特許 7733750 ピペラジン誘導体及びその医薬における使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-08-26

(45)【発行日】2025-09-03

(54)【発明の名称】ピペラジン誘導体及びその医薬における使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20250827BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250827BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20250827BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20250827BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20250827BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20250827BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20250827BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 106H

A61P35/00

A61K31/506

C07D487/04 141

C07D487/04 CSP

A61K31/501

C07D487/04 145

A61K31/5377

C07D519/00 311

【請求項の数】 25

(21)【出願番号】P 2023571901

(86)(22)【出願日】2022-05-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-08

(86)【国際出願番号】 CN2022094124

(87)【国際公開番号】W WO2022242750

(87)【国際公開日】2022-11-24

【審査請求日】2023-11-24

(31)【優先権主張番号】202110550437.2

(32)【優先日】2021-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110562428.5

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110885041.3

(32)【優先日】2021-08-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111331120.6

(32)【優先日】2021-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210084201.9

(32)【優先日】2022-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】525189815

【氏名又は名称】カンバイダ （スーチュァン） バイオテクノロジー カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ， ヨンガン

(72)【発明者】

【氏名】ジュ， ユーチン

(72)【発明者】

【氏名】チュ， ホンジュ

(72)【発明者】

【氏名】イェ， フェイ

(72)【発明者】

【氏名】ドン， ウートン

(72)【発明者】

【氏名】リウ， ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】スン， イー

【審査官】堀 洋樹

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５４５８２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５３３０１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５２７５１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５１８００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０００－０６３２７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／２１２９３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２１／０８７０２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２１／０８７０１８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【化1】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ、Ｏ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、それぞれ独立的に、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０ｃ、又はＳＲ_１０ｄ であり、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ _１０ｃ、Ｒ_１０ｄは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化2】

であり、Ｒ_ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｂは、５～１０員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３である。）

【請求項2】

前記化合物は、式（Ｉ－１）に表される構造

【化3】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基又はハロゲンであり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、シアノ基又はＳＲ_１０ｄであり、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_１０ｄは、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化4】

であり、
Ｂは、５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記５員のヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【請求項3】

前記化合物は、式（Ｉ－２）に表される構造

【化5】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基又はハロゲンであり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、シアノ基又はＳＲ_１０ｄであり、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_１０ｄは、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化6】

であり、
Ｂは、５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【請求項4】

Ｘ_１は、ＮＨであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基又はハロゲンであり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、Ｃ_１－６アルキル基、シアノ基、又はＳＲ_１０ｄであり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_１０ｄは、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化7】

であり、
Ｂは、５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である、
請求項３に記載の化合物、その異性体、又はその重水素化物。

【請求項5】

Ｘ_１は、ＮＨから選択され、
Ｘ_２は、Ｏから選択され、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基から選択され、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基又はハロゲンであり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_１０は、ＣＦ_３又はＳＲ_１０ｄであり、
Ｒ_１０ｄは、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化8】

であり、
Ｂは、

【化9】

であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である、
請求項４に記載の化合物、その異性体、又はその重水素化物。

【請求項6】

Ｘ_１は、ＮＨから選択され、
Ｘ_２は、Ｏから選択され、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基から選択され、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ又は、ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤから選択され、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤから選択され、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤから選択され、
Ｒ_１０は、ＣＦ_３であり、
Ａは、

【化10】

であり、
Ｂは、

【化11】

であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２である、
請求項５に記載の化合物、その異性体、又はその重水素化物。

【請求項7】

前記化合物は、式（Ｉ－３）に表される構造

【化12】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、シアノ基又はＳＲ_１０ｄであり、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_１０ｄは、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化13】

であり、
Ｂは、５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【請求項8】

Ｘ_１は、ＮＨ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ_１０は、Ｃ_１－６アルキル基、シアノ基又はＳＲ_１０ｄであり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_１０ｄは、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化14】

であり、
Ｂは、

【化15】

であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２である、
請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【請求項9】

Ｘ_１は、ＮＨであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＤであり、
Ｒ_１０は、ＣＦ_３であり、
Ａは、

【化16】

であり、
Ｂは、

【化17】

であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２である、
請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【請求項10】

式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体。

【化18】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、それぞれ独立的に、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０ｃ 又はＳＲ_１０ｄ であり、
Ｒ _１０ｃ、Ｒ_１０ｄは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化19】

であり、Ｒ_ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｂは、５～１０員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記５員のヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３である。）

【請求項11】

前記化合物は、式（Ｉ－１’）に表される構造

【化20】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル基又はシアノ基であり、
Ｒ_１０ａ、Ｒ_１０ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ａは、

【化21】

であり、Ｒ_ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｂは、５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記５員のヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）
を有する、請求項１０に記載の化合物、又はその立体異性体。

【請求項12】

式（Ｉ－２’）の化合物、又はその立体異性体。

【化22】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、ＣＦ_３、又はシアノ基であり、
Ａは、

【化23】

であり、Ｒ_ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｂは、５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記５員のヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）

【請求項13】

前記化合物は、式（Ｉ－３’）に表される構造

【化24】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、ＣＦ _３ であり、
Ａは、

【化25】

であり、
Ｂは、

【化26】

であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）
を有する、請求項１０に記載の化合物、又はその立体異性体。

【請求項14】

Ｘ_１は、ＮＨであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、ＣＦ _３ であり、
Ａは、

【化27】

であり、
Ｂは、

【化28】

であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０又は１である、
請求項１２に記載の化合物、又はその立体異性体。

【請求項15】

前記化合物は、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【請求項16】

（１）請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、
（２）任意的に選択される一種又は複数種の他の活性成分、及び
（３）薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物の抗腫瘍薬の製造における使用。

【請求項18】

請求項１の式（Ｉ）、請求項２の式（Ｉ－１）、請求項３の式（Ｉ－２）、請求項７の式（Ｉ－３）、請求項１０の式（Ｉ’）、請求項１１の式（Ｉ－１’）、請求項１２の式（Ｉ－２’）、若しくは請求項１３の式（Ｉ－３’）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造するための中間体であって、前記の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物は、式（Ｉ－４）に表される構造を有する、中間体。

【化34】

（式中、
Ｙ_１は、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＮＨＰ_１又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｐ_１ は、－Ｂｏｃであり、
Ｐ_０は、Ｈ又は－ＰＭＢであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）

【請求項19】

前記中間体は、以下の構造を有する、請求項１８に記載の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【化35】

【請求項20】

請求項１の式（Ｉ）、請求項２の式（Ｉ－１）、請求項３の式（Ｉ－２）、請求項７の式（Ｉ－３）、請求項１０の式（Ｉ’）、請求項１１の式（Ｉ－１’）、請求項１２の式（Ｉ－２’）、若しくは請求項１３の式（Ｉ－３’）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造するための中間体であって、前記の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物は、式（Ｉ－５）に表される構造を有する、中間体。

【化36】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ、Ｏ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
Ｐ_０は、Ｈ又は－ＰＭＢであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｇは、

【化37】

であり、Ｒ_ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｐ_２は、Ｈ又はアミノ基保護基であり、前記アミノ基保護基は、好ましく－ＳＥＭ又は－ＰＭＢであり、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３である。）

【請求項21】

前記中間体は、以下の構造を有する、請求項２０に記載の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【化38】

【請求項22】

請求項１の式（Ｉ）、請求項２の式（Ｉ－１）、請求項３の式（Ｉ－２）、請求項７の式（Ｉ－３）、請求項１０の式（Ｉ’）、請求項１１の式（Ｉ－１’）、請求項１２の式（Ｉ－２’）、若しくは請求項１３の式（Ｉ－３’）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造するための中間体であって、前記の中間体は、式（Ｉ－６）に表される構造を有する、中間体。

【化39】

（式中、
Ｙ_２は、ＮＨＲ_Ｙ、ＯＨ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｒ_Ｙは、Ｈ又は－Ｂｏｃであり、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ _１０は、それぞれ独立的に、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０ｃ、又はＳＲ_１０ｄ であり、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基は、任意的に１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ _１０ｃ、Ｒ_１０ｄは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｂは、５～１０員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３である。）

【請求項23】

前記中間体は、以下の構造を有する、請求項２２に記載の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【化40】

【請求項24】

請求項１の式（Ｉ）、請求項２の式（Ｉ－１）、請求項３の式（Ｉ－２）、請求項７の式（Ｉ－３）、請求項１０の式（Ｉ’）、請求項１１の式（Ｉ－１’）、請求項１２の式（Ｉ－２’）、若しくは請求項１３の式（Ｉ－３’）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造するための中間体であって、前記の中間体は、式（Ｉ－７）に表される構造を有する、中間体。

【化41】

（式中、
Ｘ_１は、ＮＨ、Ｏ又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ＮとＯから選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
Ｘ_２は、Ｏであり、
Ｘ_３、Ｘ_４は、それぞれ独立的に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_１０は、それぞれ独立的に、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０ｃ、又はＳＲ_１０ｄ であり、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基は、任意的に１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ _１０ｃ、Ｒ_１０ｄは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｇは、

【化42】

であり、Ｒ_ａは、Ｃ_１－６アルキル基であり、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意的に、１～３つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｐ_２は、アミノ基保護基であり、好ましくは、－ＳＥＭ又は－ＰＭＢであり、
Ｂは、５～１０員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個を含み、
Ｃは、５員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ヘテロ原子であるＮを２～３個含み、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３である。）

【請求項25】

前記中間体は、以下の構造を有する、請求項２４に記載の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物。

【化43】

【化44】

【化45】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、概ね医薬化学分野に関し、具体的には、ピペラジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物及びその医薬における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

アデノシン二リン酸リボシル化（ADP－ribosylation，ADP－リボシル化）は、単一又は複数のアデノシン二リン酸リボシル（ADPリボシル）をタンパク質のアミノ酸残基に組み込むというタンパク質転写後の修飾過程である。ADP－リボシル化は、可逆的なプロセスであり、細胞シグナル伝達、DNA損傷修復、転写、遺伝子発現制御、及びアポトーシスなどの生理制御に関わる。ADP－リボースは、酸化還元補因子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（nicotinamide adenine dinucleotide、NAD+）に由来するものであり、ADPリボースによる組み込み修飾を媒介する酵素は、ADP－リボシル化酵素である。この生理反応の調節では、ADP－リボース分子とニコチノイド（nicotinamide）基を連結するNAD+のN－グルコシド結合が開裂し、その後、その標的タンパク質の対応するアミノ酸残基を捕捉して結合する。ADP－リボシル化酵素は、モノ－ADPリボシル化とポリ－ADPリボシル化の2種類の修飾を行わせることができる。DNAが損傷すると、又は細胞が圧力ストレスを受けると、PARPが活性化され、ポリADP－リボースの量が増加し、NAD+の量が減少することとなる。10年間以上にわたり、PARP1は、哺乳動物細胞内の唯一のポリADP－リボースポリメラーゼであると認識されていたため、この酵素に対する研究が最も多かった。今まで、科学者は、すでに17個の異なるPARPを同定している。MonoPARPは、PARPファミリーの大部分を占め、重要な生物学的機能と様々なストレス反応、例えば、小胞体ストレス応答、NF－κBシグナル伝達、抗ウイルス反応、及びサイトカインシグナル伝達を媒介する。2,3,7,8－テトラクロロジベンゾダイオキシン（TCDD）誘導型）ポリADP－リボース）ポリメラーゼ）（PARP－7）は、MonoPARPファミリーのメンバーの一つであり、その発現は、TCDD活性化芳香族炭化水素受容体）AHR）によって調節され、AHRは、リガンド活性化転写因子であり、多くの環境異種生物毒性活性を媒介できる。AHRは、PARP－7の発現をアップレギュレートさせ、PARP－7は、キナーゼTBK1との相互作用によってそれをADP－リボシル化させ、TBK1活性の抑制、IFN－I（I型インターフェロン）反応の低下を招き、ひいては、生体の抗ウイルス及び腫瘍免疫応答の抑制を招く。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本願の１つ又は複数の実施形態は、選択的PARP7阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、及び抗がんにおける使用などの医薬における使用を提供する。

【0004】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式（I）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を提供する。

【化1】

【0005】

式中、
X₁は、NH、O又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個含み、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_1a、R_1bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₆、R₇は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、或いは、R₈とR₉は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₁₀は、それぞれ独立的に、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、CONR_10aR_10b、ハロゲン、シアノ基、S(O)₂R_10c、SR_10d又は3～5員のシクロアルキル基であり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10a、R_10b、R_10c、R_10dは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化2】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Bは、5～10員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3である。

【0006】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NH、O又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個含み、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、それぞれ独立的に、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、CONR_10aR_10b、ハロゲン、シアノ基、S(O)₂R_10c、SR_10d又は3～5員のシクロアルキル基であり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10a、R_10b、R_10c、R_10dは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化3】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記5～6員の複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3である。

【0007】

１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、式(I－1)に表される構造を有する。

【化4】

【0008】

式中、
X₁は、NH又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
X₂は、Oであり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基又はハロゲンであり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈とR₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、シアノ基又はSR_10dであり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10dは、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化5】

であり、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記5～6員の複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0009】

１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、式(I－2)に表される構造を有する。

【化6】

【0010】

式中、
X₁は、NHであり、
X₂は、Oであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基又はハロゲンであり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈とR₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、シアノ基又はSR_10dであり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10dは、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化7】

であり、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0011】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NHであり、
X₂は、Oであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基又はハロゲンであり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈とR₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、C_1－6アルキル基、シアノ基、又はSR_10dであり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10dは、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化8】

であり、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0012】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NHから選択され、
X₂は、Oから選択され、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基から選択され、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基から選択され、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基又はハロゲンであり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₁₀は、CF₃又はSR_10dであり、
R_10dは、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化9】

であり、
Bは、

【化10】

であり、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0013】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NHから選択され、
X₂は、Oから選択され、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基から選択され、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基から選択され、
R₃は、H、D又は、CF₃から選択され、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はDから選択され、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はDから選択され、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H又はDから選択され、
R₁₀は、CF₃から選択され、
Aは、

【化11】

であり、
Bは、

【化12】

であり、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1又は2である。

【0014】

１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、式(I－3)に表される構造を有する。

【化13】

【0015】

式中、
X₁は、NH又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
X₂は、Oであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、シアノ基又はSR_10dであり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10dは、H、D又はC_1－6アルキル基から選択され、
Aは、

【化14】

であり、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0016】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NH又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
X₂は、Oであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基であり、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基であり、或いは、R₈とR₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、C_1－6アルキル基、シアノ基又はSR_10dであり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10dは、H、D又はC_1－6アルキル基から選択され、
Aは、

【化15】

であり、
Bは、

【化16】

であり、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1又は2である。

【0017】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NHであり、
X₂は、Oであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－3アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H又はDであり、
R₁₀は、CF₃であり、
Aは、

【化17】

であり、
Bは、

【化18】

であり、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1又は2である。

【0018】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I’)の化合物、又はその立体異性体を提供する。

【化19】

【0019】

X₁は、NH又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_1a、R_1bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₆、R₇は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、又は、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₁₀は、それぞれ独立的に、ハロゲンで置換されたC_1－6アルキル基、ハロゲンで置換されたC_1－6アルコキシ基、CONR_10aR_10b、シアノ基、S(O)₂R_10c、SR_10d又は3～5員のシクロアルキル基であり、
R_10a、R_10b、R_10c、R_10dは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化20】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Bは、5～10員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記5～6員の複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3である。

【0020】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I－1’)の化合物、又はその立体異性体を提供する。

【化21】

【0021】

X₁は、NH又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_1a、R_1bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₆、R₇は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、又は、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₁₀は、ハロゲンで置換されたC_1－6アルキル基、CONR_10aR_10b、シアノ基、又は3～5員のシクロアルキル基であり、
R_10a、R_10bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Aは、

【化22】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記5～6員の複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0022】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I－2’)の化合物、又はその立体異性体を提供する。

【化23】

【0023】

X₁は、NHであり、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_1a、R_1bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₆、R₇は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、CF₃、シアノ基又は3～5員のシクロアルキル基であり、
Aは、

【化24】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
Bは、5～6員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記5～6員の複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0024】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I－3’)の化合物、又はその立体異性体を提供する。

【化25】

【0025】

式中、
X₁は、NHであり、
X₂は、O又は結合であり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_1a、R_1bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、任意的に、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₁₀は、CF₃又は3～5員のシクロアルキル基であり、
Aは、

【化26】

であり、
Bは、

【化27】

であり、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0026】

１つ又は複数の実施形態において、
X₁は、NHであり、
X₂は、Oであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₃は、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H又はC_1－6アルキル基であり、
R₁₀は、CF₃又は3～5員のシクロアルキル基であり、
Aは、

【化28】

であり、
Bは、

【化29】

であり、
mは、1又は2であり、
nは、0又は1である。

【0027】

本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物が以下の構造を有する。

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【0028】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I)、(I－1)、(I－2)、(I－3)、(I’)、(I－1’)、(I－2’)、若しくは(I－3’)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造する中間体を提供し、前記の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物は、式(I－4)に表される構造を有する。

【化35】

【0029】

式中、
Y₁は、－NH₂、－OH、－NHP₁又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
P₁は、アミノ基保護基であり、好ましくは、－Bocであり、
P₀は、H又はアミノ基保護基であり、前記アミノ基保護基は、好ましく－PMBであり、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
Cは、5～6員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0030】

本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、以下の構造を有する。

【化36】

【0031】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I)、(I－1)、(I－2)、(I－3)、(I’)、(I－1’)、(I－2’)、若しくは(I－3’)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造する中間体を提供し、前記の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物は、式(I－5)に表される構造を有する。

【化37】

【0032】

式中、
X₁は、NH、O又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個含み、
P₀は、H又はアミノ基保護基であり、前記アミノ基保護基は、好ましく－PMBであり、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
Gは、

【化38】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
P₂は、H又はアミノ基保護基であり、前記アミノ基保護基は、好ましく－SEM又は－PMBであり、
Cは、5～6員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である。

【0033】

本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、以下の構造を有する。

【化39】

【0034】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I)、(I－1)、(I－2)、(I－3)、(I’)、(I－1’)、(I－2’)、若しくは(I－3’)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造する中間体を提供し、前記の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物は、式(I－6)に表される構造を有する。

【化40】

【0035】

式中、
Y₂は、NHR_Y、OH又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
R_Yは、H又はアミノ基保護基であり、前記アミノ基保護基は、好ましく－Bocであり、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、それぞれ独立的に、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、CONR_10aR_10b、ハロゲン、シアノ基、S(O)₂R_10c、SR_10d又は3～5員のシクロアルキル基であり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10a、R_10b、R_10c、R_10dは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Bは、5～10員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3である。

【0036】

本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、以下の構造を有する。

【化41】

【0037】

本願の１つ又は複数の実施形態は、式(I)、(I－1)、(I－2)、(I－3)、(I’)、(I－1’)、(I－2’)、若しくは(I－3’)に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物を製造する中間体を提供し、前記の中間体、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物は、式(I－7)に表される構造を有する。

