特許7911025IP Force 特許公報全文掲載

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技術分野

関連出願の相互参照 本出願は、２０１２年４月２６日に出願された、米国仮特許出願第６１／６３８，９５２号明細書、２０１２年７月９日に出願された米国仮特許出願第６１／６６９，２４９号明細書、２０１２年１２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／７３４，５７３号明細書、および２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願公開第１３／８３７，１２９号明細書の優先権を主張する。前述の各出願は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。

発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

したがって当該技術分野で、血友病などの出血障害を有する対象のための代案の治療薬に対する必要性がある。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明は、Ｓｅｒｐｉｎｃ１遺伝子のＲＮＡ転写物のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）媒介切断をもたらす、ｉＲＮＡ組成物を提供する。Ｓｅｒｐｉｎｃ１遺伝子は、例えばヒトなどの対象内の細胞などの細胞内にあってもよい。本発明はまた、Ｓｅｒｐｉｎｃ１遺伝子発現を阻害するための、および／またはＳｅｒｐｉｎｃ１遺伝子発現の阻害または低下から利益を受ける、例えば血友病のような出血障害などの障害を有す・・・　続きを知財ポータルサイト IP Force にログインして見る

この特許の権利範囲[特許請求の範囲]

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 血液凝固カスケードの概略図である。
【図2A】 示されるｉＲＮＡの単回投与に続く、Ｈｅｐ３Ｂ細胞中のＳｅｒｐｉｎｃ１発現の阻害を示すグラフである。
【図2B】 示されるｉＲＮＡの単回投与に続く、Ｈｅｐ３Ｂ細胞中のＳｅｒｐｉｎｃ１発現の阻害を示すグラフである。
【図3A】 示されるＡＤ－５０５０９またはＡＤ－１９５５のＬＮＰ製剤の単回投与に続く、ＣＤ－１マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１ ｍＲＮＡ（Ａ）およびタンパク質（Ｂ）発現の阻害を示すグラフである。
【図3B】 示されるＡＤ－５０５０９またはＡＤ－１９５５のＬＮＰ製剤の単回投与に続く、ＣＤ－１マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１ ｍＲＮＡ（Ａ）およびタンパク質（Ｂ）発現の阻害を示すグラフである。
【図4A】 １ｍｇ／ｋｇのＡＤ－５０５０９またはＡＤ－１９５５のＬＮＰ製剤の単回投与に続く、ＣＤ－１マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１ ｍＲＮＡ（Ａ）およびタンパク質（Ｂ）発現の阻害持続期間を示すグラフである。
【図4B】 １ｍｇ／ｋｇのＡＤ－５０５０９またはＡＤ－１９５５のＬＮＰ製剤の単回投与に続く、ＣＤ－１マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１ ｍＲＮＡ（Ａ）およびタンパク質（Ｂ）発現の阻害持続期間を示すグラフである。
【図4C】 １ｍｇ／ｋｇのＡＤ－５０５０９またはＡＤ－１９５５のＬＮＰ製剤の単回投与に続く、ＣＤ１マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１活性およびＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の阻害を示すグラフである。
【図5】 示されるＧａｌＮＡｃ共役ｉＲＮＡの１０ｍｇ／ｋｇの単回投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１ ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルのノックダウン百分率を示すグラフである。
【図6】 ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５４９４４の５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および７５ｍｇ／ｋｇの単回投与、および５×５ｍｇ／ｋｇの反復投与に続く、Ｃ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の阻害を示すグラフである。
【図7A】 Ｃ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の阻害持続期間に対する、ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５４９４４の反復投与の効果を示すグラフである。
【図7B】 Ｃ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の阻害持続期間に対する、ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５４９４４の反復投与の効果を示すグラフである。
【図8】 ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５４９４４を投与されたＣ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現のサイレンシング持続期間に対する、示される分割投薬計画の効果を示すグラフである。
【図9】 ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５４９４４を投与されたＣ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現のサイレンシング持続期間に対する、示される分割投薬計画の効果を示すグラフである。
【図10】 示されるＧａｌＮＡｃ共役ｉＲＮＡの１０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）または３ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）の単回投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１タンパク質レベルのノックダウン百分率を示すグラフである。
【図11】 示されるＧａｌＮＡｃ共役ｉＲＮＡの１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの単回投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１タンパク質レベルのノックダウン百分率を示すグラフである。
【図12】 示されるＧａｌＮＡｃ共役ｉＲＮＡの１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの単回投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１活性のノックダウン百分率を示すグラフである。
【図13】 ＡＤ－５７２１３の単回投与に対する、用量効果応答を示すグラフである。
