特許 7745571 肺線維症を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-09-18

(45)【発行日】2025-09-29

(54)【発明の名称】肺線維症を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20250919BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250919BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P11/00

A61P31/14

A61P43/00 111

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2022572568

(86)(22)【出願日】2021-05-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-28

(86)【国際出願番号】 AU2021050457

(87)【国際公開番号】W WO2021237273

(87)【国際公開日】2021-12-02

【審査請求日】2024-04-30

(31)【優先権主張番号】2020901743

(32)【優先日】2020-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】521440013

【氏名又は名称】アンプリア セラピューティクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バーンズ， クリス

(72)【発明者】

【氏名】ランバート， ジョン

(72)【発明者】

【氏名】デブリン， マーク グレーム

【審査官】佐藤 宏胤

(56)【参考文献】

【文献】Joana Carvalho，FDA Names AMP945, Potential IPF Treatment, an Orphan Drug，online，2020年05月20日，URL: https://pulmonaryfibrosisnews.com/news/fda-names-amp945-potential-idiopathic-pf-treatment-orphan-drug/

【文献】Peter M GEORGE et al.，“Pulmonary fibrosisand COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy”，The Lancet Respiratory Medicine，2020年05月15日，Vol. 8, No. 8，p.807-815，DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30225-3

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ９／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ４７／００－４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、またはその塩を含む、肺線維症を処置または予防するための医薬組成物：

【化3】

。

【請求項2】

肺線維症を処置または予防するための医薬の製造における、式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、またはその塩の使用：

【化5】

。

【請求項3】

前記塩が酒石酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物または請求項２に記載の使用。

【請求項4】

前記肺線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１に記載の医薬組成物または請求項２に記載の使用。

【請求項5】

前記肺線維症が、コロナウイルスによる感染に関連する、請求項１に記載の医薬組成物または請求項２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、以下の式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、またはその塩もしくはプロドラッグを、肺線維症（好ましくは、特発性肺線維症またはコロナウイルス感染に関連する肺線維症）を処置または予防することを必要とする患者に投与することによる、前記患者における、肺線維症（好ましくは、特発性肺線維症またはコロナウイルス感染に関連する肺線維症）を処置または予防する方法を対象とする：

【化1】

。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含めた幅広い肺障害を有する患者は、現行の治療にも関わらず、高分解能コンピュータ断層撮影（ＣＴ）における線維症の程度の増大、肺機能の低下、症状およびクオリティオブライフの悪化、ならびに早期死亡を特徴とする、進行性の線維形成性の臨床的表現型を有する。これらの疾患の中での臨床的および病態生理学的類似性に基づいて、進行性表現型を有するこのような障害は、原因があるにも関わらず、共通した病理学的機構を有しており、したがって、類似した処置に対してすべてが応答し得るという仮説がたてられてきた（１）。

【0003】

特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、主に高齢者における稀な進行性疾患であり、肺の間質の慢性および進行性線維化を特徴とし、労作関連性息切れ、咳、呼吸困難および肺機能の悪化に至る（２）。

【0004】

名称が示唆する通り、この疾患は、原因が未知であり、臨床的な経過は様々であるが、予後は、並外れて悪い。米国メディケアの主張の分析により、加齢および男性は、ＩＰＦの出現率の向上に関連していると示された（３）。他のリスク因子には、喫煙歴（４）、職業上の曝露（５）およびある種のウイルス感染（２）が挙げられる。抗線維化処置がないと、診断からほぼ３年の生存期間の中央値となる（６）。生存率が低いことを考慮すると、新規な治療法が必要とされているが、ＩＰＦは、薬理学的介入に対して抵抗性があるという悪評がある。

【0005】

Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｈｏｍｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅは、米国において毎年、約３０，０００～４０，０００件のＩＰＦの新規症例が診断されていると推定している（７）。ＩＰＦの出現率および有病率は、年齢と共に顕著に増加し、米国では、ＩＰＦの集団有病率は、１３０，０００件になると推定している（１）。

【0006】

努力肺活量（ＦＶＣ）の低下が、ＩＰＦの臨床的に顕著な特徴であり（８）、臨床検討では、抗線維化剤であるニンテダニブおよびピルフェニドンが、ＩＰＦによって引き起こされる努力肺活量ＦＶＣの悪化を減速することが示されている（９）。とりわけ、ニンテダニブおよびピルフェニドンが、唯一、ＩＰＦの進行の減速を減速させることができ、疾患進行の反転なしに、肺機能の悪化速度を低下させる。

