【図1-1】 ホスホジエステル結合ＤＮＡジヌクレオチドを介して三価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートした化合物３＿１（配列番号３）

【図1-2】 図１Ａ 化合物３＿１の残基Ａ（配列番号３）

【図2-1】 ホスホジエステル結合ＤＮＡジヌクレオチドを介して三価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートした化合物４＿１（配列番号４）

【図2-2】 図２Ａ 化合物４＿１の残基Ａ（配列番号４）

【図3-1】 ホスホジエステル結合ＤＮＡジヌクレオチドを介して三価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートした化合物６＿１（配列番号６）

【図3-2】 図３Ａ 化合物６＿１の残基Ａ（配列番号６）

【図4-1】 ホスホジエステル結合ＤＮＡジヌクレオチドを介して三価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートした化合物５＿１（配列番号５）

【図4-2】 図４Ａ 化合物５＿１の残基Ａ（配列番号５）

【図5-1】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-2】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-3】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-4】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-5】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-6】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-7】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図5-8】 図５は、例示的なＧａｌＮＡｃ部分を示す。図５Ｌの化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、ＸはＳ又はＯであり、ＹはＳ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。図５Ｂと図５Ｄは、本明細書ではＧａｌＮＡｃ２又はＧＮ２とも呼ばれ、それぞれ、Ｃ６リンカーを有さないものと、有するものである。

【図6-1】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-2】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-3】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-4】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-5】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-6】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-7】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図6-8】 図６Ａ～図６Ｌ：オリゴヌクレオチドがの「Ａ」という用語で表される、例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートを示す。図６Ａ～Ｄにおける化合物は、ジリジンブランチャー（ｂｒａｎｃｈｅｒ）分子、ＰＥＧ３スペーサー、及び３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ａ（図６Ａ－１及び図６Ａ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｂ（図６Ｂ－１及び図６Ｂ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはアルキルリンカーなしでアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に直接結合している。図６Ｃ（図６Ｃ－１及び図６Ｃ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）及び図６Ｄ（図６Ｄ－１及び図６Ｄ－２は、同じ化合物の２つの異なるジアステレオ異性体を示す）の化合物では、オリゴヌクレオチドはＣ６リンカーを介してアシアロ糖タンパク質受容体標的化コンジュゲート部分に結合している。図６Ｅ～Ｊの化合物は、種々の長さ及び構造の市販のトレブラー（ｔｒｅｂｌｅｒ）ブランチャー分子及びスペーサー、並びに３つの末端ＧａｌＮＡｃ炭水化物部分を含む。図６Ｌ１及び６Ｌ２の化合物は、合成の一部として依然として固体支持体上にある間にオリゴヌクレオチドに添加された単量体ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトから構成され、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、独立してＹ＝Ｓ又はＯであり、ｎ＝１～３である（国際公開第２０１７／１７８６５６号を参照）。

【図7】 ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における濃度依存的な効力及び有効性について、オリゴヌクレオチドＣＭＰ ＩＤ番号３＿１、４＿１、５＿１及び６＿１をｉｎ ｖｉｔｒｏ で試験する。

【図8】 ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における濃度依存的な効力及び有効性について、オリゴヌクレオチドＣＭＰ ＩＤ番号３＿１、４＿１、５＿１及び６＿１並びに先行技術の化合物（ＣＭＰ ＩＤ番号７＿１～２３＿１）をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験する。

【図9-1】 ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における濃度依存的な効力及び有効性について、オリゴヌクレオチドアンチセンス分子及びそのより短い代謝産物をｉｎ ｖｉｔｒｏ で試験する。Ａ）ＣＭＰ ＩＤ ５＿１、Ｂ）ＣＭＰ ＩＤ ７＿１、Ｃ）ＣＭＰ ＩＤ ８＿１、Ｄ）ＣＭＰ ＩＤ ９＿１、Ｅ）ＣＭＰ ＩＤ １０＿１。

【図9-2】 ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における濃度依存的な効力及び有効性について、オリゴヌクレオチドアンチセンス分子及びそのより短い代謝産物をｉｎ ｖｉｔｒｏ で試験する。Ａ）ＣＭＰ ＩＤ ５＿１、Ｂ）ＣＭＰ ＩＤ ７＿１、Ｃ）ＣＭＰ ＩＤ ８＿１、Ｄ）ＣＭＰ ＩＤ ９＿１、Ｅ）ＣＭＰ ＩＤ １０＿１。

【図9-3】 ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１における濃度依存的な効力及び有効性について、オリゴヌクレオチドアンチセンス分子及びそのより短い代謝産物をｉｎ ｖｉｔｒｏ で試験する。Ａ）ＣＭＰ ＩＤ ５＿１、Ｂ）ＣＭＰ ＩＤ ７＿１、Ｃ）ＣＭＰ ＩＤ ８＿１、Ｄ）ＣＭＰ ＩＤ ９＿１、Ｅ）ＣＭＰ ＩＤ １０＿１。

【図10】 ＧａｌＮＡｃコンジュゲートＣＭＰ ＩＤ ５＿１で処置したマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ分析のための研究プロトコル

【図11】 ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドアンチセンスＣＭＰ ＩＤ番号３＿１及び５＿１で処置したＰＸＢマウスの肝臓組織におけるＲＴＥＬ１ ｍＲＮＡのレベル

【図12】 ＧａｌＮＡｃコンジュゲートＣＭＰ ＩＤ ５＿１で処置したＨＢＶ感染ＰＸＢマウスのｉｎ ｖｉｖｏ分析のための研究プロトコル。

【図13】 ＧａｌＮＡｃコンジュゲートＣＭＰ ＩＤ ５＿１及び対照で処置したＨＢＶ感染ＰＸＢマウスの肝臓組織におけるＲＴＥＬ１ ｍＲＮＡレベル及びＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡレベル：Ａ）１０５日目、Ｂ）５６日目。