【化42】

【0038】

式中、
X₁は、NH、O又は4～6員の複素環であり、前記4～6員の複素環は、NとOから選択されるヘテロ原子を1～3個含み、
X₂は、O又は結合であり、
X₃、X₄は、それぞれ独立的に、C又はNであり、
R_1a、R_1bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R_2a、R_2bは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R_2a、R_2bは、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₃は、H、D、C_1－6アルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R₄、R₅は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₄、R₅は、それらが結合している炭素原子と3～5員のシクロアルキル基を形成しており、
R₆、R₇は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
R₈、R₉は、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、或いは、R₈、R₉は、それらが結合している炭素原子と=Oを形成しており、
R₁₀は、それぞれ独立的に、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、CONR_10aR_10b、ハロゲン、シアノ基、S(O)₂R_10c、SR_10d又は3～5員のシクロアルキル基であり、前記C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基は、任意的に1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
R_10a、R_10b、R_10c、R_10dは、それぞれ独立的に、H、D又はC_1－6アルキル基であり、
Gは、

【化43】

であり、R_aは、C_1－6アルキル基、C_3－5シクロアルキル基、ハロゲン又はシアノ基であり、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、1～3つのハロゲンによって置換されていてもよく、
P₂は、アミノ基保護基であり、好ましくは、－SEM又は－PMBであり、
Bは、5～10員の炭素環又は複素環であり、前記複素環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1～3個を含み、
Cは、5～6員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子であるNを1～3個含み、
mは、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3である。

【0039】

本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の化合物は、以下の構造を有する。

【化44】

【化45】

【化46】

【0040】

本願の１つ又は複数の実施形態は、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、
(1)本願の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、
(2)任意的に選択される一種又は複数種の他の活性成分、及び
(3)薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤
を含む。

【0041】

本願の１つ又は複数の実施形態は、本願の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、又は、本願の医薬組成物の抗腫瘍薬の製造における使用を提供する。

【0042】

本願の１つ又は複数の実施形態は、医薬として使用されるための本願の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、又は、本願の組成物を提供する。

【0043】

本願の１つ又は複数の実施形態は、癌の治療/予防方法に使用されるための本願の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、又は、本願の組成物を提供する。

【0044】

本願の１つ又は複数の実施形態は、本願の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは重水素化物、又は本願の組成物、を必要とされる対象に投与することを含む、癌の治療/予防方法を提供する。

【0045】

本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、反対の記述がない限り、以下の意味を有する。

【0046】

本願に記載の基及び化合物における炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はF、Cl、Br、Iは、いずれもそれらの同位体を含み、本願に記載の基及び化合物における炭素、水素、酸素、硫黄又は窒素は、任意的に更に1つ又は複数のそれらに対応する同位体に置換されていてもよく、ただし、炭素の同位体は、¹²C、¹³C及び¹⁴C、水素の同位体は、軽水素（H）、デューテリウム（D、重水素とも呼ばれる）、及びトリチウム（T、三重水素とも呼ばれる）、酸素の同位体は、¹⁶O、¹⁷O及び¹⁸O、硫黄の同位体は、³²S、³³S、³⁴S及び³⁶S、窒素の同位体は、⁴Nと¹⁵N、フッ素の同位体は、¹⁷Fと¹⁹F、塩素の同位体は、³⁵Clと³⁷Cl、臭素の同位体は、⁷⁹Brと⁸¹Br、をそれぞれ含む。

【0047】

「アルキル基」とは、1～20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは、1～8個（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8個）の炭素原子を有するアルキル基であり、より好ましくは、1～6個の炭素原子を有するアルキル基であり、さらに好ましくは、1～4個の炭素原子を有するアルキル基である。非限定的な例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、sec－ブチル基、ネオブチル基、tert－ブチル基、n－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n－ヘキシル基及びその各分岐異性体が挙げられる。アルキル基が置換されたものである場合、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0048】

「アルコキシ基」とは、アルキル基中の少なくとも1つの炭素原子が酸素原子に置換されてなる基を意味する。非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、n－プロポキシ基、イソプロポキシ基、n－ブトキシ基、sec－ブトキシ基、tert－ブトキシ基、n－ペンチルオキシ基、n－ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基が挙げられる。かかるアルキル基の定義は、上記の「アルキル基」の定義と同じである。

【0049】

「アルケニル基」とは、1～10個（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個）の炭素－炭素二重結合を有し、2～20個の炭素原子からなる直鎖又は分岐不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは、2～12個（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個）の炭素原子を有するアルケニル基、より好ましくは、2～8個の炭素原子を有するアルケニル基、さらに好ましくは、2～6個の炭素原子を有するアルケニル基である。非限定的な例としては、ビニル、プロピレン－2－イル、ブテン－2－イル、ペンテン－2－イル、ペンテン－4－イル、ヘキセン－2－イル、ヘキセン－3イル、ヘプテン－2－イル、ヘプテン－3－イル、ヘプテン－4－イル、オクテン－3－イル、ノネン－3－イル、デセン－4－イル、ウンデセン－3－イルが挙げられる。かかるアルケニル基は、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0050】

「アルキニル基」とは、1～10個（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個）の炭素－炭素三重結合を有し、2～20個の炭素原子からなる直鎖又は分岐不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは、2～12個（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個）の炭素原子を有するアルキニル基、より好ましくは、2～8個の炭素原子を有するアルキニル基、さらに好ましくは、2～6個の炭素原子を有するアルキニル基である。非限定的な例としては、エチニル、プロピン－1－イル、プロピン－2－イル、ブチン－1－イル、ブチン－2－イル、ブチン－3－イル、3,3－ジメチルブチン－2－イル、ペンチン－1－イル、ペンチン－2－イル、ヘキシン－1－イル、1－ヘプチン－1－イル、ヘプチン－3－イル、ヘプチン－4－イル、オクチン－3－イル、ノニン－3－イル、デシン－4－イル、ウンデシン－3－イル、ドデシン－4－イルなどが挙げられる。かかるアルキニル基は、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0051】

「アリール基」とは、置換又は無置換の芳香族環を意味し、5～8員（例えば、5、6、7、8員）の単環、5～12員（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環、又は10～15員（例えば、10、11、12、13、14、15員）の三環系であってもよく、橋かけ環又はスピロ環であってもよい。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル基が挙げられる。かかるアリール基は、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0052】

「ヘテロアリール基」とは、置換又は無置換の芳香族環を意味し、3～8員（例えば、3、4、5、6、7、8員）の単環、5～12員（例えば、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環、又は10～15員（例えば、10、11、12、13、14、15員）の三環系であって、且つN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1～6個（例えば、1、2、3、4、5、6個）含むものであってもよく、好ましくは、5～8員のヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基の環において選択的に置換された1～4個（例えば、1、2、3、4個）のN、Sは、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよく、ヘテロアリール基は、橋かけ環又はスピロ環であってもよい。非限定的な例としては、シクロピリジニル基、フラニル基、チエニル基、ピラニル基、ピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピリジニル基、ピロロピリジニル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0053】

「炭素環基」又は「炭素環」とは、飽和又は不飽和の芳香族環又は非芳香族環を意味する。芳香族環である場合、その定義は、上記の「アリール」の定義と同じである。非芳香族環である場合、3～10員（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10員）の単環、4～12員（例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環、又は10～15員（例えば、10、11、12、13、14、15員）の三環系であってもよく、橋かけ環又はスピロ環であってもよい。非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1－シクロペント－1－エニル基、1－シクロペント－2－エニル基、1－シクロペント－3－エニル基、シクロヘキシル基、1－シクロヘキセ－2－エニル基、1－シクロヘキセ－3－エニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、

【化47】

が挙げられる。かかる「炭素環基」又は「炭素環」は、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0054】

「複素環基」又は「複素環」とは、飽和又は不飽和の芳香族複素環又は非芳香族複素環を意味し、芳香族複素環である場合、その定義は、上述の「ヘテロアリール」の定義と同じであり、非芳香性複素環である場合、3～10員（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10員）の単環、4～12員（例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環、又は10～15員（例えば、10、11、12、13、14、15員）の三環系であって、且つN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を1～4個（例えば、1、2、3、4個）含むものであってもよく、好ましくは、3～8員の複素環基である。「複素環基」又は「複素環」の環において選択的に置換された1～4個（例えば、1、2、3、4個）のN、Sは、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。「複素環基」又は「複素環」は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよく、「複素環基」又は「複素環」は、橋かけ環又はスピロ環であってもよい。「複素環基」又は「複素環」の非限定的な例としては、エポキシエチル基、エポキシプロピル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、チエタニル基、1,3－ジオキソラニル基、1,4－ジオキソラニル基、1,3－ジオキサニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキソアゼビニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、ピリジニル基、ホモピペリジニル基、フラニル基、チエニル基、ピラニル基、N－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサチアニル基、1,3－ジチアニル基、ジヒドロフラニル基、ジチオラリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピリジニル、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピラジニル基、ベンゾジヒドロフラニル基、2－ピロリニル基、3－ピロリニル基、ジヒドロインドリル基、2H－ピラニル基、4H－ピラニル基、ジオキサニル基、1,3－ジオキソラニル基、ピラゾリニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ジヒドロチエニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、1,2,3,4－テトラヒドロイソキノリニル基、3－アザビシクロ［3.1.0］ヘキシル基、3－アザビシクロ［4.1.0］ヘプチル基、アザビシクロ［2.2.2］ヘキシル基、3H－インドリルキノリジニル基、N－ピリジル尿素、1,1－ジオキソチオモルホリニル基、アザビシクロ［3.2.1］オクチル基、アザビシクロ［5.2.0］ノニル基、オキサトリシクロ［5.3.1.1］ドデシル基、アザアダマンチル基、オキサスピロ［3.3］ヘプチル基が挙げられる。かかる「複素環基」又は「複素環」は、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0055】

「シクロアルキル」とは、飽和環状炭化水素基を意味し、その環は、3～10員（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10員）の単環、4～12員（例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環、又は10～20員（例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員）の多環系であってもよく、環の炭素原子数は、好ましくは、3～10個、さらに好ましくは、3～8個である。「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、1,5－シクロオクタジエニル基、1,4－シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタトリエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基が置換されたものである場合、任意的に、さらに1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0056】

「ヘテロシクロアルキル基」とは、置換又は無置換の飽和非芳香族環基を意味し、3～8員（例えば、3、4、5、6、7、8員）の単環、4～12員（例えば、4、5、6、7 、8、9、10、11、12員）の二環、又は10～15員（例えば、10、11、12、13、14、15員）の三環系であって、且つN、O又はSから選択されるヘテロ原子を1、2又は3個含むものであってもよく、好ましくは、3～8員の複素環基である。「ヘテロシクロアルキル基」の環において選択的に置換された1、2又は3個のN、Sは、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよく、「ヘテロシクロアルキル基」は、橋かけ環又はスピロ環であってもよい。「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な例としては、エポキシエチル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジジニル基、1,3－ジオキソラニル基、1,4－ジオキソラニル基、1,3－ジオキサニル基、アゼパニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,3－ジチアニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、アザビシクロ［3.2.1］オクチル基、アザビシクロ［5.2.0］ノニル基、オキサトリシクロ［5.3.1.1］ドデシル基、アザアダマンチル基、オキサスピロ［3.3］ヘプチル基が挙げられる。

【0057】

上記の「アルキル基」、「アルコキシ基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」、「ヘテロアリール基」、「炭素環基」、「炭素環」、「複素環基」、「複素環」、「シクロアルキル基」、又は「ヘテロシクロアルキル基」が置換されたものである場合、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、＝O、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、C_2－6アルケニル基、C_2－6アルキニル基、－NR_q4R_q5、＝NR_q6、－C（＝O）OC_1－6アルキル基、－OC（＝O）C_1－6アルキル基、－C（＝O）NR_q4R_q5、C_3－8シクロアルキル基、C_3－8ヘテロシクロアルキル基、C_6－10アリール基、C_5－10ヘテロアリール基、－C（＝O）OC_6－10アリール基、－OC（＝O）C_6－10アリール基、－OC（＝O）C_5－10ヘテロアリール基、－C（＝O）OC_5－10ヘテロアリール基、－OC（＝O）C_3－8ヘテロシクロアルキル基、－C（＝O）OC_3－8ヘテロシクロアルキル基、－OC（＝O）C_3－8シクロアルキル基、－C（＝O）OC_3－8シクロアルキル基、－NHC（＝O）C_3－8ヘテロシクロアルキル基、－NHC（＝O）C_6－10アリール基、－NHC（＝O）C_5－10ヘテロアリール基、－NHC（＝O）C_3－8シクロアルキル基、－NHC（＝O）C_3－8ヘテロシクロアルキル基、－NHC（＝O）C_2－6アルケニル基又は－NHC（＝O）C_2－6アルキニル基から選択される0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換基で更に置換されていてもよく、且つ前記のC_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、C_2－6アルケニル基、C_2－6アルキニル基、C_3－8シクロアルキル基、C_3－8ヘテロシクロアルキル基、C_6－10アリール基、C_5－10ヘテロアリール基、－NHC（＝O）C_6－10アリール基、－NHC（＝O）C_5－10ヘテロアリール基、－NHC（＝O）C_3－8ヘテロシクロアルキル基又は－NHC（＝O）C_3－8シクロアルキル基という置換基は、任意的に、OH、F、Cl、Br、I、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、－NR_q4R_q5又は＝Oから選択される1～3個の置換基でさらに置換されていてもよい。R_q1は、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基又はC_6－10アリール基から選択され、R_q2、R_q3は、H又はC_1－6アルキルから選択される。ここで、R_q4、R_q5は、H、C_1－6アルキル基、－NH（C＝NR_q1）NR_q2R_q3、－S（＝O）2NR_q2R_q3、－C（＝O）R_q1又は－C（＝O）NR_q2R_q3から選択され、ただし、前記C_1－6アルキル基は、任意的に、OH、F、Cl、Br、I、C_1－6アルキル基、C_1－6アルコキシ基、C_6－10アリール基、C_5－10ヘテロアリール基、C_3－8シクロアルキル基又はC_3－8ヘテロシクロアルキル基から選択される1つ又は複数の置換基によりさらに置換されていてもよく、或いは、R_q4、R_q5は、N原子とともに3～8員の複素環を形成しており、この複素環は、N、O又はSから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。

【0058】

ハロゲンには、F、Cl、Br、Iが含まれる。

【0059】

「薬学的に許容される塩」又は「その薬学的に許容される塩」とは、本願の化合物が遊離酸又は遊離塩基として生物的有効性と特性を保ちながら、かかる遊離酸が無毒な無機塩基又は有機塩基と反応し、かかる遊離塩基が無毒な無機酸又は有機酸と反応することによって得られる塩を意味する。

【0060】

「医薬組成物」とは、1つ又は複数の本願に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物を意味し、ここで、「他の化学成分」は、薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／又は1つ又は複数の他の治療剤を意味する。

【0061】

「担体」とは、生体に対して顕著な刺激を与えず、且つ、投与された化合物の生物的活性及び特性を消すことのない材料を意味する。

【0062】

「賦形剤」とは、化合物の投与を促進するために医薬組成物に添加される非活性物質を意味する。非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体（微結晶セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤が挙げられる。

【0063】

「立体異性体」とは、分子中の原子の空間的な配列方式が異なることによって形成された異性体を意味し、シスートランス異性体、エナンチオマー、及び配座異性体が含まれる。

【0064】

「任意的」又は「任意的に」又は「選択的」又は「選択的に」とは、後述する事項又は状況が発生してもよいが必ずしも発生するわけではないことを意味し、当該事項又は状況が発生している場合、及び発生していない場合が含まれる。例えば、「アルキル基で選択的に置換された複素環基」とは、当該アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在しないことを意味し、複素環基がアルキル基で置換されている場合、及び複素環基がアルキル基で置換されていない場合が含まれる。

【発明を実施するための形態】

【0065】

本発明の技術案を以下の実施例にて詳細に説明する。ただし、本発明の特許する範囲は、それらを含むがそれらに限定されない。

【0066】

実施例において、特に断らない限り、反応の温度は、室温であり、室温で最適な反応温度は、20℃～30℃である。

【0067】

中間体1
5－クロロ－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体1)
5－chloro－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化48】

【0068】

ステップ1：
4,5－ジブロモ－2－(4－メトキシベンジル)ピリダジン－3(2H)－オン(1b)
4,5－dibromo－2－(4－methoxybenzyl)pyridazin－3(2H)－one
0～10℃で、4,5－ジブロモ－2,3－ジヒドロピリダジン－3－オン(1a、50g、196.94mmol、1.0equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド(500mL)溶液に、水素化ナトリウム(11.82g、295.41mmol、1.5equiv、60%)をバッチ添加した後、0℃で1－(クロロメチル)－4－メトキシベンゼン(46.06g、294.11mmol、1.49equiv)を添加した。添加終了後、反応混合液を室温で3時間撹拌した。完全に反応したら、反応液を1.0 Lの氷水混合物にゆっくり注いでクエンチし、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。メタノール(500mL×2)で固体を洗浄し、黄色固体として1bを得た(48.4g、収率66%)。
LC－MS m/z (ESI) = 375.00 [M+1]。

【0069】

ステップ2：
4－ブロモ－5－メトキシ－2－(4－メトキシベンジル)ピリダジン－3(2H)－オン(1c)
4－bromo－5－methoxy－2－(4－methoxybenzyl)pyridazin－3(2H)－one
1b(48.4g、129.40mmol、1.0equiv)、水酸化カリウム(21.78g、388.30mmol、3.00equiv)をメタノール(417mL)に溶解し、反応液を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を80mLに濃縮し、濾過して、粗品を得た。得られたケーキを水(160mL)中で1時間スラリー化して、濾過して、白色固体として1cを得た(38.72g、収率92%)。
LC－MS m/z (ESI) = 326.30 [M+1]。

【0070】

ステップ3：
5－メトキシ－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(1d)
5－methoxy－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
250mLの反応フラスコに1c(14g、43.04mmol、1.0equiv)とCuI(4.10g、21.52mmol、0.50equiv)を秤量し、N－メチルピロリドン(72mL)で溶解させ、その後、2,2－ジフルオロ－2－(フルオロスルホニル)酢酸メチル(16.4mL、129.11mmol、3.0equiv)をゆっくりと加えた。添加終了後、反応系を100℃のオイルバスにて撹拌しながら3時間反応させた。完全に反応したら、反応液に水90mLを加えてクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)により精製して、白色固体として1dを得た(12.1g、収率89%)。
LC－MS m/z (ESI) = 315.10 [M+1]。