【0007】

ベースラインにおいて軽度または中度のＦＶＣ機能障害を有する患者では、ニンテダニブおよびピルフェニドンは、１年間の処置をかけて、ＦＶＣの低下速度をほぼ５０％、低下させることを示す（１０、１１）。最大で４年間のニンテダニブによる長い処置もまた、ＦＶＣの悪化が持続的に低下することを実証した（１２）。これらの有望な結果があるにもかかわらず、ニンテダニブおよびピルフェニドンの臨床的処方での服用は、主に、疾患進行の減速およびこれらの薬物の副作用プロファイルに及ぼすそれらの比較的わずかな影響が理由で、ゆっくりとしている。ＩＰＦを有する患者において、ピルフェニドンの副作用は、下痢、光過敏性および発疹を含む（１３）一方、吐き気および下痢が、ニンテダニブの最も一般的な有害作用である（１４）。

【0008】

ニンテダニブおよびピルフェニドンに加えて、臨床的なガイドラインは、肺リハビリテーション、症状管理、ワクチン接種、共存疾患の管理および酸素補給を含めた、総合的な疾患管理（１５）を推奨した（１６）。

【0009】

ニンテダニブおよびピルフェニドンは、ＩＰＦの管理を改善するが、新規治療法は必要である。

【0010】

さらに、このような治療法は、重症急性呼吸器症候群および中東呼吸器症候群などのこれまでのコロナウイルス感染からのデータとして、コロナウイルス感染の管理に有用となることがあり、ならびにＣＯＶＩＤ－１９の大流行からの出現データは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の線維化のかなりの因果関係があり得ることを示唆している。利用可能なまたは開発段階にある抗線維化治療法は、ＩＰＦを有する患者では、重症なＣＯＶＩＤ－１９を予防することに価値を有し得ること、ＩＰＦを有さない患者では、重症なＣＯＶＩＤ－１９を処置する可能性を有すること、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の線維症の予防にある役割を有する可能性がある（１７）。
1 Flaherty, K. R., ‘Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases’, N Engl J Med 2019;381:1718-27.
2 Martinez, F. J., et al., 'Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Nat Rev Dis Primers, 3 (2017), 17074
3 Raghu, G., et al., 'Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Us Medicare Beneficiaries Aged 65 Years and Older: Incidence, Prevalence, and Survival, 2001-11', Lancet Respir Med, 2 (2014), 566-72.
4 Karkkainen, M., et al., 'Effect of Smoking and Comorbidities on Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Respir Res, 18 (2017), 160.
5 Taskar, V. S., and Coultas, D. B., 'Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis an Environmental Disease?', Proc Am Thorac Soc, 3 (2006), 293-8.
6 Lancaster, L., et al., 'Safety and Survival Data in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treated with Nintedanib: Pooled Data from Six Clinical Trials', BMJ Open Respir Res, 6 (2019), e000397.
7 GeneticsHomeReference, 'Idiopathic Pulmonary Fibrosis', National Institutes of Health, (2020) <https://ghr.nlm.nih.gov/condition/idiopathic-pulmonary-fibrosis#statistics> [Accessed 13 Feb 2020 2020].
8 Russell, A. M., et al., 'Daily Home Spirometry: An Effective Tool for Detecting Progression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Am J Respir Crit Care Med, 194 (2016), 989-97.
9 Maher, T. M., and Strek, M. E., 'Antifibrotic Therapy for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Time to Treat', Respir Res, 20 (2019), 205.
10 King, T. E., Jr., et al., 'A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis', N Engl J Med, 370 (2014), 2083-92.
11 Richeldi, L., et al., 'Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', N Engl J Med, 370 (2014), 2071-82.
12 Crestani, B., et al., 'Long-Term Safety and Tolerability of Nintedanib in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Results from the Open-Label Extension Study, Inpulsis-On', Lancet Respir Med, 7 (2019), 60-68.
13 Lancaster, L. H., et al., 'Pirfenidone Safety and Adverse Event Management in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Eur Respir Rev, 26 (2017).
14 Kato, M., et al., 'Gastrointestinal Adverse Effects of Nintedanib and the Associated Risk Factors in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Sci Rep, 9 (2019), 12062.
15 van Manen, M. J., et al., 'Optimizing Quality of Life in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Ther Adv Respir Dis, 11 (2017), 157-69.
16 Visca, D., et al., 'Effect of Ambulatory Oxygen on Quality of Life for Patients with Fibrotic Lung Disease (Ambox): A Prospective, Open-Label, Mixed-Method, Crossover Randomised Controlled Trial', Lancet Respir Med, 6 (2018), 759-70.
17. George, P., et al., ‘Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy’, Lancet Respir Med (2020), https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30225-3.
18. Mercer, P. F., and Chambers, R. C., 'Coagulation and Coagulation Signalling in Fibrosis', Biochim Biophys Acta, 1832 (2013), 1018-27.
19. Lagares, D., and Kapoor, M., 'Targeting Focal Adhesion Kinase in Fibrotic Diseases', BioDrugs, 27 (2013), 15-23.

