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7848204４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態、その調製方法、及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2026-04-10
(45)【発行日】2026-04-20
(54)【発明の名称】４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態、その調製方法、及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20260413BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20260413BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20260413BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20260413BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61K31/5377
A61P35/00
A61P43/00 111
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2023530677
(86)(22)【出願日】2021-11-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-15
(86)【国際出願番号】 EP2021082093
(87)【国際公開番号】W WO2022106514
(87)【国際公開日】2022-05-27
【審査請求日】2024-10-31
(31)【優先権主張番号】63/116,191
(32)【優先日】2020-11-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】000207827
【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジョナタ フラスカ
(72)【発明者】
【氏名】ティツィアーノ フマガッリ
(72)【発明者】
【氏名】ステファノ ルカ ジャフレーダ
(72)【発明者】
【氏名】エンリコ モデナ
(72)【発明者】
【氏名】クリスティーナ イアンニ
【審査官】安孫子 由美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／１４６１１６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロ プロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２， ３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の形態１の結晶であって、
６．５９°２θ、７．４０°２θ、９．１２°２θ、１４．５７°２θ、１６．３９°２θ、２６．０６°２θ、２６．５７°２θ、及び２７．０７°２θにおけるピーク（±５％）を含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、結晶。
【請求項2】
４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の形態１の結晶であって、
６．５９°２θ、７．４０°２θ、９．１２°２θ、１４．５７°２θ、１６．３９°２θ、２６．０６°２θ、２６．５７°２θ、及び２７．０７°２θにおけるピークから選択される３つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、結晶。
【請求項3】
下記図３Ａと同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の結晶
【請求項4】
前記ＸＲＰＤパターンが、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項5】
下記図３ＣとＤＳＣサーモグラム及び下記図３Ｂと同じＴＧＡプロファイルから選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の形態１の結晶を少なくとも５０％含む、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の結晶。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの結晶と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年１１月２０日に出願された米国仮出願第６３／１１６，１９１号の利益を主張するものであり、その全体がいかなる目的でも参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、癌の治療に有用な選択的ＲＥＴ阻害剤である４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６又はＴＡＳ９５３とも呼ばれる）の結晶性形態に関する。本開示はまた、遊離塩基形態及び塩形態の両方のＨＭ０６の結晶性形態、並びにその生成方法に関する。
【背景技術】
【0003】
様々なプロテインキナーゼがｉｎ ｖｉｖｏで存在し、幅広い機能調節に関与していることが知られている。ＲＥＴは、癌原遺伝子の１つとして同定された受容体チロシンキナーゼである。ＲＥＴは、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）及びＧＤＮＦ受容体に結合して複合体を形成し、これによりＲＥＴが細胞内リン酸化シグナル伝達を介して生理学的機能を果たすことが可能になる。（Ｂａｖｅｔｓｉａｓ ｅｔ ａｌ．，「Ａｕｒｏｒａ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｏｕｔｌｏｏｋ」，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５，ｖｏｌ．５，Ａｒｔ．２７８。）いくつかの研究では、肺癌、甲状腺癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌などの癌において、ＲＥＴの転座、変異、及び過剰発現により、その活性化が亢進し、それによって細胞増殖、腫瘍形成、又は組織浸潤に寄与することが示されている。（Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．，「ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，」Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１８（３）：ｐｐ．３７５－３７７，（２０１２）；Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，「ＲＥＴ／ＰＴＣ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｐｒｉｚｅ Ｌｅｃｔｕｒｅ，」Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５５：ｐｐ．６４５－６５３，（２００６）；Ｙｅｇａｎｅｈ ｅｔ ａｌ．，「ＲＥＴ Ｐｒａｔｏ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，」Ａｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．，１６（６）：ｐｐ．２１０７－２１１７，（２０１５）；Ｇａｔｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ，」ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，５：ｐｐ．１３３５－１３５０，（２０１３）；Ｉｔｏ ｅｔ ａ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ，」Ｓｕｒｇｅｒｙ，１３８：ｐｐ．７８８－７９４，（２００５）；ａｎｄ Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａｌｔｅｒｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＲＥＴ Ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ，」Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９０：ｐｐ．５１９－５２３，（１９９８））。更に、ＲＥＴは癌の予後不良因子であることが知られており、ＲＥＴの転座及びその活性化レベルの亢進も癌の予後と逆相関するといういくつかの報告が示されている（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，「ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ Ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，」Ｃａｎｃｅｒ，１１９：ｐｐ．１４８６－１４９４，（２０１３）；Ｅｌｉｓｅｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｍａｔｉｃ ＲＥＴ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｐｏｒａｄｉｃ Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ａ １０－Ｙｅａｒ Ｆｏｌｌｏｗ－Ｕｐ Ｓｔｕｄｙ，」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．，９３（３）：ｐｐ．６８２－６８７，（２００８）；Ｇａｔｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ，」ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，５：ｐｐ．１３３５－１３５０，（２０１３）；ａｎｄ Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｉａｌ Ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｉｔｓ ＲＥＴ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ，」Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，３６：ｐｐ．６５６－６６４，（２００８））。したがって、ＲＥＴ活性を阻害することができる阻害剤は、癌を含むＲＥＴシグナル伝達経路の異常亢進に関連する疾患の治療剤として有用であると考えられる。
【0004】
更に、多くの癌は、転移性脳腫瘍につながることがある。症候性転移性脳腫瘍は、癌患者の８～１０％で発生することが報告されており、肺癌では、剖検により４０～５０％の頻度で脳転移が報告されているとの報告もある。（Ｑｉｎｇｂｅｉ Ｚｅｎｇ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２２；５８（２０）：８２００－１５，（２０１５）；Ｌａｋｓｈｍｉ Ｎａｙａｋ，Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ；１４（１）：４８－５４，（２０１２）；Ｂｒｕｎｉｌｄｅ Ｇｒｉｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．；４６（７）：１２０４－１０，（２０１０））。したがって、癌の脳転移を含む、癌を効果的に治療する治療剤を見出すことが望ましい。
【0005】
更により望ましいのは、身体に容易に吸収され、保存安定性もある形態で治療剤を投与することができることである。治療剤の調製に使用される薬学的に活性な物質は、可能な限り純粋である必要があり、様々な環境条件下で長期保存に対する安定性が保証されている必要がある。これらの特性は、医薬組成物中の意図しない分解産物の出現を防止するのに有用であり、この分解産物は潜在的に毒性である、又は単に組成物の効力を低下させることがある。
【0006】
