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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-12
(54)【発明の名称】フルエンスルホンの製造のための方法及び中間体
(51)【国際特許分類】
C07D 277/36 20060101AFI20220104BHJP
【ＦＩ】
C07D277/36
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021517567
(86)(22)【出願日】2019-09-26
(85)【翻訳文提出日】2021-05-25
(86)【国際出願番号】 IL2019051063
(87)【国際公開番号】W WO2020065652
(87)【国際公開日】2020-04-02
(31)【優先権主張番号】62/736,498
(32)【優先日】2018-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】593091979
【氏名又は名称】アダマ・マクテシム・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000741
【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ゼル，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】コーエン，シュロミ
(57)【要約】
本発明は、式：Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２（中間体Ｂ）［式中、Ｘ１及びＸ２は独立してハロゲン原子である］の化合物の前記Ｘ１及びＸ２原子の除去のための脱ハロゲン化の段階を含む式：Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２（式Ｉ’）［式中、Ｒは複素環式５員芳香環であり、ｎは０、１又は２である］の複素環式フルオロアルケニルスルホンならびにそれらのチオエーテル及びスルホキシド前駆体の製造方法を提供する。新規な中間化合物も含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
［式中、Ｘ１及びＸ２は独立してハロゲン原子である］
の化合物を脱ハロゲン化して、前記Ｘ１及びＸ２原子を除去する段階を含む、
式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ’）
［式中、Ｒは複素環式５員芳香環であり、ｎは０、１又は２である］
の複素環式フルオロアルケニルスルホンならびにそれらのチオエーテル及びスルホキシド前駆体の製造方法。
【請求項2】
Ａ）第一の有機溶媒中で、式Ｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２［式中、Ｌはチオール基による置換が可能な離脱基であり、そしてＸ１及びＸ２は同一又は異なり得るハロゲン原子である］のフッ素化ハロアルカンを用いて、チオールＲ－ＳＨ［式中、Ｒは複素環式５員芳香環である］をアルキル化して、式：Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を有するチオエーテルを形成し、
Ｂ）任意に第二の有機溶媒中で、中間体Ａを環塩素化して、式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
を有する塩素置換チオエーテルを製造し、そして任意に中間体Ｂをその対応する酸化形態Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２［式中、ｎは１又は２である］に酸化し；
Ｃ）第三の有機溶媒中で、中間体Ｂ又はその酸化形態を脱ハロゲン化して、前記Ｘ１及びＸ２原子を除去し、式Ｉ’：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ’）
の化合物を製造し、
そしてｎ＝０又はｎ＝１の場合、任意に前記式Ｉ’の化合物を酸化して、複素環式フルオロアルケニルスルホン：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与える
段階を含み、ここで連続する段階で用いられる溶媒は同一又は異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ａ）チオールＲ－ＳＨをアルキル化して中間体Ａ：Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を与え；
Ｂ）中間体Ａを環塩素化して中間体Ｂ：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
を製造し、
Ｃ）中間体Ｂを脱ハロゲン化してＸ１及びＸ２ハロゲン原子を除去し、式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （中間体Ｃ）
のチオエーテルフッ素化アルケンを製造し、
そして任意に中間体Ｃを酸化して、複素環式フルオロアルケニルスルホン：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与えることを含む、脱ハロゲン化を経ている中間体Ｂが式Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２の塩素置換チオエーテルである請求項２に記載の方法。
【請求項4】
チオールＲ－ＳＨが２－メルカプトチアゾール：【化1】
【請求項5】
式Ｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２のフッ素化ハロアルカンがＨａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２であり、式中、Ｈａｌはハライドである請求項２ないし４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項6】