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【文献】1 Flaherty, K. R., ‘Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases’, N Engl J Med 2019;381:1718-27.

【文献】2 Martinez, F. J., et al., 'Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Nat Rev Dis Primers, 3 (2017), 17074

【文献】3 Raghu, G., et al., 'Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Us Medicare Beneficiaries Aged 65 Years and Older: Incidence, Prevalence, and Survival, 2001-11', Lancet Respir Med, 2 (2014), 566-72.

【文献】4 Karkkainen, M., et al., 'Effect of Smoking and Comorbidities on Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Respir Res, 18 (2017), 160.

【文献】5 Taskar, V. S., and Coultas, D. B., 'Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis an Environmental Disease?', Proc Am Thorac Soc, 3 (2006), 293-8.

【文献】6 Lancaster, L., et al., 'Safety and Survival Data in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treated with Nintedanib: Pooled Data from Six Clinical Trials', BMJ Open Respir Res, 6 (2019), e000397.

【文献】7 GeneticsHomeReference, 'Idiopathic Pulmonary Fibrosis', National Institutes of Health, (2020) <https://ghr.nlm.nih.gov/condition/idiopathic-pulmonary-fibrosis#statistics> [Accessed 13 Feb 2020 2020].

【文献】8 Russell, A. M., et al., 'Daily Home Spirometry: An Effective Tool for Detecting Progression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Am J Respir Crit Care Med, 194 (2016), 989-97.

【文献】9 Maher, T. M., and Strek, M. E., 'Antifibrotic Therapy for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Time to Treat', Respir Res, 20 (2019), 205.

【文献】10 King, T. E., Jr., et al., 'A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis', N Engl J Med, 370 (2014), 2083-92.

【文献】11 Richeldi, L., et al., 'Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', N Engl J Med, 370 (2014), 2071-82.

【文献】12 Crestani, B., et al., 'Long-Term Safety and Tolerability of Nintedanib in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Results from the Open-Label Extension Study, Inpulsis-On', Lancet Respir Med, 7 (2019), 60-68.

【文献】13 Lancaster, L. H., et al., 'Pirfenidone Safety and Adverse Event Management in Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Eur Respir Rev, 26 (2017).

【文献】14 Kato, M., et al., 'Gastrointestinal Adverse Effects of Nintedanib and the Associated Risk Factors in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Sci Rep, 9 (2019), 12062.

【文献】15 van Manen, M. J., et al., 'Optimizing Quality of Life in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis', Ther Adv Respir Dis, 11 (2017), 157-69.

【文献】16 Visca, D., et al., 'Effect of Ambulatory Oxygen on Quality of Life for Patients with Fibrotic Lung Disease (Ambox): A Prospective, Open-Label, Mixed-Method, Crossover Randomised Controlled Trial', Lancet Respir Med, 6 (2018), 759-70.

【文献】17. George, P., et al., ‘Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy’, Lancet Respir Med (2020), https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30225-3.

【文献】18. Mercer, P. F., and Chambers, R. C., 'Coagulation and Coagulation Signalling in Fibrosis', Biochim Biophys Acta, 1832 (2013), 1018-27.

【文献】19. Lagares, D., and Kapoor, M., 'Targeting Focal Adhesion Kinase in Fibrotic Diseases', BioDrugs, 27 (2013), 15-23.

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

発明の概要
本発明者は、式ＩのＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）阻害剤（これは、ＷＯ２０１２１１０７７４に表されている１３の実施例の第３の実施例である）は、ＦＡＫに対して、他のキナーゼに比べると驚くほどの選択性があり（したがって、毒性に関連する標的外作用を示す可能性が低い）、肺線維症、特に特発性肺線維症の処置に効力を示すことを見出した。

【0013】

用語「肺線維症」とは、本明細書において使用する場合、現行の治療にも関わらず、高分解能コンピュータ断層撮影（ＣＴ）における線維症の程度の増大、肺機能の低下、症状およびクオリティオブライフの悪化、ならびに早期死亡を特徴とする、進行性の線維形成性の臨床的表現型を有する、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含めた幅広い肺障害のいずれか１つを指す。

【0014】

用語「コロナウイルスによる感染」とは、以下に限定されないが、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）およびＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に関連するコロナウイルスによる感染を含む。