医薬化合物の大規模製造に関する主な懸念は、一貫した処理パラメータ及び医薬品の品質を保証するために、活性物質が安定した結晶性の形を有する必要があることである。不安定な結晶性形態を使用する場合、製造及び／又は保存中に結晶形が変化し、品質管理の問題及び製剤の不規則性が生じることがある。このような変化は、製造プロセスの再現性に影響を与え、したがって、医薬組成物の製剤に課される高品質で厳しい要件を満たさない最終製剤につながることがある。この点に関して、概して、物理的及び化学的安定性を改善することができる医薬組成物の固体状態への任意の変化により、同じ薬物のより安定性の低い形態に対して大きな利点が得られることを念頭に置く必要がある。
【0007】
化合物が溶液又はスラリーから結晶化するとき、異なる空間格子配置で結晶化することがあり、これは「多形性」と呼ばれる特性である。各結晶形態は「多形」である。所与の物質の多形は同じ化学組成を有するが、溶解度、解離、真密度、溶解、融点、結晶形状、圧縮挙動、流動特性、及び／又は固体状態安定性などの１つ以上の物理的特性に関して、互いに異なる場合がある。
【0008】
ＲＥＴ阻害剤４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６又はＴＡＳ０９５３としても知られている）は、米国特許第１０，１５５，７６８号に報告されている。ＨＭ０６／ＴＡＳ０９５３の遊離塩基形態の分子式はＣ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３であり、分子量は４７４．５７であり、遊離塩基の構造式は以下のとおりである。
【化1】
【0009】
しかし、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態は、これまで開示されていない。
【発明の概要】
【0010】
したがって、本明細書に開示されるのは、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基、ＨＣｌ塩形態の実質的に結晶性の形態、当該結晶性形態の作製方法、及び当該形態の使用方法である。
【0011】
本開示は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態に関する。本開示の一態様において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態は、遊離塩基である。本開示の一態様において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態は、ＨＣｌ塩、例えば、１：１又は１：２ＨＣｌ塩である。
【0012】
本開示はまた、本明細書に記載される少なくとも１つの実質的に結晶性の形態と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物に関する。
【0013】
本開示は更に、癌の治療を必要とするヒト患者において、癌を治療する方法であって、有効量の４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態を患者に投与することを含む、方法に関する。
【0014】
更なる目的及び利点は、以下の説明において部分的に記載され、その説明から部分的に明らかになるか、又は実施によって習得され得る。目的及び利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現及び達成される。
【0015】
前述の全般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【0016】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、１つ（複数）の実施形態を示し、説明と共に、本明細書に記載の原理を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1A】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６結晶性遊離塩基形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【0018】
【図1B】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６結晶性遊離塩基形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【0019】
【図1C】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６結晶性遊離塩基形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
【0020】
【図1D】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６結晶性遊離塩基形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
【0021】
【図1E】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６結晶性遊離塩基形態５のＸＲＰＤパターンを示す。
【0022】
【図1F】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ ＨＣｌ結晶性塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【0023】
【図1G】ＣｕＫα線を用いて得られた５つのＨＭ０６結晶性遊離塩基形態及びＨＭ０６ ＨＣｌ結晶性塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものを示す。
【0024】
【図2A】ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【0025】
【図2B】ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【0026】
【図2C】ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【0027】
【図2D】ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＤＳＣサーモグラムである。
【0028】
【図2E】ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＴＧＡプロファイルを提供する。
【0029】
【図3A】ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【0030】
【図3B】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＴＧＡプロファイルを提供する。
【0031】
【図3C】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ結晶性形態１のＤＳＣサーモグラムである。
【0032】
【図3D】斜方晶から単斜晶への空間群転移による結晶の双晶化を示す。巨視的な結晶を下から見た図と上から見た図が示されている。双晶単斜晶は、上から見たＡと下から見たＢで分子が同じように再配列する場合に生じる。単斜晶のパッキング（充填）は、２つの体積において同等であるが、結晶学的対称性による関連性はない。代わりに、単斜格子の固有の結晶学的ｂ軸に垂直な平面内の軸の周りの１８０°回転である双晶操作が、２つの体積の回折パターンを関連付ける。
【0033】
【図3E】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の単結晶のＯＲＴＥＰ図を提供する。
【0034】
【図4A】「ａ軸」に沿ったＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の結晶パッキング図を示す。
【0035】
【図4B】「ｂ軸」に沿ったＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の結晶パッキング図を示す。
【0036】
【図5A】ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。
【0037】
【図5B】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ結晶性形態１－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。
【0038】
【図5C】真空下（時間＝０）及び空気中２～２０分間における、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１－ビスの２θ＝２５．５°～２７．５°の範囲におけるＸＲＰＤパターンプロファイルを重ね合わせたものである。
【0039】
【図5D】真空下、及び空気から水分を取り込んだ後の、出発物質としてのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１－ビスについてのＸＲＰＤパターンプロファイルを重ね合わせたものを示す。
【0040】
【図6A】エタノールからの５０℃スラリー実験後に得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２試料のＸＲＰＤパターン（上のパターン）を重ね合わせたものを示す。形態１及び形態２の標準参照パターン（下の２つのパターン）を比較のために報告する。
【0041】
【図6B】エタノールからの５０℃スラリー実験後に得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２試料のＸＲＰＤパターン（上２つのパターン）を重ね合わせたものを示す。形態２（下のパターン）及び形態３（下から２番目のパターン）の標準参照パターンを比較のために報告する。
【0042】
【図6C】４日間のエタノールからのスラリー実験後に１００ｍｇにスケーリングして収集され、ＣｕＫα線を用いて得られたＳＴＤ参照として使用されたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【0043】
【図6D】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２のＤＳＣサーモグラムである。
【0044】
【図6E】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２のＴＧＡプロファイルを提供する。
【0045】
【図6F】実施例５のマイクロスケールアップＲ０１（上から２番目のパターン）及びＲ０２（上のパターン）の後に収集された試料のＸＲＰＤパターンを提供する。下の２つのパターンとして提供される形態２及び形態３についての標準参照ＸＲＰＤパターンが、比較のために含まれる。
【0046】
【図6G】２０ｍｇ／ｍＬの濃度を使用するマイクロスケールアップ手順後に収集された試料のＸＲＰＤパターンを提供する（上の線）。下の２つの線として提供される形態２及び形態３についての標準参照ＸＲＰＤパターンが、比較のために含まれる。
【0047】
【図7A】ＣｕＫα線を用いて得られた、アセトニトリルからの５０℃スラリー実験後に得られた結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＸＲＰＤパターン（青色線）、形態１の標準参照パターン（黒色線）、形態２の標準参照パターン（緑色線）、及び形態３の標準参照パターン（ピンク色線）を重ね合わせたものを示す。
【0048】
【図7B】ＣｕＫα線を用いて得られた１－プロパノールからの高速勾配沈殿後に１００ｍｇにスケーリングして収集されたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
【0049】
【図7C】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＤＳＣサーモグラムである。
【0050】
【図7D】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＴＧＡプロファイルを提供する。
【0051】
【図8A】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４－ビスのＸＲＰＤパターン（上のパターン）を、参照用のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターン（下のパターン）と共に示す。
【0052】
【図8B】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。
【0053】
【図8C】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４－ビス（下のパターン）及び密封バイアル中で７日間保存した後に分析した同じ試料（中央のパターン）のＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものを示す。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを比較のために提供する（上のパターン）。
