浸させた、もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル、を含む。

【0172】

いくつかの実施形態において、膠芽腫の予防および／または治療のために、医薬組成物に含まれるアルテミシニン化合物、特にアルテミシニン（１ａ）は、１日につき体重当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１～１５ｍｇ／ｋｇ、の範囲で投与され、５－アミノレブリン酸は、１日につき体重当たり０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ、の範囲で投与される。

【0173】

好ましくは、アルテミシニン化合物、特にアルテミシニンに関する本発明の用量は、１日につき体重当たり、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、２．００、２．５０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、または１５．０ｍｇ／ｋｇのアルテミシニンで投与される。

【0174】

好ましくは、５－アミノレブリン酸に関する本発明の用量は、１日につき体重当たり、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、２．００、２．５０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１７．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、または５０．０ｍｇ／ｋｇの５－アミノレブリン酸で投与される。

【0175】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、膠芽腫の予防および／または治療のために、好ましくは少なくとも一つの化学療法剤、好ましくは少なくとも一つの抗－膠芽腫薬と組み合わせて使用され、ここで、少なくとも一つの抗－膠芽腫薬は、１日につき体重あたり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。

【0176】

好ましくは、化学療法剤、好ましくは抗－膠芽腫薬に関する本発明の用量は、１日につき体重あたり、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、 ０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、２．００、２．５０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５または１５．０ｍｇ／ｋｇの化学療法剤、または抗－膠芽腫薬のそれぞれで投与される。

【0177】

当該医薬組成物の例は、注射用の溶液、薬学的に許容可能な注射用ビヒクルに溶解できる、または懸濁できる乾燥生産物、注射用の懸濁液、およびエマルションを含むが、これらに限定されない。

【0178】

非経口投与用の医薬組成物を提供するために使用されることができるいくつかの適切なビヒクルは、以下を含むが、これらに限定されない：注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、並びにラクトリンゲル注射液などであるが、これらに限定されない；水－混和性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない；および、非水性ビヒクル、例えば、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるが、これらに限定されない。

【0179】

有効成分の適切な投与量は、熟練した医師によって決定され得る。有効成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を有することなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るように変化させ得る。したがって、投与量は、典型的に、有効な、または治療的に有効な投与量である。

【0180】

選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排せつ速度、治療期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、および以前の病歴、並びに医療分野でよく知られる同様の要因、を含む様々な薬物動態因子に依存するだろう。

【0181】

投薬計画は、最適な所望の応答を提供するために調節され得る。例えば、単回投与されてもよく（例えば、毎日単回投与）、数回に分けて経時的に投与されてもよく、または、治療状況の緊急性事態に従って、用量を比例的に減少または増加させてもよい。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される患者ための単位投与量として適した、物理的に別々の単位を指し；各単位は、必要な薬学的担体と関連して、所望の治療効果を生み出すために計算された所定の量の活性化合物を含む。

【0182】

本発明に係る組成物および生成物において、有効成分はそれぞれ、組成物または生成物の総重量に対して、例えば、０．００１～２０重量％、好ましくは０．０１～１０重量％、より好ましくは０．０２～５重量％、更により好ましくは１～４重量％の濃度で存在してもよい。特定の実施形態において、３つの有効成分のそれぞれは、１～３重量％の濃度で存在する。

【0183】

現在のところ好ましい一態様において、アルテミシニン化合物、特にアルテミシニンは、毎日５０～５００ｍｇ（より好ましくは、１００～３００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇなど）で投与するために製剤化される（約７０ｋｇの体重に基づく；投与量は、体重に比例して調節されることができる）。好ましくは、アルテミシニンは、経口投与用または非経口投与用に製剤化される。

【0184】

好ましくは、アルテミシニン化合物、特にアルテミシニンは、３～３０日、より好ましくは１０～２０日、例えば約１４日の期間で投与される。この期間は、複数の当該治療サイクル（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、またはそれ以上のサイクルなど、例えば、所望の治療結果が達成されるまで継続する当該サイクルを用いる）を含む投与計画における治療サイクルに相当し得る。治療の各サイクルは、アルテミシニン化合物投与、特にアルテミシニン投与の中断によって分離されてもよく；当該中断は、例えば、骨髄の回復を可能にし得る。投与の中断は、アルテミシニン化合物、特にアルテミシニンを、３～１４日、より好ましくは５～１０日、例えば約７日の期間、投与しないことを含み得る。

【0185】

一つの例示的な当該態様において、アルテミシニン化合物、特にアルテミシニンは、２週間の治療サイクルの間、毎日約２００ｍｇで投与され、各サイクルの後に１週間の中断が続く。

【0186】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、膠芽腫の予防および／または治療のために、好ましくは放射線療法、免疫療法、電磁場療法、および／または温熱療法と組み合わせて使用される。

【0187】

好ましい一実施形態において、前記医薬組成物は、膠芽腫の予防および／または治療のために使用され、ここで、膠芽腫は、前神経（ＰＮ）、間葉系（ＭＥＳ）、および古典的（ＣＬ）膠芽腫のサブタイプから選択される。

【図面の簡単な説明】

【0188】

【図1-1】図１：マウス幹細胞における半数体スクリーニングは、哺乳動物細胞におけるアルテミシニン毒性の必要条件としてポルフィリン生合成を描出する。図１－１のＡ：化合物標的同定のための半数体胚性幹細胞スクリーニングの概略図。図１－１のＢ：ポルフィリン生合成経路。スクリーニング（レトロウイルス突然変異誘発）における主要な酵素（太字、大文字で書かれた）および補因子（標準、大文字で書かれた）の細胞内位置（サイトゾル、ミトコンドリア）、および機能喪失スコア（イタリック体）、を示す。