【0015】

したがって、第１の実施形態では、以下の式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその誘導体を、肺線維症を処置または予防することを必要とする患者に投与することによる、前記患者における肺線維症を処置または予防する方法が提供される：

【化2】

。

【0016】

好ましくは、塩は酒石酸塩である。

【0017】

第２の実施形態では、肺線維症の処置を必要とする患者における、肺線維症の処置に使用するための、式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその誘導体が提供される。

【0018】

第３の実施形態では、肺線維症を処置または予防することを必要とする患者における、肺線維症を処置または予防するための医薬の製造における、式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその誘導体の使用が提供される。

【0019】

好ましい形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。

【0020】

別の好ましい形態では、肺線維症は、コロナウイルス、特にＣＯＶＩＤ－１９に関連するコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染に関連する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】気管内ブレオマイシン（３０μｌ；０．０５Ｕ／マウス）またはＰＢＳ（３０μｌ；ビヒクル対照）により誘発された肺線維症を予防または処置する、式Ｉの化合物の能力を評価するために使用したプロトコル。

【0022】

【図2】マッソントリクローム染色（倍率×２０）によって評価した肺線維症。上部パネル：処置プロトコル。下部パネル：予防プロトコル。

【0023】

【図3】予防プロトコル。ａ）ＰＢＳ、ブレオマイシンおよびビヒクル、ブレオマイシンおよび式Ｉの化合物４０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇによる処置後の２３日目におけるマウスの肺線維症の測定（群あたり、ｎ＝８のマウス）である。（ａ）Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアを使用して、線維症の半定量分析を得た（群あたり、ｎ＝４のマウス）。（ｂ）マウス肺における酸可溶性コラーゲンの含有量（群あたり、ｎ＝８のマウス）。棒はすべて、示されている通り、ｎ＝４～８のマウスの平均値±標準誤差を表す。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１および^＊＊＊ｐ≦０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡによる。

【0024】

【図4】処置プロトコル。ａ）ＰＢＳ、ブレオマイシンおよびビヒクル、ブレオマイシンおよび式Ｉの化合物４０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇによる処置後の２２日目に得られたマウスの肺線維症の測定（群あたり、ｎ＝８のマウス）である。（ａ）Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアを使用して、線維症の半定量分析を得た（群あたり、ｎ＝４のマウス）。（ｂ）マウス肺における酸可溶性コラーゲンの含有量（群あたり、ｎ＝８のマウス）。棒はすべて、示されている通り、ｎ＝４～８のマウスの平均値±標準誤差を表す。^＊ｐ＜０．０５および^＊＊ｐ≦０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡによる。

【0025】

【図5-1】マウス肺におけるメタコリンによるチャレンジ後の気道過敏反応（ＡＨＲ）の測定。パネル（ａ）～（ｄ）ＰＢＳまたはブレオマイシンによる単回気管内用量後、および示されている式Ｉの化合物による経口投与後の２３日目の予防プロトコル。パネル（ｅ）～（ｈ）ＰＢＳまたはブレオマイシンによる単回気管内用量後、および示されている式Ｉの化合物による経口用量後の２２日目の処置プロトコル。パネルは、１０ｍｇ／ｍｌのメタコリンをチャレンジした後の、（ａ、ｅ）気道抵抗、（ｂ、ｆ）経肺抵抗、（ｃ、ｇ）エラスタンスおよび（ｄ、ｈ）コンプライアンスを示す。記号および棒はすべて、群あたりｎ＝８のマウスの平均値±標準誤差を表す。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１および^＊＊＊ｐ≦０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡによる。

【図5-2】同上。

【発明を実施するための形態】

【0026】

実施形態の詳細な説明
式Ｉの化合物は、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）の強力および選択的な低分子阻害剤である。生化学的アッセイでは、ＦＡＫに対する式Ｉの化合物のＩＣ５０は、２．２ｎＭであると示された一方、ＭＤＡ－２３１ ＬＮＡ細胞を使用した細胞アッセイでは、ＩＣ５０は、７ｎＭと求まった。驚くべきことに、４６７種の他のキナーゼと比較した、式Ｉの化合物の相対阻害効力を評価した、ＫＩＮＯＭＥＳｃａｎ（商標）アッセイでは、１マイクロモルの濃度で試験した式Ｉの化合物は、０．０２というＳ１０選択性スコアを有することが判明し、他のキナーゼに比べ、ＦＡＫの選択性が高い阻害剤であった。