【0054】
【図8D】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
【0055】
【図8E】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４のＸＲＰＤパターン（下のパターン）及び４３％相対湿度で一晩保存した後のＸＲＰＤパターン（上のパターン）を重ね合わせたものを示す。
【0056】
【図9A】形態５（下のパターン）と比較したＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビス（上のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す。
【0057】
【図9B】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。
【0058】
【図9C】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビスのＸＲＰＤパターン（青色の上のパターン）及び１８時間の曝露後に分析した同じ試料のＸＲＰＤパターン（下の赤色パターン）を重ね合わせたものを示す。
【0059】
【図9D】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビスのＸＲＰＤパターン（青色の上のパターン）及び密封バイアル中で７日後に分析した同じ試料のＸＲＰＤパターン（中央のパターン）を重ね合わせたものを示す。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを比較のために提供する（下のパターン）。
【0060】
【図9E】ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５のＸＲＰＤパターンを示す。
【0061】
【図9F】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５のＤＳＣサーモグラムである。
【0062】
【図9G】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５のＴＧＡプロファイルを提供する。
【0063】
【図10】ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態６のＸＲＰＤパターンを示す。
【0064】
【図11】結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの単離形態のＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものを示す。
【発明を実施するための形態】
【0065】
上記で要約し、以下に詳細に記載するように、本開示は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６又はＴＡＳ９５３とも呼ばれる）の結晶性形態に関する。本開示はまた、結晶性の遊離塩基形態及びそのＨＣｌ塩形態、例えば二塩化物（又は１：２）ＨＣｌ塩を作製する方法に関する。
【0066】
【化2】
【0067】
癌などの治療的処置のために結晶性形態を使用する方法も本明細書に開示される。
【0068】
本開示の詳細は、以下に添えた明細書に記載される。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料を本明細書に記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0069】
本開示は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態に関する。本開示の少なくとも１つの態様において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態は、遊離塩基である。
【0070】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基の実質的に結晶性の形態は、形態１である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態１は、図１Ａと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態１の実質的に結晶性の形態は、約１２．５７°２θ、１３．３６°２θ、１６．０８°２θ、１８．８６°２θ、２０．６６°２θ、２１．７３°２θ、２３．９０°２θ、及び２４．８６°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0071】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基の実質的に結晶性の形態は、形態２である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態２の実質的に結晶性の形態は、図１Ｂと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態２の実質的に結晶性の形態は、約７．９４°２θ、１０．４７°２θ、１１．５３°２θ、１５．７５°２θ、２１．８０°２θ、及び２３．６５°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0072】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基の実質的に結晶性の形態は、形態３である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態３の実質的に結晶性の形態は、図１Ｃと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態３の実質的に結晶性の形態は、約７．１１°２θ、７．８３°２θ、１４．１２°２θ、１６．１５°２θ、２０．６１°２θ、２１．１９°２θ、２６．３７°２θ、及び２８．５９°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0073】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基の実質的に結晶性の形態は、形態４である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態４の実質的に結晶性の形態は、図１Ｄと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態４の実質的に結晶性の形態は、約７．７７°２θ、９．４８°２θ、１１．５４°２θ、１６．３４°２θ、２０．２１°２θ、２３．２４°２θ、及び２４．７７°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0074】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基の実質的に結晶性の形態は、形態５である。少なくとも１つの実施形態では、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態５の実質的に結晶性の形態は、図１Ｅと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態５の実質的に結晶性の形態は、約９．５１°２θ、１３．５２°２θ、１８．７１°２θ、２１．２６°２θ、２１．４９°２θ、２８．６０°２θ、及び２９．０５°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0075】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態は、遊離塩基形態の混合物である。
【0076】
いくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態は、ＨＣｌ塩形態Ａである。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドＨＣｌ塩形態Ａの実質的に結晶性の形態は、図１Ｆと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドＨＣｌ塩形態Ａの実質的に結晶性の形態は、約５．６７°２θ、７．１９°２θ、７．３２°２θ、１０．９０°２θ、１４．３１°２θ、１４．５９°２θ、２０．０８°２θ、及び２１．２４°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0077】
本開示のいくつかの実施形態において、実質的に結晶性の形態は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：１ＨＣｌ塩である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：１ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：１ＨＣｌ塩形態１の実質的に結晶性の形態は、図２Ａ、図２Ｂ、又は図２Ｃと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：１ＨＣｌ形態１の実質的に結晶性の形態は、約６．５３°２θ、７．３７°２θ、９．０７°２θ、１４．６０°２θ、１６．３５°２θ、２１．２６°２θ、及び２６．１２°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：１ＨＣｌ形態１の実質的に結晶性の形態は、図２Ｄと実質的に同じＤＳＣサーモグラム及び図２Ｅと実質的に同じＴＧＡプロファイルから選択される少なくとも１つの特徴を有する。
【0078】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態は、ＨＣｌ形態Ａ及び１：１ＨＣｌ形態１の混合物である。
【0079】
いくつかの実施形態では、実質的に結晶性の形態は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩である。
【0080】
いくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態１の実質的に結晶性の形態は、図３Ａと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ形態１の実質的に結晶性の形態は、約６．５９°２θ、７．４０°２θ、９．１２°２θ、１４．５７°２θ、１６．３９°２θ、２６．０６°２θ、２６．５７°２θ、及び２７．０７°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ形態１の実質的に結晶性の形態は、図３Ｃと実質的に同じＤＳＣサーモグラム及び図３Ｂと実質的に同じＴＧＡプロファイルから選択される少なくとも１つの特徴を有する。
【0081】
いくつかの実施形態において、実質的に結晶性の形態は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩であり、形態１－ビスである。少なくとも１つの実施形態では、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態１－ビスの実質的に結晶性の形態は、図５Ａ又は図５Ｂと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態１－ビスの実質的に結晶性の形態は、約６．６６°２θ、７．６３°２θ、９．３１°２θ、１０．７４°２θ、１３．０９°２θ、１６．４５°２θ、２１．３６°２θ、２６．７０°２θ、及び２９．０１°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0082】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１及び形態１－ビスの混合物である。
【0083】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態２である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態２の実質的に結晶性の形態は、図６Ｃと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態２の実質的に結晶性の形態は、約７．１３°２θ、１２．２１°２θ、１４．２２°２θ、１５．５０°２θ、１７．１８°２θ、２１．６０°２θ、２２．２３°２θ、２３．２６°２θ、２６．７２°２θ、及び２７．６９°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態２の実質的に結晶性の形態は、図６Ｄと実質的に同じＤＳＣサーモグラム及び図６Ｅと実質的に同じＴＧＡプロファイルから選択される少なくとも１つの特徴を有する。