【0071】

ステップ4：
5－ヒドロキシ－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(1e)
5－hydroxy－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
室温で、1d(12.1g、38.52mmol、1.0equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(9.97g、50.07mmol、1.3equiv)を滴下した。得られた反応液を85℃で20時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水60mLを加えて反応をクエンチし、その後、得られた溶液をジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)で精製して、白色固体として1eを得た(10.4g、収率90%)。
LC－MS m/z (ESI) = 301.07 [M+1]。

【0072】

ステップ5：
5－クロロ－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体1)
5－chloro－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
0℃で、化合物1e(10.4g、34.66mmol、1.0equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド(52mL)溶液に塩化オキサリル(8.79g、69.32mmol、2.0equiv)をゆっくり滴下した。添加終了後、反応混合液を室温で8時間撹拌した。完全に反応したら、反応液に水550mLを加えてクエンチした。混合液を濾過し、白色固体として中間体1を得た(11.04g、99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 319.68 [M+1]。

【0073】

中間体2
(S)－1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体2)
(S)－1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine

【化49】

【0074】

ステップ1：
5－(4－メトキシベンジル)－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－カルボキシエチル (2b)
ethyl－5－(4－methoxybenzyl)－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine －2－carboxylate
4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(2a、5.0g、24mmol、1.0equiv)、p－メトキシベンジルブロミド(4.2mL、28.8mmol、1.2equiv)を秤量してN,N－ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、氷浴にて水素化ナトリウム(1.15g、28.8mmol、1.2equiv)をゆっくり添加し、添加終了後、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、水を加えてクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相をスピン乾燥させた。粗品を高速カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝20：1)により精製して、白色固体として2bを得た(7.5g、収率92%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 7.33 － 7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 － 6.87 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 － 4.38 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.76 － 3.69 (m, 5H), 1.29 (t, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 330.10 [M+1]。

【0075】

ステップ2：
(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(2c)
(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
2b(4.1g、12.5mmol、1.0equiv)を秤量してテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。窒素ガス保護下、氷浴下で水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(50mL、50mmol、4.0equiv)をゆっくり滴下した。滴下終了後、70℃に昇温して、10分間反応させた。完全に反応したら、室温まで冷却し、氷水浴で反応をクエンチし、吸引濾過して、濾液をスピン乾燥させた。粗品は、高速カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、黄色固体として2cを得た(2.45g、収率71%)。
LC－MS m/z (ESI) = 274.10 [M+1]。

【0076】

ステップ3：
(S)－1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体2)
(S)－1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
25mL反応瓶に、2c(864mg、3.16mmol、1.0equiv)、無水N,N－ジメチルホルムアミド(18mL)を加えて溶解した。N₂保護下、0℃下で水素化ナトリウム(300mg、7.51mmol、2.5equiv)をバッチ添加し、添加終了後、同温度で30分間攪拌を続けた。その後、反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキサイドのN,N－ジメチルホルムアミド溶液(18mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に維持しつつ、2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、反応系をpH=3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。EA(3×120mL)で反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗品を得た。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=40：1)により精製して、白色固体として中間体2を得た(252mg、収率24%)。
LC－MS m/z (ESI) = 331.50 [M+1]。

【0077】

中間体3
(S)－5－((1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロン［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体3)
(S)－5－((1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化50】

【0078】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(3a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
10mLの反応瓶に中間体2(252mg、0.764mmol、1.0equiv)と中間体1(291.4mg、0.916mmol、1.1equiv)を秤量してN,N－ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解した。その後、N,N－ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3.06mmol、4.0equiv)を順次添加した。混合物を100℃にて撹拌しながら4時間反応させた。完全に反応した後、真空濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1.5)により精製して、白色固体として3aを得た(359.8mg、収率77%)。
LC－MS m/z (ESI) = 613.62 [M+1]。

【0079】

ステップ2：
(S)－5－((1－(((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロン［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体3)
(S)－5－((1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
3a(359.8mg、0.588mmol、1.0equiv)を入れた10mLの反応フラスコにトリフルオロ酢酸(3.4mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.42mL、4.7mmol、8.0equiv)を順次加えた。添加終了後、25℃で1時間撹拌しながら反応させた。その後、反応液を70℃のオイルバスにて撹拌した。反応終了後、反応液に水15mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層のpH値を炭酸カリウム水溶液により8～9に調整した。有機層を合わせ、真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝1：1)で精製して、白色固体として中間体3を得た(48mg、収率22%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.16 (t, 3H), 3.55 － 3.45 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 373.1 [M+1]。

【0080】

中間体4
(S)－1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－アミン(中間体4)
(S)－1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－amine

【化51】

【0081】

ステップ1：
(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル－4,4－d₂)メタン－d₂－オール(4a)
(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methan－d₂－ol
2b(3.3g、10.0mmol、1.0equiv)を秤量してテトラヒドロフラン(60mL)に溶解した。窒素ガス保護下、氷浴下で重水素化リチウムアルミニウム(1.68g、40.0mmol、4.0equiv)をゆっくりと添加した。滴下終了後、70℃に昇温して、10分間反応させた。完全に反応したら、室温まで冷却し、氷水浴で反応をクエンチし、吸引濾過して、濾液をスピン乾燥させた。粗品は、高速カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、白色固体として4aを得た(2.60g、収率93.8%)。
¹H NMR (400 MHz, Chloroform－d): δ 7.28 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 1H)。
LC－MS m/z (ESI) = 278.10 [M+1]。

【0082】

ステップ2：
(S)－1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－アミン(中間体4)
(S)－1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－amine
25mL反応瓶に4a(2.6g、9.3mmol、1.0equiv)を加えて無水N,N－ジメチルホルムアミド(26mL)で溶解した。N₂保護下、0℃下で水素化ナトリウム(720mg、18.6mmol、2.0equiv)をバッチ添加し、添加終了後、同温度で10分間攪拌を続けた。その後、反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキシドのN,N－ジメチルホルムアミド溶液(3.0g、18mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に保ちながら2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、塩酸溶液(2 M)で反応系をpH = 3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。EA(3×120mL)で反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗品を得た。ガスクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=40：1)により精製して、白色固体として中間体4を得た(2.8g、収率94%)。
LC－MS m/z (ESI) = 335.10 [M+1]。

【0083】

中間体5
(S)－5－((1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－イル)－アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体5)
(S)－5－((1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化52】

【0084】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(5a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
10mL反応瓶に中間体4(6g、16.2mmol、1.5equiv)と中間体1(3.4g、10.7mmol、1.0equiv)を秤量して、アセトニトリル(30mL)を加えて溶解した。その後、トリエチルアミン(6.2mL、45mmol、4.5equiv)を加えた。混合物を80℃にて撹拌しながら4時間反応させた。完全に反応した後、真空濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1.5)により精製し、白色固体として5aを得た(2.0g、収率30%)。
LC－MS m/z (ESI) = 617.10 [M+1]。

【0085】

ステップ2：
(S)－5－((1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－one－オン(中間体5)
(S)－5－((1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
5a(2.0g、3.2mmol、1.0equiv)を入れた10mLの反応フラスコにトリフルオロ酢酸(8mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(1.4mL、16mmol、5.0equiv)を順次加えた。添加終了後、25℃で1時間撹拌しながら反応させた。その後、反応液を70℃のオイルバスにて撹拌した。反応終了後、反応液に水15mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層のpH値を炭酸カリウム水溶液により8～9に調整した。有機層を合わせ、真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝1：1)で精製して、白色固体として中間体5を得た(500mg、収率42%)。

【0086】

中間体6
(S)－2－((2－アミノプロポキシ)メチル)－5－(4－メトキシベンジル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(中間体6)
(S)－2－((2－aminopropoxy)methyl)－5－(4－methoxybenzyl)－6,7－dihydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－4(5H)－one

【化53】

【0087】

ステップ1：
2－(ヒドロキシメチル)－5－(4－メトキシベンジル)－6,7－ジヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン (6a)
2－(hydroxymethyl)－5－(4－methoxybenzyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
2b(4.0g、12.0mmol、1.0equiv)を秤量して、無水メタノール(40mL)に溶解した。窒素ガス保護下、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム(9.8g、259.0mmol、21.5equiv)をゆっくり添加した。室温で48時間反応し、氷水浴で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した。粗品は、高速カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、白色固体として6aを得た(2.80g、収率81%)。
¹H NMR (400 MHz, Chloroform－d): δ 7.26 － 7.21 (m, 2H), 6.91 － 6.84 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.31 － 4.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 － 3.58 (m, 2H)。
LC－MS m/z (ESI) = 288.10 [M+1]。

【0088】

ステップ2：
(S)－2－((2－アミノプロポキシ)メチル)－5－(4－メトキシベンジル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(中間体6)
(S)－2－((2－aminopropoxy)methyl)－5－(4－methoxybenzyl)－6,7－dihydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
25mL反応瓶に6a(2.6g、9.0mmol、1.0equiv)を加えて、無水N,N－ジメチルホルムアミド(20mL)で溶解した。N₂保護下、0℃下で水素化ナトリウム(540mg、13.5mmol、1.5equiv)をバッチ添加し、添加終了後、この温度で10分間攪拌を続けた。その後、反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキシドのN,N－ジメチルホルムアミド溶液(4.2g、20mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に保ちながら2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、塩酸溶液(2 M)で反応系をpH=3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。EA(3×120mL)で反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗品を得た。ガスクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=40：1)により精製して、白色固体として中間体6を得た(3.0g、収率97%)。
LC－MS m/z (ESI) = 345.10 [M+1]。

【0089】

中間体7
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(中間体7)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one

【化54】

【0090】

ステップ1：
(S)－5－(4－メトキシベンジル)－2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(7a)
(S)－5－(4－methoxybenzyl)－2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
100mL反応瓶に中間体6(3.7g、10.7mmol、1.5equiv)と中間体1(2.3g、7.2mmol、1.0equiv)を秤量して、アセトニトリル(20mL)を加えて溶解した。その後、トリエチルアミン(4.5mL、32.4mmol、4.5equiv)を加えた。混合物を80℃にて撹拌しながら4時間反応させた。完全に反応した後、真空濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1.5)により精製し、白色固体として7aを得た(5.0g、収率74%)。
LC－MS m/z (ESI) = 627.10 [M+1]。

【0091】

ステップ2：
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(中間体7)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl) －6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
7a(4.7g、7.5mmol、1.0equiv)を入れた10mLの反応フラスコにトリフルオロ酢酸(18mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(4.0mL、45mmol、6equiv)を順次加えた。添加終了後、25℃で2時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水15mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層のpH値を炭酸カリウム水溶液により8～9に調整した。有機層を合わせ、真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝1：1)で精製して、白色固体として中間体7を得た(2.6g、収率89%)。
LC－MS m/z (ESI) = 387.10 [M+1]。

【0092】

中間体8
(2S)－1－(1－(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－アミン(中間体8)
(2S)－1－(1－(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy) propan－2－amine

【化55】

【0093】

ステップ1：
5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－ホルムアルデヒド (8a)
5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carbaldehyde
(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(2c、1.4g、5.1mmol、1.0equiv)、デス・マーチン酸化剤(2.6g、6.2mmol、1.2equiv)を秤量してジクロロメタン(20mL)に溶解し、添加終了後、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、濾過して、有機相をスピン乾燥して、淡紅色の油状粗品の8aを得て、そのまま次の反応に使用した(1.0g、収率71.4%)。
LC－MS m/z (ESI) =272.4[M+1]。

【0094】

ステップ2：
1－(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)エタン－1－オール(8b)
1－(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethan－1－ol
8a(1.0g、3.7mmol、1.0equiv)を秤量してテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。窒素ガス保護下、ドライアイス/エタノール浴下に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(3.7mL、11mmol、3.0equiv)をゆっくり滴下した。2時間反応して、完全に反応させた。飽和塩化アンモニウムでクエンチして、得られた溶液を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：2)により精製して、淡黄色油状物として8bを得た(600mg、収率57%)。
LC－MS m/z (ESI) = 288.10 [M+1]。

【0095】

ステップ3：
(2S)－1－(1－(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－アミン(中間体8)
(2S)－1－(1－(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy) propan－2－amine
25mL反応瓶に8b(600mg、2mmol、1.0equiv)、無水N,N－ジメチルホルムアミド(10mL)を加えて溶解した。N₂保護下、0℃下で水素化ナトリウム(120mg、5mmol、2.5equiv)をバッチ添加し、添加終了後、同温度で30分間攪拌を続けた。その後、反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキサイドのN,N－ジメチルホルムアミド溶液(10mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に維持しながら、2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、反応系をpH=3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。EA(3×120mL)で反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮し、粗品を得た。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝1：0)で精製して、淡黄色固体として中間体8を得た(600mg、収率90%)。
LC－MS m/z (ESI) = 334.50 [M+1]。

【0096】

中間体9
5－(((2S)－1－(1－(4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体9)
5－(((2S)－1－(1－(4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化56】

【0097】

ステップ1：
2－(4－メトキシベンジル)－5－((2S)－1－(1－(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン (9a)
2－(4－methoxybenzyl)－5－(((2S)－1－(1－(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo [1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one
10mL反応瓶に中間体8(600mg、1.75mmol、1.0equiv)と中間体1(660mg、1.92mmol、1.1equiv)を秤量して、N,N－ジメチル－ホルムアミド(5.0mL)を加えて溶解した。その後、トリエチルアミン(1.21mL、8.75mmol、5.0equiv)を順次加えた。混合物を100℃にて撹拌しながら2時間反応させた。完全に反応した後、真空濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝0：1)により精製して、白色固体として9aを得た(630mg、収率52%)。
LC－MS m/z (ESI) = 627.28 [M+1]。

【0098】

ステップ2：
(S)－5－((1－(((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(9b)
(S)－5－((1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
9a(630mg、1mmol、1.0equiv)を入れた25mLの反応フラスコにトリフルオロ酢酸(5mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(1mL、8mmol、8.0equiv)を順次加えた。添加終了後、室温で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水15mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層のpH値を炭酸カリウム水溶液により8～9に調整した。有機層を合わせ、真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝4：6)で精製して、白色固体として9bを得た(370mg、収率73.21%)。
LC－MS m/z (ESI) = 507.23 [M+1]。

【0099】

ステップ3：
5－(((2S)－1－(1－(4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体9)
5－(((2S)－1－(1－(4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
9b(370mg、0.73mmol、1.0equiv)を入れた25mLの反応フラスコに、1,2－ジクロロエタン(5mL)、クロロギ酸1－クロロエチル(0.78mL、7.3mmol、10.0equiv)、及び炭酸カリウム(203mg、1.46mmol、2.0equiv)を順次加えた。添加終了後、室温で8時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、1,2－ジクロロエタンをスピン乾燥させ、メタノール(10mL)を加えて2時間還流した。真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝4：6)で精製して白色固体として中間体9を得た(100mg、収率35.40%)。
LC－MS m/z (ESI) = 387.17 [M+1]。

【0100】

中間体10
(S)－2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(中間体10)
(S)－2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one

【化57】

【0101】

10℃で中間体7(386mg、1.0mmol、1.0equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol、1.5equiv、60%)を加えた後、0℃で1－(クロロメチル)－4－メトキシベンゼン(187mg、1.2mmol、1.2equiv)を加えた。添加終了後、室温で3時間撹拌しながら反応させた。完全に反応したら、反応液を氷水混合物にゆっくりと注いでクエンチし、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出して、有機相を濃縮した。粗品は、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝20：1)により白色油状物として中間体10を得た(300mg、収率59%)。
LC－MS m/z (ESI) = 507.1 [M+1]。

【0102】

中間体11
(S)－5－((1－((3－クロロ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体11)
(S)－5－((1－((3－chloro－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化58】

【0103】

ステップ1：
ジエチル4－クロロ－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(11b)
diethyl 4－chloro－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
室温で500mLの一口瓶に11a(16.0g、75.47mmol、1.0equiv)を加え、200mLの酢酸を加えて溶解し、10%次亜塩素酸ナトリウム(100mL)を加え、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、600mLの水に注ぎ、固体を濾過・洗浄して、乾燥し、白色固体として11bを得た(13g、収率70%)。
LC－MS m/z (ESI) = 246.04 [M+1]。

【0104】

ステップ2：
ジエチル1－(2－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)－4－クロロ－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(11c)
diethyl 1－(2－((tert－butoxycarbonyl)amino)ethyl)－4－chloro－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
500mLの三口瓶に11b(13g、52.8mmol、1.0equiv)を秤量して、無水N,N－ジメチルホルムアミド(150mL)を加えて溶解し、tert－ブチル(2－ブロモエチル)カルバメート(13g、58.1mmol、1.1equiv)をゆっくり加え、添加終了後、炭酸セシウム(25.8g、79.2mmol、1.5equiv)を加え、50℃に昇温して3時間反応させた。完全に反応したら、500mLの水に注ぎ、固体を濾過・洗浄して、乾燥し、白色固体として11cを得た(12.2g、収率59%)。
LC－MS m/z (ESI) = 389.13 [M+1]。

【0105】

ステップ3：
ジエチル1－(2－アミノエチル)－4－クロロ－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(11d)
Diethyl－1－(2－aminoethyl)－4－chloro－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
500mLの反応瓶に11c(12.2g、30.77mmol、1.0equiv)を加え、氷浴下で塩酸ジオキサン溶液(4 N、100mL)を加えて溶解した。1時間撹拌した。完全に反応したら、真空濃縮し、白色固体として11dを得た(11g、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 289.08 [M+1]。

【0106】

ステップ4：
3－クロロ－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(11e)
Ethyl－3－chloro－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
500mL反応瓶に11d(12.2g、41.4mmol、1.0equiv)を加え、炭酸カリウム(17.25g、124mmol、3.0equiv)の水溶液(250mL)を加えて溶解した。1時間撹拌した。固体を濾過・洗浄して、乾燥して、白色固体として11eを得た(8.0g、収率79%)。
LC－MS m/z (ESI) = 243.04 [M+1]。

【0107】

ステップ5：
3－クロロ－5－(4－メトキシベンジル)－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(11f)
Ethyl－3－chloro－5－(4－methoxybenzyl)－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
上記2bの合成方法を参照して白色固体として11fを得た(7g、収率54%)。
LC－MS m/z (ESI) =363.10 [M+1]。

【0108】

ステップ6：
(3－クロロ－5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(11g)
(3－chloro－5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
上記2cの合成方法を参照して白色固体として11gを得た(4.2g、収率65%)。
LC－MS m/z (ESI) =307.11 [M+1]。

【0109】

ステップ7：
tert－ブチル－(S)(1－((3－クロロ－5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(11h)
tert－butyl－(S)－(1－((3－chloro－5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
250mL反応瓶に11g(4.2g、11.5mmol、1.0equiv)を加え、無水N,N－ジメチルホルムアミド(100mL)で溶解した。窒素保護下、0℃下で水素化ナトリウム(552mg、23mmol、2.0equiv)をバッチ添加し、添加終了後、同温度で30分間攪拌を続けた。その後、反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキシド(4.1g、17.3mmol、1.5equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド溶液(50mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に維持しながら、2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、反応系をpH=3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。酢酸エチル(3×120mL)で反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製品を得た。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1)で精製して、黄色油状物として11hを得た(3.6g、収率67%)。
LC－MS m/z (ESI) =464.22 [M+1]。