アルキル化段階が、第一の溶媒中で塩基の存在下に加熱下で２－メルカプトチアゾールをフッ素化ハロアルキルハライドＨａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２と合わせ、反応を完了させ、仕上げられた有機溶液を集め、仕上げられた有機溶液から中間体Ａを単離し、任意に精製するか、又は中間体Ａを含む有機溶液を環塩素化段階に進めることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
フッ素化ハロアルキルハライドＨａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２が１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタンである、請求項５又は６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項8】
環塩素化反応が、第二の有機溶媒中で中間体Ａ：Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
と塩素化剤を合わせ、そして反応混合物から中間体Ｂ：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
を回収することを含む、請求項３ないし７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項9】
塩素化剤が塩化スルフリル、元素状塩素、トリクロロイソシアヌル酸及びＮ－クロロスクシンイミドからなる群より選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
環塩素化反応を経る中間体Ａが、式：【化2】
【化3】
【請求項11】
Ｘ１及びＸ２ハロゲン原子を除去するための式：Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の中間体Ｂの脱ハロゲン化反応が、還元剤の使用を含む、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項12】
還元剤が還元性金属である請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
還元性金属が亜鉛である請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
脱ハロゲン化反応を経る中間体Ｂが式：【化4】
【請求項15】
用いられるチオールが２－メルカプトチアゾールであり、それは第一の有機溶媒中の溶液の形態でアルキル化段階（Ａ）に供給され、前記溶液は、酸性水性媒体中でジチオカルバメート塩を用いてクロロアセトアルデヒドの閉環反応を行い、４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオン、その互変異性体又は異性体を与え、それを脱水して前記２－メルカプトチアゾールを与え：【化5】
【請求項16】
第一の有機溶媒が要件：１）第一の溶媒中の２－メルカプトチアゾールの２５℃における溶解度は５重量％以上である；及び
２）溶媒は少なくとも１種の塩素化試薬に対して十分に不活性である
を満たす水に非混和性の有機溶媒である請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
アルキル化段階が完了した後に、第一の有機溶媒中の【化6】
【請求項18】
第一の溶媒が脂肪族ニトリル及びＲ１が脂肪族環であり、Ｒ２が直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルである式Ｒ１－Ｏ－Ｒ２のエーテルからなる群より選ばれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
第一の溶媒が脂肪族ニトリルであり、それはｎ－ブチロニトリルである請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
第一の有機溶媒が水に非混和性のＣ４－Ｃ５アルカノールであり、方法がアルキル化生成物を単離し、そして塩素化反応の前に第二の有機溶媒に溶媒交換する段階を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項21】
水に非混和性のアルカノールが１－ペンタノールであり、それは塩素化の前にハロゲン化芳香族炭化水素に交換される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
さらに中間体Ｃを酸化することを含む請求項３ないし２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項23】
フルエンスルホン：【化7】
【請求項24】
式Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２の中間体Ｂの酸化形態が脱ハロゲン化を経る請求項２に記載の方法であって、前記方法はＡ）チオールＲ－ＳＨをアルキル化してチオエーテル
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を与え；
Ｂ）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
Ｃ）中間体Ｂを酸化して対応する中間体Ｂの酸化形態を製造し、それは式：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２
のスルホンであり、
