特許7928020IP Force 特許公報全文掲載

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グロフィタマブを、ゲムシタビン及びオキサリプラチン（ＧｅｍＯｘ）と組み合わせて投与することにより、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、難治性又は再発性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 試験治療群：ゲムシタビン＋オキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブ（Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘ群）のレジメンを示している。
【図2】 対照群：ゲムシタビン＋オキサリプラチンとの組み合わせでのリツキシマブ（Ｒ－ＧｅｍＯｘ群）のレジメンを示している。
【図3】 リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｒ－ＧｅｍＯｘ；実線）又はグロフィタマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘ；破線）を投与されたＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）患者の全生存（ＯＳ）率を示すカプラン・マイヤー図である。Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘを投与された患者は、より高いＯＳを呈した（ハザード比＝０．５９；Ｐ値＝０．０１０７）。
【図4】 リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｒ－ＧｅｍＯｘ；実線）又はグロフィタマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘ；破線）を投与されたＩＴＴ（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）患者の無増悪生存率を示すカプラン・マイヤー図である。Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘを投与された患者は、より高いＰＦＳを呈した（ハザード比＝０．３４；Ｐ値＜０．００００１）。
【図5】 ２０２４年２月１６日をカットオフ日としたフォローアップ分析における、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｒ－ＧｅｍＯｘ；実線）又はグロフィタマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘ；破線）を投与されたＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者の全生存（ＯＳ）率を示すカプラン・マイヤー図である。Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘを投与された患者は、より高いＯＳを呈した（ハザード比＝０．６２；９５％ ＣＩ：０．４３～０．８８）。
【図6】 ＣＲＳ及びグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価するための、ｉｎ ｖｉｖｏ試験のデザインを示している。
【図7】 グロフィタマブ及びデキサメタゾンで処置されたマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示している。
【図8A】 治療Ａ～Ｇの４時間後の、第１及び第２のグロフィタマブ注入後のマウスにおけるサイトカイン測定を示している。Ａ：ビヒクル、Ｂ：グロフィタマブ；Ｃ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（１時間前）；Ｄ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前＋２４時間後）４ｍｇ／ｋｇ；Ｅ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前）２ｍｇ／ｋｇ；Ｆ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前＋２４時間後）２／４ｍｇ／ｋｇ；Ｇ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前）６／２ｍｇ／ｋｇ。
【図8B】 治療Ａ～Ｇの２８時間後の、第１及び第２のグロフィタマブを注射した後のマウスにおけるサイトカイン測定を示している。Ａ：ビヒクル、Ｂ：グロフィタマブ；Ｃ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（１時間前）；Ｄ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前＋２４時間後）４ｍｇ／ｋｇ；Ｅ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前）２ｍｇ／ｋｇ；Ｆ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前＋２４時間後）２／４ｍｇ／ｋｇ；Ｇ：グロフィタマブ＋デキサメタゾン（２４時間及び１時間前）６／２ｍｇ／ｋｇ。
【図9】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対する、デキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価するための、ｉｎ ｖｉｖｏ試験のデザインを示している。
【図10A】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価する前臨床試験における腫瘍増殖速度を、腫瘍体積の中央値として示している。ＣＤ２０－ＴＣＢ＝グロフィタマブ、統計：一方向ＡＮＯＶＡ。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図10B】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価する前臨床試験における、種々の治療群内の各マウスについて、個々の腫瘍増殖の軌跡を示している。ＣＤ２０－ＴＣＢ＝グロフィタマブ、統計：一方向ＡＮＯＶＡ。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図10C】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価する前臨床試験における、統計分析のための試験終了時の群Ｄ～Ｈの腫瘍体積を示している。ＣＤ２０－ＴＣＢ＝グロフィタマブ、統計：一方向ＡＮＯＶＡ。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図11A】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価する前臨床試験の第１のサイクルにおける最後のデキサメタゾン投与（１０日目）の６時間後の、血清中のサイトカイン（ＩＬ６及びＩＬ２）測定を示している。ＣＤ２０－ＴＣＢ＝グロフィタマブ、統計：一方向ＡＮＯＶＡ。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図11B】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価する前臨床試験の第１のサイクルにおける最後のデキサメタゾン投与（１０日目）の６時間後の、血清中のサイトカイン（ＭＣＰ－１及びＩＦＮ－γ）測定を示している。ＣＤ２０－ＴＣＢ＝グロフィタマブ、統計：一方向ＡＮＯＶＡ。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図11C】 ＣＲＳ並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせでのグロフィタマブの有効性に対するデキサメタゾンのスケジューリングの効果を評価する前臨床試験の第１のサイクルにおける最後のデキサメタゾン投与（１０日目）の６時間後の、血清中のサイトカイン（ＩＬ－８及びＩＬ－１０）測定を示している。ＣＤ２０－ＴＣＢ＝グロフィタマブ、統計：一方向ＡＮＯＶＡ。＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図12】 試験ＧＯ４５４３４の試験スキーマを示している。デキサメタゾンは、７、９、１４及び１６日目に経口投与された。＊デキサメタゾンは、グロフィタマブ投与の前に静脈内注入により６０分間投与された；＊＊デキサメタゾンは、ＣＲＳを経験せずに少なくとも１回の３０ｍｇ用量のグロフィタマブに耐えた参加者に対する試験責任者の評価に基づいて任意で投与された。注記：サイクル１～８では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与されなければならない。サイクル２～８では、グロフィタマブは、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの前に投与されなければならない。
【図13】 ＳＴＡＲＧＬＯ治験の最新の分析における、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｒ－ＧｅｍＯｘ；実線）又はグロフィタマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘ；破線）を投与された患者の全生存（ＯＳ）率を示すカプラン・マイヤー図である。Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘを投与された患者は、より高いＯＳを呈した（ハザード比＝０．６２）。
【図14】 ＳＴＡＲＧＬＯ治験の最新の分析における、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｒ－ＧｅｍＯｘ；実線）又はグロフィタマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン（Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘ；破線）を投与された患者の無増悪生存（ＰＦＳ）率を示すカプラン・マイヤー図である。Ｇｌｏｆｉｔ－ＧｅｍＯｘを投与された患者は、より高いＰＦＳを呈した（ハザード比＝０．４０）。

代表図 図1本件の代表的な図

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