【0110】

ステップ8：
(S)－1－((3－クロロ－5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(11i)
(S)－1－((3－chloro－5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
100mL反応瓶に11h(3.6g、9.13mmol、1.0equiv)を加え、氷浴下で塩酸(4 N、30mL)を加えて溶解した。1時間撹拌した。完全に反応したら、真空濃縮して、黄色油状物として11iを得た(3.2g、収率92%)。
LC－MS m/z (ESI) =364.17 [M+1]。

【0111】

ステップ9：
(S)－5－((1－((3－クロロ－5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(11j)
(S)－5－((1－((3－chloro－5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
上記3aの合成方法を参照して白色固体として11jを得た(2.2g、収率76%)。
LC－MS m/z (ESI) =646.29 [M+1]。

【0112】

ステップ10：
(S)－5－((1－((3－クロロ－5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(11k)
(S)－5－((1－((3－chloro－5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
11j(2.6g、4.0mmol、1.0equiv)を入れた100mLの反応フラスコにトリフルオロ酢酸(20mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(1.37mL、16mmol、4.0equiv)を順次加えた。添加終了後、25℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応が完了したら、得られた溶液は、飽和炭酸カリウムでクエンチしてpHを8～9に調整し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮して、白色固体として11kを得た(2.1g、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) =526.17[M+1]。

【0113】

ステップ11：
(S)－5－((1－((3－クロロ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体11)
(S)－5－((1－((3－chloro－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
11k(1.8g、3.4mmol、1.0equiv)を入れた25mLの反応フラスコに、1,2－ジクロロエタン(20mL)、クロロギ酸1－クロロエチル(2.45mL、17.1mmol、5.0equiv)、及びN,N－ジイソプロピルエチルアミン(2.24mL、13.6mmol、4equiv)を順次加えた。添加終了後、室温で3時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、1,2－ジクロロエタンをスピン乾燥させ、メタノール(20mL)を加えて2時間還流した。真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝4：6)で精製して白色固体として中間体11を得た(400mg、収率29%)。
LC－MS m/z (ESI) = 406.11 [M+1]。

【0114】

中間体12
(5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(中間体12)
(5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol

【化59】

【0115】

ステップ1：4－アミノ－3－オキソピペラジン－1－カルボン酸tert－ブチル(12c)
tert－butyl 4－amino－3－oxopiperazine－1－carboxylate
12a(2.0g、10mmol、1.0equiv)を秤量してN,N－ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム(600mg、 15mmol、1.5equiv)を加えて、20分間反応させた。12b(3.0g、13mmol、1.3equiv)をバッチ添加し、室温で24時間撹拌し、吸引濾過して、濾液をスピン乾燥させ、12cの粗品(2.0g、収率93%)を得て、そのまま次の反応に用いた。
LC－MS m/z (ESI) = 216.10 [M+1]。

【0116】

ステップ2：
4－(2－エトキシ－2－オキソアセトイミドアミド)－3－オキソピペラジン－1－カルボン酸tert－ブチル(12d)
tert－butyl 4－(2－ethoxy－2－oxoacetimidamido)－3－oxopiperazine－1－carboxylate
12c(1.3 g，6.0mmol、1.0equiv)を秤量して無水エタノールに溶解し、2－エトキシ－2－イミン酢酸エチル(2.0mL、 15mmol、2.5equiv)を加え、90℃で3時間反応させた。室温まで冷却し、反応液をスピン乾燥して、12dの粗品(1.8g、収率95%)を得て、そのまま次の反応に使用した。
LC－MS m/z (ESI) = 315.10 [M+1]。

【0117】

ステップ3：
5,6－ジヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2,7(8H)－ジカルボン酸7－(tert－ブチル)2－エチル(12e)
7－(tert－butyl) 2－ethyl 5,6－dihydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazine－2,7(8H)－dicarboxylate
12d(4.4g、14mmol、1.0equiv)を秤量してトルエン(60mL)に溶解し、p－トルエンスルホン酸(3.1g、16.7mmol、1.2equiv)を加え、130℃で2時間凝縮還流(水分離器で水分離)した。完全に反応したら、室温まで冷却し、反応液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(n－ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)を経て褐色油状物として12eを得た(1.5g、収率36%)。
LC－MS m/z (ESI) = 297.10 [M+1]。

【0118】

ステップ4：
2－(ヒドロキシメチル)－5,6－ジヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－7(8H)－カルボン酸tert－ブチル(12f)
tert－butyl 2－(hydroxymethyl)－5,6－dihydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazine－7(8H)－carboxylate
12e(0.9g、3mmol、1.0equiv)を秤量して無水メタノール(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、30mmol、10equiv)を加え、室温で24時間反応させた。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出(10mL)、有機相を濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー(n－ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)を経て褐色油状物として12fを得た(0.7g、収率92%)。
LC－MS m/z (ESI) = 255.10 [M+1]。

【0119】

ステップ5：
(5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(中間体12)
(5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
12f(300mg、1.2mmol、1.0equiv)を秤量して塩酸ジオキサン(3mL、4 M)に溶解し、室温で2時間反応させ、吸引濾過し、ケーキを乾燥させ、無色液体として中間体12を得た(120mg、収率65%)。
LC－MS m/z (ESI) = 155.10 [M+1]。

【0120】

中間体13
(S)－1－((3－(トリフルオロメチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体13)
(S)－1－((3－(trifluoromethyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine

【化60】

【0121】

ステップ1：
ジエチル4－(トリフルオロメチル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(13c)
diethyl 4－(trifluoromethyl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
室温で500mLの一口瓶に13a(12.0g、75mmol、2.0equiv)を加え、200mLのテトラヒドロフランを加えて溶解し、13b(4.275g、37.5mmol、1.0equiv)を加え、室温で2時間反応させた。完全に反応したら、有機層を合わせ、真空濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1)により、黄色油状物として13cを得た(12.1g、収率58%)。
LC－MS m/z (ESI) = 280.07 [M+1]。

【0122】

ステップ2：
ジエチル1－(2－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)－4－(トリフルオロメチル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(13d)
Diethyl－1－(2－((tert－butoxycarbonyl)amino)ethyl)－4－(trifluoromethyl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
上記11cの合成方法を参照して淡黄色固体として13dを得た(15g、収率63%)。
LC－MS m/z (ESI) = 423.16 [M+1]。

【0123】

ステップ3：
ジエチル1－(2－アミノエチル)－4－(トリフルオロメチル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(13e)
Diethyl－1－(2－aminoethyl)－4－(trifluoromethyl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
上記11dの合成方法を参照して白色固体として13eを得た(15g、収率62%)。
LC－MS m/z (ESI) = 323.11 [M+1]。

【0124】

ステップ4：
4－オキソ－3－(トリフルオロメチル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(13f)
Ethyl－4－oxo－3－(trifluoromethyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
上記11eの合成方法を参照して白色固体として13fを得た(12g、収率75%)。
LC－MS m/z (ESI) = 277.07 [M+1]。

【0125】

ステップ5：
5－(4－メトキシベンジル)－4－オキソ－3－(トリフルオロメチル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸(13g)
5－(4－methoxybenzyl)－4－oxo－3－(trifluoromethyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo [1,5－a]pyrazine－2－carboxylic acid
上記2bの合成方法を参照して黄色油状物として13gを得た(12g、収率68%)。
LC－MS m/z (ESI) = 369.09 [M+1]。

【0126】

ステップ6：
(5－(4－メトキシベンジル)－3－(トリフルオロメチル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(13h)
(5－(4－methoxybenzyl)－3－(trifluoromethyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
上記2cの合成方法を参照して白色固体として13hを得た(500mg、収率35%)。
LC－MS m/z (ESI) = 341.14 [M+1]。

【0127】

ステップ7：
tert－ブチル－(S)－(1－((5－(4－メトキシベンジル)－3－(トリフルオロメチル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(13i)
tert－butyl－(S)－(1－((5－(4－methoxybenzyl)－3－(trifluoromethyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
100mL反応瓶に、13h(500mg、1.47mmol、1.0equiv)を加えて、無水N,N－ジメチルホルムアミド(10mL)で溶解した。窒素保護下、0℃下で水素化ナトリウム(70mg、2.93mmol、2.0equiv)をバッチ添加し、添加終了後、同温度で30分間攪拌を続けた。その後、反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキシド(696.78mg、2.93mmol、2.0equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド溶液(10mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に維持し、2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、反応系をpH=3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。EA(3×120mL)で反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して粗品を得て、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1)で精製して白色固体として13iを得た(300mg、収率41%)。
LC－MS m/z (ESI) =498.24 [M+1]。

【0128】

ステップ8：
tert－ブチル－(S)－(1－((3－(トリフルオロメチル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(13j)
tert－butyl－(S)－(1－((3－(trifluoromethyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
上記中間体11と類似した合成方法を参照して、黄色油状物として粗品13jを得た(300mg、収率70%)。
LCMS m/z = 378.19 [M+l]。

【0129】

ステップ9：
tert－ブチル－(S)－(1－((3－(トリフルオロメチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(13j)
tert－butyl－(S)－(1－((3－(trifluoromethyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
50mLの反応瓶に13j(300mg、0.6mmol、1.0equiv)、2－クロロ－5－トリフルオロメチルピリミジン(163mg、0.9mmol、1.5equiv)をそれぞれ秤量して、N,N－ジメチルホルムアミド(10.0mL)で溶解した。混合物にN,N－ジイソプロピルエチルアミン(0.495mL、3mmol、5.0equiv)を加え、90℃で1時間攪拌した。完全に反応したら、反応混合物を真空濃縮した。残留物は、MPLC(水／アセトニトリル＝1：1)により精製して黄色油状物として13kを得た(200mg、収率64%)。
LCMS m/z = 524.20 [M+l]。

【0130】

ステップ10：
(S)－1－((3－(トリフルオロメチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体13)
(S)－1－((3－(trifluoromethyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
100mL反応瓶に13k(200g、0.38mmol、1.0equiv)を加え、氷浴下で塩酸(4 N、5mL)を加えて溶解した。1時間撹拌した。完全に反応したら、真空濃縮して、白色固体として中間体13を得た(161.8mg、収率98.3%)。
LCMS m/z =424.20 [M+l]。

【0131】

中間体14
2－クロロ－5－シクロプロピルピリミジン(中間体14)
2－chloro－5－cyclopropylpyrimidine

【化61】

【0132】

トルエン／水(50mL／2.5mL)混合溶液に14a(2.0g、10.34mmol、1.0equiv)を加え、シクロプロピルホウ酸(1.15g、13.44mmol、1.3equiv)、Pd(dppf)Cl₂(0.422g、0.517mmol、0.05equiv)、炭酸セシウム(10.11g、31.019mmol、3.0equiv)を順次加え、添加終了後、80℃で5.0時間反応させた。完全に反応したら、反応液に水30mLを加え、反応混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1)により精製して、白色固体として中間体14を得た(1.32g、収率83%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (s, 2H), 2.00 － 1.93 (m, 1H), 1.09 － 1.02 (m, 2H), 0.90 － 0.84 (m, 2H)。
LC-MS m/z (ESI) = 155.03 [M+1]。

【0133】

中間体15
tert－ブチル－(S)－(1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(中間体15)
tert－butyl－(S)－(1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate

【化62】

【0134】

ステップ1：
tert－ブチル－(S)－(1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(15a)
tert－butyl (S)－(1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
50mL反応瓶に、2c(864mg、3.16mmol、1.0equiv)を加えて、無水N,N－ジメチルホルムアミド(18mL)で溶解した。窒素保護下、0℃で水素化ナトリウム(300mg、7.51mmol、2.5equiv)をバッチ添加した。添加終了後、同温度で30分間攪拌を続けた。反応系に(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボン酸tert－ブチル2,2－ジオキシドのN，N－ジメチルホルムアミド溶液(18mL)をゆっくり滴下し、滴下中に温度を0℃に保ちながら、2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、反応系をpH=6に調整し、真空濃縮してN,N－ジメチルホルムアミドを一部除去し、水40mLを加え、反応混合物をEA(3×120mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝1：1)を経て黄色油状物として15aを得た(544mg、収率40%)。
LC－MS m/z (ESI) = 431.55 [M+1]。

【0135】

ステップ2：
tert－ブチル－(S)－(1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(中間体15)
tert－butyl－(S)－(1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
合成方法は、中間体11の合成を参照して、黒茶色油状物として粗品中間体15を得た(280mg、収率72%)。

【0136】

中間体16
5－クロロ－2－(4－メトキシベンジル)－3－オキソ－2，3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(中間体16)
5－chloro－2－(4－methoxybenzyl)－3－oxo－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile

【化63】

【0137】

ステップ1：
5－メトキシ－2－(4－メトキシベンジル)－3－オキソ－2，3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(16a)
5－methoxy－2－(4－methoxybenzyl)－3－oxo－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile
1c(650mg、2.0mmol、1.0equiv)を秤量して無水テトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、氷水浴、窒素保護下で、イソプロピルマグネシウムクロリド(1mL、2.0mmol、1.0equiv)を滴下し、10分間反応させ、p－トリルスルホニルシアニド(360mg、2.0mmol、1.0equiv)を加え、2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(n－ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)を経て黄色油状物として16aを得た(160mg、収率30%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 272.10 [M+1]。

【0138】

ステップ2：
5－ヒドロキシ－2－(4－メトキシベンジル)－3－オキソ－2,3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(16b)
5－hydroxy－2－(4－methoxybenzyl)－3－oxo－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile
1eと類似した合成方法を参照して、白色固体として16bを得た(90mg、収率81%)。
LC－MS m/z (ESI) = 258.10 [M+1]。

【0139】

ステップ3：
5－クロロ－2－(4－メトキシベンジル)－3－オキソ－2，3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(中間体16)
5－chloro－2－(4－methoxybenzyl)－3－oxo－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile
中間体1と類似した合成方法を参照して、白色固体として中間体16を得た(30mg、収率50%)。
LC－MS m/z (ESI) = 276.10 [M+1]。

【0140】

中間体17
(S)－1－((5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体17)
(S)－1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－amine

【化64】

【0141】

ステップ1：
ジエチル4－ブロモ－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(17b)
Diethyl－4－bromo－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
室温で500mLの一口瓶に17a(15.0g、70mmol、1.0equiv)を加え、150mLの酢酸で溶解させ、N－ブロモコハク酸イミド(15.1g、84mmol、1.2equiv)を加え、氷浴下で15mLの希硝酸を加えて120℃で2時間反応させた。完全に反応したら、有機層を合わせ、真空濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1)により白色固体として17bを得た(17.6g、収率87%)。
LC－MS m/z (ESI) = 289.99 [M+1]。

【0142】

ステップ2：
ジエチル4－ブロモ－1－(2－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(17c)
4－bromo－1－(2－((tert－butoxycarbonyl)amino)ethyl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
上記11cと類似した合成方法を参照して、白色固体として17cを得た(7.2g、収率81%)。
LC－MS m/z (ESI) = 433.08[M+1]。

【0143】

ステップ3：
ジエチル4－ブロモ－1－(2－アミノエチル)－4－(トリフルオロメチル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(17d)
4－bromo－1－(2－aminoethyl)－4－(trifluoromethyl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
上記11dと類似した合成方法を参照して、白色固体として17dの粗品を得た(6.4g、収率97%)。
LC－MS m/z (ESI) = 333.08[M+1]。

【0144】

ステップ4：
3－ブロモ－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(17e)
Ethyl－3－bromo－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
上記11eと類似した合成方法を参照して、白色固体として17eを得た(2.6g、収率64%)。
LC－MS m/z (ESI) = 286.99 [M+1]。

【0145】

ステップ5：
3－ブロモ－5－(4－メトキシベンジル)－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(17f)
Ethyl－3－bromo－5－(4－methoxybenzyl)－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo [1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
上記2bと類似した合成方法を参照して、白色固体として17fを得た(3.2g、収率78%)。
LC－MS m/z (ESI) = 407.04 [M+1]。

【0146】

ステップ6：
5－(4－メトキシベンジル)－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル－3－d(17g)
Ethyl－5－(4－methoxybenzyl)－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate－3－d
250mLの三口瓶に、窒素保護下で17f(3g、7.4mmol、1.0equiv)、重水素化ギ酸ナトリウム(2.4g、37mmol、5.0equiv)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(703mg、0.74mmol、0.1equiv)、トリ－tert－ブチルホスフィン(594.96mg、1.48mmol、0.2equiv)を順次添加し、ジメチルスルホキシド(30mL)で溶解させ、85℃で5時間攪拌しながら反応させた。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、真空濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝2：1)により白色固体として17gを得た(1.3g、収率53%)。
LC－MS m/z (ESI) = 330.14 [M+1]。

【0147】

ステップ7：
(5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メタノール(17h)
(5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methanol
上記2cと類似した合成方法を参照して、淡黄色油状物として粗品17hを得た(1.02g、収率74%)。
LC－MS m/z (ESI) = 274.15 [M+1]。

【0148】

ステップ8：
tert－ブチル－(S)－(1－((5－(4－メトキシベンジル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(17i)
tert－butyl－(S)－(1－((5－(4－methoxybenzyl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－yl)carbamate
上記13iと類似した合成方法を参照して、淡黄色油状物として17iを得た(1.07g、収率56%)。
LC－MS m/z (ESI) = 431.26 [M+1]。

【0149】

ステップ9：
tert－ブチル－(S)－(1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(17j)
tert－butyl－(S)－(1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－yl)carbamate
上記中間体11と類似した合成方法を参照して、淡黄色油状物として粗品17jを得た(300mg、収率65%)。
LCMS m/z = 311.14[M+l]。

【0150】

ステップ10：
tert－ブチル－(S)－(1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(17k)
tert－butyl－(S)－(1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－yl)carbamate
上記13kと類似した合成方法を参照して、淡黄色油状物として粗品17kを得た(100mg、収率24%)。
LCMS m/z = 457.22 [M+l]。

【0151】

ステップ11：
(S)－1－((5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体17)
(S)－1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－amine
上記中間体13と類似した合成方法を参照して、淡黄色油状物として中間体17を得た(80mg、収率90%)。

【0152】

中間体18
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(中間体18)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化65】

【0153】

250mLの一口瓶に3a(8.0g、13mmol、1.0equiv)を加え、60mLのジクロロエタンで溶解させた後、系に1－クロロギ酸クロロエチル(8mL、65mmol、5.0equiv)とN,N－ジイソプロピルエチルアミン(6mL、39mmol、3.0equiv)を順次加えた。添加終了後、室温で3時間反応した。溶媒を真空濃縮して除去し、残留物にメタノール60mLを加え、2時間還流した。真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)により黄色固体として中間体18を得た(5.0g、収率78%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 7.98 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.38 － 6.35 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.12 － 4.95 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.17 － 4.14 (m, 3H), 3.72 (d, 4H), 3.54 － 3.41 (m, 4H), 1.14 (d, 3H)。
LCMS m/z = 493.10 [M+l]。