【図14】 血友病Ａマウ中における、ＡＤ－５７２１３の１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの単回投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１のサイレンシング持続期間を示すグラフである。
【図15】 ＡＤ－５７２１３の３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および０．３ｍｇ／ｋｇの単回投与に続く、Ｃ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１ ｍＲＮＡ発現の阻害を示すグラフである。
【図16】 示されるＡＤ－５７２１３（Ａ）、ＡＤ－５７２０５（Ｂ）、およびＡＤ－５７２１４（Ｃ）の単回投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１のサイレンシング持続期間を示すグラフである。
【図17】 ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５７２１３を投与されたＣ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現のサイレンシング持続期間に対する、示される分割投薬計画の効果を示すグラフである。
【図18】 ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５７２１３を投与されたＣ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現のサイレンシング持続期間に対する、示される分割投薬計画の効果を示すグラフである。
【図19】 ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５７２１３を投与されたＣ５７ＢＬ／６マウス中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現のサイレンシング持続期間に対する、示される分割投薬計画の効果を示すグラフである。
【図20】 非ヒト霊長類中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の持続期間に対する、示される化合物の単回投与スクリーニング効果を示すグラフである。
【図21】 非ヒト霊長類中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の持続期間に対する、ＧａｌＮＡｃ共役ＡＤ－５７２１３の単回投与スクリーニング効果を示すグラフである。
【図22】 非ヒト霊長類中のＳｅｒｐｉｎｃ１タンパク質発現の持続期間に対する、示される化合物の単回投与スクリーニング効果を示すグラフである。
【図23】 非ヒト霊長類中の血清抗トロンビン（Ｓｅｒｐｉｎｃ１）レベルに対する、化合物ＡＤ－５７２１３の単回投与の効果を示すグラフである。
【図24】 非ヒト霊長類中における、血清抗トロンビン（Ｓｅｒｐｉｎｃ１）レベルと、ピーク血漿トロンビンレベルの変化倍数との相関に対する、化合物ＡＤ－５７２１３のＡ）１ｍｇ／ｋｇ、Ｂ）３ｍｇ／ｋｇ、Ｃ）１０ｍｇ／ｋｇ、およびＤ）３０ｍｇ／ｋｇの単回投与の効果を示すグラフである。ピークトロンビンの変化倍数は、二次ｙ軸（灰色）上に描写され、相対的抗トロンビンレベルは、一次ｙ軸（黒）上に描写される。
【図25】 相対的抗トロンビン（Ｓｅｒｐｉｎｃ１）サイレンシングの関数としてのピークトロンビン増大の変化倍数として、ＡＤ－５７２１３の効果を示すグラフである。
【図26】 非ヒト霊長類中の血清抗トロンビンレベルに対する、Ｓｅｒｐｉｎｃ１ ｓｉＲＮＡの多回投与（０．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗ、３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ）の効果を示すグラフである。データ点は群平均を表し、誤差棒は標準偏差を表す（Ｎ＝３）。（ｑｗ＝毎週；ｑ２ｗ＝隔週）。
【図27A】 非ヒト霊長類中のＳｅｒｐｉｎｃ１サイレンシングの累積効果を示すグラフである。
【図27B】 非ヒト霊長類中のＳｅｒｐｉｎｃ１サイレンシングの累積効果を示すグラフである。
【図28A】 微小血管レーザー損傷に続く血小板蓄積に対する、Ｓｅｒｐｉｎｃ１サイレンシングの効果を示すグラフである。グラフは、全ての被害的損傷からの中央値を示す。
【図28B】 微小血管レーザー損傷に続くフィブリン面積に対する、Ｓｅｒｐｉｎｃ１サイレンシングの効果を示すグラフである。グラフは、全ての被害的損傷からの中央値を示す。
【図29】 脂質核酸粒子に調合された化合物ＡＤ－５７２１３の投与に続く、Ｓｅｒｐｉｎｃ１サイレンシングの持続期間を示すグラフである。
【図30A】 ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）セルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群Ｃ（抗トロンビン）、メンバー１（ＳＥＲＰＩＮＣ１）（配列番号１）のヌクレオチド配列を示す。
【図30B】 アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）セルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群Ｃ（抗トロンビン）、メンバー１（ＳＥＲＰＩＮＣ２）（配列番号１）のヌクレオチド配列を示す。
【図30C】 ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）セリン（またはシステイン）ペプチダーゼインヒビター、分岐群Ｃ（抗トロンビン）、メンバー１（Ｓｅｒｐｉｎｃ１）（配列番号３）のヌクレオチド配列を示す。
【図30D】 ドブネズミ（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）セルピンペプチダーゼインヒビター、分岐群Ｃ（抗トロンビン）、メンバー１（Ｓｅｒｐｉｎｃ１）（配列番号４）のヌクレオチド配列を示す。
【図30E】 配列番号１の逆相補体（配列番号５）を示す。
【図30F】 配列番号２の逆相補体（配列番号６）を示す。
【図30G】 配列番号３の逆相補体（配列番号７）を示す。
【図30H】 配列番号４の逆相補体（配列番号８）を示す。
【図30I】 例示的な疎水性ＭＴＳ含有ペプチドＲＦＧＦのアミノ酸配列（ｓｅｑｅｕｎｃｅ）（配列番号９）；例示的なＲＦＧＦ類似体のアミノ酸配列（配列番号１０）；ＨＩＶ Ｔａｔタンパク質のアミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｉｃｄ）配列（配列番号１１）；ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）アンテナペディアタンパク質のアミノ酸配列（配列番号１２）；および例示的なペプチドベースの切断可能連結基のアミノ酸配列を示す。
【図31A】 抗トロンビン低下が、試験管内で、第ＩＸ因子枯渇ヒト血漿中のトロンビン生成を増大させることを描写するグラフである。
【図31B】 抗トロンビン低下が、試験管内で、第ＩＸ因子枯渇ヒト血漿中のトロンビン生成を増大させることを描写するグラフである。

代表図 図1本件の代表的な図

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