【図1-2】図１：マウス幹細胞における半数体スクリーニングは、哺乳動物細胞におけるアルテミシニン毒性の必要条件としてポルフィリン生合成を描出する。図１－２のＣ：ＧＯターム分析は、ポルフィリンの生合成がアルテミシニンによって標的とされる主要な経路であると明らかにする。図１－２のＤ：アルテミシニン耐性単細胞クローンの競合成長分析。野生型（ｍＣｈｅｒｒｙ＋＿Ｃｒｅ）およびノックアウト（ＧＦＰ＋）の姉妹クローンは、変異体（レトロウイルス－イントロンＲＥ、より暗い陰影、Ｔｏｌ２トランスポゾン－イントロンＴ２、より明るい陰影）耐性コロニーに由来し、アルテミシニンを用いて処理され、フローサイトメトリーおよび挿入部位マッピングのためのサンガーシーケンシングを用いて分析した。

【図2-1】図２：ポルフィリン生合成の調節は、ＲＯＳ生成を介して細胞におけるアルテミシニン毒性を変えるのに十分である。図２－１のＡ，Ｂ：（Ａ）Ｐｐｏｘ阻害剤アシフルオルフェンまたは（Ｂ）５－ＡＬＡ（０．５ｍＭ）と組み合わせてアルテミシニン処理されたマウス胚性幹細胞の細胞生存。アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）染色を、４８時間の処理後の生存能力を評価するために使用した。図２－１のＣ：５－ＡＬＡ（０．５ｍＭ）の存在下および非存在下でのアルテミシニン処理されたマウス乳癌細胞（４Ｔ１）の細胞生存能力。アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）を、４８時間の処理後の細胞生存を決定するために使用した。図２－１のＤ：５－ＡＬＡ投与に対して癌患者由来のアルテミシニン処理された原発性ヒト膠芽腫細胞の生存。生存能力を、７２時間後にセルタイター－グロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）を使用して評価した。実験を３連で行った。値は平均±ＳＤである。

【図2-2】図２：ポルフィリン生合成の調節は、ＲＯＳ生成を介して細胞におけるアルテミシニン毒性を変えるのに十分である。図２－２のＥ，Ｆ：アルテミシニン（０．５μＭ）、５－ＡＬＡ（０．２５ｍＭ）またはＰｐｏｘ阻害剤（１０μＭ）処理された神経芽腫細胞（ＳＨＳＹ５Ｙ）における（Ｅ）ＲＯＳレベル（ＤＨＥ染色、ＰＥ５８２／１５ｎｍ－ＭＦＩ）および（Ｆ）細胞生存。ＤＨＥの蛍光（ＲＯＳレベル）および細胞数（生存）を、フローサイトメトリーおよび自動細胞計数によって評価した。実験は、それぞれ３連で２回行った。値は平均±ＳＤを示す。

【図3-1】図３：脳腫瘍オルガノイド（ＣＮＳ－ＰＮＥＴ）は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対して増加した感受性を示す。図３－１のＡ：化合物プロファイリングのためのヒト脳原始神経外胚葉性腫瘍オルガノイド。図３－１のＢ：５－ＡＬＡおよびアルテミシニン処理されたオルガノイドの概略ワークフロー図および分析。図３－１のＣ，Ｄ：ＤＭＳＯ（対照）、５－ＡＬＡ（０．０６２５ｍＭ）、アルテミシニン（１μＭ）、または５－ＡＬＡおよびアルテミシニン（０．０６２５ｍＭおよび１μＭ）で処理された腫瘍オルガノイド（ＣＮＳ－ＰＮＥＴ）における（Ｃ）代表的な蛍光および（Ｄ）明視野画像。オルガノイドを、１日目、５日目、および７日目に画像化した。スケールバー５００μｍ。

【図3-2】図３：脳腫瘍オルガノイド（ＣＮＳ－ＰＮＥＴ）は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対して増加した感受性を示す。図３－２のＥ：処理されたオルガノイドにおけるＧＦＰ陽性腫瘍領域の画像分析および定量化。グループあたり８つのオルガノイドを、３日目に分析し、１日目に対して正規化した。データはボックスプロット（２５^ｔｈ～７５^ｔｈパーセンタイル、中央値）として示される。図３－２のＦ：解離された脳腫瘍オルガノイドのフローサイトメトリー分析。対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化された、５日目の条件で少なくとも８つのオルガノイドにおけるＧＦＰ＋腫瘍細胞の相対的割合を示す。データのボックスプロット（２５^ｔｈ～７５^ｔｈパーセンタイル、中央値）を示す。図３－２のＧ：解離された腫瘍オルガノイドにおけるＲＯＳ／ＤＨＥ染色およびフローサイトメトリー分析（ＰＥ、５８２／１５ｎｍ）。ＤＨＥ染色されたＧＦＰ＋腫瘍細胞およびＧＦＰ－対照細胞における平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。ｎ＝２、値は平均±ＳＤである。図３－２のＨ：脳腫瘍オルガノイドにおけるγＨ２ＡＸ＋細胞の定量化。３つのオルガノイドにおける６つの凍結切片それぞれを、γＨ２ＡＸで染色し、スキャンし、および条件ごとに２５の関心領域（ＲＯＩ ２．５００μｍ^２）を分析した。生の数値を、オルガノイド領域（ＲＯＩごとに）に対して正規化し、ボックスプロット（２５ｔｈ～７５ｔｈパーセンタイル、中央値）として示す。

【図4-1】図４：ヒト膠芽腫様腫瘍性オルガノイドモデルは、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対する増加した感受性を示す。図４－１のＡ：５－ＡＬＡおよびアルテミシニンで処理されたヒト脳腫瘍オルガノイドにおける代表的な蛍光画像（左パネル）および明視野画像（右パネル）。オルガノイドを、１日目、５日目、８日目、および１１日目に監視した。スケールバー５００μｍ。

【図4-2】図４：ヒト膠芽腫様腫瘍性オルガノイドモデルは、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対する増加した感受性を示す。図４－２のＢ：処理されたオルガノイドの画像分析および定量化。ｄ１１におけるＧＦＰ陽性腫瘍細胞の面積を、ｄ１に対して正規化した。データを、ボックスプロット（２５^ｔｈ～７５^ｔｈパーセンタイル、中央値）ｎ＝４として示す。図４－２のＣ：５－ＡＬＡおよびアルテミシニン治療された患者由来の膠芽腫スフェロイド（ＶＢＴ９２）の代表的な明視野画像。画像を、培養および処理の３日目で撮影した。