【0084】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１及び形態２の混合物である。
【0085】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態３である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態３の実質的に結晶性の形態は、図７Ｂと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態３の実質的に結晶性の形態は、約５．４４°２θ、９．９４°２θ、１４．８５°２θ、２２．３９°２θ、２２．８４°２θ、及び２７．９６°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態３の実質的に結晶性の形態は、図７Ｃと実質的に同じＤＳＣサーモグラム及び図７Ｄと実質的に同じＴＧＡプロファイルから選択される少なくとも１つの特徴を有する。
【0086】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態２及び形態３の混合物である。
【0087】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態４－ビスである。少なくとも１つの実施形態では、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態４－ビスの実質的に結晶性の形態は、図８Ｂと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態４－ビスの実質的に結晶性の形態は、約４．３５°２θ、５．９８°２θ、６．２０°２θ、８．５４°２θ、１７．３９°２θ、２１．２８°２θ、２１．５８、及び２１．８９°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0088】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態４である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態４の実質的に結晶性の形態は、図８Ｄと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態４の実質的に結晶性の形態は、約４．３８°２θ、６．１５°２θ、８．６０°２θ、９．６２°２θ、２１．４６°２θ、２１．９０°２θ、及び２６．１４°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0089】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態４－ビス及び形態４の混合物である。
【0090】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１及び形態４の混合物である。
【0091】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態５－ビスである。少なくとも１つの実施形態では、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態５－ビスの実質的に結晶性の形態は、図９Ｂと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態５－ビスの実質的に結晶性の形態は、約６．０８°２θ、６．８２°２θ、７．１１°２θ、７．５１°２θ、８．９２°２θ、９．３５°２θ、１１．３４°２θ、１７．２９°２θ、２０．０２°２θ、２１．２１°２θ、２２．３６°２θ、及び２３．１５°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0092】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態５である。少なくとも１つの実施形態では、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態５の実質的に結晶性の形態は、図９Ｅと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態５－ビスの実質的に結晶性の形態は、約６．７４°２θ、７．１１°２θ、８．１０°２θ、１３．１０°２θ、１７．１６°２θ、２３．２８°２θ、２４．２２°２θ、２５．１５°２θ、及び２６．２４°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態５の実質的に結晶性の形態は、図９Ｆと実質的に同じＤＳＣサーモグラム及び図９Ｇと実質的に同じＴＧＡプロファイルから選択される少なくとも１つの特徴を有する。
【0093】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態５－ビス及び形態５の混合物である。
【0094】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態６である。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態６の実質的に結晶性の形態は、図１０と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。少なくとも１つの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩形態６の実質的に結晶性の形態は、約５．８８°２θ、７．０１°２θ、８．８１°２θ、１１．５１°２θ、１３．１２°２θ、１８．３６°２θ、２１．４°２θ、及び２２．９２°２θにおけるピークから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0095】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１、形態２、及び形態３の混合物である。
【0096】
本開示のいくつかの実施形態において、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態は、形態１、形態１－ビス、形態２、形態３、形態４－ビス、形態４、形態５－ビス、形態５、及び形態６から選択される少なくとも１つの形態の混合物である。
【0097】
本明細書に開示される実質的に結晶性の形態は、少なくとも５０％の結晶性の形態、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の結晶性の形態であり得る。
【0098】
本開示はまた、本明細書に開示される少なくとも１つの実質的に結晶性の形態と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物に関する。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ塩の実質的に結晶性の形態を含み得る。
【0099】
本開示はなお更に、癌の治療を必要とするヒト患者において、癌を治療する方法であって、有効量の４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの実質的に結晶性の形態を患者に投与することを含む、方法に関する。少なくとも１つの実施形態において、実質的に結晶性の形態は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド遊離塩基形態１である。少なくとも１つの実施形態において、実質的に結晶性の形態は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：１ＨＣｌ形態１である。少なくとも１つの実施形態において、実質的に結晶性の形態は、４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド１：２ＨＣｌ形態１である。
【0100】
【表1】
【実施例】
【0101】
実験及び機器の詳細
特に指定がない限り、本明細書に開示される結晶性形態の物理的特徴付けには、以下の機器及びパラメータを用いた。
特に指定がない限り、本明細書に開示される結晶性形態の物理的特徴付けには、以下の機器及びパラメータを用いた。
【0102】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析
【表2】
【0103】
熱分析
【0104】
ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１を使用して行った。
【0105】
試料を、アルミニウムカバーで密封したアルミニウムパン内で秤量した。試料を２５℃～３２０℃まで１０Ｋ／分で加熱して、分析を行った。
【0106】
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１を使用して行った。
【0107】
試料を、アルミニウムの貫通型カバーで密封したアルミニウムパン内で秤量した。試料を２５℃～３２０℃まで１０Ｋ／分で加熱して、分析を行った。
実施例１．４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６）遊離塩基の結晶性形態１の調製及び特徴付け
実施例１．４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６）遊離塩基の結晶性形態１の調製及び特徴付け
【0108】
実施例１Ａ：（ＨＭ０６遊離塩基形態１）の調製
【0109】
ＨＭ０６遊離塩基形態１を、ＡＣＮ中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及びＣｕＩによって媒介される薗頭クロスカップリング反応を用いて調製した。より具体的には、４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（４－（メトキシメチル）フェニル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（８．２ｋｇ）（米国特許第１０，１５５，７６８号における実施例５５などの公知の方法に従って調製することができる）を室温で反応容器に加え、以下の試薬、ＣｕＩ（０．１０８ｋｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４０２ｋｇ）及びＣＨ３ＣＮ（８２．５Ｌ）を加えた。４－（プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン（６．６８３ｋｇ）を塊に加えた。ＴＥＡ（７．９Ｌ）を加えた。この塊を真空及びＮ２で５回不活性化した（５００ｍｂａｒ／１０３０ｍｂａｒ）。塊をＮ２下でＴｊ６０℃（Ｔｉ：５６℃）に加熱し、Ｔｊ６０℃で１４時間撹拌して溶液を得て、次いでＴｉ１８～２２℃まで冷却した。ＴＨＦ（８２．２Ｌ）を加え、混合物をＴｉ４０℃に温めた。温めた混合物を、正確な圧力（少なくとも２バール）を加えることにより、８～１０μｍメッシュフィルタ（ＰＴＦＥ）を通して濾過した。濾過した混合物をＴｉ２０～２５℃まで冷却した。次いで、混合物を樹脂（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ；ＲＡＴＥ：２２０Ｌ／ｈを適用することによってＴｉ２５～２５℃で混合する）に通した。反応容器、フィルタ、及び樹脂ケーキをＴＨＦ（１３Ｌ）で洗浄した。湿った樹脂は廃棄した。Ｖｍａｘを適用するまで（必要に応じて撹拌を停止することによって）、溶媒を真空下、Ｔｊ：４５℃で蒸留した。ＭｅＴＨＦ（１６４．５Ｌ）を残渣に加え、室温で撹拌して均一な懸濁液を得た。
【0110】
有機懸濁液に、水（１６１．６Ｌ）中のＮ－アセチルシステイン（２．６ｋｇ）の０．１Ｍ溶液を加えた。塊をＴｊ：５０℃（Ｔｉ：４５～４８℃）に加熱し、３時間撹拌した。次いで、撹拌を停止し、相を少なくとも２０分間分離させた。相分離後、水層をＴｉ４５～４８℃にてＭｅＴＨＦ（８１．９Ｌ）で逆抽出した。混合物を３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、層をＴｉ：４５～４８℃で少なくとも２０分間分離させた。次いで、層を分離し、水層を廃棄した。２つの有機層を合わせ、次いでＮａＣｌ２０％（４１Ｌ）をＴｉ：４５～４８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、相を少なくとも２０分間分離させた。水層を除去し、廃棄した。水（６６．４Ｌ）を有機層にＴｉ：４５～４８℃で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、相を少なくとも２０分間分離させた。水層を再び除去し、廃棄した。
【0111】