【0027】

これらの検討により、式Ｉの化合物は、特にそのどちらも顕著な標的外キナーゼ活性を有するＰＦ－５６２，２７１またはＴＡＥ２２６などの他の公知のＦＡＫ阻害剤に比べると、記載されている最も強力および選択的なＦＡＫ阻害剤であることが示される（Roberts WG, Ung E, Whalen P, Cooper B, Hulford C, Autry C, Richter D, Emerson E, Lin J, Kath J, et al. Antitumor activity and pharmacology of a selective focal adhesion kinase inhibitor, PF-562,271. Cancer Res 2008;68(6):1935-1944（ＰＦ－５６２，２７１の場合）、およびWang ZG, Fukazawa T, Nishikawa T, Watanabe N, Sakurama K, Motoki T, Takaoka M, Hatakeyama S, Omori O, Ohara T, et al. TAE226, a dual inhibitor for FAK and IGF-IR, has inhibitory effects on mTOR signaling in esophageal cancer cells. Oncol Rep 2008;20(6):1473-14770（ＴＡＥ２２６の場合）を参照されたい）。

【0028】

式Ｉの化合物は、ラット、マウスおよびイヌでは、経口投与後、用量比例的な曝露を示す、共通するシトクロムＰ４５０の検出可能な阻害を有さない、およびヒト、ラット、イヌまたは霊長類の肝細胞への曝露時に、特有の代謝産物を示さないという点で、薬物のような特性を示すことが示されている。式Ｉの化合物のＬ－酒石酸塩は、提案される原薬の１つであり、この塩形態は、新規な賦形剤または溶解剤の添加を必要とすることなく、前臨床検討における使用に十分な可溶性があることが判明している。式Ｉの化合物のＬ－酒石酸塩の安定性検討は、長期間条件および加速条件の両方において、９か月後に有意な分解を示さない。

【0029】

本化合物は、肺線維症のモデルに有効であることが示されている。

【0030】

理論によって拘泥されないが、本発明者らは、以下の理論的根拠により、式Ｉの化合物の有効性に関する理由が説明されると考えている。

【0031】

細胞外マトリックスのコラーゲン、フィブリンおよび他の構成成分の沈着は、創傷治癒および正常な組織修復の統合部分である。しかし、慢性炎症性疾患の状況では、炎症部位に動員された、または間葉系前駆体から分化した筋線維芽細胞の持続的な活動は、過剰および持続的な線維性結合組織の沈着をもたらし、臓器の瘢痕化、機能不全および死亡をもたらす恐れがある（１８）。近年、線維症の根底にある細胞および分子の機構の理解が深まり、線維化カスケードにおける特異的エフェクター細胞およびシグナル伝達経路の治療的標的化の理論的根拠が提示されている。

【0032】

焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、様々な細胞過程における、重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼ、特に、大部分の細胞タイプの接着および移動に関連するものである。ＦＡＫタンパク質の構造は、一方ではインテグリン、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）および受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）などのいくつかのクラスの細胞表面受容体と相互作用することが可能となり、他方では、タリンおよびパキシリンなどのアダプタータンパク質を介してアクチン細胞骨格と相互作用することができる（１９）。これらの機能と一致して、ＦＡＫは、細胞外環境からの走化性刺激および走触性刺激の伝達、ならびにこれらのシグナルに応答する細胞接着および運動性の変化の統合に重要である。これらの機能に加えて、細胞表面におけるインテグリンのクラスター形成に応答したＦＡＫの二量化によって、Ｙ３９７の自己リン酸化、Ｓｒｃのドッキング、およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含めた細胞シグナル伝達経路の活性化が可能となる。

【0033】

ＦＡＫは、線維症の根底にある複数の機構に寄与することが示されており（１９）、まとめると、この証拠は、肺および他の組織の線維化疾患の処置および予防のために、ＦＡＫを標的とする強力な生物学的根拠を提示する。

【0034】

用語「薬学的に許容される誘導体」は、対象に投与されると、式Ｉの化合物、またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）もたらすことができる、任意の薬学的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ、または任意の他の化合物を含むことができる。

【0035】

好適な薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が含まれる。

【0036】

薬学的に許容される塩のタイプおよびその形成に関する一般情報は、当業者に公知であり、"Handbook of Pharmaceutical salts" P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCHなどの一般教書に記載されている通りである。

【0037】

塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキル；などの作用剤によって四級化されてもよい。

【0038】

用語「処置」とは、一般に、本明細書において使用する場合、状態を処置する文脈では、処置および治療に関するものであり、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途における）に関わらず、ある所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害が実現され、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善および状態の治癒を含む。