【図5-1】図５（図１に関連）：アルテミシニン滴定曲線およびポルフィリン生合成経路の概要。図５－１のＡ，Ｂ：アルテミシニンで処理された、（Ａ）マウスＥＳＣ、および（Ｂ）初代（ＭＥＦｐ３）線維芽細胞、並びにマウス（Ｂ１６Ｆ１０、４Ｔ１）およびヒト（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、Ｍｃｆ７、Ｐａｎｃ１）癌細胞の、細胞生存。生存能力を、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）染色を使用して、４８時間の処理後に評価した。

【図5-2】図５（図１に関連）：アルテミシニン滴定曲線およびポルフィリン生合成経路の概要。図５－２のＣ：アルテミシニンスクリーニングからのポルフィリン生合成経路成分統合部位。ポルフィリン生合成遺伝子（すなわち、酵素、太字）のゲノム位置および標的イントロンとエクソン、並びに、フォワード（黒色）およびリバース（灰色）鎖におけるレトロウイルス（上段）またはＴｏｌ２トランスポゾン（下段）のインテグレーションサイト（垂直バー）を示す。

【図6-1】図６（図２に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用治療における癌細胞株の生存、ＲＯＳ産生、およびミトコンドリア膜電位への影響。図６－１のＡ：５－ＡＬＡ（０．５ｍＭ）の存在下および非存在下における、アルテミシニン処理されたマウス癌細胞の細胞生存（Ｍｃｆ７－乳癌；Ｂ１６Ｆ１０－黒色腫）。アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）を、４８時間後の生存能力を決定するために使用した。図６－１のＢ，Ｃ：５－ＡＬＡの存在下または非存在下におけるアルテミシニン処理された原発性ヒト膠芽腫細胞の細胞生存。セルタイター－グロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）を、７２時間の生存能力を評価するために使用した。値は平均±ＳＤである。図６－１のＤ：ピペロングミンまたはアルテミシニンで処理された（Ｄ）ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞のＲＯＳ／ＤＨＥ染色およびフローサイトメトリー分析（４８時間）。値は平均±ＳＤである。

【図6-2】図６（図２に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用治療における癌細胞株の生存、ＲＯＳ産生、およびミトコンドリア膜電位への影響。図６－２のＥ：ピペロングミンまたはアルテミシニンで処理された（Ｅ）ＨＬ－６０細胞のＲＯＳ／ＤＨＥ染色およびフローサイトメトリー分析（４８時間）。値は平均±ＳＤである。図６－２のＦ，Ｇ，Ｈ：アルテミシニン（０．５μＭ）、５－ＡＬＡ（０．２５ｍＭ）、またはＰｐｏｘ阻害剤（１０μＭ）で処理されたジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞、４８時間、の（Ｆ）ＲＯＳレベル（ＤＨＥ染色、ＰＥ５８２／１５ｎｍ－ＭＦＩ）、（Ｇ）細胞生存能力、および（Ｈ）ＪＣ－１レベル。ＪＣ－１陰性細胞は、アポトーシス細胞死に関連するミトコンドリア膜電位の低下を有する。ＤＨＥ蛍光、相対細胞数、およびＪＣ－１陰性細胞の割合を、ハイスループットフローサイトメトリーおよび自動細胞計数を使用して評価した。すべての実験は３連で行い、１回（ＪＣ－１）または２回（ＤＨＥ、細胞生存）繰り返した。値は平均±ＳＤである。

【図7-1】図７（図３に関連）：ＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの癌細胞集団は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対して高い感受性を示す。図７－１のＡ：解離されたＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの細胞生存。対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化された、処理されたオルガノイドのＧＦＰ＋腫瘍細胞、およびＧＦＰ－対照細胞の定量化を示す。データを、ボックスプロット（２５^ｔｈ～７５^ｔｈパーセンタイル、中央値）として示す。

【図7-2】図７（図３に関連）：ＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの癌細胞集団は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対して高い感受性を示す。図７－２のＢ：対照（ＤＭＳＯ）、５－ＡＬＡ（０．０６２５ｍＭ）、アルテミシニン（１μＭ）、または５－ＡＬＡ＋アルテミシニン（０．０６２５ｍＭおよび１μＭ）で処理された脳腫瘍オルガノイドにおける代表的な蛍光（左パネル）および明視野画像（右パネル）。スケールバー５００μＭ。

【図7-3】図７（図３に関連）：ＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの癌細胞集団は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対して高い感受性を示す。図７－３のＣ：１日目と比較した、処理５日目におけるＧＦＰ陽性腫瘍領域の画像定量化。データのボックスプロット（２５^ｔｈ～７５^ｔｈパーセンタイル、中央値）が示される。

【図7-4】図７（図３に関連）：ＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの癌細胞集団は、アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ併用療法に対して高い感受性を示す。図７－４のＤ：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ処理されたオルガノイドにおける抗Ｓｏｘ２、抗ＧＦＰおよびＤＡＰＩ染色切片の代表的な画像。スケールバー５０μｍ。

【図8】図８（図３に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ処理後のＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイド切片の染色。対照および処理された腫瘍オルガノイドの固定凍結切片の代表的な蛍光（抗ＧＦＰ、ＤＡＰＩ）およびＨ＆Ｅ（ヘマトキシリン＆エオシン染色）画像。ロゼット様構造（Ｒ）または腫瘍組織（Ｔ）の領域が示され、拡大されている（６．８×）。スケールバー５００μＭ。

【図9-1】図９（図３に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ処理後のＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの分析。図９－１のＡ：ＲＯＳ／ＤＨＥ染色された解離腫瘍オルガノイドの代表的なＦＡＣＳプロット。ＧＦＰ＋腫瘍細胞およびＧＦＰ－野生型細胞のフローサイトメトリー分析（ＰＥ、５８２／１５ｎｍ）を示す。図９－２のＢ：γＨ２ＡＸ、ＧＦＰ、およびＤＡＰＩ染色された腫瘍オルガノイド切片の代表的な顕微鏡画像。スケールバー５０μＭ。