Ｄ）前記中間体Ｂの酸化形態を脱ハロゲン化して複素環式フルオロアルケニルスルホン：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与えることを含み、ここで連続する段階で用いられる溶媒は同一又は異なる、方法。
【請求項25】
酸化を経る中間体Ｂが：【化8】
【請求項26】
中間体Ｂが混合物ＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４からなる酸化剤を用いて酸化される、請求項２４又は２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項27】
あらかじめアルカノール及び中間体Ｂ１が装入された反応容器に試薬ＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４を徐々に加えることを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
脱ハロゲン化を経る中間体Ｂの酸化形態が：【化9】
【請求項29】
脱ハロゲン化反応が還元性金属の使用を含む、請求項２４ないし２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項30】
テトラヒドロフラン中における亜鉛の使用を含み、前記亜鉛をその場活性化する、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
式【化10】
の化合物又はその酸付加塩。
【請求項32】
ｍ＝０である請求項３１に記載の化合物：【化11】
【請求項33】
式：【化12】
の化合物又はその酸付加塩。
【請求項34】
ｎ＝０である請求項３３に記載の化合物：【化13】
【請求項35】
ｎ＝２である請求項３３に記載の化合物：【化14】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
複素環式フルオロアルケニルスルホンの種類に属する強力な殺線虫剤（ｎｅｍａｔｉｃｉｄｅ）であるフルエンスルホンは以下の化学構造を有する。
【0002】
【化1】
【0003】
フルエンスルホン［化学名：５－クロロ－２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）スルホニル］チアゾール］は乳化性濃厚調剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉａｂｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として市場で商業的に入手可能である。それは特許文献１、実施例３において最初に報告され、そこでそれは下記の２段階合成を介して製造された：
【0004】
【化2】
【0005】
合成は、芳香環への塩素原子の付加のための式ＩＩＩ｛化学的に２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾールと命名される｝の化合物の塩素化からなり、続いてスルホニル基の形成のために式ＩＩの塩素保有スルフィドを酸化し、フルエンスルホンに達することがわかる。かくしてフルエンスルホンの直接の前駆体は式ＩＩの化合物である。その化学名は５－クロロ－２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾールである。下記でそれを「中間体Ｃ１」と命名する場合がある。
【0006】
特許文献１に従って出発材料として用いられた式ＩＩＩの化合物はもっと前の公開文献、特許文献２から既知である。特許文献２の実施例１６は、２－メルカプトチアゾールと１，１，２－トリフルオロ－４－ブロモ－１－ブテンのカップリングにより２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾールが製造されることを示している：
【0007】
【化3】
【0008】
実際に、特許文献２に示される通り、式Ｖの混合ハロアルケンは活性複素環式フルオロアルケニルスルホンの製造において重要な役割を果たし、それはハロアルケン（Ｖ）を用いる複素環式チオール（ＩＶ）のアルキル化が必須のフルオロアルケニル官能基を化合物の構造中に直接導入するからである。この理由で、先行技術で報告される複素環式フルオロアルケニルスルホンの製造は多くの場合に式Ｖの混合ハロアルケンに基づいている。
【0009】
しかしながら、この発明の支持において行われた実験研究は、炭素－炭素二重結合の導入が塩素化され易い部位を形成し、かくして環塩素化反応を迂回し、それは望ましくない副生成物に続くので、上記で概述されるスキームに従って複素環式チオール（ＩＶ）とハロアルケンＶのカップリングを行うのは早すぎることを示している。フルエンスルホンのための先行技術に基づく合成は望ましくない副反応のために収率の低下に苦しめられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】欧州特許第１２００４１８号明細書
【特許文献2】国際公開第８６／０７５９０号パンフレット
【発明の概要】
【0011】
今回我々は、式Ｖの混合ハロアルケンの使用を必要としない合成経路を介してフルエンスルホンのような複素環上にハロゲン原子を保有する複素環式フルオロアルケニルスルホンを得られることを見出した。複素環式チオール（ＩＶ）のアルキル化は混合ハロアルケン（Ｖ）の代わりに混合ハロアルカンを用いて、例えば１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタン（ＢｒＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦＣｌ－ＣＦ２Ｂｒ）を用いて達成され、対応するスルフィド（チオエーテル）を形成する。アルキル化反応に塩素化が続き、競争的な炭素－炭素二重結合の不在下で塩素原子を複素環に独占的に結合させる。後になってから末端炭素－炭素二重結合を形成する脱ハロゲン化（例えば還元）反応を介して、必要な炭素－炭素二重結合を分子に導入する。スルフィドをスルホニル基に転換する酸化段階に関し、それは塩素化段階又は脱ハロゲン化段階のいずれかの後に行われる場合がある。酸化形態が塩素化に適していないことは注目に値する。従って合成は段階の順序において互いに異なる経路を介して行われる場合があり；方法に課せられる（ｐｌａｃｅｄ ｏｎ）主な要件は塩素化段階が脱ハロゲン化（還元）段階に先行することである。方法の二者択一的経路、経路１及び経路２を、塩素化段階について失敗した経路３と一緒に、下記に描かれる反応スキーム（スキームでは前記の２－メルカプトチアゾール出発材料のアルキル化段階において１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタンを用いた）により示す：
