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特許7751569置換フェノールヒドロキシ酸エステルのＮ含有誘導体、製造及び使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-09-30
(45)【発行日】2025-10-08
(54)【発明の名称】置換フェノールヒドロキシ酸エステルのＮ含有誘導体、製造及び使用
(51)【国際特許分類】
   C07C 229/08 20060101AFI20251001BHJP
   C07D 295/15 20060101ALI20251001BHJP
   C07D 211/60 20060101ALI20251001BHJP
   A61K 31/222 20060101ALI20251001BHJP
   A61K 31/5375 20060101ALI20251001BHJP
   A61K 31/445 20060101ALI20251001BHJP
   A61P 23/00 20060101ALI20251001BHJP
   C07C 229/10 20060101ALI20251001BHJP
【ＦＩ】
C07C229/08 CSP
C07D295/15
C07D211/60
A61K31/222
A61K31/5375
A61K31/445
A61P23/00
C07C229/10
【請求項の数】 7
(21)【出願番号】P 2022523533
(86)(22)【出願日】2020-10-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-22
(86)【国際出願番号】 CN2020121527
(87)【国際公開番号】W WO2021078073
(87)【国際公開日】2021-04-29
【審査請求日】2023-10-02
(31)【優先権主張番号】201911009846.0
(32)【優先日】2019-10-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516175537
【氏名又は名称】ウェストチャイナホスピタル、スーチョワンユニバーシティ
(74)【代理人】
【識別番号】110001427
【氏名又は名称】弁理士法人前田特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヤン ジュン
(72)【発明者】
【氏名】リウ ジン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ウェイイー
【審査官】堀 洋樹
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０２３８１９９７（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０２６１７３８０（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２００６／０１７３５１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００７－５２１２５０（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１７／００５０９２０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１３－５３０９６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2013年，23，1813-1816
【文献】European Journal of Pharmaceutical Sciences ，2003年，20，17-26
【文献】Pharmacol.Toxicol.，2002年，90(6)，285-296
【文献】J. Med. Chem.，2020年，63，7857-7866
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の構造の化合物であって、
ここで、Ｒ６～９はそれぞれＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６とＲ７との間が共有結合で接続される場合、Ｒ６とＲ７はそれぞれＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ７とＲ８との間が共有結合で接続される場合、Ｒ７とＲ８はそれぞれＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ６～９の骨格上のＨはハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルバモイル基、グアニジノ基、カルボキシ基、４－イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、β－インドリル基で置換されていてもよい、
ことを特徴とする、式（Ｉ）の構造の化合物。
【請求項2】
請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物の塩であって、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、重グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、２－オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、セバシン酸水素塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩又はウンデカン酸塩、硫化水素塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩である、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物の塩。
【請求項3】
Ｒ６～９はそれぞれＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６～９の骨格上のＨはヒドロキシ基、メルカプト基、カルバモイル基、グアニジノ基、カルボキシ基、４－イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、β－インドリル基で置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物。
【請求項4】
Ｒ６とＲ７との間が共有結合で接続され、Ｒ６とＲ７はＣ１～３のヒドロカルビレン基であり、Ｒ８とＲ９はＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から選択される、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物。
【請求項5】
Ｒ７とＲ８との間が共有結合で接続され、Ｒ７とＲ８はＣ１～３のヒドロカルビレン基であり、Ｒ６とＲ９はＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から選択される、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物。
【請求項6】
前記化合物が以下であることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）の構造の化合物の塩。
【請求項7】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の構造の化合物、及びその立体異性体、同位体置換物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、薬物組成物、薬学的に許容可能な補助材料、担体若しくは賦形剤とで形成される製剤の、ヒト又は動物に対して中枢神経の鎮静及び／又は麻酔の効果を生じさせる薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換フェノールの水溶性プロドラッグ分子の化学構造、製造方法及び使用に関するものであり、上記分子は体内で迅速に分解して活性を有する置換フェノールを放出することができ、作用の発現が速く、置換フェノールの利用率が高く、薬物の摂取量が少ない。
【背景技術】
【0002】
本発明は、化学薬物のうち、プロドラッグの研究分野に属する。プロドラッグは、不活性であり、体内に入った後に、酵素の働きにより活性を有するプロトタイプ薬物を放出することで、治療効果を発揮する薬物である。プロドラッグ分子は、プロトタイプ薬物と比較して、水溶性の変化、脂溶性の変化、安定性の変化といった化学構造の明らかな変化により、プロトタイプ薬物とは異なる物理化学的性質を獲得している。プロドラッグの設計によって、プロトタイプ薬物の欠点を改善し、その治療効果、耐性、産業上の適用性等を高めることが可能となる。プロポフォールは、臨床において重要な静脈内全身麻酔薬であり、プロポフォール自身は水に溶けにくいことから、目下臨床では乳剤として製剤化されている。乳剤は製造コストが高く、細菌の汚染を受けやすく、また、注射疼痛の発生率が高く、長期間使用した場合、個体の脂質代謝障害を引き起こす可能性もある（Ｍａｃａｒｉｏ，Ａ．，Ｗｅｉｎｇｅｒ，Ｍ．，Ｔｒｕｏｎｇ，Ｐ．，Ｌｅｅ，Ｍ．，１９９９．Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．８８，１０８５－１０９１；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｓ．Ｎ．，ＭｃＮｅｉｌ，Ｍ．Ｍ．，Ｂｌａｎｄ，Ｌ．Ａ．，Ａｒｄｕｉｎｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｖｉｌｌａｒｉｎｏ，Ｍ．Ｅ．，Ｐｅｒｒｏｔｔａ，Ｄ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，１９９５．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３（３），１４７－１５４；Ｋａｍ，Ｐ．Ｃ．，Ｃａｒｄｏｎｅ，Ｄ．，２００７．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ６２（７），６９０－７０１；Ｗｏｌｆ，Ａ．，Ｗｅｉｒ，Ｐ．，Ｓｅｇａｒ，Ｐ．，Ｓｔｏｎｅ，Ｊ．，Ｓｈｉｅｌｄ，Ｊ．，２００１．Ｌａｎｃｅｔ ３５７（９２５６），６０６－６０７））。従って、プロポフォールの水溶性プロドラッグは、常に薬物開発の注目点となっている。プロポフォールを水溶性分子と共有結合で接続させることにより、プロポフォール－アミノ酸コンジュゲート（Ｇａｌｌｏｐ，Ｍａｒｋ Ａ，Ｘｕ，Ｆｅｎｇ，Ｃｕｎｄｙ，Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｃ．，Ｓａｓｉｋｕｍａｒ，Ｖｉｖｅｋ，Ｗｏｉｗｏｄｅ，Ｔｈｏｍａｓ Ｗ．，２００５．