Ｖｍａｘを適用するまで、真空下、Ｔｊ：４５℃で有機層を蒸留して残渣を得た。残渣を、撹拌せずに、Ｖｍａｘ下、Ｔｊ：４５℃で一晩ストリッピングした。アセトン（１７Ｌ）をＴｉ：４５℃で残渣に加え、次いでＴｉ：４８℃（Ｔｉ：５２℃）まで加熱した。混合物を少なくとも１時間撹拌して、均質な懸濁液を得た。懸濁液を少なくとも３時間にわたってＴｉ：－１０℃（Ｔｊ：－１５℃）まで冷却した。次いで、真空及び圧力（少なくとも２バール）を適用することにより、Ｔｊ：－１０℃で２０ｕｍメッシュフィルタを使用して濾過することによって生成物を単離した。濾過ケーキを、予冷したアセトン（３．６ Ｌ；Ｔｉ：－１０℃）で、圧力（少なくとも２バール）及び真空を適用することにより、脱液が観察されなくなるまで洗浄した。固体をＴｊ：６０℃で少なくとも２４時間乾燥させて、最終生成物（６．８ｋｇ）を得た。生成物をＴｊ：２～８℃で保存した。
【0112】
【0113】
【表3】
【0114】
実施例１Ｂ：ＨＭ０６遊離塩基結晶性形態２～５及びＨＣｌ塩結晶性形態Ａの調製及び特徴付け
【0115】
遊離塩基の５つの新しい結晶性相、及びＨＣｌ結晶性塩形態が、表３に列挙される溶媒を使用する選択された再結晶実験の後に観察された。
【0116】
【表4】
【0117】
【0118】
【表5】
【0119】
【0120】
【0121】
【表6】
【0122】
【0123】
【表7】
【0124】
【0125】
【0126】
【表8】
【0127】
【0128】
【0129】
【表9】
【0130】
図１Ｇは、ＣｕＫα線を用いて得られた５つのＨＭ０６結晶性遊離塩基形態及びＨＭ０６ ＨＣｌ塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものを示す。
実施例２．結晶性４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６）１：１ＨＣｌ塩形態１の合成及び特徴付け
実施例２．結晶性４－アミノ－Ｎ－［４－（メトキシメチル）フェニル］－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノプロパ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（ＨＭ０６）１：１ＨＣｌ塩形態１の合成及び特徴付け
【0131】
１００ｍｌの一口丸底フラスコにおいて、２ＭのＨＣｌ水溶液１．１６ｍｌ（１．１当量）をＨＭ０６遊離塩基１ｇに加えた。４０ｍＬのテトラヒドロフランを投入し、懸濁液を室温（２５℃）で２日間撹拌（８００ＲＰＭ）した。
【0132】
サンプリング物を収集し、濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。残った懸濁液を吸引によって回収し、真空下（５０ｍｂａｒ）、２５℃で１日乾燥させた。乾燥試料をＸＲＰＤによって分析した。
【0133】
図２Ａは、ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。図２Ｂ及び図２Ｃもまた、ＣｕＫα線を用いて得られた結晶性ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。結晶性ＨＭ０６ １：１ＨＣｌについて図２Ａ～図２Ｃで同定されたピークには、表９に記載されたものが含まれる。
【表10】
【0134】
熱分析
密封パン中で記録されたＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＤＳＣプロファイルは、試料の溶融及び分解に起因する２００℃から後の事象を示した。図２Ｄは、ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＤＳＣサーモグラムである。溶媒放出に関連するＤＳＣプロファイルにおけるシグナルの欠如及びベースラインにおける変化は、おそらく、溶媒放出による影響と組み合わせて使用された密封パンによるものであった。
密封パン中で記録されたＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＤＳＣプロファイルは、試料の溶融及び分解に起因する２００℃から後の事象を示した。図２Ｄは、ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＤＳＣサーモグラムである。溶媒放出に関連するＤＳＣプロファイルにおけるシグナルの欠如及びベースラインにおける変化は、おそらく、溶媒放出による影響と組み合わせて使用された密封パンによるものであった。
【0135】
ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＴＧＡプロファイルは、４０℃～１７０℃の範囲で４．８％の重量減少を示し、ＥＧＡによって記録された水分の発生と一致した。分解は２００℃から後に起こった。図２Ｅは、ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態１のＴＧＡプロファイルを提供する。ＴＧＡで記録された熱流では、水分が失われる範囲で起こった広く大きな事象と、融解に起因する２００℃から後のシグナルが示され、次いで分解が起こった。
実施例３．ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの調製
実施例３．ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの調製
【化3】
【0136】
Ａ．ＨＣｌ水溶液を用いた１ＧのＨＭ０６ １：２ＨＣｌの合成
１ｇのＨＭ０６遊離塩基を秤量し、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ反応器に移した。次いで、５０ｍＬのエタノールを加え、得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱した（Ｔ＝８０℃）。固体物質が観察されなくなると、溶液を５０℃まで冷却した。５３２μＬ（３当量）の３７％ＨＣｌを反応器にゆっくり加えた。固体の形成が直ちに観察された。混合物を２５分間で２５℃まで冷却し、次いで更に１時間撹拌した。この後、形成された固体を真空濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、４０℃、３０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。１．０８ｇの生成物を白色固体としてほぼ定量的収率で回収した。
１ｇのＨＭ０６遊離塩基を秤量し、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ反応器に移した。次いで、５０ｍＬのエタノールを加え、得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱した（Ｔ＝８０℃）。固体物質が観察されなくなると、溶液を５０℃まで冷却した。５３２μＬ（３当量）の３７％ＨＣｌを反応器にゆっくり加えた。固体の形成が直ちに観察された。混合物を２５分間で２５℃まで冷却し、次いで更に１時間撹拌した。この後、形成された固体を真空濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、４０℃、３０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。１．０８ｇの生成物を白色固体としてほぼ定量的収率で回収した。
【0137】
Ｂ．ＨＣｌ水溶液を用いた５ＧのＨＭ０６ １：２ＨＣｌの合成
５ｇのＨＭ０６遊離塩基を秤量し、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ反応器に移した。次いで、７０ｍＬのエタノールを加え、得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱した（Ｔ＝８０℃）。固体物質が観察されなくなると、溶液を５０℃で冷却した。少量の固体の沈殿が観察されたので、溶液を完全に溶解するまで再び加熱し、次いで６０℃まで冷却した。この温度では、沈殿物の形成は観察されなかった。次いで、２．５ｍＬ（３当量）の３７％ＨＣｌを１０ｍＬのエタノールに溶解し、得られた溶液を反応器にゆっくり加えた。固体の形成が直ちに観察された。混合物を２５℃で３５分間冷却し、次いで更に１時間撹拌した。この後、形成された固体を真空濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、４０℃、３０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。５．６４ｇの生成物を白色固体としてほぼ定量的収率で回収した。
５ｇのＨＭ０６遊離塩基を秤量し、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ反応器に移した。次いで、７０ｍＬのエタノールを加え、得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱した（Ｔ＝８０℃）。固体物質が観察されなくなると、溶液を５０℃で冷却した。少量の固体の沈殿が観察されたので、溶液を完全に溶解するまで再び加熱し、次いで６０℃まで冷却した。この温度では、沈殿物の形成は観察されなかった。次いで、２．５ｍＬ（３当量）の３７％ＨＣｌを１０ｍＬのエタノールに溶解し、得られた溶液を反応器にゆっくり加えた。固体の形成が直ちに観察された。混合物を２５℃で３５分間冷却し、次いで更に１時間撹拌した。この後、形成された固体を真空濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、４０℃、３０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。５．６４ｇの生成物を白色固体としてほぼ定量的収率で回収した。
【0138】
Ｃ．無水ＨＣｌを用いた２．５ＧのＨＭ０６ １：２ＨＣｌの合成
２．５ｇのＨＭ０６遊離塩基を秤量し、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ反応器に移した。次いで、３５ｍＬのエタノールを加え、得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱した（Ｔ＝８０℃）。固体物質が観察されなくなると、溶液を５０℃で冷却した。エタノール中３．３Ｍの無水ＨＣｌ４．８ｍＬ（３当量）をエタノール５ｍＬと混合し、得られた溶液を反応器にゆっくり加えた。固体の形成が直ちに観察された。混合物を３５分で２５℃まで冷却し、次いで更に１時間撹拌した。この後、形成された固体を真空濾過によって単離し、追加の１０ｍＬのエタノールで洗浄し、次いで収集し、２５℃、０．１ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。固体を更に１００℃、３０ｍｂａｒで更に７２時間乾燥させた。ＴＧ／ＥＧ分析により、無水化合物の回収が確認された。２．６９ｇの生成物を白色固体としてほぼ定量的収率で回収する。
２．５ｇのＨＭ０６遊離塩基を秤量し、磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ反応器に移した。次いで、３５ｍＬのエタノールを加え、得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱した（Ｔ＝８０℃）。固体物質が観察されなくなると、溶液を５０℃で冷却した。エタノール中３．３Ｍの無水ＨＣｌ４．８ｍＬ（３当量）をエタノール５ｍＬと混合し、得られた溶液を反応器にゆっくり加えた。固体の形成が直ちに観察された。混合物を３５分で２５℃まで冷却し、次いで更に１時間撹拌した。この後、形成された固体を真空濾過によって単離し、追加の１０ｍＬのエタノールで洗浄し、次いで収集し、２５℃、０．１ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。固体を更に１００℃、３０ｍｂａｒで更に７２時間乾燥させた。ＴＧ／ＥＧ分析により、無水化合物の回収が確認された。２．６９ｇの生成物を白色固体としてほぼ定量的収率で回収する。
【0139】
Ｄ．化学量論測定
塩の化学量論を測定するために、イオンクロマトグラフィーによって塩化物分析を行った。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの溶液を、１４９．２ｍｇの粉末をメスフラスコ（１０ｍＬ）内にて水（ＨＰＬＣグレード）で溶解することによって調製した。塩化物測定の直前にバッチで行ったＴＧＡ分析（５．９％の含水量に関連する重量減少）に基づいて、投与された無水塩の量は１４０．４ｍｇ（９４．１％）であるとみなされた。
塩の化学量論を測定するために、イオンクロマトグラフィーによって塩化物分析を行った。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの溶液を、１４９．２ｍｇの粉末をメスフラスコ（１０ｍＬ）内にて水（ＨＰＬＣグレード）で溶解することによって調製した。塩化物測定の直前にバッチで行ったＴＧＡ分析（５．９％の含水量に関連する重量減少）に基づいて、投与された無水塩の量は１４０．４ｍｇ（９４．１％）であるとみなされた。