【0012】
【化4】
【0013】
経路１に従う合成経路が好ましい；それは下記に示され、そこにおいて矢印１、２、３はそれぞれアルキル化（カップリング）、塩素化及び脱ハロゲン化（還元）段階に対応する。経路１の合成が通過する最も好ましい重要中間体はそれぞれ中間体Ａ１、Ｂ１及びＣ１と命名される。
【0014】
【化5】
【0015】
上記で示した方法の有効性は、段階を短縮する（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｎｇ）ことにより、すなわち反応混合物又は仕上げられた溶液を１つの段階から続く段階に直接、中間生成物の単離又は溶媒の交換なしで進めることによりさらに強化される。多段階反応において、多くの場合、1つの段階から次の段階に進む時に溶媒を置き換えることが必要である。下記に報告する１系列の試験は、合成経路が下記の通りに２－メルカプトチアゾール（ＩＶ）の合成で出発し、同じ溶媒を用いてアルキル化（１）及び塩素化（２）に進む短縮設計に適していることを示す。選ばれる溶媒は２つの主要な要件：（ｉ）２－メルカプトチアゾールに関する優れた、すなわち１０重量％以上の可溶化能力（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）；及び（ｉｉ）塩素化に対する十分な不活性性を満たす。短縮法における使用用の溶媒選択のために役立つことができる試験を下記に示す。しかしながら本発明の方法は短縮設計に制限されない；方法は１種以上の中間体の単離、それらの精製及び方法段階の間の溶媒の交換を用いて行われる場合がある。例えば２－メルカプトチアゾール（ＩＶ）の合成及びアルキル化段階（１）を短縮し、続いて塩素化段階（２）の前に溶媒を交換することができる。
【0016】
従って、本発明は主に式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
［式中、Ｘ１及びＸ２は独立してハロゲン原子である］
の化合物の前記Ｘ１及びＸ２原子の除去のための脱ハロゲン化の段階を含む式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ’）
［式中、Ｒは複素環式、好ましくは５員芳香環（特にチアゾール）であり、ｎは０、１又は２である］
の複素環式フルオロアルケニルスルホンならびにそれらのチオエーテル及びスルホキシド前駆体の製造方法を目的とする。
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
［式中、Ｘ１及びＸ２は独立してハロゲン原子である］
の化合物の前記Ｘ１及びＸ２原子の除去のための脱ハロゲン化の段階を含む式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ’）
［式中、Ｒは複素環式、好ましくは５員芳香環（特にチアゾール）であり、ｎは０、１又は２である］
の複素環式フルオロアルケニルスルホンならびにそれらのチオエーテル及びスルホキシド前駆体の製造方法を目的とする。
【0017】
特に前記方法は：
１）第一の有機溶媒中で式Ｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２［式中、Ｌはチオール基による置換が可能な離脱基であり、例えばＬはブロミド又はヨーダイドのようなハライドであり；Ｘ１及びＸ２は同一又は異なる場合があるハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素である］のフッ素化ハロアルカンを用いてチオールＲ－ＳＨ［式中、Ｒは複素環式５員芳香環、特にチオフェン、チアゾール及びチアジアゾールからなる群より選ばれる硫黄含有環、最も好ましくチアゾールであり、Ｒ－ＳＨは式：
１）第一の有機溶媒中で式Ｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２［式中、Ｌはチオール基による置換が可能な離脱基であり、例えばＬはブロミド又はヨーダイドのようなハライドであり；Ｘ１及びＸ２は同一又は異なる場合があるハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素である］のフッ素化ハロアルカンを用いてチオールＲ－ＳＨ［式中、Ｒは複素環式５員芳香環、特にチオフェン、チアゾール及びチアジアゾールからなる群より選ばれる硫黄含有環、最も好ましくチアゾールであり、Ｒ－ＳＨは式：
【0018】
【化6】
【0019】
のチオールである］
をアルキル化して式：
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を有するチオエーテルを形成し、
２）任意的に第二の有機溶媒中で（すなわち無溶媒反応が可能である）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換化合物を製造し、そして任意的に中間体Ｂをその対応する酸化形態Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２［式中、ｎは１又は２である］に酸化し；