ＵＳ２００５０００４３８１）、プロポフォールグリコシルコンジュゲート（Ｂｒｉａｎ，Ｓｈｕｌｌ，Ｊｏｈｎ，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｒａｍｅｓｈ，Ｇｏｐａｌａｓｗａｍｙ，Ｚｉｓｈａｎ，Ｈａｒｏｏｎ，２０１２．ＷＯ２０１２１４２１４１）、プロポフォールリン酸コンジュゲート（Ｆｅｃｈｎｅｒ，Ｊ．，Ｉｈｍｓｅｎ，Ｈ．，Ｈａｔｔｅｒｓｃｈｅｉｄ，Ｄ．，Ｊｅｌｅａｚｃｏｖ，Ｃ．，Ｓｃｈｉｅｓｓｌ，Ｃ．，Ｖｏｒｎｏｖ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｗｉｌｄｅｎ，Ｈ．，Ｓｃｈｕｅｔｔｌｅｒ，Ｊ．，２００４．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １０１（３），６２６－６３９）、プロポフォール有機多塩基酸コンジュゲート（Ｈｅｎｄｌｅｒ，Ｓｈｅｌｄｏｎ Ｓ．，２００２．ＷＯ２００２０１３８１０）、プロポフォールオリゴエチレングリコールコンジュゲート（Ｔａｏ Ｄｅｎｇ，Ｘｉａｎｇｌａｎ Ｍａｏ，Ｙｕ Ｌｉ，Ｓｈａｗｗｅｉ Ｂｏ，Ｚｈｉｇａｎｇ Ｙａｎｇ，Ｚｈｏｎｇ－Ｘｉｎｇ Ｊｉａｎｇ，２０１８．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８３５０２－３５０５）等のような、水溶性が改善されたプロドラッグを得ることができ、多くのプロポフォール水溶性誘導体が合成され、さらに薬品としての開発が試みられてきた。最初のプロポフォール水溶性プロドラッグであるＦｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌは、２００８年に米国で販売されたが、その後市場から撤退した。原因は不明である。そして２０１９年現在、新たなプロポフォール水溶性プロドラッグは販売されていない。
【0003】
プロポフォールの臨床における最大の優位性は、作用の発現が速く、投与停止後の回復が迅速であることであり、臨床の医師たちは、プロポフォールの水溶性プロドラッグにもこの利点が引き継がれるよう望んでいる。プロポフォール水溶性プロドラッグが体内で速やかにプロポフォールを放出できない場合、このプロドラッグは作用の発現が速いという優位性を失ってしまう。さらに、プロドラッグからのプロトタイプ薬物の放出が遅い場合、プロトタイプ薬物の有効血中濃度を保つためにプロドラッグの用量を増やさなければならず、体内に残ったプロドラッグがプロポフォールを放出し続け、覚醒の遅延を招いてしまう。Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌは、体内でプロポフォールをゆっくりと放出するため、作用が発現するまでの時間及び麻酔維持の時間のいずれもが、プロポフォールよりも有意に長い。このため、プロポフォールプロドラッグの体内における原薬の放出速度を速め、原薬の分子利用率を向上させることが、上記プロドラッグの開発におけるポイントであり、これによってプロポフォールの臨床的優位性を維持できるだけでなく、プロドラッグの摂取量を減らすこともできるため、覚醒の質の改善にメリットをもたらし、且つ安全性も向上する、と提案する研究者もいる（Ｗｅｉｃｈｉ Ｚｈａｎｇ，Ｊｕｎ Ｙａｎｇ，Ｊｉｎｇ Ｆａｎ，Ｂｉｎ Ｗａｎｇ，Ｙｉ Ｋａｎｇ，Ｊｉｎ Ｌｉｕ，Ｗｅｎｓｈｅｎｇ Ｚｈａｎｇ，Ｔａｏ Ｚｈｕ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，９～１３．）。
【0004】
このような状況から、プロポフォールの水溶性プロドラッグは、生産、輸送、貯蔵を可能とするために、体外では十分に安定することが求められ、一方で、作用発現の速さと投与停止後の患者の迅速な回復のために、体内に入った後はできるだけ早く放出されることが求められる。この相反する要件が、プロポフォールの水溶性プロドラッグの開発を極めて困難なものにしており、安全性を維持しながらこれらの要件を満たすプロポフォールプロドラッグは、現時点では見当たらず、このような状況が上記薬物の研究開発の制約となっている。
【0005】
本発明は、上記の課題に対して、プロポフォールを含む置換フェノールの水溶性プロドラッグを提供する。この分子は、体外で安定し、かつ良好な水溶性を有し、体内に入っては、分子中に担持される置換フェノールを血漿の作用により迅速かつ完全に放出することができる。また、上記分子は、静脈投与され、注射後直ちに麻酔効果を生じさせることができる。そして、迅速に放出されるため、上記分子が麻酔効果を生じさせるのに必要な時間は、プロポフォールを直接使用した場合のそれと同等であり、有効用量のプロドラッグのモル量は、有効用量のプロポフォールのモル量に近い。従って、プロドラッグが原薬をゆっくりと放出することによる覚醒遅延が起こらず、実験では、動物の覚醒速度が速く、覚醒の質が高く、プロポフォール対照群の動物との差異がなかった。本発明が提供する上記分子は、プロポフォールプロドラッグが原薬をゆっくり放出するという課題を完全に解決し、プロトタイプ薬物の摂取量を最大限に低下させるものであり、安全性が良好で、将来性が見込まれる。以上のように、本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、動物又はヒトに対して鎮静・催眠及び／又は麻酔作用を生じさせる中枢神経抑制薬物の製造に用いることができる。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、プロポフォールを含む置換フェノールの水溶性プロドラッグ分子、製造方法及び使用を提供する。上記分子は、有効用量を用いた場合、動物の体内で速やかに分解されて置換フェノールを放出することができ、迅速に薬効を生じさせ、原薬の放出が遅いことによる蓄積効果がなく、置換フェノールの水溶性を改善した上で、効果発現及び回復が速いという置換フェノールの優位性を保っている。
【0007】
本発明に記載の置換フェノールヒドロキシ酸エステルのＮ含有誘導体は、構造が式（Ｉ）に示すとおりである。
【0008】
ここで、Ｒ１～Ｒ５はそれぞれＨ、Ｃ１～６の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基、ハロゲン、Ｃ１～４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、エステル基等から任意に選択され、Ｒ６～９はそれぞれＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６とＲ７との間が共有結合で接続される場合、Ｒ６とＲ７はさらにＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ７とＲ８との間が共有結合で接続される場合、Ｒ７とＲ８はさらにＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ１～９の骨格上のＨはハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルバモイル基、グアニジノ基、カルボキシ基、４－イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、β－インドリル基等で置換されていてもよく、Ｒ１～９の骨格中にＯ、Ｓ、Ｎ等のヘテロ原子が含まれていてもよい、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物。
【0009】
式（Ｉ）の化合物の塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、２－オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、セバシン酸水素塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩又はウンデカン酸塩、硫化水素塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【0010】
さらに、式（Ｉ）に記載の化合物の各置換基の範囲は好ましくは以下のとおりである。Ｒ１～Ｒ５はそれぞれＨ、Ｃ１～６の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６～９はそれぞれＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ１～９の骨格上のＨはヒドロキシ基、メルカプト基、カルバモイル基、グアニジノ基、カルボキシ基、４－イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、β－インドリル基等で置換されていてもよく、Ｒ１～９の骨格中にＯ、Ｓ、Ｎ等のヘテロ原子が含まれていてもよい。
【0011】
又は、式（Ｉ）に記載の化合物の各置換基の範囲は好ましくは以下のとおりである。Ｒ１～Ｒ５はそれぞれＨ、Ｃ１～６の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６とＲ７との間が共有結合で接続され、Ｒ６とＲ７はＣ１～３のヒドロカルビレン基であり、Ｒ８とＲ９はＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基である。
【0012】
又は、式（Ｉ）に記載の化合物の各置換基の範囲は好ましくは以下のとおりである。Ｒ１～Ｒ５はそれぞれＨ、Ｃ１～６の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ７とＲ８との間が共有結合で接続され、Ｒ７とＲ８はＣ１～３のヒドロカルビレン基であり、Ｒ６とＲ９はＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基である。
【0013】
さらに、式（Ｉ）に記載の化合物の各置換基の範囲は好ましくは以下のとおりである。Ｒ１とＲ５はイソプロピル基であり、Ｒ２～Ｒ４はＨであり、Ｒ６～９はそれぞれＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６とＲ７との間が共有結合で接続される場合、Ｒ６とＲ７はさらにＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ７とＲ８との間が共有結合で接続される場合、Ｒ７とＲ８はさらにＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ１～９の骨格上のＨはハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルバモイル基、グアニジノ基、カルボキシ基、４－イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、β－インドリル基等で置換されていてもよく、骨格中にＯ、Ｓ、Ｎ等のヘテロ原子が含まれていてもよい。上記化合物の好ましい具体的な分子は以下のとおりである。
【0014】



【0015】
又は、さらに、式（Ｉ）に記載の化合物の各置換基の範囲は好ましくは以下のとおりである。Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ５は