【図9-2】図９（図３に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ処理後のＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの分析。図９－２のＣ：γＨ２ＡＸ染色され、およびスキャンされた腫瘍オルガノイドスライドの代表的な画像および分析マスク。

【図10-1】図１０（図３に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ処理後のＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの連続分析。図１０－１のＡ，Ｂ：５－ＡＬＡおよびアルテミシニン処理された腫瘍オルガノイドにおける（Ａ）カスパーゼ３（Ｃａｓｐ３）および（Ｂ）Ｋｉ６７陽性細胞の定量化。条件およびグループごとに、３つのオルガノイドのそれぞれ６つの切片を、カスパーゼ３またはＫｉ６７を用いて染色し、高倍率蛍光スキャナーを使用して画像化し、２５個の関心領域（ＲＯＩ ２．５００μｍ^２）を選択し、分析した。Ｃａｓｐ３またはＫｉ６７陽性細胞の数は、分析された領域（ＲＯＩ、ＧＦＰ＋、またはＧＦＰ－ごと）に対して正規化され、ボックスプロット（中央値、２５ｔｈ～７５ｔｈパーセンタイル）として示される。

【図10-2】図１０（図３に関連）：アルテミシニンおよび５－ＡＬＡ処理後のＣＮＳ－ＰＮＥＴ腫瘍オルガノイドの連続分析。図１０－２のＣ：抗－Ｃａｓｐ３、抗－ＧＦＰ、およびＤＡＰＩ染色切片の代表的な画像。スケールバー５０μｍ。

【図11-1】図１１（図４に関連）：ヒト膠芽腫様腫瘍性オルガノイドモデルにおけるアルテミシニンおよび５－ＡＬＡの併用療法。図１１－１のＡ：５－ＡＬＡおよびアルテミシニン処理された脳腫瘍オルガノイドの蛍光画像。オルガノイドを、ｄ１、ｄ５、ｄ８、およびｄ１１で監視した。スケールバー５００μｍ。

【図11-2】図１１（図４に関連）：ヒト膠芽腫様腫瘍性オルガノイドモデルにおけるアルテミシニンおよび５－ＡＬＡの併用療法。図１１－２のＢ：処理されたオルガノイドのＧＦＰ陽性腫瘍領域の画像分析および定量化。オルガノイドは、ｄ８で分析され、ｄ１に対して正規化された。データを、ボックスプロット（２５^ｔｈ～７５^ｔｈパーセンタイル、中央値）として示す。

【図12-1】図１２：アルテミシン（ＡＲＴ）およびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）は、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）と組み合わせた場合、膠芽腫細胞株およびマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ）に対して相乗的な抗増殖効果を与える。示されるのは、アルテミシニン化合物および５－ＡＬＡの６日間の滴定曲線である。図１２－１のＡ～Ｃ：示された（Ａ）ＡＲＴ投与、または（Ｂ）ＤＨＡ投与、または（Ｃ）ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣの、未処理対照と比較した細胞生存。値は、３回以上の独立した実験からの平均±ＳＥＭである。点線は１００％生存を示す。

【図12-2】図１２：アルテミシン（ＡＲＴ）およびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）は、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）と組み合わせた場合、膠芽腫細胞株およびマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ）に対して相乗的な抗増殖効果を与える。示されるのは、アルテミシニン化合物および５－ＡＬＡの６日間の滴定曲線である。図１２－２のＤ～Ｆ：示された（Ｄ）ＡＲＴ投与、または（Ｅ）ＤＨＡ投与、または（Ｆ）ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣの、未処理対照と比較した細胞生存。値は、３回以上の独立した実験からの平均±ＳＥＭである。点線は１００％生存を示す。

【図12-3】図１２：アルテミシン（ＡＲＴ）およびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）は、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）と組み合わせた場合、膠芽腫細胞株およびマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ）に対して相乗的な抗増殖効果を与える。示されるのは、アルテミシニン化合物および５－ＡＬＡの６日間の滴定曲線である。図１２－３のＧ～Ｉ：示された（Ｇ）ＡＲＴ投与、または（Ｈ）ＤＨＡ投与、または（Ｉ）ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣの、未処理対照と比較した細胞生存。値は、３回以上の独立した実験からの平均±ＳＥＭである。点線は１００％生存を示す。

【図12-4】図１２：アルテミシン（ＡＲＴ）およびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）は、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）と組み合わせた場合、膠芽腫細胞株およびマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ）に対して相乗的な抗増殖効果を与える。示されるのは、アルテミシニン化合物および５－ＡＬＡの６日間の滴定曲線である。図１２－４のＪ～Ｌ：示された（Ｊ）ＡＲＴ投与、または（Ｋ）ＤＨＡ投与、または（Ｌ）ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣの、未処理対照と比較した細胞生存。値は、３回以上の独立した実験からの平均±ＳＥＭである。点線は１００％生存を示す。

【図12-5】図１２：アルテミシン（ＡＲＴ）およびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）は、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）と組み合わせた場合、膠芽腫細胞株およびマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ）に対して相乗的な抗増殖効果を与える。示されるのは、アルテミシニン化合物および５－ＡＬＡの６日間の滴定曲線である。図１２－５のＭ～Ｏ：示された（Ｍ）ＡＲＴ投与、または（Ｎ）ＤＨＡ投与、または（Ｏ）ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣの、未処理対照と比較した細胞生存。値は、３回以上の独立した実験からの平均±ＳＥＭである。点線は１００％生存を示す。

【図12-6】図１２：アルテミシン（ＡＲＴ）およびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）およびアルテスネート（ＡＲＳ）は、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）と組み合わせた場合、膠芽腫細胞株およびマウス胚性幹細胞（ＥＳＣ）に対して相乗的な抗増殖効果を与える。示されるのは、アルテミシニン化合物および５－ＡＬＡの６日間の滴定曲線である。図１２－６のＰ～Ｒ：示された（Ｐ）ＡＲＴ投与、または（Ｑ）ＤＨＡ投与、または（Ｒ）ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣの、未処理対照と比較した細胞生存。値は、３回以上の独立した実験からの平均±ＳＥＭである。点線は１００％生存を示す。