【0039】

用語「予防」は、肺線維症に罹患しやすい患者における、予防的手段（すなわち、予防）として製剤Ｉの化合物を使用することを意味する。

【0040】

式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢、または所望の作用部位であるかに関わらず、以下に限定されないが、経口（例えば、服用による）；局所（例えば、経皮、鼻内、眼、口内および舌下を含む）；肺（例えば、口または鼻からの、例えば、エアロゾルを使用する、例えば、吸入または吸送治療による）；直腸；膣；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内を含めた、注射による非経口；例えば、皮下または経筋肉のデポ剤の埋込によるものを含めた、任意の便利な投与経路によって対象に投与されてもよい。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、サル類（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトとすることができる。

【0041】

式Ｉの化合物を単独で投与することが可能であるが、少なくとも上で定義した式Ｉの化合物を、１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質、および必要に応じて、他の治療剤または予防剤と一緒に含む医薬組成物（例えば、製剤）として、式Ｉの化合物を供給することが好ましい。

【0042】

したがって、本発明は、医薬組成物の方法における使用をさらに提供する。

【0043】

用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形に関する。担体、賦形剤などもそれぞれ、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

【0044】

好適な担体、賦形剤などは、標準医薬品教書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990に見出すことができる。

【0045】

製剤は、単位剤形で供給されるのが好都合となり得、薬学分野で周知の任意の方法により調製され得る。このような方法は、酒石酸塩を１種または複数の副成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、酒石酸塩と、液体担体もしくは微粉固体担体、またはそれらの両方とを均一および密に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。

【0046】

製剤は、液体、液剤、懸濁剤、エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ剤（losenge）、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、噴霧剤、ミスト剤、発泡体剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤またはエアロゾル剤の形態にあってもよい。

【0047】

経口投与に好適な製剤（例えば、服用による）は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの離散性単位として供給されてもよく、それぞれが、散剤または顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤として、あるいは水中油型液体エマルション剤または油中水型液体エマルション剤として、ボーラス剤として、舐剤として、あるいはペースト剤として、所定量の酒石酸塩を含有する。

【0048】

好ましくは、製剤は、経口投与に好適である。

【0049】

錠剤は、必要に応じて、１種または複数の副成分と一緒に、慣用的な手段、例えば圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、１つまたは複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸一水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；表面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と必要に応じて混合した、散剤または顆粒剤などの自由流動形態の酒石酸塩を好適な機器で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤により湿潤させた、粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じてコーティングされてもよく、または刻印がされていてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、酒石酸塩の緩徐放出または制御放出を実現するよう製剤化されて、所望の放出プロファイルを実現することができる。錠剤は、必要に応じて、腸溶コーティングが施されて、胃以外の消化管の部分での放出を実現することができる。

【0050】

局所投与（例えば、経皮、鼻内、眼、口内および舌下）に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤（past）、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化されてもよい。代替的に、製剤は、酒石酸塩、および必要に応じて１種もしくは複数の賦形剤または希釈剤を含浸させた、包帯または粘着性プラスター剤などのパッチ剤またはドレッシング剤を含むことができる。

【0051】

口腔内での局所投与に好適な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に酒石酸塩を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に酒石酸塩を含む口内剤；ならびに好適な液体担体中に酒石酸塩を含む洗口剤を含む。

【0052】

眼への局所投与に好適な製剤は、点眼剤も含み、この場合、酒石酸塩は、好適な担体、とりわけ酒石酸塩のための水性溶媒中に溶解または懸濁される。

【0053】

担体が固体である鼻腔投与に好適な製剤は、においを嗅ぐ方法、すなわち、鼻に近づけて保持した粉末の容器から鼻道を介して急速吸入することにより投与される、例えば、約２０～約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い散剤を含む。担体が液体である、例えば、鼻腔用噴霧剤、点鼻剤として、またはネブライザーによるエアロゾル投与によって投与するのに好適な製剤は、酒石酸塩の水性液剤または油性液剤を含む。

【0054】

吸入により投与するのに好適な製剤は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ（dichoro）テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの、好適な噴射剤の使用による、加圧パックからのエアロゾル噴霧剤として供給されるものを含む。

【0055】

皮膚を介する局所投与に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤およびエマルション剤を含む。軟膏剤に製剤化される場合、酒石酸塩は、パラフィン混和性または水混和性の軟膏用基剤のどちらか一方と共に必要に応じて使用されてもよい。代替的に、酒石酸塩は、水中油型クリーム剤用基剤と共にクリーム剤に製剤化されてもよい。所望の場合、クリーム剤用基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの２つまたはそれより多いヒドロキシル基を有するアルコールを、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗ含むことができる。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域から酒石酸塩の吸収または浸透を増強する化合物を望ましくは含んでもよい。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。