又は
であり、Ｒ２～Ｒ４はＨであり、Ｒ６～９はそれぞれＨ、Ｃ１～８の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基から任意に選択され、Ｒ６とＲ７との間が共有結合で接続される場合、Ｒ６とＲ７はさらにＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ７とＲ８との間が共有結合で接続される場合、Ｒ７とＲ８はさらにＣ１～３のヒドロカルビレン基であってもよく、Ｒ１～９の骨格上のＨはハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルバモイル基、グアニジノ基、カルボキシ基、４－イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、β－インドリル基等で置換されていてもよく、Ｒ１～９の骨格中にＯ、Ｓ、Ｎ等のヘテロ原子が含まれていてもよい。上記化合物の好ましい具体的な分子は以下のとおりである。
【0016】




【0017】
当分野の常識によれば、式（Ｉ）の構造の化合物、及びその立体異性体、同位体置換物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、薬物組成物、薬学的に許容可能な補助材料／担体／賦形剤とで形成される製剤等は、いずれも、ヒト又は動物に対して中枢神経の鎮静及び／又は麻酔の効果を生じさせる薬物の製造に使用することができる。
【0018】
本特許に記載の化合物は以下の一般的な方法に従って製造することができる。
【0019】
まずクロロアセチルクロリドを用いて置換フェノール（ａ）とエステルを形成し、置換フェノールのクロロ酢酸エステル系化合物（ｂ）を得て、次に（ｂ）と窒素含有カルボン酸化合物（ｃ）を塩基性の条件下で求核置換反応させて目標化合物（Ｉ）の遊離塩基を生成する。この遊離塩基は、種類の異なる酸とでは、異なる塩を形成することができる。（Ｉ）の分子中にカルボキシ基が含まれる場合は、（Ｉ）を炭酸ナトリウム等の塩基性試薬と反応させて（Ｉ）の塩を得ることもできる。上記の一般的な合成方法では、クロロアセチルクロリドをより活性の高い臭化ブロモアセチルで置き換えることもできる。
【0020】
上記反応の過程において、窒素含有カルボン酸化合物（ｃ）中のＮ原子が第一級アミン又は第二級アミンである場合、まず保護基（例えばＢＯＣ保護）を用いてそのアミノ基を保護した後、さらに（ｂ）と反応させて保護基を含有する中間体を得て、次いでアミノ基の保護基を除去して目的化合物（Ｉ）を得る。
【0021】
特に相反する記述がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する用語は、以下の意味を有する。
【0022】
本発明に記載の基及び化合物に関する炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、それらの同位体を含み、本発明に記載の基及び化合物に関する炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、それらの対応する同位体（すなわち、同位体置換物）のうちの１つ又は複数によって、任意にさらに置換されており、ここで、炭素の同位体には１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃが含まれ、水素の同位体にはプロチウム（Ｈ）、ジュウテリウム（Ｄ、重水素とも呼ばれる）及びトリチウム（Ｔ、三重水素とも呼ばれる）が含まれ、酸素の同位体には１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏが含まれ、硫黄の同位体には３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ及び３６Ｓが含まれ、窒素の同位体には１４Ｎ及び１５Ｎが含まれ、フッ素の同位体には１９Ｆが含まれ、塩素の同位体には３５Ｃｌ及び３７Ｃｌが含まれ、臭素の同位体には７９Ｂｒ及びび８１Ｂｒが含まれる。
【0023】
「炭化水素基」とは、炭素と水素原子のみを含有した直鎖、分岐鎖又は環状の一価置換基を意味し、主鎖には１～１０個の炭素原子が含まれ、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子が含まれる。炭化水素基は、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基／アルケニル基／アルキニル基であってよい。前記の炭化水素基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～８アルコキシ基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、３～１０員カルボシクリル基、４～１０員ヘテロシクリル基、３～１０員カルボシクリルオキシ基又は４～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選択され、ａは０、１、２、３、４又は５から選択され、ｂは０、１又は２から選択される。本文中に登場するアルキル基、ａ、ｂ、Ｒ１０及びＲ１０ａの定義は上記のとおりである。
【0024】
「アルキル基」とは、直鎖及び分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味し、主鎖が１～１０個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、さらにより好ましくは１～４個の炭素原子、最も好ましくは１～２個の炭素原子を含み、アルキル基の実施例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基及びｎ－デシル基が含まれるが、これらに限定されない。前記のアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～８アルコキシ基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、３～１０員カルボシクリル基、４～１０員ヘテロシクリル基、３～１０員カルボシクリルオキシ基又は４～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選択され、ａは０、１、２、３、４又は５から選択され、ｂは０、１又は２から選択される。本文中に登場するアルキル基、ａ、ｂ、Ｒ１０及びＲ１０ａの定義は上記のとおりである。
【0025】
「ヒドロカルビレン基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」とは、直鎖及び分岐鎖の二価の飽和又は不飽和の炭化水素を意味する。ここで、飽和のヒドロカルビレン基はアルキレン基とも呼ばれ、－（ＣＨ２）ｋ－（ｋは１～１０の整数）で表される。アルキレン基の実施例には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基及びブチレン基が含まれるが、これらに限定されない。前記のアルキレン基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよく、アルキレン基中の置換基の数が２個以上である場合、置換基は共に縮合して環状構造を形成してもよい。本文中に登場するアルキレン基の定義は、上記のとおりである。
【0026】
「アルコキシ基」とは、Ｏ－アルキル基の一価の基を意味し、ここで、アルキル基は本文で定義されるとおりであり、アルコキシ基の実施例には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペントキシ基、２－ペントキシ基、３－ペントキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－１－ブトキシ基及び２－メチル－１－ブトキシ基等が含まれるが、これらに限定されない。本文に登場するアルコキシ基の定義は、上記のとおりである。
【0027】
「アルケニル基」とは、直鎖及び分岐鎖の一価の不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも１個、通常は１、２又は３個の炭素－炭素二重結合を有し、主鎖に２～１０個の炭素原子、より好ましくは２～６個の炭素原子、さらにより好ましくは２～４個の炭素原子を含み、アルケニル基の実施例には、ビニル基、プロペニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－１－ペンテニル基、１－ヘプテニル基、２－ヘプテニル基、３－ヘプテニル基、４－ヘプテニル基、１－オクテニル基、３－オクテニル基、１－ノネニル基、３－ノネニル基、１－デセニル基、４－デセニル基、１，３－ブタジエン、１，３－ペンタジエン、１，４－ペンタジエン、１，４－ヘキサジエンが含まれるが、これらに限定されない。前記のアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。本文に登場するアルケニル基の定義は、上記のとおりである。
【0028】
「アルキニル基」とは、直鎖及び分岐鎖の一価の不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも１個、通常は１、２又は３個の炭素－炭素三重結合を有し、主鎖にはエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－ヘキシニル基、２－ヘプチニル基、３－ヘプチニル基、４－ヘプチニル基、３－オクチニル基、３－ノニニル基及び４－ノニニル基等が含まれるが、これらに限定されない。前記のアルキニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。本文に登場するアルキニル基の定義は、上記のとおりである。
【0029】
「シクロアルキル基」とは、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味し、通常は３～１０個の炭素原子を有し、非限定的な実施例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基等が含まれる。前記のシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。本文中に登場するシクロアルキル基の定義は、上記のとおりである。
【0030】
「カルボシクリル」とは、飽和又は不飽和の芳香族環又は非芳香族環を意味し、芳香族環又は非芳香族環は、３～１０員単環式、４～１２員二環式又は１０～１５員三環式の環式であってよく、カルボシクリル基には、架橋環又はスピロ環が結合されていてよく、非限定的な実施例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンチル－１－アルケニル基、１－シクロペンチル－２－アルケニル基、１－シクロペンチル－３－アルケニル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキシル－２－アルケニル基、１－シクロヘキシル－３－アルケニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、フェニル基、又はナフチル基が含まれる。前記のカルボシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。本文中に登場するカルボシクリルの定義は、上記のとおりである。