【0154】

中間体19
(S)－4－(((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル4－トルエンスルホネート(中間体19)
(S)－4－((tert－butoxycarbonyl)amino)pentyl 4－methylbenzenesulfonate

【化66】

【0155】

ステップ1：
tert－ブチル(S)－(5－ヒドロキシペンタン－2－イル)カルバメート(19b)
tert－butyl (S)－(5－hydroxypentan－2－yl)carbamate
50mLの三口反応瓶に19a(1.05g、5mmol、1.0equiv)を加え、無水テトラヒドロフラン(20mL)で溶解させ、窒素ガス保護・氷浴下で、水素化アルミニウムリチウム(1 N、10mL)を反応系にバッチ添加した。添加終了後、室温で1時間攪拌した。完全に反応したら、真空濃縮して、淡黄色油状物として19bを得た(800mg、収率90%)。
LC－MS m/z (ESI) = 204.15 [M+1]。

【0156】

ステップ2：
(S)－4－(((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル4－トルエンスルホネート(中間体19)
(S)－4－((tert－butoxycarbonyl)amino)pentyl 4－methylbenzenesulfonate
50mLの三口反応瓶に19b(609mg、3mmol、1.0equiv)を秤量して、無水テトラヒドロフラン(20mL)で溶解させた。窒素ガス保護・氷浴下で、水素化ナトリウム(216mg、9mmol、3.0equiv)をバッチ添加し、添加終了後、室温で20分間攪拌した。次いで、系にp－トルエンスルホニルクロリド(801mg、4.5mmol、1.5equiv)を添加した。室温条件で3時間攪拌しながら反応させた。完全に反応したら、真空濃縮して、カラム(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1)を通して、白色油状物として中間体19を得た(600mg、収率56%)。
LC－MS m/z (ESI) = 358.16 [M+1]。

【0157】

中間体20
(S)－5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン－2－イル)ペンタ－2－アミン(中間体20)
(S)－5－(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridine－2－yl)pentan－2－amine

【化67】

【0158】

ステップ1：
4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン(20b)
4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridine
50mL反応瓶に20a(1.1g、5mmol、1.0equiv)を秤量して、氷浴下で系に塩酸ジオキサン(4 N、10mL)を添加し、添加終了後、攪拌しながら1時間反応させた。完全に反応したら、真空濃縮して、白色固体として20bの粗品を得た(1g、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 124.08 [M+1]。

【0159】

ステップ2：
5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン(20c)
5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridine
上述13kと類似した合成方法を参照して、中圧分取により精製して、白色固体として20cを得た(800mg、収率75%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.74 (s, 2H)。
LC－MS m/z (ESI) = 269.09 [M+1]。

【0160】

ステップ3：
tert－ブチル－(S)－(5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン－2－)イル)ペンタ－2－イル)カルバメート(20d)
tert－butyl－(S)－(5－(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridin－2－yl)pentan－2－yl)carbamate
50mL反応瓶に20c(124mg、0.46mmol、1.5equiv)を秤量して、無水N,N－ジメチルアセトアミド(3mL)で溶解させた後、系に中間体19(110mg、0.31mmol、1.0equiv)と炭酸セシウム(293mg、0.93mmol、3.0equiv)を順次添加した。添加終了後、80℃で1時間攪拌しながら反応させた。完全に反応したら、反応液は、中圧分取(水：アセトニトリル＝75：25)により精製して、白色固体として20dを得た(58mg、収率75%)。
LC－MS m/z (ESI) = 455.23 [M+1]。

【0161】

ステップ4：
(S)－5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン－2－イル)ペンタ－2－アミン(中間体20)
(S)－5－(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridin－2－yl)pentan－2－amine
中間体13と類似した合成方法を参照して、白色固体として中間体20を得た(48mg、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) =355.23 [M+1]。

【0162】

中間体21
(2S)－1－((7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体21)
(2S)－1－((7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine

【化68】

【0163】

ステップ1：
ジエチル1－(1－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン－2－イル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(21b)
diethyl 1－(1－((tert－butoxycarbonyl)amino)propan－2－yl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
100mLの三口瓶に21a(1.06g、5mmol、1.0equiv)を秤量して、無水テトラヒドロフラン(20mL)を加えて溶解し、tert－ブチル(2－ヒドロキシプロピル)カルバメート(1.75g、10mmol、2.0equiv)を加え、添加終了後、アゾジカルボン酸ジ－tert－ブチル(2.07g、9mmol、1.8equiv)を加え、トリフェニルホスフィン(2.36g、9mmol、1.8equiv)をゆっくりと加え、70℃に昇温して3時間反応させた。完全に反応したら、酢酸エチルで抽出し(50mL)、濃縮し、カラム(PE：EA＝5：1)を通して白色固体として21bを得た(2.2g、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 369.19 [M+1]。

【0164】

ステップ2：
ジエチル1－(1－アミノプロパン－2－イル)－1H－ピラゾール－3,5－ジカルボキシレート(21c)
diethyl 1－(1－aminopropan－2－yl)－1H－pyrazole－3,5－dicarboxylate
中間体11dと類似した合成方法を参照して、白色固体として21cを得た(1.8g、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 269.19 [M+1]。

【0165】

ステップ3：
7－メチル－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(21d)
ethyl 7－methyl－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
中間体11eと類似した合成方法を参照して、白色固体として中間体21dを得た(820mg、収率79%)。
LC－MS m/z (ESI) = 224.10 [M+1]。

【0166】

ステップ4：
5－(4－メトキシベンジル)－7－メチル－4－オキソ－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－カルボン酸エチル(21e)
ethyl 5－(4－methoxybenzyl)－7－methyl－4－oxo－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine－2－carboxylate
上記2bと類似した合成方法を参照して、白色固体として21eを得た(780mg、収率54%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 7.52 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.50 － 4.37 (m, 4H), 3.66 － 3.53 (m, 1H), 3.57 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.32 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 344.15 [M+1]。

【0167】

ステップ5：
(5－(4－メトキシベンジル)－7－メチル－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(21f)
(5－(4－methoxybenzyl)－7－methyl－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
上記2cの合成方法を参照して白色固体として21fを得た(510mg、収率65%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－ d₆) δ 7.52 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.50 － 4.37 (m, 4H), 3.66 － 3.53 (m, 1H), 3.57 (d, 3H) 1.45 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 307.11 [M+1]。

【0168】

ステップ6：
tert－ブチル((2S)－1－((5－(4－メトキシベンジル)－7－メチル－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(21g)
tert－butyl((2S)－1－((5－(4－methoxybenzyl)－7－methyl－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して白色固体として21gを得た(380mg、収率67%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－ d₆) δ 8.78 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.163－ 4.99 (m, 2H), 4.50 － 4.37 (m, 4H), 4.10－4.01 (m, 2H), 3.66 － 3.53 (m, 1H),3.57 (d, 3H) 3.23 (q, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.01 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 444.27 [M+1]。

【0169】

ステップ7：
tert－ブチル((2S)－1－((7－メチル－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(21h)
tert－butyl((2S)－1－((7－methyl－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
上述13jと類似した合成方法を参照して、淡黄色油状物として粗品21hを得た(400mg、収率90%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ.74 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.16 － 4.90 (m, 2H), 4.50 － 4.30 (m, 4H), 4.05－4.01 (m, 2H), 3.66 － 3.53 (m, 1H), 3.20 (q, 1H), 1.41 (d, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.99 (d, 3H).
LCMS m/z = 457.16 [M+l]。

【0170】

ステップ8：
tert－ブチル((2S)－1－((7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(21i)
tert－butyl((2S)－1－((7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
上記13kの合成方法を参照して、淡黄色固体として21iを得た(250mg、収率63%)。
LCMS m/z = 471.50 [M+l]。

【0171】

ステップ9：
(2S)－1－((7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(中間体21)
(2S)－1－((7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
11dと類似した合成方法を参照して、白色固体として中間体21を得た(190mg、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 357.16 [M+1]。

【0172】

中間体22
(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(中間体22)
(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol

【化69】

【0173】

22a(1.5g、10mmol、1equiv)を秤量してN,N－ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、22b(1.8g、10mmol、1equiv)とN,N－ジイソプロピルエチルアミン(2.4g、20mmol、2equiv)を加え、100℃で4時間反応させ、反応液を冷却して、氷水に注ぎ、固体を析出させた。吸引濾過して、ケーキを乾燥させ、白色固体として中間体22を得た(2.9g、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) =300.10[M+1]。

【0174】

中間体23
(S)－1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－1,1－d₂－2－アミン(中間体23)
(S)－1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－1,1－d₂－2－amine

【化70】

【0175】

ステップ1：
tert－ブチル(S)－(1－ヒドロキシプロパン－2－イル－1,1－d₂)カルバメート(23b)
tert－butyl (S)－(1－hydroxypropan－2－yl－1,1－d₂)carbamate
23a(2.5g、17mmol、1.0equiv)を秤量して無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素ガス保護・氷浴下で重水素化アルミニウムリチウム(880mg、21mmol、1.2equiv)をゆっくりとバッチ添加した。添加終了後、1時間反応させた。完全に反応したら、硫酸ナトリウム十水和物を加えてクエンチし、吸引濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮して、黄色油状物として23b粗品を得た(2.0g、収率66%)。

【0176】

ステップ2：
tert－ブチル(4S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボキシレート－5,5－d₂－オキシド(23c)
tert－butyl (4S)－4－methyl－1,2,3－oxathiazolidine－3－carboxylate－5,5－d₂ 2－oxide
イミダゾール(2.0g、30mmol、6equiv)を秤量してジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷浴下で塩化スルホキシド(650 uL、9mmol、1.8equiv)を滴下し、室温で2時間反応させた。氷浴中で化合物23b(890mg、5mmol、1.0equiv)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴下し、室温で一晩放置した。10%クエン酸を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出して、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮して、黄色油状物として23c粗品を得た(900mg、収率80%)。

【0177】

ステップ3：
tert－ブチル(S)－4－メチル－1,2,3－オキサチアゾリジン－3－カルボキシレート－5,5－d₂ 2,2－ジオキシド(23d)
tert－butyl (S)－4－methyl－1,2,3－oxathiazolidine－3－carboxylate－5,5－ d₂ 2,2－dioxide
化合物22c(1.1g、5mmol、1equiv)を秤量してアセトニトリル(10mL)と水(5mL)に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム(1.0g、5mmol、1equiv)と三塩化ルテニウム(55mg、0.25mmol、0.05equiv)を順次加え、室温で1時間反応させた。水(10mL)と酢酸エチル(10mL)を加え、抽出し、有機相を濃縮し、褐色油状物として23d粗品を得た(900mg、収率75%)。

【0178】

ステップ4：
tert－ブチル－(1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)カルバメート(23e)
tert－butyl (S)－(1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－d₂)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して白色固体として23eを得た(480mg、収率47%)。
LC－MS m/z (ESI) = 459.10 [M+1]。

【0179】

ステップ5：
(S)－1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－1,1－d₂－2－アミン(中間体23)
(S)－1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo [1,5－a] pyrazin－2－yl)methoxy)propan－1,1－d₂－2－amine
中間体11dと類似した合成方法を参照して白色固体として中間体23を得た(190mg、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) = 359.10 [M+1]。

【0180】

中間体24
(S)－1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－1,1－d₂－2－アミン(中間体24)
(S)－1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－1,1－d₂－2－amine

【化71】

【0181】

ステップ1：
(7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(24a)
(7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
中間体22と類似した合成方法を参照して白色固体として24aを得た(443mg、収率86%)。
LC－MS m/z (ESI) =301.22 [M+1]。

【0182】

ステップ2：
tert－ブチル(S)－(1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)カルバメート(24b)
tert－butyl(S)－(1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro －[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－d₂)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して白色固体として24bを得た(360mg、収率52%)。
LC－MS m/z (ESI) =460.11 [M+1]。

【0183】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－1,1－d₂－2－アミン(中間体24)
(S)－1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－1,1－d₂－2－amine
中間体11dと類似した合成方法を参照して白色固体として中間体24を得た(260mg、収率78%)。
LC－MS m/z (ESI) =360.12 [M+1]。

【0184】

実施例1
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物1)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化72】

【0185】

10mLの反応瓶に中間体3(48mg、0.13mmol、1.0equiv)、2－クロロ－5－トリフルオロメチルピリミジン(24mg、0.13mmol、1.0equiv)をそれぞれ秤量して、N,N－ジメチルホルムアミド(4.0mL)で溶解させた。混合物にN,N－ジイソプロピルエチルアミン(0.086mL、0.52mmol、4equiv)を加え、90℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。残留物は、MPLC(水/アセトニトリル=1：1)により精製して、白色固体として化合物1を得た(40 mg、収率59%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.46 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.16 (t, 3H), 3.55 － 3.45 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 519.40 [M+l]。

【0186】

実施例2
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン)－2－イル－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物2)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化73】

【0187】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物2を得た(500mg、収率72%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.17 － 4.14 (m, 3H), 3.56 － 3.41 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 523.10 [M+l]。

【0188】

実施例3
4－(トリフルオロメチル)－5－(((S)－1－((S)－1－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物3－I)
4－(trifluoromethyl)－5－(((S)－1－((S)－1－(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
4－(トリフルオロメチル)－5－(((S)－1－((R)－1－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)エトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物3－II)
4－(trifluoromethyl)－5－(((S)－1－((R)－1－(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)ethoxy)propan－2－yl)amino) pyridazin－3(2H)－one

【化74】

【0189】

10mLの反応瓶に中間体9(100mg、0.26mmol、1.0equiv)、2－クロロ－5－トリフルオロメチルピリミジン(24mg、0.26mmol、1.0equiv)をそれぞれ秤量して、N,N－ジメチルホルムアミド(5.0mL)で溶解させた。混合物にN,N－ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.04mmol、4equiv)を加え、90℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。残留物をC18逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル＝1：1)により精製して、白色固体として化合物3を得た(80mg、収率59%)。
LCMS m/z = 532.45 [M+l]。

【0190】

化合物3(80 mg)をSFCで分割することにより、化合物3－I(38mg、収率47.2%、RT = 7.684 min、 100% ee)と化合物3－II(35mg、収率46.5%、RT = 12.365 min、 100% ee)を得た。キラルHPLC(AS)移動相：n－ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35℃、カラム圧力：80 bar、流速：1mL / min、検出器シグナルチャネル：215 nm @ 4.8nm、ダイオードアレイ検出器のオン/オフ波長：200～400nm。

【0191】

化合物3－I：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.80 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.36－4.26 (m, 2H), 4.15－4.09 (m, 2H), 3.33－3.18 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.12 (d, 3H)。

【0192】

化合物3－II：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.79 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.31－4.24 (m, 2H), 4.14－4.06 (m, 2H), 3.39 －3.24(m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.13 (d , 3H)。

【0193】

実施例4
(S)－6－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロル［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)ニコチノニトリル(化合物4)
(S)－6－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)nicotinonitrile

【化75】

【0194】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物4を得た(20mg、収率33%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－ d₆): δ 12.46 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.49 (d, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 475.45 [M+l]。

【0195】

実施例5
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン)－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物5)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化76】

【0196】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物5を得た(25mg、収率36%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.48 － 4.32 (d, 2H), 4.27 － 4.18 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.53 － 3.46 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 519.42 [M+l]。

【0197】

実施例6
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物6)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one

【化77】

【0198】

ステップ1：
(S)－2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物6a)
(S)－2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydro pyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
中間体10(200mg、0.4mmol、1.0equiv)を秤量してジオキサン(5.0mL)に溶解させた。窒素保護下で、リン酸カリウム(255mg、1.2mmol、3.0equiv)、2－ブロモ－5－トリフルオロメチルピリミジン(136mg、0.6mmol、1.5equiv)、ヨウ化第一銅(12mg、0.06mmol、0.15equiv)、trans－(1R,2R)－N,N'－ジメチル1,2－シクロヘキサンジアミン(20μL、0.12mmol、0.3equiv)を順次添加して、110℃で24時間反応した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝1：1)で精製して、白色固体として化合物6aを得た(20mg、収率7%)。
LCMS m/z = 653.10 [M+l]。

【0199】

ステップ2：
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物6)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
化合物6a(20mg、0.03mmol、1.0equiv)を入れた25mLの反応フラスコにトリフルオロ酢酸(2mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL、0.24mmol、8.0equiv)を順次加えた。添加終了後、室温で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水5mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層のpH値を炭酸カリウム水溶液により8～9に調整した。有機層を合わせ、真空濃縮して、残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝4：6)で精製して白色固体として化合物6を得た(8mg、収率50%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.46 (s, 1H), 9.28 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.33－6.31 (m, 1H), 4.52－4.50 (m, 6H), 4.25－4.15 (m, 1H), 3.55 (d, 2H) , 1.17 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 533.10 [M+1]。

【0200】

実施例7
(S)－2－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)ピリミジン－5－カルボニトリル(化合物7)
(S)－2－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)pyrimidine－5－carbonitrile

【化78】

【0201】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物7を得た(30mg、収率48%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.45 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.49 (d, 2H), 1.16 (d, 3H)。
LCMS m/z = 476.44 [M+l]。

【0202】

実施例8
(S)－5－((1－((5－(5－メチルピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物8)
(S)－5－((1－((5－(5－methylpyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化79】

【0203】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物8b)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl) methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物8bを得た(68mg、収率29%)。
LCMS m/z (ESI)= 585.6[M+l]。

【0204】

ステップ2：
(S)－5－((1－((5－(5－メチルピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物8)
(S)－5－((1－((5－(5－methylpyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6の製造スキームにおけるステップ2と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物8を得た(21mg、収率39%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.55 － 4.32 (m, 2H), 4.20 (dd, 3H), 4.09 (t, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.15 (d, 4H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.43 (s, 3H)。
LCMS m/z (ESI)= 465.4[M+l]。

【0205】

実施例9
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物9)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化80】

【0206】

ステップ1：
(7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(化合物9a)
(7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
中間体1(186mg、1.2mmol、1.0equiv)を秤量してN,N－ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、2－クロロ－5－(トリフルオロメチル)ピリミジン(214mg、1.2mmol、1.0equiv)、N,N－ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、6.0mmol、5.0equiv)を順次加え、100℃で2時間反応させた。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。残留物は、C18逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル＝1：1)を経て白色固体として化合物9aを得た(340mg、収率94%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 8.92 － 8.70 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.45 － 4.32 (m, 4H), 4.23 (t, 2H)。
LC－MS m/z (ESI) = 301.10 [M+1]。