【0056】

局所エマルション剤として製剤化される場合、油性相は、単に、乳化剤（他には、乳剤としても公知である）を必要に応じて含んでもよく、または少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油と、または脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く、親油性乳化剤と一緒に含まれる。親水性乳化剤は、油と脂肪の両方を含むことがやはり好ましい。

【0057】

同時に、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および／または脂肪と一緒になったワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

【0058】

好適な乳剤およびエマルション剤の安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。医薬エマルション製剤に使用される可能性が高い大部分の油への酒石酸塩の溶解度が非常に低いことがあるので、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の審美特性の実現に基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、管または他の容器からの漏れを回避するため、好適な稠度を有する、べたつきがなく、染みにならず、洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、または分枝鎖エステルのブレンド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知である）などの、直鎖もしくは分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用されてもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。

【0059】

代替的に、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。

【0060】

直腸投与に好適な製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む好適な基剤を含む坐薬として供給されてもよい。

【0061】

膣投与に好適な製剤は、酒石酸塩に加えて、当分野において適切であることが公知であるこのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体剤または噴霧剤の製剤として供給されてもよい。

【0062】

非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含めた、注射による）に好適な製剤は、水性および非水性の等張性の発熱物質不含の滅菌注射液剤（これらは、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでもよい）、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁剤（これらは、懸濁化剤および増粘剤およびリポソーム、あるいは血液成分または１種もしくは複数の臓器を本化合物が標的するよう設計されている他のマイクロ微粒子系を含んでもよい）を含む。このような製剤において使用するのに好適な等張性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸添加リンゲル注射液を含む。通常、溶液中の酒石酸塩の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ～約１ｐｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量または複数回用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで供給されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保管することができる。即時使用注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。製剤は、酒石酸塩が血液成分または１つもしくは複数の臓器を標的とするように設計されている、リポソームまたは他のマイクロ微粒子系の形態にあってもよい。

【0063】

酒石酸塩、および酒石酸塩を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに様々となり得ることが理解されよう。最適投与量の決定は、一般に、本発明の処置のいかなるリスクまたは有害な副作用に対する、治療利益のレベルとバランスをとることを含む。選択される投与量レベルは、以下に限定されないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、処置期間、併用される他の薬物、化合物および／または物質、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および既往歴を含めた、様々な要因に依存する。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師の自由裁量にあるが、一般に、投与量は、実質的に害のある、または有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を実現する、作用部位における局所濃度を達成するためであろう。

【0064】

ｉｎ ｖｉｖｏでの投与は、処置の経過全体を通じて、一用量で、連続的または断続的に行うことができる（例えば、適切な間隔での分割用量で）。

【0065】

投与の最も有効な手段および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞および処置される対象により様々となろう。単回または複数回投与は、処置する医師によって選択される用量レベルおよびパターンにより行われ得る。

【0066】

一般に、式Ｉの化合物の好適な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり、約１００ｐｇ～約２５０ｍｇの範囲にある。

【0067】

好ましい形態では、式Ｉの化合物の好適な用量は、４０ｍｇ／ｋｇである。

【0068】

本明細書に開示および定義されている発明は、上記の個々の特徴のうちの２つまたはそれより多くの代替的な組合せのすべてに拡大適用すること、または本文もしくは図面から明白であることが理解されよう。これらの様々な組合せのすべてが、本発明の様々な代替的な態様を構成する。

【実施例】

【0069】

本発明をこれより、以下の非限定的な実施例を参照することにより記載する。
前臨床の疾患モデルにおける式Ｉの化合物：

【0070】

ブレオマイシンにより誘発させた肺線維症の処置および予防の両方における式Ｉの化合物の効力は、本発明者によって設計した検討に示されている。処置および予防実験に関する検討設計を図１に示す。

【0071】

６～８週齢の間の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＡＲＣ、Ｐｅｒｔｈ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）における肺線維症は、単回気管内用量のブレオマイシン（０．０５Ｕ／マウス）によって誘発させた。対照マウスは、３０μｌの緩衝食塩水の投与を受けた。

【0072】

予防検討におけるマウスには、ブレオマイシンを投与して２４時間後から２２日目まで、１日１回、強制経口投与による、２００μｌのビヒクル（０．５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｖ／ｖ）ベンジルアルコールおよび０．４％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有する滅菌水）、または４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇの投与量の式Ｉの化合物のいずれかを経口投与した。