【0031】
「ヘテロシクリル」とは、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環を意味し、芳香族又は非芳香族環は、３～１０員単環式、４～１０員二環式又は１０～１５員三環式の環式であってよく、さらにＮ、Ｏ又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子、好ましくは３～８員のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリル基の環において選択的に置換されるＮ、Ｓは、種々の酸化状態に酸化されていてよい。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよく、ヘテロシクリル基には架橋環又はスピロ環が結合していてもよく、非限定的な実施例には、オキシラニル基、グリシジル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、チエタニル基、１－３－ジオキソラニル基、１，４－ジオキソラニル基、１，３－ジオキサニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、フリル基、チエニル基、ピラニル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基、１，３－ジチアニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、ジチラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピリジル基、ピロロピロリル基、ベンゾジヒドロフラニル基、２－ピロリニル基、３－ピロリニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロチエニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、アザビシクロ［２．２．２］ヘキシル基、３Ｈ－インドリルキノリジニル基、Ｎ－ピリジル尿素、１，１－ジオキソチオモルホリニル基、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、アザビシクロ［５．２．０］ノニル基、オキサトリシクロ［５．３．１．１］ドデシル基、アザアダマンチル基及びオキサスピロ［３．３］ヘプチル基が含まれる。前記のヘテロシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシ基、－ＳＲ１０、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８カルボシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＳＲ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１０ａ、－（ＣＨ２）ａ－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｂ－Ｒ１０、－Ｏ－（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０又は－ＮＲ１０Ｒ１０ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。本文中に登場するヘテロシクリルの定義は、上記のおとりである。
【0032】
「任意に」とは、その後に記載される事象又は状況が生じてもいいが必ずしも生じるものではないことを指し、この説明には、事象又は状況が生じる場合と生じない場合とが含まれる。
【0033】
「薬物組成物」とは、本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容可能な塩のうちの１種以上と、生理学的／薬学的に許容可能な担体及び賦形剤を含む他の成分との混合物を指す。
【0034】
「担体」とは、生物に対して有意な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を指す。
【0035】
「賦形剤」とは、化合物の投与をより行い易くするために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の実例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及び異なるタイプのデンプン、セルロース誘導体（微結晶性セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0036】
「立体異性体」とは、分子中の原子の空間的な配置が異なることで生じる異性体を指し、シストランス異性体、エナンチオマー及び配座異性体を含む。
【0037】
「有効用量」とは、組織、系又は被験者の生理学的又は医学的な翻訳を引き起こす化合物の量を指す。この量は探求されたものであり、被治療者の体に投与した場合に、治療される疾患又は病態の１種以上の症状について発生を防止、又は一定程度に軽減させるのに十分な化合物の量が含まれる。
【0038】
「溶媒和物」とは、分子間非共有結合力により結合した化学量論的又は非化学量論的溶媒を含む本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合は水和物となる。
【0039】
以下、実施例を含む具体的な実施形態を用いて、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記技術的思想から逸脱することなく、本分野の一般的な技術的知識及び慣用手段に基づいて行われる様々な置換又は変更は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【0040】
実施例１
【0041】
プロポフォール（１７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（１２４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でピリジン（２３７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して２時間撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により１８０ｍｇの無色の油状物、すなわち中間体ｂを得た。収率７０．６％。
【0042】
中間体ｂ（１８０ｍｇ，７１ｍｍｏｌ）とＢＯＣ－グリシン（１４０ｍｇ，８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに混合し、無水炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌し、濾過し、濾液を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、翌日濾過し、濾液を減圧して蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により１８３ｍｇの白色の固体粉末、すなわち中間体ｃを得た。収率６６％。１８３ｍｇの中間体ｃを１０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち１１５ｍｇの目的化合物１を得た。収率７５％。
【0043】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５２（ｓ，３Ｈ），７．２３～７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0044】
実施例２
【0045】
実施例１に記載の方法で中間体ｂを調製した。中間体ｂ（１８０ｍｇ，７１ｍｍｏｌ）とＢＯＣ－サルコシン（１５１ｍｇ，８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに混合し、無水炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌し、濾過し、濾液を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、翌日濾過し、濾液を減圧して蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により１８６ｍｇの白色の固体粉末、すなわち中間体ｃを得た。収率６４．５％。１８６ｍｇの中間体ｃを１０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち１１３ｍｇの目的化合物２を得た。収率７２％。
【0046】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４６（ｓ，２Ｈ），７．２３～７．３１（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0047】
実施例３
【0048】
実施例１に記載の方法で中間体ｂを調製した。中間体ｂ（１８０ｍｇ，７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルグリシン（８２．４ｍｇ，８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに混合し、無水炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌し、濾過し、濾液を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、翌日濾過し、濾液を減圧して蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３０：１）により化合物３の遊離塩基１２３ｍｇを得た。化合物３の遊離塩基１２３ｍｇを１０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、乾燥後の塩化水素ガスを１時間導入し、室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧して蒸発乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち８７．６ｍｇの目的化合物３を得た。収率６４％。
【0049】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３～７．３１（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0050】
実施例４
【0051】
Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（１．４９ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）及びプロポフォールクロロ酢酸エステル（２ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該反応溶液を７０℃で４時間撹拌し、濾過し、濾液から酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で複数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１から２０：１）で精製し、２．１８ｇの白色の固体、すなわち中間体ａを得た。収率６８％。中間体ａ（２．１８ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、乾燥した塩化水素ガスを１時間導入し、室温で４ｈ撹拌して反応させた。減圧下で酢酸エチルを留去し、粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体１．２８ｇ、すなわち目的化合物４を得た。収率６９．６％。
【0052】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６６（ｓ，３Ｈ），７．２３～７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0053】
実施例５
【0054】
Ｂｏｃ－Ｄ－アラニン（１．４９ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）及びプロポフォールクロロ酢酸エステル（２ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該反応溶液を７０℃で４時間撹拌し、濾過し、濾液から酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で複数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１から２０：１）で精製し、２．０１ｇの白色の固体、すなわち中間体ａを得た。収率６２．８％。中間体ａ（２．０１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、乾燥した塩化水素ガスを１時間導入し、室温で４ｈ撹拌して反応させた。減圧下で酢酸エチルを留去し、粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体１．１５ｇ、すなわち目的化合物５を得た。収率６２．５％。
【0055】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６９（ｓ，３Ｈ），７．２１～７．３０（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0056】
実施例６
【0057】
（Ｒ）－２－シクロプロピルエチル－６－イソプロピルフェノール（ＣＡＳ：１６３７７４１－５８－２，２０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（１２４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でピリジン（２３７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して２時間撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により１８６ｍｇの無色の油状物、すなわち中間体ａを得た。収率６６％。中間体ａ（１８６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）とモルホリン－４－イル酢酸（９６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該反応溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。翌日濾過し、濾液の溶媒を蒸発乾燥させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）により１４１ｍｇの無色の油状物、すなわち中間体ｂを得た。収率５５％。１４１ｍｇの中間体ｂを３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、減圧して余分なトリフルオロ酢酸を蒸発乾燥させ、残留物に２０ｍＬのシクロヘキサンを加え、固体を析出させ、濾過し、シクロヘキサンで固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて、白色の固体１１４．７ｍｇを得た。収率６３％。
【0058】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０～７．３６（３Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８２～３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２１～３．２８（ｍ，５Ｈ），２．５５～２．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０３～１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４２～０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１７～０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【0059】
実施例７
【0060】
等モルの４－メチル－１－ピペラジン酢酸（ＣＡＳ：５４６９９－９２－２）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例３の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。プロポフォールクロロ酢酸エステルで計算した収率は４６～６８％であった。
【0061】
ａを酢酸エチルに溶解させ、乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物７を得た。収率７１～８４％。
【0062】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．２０～７．２７（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．４２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１４～３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８９～２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0063】
実施例８
【0064】
等モルのＮ，Ｎ－ジメチルアラニン（ＣＡＳ：１９７０１－８９－４）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例３の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。プロポフォールクロロ酢酸エステルで計算した収率は５１～６３％であった。
【0065】
ａをエタノールに溶解させ、０．５倍モル量の硫酸を加え、室温で３０分間撹拌した後にエタノールを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物８を得た。収率６１～７１％。
【0066】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．２５～７．３３（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0067】
実施例９
【0068】
等モルの４－メチル－３－モルホリンカルボン酸（ＣＡＳ：１２４０５１８－８８－０）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例３の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。プロポフォールクロロ酢酸エステルで計算した収率は５２～７１％であった。
【0069】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物９を得た。収率４９～７１％。
【0070】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１～７．３６（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６１～４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１～４．１３（ｍ，４Ｈ），３．３２～３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0071】
実施例１０
【0072】
等モルの１－メチルピペリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：７７３０－８７－２）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例３の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率３６～６１％。
【0073】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１０を得た。収率４５～６８％。
【0074】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．２７～７．３６（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．３８～４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３～３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１～２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１～１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１３～１．３５（ｍ，１４Ｈ）。
【0075】
実施例１１
【0076】
等モルの１－ＢＯＣ－ピペリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：９８３０３－２０－９）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例５の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率５６～７１％。