【0140】
１：２（ＨＭ０６：ＨＣｌ）の化学量論を仮定すると、無水塩の分子量は５４７．５ｇ／ｍｏｌであり、これは調製した溶液中のＨＭ０６の濃度０．０２５６ｍｍｏｌ／ｍＬに相当する。イオンクロマトグラフィーによって測定された塩化物濃度は、１．９８の塩化物／ＨＭ０６モル比に対応する０．０５０５６ｍｍｏｌ／ｍＬであることが見出され、ＨＭ０６：ＨＣｌの化学量論が１：２であることを確認した。
【0141】
実施例４．ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの多形形態１及び形態１－ビスの調製及び特徴付け
実施例４Ａ：ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の合成
実施例４Ａ：ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の合成
【0142】
ＨＭ０６遊離塩基（５６２．０ｇ）を熱エタノール（７８８５．５ｍＬ）に加え、固体が完全に溶解するまで、塊を撹拌しながらＴｉ：７５℃で加熱した。次いで、溶液を１μｍカートリッジ（ＰＰ又はＰＴＦＥ）上で研磨濾過した。Ｔｉ：６５～７５℃（目標７０℃）の温度を維持して撹拌しながら、３３％ＨＣｌ（２８３．４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２８３．５ｍＬ）の混合物を、少なくとも１時間かけて前濾過した溶液に加えた。次いで、塊を少なくとも３０分かけてＴｉ：２０～２５℃まで冷却し、次いで、Ｔｉ：２０～２５℃で少なくとも１時間撹拌した。次いで、脱液が観察されなくなるまで、圧力（少なくとも２バール）及び真空を適用することにより、混合物を２０ｕｍメッシュフィルタ上で濾過することによって単離した。脱液が観察されなくなるまで、圧力（少なくとも２バール）及び真空を適用することにより、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０７０．８ｍＬ×２）で２回洗浄した。湿潤生成物をＴｊ：４０℃で少なくとも１２時間乾燥させた。生成物ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を得た（６２６ｇ）。生成物をＴｊ：２～８℃で保存した。
【0143】
【0144】
【表11】
【0145】
熱分析は、密封容器内にて低温（４～１０℃）で２ヶ月間保存した後に行った。図３Ｂは、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＴＧＡプロファイルを提供する。４．５％の重量減少が３０～１６０℃の範囲で観察され、これはＥＧＡで確認したところ、水分の放出に起因していた。約２００℃を超えると、分解が起こった。ＴＧＡでは、ＥＧＡで確認されたように、メタノール放出に起因する更なる重量減少が示された。図３Ｃは、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１のＤＳＣサーモグラムである。図に示されるように、ＤＳＣでは、２５℃で始まり、約１６０℃まで続く水分放出に起因する幅広い吸熱事象が示された。１９５．１３℃での次の吸熱ピーク（開始１８８．１１℃）は、試料の溶融に関連するものであった。
【0146】
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の単結晶
【0147】
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の結晶を、ゆっくりとした蒸発によって得た。結晶は単結晶回析に十分な大きさであったが、全てが非メロヘドリー（non-merohedry）双晶化の影響を受けていた。これは、２つの結晶が一緒に成長して同じ巨視的試料を形成することを意味する。２つの結晶を分離することは不可能であり、収集されたデータは、２つの逆格子の存在を明確に示した（図３Ｄ参照）。構造の解決及び精密化は、この状況に影響された。
【0148】
２つの異なる結晶の２つのデータセットを収集した。いずれの場合も双晶であり、第２の格子は、第１の格子のｂ＊に沿って１８０°回転することによって得られた。第１の場合では、結晶は２つのほぼ等しい構成要素でできており、非メロヘドリー双晶化がデータに悪影響を及ぼし、構造を精密化して良好なＲ値を得ることができなかった。第２のデータ回収は、１つの優勢な構成要素及び第２のより弱い構成要素によって特徴付けられた。この場合では、精密化は許容範囲内であった。
【0149】
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１は、空間群Ｐ２１＼ｃ及びパラメータａ＝６．８６３６（８）Å、ｂ＝１６．７６８３（１２）Å、ｃ＝２４．５７９８（１３）Å、β＝９４．１６３（７）°及びＶ＝２８２１．４（４）３において単斜晶として結晶化する。非対称単位は、１つのジプロトン化ＨＭ０６、２つの塩化物イオン、及び２つの位置にある１．３５個の水分子からなる（図３Ｅ参照）。Ｃｌ２で標識された塩化物イオンは、Ｃｌ２Ａ、Ｃｌ２Ｂ、Ｃｌ２Ｃの占有率が、それぞれ０．３５、０．３６、及び０．２９の３つの位置で不規則である。Ｃｌ－及び水分子中の酸素が互いに反発し得るため、おそらく、Ｃｌ２の位置は格子内の水分子の数に依存する。
【0150】
ＨＭ０６分子は、πスタック相互作用の存在に起因する短い接触（３．４Åの分子距離）を示すｂ軸方向に列を形成する。列には一種の断面があり、おそらく水分子の除去による構造の崩壊を防いでいる（参照、エラー！参照元不明。４Ａ及び４Ｂ）。
【表12】
【0151】
実施例４Ｂ：ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１－ビス
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の水和物／無水の性質を決定し、結晶格子中に存在する水分の正確な量を特定するために、一連の予備的な脱水／乾燥実験を実施し、これが形態１－ビスの発見につながった。
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の水和物／無水の性質を決定し、結晶格子中に存在する水分の正確な量を特定するために、一連の予備的な脱水／乾燥実験を実施し、これが形態１－ビスの発見につながった。
【0152】
【0153】
【表13】
【0154】
ＶＰ－ＸＲＰＤ測定は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０チャンバを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔで行い、制御された温度及び／又は真空下、ｉｎ－ｓｉｔｕで粉末を測定することができた。
【0155】
最初の測定値は、室温及び大気圧で収集した。次いで、試料を真空下（０．０７ｍｂａｒ）で１５分間放置した。図５Ｂは、ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ結晶性形態１－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。図５Ｂに示されるように、真空が試料の脱水につながるため、形態１－ビスと標識された第２のパターンは、出発物質（形態１）のパターンとは異なる。
【0156】
位置が変わらないピークもあれば、明らかに高いシータ値にシフトしているピークもあり、おそらく、水分子の放出が結晶面の一部に影響を与えているだけであり、構造は、大幅には変化しないという点にも注意が必要である。ＳＣ－ＸＲＤによる構造決定に基づくと、形態１－ビスは、形態１から大幅に異なることなく、非常に不安定な無水形態であると考えられた。この挙動により、水分子を短時間で容易に取り込むことができる。
【0157】
形態１－ビスによる水分の取り込みは、ＸＲＰＤにより、２θ＝２５．５°～２７．５°の範囲におけるパターンの差異を追うことで観察した（図５Ｃ参照）。真空下では、２θ＝２６．７°のピークが最も高く、試料を空気中に２分間曝露した後では、２θ＝２６．４°のピークが最も高くなる。２θ＝２６．４°のピークは、２０分で２θ＝２６．２°に移動する。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ結晶性形態１－ビスは、粉末が空気に曝露されるとすぐに大気から水分を取り込み、２０分で出発物質の回折パターンに到達する（参照、エラー！参照元不明。５Ｄ）。この実験は、部屋のＲＨ％が約８０％である周囲条件で行われた。
【0158】
実施例５．結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２の合成及び特徴付け
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２は、エタノールを用いた高温（５０℃）スラリー実験から、形態１との混合物で観察された。１５ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を、１．５ｍＬのエタノールに懸濁させ、５０℃で３日間撹拌した。この後、懸濁液を約４５～５０％ＲＨ下で真空濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。その回折パターンは、形態１のＸＲＰＤパターン及び形態２の標準パターン（下の２つの線）と比較して、上のパターンとして図６Ａに報告されている。
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２は、エタノールを用いた高温（５０℃）スラリー実験から、形態１との混合物で観察された。１５ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を、１．５ｍＬのエタノールに懸濁させ、５０℃で３日間撹拌した。この後、懸濁液を約４５～５０％ＲＨ下で真空濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。その回折パターンは、形態１のＸＲＰＤパターン及び形態２の標準パターン（下の２つの線）と比較して、上のパターンとして図６Ａに報告されている。
【0159】
再現及びマイクロスケールアップ手順
【0160】
１．再現手順
結晶化手順を２回再現した。再現Ｒ０１により、微量の形態３の影響を受けたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２がもたらされ、一方、再現Ｒ０２から純粋な形態２が回収された。両方の実験について、濾過工程及びＸＲＰＤ分析のためのプレートの調製を７％ＲＨ下で行った。ＸＲＰＤ測定は、Ｋａｐｔｏｎフィルムを用いて行った。得られた結果及び相対ＸＲＰＤパターンの概要を表１３に報告する。
１真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、７％ＲＨで行った。
結晶化手順を２回再現した。再現Ｒ０１により、微量の形態３の影響を受けたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２がもたらされ、一方、再現Ｒ０２から純粋な形態２が回収された。両方の実験について、濾過工程及びＸＲＰＤ分析のためのプレートの調製を７％ＲＨ下で行った。ＸＲＰＤ測定は、Ｋａｐｔｏｎフィルムを用いて行った。得られた結果及び相対ＸＲＰＤパターンの概要を表１３に報告する。
【表14】
【0161】
Ｒ０１及びＲ０２の結果のＸＲＰＤパターンを、形態２及び形態３の標準参照パターンと比較して、図６Ｂに示す。
【0162】
マイクロスケールアップ手順
【0163】
更なる試験に使用するのに十分な粉末を得て、プロセスの実現可能性を探るために、異なるマイクロスケールアップ手順を試みた。第１の試行は、１００ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１で行った。粉末を１０ｍＬのエタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）に懸濁し、５０℃で４日間撹拌した。この後、懸濁液を５％ＲＨ条件下で真空濾過し、Ｋａｐｔｏｎフィルムで覆われたＸＲＰＤプレートの調製を同じ％ＲＨ条件下で行った。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２を単離し、収集したＸＲＰＤパターンを形態２の標準（ＳＴＤ）参照パターンとして使用した。
【0164】
この手順を２回再現し、５％ＲＨ条件下で５日後に単離工程を行った。第１の再現（Ｒ０１）により、微量の形態２によって影響を受けたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３がもたらされ、第２の再現（Ｒ０２）により、形態２に起因する７．２°２シータに１つのシグナルを有する形態３がもたらされた。
【0165】