３）第三の有機溶媒中で中間体Ｂ又はその酸化形態を脱ハロゲン化して前記Ｘ１及びＸ２原子を除去し、式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （ｎ＝０、１、２；式Ｉ’）
の化合物を製造し、
そしてｎ＝０又はｎ＝１の場合、任意的に式Ｉ’の化合物を酸化して殺線虫活性を有する式Ｉ：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
の複素環式フルオロアルケニルスルホンを与える
段階を含む。
をアルキル化して式：
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を有するチオエーテルを形成し、
２）任意的に第二の有機溶媒中で（すなわち無溶媒反応が可能である）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換化合物を製造し、そして任意的に中間体Ｂをその対応する酸化形態Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２［式中、ｎは１又は２である］に酸化し；
３）第三の有機溶媒中で中間体Ｂ又はその酸化形態を脱ハロゲン化して前記Ｘ１及びＸ２原子を除去し、式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （ｎ＝０、１、２；式Ｉ’）
の化合物を製造し、
そしてｎ＝０又はｎ＝１の場合、任意的に式Ｉ’の化合物を酸化して殺線虫活性を有する式Ｉ：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
の複素環式フルオロアルケニルスルホンを与える
段階を含む。
【0020】
式Ｉ’はスルホン（ｎ＝２、特定的に式Ｉにより同定される）及びそれらの非酸化前駆体を包含することが注目される。特にｎ＝０の場合、脱ハロゲン化に続いて本明細書で中間体Ｃ：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （中間体Ｃ）
として同定されるチオエーテルフッ素化アルケン化合物が得られる。
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （中間体Ｃ）
として同定されるチオエーテルフッ素化アルケン化合物が得られる。
【0021】
連続する段階で用いられる溶媒（例えばアルキル化及び塩素化において用いられる第一及び第二の溶媒）は同一又は異なることができることにも注目するべきである。
【0022】
前記方法の好ましい変形は：
Ａ）チオールＲ－ＳＨをアルキル化してチオエーテル
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を与え；
Ｂ）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
Ｃ）中間体Ｂを脱ハロゲン化してＸ１及びＸ２ハロゲン原子を除去し、式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （中間体Ｃ）
のチオエーテルフッ素化アルケンを製造し、
そして任意的に中間体Ｃを酸化して複素環式フルオロアルケニルスルホン（例えばフルエンスルホン）：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与えることを含む。
Ａ）チオールＲ－ＳＨをアルキル化してチオエーテル
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を与え；
Ｂ）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
Ｃ）中間体Ｂを脱ハロゲン化してＸ１及びＸ２ハロゲン原子を除去し、式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （中間体Ｃ）
のチオエーテルフッ素化アルケンを製造し、
そして任意的に中間体Ｃを酸化して複素環式フルオロアルケニルスルホン（例えばフルエンスルホン）：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与えることを含む。
【0023】
好ましくは、Ｒはチアゾールであり、Ｘ１はＣｌであり、Ｘ２はＢｒである。従ってそれぞれ次式：
【0024】
【化7】
【0025】
により示される中間体Ａ１及びＢ１は本発明の追加の側面を形成し；特に有用なのはｎ＝０である中間体Ａ１及びＢ１ならびにそれらの塩（酸付加塩）である：
【0026】
【化8】
【0027】
アルキル化段階（１）のために必要な出発材料は商業的に入手可能であるか又は既知の方法により製造され得る。
【0028】
離脱基Ｌがハライド（Ｈａｌ）である出発材料Ｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２は本明細書で「フッ素化ハロアルキルハライド」と命名され；Ｘ１及びＸ２が互いに異なる場合、出発材料は１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタン（ＨａｌはＢｒであり、Ｘ１はＣｌであり、そしてＸ２ はＢｒである）のように「混合フッ素化ハロアルキルハライド」と命名される。これらの化合物は、例えばジクロロメタン中で式Ｈａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２の４－ハロ－１，１，２－トリフルオロブテンの二重結合にハロゲン（Ｃｌ２、Ｂｒ２）又は混合ハロゲン（ＢｒＣｌ、ＩＣｌ、ＩＢｒ）を付加し、式Ｈａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２のビシナルジハライド、例えば隣接炭素上の塩素／臭素／ヨウ素原子を与えることにより、又は文献中で、例えばＳｈｅｌｌｈａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．による論文［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３（１２） ｐ．４５３２－４５３８（２００８）及び補足資料］中で見い出され得る他の方法により製造され得る。別の有用な方法はＴａｒｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（４），ｐ．８６４－８６９（１９６９）］により記載されている通り、エチレンをＣＦ２Ｘ１－ＣＦＸ２Ｘ３と反応させることからなる。