【0077】
ａを過剰量のトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で６時間撹拌した後に減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１１を得た。収率は５５～６３％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８３（ｓ，２Ｈ），７．２３～７．３０（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．３３～４．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３～２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７２～１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１２～１．３４（ｍ，１４Ｈ）。
【0078】
実施例１２
【0079】
等モルの４－ＢＯＣ－モルホリン－３－カルボン酸（ＣＡＳ：２１２６５０－４３－６）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例５の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率６１～７４％。
【0080】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１２を得た。収率５５～７８％。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．４５（ｓ，２Ｈ），７．２９～７．３４（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６３～４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２～４．１５（ｍ，４Ｈ），３．３０～３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0082】
実施例１３
【0083】
等モルのＮ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）アセトアミド（ＣＡＳ：３２３５－７１－０）とクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例３の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率４１～６１％。
【0084】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１３を得た。収率６５～６９％。
【0085】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２～７．３７（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３～３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４２～３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２４＝（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0086】
実施例１４
【0087】
等モルのＢＯＣ－Ｌ－バリン（ＣＡＳ：１３７３４－４１－３）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例５の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率５４～６１％。
【0088】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１４を得た。収率５１～６８％。
【0089】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９１（ｓ，３Ｈ），７．３１～７．３５（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６～３．０４（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【0090】
実施例１５
【0091】
等モルのＢＯＣ－Ｌ－システイン（ＣＡＳ：２０８８７－９５－０）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例５の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率４９～７２％。
【0092】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１５を得た。収率６７～７３％。
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５６（ｓ，３Ｈ），７．２８～７．３３（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６～３．６４（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【0094】
実施例１６
【0095】
等モルのＢＯＣ－Ｎ－メチル２－アミノプロピオン酸（ＣＡＳ：１３７３４－３１－１）と等モルのクロロ酢酸プロポフォールエステルをＤＭＦに溶解させ、２倍過剰量の炭酸カリウムを加え、４０℃で６時間撹拌し、実施例５の後処理方法に従って調製し、中間体ａを得た。収率５２～６６％。
【0096】
ａを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌した後に酢酸エチルを留去し、残留物をシクロヘキサンで分散させ、減圧濾過し、固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１６を得た。収率６１～６９％。
【0097】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．２６～７．３２（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0098】
実施例１７
【0099】
実施例６に記載の中間体ｂを酢酸エチルに溶解させ、過剰量の乾燥した塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１７を得た。収率５１～６４％。
【0100】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．２８～７．３３（３Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．７８～３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２２～３．２７（ｍ，５Ｈ），２．５５～２．５９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０１～１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４１～０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１８～０．２４（ｍ，２Ｈ）。
【0101】
実施例１８
【0102】
実施例６に記載の中間体ｂを無水エタノールに溶解させ、等モルのベンゼンスルホン酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１８を得た。収率７０～８４％。
【0103】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８～７．７９（ｍ，５Ｈ），７．３１～７．３５（３Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．８１～３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２２～３．２６（ｍ，５Ｈ），２．５７～２．５９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０４～１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４１～０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１６～０．２３（ｍ，２Ｈ）。
【0104】
実施例１９
【0105】
実施例６に記載の中間体ｂを無水エタノールに溶解させ、０．５モル当量の硫酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物１９を得た。収率８０～８８％。
【0106】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），７．３１～７．３５（３Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．８３～３．８９（ｍ，４Ｈ），３．１９～３．２６（ｍ，５Ｈ），２．５３～２．５７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０２～１．０７（ｍ，１Ｈ），０．３９～０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１８～０．２６（ｍ，２Ｈ）。
【0107】
実施例２０
【0108】
実施例６に記載の中間体ｂを無水エタノールに溶解させ、等モルのｐ－トルエンスルホン酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２０を得た。収率７５～８６％。
【0109】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８～７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５～７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８～７．３２（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８０～３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１９～３．２３（ｍ，５Ｈ），２．５３～２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０２～１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４０～０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１７～０．２３（ｍ，２Ｈ）。