【0207】

ステップ2：
tert－ブチル－(S)－(1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(化合物9b)
tert－butyl －(S)－(1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
11hと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物9bを得た(200mg、収率60%)。
LC－MS m/z (ESI) = 458.10 [M+1]。

【0208】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物9c)
(S)－1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
11iと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物9cを得た(50mg、収率90%)。粗品は、そのまま次の反応に用いられた。
LC－MS m/z (ESI) =358.10 [M+1]。

【0209】

ステップ4：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－(7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物9d)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
3aと類似した合成を参照して、黄色油状物として化合物9dを得た(250mg、収率78%)。
LC－MS m/z (ESI) = 640.10 [M+1]。

【0210】

ステップ5：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物9)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物9を得た(50mg、収率60%)。
¹H NMR (400 MHz, Chloroform－d): δ 11.45 (s, 1H), 8.76 － 8.38 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.04 － 3.97 (m, 1H), 3.75 － 3.61 (m, 2H), 1.33 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) =520.10 [M+1]。

【0211】

実施例10
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物10)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化81】

【0212】

ステップ1：
(7－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(化合物10b)
(7－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
化合物9aと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物10bを得た(200mg、収率90%)。
LC－MS m/z (ESI) = 301.10 [M+1]。

【0213】

ステップ2：
tert－ブチル－(1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(化合物10c)
tert－butyl (S)－(1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物10cを得た(170mg、収率80%)。
LC－MS m/z (ESI) =458.10 [M+1]。

【0214】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物10d)
(S)－1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
中間体11iと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物10dを得た(120mg、収率97%)。粗品をそのまま次の反応に使用した。
LC－MS m/z (ESI) =358.10 [M+1]。

【0215】

ステップ4：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物10e)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino) pyridazin－3(2H)－one
3aの方法を参照して、黄色油状物として化合物10eを合成した(180mg、収率76%)。
¹H NMR (400 MHz, Chloroform－d): δ 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), δ 5.77－5.70 (m, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.92 － 3.87 (m, 1H), 3.80－3.77 (m, 4H), 3.73 － 3.70 (m, 1H), 3.64 － 3.60 (m, 1H), 1.30 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 640.10 [M+1]。

【0216】

ステップ5：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物10)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物10を得た(38mg、収率62%)。
¹H NMR (400 MHz, Chloroform－d): δ 11.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.99 (d, 2H), 4.76 － 4.56 (m, 2H), 4.52 － 4.25 (m, 4H), 3.98 (s, 1H), 3.78－ 3.62 (m, 2H), 1.33 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 520.10 [M+1]。

【0217】

実施例11
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物11)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy) methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－4(5H)－one

【化82】

【0218】

ステップ1：
(S)－2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物11a)
(S)－2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydro pyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
化合物6aと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物11aを得た(100mg、収率 50%)。
LC－MS m/z (ESI) = 652.10 [M+1]。

【0219】

ステップ2：
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物11)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物11を得た(40 mg,、収率50%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.46 (s, 1H), 8.89 － 8.87 (m, 1H), 8.32 － 8.23 (m, 1H), 8.18 － 8.16 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H), 4.65 － 4.43 (m, 6H), 4.30 － 4.09 (m, 1H), 3.55 (d 2H), 1.17 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 532.10 [M+1]。

【0220】

実施例12
(S)－5－((1－((5－(5－シクロプロピルピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン－(化合物12)
(S)－5－((1－((5－(5－cyclopropylpyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化83】

【0221】

10mLの反応瓶に中間体3(50mg、0.13mmol、1.0equiv)、中間体14(23mg、0.15mmol、1.1equiv)をそれぞれ秤量し、N,N－ジメチルホルムアミド(2.0mL)で溶解させた。混合物にN,N－ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.67mmol、5.0equiv)を加え、120℃で5時間攪拌しながら反応させた。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。残留物は、MPLC(水/アセトニトリル=2：3)により精製して、白色固体として化合物12を得た(29mg、収率44%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.43 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.16 (t, 3H), 3.55 － 3.45 (m, 2H), 2.88 － 2.73(m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.91 － 0.80 (m, 2H), 0.62 － 0.55 (m, 2H)。
LCMS m/z = 491.49 [M+l]。

【0222】

実施例13
(S)－5－((1－((3－クロロ－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物13)
(S)－5－((1－((3－chloro－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化84】

【0223】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物13を得た(40mg、収率29%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.44 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.47 － 4.39 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.52 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 552.12 [M+l]。

【0224】

実施例14
(S)－5－((1－((3－クロロ－5－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物14)
(S)－5－((1－((3－chloro－5－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化85】

【0225】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物14を得た(30mg、収率21.73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO－ d₆): δ 12.45 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.43 － 4.39 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z = 552.12 [M+l]。

【0226】

実施例15
(S)－6－(3－クロロ－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)ニコチノニトリル(化合物15)
(S)－6－(3－chloro－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)nicotinonitrile

【化86】

【0227】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物15を得た(18mg、収率35%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44 － 4.39 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.60 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 508.13 [M+l]。

【0228】

実施例16
(S)－5－((1－((3－クロロ－5－(ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物16)
(S)－5－((1－((3－chloro－5－(pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化87】

【0229】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物16を得た(12mg、収率25%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.45 (s, 1H), 8.76 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.44 － 4.40 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 484.13 [M+l]。

【0230】

実施例17
(S)－5－((1－((3－クロロ－5－(6－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピリダジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピラジン－3(2H)－オン(化合物17)
(S)－5－((1－((3－chloro－5－(6－(trifluoromethyl)pyridazin－3－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化88】

【0231】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物17を得た(16mg、収率29%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.46 － 4.39 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.60 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 552.12 [M+l]。

【0232】

実施例18
((S)－3－オキソ－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2，3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(化合物18)
(S)－3－oxo－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile

【化89】

【0233】

ステップ1：
tert-ブチル(S)-(1-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［1,5-a］ピラジン-2-イル)メトキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(化合物18a)
tert-butyl (S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
化合物9aと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物18aを得た(200mg、収率90%)。
LC-MS m/z (ESI) = 458.10 [M+1]。

【0234】

ステップ2：
(S)－1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物18b)
(S)－1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
11iと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物18bを得た(100mg、収率90%)。粗品をそのまま次の反応に用いた。
LC－MS m/z (ESI) = 358.10 [M+1]。

【0235】

ステップ3：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－3－オキソ－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2，3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(化合物18c)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－3－oxo－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile
3aと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物18cを得た(20mg、収率55%)。
LC－MS m/z (ESI) = 596.10 [M+1]。

【0236】

ステップ4：
((S)－3－オキソ－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2，3－ジヒドロピリダジン－4－カルボニトリル(化合物18)
(S)－3－oxo－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2,3－dihydropyridazine－4－carbonitrile
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物18を得た(8.0mg、収率50%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.91 － 8.74 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.49 (d, 2H), 1.17 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －57.26 (3F) , －59.38 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) =476.10 [M+1]。

【0237】

実施例19
(S)－4－(トリフルオロメチル－5－((1－((3－(トリフルオロメチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物19)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((3－(trifluoromethyl)－5－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl) methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化90】

【0238】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((3－(トリフルオロメチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(19a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((3－(trifluoromethyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
25mLの反応瓶に中間体13(161.8mg、0.38mmol、1.0equiv)、中間体1(145mg、0.46mmol、1.2equiv)をそれぞれ秤量し、アセトニトリル(10mL)で溶解させた。混合物にトリエチルアミン(0.26mL、1.9mmol、5equiv)を加え、90℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝1：1)により精製し、淡黄色固体として化合物19aを得た(130mg、収率48%)。
LCMS m/z = 706.21 [M+l]。

【0239】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル－5－((1－((3－(トリフルオロメチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物19)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((3－(trifluoromethyl)－5－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl) methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19a(130mg、0.18mmol、1.0equiv)を入れた10mLの反応フラスコに、トリフルオロ酢酸(3mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL、0.72mmol、4.0equiv)を順次加えた。添加終了後、25℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応が完了したら、得られた溶液を飽和炭酸カリウムでクエンチして、pHを8～9に調整し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、得られた残留物をMPLC(水／アセトニトリル＝1：1)で精製して白色固体として化合物19を得た(70mg、収率56%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 8.85 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.16 (d, 1H), 3.52 (d, 2H), 1.14 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 586.15[M+1]。

【0240】

実施例20
(S)－5－((1－((7－(5－フルオロピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物20)
(S)－5－((1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化91】

【0241】

ステップ1：
(7－(5－フルオロピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(化合物20b)
(7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
化合物9aと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物20bを得た(125mg、収率62%)。
LC－MS m/z (ESI) =250.10 [M+1]。

【0242】

ステップ2：
tert－ブチル－(S)(1－((7－(5－フルオロピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(化合物20c)
tert－butyl(S)－(1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物20cを得た(100mg、収率52%)。
LC－MS m/z (ESI) =407.21[M+1]。

【0243】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－フルオロピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物20d)
(S)－1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
中間体11iと類似した合成方法を参照して、白色固体(87 mg)として化合物20dの粗品を得た。粗品は、さらなる精製を必要とせずにそのまま次の反応に使用された。
LC－MS m/z (ESI) =307.21 [M+1]。

【0244】

ステップ4：
(S)－5－((1－((7－(5－フルオロピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物20e)
(S)－5－((1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
3aと類似した方法を参照して、黄色油状物として化合物20eを得た(75mg、収率48%)。
LC－MS m/z (ESI) = 589.22 [M+1]。

【0245】

ステップ5：
(S)－5－((1－((7－(5－フルオロピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物20)
(S)－5－((1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物20を得た(42mg、収率62%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 － 7.59 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54 － 4.42 (m, 2H), 4.20 － 4.15(m, 3H), 4.08 (t, 2H), 3.57 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.45 (3F), －141.97 (F)。
LC－MS m/z (ESI) = 469.22 [M+1]。

【0246】

実施例21
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピラジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－4,4－d₂)メトキシ－d₂)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物21)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrazin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－4,4－d₂)methoxy－d₂)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化92】

【0247】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物21を得た(37mg、収率65%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.44 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.42 － 6.21 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.38 － 3.94 (m, 5H), 3.56 － 3.44 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 523.10 [M+1]。

【0248】

実施例22
(S)－2－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル－d₂)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル－4,4－d₂)ピリミジン－5－カルボニトリル(化合物22)
(S)－2－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl－d₂)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl－4,4－d₂) pyrimidine－5－carbonitrile

【化93】

【0249】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物22を得た(50mg、収率65%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.44 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.28 － 6.25 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.34 － 4.31 (m, 2H), 4.17 － 4.14 (m, 3H), 3.63 － 3.41 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 480.10 [M+1]。

【0250】

実施例23
(S)－6－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル－d₂)－6,7－ジヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル－4,4－d₂)ニコチノニトリル(化合物23)
(S)－6－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl－d₂)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl－4,4－d₂) nicotinonitrile

【化94】

【0251】

化合物1と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物23を得た(24mg、収率48%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.41 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 － 7.94 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.25 － 6.29 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.20 － 4.13 (m, 5H), 3.49 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 478.10 [M+1]。

【0252】

実施例24
(S)－6－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5，6－ジヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－7(8H)－イル)ニコチノニトリル(化合物24)
(S)－6－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl) amino)propoxy)methyl)－5,6－dihydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－7(8H)－yl) nicotinonitrile

【化95】

【0253】

ステップ1：
6－(2－(ヒドロキシメチル)－5，6－ジヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－7(8H)－イル)ニコチノニトリル(化合物24b)
6－(2－(hydroxymethyl)－5,6－dihydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－7(8H)－yl)nicotinonitrile
化合物9aと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物24bを得た(130mg、収率42%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.59 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.26 (dd, 2H), 4.21 (dd, 2H)。
LC－MS m/z (ESI) = 257.11 [M+1]。

【0254】

ステップ2：
tert－ブチル－(S)(1－((7－(5－シアノピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(化合物24c)
tert－butyl－(S)－(1－((7－(5－cyanopyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物24cを得た(210mg、収率75%)。
LC－MS m/z (ESI) = 414.21[M+1]。

【0255】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－シアノピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物24d)
(S)－1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
中間体11iと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物24dを得た(150mg、収率90%)。粗品をそのまま次の反応に使用した。
LC－MS m/z (ESI) =314.21 [M+1]。

【0256】

ステップ4：
(S)－5－((1－((7－(5－シアノピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物24e)
(S)－5－((1－((7－(5－fluoropyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
3aの方法を参照して、黄色油状物として化合物24eを合成した(130mg、収率42%)。
LC－MS m/z (ESI) = 596.23 [M+1]。

【0257】

ステップ5：
(S)－6－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5，6－ジヒドロ－1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－7(8H)－イル)ニコチノニトリル(化合物24)
(S)－6－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－5,6－dihydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－7(8H)－yl) nicotinonitrile
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物24を得た(42mg、収率62%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.39 － 6.27 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.54 － 4.42 (m, 2H), 4.28 － 4.10 (m, 5H), 3.57 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.48 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) = 476.17 [M+1]。

【0258】

実施例25
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－d)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物25)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化96】

【0259】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－3－d)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物25a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d) methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
19aと類似した合成方法を参照して、淡黄色固体として化合物25aを得た(32mg、収率24%)。
LCMS m/z = 639.22 [M+l]。

【0260】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル－d)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物25)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl－3－d)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物25を得た(15mg、収率72%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.47 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.16 (t, 3H), 3.53 － 3.47 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS m/z = 519.42 [M+l]。

【0261】

実施例26
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)オン(化合物26)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)one

【化97】

【0262】

ステップ1：
(7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(化合物26b)
(7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo [1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
化合物9aと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物26bを得た(80mg、収率75%)。
LC－MS m/z (ESI) = 300.10 [M+1]。

【0263】

ステップ2：
tert－ブチル－(1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(化合物26c)
tert－butyl (S)－(1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo [1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物26cを得た(40mg、収率32%)。
LC－MS m/z (ESI) =457.10 [M+1]。

【0264】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物26d)
(S)－1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
中間体11iと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物26dを得た(30mg、収率96%)。粗品は、そのまま次の反応に用いられた。
LC－MS m/z (ESI) =357.10 [M+1]。

【0265】

ステップ4：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物26e)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
3aの方法を参照して、黄色油状物として化合物26eを合成した(40mg、収率76%)。
LC－MS m/z (ESI) = 639.10 [M+1]。

【0266】

ステップ5：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)オン(化合物26)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物26を得た(10mg、収率62%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 － 7.90 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.38 － 6.23 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.57 － 4.34 (m, 2H), 4.25 － 4.20 (m, 4H), 4.17 － 4.13 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.46 (3F)，－59.48 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) = 519.10 [M+1]。

【0267】

実施例27
(R)－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－(((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物27)
(R)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl) pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one

【化98】

【0268】

ステップ1：
(2R)－2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－亜硫酸(化合物27a)
(2R)－2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidine－1－sulfinic acid
50mLの反応瓶に化合物9a(300mg、1.0mmol、1.0equiv)を入れ、無水N,N－ジメチルホルムアミド(3mL)で溶解させた。窒素保護下、0℃で水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol、1.5equiv)をバッチ添加した。添加終了後、同温度で20分間攪拌を続けた。反応系に(R)－1,1－ジオキシド－テトラヒドロ－3H－ピロリ［1,2－c］［1,2,3］オキサチアゾール(326mg、2mmol、2.0equiv)のN,N－ジメチルホルムアミド溶液(3mL)をゆっくりと滴下し、滴下中に温度を0℃に保ちながら2時間攪拌を続けた。完全に反応したら、反応系をpH=3に調整し、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(3×120mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを乾燥し、真空濃縮し、粗品を得て、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1)で精製して黄色油状物として化合物27aを得た(200mg、収率52%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.84 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.46 － 4.36 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.64 － 3.61 (m, 1H), 3.48 － 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.03 － 2.85 (m, 2H), 1.77 － 1.51 (m, 4H)。
LC－MS m/z (ESI) =464.22 [M+1]。

【0269】

ステップ2：
(R)－2－((ピロリジン－2－イルメトキシ)メチル)－7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン(化合物27b)
(R)－2－((pyrrolidin－2－ylmethoxy)methyl)－7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazine
50mLの反応瓶に化合物27a(200mg、0.4mmol、1.0equiv)を入れ、無水N,N－ジメチルホルムアミド(3mL)で溶解させ、系にヨードトリメチルシラン(140μL、1.0mmol、2.5equiv)を加えた。添加終了後、110℃で40分間攪拌を続け、完全に反応したら、室温まで冷却し、無水亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、有機相を濃縮して、黄色油状物として化合物27bの粗品を得た(150mg、収率99%)。
LC－MS m/z (ESI) =384.10[M+1]。

【0270】

ステップ3：
(R)－2－(4－メトキシベンジル)－5－(2－メチル－2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物27c)
(R)－2－(4－methoxybenzyl)－5－(2－methyl－2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl) pyrrolidin－1－yl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
中間体3aの方法を参照して、黄色油状物として化合物27cを合成した(40mg、収率76%)。
LC－MS m/z (ESI) =666.20 [M+1]。

【0271】

ステップ4：
(R)－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物27)
(R)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物27を得た(68mg、収率52%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.36 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.63 － 3.59 (m, 1H), 3.52 － 3.48 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.66 (d, 2H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －53.83 (3F) , －59.42 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) =546.20 [M+1]。

【0272】

実施例28
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物28)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one

【化99】

【0273】

ステップ1：
(2S)－2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－亜硫酸(化合物28a)
(2S)－2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidine－1－sulfinic acid
化合物27aと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物28aを得た(400mg、収率88%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.84 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.41－ 4.38 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.64 － 3.61(m, 1H), 3.46 － 3.42(m, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.02 － 2.81 (m, 2H), 1.78 － 1.51 (m, 4H)。
LC－MS m/z (ESI) =464.22 [M+1]。

【0274】

ステップ2：
(S)－2－((ピロリジン－2－イルメトキシ)メチル)－7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン(化合物28b)
(S)－2－((pyrrolidin－2－ylmethoxy)methyl)－7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazine
化合物27bと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物28bを得た(300mg、収率98%)。粗品は、そのまま次のステップに用いられた。
LC－MS m/z (ESI) =384.10 [M+1]。

【0275】

ステップ3：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－(2－メチル－2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ－イル)メチル)ピロリジン－1－イル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物28c)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－(2－methyl－2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidin－1－yl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
3aと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物28cを得た(500mg、収率76%)。
LC－MS m/z (ESI) =666.20 [M+1]。

【0276】

ステップ4：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物28)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl) pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物28を得た(80mg、収率56%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.36 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.63 － 3.59 (m, 1H), 3.52 － 3.48 (m, 2H),, 3.19 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.66 (d, 2H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －53.83 (3F), －59.42 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) =546.20 [M+1]。

【0277】

実施例29
(S)－2－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)チアゾール－5－カルボニトリル(化合物29)
(S)－2－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)－methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)thiazole－5－carbonitrile