【0029】
アルキル化段階に関与する他の出発材料、チオール（ＩＶ）、すなわち２－メルカプトチアゾールは、米国特許第２，６０３，６４７号明細書及び米国特許第２，６０３，６４８号明細書に示されている環化反応により、すなわちチオシアノアセトアルデヒドを硫化水素又はチオウレアと反応させることにより得られ得る。
【0030】
意図される短縮設計に十分に適合し、従って本発明の別の側面を形成するチオール（ＩＶ）の合成への好ましい方法は、チオール（ＩＶ）の合成からの仕上げられた溶液を回収する段階を含み、その方法では仕上げられた溶液をチオール（ＩＶ）の単離なしでアルキル化段階に進めることができるように、チオール（ＩＶ）を水に非混和性の有機溶媒中に溶解する。
【0031】
下記に示され、米国特許第５，９９４，５５３号明細書に記載されている製造方法を用いてこの方法を実現することができ、それはジチオカルバメート塩（ＤＴＣと省略される）を用いてクロロアセトアルデヒド（２－ＣＡＡ）を閉環反応させて４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオン（下記に描かれる反応スキーム中の１３５又はヒドロキシが環の５位における炭素に結合しているその異性体又はそれらの互変異性体；下記では４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオンの名前により集合的に示す）を与え、続いて脱水して水分子を失い、２－メルカプトチアゾール（ＭＴＺと省略）に達することを含む：
【0032】
【化9】
【0033】
かくしてジチオカルバメート塩を用いてクロロアセトアルデヒドを閉環反応させ、それは酸性水性媒体中で、一般的に室温で行われて４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオン、それらの異性体又は異性体の混合物を形成し、脱水反応が続き、それは高められた温度で行われ、そこにおいて４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオンは水性媒体中で脱水を受け、その後、水に非混和性の有機溶媒を用いてそのようにして生成する２－メルカプトチアゾールを抽出し、それにより水に非混和性の有機溶媒中に溶解した２－メルカプトチアゾールからなる仕上げられた有機溶液を回収することにより２－メルカプトチアゾールが得られる。
【0034】
好ましくは２－メルカプトチアゾールは、酸性水性環境中で（酸性環境は無機又は有機酸により供給される）クロロアセトアルデヒドをジチオカルバメート塩［２ＨＮＣ（Ｓ）Ｓ－Ｍ＋，式中、Ｍ＋は好ましくはアンモニウムであり；アンモニウム塩は本明細書でＡＤＴＣと省略され；しかしナトリウム及びカリウム塩も用いられ得る］と反応させて４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオンの水性懸濁液を形成し、反応混合物を加熱して反応を完了させ、水に非混和性の有機溶媒を用いて反応混合物を抽出し、反応塊を有機相と水相に分離し、有機相から２－メルカプトチアゾールを単離する（そして任意的に精製する）か又は２－メルカプトチアゾールを含む仕上げられた有機溶液をアルキル化段階に進めることにより得られる。
【0035】
例えばクロロアセトアルデヒド水溶液を塩酸のような無機酸又は有機酸の添加により酸性化し、それに続いてジチオカルバメート塩の水溶液を反応容器に徐々に供給する。塩の添加はある時間をかけて、例えば最高で数時間かけて行われ；添加は０から５０℃まで、例えば２０－３５℃までの温度で行われる。
【0036】
ＡＤＴＣを添加すると４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオンが水溶液から沈殿し、懸濁液が生成する。ＡＤＴＣの添加が完了した後、懸濁液をある追加の時間、撹拌下に保つ。
【0037】
４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオンを２－メルカプトチアゾールに転換するために、反応混合物を３５℃から還流温度まで、例えば５０から９０℃までの範囲内の温度に加熱する。
【0038】
次に、反応混合物の仕上げは２－メルカプトチアゾールの抽出を含む。２－メルカプトチアゾールの抽出のための有機溶媒の選択は、方法が短縮設計に適合するかどうかを決定する。すなわち２－メルカプトチアゾールの仕上げ段階及び続く塩素化段階に十分に適合する溶媒を選ぶ場合がある。溶媒の選択に影響する因子は、水への非混和性、２－メルカプトチアゾールに関する高い可溶化能力及び塩素化試薬への十分な不活性性であり、それらをここで詳細に説明する。
【0039】