【0110】
実施例２１
【0111】
実施例６に記載の中間体ｂを無水エタノールに溶解させ、等モルのメタンスルホン酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２１を得た。収率７５～８６％。
【0112】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．２８～７．３２（３Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．８１～３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５～３．２２（ｍ，５Ｈ），２．５４～２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０１～１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４０～０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１８～０．２３（ｍ，２Ｈ）。
【0113】
実施例２２
【0114】
モルホリン－４－イル酢酸（２．２９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）及びプロポフォールクロロ酢酸エステル（４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間撹拌し、反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で生成物を抽出し、且つ有機層を水（３×１００ｍＬ）で複数回洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。翌日濾過し、濾液を減圧し蒸発乾燥させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）により精製し、３．１６ｇの無色の油状物、すなわち中間体ａを得た。収率５５．３４％。
【0115】
中間体ａ（１．０２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、乾燥した塩化水素ガスを３０分間導入し、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルを減圧留去して、粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで複数回洗浄し、減圧濾過した後、６５℃で乾燥させて白色の固体０．７８ｇ、すなわち目的化合物２２を得た。収率７０．９１％。
【0116】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４～７．２９（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0117】
実施例２３
【0118】
実施例２２に記載の中間体ａを無水エタノールに溶解させ、０．５モル当量の硫酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２３を得た。収率７０～８５％。
【0119】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５～７．３１（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２６（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0120】
実施例２４
【0121】
実施例２２に記載の中間体ａを無水エタノールに溶解させ、等モルのベンゼンスルホン酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２４を得た。収率７１～７９％。
【0122】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），７．６３～７．７６（ｍ，５Ｈ），７．２８～７．３２（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２８（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0123】
実施例２５
【0124】
実施例２２に記載の中間体ａを無水エタノールに溶解させ、等モルのｐ－トルエンスルホン酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２５を得た。収率７５～８９％。
【0125】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．６５～７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４６～７．５１（ｍ，２Ｈ），，７．２７～７．３０（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２３（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0126】
実施例２６
【0127】
実施例２２に記載の中間体ａを無水エタノールに溶解させ、等モルのメタンスルホン酸を加え、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２６を得た。収率７２～８８％。
【0128】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．２９～７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２５～３．３５（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0129】
実施例２７
【0130】
実施例２２に記載の中間体ａを過剰量のトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシクロヘキサンで分散させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて白色の固体、すなわち目的化合物２７を得た。収率６８～７９％。
【0131】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７～７．３３（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２５（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0132】
実施例２８
【0133】
（Ｓ）－２－シクロプロピルエチル－６－イソプロピルフェノール（ＣＡＳ：１６３７７４１－５９－３，２０４ｍｇ，１ｍｍｏＬ）とクロロアセチルクロリド（１２４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下でピリジン（２３７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して２時間撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により無色の油状物１７６ｍｇ、すなわち中間体ａを得た。中間体ａ（１７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）とモルホリン－４－イル酢酸（９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該反応溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。翌日濾過し、濾液の溶媒を蒸発乾燥させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）により１３８ｍｇの無色の油状物、すなわち中間体ｂを得た。収率５４％。１３８ｍｇの中間体ｂを３ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、過剰量の塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物に２０ｍＬのシクロヘキサンを加え、固体を析出させ、濾過し、シクロヘキサンで固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて、白色の固体１０１．２ｍｇを得た。収率５５．６％。
【0134】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１～７．３８（３Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ）４．３９（２Ｈ，ｓ），３．８３～３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２０～３．２６（ｍ，５Ｈ），２．５７～２．５９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０２～１．０９（ｍ，１Ｈ），０．４１～０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１７～０．２６（ｍ，２Ｈ）。
【0135】
実施例２９
【0136】
ピペリジン－１－酢酸（２．２６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）及びプロポフォールクロロ酢酸エステル（４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間撹拌し、反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で生成物を抽出し、且つ有機層を水（３×１００ｍＬ）で複数回洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。翌日濾過し、濾液を減圧し蒸発乾燥させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）により精製し、３．３１ｇの無色の油状物、すなわち中間体ａを得た。収率５８．１％。
【0137】
中間体ａ（１．０１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、乾燥した塩化水素ガスを３０分間導入し、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルを減圧留去して、粗生成物を得た。粗生成物をシクロヘキサンで複数回洗浄し、減圧濾過した後、６５℃で乾燥させて白色の固体０．８２ｇ、すなわち目的化合物２９を得た。収率７３．６％。