【図13-1】図１３：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴまたはＤＨＡは、膠芽腫細胞株およびＥＳＣにおけるテモゾロミド（ＴＭＺ）治療の抗増殖効果を増加させる。図１３－１のＡ～Ｄ：示された（Ａ，Ｃ）ＡＲＴ投与、または（Ｂ，Ｄ）ＤＨＡ投与と組み合わせて、５－ＡＬＡおよびＴＭＺ処理された、未処理対照と比較した、膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣ。値は、５回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存およびＴＭＺ治療のみに対する生存を示す。

【図13-2】図１３：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴまたはＤＨＡは、膠芽腫細胞株およびＥＳＣにおけるテモゾロミド（ＴＭＺ）治療の抗増殖効果を増加させる。図１３－２のＥ～Ｈ：示された（Ｅ，Ｇ）ＡＲＴ投与、または（Ｆ，Ｈ）ＤＨＡ投与と組み合わせて、５－ＡＬＡおよびＴＭＺ処理された、未処理対照と比較した、膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣ。値は、５回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存およびＴＭＺ治療のみに対する生存を示す。

【図13-3】図１３：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴまたはＤＨＡは、膠芽腫細胞株およびＥＳＣにおけるテモゾロミド（ＴＭＺ）治療の抗増殖効果を増加させる。図１３－３のＩ～Ｌ：示された（Ｉ，Ｋ）ＡＲＴ投与、または（Ｊ，Ｌ）ＤＨＡ投与と組み合わせて、５－ＡＬＡおよびＴＭＺ処理された、未処理対照と比較した、膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣ。値は、５回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存およびＴＭＺ治療のみに対する生存を示す。

【図14-1】図１４：５－ＡＬＡまたはメチル－５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴは、膠芽腫細胞株およびＥＳＣにおけるテモゾロミド（ＴＭＺ）治療の抗増殖効果を増加させる。５－ＡＬＡは、このセットアップにおいて、メチル－５－ＡＬＡよりも強力である。図１４－１のＡ，Ｂ：示されたＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡおよびＴＭＺ処理された、未処理対照と比較した、膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣ。値は、３回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存およびＴＭＺ治療のみに対する生存を示す。

【図14-2】図１４：５－ＡＬＡまたはメチル－５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴは、膠芽腫細胞株およびＥＳＣにおけるテモゾロミド（ＴＭＺ）治療の抗増殖効果を増加させる。５－ＡＬＡは、このセットアップにおいて、メチル－５－ＡＬＡよりも強力である。図１４－２のＣ～Ｆ：示されたＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡおよびＴＭＺ処理された、未処理対照と比較した、膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣ。値は、３回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存およびＴＭＺ治療のみに対する生存を示す。

【図15】図１５：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴは、膠芽腫細胞株およびＥＳＣにおいて、ロムスチン（ＣＣＮＵ）治療における抗増殖効果を増加させる。図１５のＡ～Ｆ：未処理対照と比較した、ＡＲＳ投与と組み合わせて５－ＡＬＡおよびＣＣＮＵ処理された膠芽腫株（示される通り）およびＥＳＣ。値は、４回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存およびＣＣＮＵ治療のみでの生存を示す。

【図16-1】図１６：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴ、ＤＨＡ、またはＡＲＳは、２つの肺癌細胞株においてシスプラチン（ＣＰ）および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）の抗増殖効果を増加させる。図１６－１のＡ～Ｆ：示された（Ａ，Ｄ）ＡＲＴ投与、または（Ｂ，Ｅ）ＤＨＡ投与、または（Ｃ，Ｆ）ＡＲＳ投与と組み合わせて、およびシスプラチン（Ａ～Ｆ）の条件で、５－ＡＬＡ処理された肺癌株（示される通り）の、未処理対照と比較した細胞生存。値は、４回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存および化学療法（シスプラチンまたは５－ＦＵ）治療のみに対する生存を示す。

【図16-2】図１６：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴ、ＤＨＡ、またはＡＲＳは、２つの肺癌細胞株においてシスプラチン（ＣＰ）および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）の抗増殖効果を増加させる。図１６－２のＧ～Ｌ：示された（Ｇ，Ｊ）ＡＲＴ投与、または（Ｈ，Ｋ）ＤＨＡ投与、または（Ｉ，Ｌ）ＡＲＳ投与と組み合わせて、および５－ＦＵ（Ｇ～Ｌ）の条件で、５－ＡＬＡ処理された肺癌株（示される通り）の、未処理対照と比較した細胞生存。値は、４回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存および化学療法（シスプラチンまたは５－ＦＵ）治療のみに対する生存を示す。

【図17】図１７：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴ、ＤＨＡ、またはＡＲＳは、ＨｅｐＧ２細胞（肝臓癌）においてシスプラチン（ＣＰ）および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）における抗増殖効果を増加させる。図１７のＡ～Ｆ：示された（Ａ，Ｄ）ＡＲＴ投与、または（Ｂ，Ｅ）ＤＨＡ投与、または（Ｃ，Ｆ）ＡＲＳ投与と組み合わせて、およびシスプラチン（Ａ～Ｃ）または５－ＦＵ（Ｄ～Ｆ）のいずれかの条件で、５－ＡＬＡ処理されたＨｅｐＧ２の、未処理対照と比較した細胞生存。値は、４回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存および化学療法（シスプラチンまたは５－ＦＵ）治療のみに対する生存を示す。

【図18】図１８：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴ、ＤＨＡ、またはＡＲＳは、ＭＤ－ＭＢＡ－２３１細胞（乳癌細胞）においてシスプラチンおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）における抗増殖効果を増加させる。図１８のＡ～Ｆ：示された（Ａ，Ｄ）ＡＲＴ投与、または（Ｂ，Ｅ）ＤＨＡ投与、または（Ｃ，Ｆ）ＡＲＳ投与と組み合わせて、およびシスプラチン（Ａ～Ｃ）または５－ＦＵ（Ｄ～Ｆ）のいずれかの条件で、５－ＡＬＡ処理されたＭＤ－ＭＢＡ－２３１の、未処理対照と比較した細胞生存。値は、４回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存および化学療法（シスプラチンまたは５－ＦＵ）治療のみに対する生存を示す。