【化100】

【0278】

ステップ1：
(S)－2－(2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)チアゾール－5－カルボニトリル(化合物29a)
(S)－2－(2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydro pyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)thiazole－5－carbonitrile
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物29aを得た(480mg、収率88%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.92 － 6.84 (m, 2H), 6.42 － 6.30 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.06 － 4.99 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.27 － 4.01 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.14 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) =601.20 [M+1]。

【0279】

ステップ2：
(S)－2－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)－メチル)6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)チアゾール－5－カルボニトリル(化合物29)
(S)－2－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)－methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)thiazole－5－carbonitrile
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物29を得た(98mg、収率56%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.30 － 6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.30 － 4.01 (m, 5H), 3.50 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.43 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) =481.20 [M+1]。

【0280】

実施例30
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物30)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化101】

【0281】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物30a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoro methyl)thiazol－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy) propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物30aを得た(90mg、収率78%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.38 － 6.34 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.22 － 4.15 (m, 3H), 4.03 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.14 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) =644.20 [M+1]。

【0282】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物30)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino) pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物30を得た(38mg、収率52%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.31 － 6.28 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.23 － 4.15 (m, 3H), 4.06 － 4.04 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －52.92 (3F), －55.43 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) =524.20 [M+1]。

【0283】

実施例31
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(4－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物31)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(4－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化102】

【0284】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(4－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物31a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(4－(trifluoro methyl)thiazol－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy) propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物31aを得た(120mg、収率88%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.47 － 6.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.20 － 4.15 (m, 3H), 3.98 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.14 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) =644.20 [M+1]。

【0285】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(4－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物31)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(4－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino) pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物31を得た(58mg、収率48%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.42 － 6.18 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.32 － 4.10 (m, 3H), 4.01 － 3.97 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 1.16 (s, 2H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.44 (3F), －63.65 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) =524.20 [M+1]。

【0286】

実施例32
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－(3－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物32－I)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－(3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin－3(2H)－one
(R)－4－(トリフルオロメチル)－5－(3－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物32－II)
(R)－4－(trifluoromethyl)－5－(3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin－3(2H)－one

【化103】

【0287】

ステップ1：
テトラヒドロ-3H-[1,2,3]オキサチアゾロ[4,3-c][1,4]オキサジン1-オキシド(化合物32b)
tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1-oxide
50mLの反応瓶に化合物32a(2.0g、17.1mmol、1.0equiv)を入れ、無水ジクロロメタン(25mL)で溶解させ、0℃で反応系にイミダゾール(3.4g、50mmol、3.0equiv)とトリエチルアミン(5.8mL、42mmol、2.5equiv)を順次添加した。その後、塩化スルホキシド(1.5mL、20mmol、1.2equiv)をゆっくりと系に滴下した。添加終了後、室温で2時間反応した。完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、有機相を濃縮し、黄色油状物として粗品の化合物32bを得た(2.0g、収率72%)。
LC-MS m/z (ESI) =164.20 [M+1]。

【0288】

ステップ2：
テトラヒドロ－3H－[1,2,3]オキサチアゾロ[4,3－c][1,4]オキサジン1,1－ジオキシド(化合物32c)
tetrahydro－3H－[1,2,3]oxathiazolo[4,3－c][1,4]oxazine 1,1－dioxide
50mLの反応瓶に、過ヨウ素酸ナトリウム(215mg、1mmol、1.0equiv)と三塩化ルテニウム(11mg、0.05mmol、0.05equiv)を加え、水(1.5mL)とアセトニトリル(1.5mL)に溶解し、化合物32b(163mg、1mmol、1.0equiv)をゆっくりと加え、室温で1時間反応させた。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル(3×60)で抽出し、有機相を濃縮して、黄色油状物として粗品の化合物32cを得た(130mg、収率72%)。
LC－MS m/z (ESI) =180.10 [M+1]。

【0289】

ステップ3：
3－(((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリン(化合物32d)
3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholine
中間体11hと類似した合成方法を参照して、黄色油状物として化合物32dを得た(170mg、収率80%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.81 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.47 － 4.31 (m, 4H), 4.17 (t, 2H), 3.76 － 3.58 (m, 3H), 3.35 － 3.24 (m, 3H), 3.16 － 3.06 (m, 1H), 2.93 － 2.82 (m, 1H), 2.76 － 2.63 (m, 2H)。
LC－MS m/z (ESI) =399.20[M+1]。

【0290】

ステップ4：
2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－(3－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物32e)
2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－(3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin－3(2H)－one
中間体3aの方法を参照して、黄色油状物として化合物32eを合成した(110mg、収率70%)。
LC－MS m/z (ESI) = 681.61 [M+1]。

【0291】

ステップ5：
4－(トリフルオロメチル)－5－(3－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物32)
4－(trifluoromethyl)－5－(3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物32を得た(53mg、収率57%)。
LC－MS m/z (ESI) = 561.17 [M+1]。

【0292】

ステップ6：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－(3－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物32－I)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－(3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin－3(2H)－one
(R)－4－(トリフルオロメチル)－5－(3－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物32－II)
(R)－4－(trifluoromethyl)－5－(3－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin－3(2H)－one
化合物32をSFCで分割することにより、化合物32－I(45mg、収率38%、RT＝19.471 min、100%ee)と化合物32－II(47mg、収率39%、RT＝15.946 min、99.8%ee)を得た。キラルHPLC(AS)移動相：n－ヘキサン/エタノール=95/5、カラム温度：35℃、カラム圧力：80 bar、流速：1mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器のオン/オフ波長：200～400 nm。
化合物32－I：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.66 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.40 － 4.28 (m, 4H), 4.16 (t, 2H), 3.91 － 3.76 (m, 3H), 3.68 － 3.55 (m, 3H), 3.49 － 3.45 (m, 2H), 3.12 (d, 1H)。
化合物32－II：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.66 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (d, 4H), 4.16 (t, 2H), 3.94 － 3.74 (m, 3H), 3.71 － 3.55 (m, 3H), 3.49 － 3.45 (m, 2H), 3.12 (d, 1H)。

【0293】

実施例33
(S)－5－((1－((5－(5－(ジフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物33)
(S)－5－((1－((5－(5－(difluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化104】

【0294】

ステップ1：
2－クロロ－5－(ジフルオロメチル)ピリミジン(化合物33b)
2－chloro－5－(difluoromethyl)pyrimidine
化合物33a(1.0g、7.0mmol、1.0equiv)をジクロロメタンで溶解(20mL)し、0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(2.33mL、17.6mmol、2.5equiv)をゆっくりと加え、10 min後に氷浴を撤去し、自然に室温まで昇温して2時間反応させた。完全に反応したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を0℃で滴下して反応をクエンチし(反応液をpH＝8に調整)、ジクロロメタン(3× 30mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝2：1)で黄色固体として化合物33bを得た(550mg、収率52%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 9.04 (s, 2H), 7.23 (t, 1H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －113.83 (2F)。
LCMS m/z (ESI)= 165.2[M+l]。

【0295】

ステップ2：
(S)-5-((1-((5-(5-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［1,5-a］ピラジン-2-イル)メトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物33c)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
化合物1と類似した合成方法を参照して、淡黄色固体として化合物33cを得た(85mg、収率67.5%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.03 (t, 1H) 6.90 － 6.84 (m, 2H), 6.42 － 6.30 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 2.95 (m, 1H)1.15 － 1.12 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -55.65 (3F), -109.35 (2F)。
LCMS m/z (ESI)= 621.2[M+l]。

【0296】

ステップ3：
(S)－5－((1－((5－(5－(ジフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物33)
(S)－5－((1－((5－(5－(difluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物33を得た(25mg、収率36%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.90 (s,1H), 7.01 (t, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.14 (t, 3H), 3.49 (d, 2H), 1.15 (d, 3H).
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.43 (3F), －109.35 (2F)。
LCMS m/z (ESI)= 501.2[M+l]。

【0297】

実施例34
(S)－5－((1－((5－(5－(1,1－ジフルオロエチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン (化合物34)
(S)－5－((1－((5－(5－(1,1－difluoroethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one

【化105】

【0298】

ステップ1：
2－クロロ－5－(1,1－ジフルオロエチル)ピリミジン(化合物34b)
2－chloro－5－(1,1－difluoroethyl)pyrimidine
化合物33bと類似した合成方法を参照して、灰白色固体として化合物34bを得た(450mg、収率42.0%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 9.05 (s, 2H), 2.07 (t, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －85.52 (2F)。
LCMS m/z (ESI)= 179.2[M+l]。

【0299】

ステップ2：
(S)－5－((1－((5－(5－(1,1－ジフルオロエチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物34c)
(S)－5－((1－((5－(5－(1,1－difluoroethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、濃い黄色固体として化合物34cを得た(230mg、収率70.0%)。
LCMS m/z (ESI)= 635.2[M+l]。

【0300】

ステップ3：
(S)－5－((1－((5－(5－(1,1－ジフルオロエチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン (化合物34)
(S)－5－((1－((5－(5－(1,1－difluoroethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物34を得た(90mg、収率80.4%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.80 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.18 － 4.11 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.01 (dd, 16.1 Hz, 3H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.43 (3F), －82.61 (2F)。
LCMS m/z (ESI)= 515.2[M+l]。

【0301】

実施例35
(S)－5－((1－((5－(5－(ジフルオロメトキシ)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物35)
(S)－5－((1－((5－(5－(difluoromethoxy)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one

【化106】

【0302】

ステップ1：
(S)－5－((1－((5－(5－(ジフルオロメトキシ)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物35b)
(S)－5－((1－((5－(5－(difluoromethoxy)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物35bを得た(160mg、収率62.0%)。
LCMS m/z (ESI)=637.4[M+l]。

【0303】

ステップ2：
(S)－5－((1－((5－(5－(ジフルオロメトキシ)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物35)
(S)－5－((1－((5－(5－(difluoromethoxy)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物35を得た(70mg、収率55.2%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.47 － 4.34 (m, 2H), 4.27 － 4.20 (m, 2H), 4.16 － 4.14 (m, 3H), 3.49 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.44 (3F), －82.06 (2F)。
LCMS m/z (ESI)=517.4[M+l]。

【0304】

実施例36
(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-((5-(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ［4,3-c］ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物36)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino) pyridazin-3(2H)-one

【化107】

【0305】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン－2－イル)ペンタン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物36a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((5－(5－(5－(trifluoromethyl) pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridin－2－yl)pentan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19aと類似した合成方法を参照して、淡黄色固体として化合物36aを得た(41mg、収率59%)。
LCMS m/z = 637.24 [M+l]。

【0306】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((5－(5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロ－2H－ピラゾロ［4,3－c］ピリジン－2－イル)ペンタン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物36)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((5－(5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro－2H－pyrazolo[4,3－c]pyridin－2－yl)pentan－2－yl)amino) pyridazin－3(2H)－one
化合物19と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物36を得た(17mg、収率39%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ12.45 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.76(s, 1H),6.70 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.61 (d, 4H), 4.12－4.06 (m, 2H), 3.45－3.38 (m, 3H), 1.79 (d, 2H), 1.13 (dd, 3H)。
LCMS m/z = 517.18 [M+l]。

【0307】

実施例37
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)ブタン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン (化合物37)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)butan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化108】

【0308】

ステップ1：
tert－ブチル－(S)－(1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)ブタン－2－イル)カルバメート(化合物37b)
tert－butyl (S)－(1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)butan－2－yl)carbamate
中間体11hと類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物37bを得た(230mg、収率48%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.57 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.43 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.83 － 1.69 (m, 2H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －59.43 (3F)。
LCMS m/z (ESI) = 472.2[M+l]。

【0309】

ステップ2：
(S)－1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)ブタン－2－アミン(化合物37c)
(S)－1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)butan－2－amine
中間体11dと類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物37cを得た(190mg、収率98%)。
LCMS m/z (ESI) = 372.2[M+l]。

【0310】

ステップ3：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－((トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)ブタン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物37d)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)butan－2－yl)amino) pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物37dを得た(350mg、収率85%)。
LCMS m/z (ESI) = 654.4[M+l]。

【0311】

ステップ4：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)ブタン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン (化合物37)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)butan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物37を得た(120mg、収率78%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.45 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 1.67 － 1.41 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.53 (3F), －59.43 (3F)。
LCMS m/z (ESI) = 534.4[M+l]。

【0312】

実施例38
(S)－5－((1－((5－(5－(メチルスルホニル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物38)
(S)－5－((1－((5－(5－(methylsulfonyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one

【化109】

【0313】

ステップ1：
2－クロロ－5－(メチルスルホニル)ピリミジン(化合物38b)
2－chloro－5－(methylsulfonyl)pyrimidine
100mL反応瓶に化合物38a(400mg、2.5mmol、1.0equiv)を秤量して、ジクロロメタン(15mL)で溶解させた。氷浴下でメタクロロ過安息香酸(2.58g、14.9mmol、6.0equiv)を添加し、氷浴を撤去し、室温で4時間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム(10mL)で反応をクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝8程度に調整して、ジクロロメタン抽出(3× 140mL)で溶媒抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：2)により、白色固体として化合物38bを得た(410mg、収率86%)。
LCMS m/z (ESI) = 193.3[M+l]。

【0314】

ステップ2：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((5－(5－(メチルスルホニル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物38c)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((5－(5－(methylsulfonyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物38cを得た(340mg、収率85%)。
LCMS m/z (ESI) = 649.4[M+l]。

【0315】

ステップ3：
(S)－5－((1－((5－(5－(メチルスルホニル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物38)
(S)－5－((1－((5－(5－(methylsulfonyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物38を得た(80mg、収率40%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.17 (t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.44 (3F)。
LCMS m/z (ESI) = 529.4[M+l]。

【0316】

実施例39
(S)－5－((1－((5－(5－(メチルチオ)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物39)
(S)－5－((1－((5－(5－(methylthio)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin －3(2H)－one

【化110】

【0317】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((5－(5－(メチルチオ)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物39a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((5－(5－(methylthio)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物39aを得た(340mg、収率45%)。
LCMS m/z (ESI) = 617.2[M+l]。

【0318】

ステップ2：
(S)－5－((1－((5－(5－(メチルチオ)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物39)
(S)－5－((1－((5－(5－(methylthio)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin －3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物39を得た(75mg、収率83%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.45 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 － 4.35 (m, 2H), 4.23 (dd, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.43 (3F)。
LCMS m/z (ESI) = 497.2[M+l]。

【0319】

実施例40
(S)－5－((1－((5－(ピラゾロ［1,5－a］ピリミジン－5－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物40)
(S)－5－((1－((5－(pyrazolo[1,5－a]pyrimidin－5－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin －3(2H)－one

【化111】

【0320】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((5－(ピラゾロ［1,5－a］ピリミジン－5－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物40b)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((5－(pyrazolo[1,5－a]pyrimidin－5－yl)－4,5,6,7 －tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物40bを得た(290mg、収率35%)。
LCMS m/z (ESI) = 610.3[M+l]。

【0321】

ステップ2：
(S)－5－((1－((5－(ピラゾロ［1,5－a］ピリミジン－5－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物40)
(S)－5－((1－((5－(pyrazolo[1,5－a]pyrimidin－5－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin －3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物40を得た(24mg、収率34%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.18 － 6.00 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.16 (s, 5H), 3.49 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.42 (3F)。
LCMS m/z (ESI) = 490.3[M+l]。

【0322】

実施例41
(S)－2－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)－5－(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(化合物41)
(S)－2－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)－5－(trifluoro methyl)nicotinonitrile

【化112】

【0323】

ステップ1：
(S)－2－(2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)－5－(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(化合物41b)
(S)－2－(2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydro pyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)－5－(trifluoro methyl)nicotinonitrile
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物41bを得た(380mg、収率74%)。
LCMS m/z (ESI)=663.3[M+l]。

【0324】

ステップ2：
(S)－2－(2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－6,7－ジヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－5(4H)－イル)－5－(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(化合物41)
(S)－2－(2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－5(4H)－yl)－5－(trifluoro methyl)nicotinonitrile
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物41を得た(83mg、収率42%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.41 － 6.23 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.46 － 4.37 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.16 (s, 1H), 3.50 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.44 (3F), －59.80 (3F)。
LCMS m/z (ESI)=543.2[M+l]。

【0325】

実施例42
5－(((S)－1－(((S)－7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物42－I)
5－(((S)－1－(((S)－7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
5－((S)－1－((R)－7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物42－II)
5－(((S)－1－((R)－7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one

【化113】

【0326】

ステップ1：
2－(4－メトキシベンジル)－5－(((2S)－1－(((7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物42a)
2－(4－methoxybenzyl)－5－(((2S)－1－((7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin －2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoro methyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物19aと類似した合成方法を参照して、淡黄色固体として化合物42aを得た(264mg、収率52%)。
LCMS m/z = 653.23 [M+l]。

【0327】

ステップ2：
5－(((2S)－1－((7－メチル－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物42)
5－(((2S)－1－((7－methyl－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物19と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物42を得た(114mg、収率65%)。
LCMS m/z = 533.18 [M+l]。

【0328】

ステップ3：
化合物42をSFCで分割することにより、化合物42－I (45mg、収率38%、RT＝19.471 min、100%ee)と化合物42－II(47mg、収率39%、RT＝15.946 min、99.8%ee)を得た。キラルHPLC(AS)移動相：n－ヘキサン/エタノール=95/5、カラム温度：35℃、カラム圧力：80 bar、流速：1mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器のオン/オフ波長：200～400nm。
化合物42－I：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.11 － 4.90 (m, 2H), 4.45 － 4.33 (m, 4H), 4.20 － 4.10 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.52 － 3.47 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)。
化合物42－II：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.01－4.89 (m, 2H), 4.48 － 4.33 (m, 4H), 4.21 － 4.13 (m, 1H), 4.12 － 4.02 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)。

【0329】

実施例43
((S)－5－((1－((5－(イミダゾ［1,2－a］ピラジン－8－イル］－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物43)
(S)－5－((1－((5－(imidazo[1,2－a]pyrazin－8－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin －3(2H)－one

【化114】

【0330】

ステップ1：
(S)－5－((1－((5－(イミダゾ［1,2－a］ピラジン－8－イル］－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物43b)
(S)－5－((1－((5－(imidazo[1,2－a]pyrazin－8－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo [1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物1と類似した合成方法を参照して、黄色固体として化合物43bの粗品を得た(70mg、収率29%)。
LCMS m/z (ESI)=610.6[M+l]。

【0331】

ステップ2：
((S)－5－((1－((5－(イミダゾ［1,2－a］ピラジン－8－イル］－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物43)
(S)－5－((1－((5－(imidazo[1,2－a]pyrazin－8－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6と類似した合成方法を参照して、白色固体として化合物43を得た(25mg、収率44%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.39 － 5.28 (m, 2H), 4.81 － 4.64 (m, 2H), 4.44 － 4.33 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －55.43 (3F)。
LCMS m/z (ESI)=490.4[M+l]。