このデータを考慮に入れて、更なる手順を試みた。１００ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を５ｍＬのエタノール（２０ｍｇ／ｍＬ）に懸濁し、５０℃で１０日間放置して撹拌した。この手順から、５．５°２シータに小さなシグナルを有する形態２を形態３から単離した。
【0166】
得られた結果の概要を表１４に報告する。
１２０ｍｇ／ｍＬの濃度で実験を行った。
【表15】
【0167】
図６Ｃは、ＣｕＫα線を用いて得られた、エタノールからの４日間のスラリー実験後に１００ｍｇにスケーリングして収集され、ＳＴＤ参照として使用されたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態２のＸＲＰＤパターンを示す。図６Ｃで同定されたピークには、表１５に記載されたものが含まれる。
【0168】
【表16】
【0169】
熱分析
図６Ｄは、ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態２のＤＳＣサーモグラムであり、これは、試料融解と一致する２１９．８℃での吸熱事象（２０５．５℃で開始）を示した。約２００℃を超えると、分解が起こった。
図６Ｄは、ＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態２のＤＳＣサーモグラムであり、これは、試料融解と一致する２１９．８℃での吸熱事象（２０５．５℃で開始）を示した。約２００℃を超えると、分解が起こった。
【0170】
図６Ｅは、重量減少を示さなかったＨＭ０６ １：１ＨＣｌ形態２のＴＧＡプロファイルを提供する。試料は無水とみなすことができる。分解中にメタノール及びＨＣｌの放出が検出された。
【0171】
【0172】
実施例６ ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの形態３の合成及び特徴付け
１５ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を、１．５ｍＬのアセトニトリルに懸濁し、５０℃で３日間撹拌した。この後、懸濁液を約４５～５０％ＲＨ下で真空濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。図７Ａは、ＣｕＫα線を用いて得られた、アセトニトリルからのＨＴ（５０℃）スラリー実験後に得られた結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＸＲＰＤパターン（上の線）、形態１の標準参照パターン（黒色線）、形態２の標準参照パターン（下の線）、及び形態３の標準参照パターン（ピンク色線）を重ね合わせたものを示す。
１５ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を、１．５ｍＬのアセトニトリルに懸濁し、５０℃で３日間撹拌した。この後、懸濁液を約４５～５０％ＲＨ下で真空濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。図７Ａは、ＣｕＫα線を用いて得られた、アセトニトリルからのＨＴ（５０℃）スラリー実験後に得られた結晶性ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＸＲＰＤパターン（上の線）、形態１の標準参照パターン（黒色線）、形態２の標準参照パターン（下の線）、及び形態３の標準参照パターン（ピンク色線）を重ね合わせたものを示す。
【0173】
再現及びマイクロスケールアップ手順
再現手順
結晶化手順を２回再現し、時間を９日まで延長し、回収された粉末を７％ＲＨ条件で処理した。Ｋａｐｔｏｎフィルムを使用してＸＲＰＤプレートを調製した。再現Ｒ０１により、微量の形態２が観察される相がもたらされた。再現Ｒ０２により、形態３及びいくつかの更なる帰属されていないピークがもたらされた。
再現手順
結晶化手順を２回再現し、時間を９日まで延長し、回収された粉末を７％ＲＨ条件で処理した。Ｋａｐｔｏｎフィルムを使用してＸＲＰＤプレートを調製した。再現Ｒ０１により、微量の形態２が観察される相がもたらされた。再現Ｒ０２により、形態３及びいくつかの更なる帰属されていないピークがもたらされた。
【0174】
純粋な形態３が１－プロパノールを使用する高速沈殿実験から収集され、標準参照パターンとして使用されたので、追加の再現が試みられた。３つの高速勾配の試行は全て、以下のように準備された。１５ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１に、１．５ｍＬの１－プロパノールを加えた。懸濁液を溶媒の沸点まで数分間加熱した。透明な溶液が直ちに観察された。氷浴を用いて１０℃までクラッシュ冷却した。直ちに沈殿が生じた。粉末を真空濾過によって回収し、Ｋａｐｔｏｎフィルムを使用してＸＲＰＤプレートを調製した。これらの実験は全て、制御された４～５％ＲＨ条件下で処理した。
【0175】
得られた結果の概要を表１６に報告する。
１真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、７％ＲＨで行った。
２５．５°２シータにおけるシグナルの強度は、形態３の標準参照パターンと比較した場合、より低いことが示された。
３真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、４～５％ＲＨで行った。
【表17】
２５．５°２シータにおけるシグナルの強度は、形態３の標準参照パターンと比較した場合、より低いことが示された。
３真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、４～５％ＲＨで行った。
【0176】
マイクロスケールアップ手順
【0177】
更なる試験に使用するのに十分な粉末を得て、プロセスの実現可能性を探るために、異なるマイクロスケールアップ手順を試みた。全ての試行は、単離工程及びＫａｐｔｏｎフィルムが使用されたＸＲＰＤ試料プレートの調製の両方について、５～７％値の間で制御された％ＲＨ条件下で処理された。
【0178】
第１の試行は、１００ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１で行った。粉末を１０ｍＬのアセトニトリル（１０ｍｇ／ｍＬ）に懸濁し、５０℃で４日間撹拌した。この後、懸濁液を真空下で濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。形態２及び形態３の混合物を回収した。純粋な形態３に到達しようと試行するために、第１の再現Ｒ０１を計画し、スラリー時間を１２日まで延長した。並行して、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で試験した同じ実験も準備した。再現Ｒ０１から、形態２が集められた一方で、他の試行では、形態２及び形態３の混合物が得られ、６．３°２シータにおける帰属されていないピークが観察された。
【0179】
純粋な形態３は、１５ｍｇで行われた１－プロパノールからの高速勾配沈殿から達成され、再現にもかかわらず形態３に至らなかったため、マイクロスケールアップ手順を遂行した。１００ｍｇのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を１０ｍＬの１－プロパノールに懸濁した。これを、溶媒の沸点まで加熱した。数分後、得られた透明な溶液を１０℃でクラッシュ冷却し、磁気撹拌下で５分間放置した。次いで、粉末を濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。純粋な形態３が達成され、そのＸＲＰＤパターンを標準参照として使用した。おそらく形態２に起因する７．２°２シータでの非常に小さなシグナルが観察された。濾過工程及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われたＸＲＰＤ試料プレートの調製は、４％ＲＨで行った。
【0180】
表１７に記載の手順に従って再現Ｒ０１を行い、乾燥プロセスを適用した。サンプリング物をＸＲＰＤによって分析した。形態３が得られたので、ウェットケーキ全体を４０℃／５０ｍｂａｒで３時間処理し、次いで再測定した。形態３が達成されたが、形態２に起因する７．２°２シータでの微弱シグナルが検出された。
【0181】
更に２回の再現（Ｒ０２及びＲ０３）を同じ手順に従って行った。形態３を収集したが、形態２に起因する７．２°２シータでの微弱シグナルが検出された。Ｒ０３については、追加の乾燥工程は適用されなかった。その代わりに、再現Ｒ０２を２回の染色工程に供した後、両方ともＴＧＡ－ＥＧＡ分析を行った。Ｒ０２の結晶化度が低いのは、ＸＲＰＤ分析に使用した量が少なかったことによる。
【0182】
これらの結果に基づいて、１－プロパノールからの高速勾配沈殿は、形態３を得るための好適な手順とみなすことができる。
【0183】
得られた結果の概要を表１７に報告する。
１実験は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を使用して達成された。
２真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、３～７％ＲＨで行った。
【表18】
２真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、３～７％ＲＨで行った。
【0184】
図７Ｂは、ＣｕＫα線を用いて得られた１００ｍｇにスケーリングされた１－プロパノールからの高速勾配沈殿後に収集されたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＸＲＰＤパターンを示す。図７Ｂで同定されたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３からのピークには、表１７に記載されているものが含まれる。
【表19】
【0185】
図７Ｃは、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＤＳＣサーモグラムであり、試料融解に起因する２１４℃での吸熱事象（２０２℃で開始）を示した。約２００℃を超えると、分解が起こった。
【0186】
図７Ｄは、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態３のＴＧＡプロファイルを提供し、１８０℃までに０．７％の非常に穏やかな重量減少を示した。分解中、メタノール及びＨＣｌの発生がＥＧＡによって検出された。
【0187】
実施例７ ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの形態４及び形態４－ビスの合成及び特徴付け
形態０４及び形態０４－ビス結晶化手順
形態０４及び形態０４－ビス結晶化手順
【0188】
形態４－ビスを、以下の手順に従って、低圧下２５℃でメタノールからの蒸発実験後に収集した。
【0189】
メタノール中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の飽和溶液約５０ｍｇ／ｍＬを調製し、室温で一晩（１８時間）撹拌した。この後、これを濾過し、２５℃／７００ｍｂａｒで蒸発させた。Ｋａｐｔｏｎフィルムで密封した試料プレートの調製は、４０～４５％ＲＨ下で行った。収集したＸＲＰＤパターンを形態１と比較して図８Ａに報告する。形態１のいくつかの非常に微弱なシグナルが存在した。
【0190】
再現手順
実験は、上記で報告した手順に従って４回再現した（再現Ｒ０１～Ｒ０４）。Ｋａｐｔｏｎフィルムで密封されたＸＲＰＤ試料プレートの調製は、４０～４５％ＲＨ下で行った。全ての試行において、形態１が回収された。この手順を更に４回試み、但しこの場合、７～８％ＲＨの値で制御された％ＲＨ下、試料を単離した。分析した全ての試料において、形態１のシグナルによって影響を受けた形態４と標識された新しいパターンが観察された。定性的な観点から、再現Ｒ０５は、最低量の形態１を示した。表１８は、再現手順及び結果を示す。
１真空濾過による粉末の単離及びＫａｐｔｏｎフィルムで覆われた試料プレートの調製は、７～８％ＲＨで行った。
実験は、上記で報告した手順に従って４回再現した（再現Ｒ０１～Ｒ０４）。Ｋａｐｔｏｎフィルムで密封されたＸＲＰＤ試料プレートの調製は、４０～４５％ＲＨ下で行った。全ての試行において、形態１が回収された。この手順を更に４回試み、但しこの場合、７～８％ＲＨの値で制御された％ＲＨ下、試料を単離した。分析した全ての試料において、形態１のシグナルによって影響を受けた形態４と標識された新しいパターンが観察された。定性的な観点から、再現Ｒ０５は、最低量の形態１を示した。表１８は、再現手順及び結果を示す。
【表20】
【0191】
【0192】
安定性評価
形態４－ビスの安定性は、密封バイアル内で７日間保存した後に評価した。図８Ｃに示すように、形態１への完全な変換が示された。
形態４－ビスの安定性は、密封バイアル内で７日間保存した後に評価した。図８Ｃに示すように、形態１への完全な変換が示された。
【0193】
形態４結晶化手順