有機溶媒に課せられる主な要件は、それが水中で低い溶解度を示すことである。「水に非混和性の有機溶媒」により、室温において５．０ｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは３．０ｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは１．０ｇ／１００ｍｌ未満そしてさらにもっと好ましくは０．１ｇ／１００ｍｌ未満の水中の溶解度を有する溶媒を意味する。特に好ましいのは０．０５ｇ／１００ｍｌ未満の溶解度を有する溶媒である。アルキル置換ベンゼン（例えばトルエン）、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば１，２－ジクロロエタン）、脂肪族ニトリル（例えばＮＢＮと省略されるｎ－ブチロニトリル及びＩＢＮと省略されるイソ－ブチロニトリル）、Ｒ１が脂肪族環（ａｌｉｐｈａｔｉｃ ｒｉｎｇ）であり、Ｒ２が直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルである式Ｒ１－Ｏ－Ｒ２のエーテル（ＣＰＭＥと省略されるシクロペンチルメチルエーテルのような）、分子中に４個以上の炭素原子を有する高級アルコール（例えばイソブチルアルコール及びｎ－ペンタノール）ならびにＲ３が３個以上の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルであるＣＨ３－ＣＯＯ－Ｒ３のようなエステル（例えばＩＰＡｃと省略される酢酸イソプロピル）のような多様な有機溶媒が２－メルカプトチアゾールの抽出のために考慮される場合がある。
【0040】
しかしながら２－メルカプトチアゾールは上記の溶媒のいくつかにおいて極めて低い溶解度を示す；低下した溶解度は不溶性の相の形成を生じ、得られる反応塊が容易な仕上げに適していないという結果を伴い、例えば相分離を達成するのが困難な場合がある（例えば余分の溶媒などの添加及び追加の努力を必要とする場合がある）。それでも、十分なレベルの２－メルカプトチアゾール可溶化を与える適した種類の溶媒、特定的に脂肪族ニトリル（例えばＮＢＮ及びＩＢＮ）、エーテルＲ１－Ｏ－Ｒ２（例えばＣＰＭＥ）、高級アルコール（例えばイソブチルアルコール及び１－ペンタノールのような分子中に４個以上の炭素原子を有する）ならびにエステルＣＨ３－ＣＯＯ－Ｒ３（例えばＩＰＡｃ）がある。
【0041】
上記で指摘した通り、２－メルカプトチアゾール生成反応及び仕上げが完了したら、仕上げられた有機溶液を集める。沈殿／結晶化のような通常の方法により２－メルカプトチアゾールを有機相から単離し、再結晶又はクロマトグラフィー精製により精製することができる。単離された２－メルカプトチアゾールは次いでアルキル化反応を経る。しかしながら２－メルカプトチアゾール生成反応に用いられる有機溶媒が塩素化に対して十分に不活性なら、２－メルカプトチアゾールを含む仕上げられた溶液を次の段階（アルキル化段階）及び続いて塩素化段階に直接進める場合がある。
【0042】
要約すると、２－メルカプトチアゾールの仕上げから出発し、塩素化反応に進む方法において用いるための好ましい水に非混和性の溶媒は以下の２つの要件を満たす：
１）２５℃における第一の溶媒中の２－メルカプトチアゾールの溶解度は５重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上、例えば１５から２５重量％までである；そして
２）溶媒は芳香環を塩素化する少なくとも１種の塩素化剤（例えばＣｌ２、塩化スルフリル、Ｎ－クロロスクシンイミド及びトリクロロシアヌル酸）に対して十分に不活性である。
１）２５℃における第一の溶媒中の２－メルカプトチアゾールの溶解度は５重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上、例えば１５から２５重量％までである；そして
２）溶媒は芳香環を塩素化する少なくとも１種の塩素化剤（例えばＣｌ２、塩化スルフリル、Ｎ－クロロスクシンイミド及びトリクロロシアヌル酸）に対して十分に不活性である。
【0043】
本発明の状況における塩素化に対する溶媒の安定性を決定するためにそれを試験することができる種々の方法がある。例えば許容され得るレベルの芳香族塩素化を達成するのに必要な条件（例えば温度、時間、触媒及び光照射）下で塩素化試薬を用いて溶媒を処理すると、生成する前記溶媒の塩素化誘導体の量は、適した方法により測定されると溶媒の初期量に対して５％を超えない（好ましくは＜３％、より好ましくは＜１％）。
【0044】
溶媒が塩化スルフリルに対して（例えば８ｍｌの溶媒を２ｍｌのＳＯ２Ｃｌ２と一緒に４０℃において５時間撹拌すると、ＧＣ分析により測定される前記溶媒の塩素化誘導体のレベルは５面積％未満である）；及び塩素ガスに対して（例えば２０ｍｌの溶媒を介して塩素を１ｍＬ／分の速度で２時間泡立たせ、続いて反応容器を閉めて試料を室温で８時間撹拌すると、ＧＣ分析により測定される前記溶媒の塩素化誘導体のレベルは５面積％未満である）十分に不活性かどうかを示す試験を下記に提示する。
【0045】
ＮＢＮ、ＩＢＮ及びＣＰＭＥは下記に報告する実験研究から短縮法に適した溶媒として浮上した。
【0046】
ここでアルキル化段階（１）に移ると、アルキル化反応は、チオールＲ－ＳＨ、例えば２－メルカプトチアゾールを有機溶媒中で塩基の存在下に、例えば０℃から還流温度までの加熱下でフッ素化ハロアルキルハライドＨａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２と合わせ、反応を完了させ、仕上げられた有機溶液を集め、そして中間体Ａを仕上げられた有機溶液から単離（及び任意的に精製）するか又は中間体Ａを含む有機溶液を塩素化段階に進めることを含む。
【0047】
例えば反応容器に上記で挙げた溶媒の群から選ばれる溶媒（例えばエーテル、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化溶媒、エステル及びケトン；例えばテトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン）ならびに精製されたチオールを装入する。あるいはまた、短縮設計が意図されている場合、チオールを含む仕上げられた粗溶液（例えば２－メルカプトチアゾールを含むＮＢＮ溶液又は２－メルカプトチアゾールを含むＣＰＭＥ溶液）をアルキル化反応器に直接加える。
【0048】