【図19】図１９：５－ＡＬＡと組み合わせたＡＲＴ、ＤＨＡ、またはＡＲＳは、ＭｉａＰａｃａ－２細胞（膵臓癌）においてシスプラチンおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）における抗増殖効果を増加させる。図１９のＡ～Ｆ：示された（Ａ，Ｄ）ＡＲＴ投与、または（Ｂ，Ｅ）ＤＨＡ投与、または（Ｃ，Ｆ）ＡＲＳ投与と組み合わせて、およびシスプラチン（Ａ～Ｃ）または５－ＦＵ（Ｄ～Ｆ）のいずれかの条件で、５－ＡＬＡ処理されたＭｉａＰａｃａ－２細胞の、未処理対照と比較した細胞生存。値は、４回以上の独立した実験からの平均値＋ＳＥＭである。点線は、１００％の生存および化学療法（シスプラチンまたは５－ＦＵ）治療のみに対する生存を示す。

【発明を実施するための形態】

【0189】

［実施例］
［材料および方法］
［哺乳類組織培養］
マウス胚性幹細胞クローン（クローンＡＮ３－１２）｛Ｅｌｌｉｎｇ：２０１１ｇｌａ｝を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、ペニシリン－ストレプトマイシン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ｌ－グルタミン（２ｍＭ）、β－メルカプトエタノール（０．１ｍＭ）、およびＬＩＦ（２０μｇ ｍｌ－１）が補充されたＤＭＥＭで培養した。ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン－ストレプトマイシン、およびＬ－グルタミンが補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２ １：１で培養した。４Ｔ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、ペニシリン－ストレプトマイシン、およびＬ－グルタミンが補充されたＩＭＤＭで培養した。ＭＥＦｓ、Ｍｃｆ７、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、Ｐａｎｃ１、ＬＮ２２９、Ａ５４９、ＭｉａＰａｃａ－２、Ｂ１６Ｆ１０、およびＰｌａｔＥ細胞を、１０％ＦＣＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン、およびＬ－グルタミンが補充されたＤＭＥＭで培養した。ＨｅｐＧ２細胞、Ｔ９８Ｇ細胞、およびＵ８７ＭＧ細胞を、ＥＭＥＭで培養し、ＳＨＰ７７細胞、ＶＢＴ９２細胞、およびＶＢＴ２８１細胞をＲＰＭＩで培養し、それぞれについて１０％ＦＣＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン、およびＬ－グルタミンが補充された。全ての細胞を、３７℃で、ｆ２０％Ｏ_２および５％ＣＯ_２で培養した。

【0190】

［細胞株］
マウスＡＮ３－１２ ＥＳＣ株を、我々の研究室で生成し、以前に記載されたように特徴付けられ、および認証した｛Ｅｌｌｉｎｇ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．半数体マウス胚性幹細胞の誘導を介する正遺伝学および逆遺伝学（Ｆｏｒｗａｒｄ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｐｌｏｉｄ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ）。Ｃｅｌｌ ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ９，５６３－５７４（２０１１）｝。半数体マウスＥＳＣを、挿入突然変異および遺伝子トラップノックアウト細胞株の誘導のために使用した。ＳＨ－ＳＹ５Ｙを、供給業者（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ））から直接入手し、増殖アッセイおよび細胞染色のために使用した。インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）生存能力およびＤＨＥアッセイにおいて使用されるジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞は、社内の供給元から得られ、他の場所で機能的に記載されている｛Ｒｅｉｋｅｒｓｔｏｒｆｅｒ，Ａ．，Ｈｏｌｚ，Ｈ．，Ｓｔｕｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ｈ．Ｇ．＆Ｂｕｓｓｌｉｎｇｅｒ，Ｍ．インターロイキン－１βの低親和性結合およびＮＦ－カッパＢを介した細胞内シグナル伝達は、Ｆｉｔ－１をインターロイキン－１受容体ファミリーの遠方のメンバーと同定する（Ｌｏｗ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｂｅｔａ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｖｉａ ＮＦ－ｋａｐｐａ Ｂ ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｆｉｔ－１ ａｓ ａ ｄｉｓｔａｎｔ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７０，１７６４５－１７６４８（１９９５）｝。Ｍｃｆ７、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、４Ｔ１、Ｐａｎｃ１、およびＢ１６Ｆ１０癌細胞株は社内で得た。ＭＥＦは、我々の研究室で生成し得られた。ＰｌａｔＥ細胞を、以前に記載されたような組み換えレトロウイルスおよびレンチウイルス生成のために使用した｛Ｔａｕｂｅｎｓｃｈｍｉｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．リシン毒性のための重要な糖コード（Ａ ｖｉｔａｌ ｓｕｇａｒ ｃｏｄｅ ｆｏｒ ｒｉｃｉｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２７，１３５１－１３６４（２０１７）．Ｓｔａｄｌｍａｎｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．幹細胞の比較糖プロテオミクスは、リシン毒性において新しいプレーヤーを同定する（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ ｒｉｃｉｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）．Ｎａｔｕｒｅ ５４９，５３８－５４２（２０１７）｝。全ての細胞株は、マイコプラズマ試験で陰性であった。ＩＣＬＡＣによって列挙された細胞株は使用されなかった。

【0191】

［競合成長分析］
ノミック（ｎｏｍｉｃ）イントロンにおいて遺伝子トラップを有する半数体ＥＳＣを、通常のＥＳＣ増殖培地に低密度で播種し、２つのウイルス、一方はｍＣｈｅｒｒｙとＣｒｅリコンビナーゼをコードするウイルス、他方はＧＦＰをコードするウイルスに、両方ともピューロマイシン（インビボジェン社（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）、ａｎｔ－ｐｒ－１）と共に、１２時間感染させた。感染細胞を、２４時間後に選択し（ピューロマイシンの最終濃度、１μｇ／ｍｌ）、増殖させた。アルテミシニンの存在下および非存在下でのｍＣｈｅｒｒｙ／Ｃｒｅ発現細胞に対するＧＦＰ発現細胞の比率を、ハイ－スループットフローサイトメトリー（ＢＤ ＬＳＲフォルテッサ（Ｆｏｒｔｅｓｓａ）ＨＴＳ細胞分析装置）を使用して決定した。