前項で記載したように、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４は、形態４－ビスを達成するために実施した再現実験から形態１との混合物として単離した。
前項で記載したように、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４は、形態４－ビスを達成するために実施した再現実験から形態１との混合物として単離した。
【0194】
再現手順
前項及び表１８に記載されるように、形態４は、実施された４つの再現実験（Ｒ０５～Ｒ０８）の全てから回収された。再現Ｒ０５は、定性的観点から、形態１の量が最も少ないようであった。
前項及び表１８に記載されるように、形態４は、実施された４つの再現実験（Ｒ０５～Ｒ０８）の全てから回収された。再現Ｒ０５は、定性的観点から、形態１の量が最も少ないようであった。
【0195】
図８Ｄは、ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４のＸＲＰＤパターンを示す。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４の図８Ｄにおいて同定されたピークには、表２０に記載されたものが含まれる。
【表22】
【0196】
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態４曝露粉末を、４３％ＲＨ下、室温で一晩保存した。図８Ｅに示すように、大幅な変更は観察されなかった。
【0197】
実施例８ ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの形態５及び形態５－ビスの合成及び特徴付け
形態５及び形態５－ビス
形態５－ビス
１．結晶化手順
６０℃での５０／５０水／ジメチルホルムアミドの混合物中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の蒸発実験により、新たなＸＲＰＤパターンが分離され、形態５からのいくつかのシグナルが観察された。類似性のため、これを形態５－ビスと標識された。試料の処理は、４０～４５％ＲＨ条件下で行った。
図９Ａは、形態５と比較したＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。
形態５及び形態５－ビス
形態５－ビス
１．結晶化手順
６０℃での５０／５０水／ジメチルホルムアミドの混合物中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の蒸発実験により、新たなＸＲＰＤパターンが分離され、形態５からのいくつかのシグナルが観察された。類似性のため、これを形態５－ビスと標識された。試料の処理は、４０～４５％ＲＨ条件下で行った。
図９Ａは、形態５と比較したＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビスのＸＲＰＤパターンを示す。
【0198】
２．再現手順
蒸発実験を２回再現し、橙色の粉末を収集した。両試料ともＸＲＰＤで分析したところ、形態５の回折パターンを示し、おそらく形態５－ビスに関連する微弱シグナルがいくつかあり、更に未帰属のシグナル、特に１８°２シータに別個の強度をもつシグナルがあった。これらの結果に基づいて、形態５－ビスは再現性がないとみなされた。
蒸発実験を２回再現し、橙色の粉末を収集した。両試料ともＸＲＰＤで分析したところ、形態５の回折パターンを示し、おそらく形態５－ビスに関連する微弱シグナルがいくつかあり、更に未帰属のシグナル、特に１８°２シータに別個の強度をもつシグナルがあった。これらの結果に基づいて、形態５－ビスは再現性がないとみなされた。
【0199】
【0200】
３．安定性試験
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビス試料の安定性は、空気に曝露して１８時間後及び密封バイアル中で１週間後に、両方とも室温で評価した。
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビス試料の安定性は、空気に曝露して１８時間後及び密封バイアル中で１週間後に、両方とも室温で評価した。
【0201】
形態５－ビスは、粉末を室温で１８時間曝露した後に測定した。％ＲＨは約４５％であった。これのＸＲＰＤパターンはいくつかの変更を示し、例えば、６°及び１２°の２シータにシグナルがなく、６．４°の２シータにピークが立ち上がった。
【0202】
これらの変化は、この試験中に観察された他の単離多形のうちの１つへの変換と関連付け得ないため、試料は安定でないとみなされた。図９Ｃは、形態５－ビスのＸＲＰＤパターン（上の青色のパターン）、及び同じ試料を１８時間曝露後に分析したもの（下の赤色のパターン）を示す。
【0203】
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５－ビスを、密封バイアル内にて室温で７日後に測定した。図９Ｄに示されるように、試料は形態１への変換を開始した。
【0204】
形態５結晶化手順／再現手順
６０℃でのジメチルスルホキシド中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の蒸発実験により、更に帰属されていないシグナルを有する形態１が得られた。これらのわずかな新しいシグナルの性質をよりよく理解するために、再結晶手順を２回（Ｒ０１及びＲ０２）再現した。両方の試料は暗褐色を示し、Ｒ０２は完全にガラス質であり、Ｒ０１からの粉末はわずかしか回収することができなかった。Ｒ０１からの粉末をＸＲＰＤで分析したところ、形態５と標識された結晶化度の低い回折パターンが示された。
６０℃でのジメチルスルホキシド中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の蒸発実験により、更に帰属されていないシグナルを有する形態１が得られた。これらのわずかな新しいシグナルの性質をよりよく理解するために、再結晶手順を２回（Ｒ０１及びＲ０２）再現した。両方の試料は暗褐色を示し、Ｒ０２は完全にガラス質であり、Ｒ０１からの粉末はわずかしか回収することができなかった。Ｒ０１からの粉末をＸＲＰＤで分析したところ、形態５と標識された結晶化度の低い回折パターンが示された。
【0205】
図９Ｅは、ＣｕＫα線を用いて得られたＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５のＸＲＰＤパターンを示す。ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５について図９Ｅで同定されたピークには、表２２に記載されたものが含まれる。
【表24】
【0206】
図９Ｆは、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５のＤＳＣサーモグラムであり、ＴＧＡ－ＥＧＡでも観察されたように、溶媒放出に起因する３０℃～９０℃の幅広い吸熱事象を示した。１５８．７℃（１４４．６℃で開始）及び１６４．８℃（１５８．３℃で開始）での２つの連続した吸熱事象も観察された。
【0207】
図９Ｇは、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態５のＴＧＡプロファイルを提供し、１３０℃までの水分の重量減少を示した。水分の発生を脱水又は吸着水の放出に明確に帰することはできなかった。２００℃を超えると、分解が起こった。ＥＧＡでは、他の単離形態について観察されたようなＨＣｌの発生は検出されなかった。ＨＣｌ含有量のより少ない塩の形成は否定し得ない。形態５の塩の化学量論は、確定的には測定されなかった。
【0208】
実施例９ ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの形態６の合成及び特徴付け
１：１アセトニトリル／水溶液中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を室温にて低圧下で蒸発させた後、形態６を収集した。これらの条件下で６日間保存した後、形態１への変換が観察された。バッチが橙色を示して以降、その相が不安定であるため、更なる分析は行わなかった。
１：１アセトニトリル／水溶液中のＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１を室温にて低圧下で蒸発させた後、形態６を収集した。これらの条件下で６日間保存した後、形態１への変換が観察された。バッチが橙色を示して以降、その相が不安定であるため、更なる分析は行わなかった。
【0209】
【0210】
【表25】
【0211】
図１１は、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌの全ての単離形態におけるＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものを報告する。
【0212】
実施例１０：ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１についての保存安定性試験
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の試料を加速保存条件及び長期保存に供した。結果は、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１が安定で結晶性を保っていることを実証した。
ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の試料を加速保存条件及び長期保存に供した。結果は、ＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１が安定で結晶性を保っていることを実証した。
【0213】
１．加速保存条件
同じロットからのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の試料を、定期的な間隔で試験しながら、４０℃、相対湿度７５％で２４ヶ月間保存した。表２４は、０、１ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月の時点での試料分析を示す。
＊０．０５％（Ａ％）を超える全ての不純物を報告。＊＊ＲＲＴ（相対保持時間）０．９２～９４
同じロットからのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の試料を、定期的な間隔で試験しながら、４０℃、相対湿度７５％で２４ヶ月間保存した。表２４は、０、１ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月の時点での試料分析を示す。
【表26】
【0214】
２．２４ヶ月保存
同じロットからのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の試料を２５℃、相対湿度６０％で６ヶ月間保存し、定期的間隔で試験した。表２５は、０、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、及び２４カ月の時点での試料分析を示す。
＊０．０５％（Ａ％）を超える全ての不純物を報告；＊＊ＲＲＴ０．９２～０．９４
同じロットからのＨＭ０６ １：２ＨＣｌ形態１の試料を２５℃、相対湿度６０％で６ヶ月間保存し、定期的間隔で試験した。表２５は、０、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、及び２４カ月の時点での試料分析を示す。
【表27】
【0215】
前述の書面による明細書は、当業者が実施形態を実施するのに十分であると考えられる。前述の説明及び実施例は、特定の実施形態を詳述し、本発明者らによって企図される最良の形態を説明する。しかし、前述の内容がどれほど詳細に記述されていても、実施形態は多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。
【0216】
本明細書で使用される場合、約という用語は、明示的に示されているか否かにかかわらず、例えば、整数、分数、及びパーセンテージを含む数値を指す。約という用語は、概して、列挙された値と同等である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と当業者が考える数値の範囲（例えば、列挙された範囲の±５～１０％）を指す。少なくとも及び約などの用語が数値又は範囲のリストに先行する場合、これらの用語は、そのリストに提供される値又は範囲の全てを修飾する。いくつかの例において、約という用語は、有効数字に四捨五入して丸められる数値を含み得る。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図6F】
【図6G】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図9G】
【図10】
【図11】