【0138】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．２｀～７．２８（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．４５～３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９０～３．０４（ｍ，４Ｈ），１．６８～１．８０（ｍ，５Ｈ），１．３３～１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0139】
実施例３０
【0140】
中間体ａ（１７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）とピペリジン－１－酢酸（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該反応溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。翌日濾過し、濾液の溶媒を蒸発乾燥させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）により１４５ｍｇの無色の油状物、すなわち中間体ｂを得た。収率６０．４％。１４５ｍｇの中間体ｂを３ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、過剰量の塩化水素ガスを導入し、室温で３０分間撹拌し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させ、残留物に２０ｍＬのシクロヘキサンを加え、固体を析出させ、濾過し、シクロヘキサンで固体を３回洗浄し、減圧濾過し、濾過ケーキを６５℃で乾燥させて、白色の固体１１０．２ｍｇを得た。収率６９．４％。
【0141】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９～７．３７（３Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ）４．３５（２Ｈ，ｓ），３．８１～３．９１（ｍ，４Ｈ），３．１５～３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５６～２．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５～１．７１（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０１～１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４０～０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１８～０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【0142】
実施例３１
実施例１～３０に記載の方法によれば、本発明の式（Ｉ）に記載の目的化合物の一般的な製造方法は具体的に以下のとおりである。すなわち、等モルの置換フェノールクロロ酢酸エステルとＮ－ＢＯＣ保護のアミノ酸（アミノ基の水素が完全に置換されたアミノ酸はアミノ基を保護しなくてもよい）をＤＭＦに混合し、室温から７０℃の範囲で４～１２時間撹拌して反応させ（等モルのヨウ化ナトリウムを加えて反応の発生を促進してよい）、反応液を冷却し、水を加えて無機塩を溶解させるとともにＤＭＦを希釈し、酢酸エチルで生成物を抽出し、さらに水で有機層を３回洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。翌日濾過し、濾液の溶媒を蒸発乾燥させて粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより式（Ｉ）に記載の目的化合物の遊離塩基を得た。収率１５％～８０％。遊離塩基は酢酸エチル又はエタノール溶液中で有機酸又は無機酸とにより塩を形成し、溶媒を除去した後に（Ｉ）化合物の水溶性塩を得た。収率３５％～８５％。上記の方法を用いて製造することができる式（Ｉ）の目的化合物の塩（主原料及び生成物の分子イオンピークを付す）には以下が含まれるが、これらに限定されない。
【0143】
【表1】
【0144】
実施例３２
試験対象のプロドラッグを１０ｍｇ／ｍＬの生理食塩水溶液に調製した。１０μＬの薬物含有溶液を９９０μＬのマウス血漿に加え、３０秒間ボルテックスした後に３７℃でインキュベートした。３０ｓ、１ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎに、それぞれ薬物含有血漿５０μＬを取り、直ちに１５０μＬのアセトニトリルを加えて酵素反応を停止させ、次に２００００回転／ｍｉｎ、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液５０μＬを取って試料とし、内部標準法でプロポフォール濃度を測定した。プロポフォール又は他の置換フェノールの濃度から、プロドラッグの分解率を計算した。クロマトグラフィの条件：クロマトグラフィカラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ）、カラム温度３０℃、移動相は、純水：アセトニトリル（４０：６０，ｖ／ｖ）、蛍光波長：励起波長 （Ｅｘ）：２７６ｎｍ、発光波長（Ｅｍ）：３１０ｎｍ、流速１．２ｍＬ／ｍｉｎ、滞留時間：内部標準（チモール）３．９ｍｉｎ、プロポフォール７．４ｍｉｎ。プロポフォール又は他の置換フェノールの線形範囲：５０～３５０００ｎｇ／ｍＬ。機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５型高速液体クロマトグラフ、Ｗａｔｅｒｓ ２４７５型蛍光検出器。一部のプロドラッグの血漿分解実験の結果を表２に示す。
【0145】
【表2】
【0146】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの血漿分解実験により、本特許に記載のプロドラッグ分子は、マウス血漿において非常に速い速度で分解されることがわかった。上記のプロドラッグ分子は、血漿と共に３０秒間インキュベートした後に平均で５１％～９８％が分解された一方で、市販の薬物Ｆｏｐｒｏｐｏｆｏｌは、血漿と共に１０分間インキュベートした後も有意な分解が検出されず、２時間後でも３８％しか分解されなかったことから、Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌの血漿における分解速度はゆるやかであることがわかる。本発明により製造されたプロドラッグ分子は血漿において速やかに分解され、プロポフォール又は他の置換フェノールを得た。
【0147】
実施例３３
各種薬物について、体重２０～３５グラムの雄の昆明マウス１０匹を用いて実験を行い、用量は各薬物のマウス体内でのＥＤ５０の２倍とした。本特許に記載の化合物及びＦｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌを生理食塩水に溶解させた後にマウスの尾静脈から注射した。プロポフォールは、市販の乳剤であるディプリバンのグルコース希釈液（５ｍｇ／ｍＬ）を使用して尾静脈から注射した。別の置換フェノール分子（ＣＡＳ：１６３７７４１－５８－２）は、３０％脂肪乳剤を用いて薬物含有乳剤として調製し、使用した。本特許に記載の化合物の注射液濃度は１０～１５ｍｇ／ｍＬ、Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌの注射液濃度は５５ｍｇ／ｍＬ、別の置換フェノール分子（ＣＡＳ：１６３７７４１－５８－２）の乳剤の注射液濃度は１ｍｇ／ｍＬとした。マウスに薬物を注射した後、立ち直り反射消失が現れた時間Ｔ１、立ち直り反射消失の持続時間Ｔ２（すなわち麻酔時間）及びマウスが覚醒した後、完全に回復するまでに要した時間Ｔ３を記録した。完全に回復するとは、自発動作が投薬前のレベルに戻ることを意味する。実験中は、動物に酸素吸入や挿管等の呼吸補助は行わなかった。
【0148】
【表3】
【0149】
【表4】
【0150】
実験結果から分かるように、本特許に記載のプロドラッグは、血漿分解速度が非常に速く、作用発現時間はプロポフォールと同等であるため、注射完了後はいずれの場合も即時に動物に麻酔をかけることができる。本特許に記載の化合物は、等価用量を用いた場合、動物が摂取するプロポフォールの量が、プロポフォールを直接使用して麻酔をかけた際の用量と同等であり、一方、市販の薬物Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌが担持するプロポフォールの用量は、プロポフォールを直接使用して動物に麻酔をかけた場合よりもはるかに多い。本特許に記載のプロドラッグが有効用量の場合に担持するプロポフォールは、Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌと比較して大幅に少ないため、動物に対する麻酔持続時間は市販の薬物Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏと比べて著しく短縮されている。また、本特許に記載のプロドラッグ群の動物が覚醒してから完全に回復するまでの時間も、Ｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌ群の動物と比較して著しく短縮されている。同様に、本特許に記載の他の置換フェノールのプロドラッグ分子は、それが担持する置換フェノール分子と比較しても、作用発現と回復が速いという原薬の特徴を保っている。
【0151】
以上のように、本特許に記載の水溶性プロドラッグ分子は、プロポフォールを含む置換フェノール系麻酔薬の、作用発現が早く、投与停止後の回復が速いという優位性を完全に保っている。
【0152】
実施例３４
プロドラッグ分子の治療指数の測定文献の方法（Ｄｉｘｏｎ，Ｗ．Ｓｔａｉｒｃａｓｅ ｂｉｏａｓｓａｙ：ｔｈｅ ｕｐ－ａｎｄ ｄｏｗｎ ｍｅｔｈｏｄ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．１９９１，１５，４７－５０）を参照し、昆明マウスを実験動物（体重２５～３０ｇ，雌雄各半数）として、測定対象の分子の５０％有効用量（ＥＤ５０）及び５０％致死用量（ＬＤ５０）を測定した。各種分子の治療指数の計算方法は、ＴＩ＝ＬＤ５０／ＥＤ５０とした。結果を表５に示す。
【0153】
【表5】
【0154】
治療指数とは、薬物の有効用量と致死用量との差を反映した、薬物分子の最も基本的な安全性指標の１つである。実験の結果、本特許に記載の化合物の治療指数はプロポフォールに近似し、安全性はプロポフォールと同等であり、市販薬物であるＦｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌよりも明らかに優れていることが示された。一般に全身麻酔薬の治療指数は低い（３～５）ため、治療濃度域が元々狭いプロポフォールに対して、その水溶性プロドラッグがこれと近似の治療指数を保持できていることは、上記分子の安全性が高いことを示している。
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