【0073】

処置検討におけるマウスには、ブレオマイシンを投与して７日後から２１日目まで、１日１回、強制経口投与による、２００μｌのビヒクル（０．５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｖ／ｖ）ベンジルアルコールおよび０．４％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有する滅菌水）、または４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇの投与量の式Ｉの化合物のいずれかを投与した。

【0074】

すべての実験について群あたり８匹のマウスとし、マウスはすべて、処置の投与の間、毎日、秤量した。
予防モデル：

【0075】

ブレオマイシンを気管内にチャレンジしても、ＰＢＳのチャレンジと比べ、２３日目には、肺重量の有意な増加を引き起こさなかったが、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアによって評価すると、組織学的分析により、肺損傷のかなり有意な上昇があることが明らかになった（図２、下部パネル、および図３ａ）。８０ｍｇ／ｋｇではなく、４０ｍｇ／ｋｇで投与した式Ｉの化合物は、ブレオマイシン誘発性肺損傷をビヒクルに比べて弱化させた（図３ａ）。

【0076】

気管内ブレオマイシンは、２３日目に可溶性肺コラーゲンの増加を引き起こした（図３ｂ）。式ＩのＦＡＫ阻害剤の経口投与により、可溶性コラーゲンレベルがベースライン（ＰＢＳ）レベルまで阻害された（図３ｂ）。

【0077】

気道抵抗および経肺抵抗、エラスタンスおよびコンプライアンスによって評価した気道過敏反応（ＡＨＲ）は、１０ｍｇ／ｍｌの用量のメタコリンでは、ＰＢＳに比べて、ブレオマイシンをチャレンジしたマウスにおいて、大きさが有意に大きくなった（図５ａ～ｄ）。４０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇのどちらか一方で式Ｉの化合物により処置すると、ビヒクル処置に比べて、気道抵抗が顕著に低下した。１０ｍｇ／ｍｌのメタコリンでは、ＦＡＫ阻害剤による処置によって、ＡＨＲの他の尺度は有意に阻害されなかった。しかし、ビヒクル処置と比較すると、式Ｉの化合物は、ＡＨＲパラメータをベースライン（ＰＢＳをチャレンジ）レベルにまで戻すことができる傾向があった。
処置モデル：

【0078】

ブレオマイシンによる気管内のチャレンジは、ＰＢＳチャレンジに比べて、２２日目に肺重量の有意な増加を引き起こさなかった。マウス肺の切片の組織学的分析により、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアによって評価される肺損傷の有意な増加が明らかになった（図２の上部パネルおよび図４ａ）。ブレオマイシン曝露後の７日目に開始した式Ｉの化合物の投与は、ビヒクルに比べて、ブレオマイシン誘発性肺損傷を有意に改変しなかった（図４ａ）。

【0079】

処置モデルでは、気管内ブレオマイシンは、２２日目に可溶性肺コラーゲンの増加を引き起こした（図４ｂ）。８０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物は、ビヒクル処置と比較して、可溶性コラーゲンレベルを阻害した（図４ｂ）。

【0080】

気道抵抗および経肺抵抗、エラスタンスおよびコンプライアンスによって評価した気道過敏反応（ＡＨＲ）は、１０ｍｇ／ｍｌの用量のメタコリンでは、ＰＢＳに比べて、ブレオマイシンをチャレンジしたマウスにおいて、大きさが有意に大きくなった（図５ｅ～ｈ）。式Ｉの化合物による処置は、ビヒクル処置に比較して、気道抵抗に影響を及ぼさなかった（図５ｅ）。ＡＨＲの他のすべての尺度に関すると、ブレオマイシン曝露後の７日目に開始した式Ｉの化合物の投与により、ビヒクル処置に比べ、ＡＨＲを１０ｍｇ／ｍｌのメタコリンまで効果的に反転させた。

【0081】

まとめると、肺線維症のブレオマイシンモデルの効果により、式Ｉの化合物は、肺線維症を有する患者に臨床的利益をもたらすことが実証される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその誘導体を、肺線維症を処置または予防することを必要とする患者に投与することによる、前記患者における肺線維症を処置または予防する方法：

【化3】

。
(項目２)
肺線維症の処置を必要とする患者における、肺線維症の処置に使用するための、式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその誘導体：

【化4】

。
(項目３)
肺線維症を処置または予防することを必要とする患者における、肺線維症を処置または予防するための医薬の製造における、式Ｉによって定義されるＦＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその誘導体の使用：

【化5】

。
(項目４)
前記塩が酒石酸塩である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
(項目５)
前記肺線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。
(項目６)
前記肺線維症が、コロナウイルスによる感染に関連する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法、化合物または使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】