【0192】

［細胞株における化合物プロファイリング］
用量応答のために、細胞を、９６ウェル（２５．０００／９６ウェル、３回で－指示される場合）に播種し、化合物に４８時間さらした。細胞生存能力を、自動細胞計数（ハイスループットフローサイトメトリー）、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）染色（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＤＡＬ１１００）、またはセルタイター－グロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）発光分析（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｇ７５７０、製造業者のプロトコルに従う）をそれぞれ使用して評価した。
細胞生存分析（図１２～図１９）を、９６ウェルプレートで技術的に重複して実施した。処理を、細胞プレーティングの２４時間後に開始し、６日間継続し、セルタイターグロー２．０（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０）発光分析（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｇ９２４２）を用いて細胞生存能力を評価した。

【0193】

［ジヒドロエチジウム（ＤＨＥ）染色］
処理された細胞を回収し、１ｘＨＢＳＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない）を用いて洗浄し、１ｘＨＢＳＳ中に１ｍＭ ＤＨＥ（ジヒドロエチジウム（ヒドロエチジン）、インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｄ１１３４７）を有する溶液と共に、３７℃で４５分間インキュベーションし、２回洗浄し、ＤＡＰＩまたは生存色素（イーバイオサイエンス（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（商標）固定化生存色素イーフルオロ（Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ）（商標）７８０、６５－０８６５－１８）を用いて、１０分間氷上で対比染色した。その後、細胞を収集し、濾して、フローサイトメトリーを使用して赤色蛍光スペクトル（ＰＥチャネル）でＤＨＥを分析した。

【0194】

［ＪＣ－１染色］
細胞を回収し、１ｘＰＢＳを用いて洗浄し、１ＰＢＳ中に２μＭ ＪＣ－１を有する溶液（ミトプローブ（ＭｉｔｏＰｒｏｂｅ） ＪＣ－１分析 キット－１、インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｍ３４１５２）と共に３５分間、３７℃でインキュベーションし、２回洗浄し、および赤（ＰＥチャネル）および緑（ＦＩＴＣチャネル）蛍光スペクトルでフローサイトメトリーを用いて分析した。

【0195】

［脳オルガノイド形成］
脳オルガノイドを、以前に記載されたように生成した｛Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．脳オルガノイドは、ヒトの脳の発達および小頭症をモデル化する（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ ｍｏｄｅｌ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｃｅｐｈａｌｙ）．Ｎａｔｕｒｅ ５０１，３７３－３７９（２０１３）｝。ヒト胚性幹細胞（フィーダーフリーＨ９、ウィセル社（ＷｉＣｅｌｌ））を、低付着９６ウェルプレート（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ））に、ウェルあたり９，０００細胞の密度で移し、ヒト幹細胞培地でインキュベーションした。６日後、培地を、ダルベッコ改変イーグル培地ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｎ２サプリメント（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、グルタマックス（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、最小必須培地非必須アミノ酸（ＭＥＭ－ＮＥＡＡ）および１μｇ／ｍｌヘパリン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を含む神経誘導培地に交換し、外胚葉性組織の成長を促進させた。１１日目に、胚体（ＥＢｓ）を、マトリゲルの液滴に包埋し、１０ｃｍプレート上でＤＭＥＭ／Ｆ１２：ニューロベイサル（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ）１：１、Ｎ２サプリメント（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、Ｂ２７サプリメント（ビタミンＡなし）（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、５０μＭ ２－メルカプトエタノール、１：４，０００インスリン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））、グルタマックス（Ｇｌｕｔａｍａｘ）（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、ペニシリン－ストレプトマイシン、ＭＥＭ－ＮＥＡＡを含む分化培地に移した。５日後、オルガノイドをオービタルシェーカーに移し、ビタミンＡを含む分化培地（Ｂ２７サプリメント）で維持した。

【0196】

［脳腫瘍オルガノイド形成＋ヌクレオフェクション］
腫瘍開始は、１０日目の胚様体（ＥＢ）において、スリーピングビューティー（Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙ）（ＳＢ）トランスポザーゼを使用して癌遺伝子増幅、またはＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムを使用して腫瘍抑制遺伝子の突然変異のいずれかによって誘導された。トランスポザーゼ並びにＧＦＰおよび所望の癌遺伝子を有する、またはＣａｓ９ヌクレアーゼを発現するプラスミドを、エレクトロポレーションによって導入した。簡潔に、１μｇのＤＮＡおよび１００μｌのヌクレオフェクター溶液の混合物を、１０個のＥＢに加え、ヌクレオフェクションキュベットに移した。ロンザヌクレオフェクター（Ｌｏｎｚａ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ）２ｂおよびＡ－０２３プログラムを、エレクトロポレーション／ヌクレオフェクションのために使用した。その後、ＥＢを、ビタミンＡを含む分化培地を含む１０ｃｍディッシュに移し、２４時間後にマトリゲルに包埋した。２つの異なる型の腫瘍を引き起こした｛Ｂｉａｎ：２０１８ｇｓ｝：中枢神経系原始神経外胚葉性腫瘍（ＣＮＳ－ＰＮＥＴ）は、Ｍｙｃの過剰発現によって誘導された。膠芽腫様腫瘍グループ２（ＧＢＭ－２）は、腫瘍抑制遺伝子ｐ５３、ＮＦ１、およびＰＴＥＮの突然変異誘発によって引き起こされた。全てのプラスミドは、Ｓｈａｎ Ｂｉａｎによって設計された｛Ｂｉａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．遺伝子操作された脳オルガノイドは、脳腫瘍の形成をモデル化する（Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ ｍｏｄｅｌ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１５，６３１－６３９（２０１８）｝。