【0332】

実施例44
(S)－4－ブロモ－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物44)
(S)－4－bromo－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化115】

【0333】

ステップ1：
(S)－4－ブロモ－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－((2－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン)－3(2H)－オン(化合物44b)
(S)－4－bromo－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－((2－(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物3aと類似した合成を参照して、黄色油状物として化合物44bを得た(450mg、収率27%)。
LCMS m/z (ESI)=659.5[M+l]。

【0334】

ステップ2：
(S)－4－ブロモ－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物44)
(S)－4－bromo－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物44b(55mg、0.083mmol)を3mLの塩酸/ジオキサン(4 mol/L)に加え、室温で3時間反応させた。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)で精製して、白色固体として化合物44を得た(20mg、収率45%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.52 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.08( m, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 1.16 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －59.37 (3F)。
LCMS m/z (ESI)=530.3[M+l]。

【0335】

実施例45
(S)－4－シクロプロピル－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物45)
(S)－4－cyclopropyl－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化116】

【0336】

ステップ1：
(S)－4－シクロプロピル－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－((2－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物45b)
(S)－4－cyclopropyl－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－((2－(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin－3(2H)－one
20mL反応瓶に化合物44b(150mg、0.23mmol)、化合物45a(39mg、0.46mmol)、Pd(OAC)₂(4.8mg、0.023mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(13mg、0.046mmol)及びリン酸カリウム(138mg、0.69mmol)を秤量した。ジオキサン(3mL)と水(0.3mL)で溶解させ、添加終了後、100℃で3時間撹拌しながら反応させた。完全に反応したら、酢酸エチルで抽出(2 x 30mL)して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品をシリカゲルカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝1：5)で精製して、黄色固体として化合物45bを得た(90mg、収率64%)。
LCMS m/z (ESI)=621.7[M+l]。

【0337】

ステップ2：
(S)－4－シクロプロピル－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物45)
(S)－4－cyclopropyl－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物44の合成方法を参照して、白色固体として化合物45を得た(22mg、収率28%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 11.97 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.99 － 3.90 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 1.23 (d, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.79 (d, 2H), 0.70 － 0.60 (m, 2H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －59.38 (3F)。
LCMS m/z (ESI)=491.5[M+l]。

【0338】

実施例46
(S)－4－メチル－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物46)
(S)－4－methyl－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化117】

【0339】

ステップ1：
(S)－4－メチル－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－2－((2－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物46b)
(S)－4－methyl－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－2－((2－(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin－3(2H)－one
化合物45bの製造方法を参照して、黄色固体として化合物46bを得た(50mg、収率37%)。
LCMS m/z (ESI)=595.6[M+l]。

【0340】

ステップ2：
(S)－4－メチル－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物45)
(S)－4－methyl－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物44の製造方法を参照して、白色固体として化合物46を得た(15mg、収率38%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.09 (s, 1H), 8.81 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.53 － 3.37 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO－d₆) δ －59.37 (3F)。
LCMS m/z (ESI)=465.4[M+l]。

【0341】

実施例47
(S)－5－((1－((7－(5－(メチルスルホニル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物47)
(S)－5－((1－((7－(5－(methylsulfonyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one

【化118】

【0342】

ステップ1：
(7－(5－(メチルスルホニル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メタノール(化合物47b)
(7－(5－(methylsulfonyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methanol
化合物9aの合成方法を参照して、白色固体として化合物47bを得た(80mg、収率20%)。
LC－MS m/z (ESI) =310.09 [M+1]。

【0343】

ステップ2：
tert－ブチル－(1－((7－(5－(メチルスルホニル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)カルバメート(化合物47c)
tert－butyl(S)－(1－((7－(5－(methylsulfonyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)carbamate
中間体11hの合成方法を参照して、黄色油状物として化合物47cを得た(60mg、収率35%)。
LC－MS m/z (ESI) =467.20[M+1]。

【0344】

ステップ3：
(S)－1－((7－(5－(メチルスルホニル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－アミン(化合物47d)
(S)－1－((7－(5－(methylsulfonyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－amine
中間体11iの合成方法を参照して、白色固体として化合物47dを得た(40mg、収率90%)。粗品をそのまま次の反応に使用した。
LC－MS m/z (ESI) =367.20 [M+1]。

【0345】

ステップ4：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－5－((1－((7－(5－(メチルスルホニル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－[1,2,4]トリアゾロ[1,5－a]ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物47e)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－5－((1－((7－(5－(methylsulfonyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl)pyridazin－3(2H)－one
中間体3aの合成方法を参照して、黄色油状物として化合物47eを得た(22mg、収率35%)。
LC－MS m/z (ESI) = 649.21 [M+1]。

【0346】

ステップ5：
(S)－5－((1－((7－(5－(メチルスルホニル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)アミノ)－4－(トリフルオロメチル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物47)
(S)－5－((1－((7－(5－(methylsulfonyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4] triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)amino)－4－(trifluoromethyl) pyridazin－3(2H)－one
化合物6の合成方法を参照して、白色固体として化合物47を得た(10mg、収率55%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.37 － 6.29 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.54 － 4.44 (m, 2H), 4.32 － 4.12 (m, 5H), 3.57 (d, 2H), 1.15 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.48 (3F)。
LC－MS m/z (ESI) = 529.21 [M+1]。

【0347】

実施例48
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)オキシ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物48)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)oxy)pyridazin－3(2H)－one

【化119】

【0348】

ステップ1：
(S)－1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－オール(化合物48b)
(S)－1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－ol
100mL反応瓶に中間体22(1.0g、3.33mmol)を秤量して、テトラヒドロフラン(20mL)で溶解させた。窒素保護下、0℃下で水素化ナトリウム(60%、334mg、8.3mmol)を添加し、30分間攪拌しながら反応させ、さらに化合物48a(552mg、4.0mmol)を添加した。添加終了後、室温で一晩反応させた。氷浴下で、反応液に塩酸溶液(10mL、2 N)を添加し、添加終了後、70℃で2時間攪拌しながら反応させた。反応液を室温まで自然冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のpHを中性に調整し、酢酸エチル(3 x 40mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、混合して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)により、淡黄色固体として化合物48bを得た(750mg、収率63%)。
LCMS m/z (ESI)=358.3[M+l]。

【0349】

ステップ2：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)オキシ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物48c)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl) methoxy)propan－2－yl)oxy)pyridazin－3(2H)－one
25mL反応瓶に化合物48b(150mg、0.42mmol)と中間体1(160mg、0.51mmol)を秤量して、ジクロロメタン(5mL)で溶解させた。0℃下で反応瓶にナトリウムtert－ブトキシド (60mg、0.63mmol)を添加し、添加終了後、同温度で1時間攪拌しながら反応させた。完全に反応したら、水を加えてクエンチし、酢酸エチル(40mL x 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮させた。粗品は、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)を経て黄色固体として化合物48cを得た(160mg、収率60%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.81 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.33 － 7.18 (m, 2H), 6.96 － 6.82 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.45 － 4.35(t, 3H), 4.13 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 － 3.47 (m, 2H), 1.25 (d, 3H)。
LCMS m/z (ESI)=641.10[M+l]。

【0350】

ステップ3：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル)オキシ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物48)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl)oxy)pyridazin－3(2H)－one
化合物6の合成方法を参照して、白色固体として化合物48を得た(83mg、収率57%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 13.23 (s, 1H), 8.81 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 1.26 (d, 3H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －59.38 (3F)。
LCMS m/z (ESI)=521.10[M+l]。

【0351】

実施例49
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物49)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－ d₂)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化120】

【0352】

ステップ1：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物49a)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－ d₂)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19aの合成方法を参照して、淡黄色固体として化合物49aを得た(300mg、収率92%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 8.81 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.26 － 7.17 (m, 2H), 6.93 － 6.83 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.98 (d, , 2H), 4.40 (d, 2H), 4.34 － 4.26 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。
LCMS m/z = 641.30 [M+l]。

【0353】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物49)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－ d₂)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19の合成方法を参照して、白色固体として化合物49を得た(124mg、収率55%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.34 － 4.31 (m, 2H), 4.17 － 4.13 (m, 3H), 1.15 (d, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.48 (3F), －59.41 (3F)。
LCMS m/z = 521.20 [M+l]。

【0354】

実施例50
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物50)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one

【化121】

【0355】

ステップ1：
(S)－2－((2－((1－(4－メトキシベンジル)－6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物50b)
(S)－2－((2－((1－(4－methoxybenzyl)－6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino)propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
化合物6aの合成方法を参照して、白色固体として化合物50bを得た(220mg、 収率53%)。
LC－MS m/z (ESI) = 658.60 [M+1]。

【0356】

ステップ2：
(S)－2－((2－((6－オキソ－5－(トリフルオロメチル)－1,6－ジヒドロピリダジン－4－イル)アミノ)プロポキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)チアゾール－2－イル)－6,7－ジヒドロピラゾル［1,5－a］ピラジン－4(5H)－オン(化合物50)
(S)－2－((2－((6－oxo－5－(trifluoromethyl)－1,6－dihydropyridazin－4－yl)amino) propoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)thiazol－2－yl)－6,7－dihydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－4(5H)－one
化合物6の合成方法を参照して、白色固体として化合物50を得た(43mg、 収率 49%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆): δ 12.44 (s, 1H), 8.87 － 8.88 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H), 4.65 － 4.43 (m, 5H), 4.30 － 4.09 (m, 1H), 3.55 (d 2H), 1.17 (d, 3H)。
LC－MS m/z (ESI) = 537.44 [M+1]。

【0357】

実施例51
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－(((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン)－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物51)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one

【化122】

【0358】

ステップ1：
(2S)－2－(((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－スルフィン酸(化合物51a)
(2S)－2－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydro pyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidine－1－sulfinic acid
化合物27aの合成方法を参照して、黄色油状物として化合物51aを得た(360mg、収率82%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.81 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 (d, 4H), 4.24 － 4.15 (m, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.53 － 3.38 (m, 1H), 3.07 (t, 1H), 2.99 － 2.85 (m, 2H), 1.77 － 1.51 (m, 4H)。
LC－MS m/z (ESI) = 447.43 [M+1]。

【0359】

ステップ2：
(S)－2－(ピロリジン－2－イルメトキシ)メチル)－5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン(化合物51b)
(S)－2－((pyrrolidin－2－ylmethoxy)methyl)－5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazine
化合物27bの合成方法を参照して、黄色油状物として化合物51bを得た(268mg、収率91%)。粗品をそのまま次のステップに用いた。
LC－MS m/z (ESI) =384.36 [M+1]。

【0360】

ステップ3：
(S)－2－(4－メトキシベンジル－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物51c)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((5－(5－(trifluoro methyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl) methoxy)methyl)pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one
3aの合成方法を参照して、黄色油状物として化合物51cを得た(480mg、収率72%)。
LC－MS m/z (ESI) =666.64 [M+1]。

【0361】

ステップ4：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－(2－(((5－(5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)－4,5,6,7－テトラヒドロピラゾロ［1,5－a］ピラジン)－2－イル)メトキシ)メチル)ピロリジン－1－イル)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物51)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－(2－(((5－(5－(trifluoromethyl)pyrimidin－2－yl)－4,5,6,7－tetrahydropyrazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)methyl)pyrrolidin－1－yl)pyridazin－3(2H)－one
化合物6の合成方法を参照して、白色固体として化合物51を得た(80mg、収率56%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 12.36 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.59 － 4.48 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.56 － 3.46 (m, 3H), 3.20 (dd, 1H), 2.12 － 2.02 (m, 1H), 1.91 － 1.86 (m, 1H), 1.70 － 1.55 (m, 2H)。
LC－MS m/z (ESI) =546.49 [M+1]。

【0362】

実施例52
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］)トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物52)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－d₂)amino)pyridazin－3(2H)－one

【化123】

【0363】

ステップ1：
(S)－2－(4－メトキシベンジル)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ)－［1,2,4］トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物52a)
(S)－2－(4－methoxybenzyl)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoro methyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－d₂)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19aの合成方法を参照して、淡黄色固体として化合物52aを得た(340mg、収率87%)。
LCMS m/z = 642.60 [M+l]。

【0364】

ステップ2：
(S)－4－(トリフルオロメチル)－5－((1－((7－(5－(トリフルオロメチル)ピリジン－2－イル)－5,6,7,8－テトラヒドロ－［1,2,4］)トリアゾロ［1,5－a］ピラジン－2－イル)メトキシ)プロパン－2－イル－1,1－d₂)アミノ)ピリダジン－3(2H)－オン(化合物52)
(S)－4－(trifluoromethyl)－5－((1－((7－(5－(trifluoromethyl)pyridin－2－yl)－5,6,7,8－tetrahydro－[1,2,4]triazolo[1,5－a]pyrazin－2－yl)methoxy)propan－2－yl－1,1－d₂)amino)pyridazin－3(2H)－one
化合物19の合成方法を参照して、白色固体として化合物52を得た(144mg、収率57%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 16.94 (s, 1H)，12.44 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.36 － 4.30 (m, 2H), 4.18 － 4.12 (m, 3H), 1.14 (d, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO－d₆) δ －55.47 (3F), －59.40 (3F)。
LCMS m/z = 522.40 [M+l]。

【0365】

生物学的試験
1. PARP酵素学的生化学試験
この実験は、PARP1、TNKS1、TNKS2、PARP7及びPARP14の化学発光検出キット(BPS、Cat No. 80551/80552/80573/80578/79729/ 80568)を用いてPARP酵素学的生化学テストを行った。具体的なプロトコールは、以下の通りである。1×ヒストン混合物を1ウェル当たり50μLで96ウェルプレートに加え、4℃で一晩インキュベートした。翌日、PBSTで洗浄後、ウェルごとに200μLのブロックバッファーを加えて90分間インキュベートした。再度PBSTで洗浄した後、ウェルごとに5μLの阻害剤、20μLの1×PARPバッファー及び25μLのストレプトアビジン－HRPを加え、室温で30分間インキュベートした。PBSTで洗浄後、ウェルごとに100μL のElisa ECL基質AとBの混合液を加え、直ちにマイクロプレートリーダーで化学発光値を読み取り、IC₅₀値を算出した。結果を表1と表2に示す。

【0366】

【表1】

【0367】

結果として、本発明の化合物は、PARP7に対して顕著な生物阻害活性を有することを示す。

【0368】

【表2】

【0369】

結果として、本発明の化合物は、比較例より高いキナーゼ選択性を有することを示す。

【0370】

2． NCI-H 1373細胞増殖阻害試験
ヒト肺腺癌細胞NCI-H1373(ATCC、CRL-5866^TM)を、10%FBSと1%二重特異性抗体を含むRPMI-1640培地で37℃、5%CO₂の細胞培養箱にて培養した。対数増殖期にある細胞を消化して計数し、1ウェル当たりNCI-H1373が1500個となるように96ウェルプレートに播種し、培養箱に一晩培養した。翌日、DMSOを用いて試験化合物を10 mMの母液に調製し、10μMの最高用量から、RPMI-1640培地で3倍勾配希釈を行い、合計10個の勾配濃度を設置して、各濃度勾配に2つの平行ウェルを設置した。6日間培養後、ウェルごとに100μLのCell Titer Blue作動液を入れ、マイクロプレートリーダーで化学発光値を読み取った。GraphPad Prism 7.0ソフトウェアを用いてIC₅₀を算出し、結果を表3に示す。

【0371】

【表3】

【0372】

結果として、本発明の化合物は、NCI－H1373細胞の増殖に対して顕著な阻害作用があることを示す。

【0373】

3. 肝ミクロソーム代謝安定性試験プロトコール
0.5 mg/mLのCD1マウス肝ミクロソーム溶液、0.5μMの被験化合物、1.0 mMの還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)及び1.0 mMのウリジン二リン酸－A－グルクロン酸(UDPGA)をインキュベーションプレートに添加し、混合後に37℃でそれぞれ0、30、60、120 minインキュベートした。ここで、陽性対照群は、0.5μM CYP3A4のプローブ基質であるテストステロン及び0.5μM UGTのプローブ基質である7‐ヒドロキシクマリンをNADPHとUDPGAの存在下でミクロソームと0及び120 minインキュベートし、陰性対照群(NC)は、試験物をいかなる補酵素もない条件下でミクロソームと0及び120 minインキュベートするように設定した。各終止時点に予冷したメタノールを加えて反応を終止し、4000 rpmで10 min遠心分離した後、上澄みを取り、LC－MS/MSでサンプル中の試験物母体残量を測定し、結果を表4に示す。

【0374】

【表4】

【0375】

結果として、本願化合物は、比較例より肝ミクロソーム代謝安定性が明らかに優れることを示す。

【0376】

4. MDCKII－MDR1細胞透過性試験
密度が1.56×10⁶個/mLのMDCKII－MDR1細胞懸濁液50μLを取り、96ウェルプレートのTranswellウェルに播種し、37℃、5%CO₂の細胞培養箱に入れて培養した。細胞を一定の融合度まで培養した後、抵抗値(TEER)を測定したところ、TEER値は、42 ohm・cm²を超えており、細胞が単層細胞に成長して実験要求を満たすことを示した。Transwell内の培地を捨て、HBSS平衡液を加えて37℃で30 min平衡させた。その後、頂端から基底外側への薬物輸送速度の測定を行い、Transwell AB側に1μMの試験化合物溶液を加え、BL側にブランク平衡液を加えた。基底外側から頂端への薬物輸送速度の測定を行う際、逆に操作した。その後、細胞を培養箱に入れて2時間インキュベートした。インキュベーション終了後、基底外側及び頂端からそれぞれサンプリングし、遠心後に上澄みを取ってLC－MS/MS分析を行い、見掛け透過係数(Papp)を算出し、結果を表5に示す。

【0377】

【表5】

【0378】

結果として、比較例に比べて、本発明の化合物は、より高い細胞膜透過性及びより低い排出率を有することを示す。

【0379】

5. インビボでの薬物動態学的研究
化合物を適量に秤量し、5%DMSO+30%HP－β－CDを用いてそれぞれ1mg/mLの透明で澄んだ溶液に調製した。ICR雄マウスを一晩絶食させた後、30mpkで強制経口投与し、0min、5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24hの異なる時点でそれぞれ頸静脈叢から採血した。EDTA－K2により抗凝固して、遠心で血漿を分離し、LC/MS/MS法を用いて血漿中の親薬物濃度を測定した。

【0380】

結果として、本願の化合物は、マウス体内で比較例よりも明らかに優れた薬物動態学的特性を示したことを示す。

【0381】

本発明の明細書は、具体的な実施形態を詳細に説明したが、上記の実施形態が例示的なものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことは、当業者に理解され得るであろう。当業者であれば、本発明の原理から逸脱しない範囲で、様々な変更及び修正を行うことができ、これらの変更及び修正によって得られたものも、本発明の特許請求の範囲に含まれる。