【0197】

［脳腫瘍オルガノイドにおける化合物プロファイリング］
脳腫瘍オルガノイドを、様々な化合物を用いて処理し、形質転換ニューロンおよび非形質転換ニューロンの生存および成長を監視した。腫瘍細胞の蛍光標識は、明視野顕微鏡法および蛍光イメージングを使用して実験を通して、非標識細胞と比較して、形質転換細胞の明確な区別を可能にした。同じオルガノイド内で形質転換された腫瘍組織および形質転換されていないニューロンを、実験を通して蛍光イメージングを使用して、および明視野顕微鏡を使用して監視した。治療の終点（それぞれ５日目、または７日目）に、ＧＦＰ陽性細胞の数を、フローサイトメトリーによって評価した。

【0198】

［脳腫瘍オルガノイドのフローサイトメトリー解析］
脳（腫瘍）オルガノイドを、１×トリプシンを用いて、３５～４５分間３７℃でインキュベーションし、および穏やかに振とうし、酵素的および機械的に解離した。オルガノイドを、慎重に再懸濁、分化培地の添加、および濾すこと（セルストレーナー（Ｃｅｌｌ Ｓｔｒａｉｎｅｒ）キャップを有するファルコン丸底チューブ、５ｍＬ、３５μｍナイロンメッシュセルストレーナースナップキャップ）によって単数化した。懸濁液中の単一細胞を、ＤＡＰＩまたは生存能力色素（イーバイオサイエンス（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（商標）固定化生存色素イーフルオロ（Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ）（商標）７８０、６５－０８６５－１８）を用いて対比染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ ＬＳＲフォルテッサ（Ｆｏｒｔｅｓｓａ） ＨＴＳ細胞分析装置）を使用して分析した。ＧＦＰ陽性細胞の量を分析した。

【0199】

［脳腫瘍オルガノイドのイメージング］
５－ＡＬＡまたはアルテミシニン処理された脳オルガノイドを、アクシオ ヴァート．（Ａｘｉｏ Ｖｅｒｔ．）Ａ１倒立顕微鏡システム（ツァイス（Ｚｅｉｓｓ） 対物レンズＥＣ プラン－ネオフルアール（Ｐｌａｎ－Ｎｅｏｆｌｕａｒ）２．５×／０．０８５ Ｐｏｌ Ｍ２７、０．５カメラアダプター）を使用して、指示された時点で画像化した。明視野蛍光画像および緑色蛍光画像を、同じ領域から撮影した。さらに、画像分析のために、セルディスカバラー（Ｃｅｌｌｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ）７（ツァイス社（Ｚｅｉｓｓ））、完全に統合された高性能自動生細胞イメージングシステムを使用した。

【0200】

［免疫組織化学染色］
脳オルガノイドを、４％ＰＦＡで固定し（室温、１時間）、３０％スクロースと共にインキュベートし（４℃、ｏ／ｎ）、ＯＣＴ（ティシュー－テック（Ｔｉｓｓｕｅ－ｔｅｋ）ＯＣＴ コンパウンド（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、サノバ ファーマ社（ＳＡＮＯＶＡ ＰＨＡＲＭＡ ＧＥＳＭＢＨ）、４５８３）包埋し、２０μｍ切片に、クライオスタットカットした（－１２／－１４℃）。染色のために、切片をブロックし、ＰＢＳ中に０．２５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００、４％ロバ血清を有する溶液中で、ＲＴで１時間透過処理し、ＰＢＳ中に０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００、４％ロバ血清を有する溶液中で、希釈された一次抗体と共にＲＴで一晩染色し、ＰＢＳ中に０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００、４％ロバ血清を有する溶液中で、希釈された二次抗体と共にＲＴで２時間、インキュベーションし、ＤＡＰＩ（４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール、ジラクテート、インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），Ｄ３５７１）と共にＲＴで２０分間、対比染色した。蛍光封入剤（ダコ社（Ｄａｋｏ）、Ｓ３０２３８０）を、試料スライドを封入するために使用した。オルガノイドを、レーザー照明（半導体レーザー ４０５－２５ｍＷ、アルゴン４５８、４８８、５１４－３０ｍＷ、ＤＰＳＳ５６１－１５ｍＷ、ＨｅＮｅ６３３－５ｍＷ）を使用して２０×／０．８プラン－アポクロマート対物レンズ（カール ツァイス社（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ））を介する標準フィルターセット（ＣＨ１：３７１－７３５、ＣＨ２：４７９－７３５、ＣＨ３クエーサー（Ｑｕａｓａｒ）（ＧａＡｓＰ）を備えたＬＳＭ７８０アクシオイメージャー（Ａｘｉｏ Ｉｍａｇｅｒ）（ポイントレーザー走査型共焦点顕微鏡、４５％のＱＥおよび最大２×ＳＮＲを備えたＧａＡｓＰ（ガリウムヒ素）検出器）で、画像化した。

【0201】

［統計および再現性］
特に明記しない限り、図１～図１１における全ての値は、平均±ＳＤとして与えられる。全ての実験は、２回から７回独立して再現され、同様の結果を得た。
グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して、図を作成し、統計分析を実行した（グラフパッド ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）。先験的な試料サイズ推定は実行されなかった。実験は無作為化されなかった。研究者は、実験中および結果評価中の割り当てについて盲検化されなかった。データを、示されるように、対応のない両側スチューデントｔ－検定を使用することによって分析した。Ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると承認された。箱ひげ図は、中央値と、第１四分位数から第３四分位数までの範囲を表す。

【0202】

図１２～図１９に示されるデータについては、全ての値に＋ＳＥＭが与えられる。データを、実験設定に従って、対応のある両側スチューデントｔ－検定を使用することによって分析した。有意性は次の通りに示される：^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１。

【図1-1】

【図1-2】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5-1】

【図5-2】

【図6-1】

【図6-2】

【図7-1】

【図7-2】

【図7-3】

【図7-4】

【図8】

【図9-1】

【図9-2】

【図10-1】

【図10-2】

【図11-1】

【図11-2】

【図12-1】

【図12-2】

【図12-3】

【図12-4】

【図12-5】

【図12-6】

【図13-1】

【図13-2】

【図13-3】

【図14-1】

【図14-2】

【図15】

【図16-1】

【図16-2】

【図17】

【図18】

【図19】