２－メルカプトチアゾール：塩基のモル比は好ましくは０．０１から１０までである。適した塩基にはアルカリカーボネート、例えばＮａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３ならびにアルカリヒドロキシドが含まれる。塩基を固体形態、例えば顆粒／ペレットにおいて、又は例えば反応混合物に供給される溶液中のアルカリカーボネートの濃度が０．０１Ｍから飽和までである水溶液の形態で加える場合がある。従って反応混合物は、加えられる固体塩基を有する単一の有機相又は液体有機相及びアルカリ性薬剤が溶解されている液体水相からなる液体－液体二相系からなる場合がある。両方の場合に、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）のような相間移動触媒の添加から反応が利益を受ける場合がある；相間移動触媒の装入量は一般に２－メルカプトチアゾールに対して約０．１から１０モル％までである。
【0049】
次にフッ素化ハロアルキルハライド、Ｈａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２、特に１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタンのような混合フッ素化ハロアルキルハライドを、好ましくは加熱され激しく撹拌されている反応混合物に加える。２－メルカプトチアゾール：Ｈａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２のモル比は例えば１：１０から１０：１までで広く変わる場合があることに注目するべきであり、過剰の１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタンは蒸留により容易に回収可能である。過剰のＭＴＺは沈殿／結晶化により回収される場合がある。
【0050】
Ｈａｌ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２の添加が完了した後、反応混合物をある追加の時間、撹拌下に保つ。仕上げは水の添加、酸性化及び中に中間体Ａが溶解している仕上げられた有機溶液を集めるための相分離を含む。例えば濃縮により粗中間体Ａを仕上げられた有機溶液から単離し、精製することができる（例えば蒸留又はクロマトグラフィークリーニング（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｌｅａｎｉｎｇ）により）。あるいはまた、仕上げられた溶液は塩素化段階に向けられる。
【0051】
ここで塩素化段階（２）に移ると、塩素化反応は好ましくは有機溶媒中で中間体Ａと塩素化剤を合わせ（例えばあらかじめ中間体Ａ及び有機溶媒が装入された反応容器に塩素化剤を加えることにより）、反応を完了させ、中間体Ｂを反応混合物から回収することを含む。
【0052】
主なハロゲン化剤の例をいくつか挙げるとＣｌ２、塩化スルフリル、Ｎ－クロロスクシンイミド及びトリクロロシアヌル酸のような芳香族塩素化において有効であることが既知の塩素化剤を用いることができる。考慮されている塩素化剤に十分に不活性であるいずれの有機溶媒も用いられる場合がある；そのような溶媒には四塩化炭素、クロロホルム、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドが含まれる。しかしながら好ましくはアルキル化段階に回収される仕上げられた溶液を乾燥し（例えば蒸留を行って０．１ｗ／ｗ％の含水率に達せしめ）、乾燥された溶液を塩素化反応器、例えばＮＢＮ中の中間体Ａ１の溶液に装入する。次いで反応器に塩素化剤を徐々に供給する。
【0053】
例えば中間体Ｂ１を生成する中間体Ａ１の塩素化は塩化スルフリルを用いて達成される：
【0054】
【化10】
【0055】
塩化スルフリルをそのままの形態（ｎｅａｔ ｆｏｒｍ）で、又は中間体Ａを溶解するために用いられると同じ有機溶媒、例えばＮＢＮ中の溶液の形態で反応混合物に供給する。ＳＯ２Ｃｌ２溶液の添加はある時間をかけて、例えば最高で数時間をかけて徐々に行われる場合がある。塩素化反応は発熱性である。
【0056】
ＳＯ２Ｃｌ２の添加が完了したら、反応混合物を追加の時間、室温で撹拌し、その時間の間に周期的に反応塊を試料採取して適した分析法により反応の進行を監視する。
【0057】
仕上げは水の添加、ろ過及びろ液の有機相と水相への分離を含む。中間体Ｂ１を揮発性物質の除去により有機相から分離し、任意的に分別蒸留又はクロマトグラフィークリーニングにより精製してからそれを次の（脱ハロゲン化）段階に進める。
【0058】
本発明の別の態様において、中間体Ｂ１を生成する中間体Ａ１の塩素化を元素状塩素（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ｃｈｌｏｒｉｎｅ）を用いて達成する：
【0059】
【化11】
【0060】
あらかじめ中間体Ａ１、有機溶媒（例えばアルキル化段階に回収された仕上げられた有機溶液；仕上げられた有機溶液は塩素化段階の前に乾燥される）及びトリエチルアミンのような有機塩基が装入された反応容器に塩素を供給する。溶液を介して泡立てられ、中間体Ａ１との反応に利用可能な塩素の量は好ましくは約１．０ないし２．５当量である。許容され得る収率の達成のために反応に供給されねばならない塩素の合計量は反応温度に依存する場合がある（反応は発熱性であり、反応混合物を冷却しそれを室温に保つことは塩素の量の増加を必要とする場合がある）。
【0061】
仕上げは水を用いる洗浄及び有機相と水相への分離を含む。中間体Ｂ１を揮発性物質の除去により有機相から分離し、任意的に分別蒸留又はクロマトグラフィークリーニングにより精製してからそれを次の（脱ハロゲン化）段階に進める。
【0062】
上記で指摘した通り、２－メルカプトチアゾール合成、アルキル化（１）及び塩素化（２）の段階の短縮の代替手段（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）がある。代替手段は、２－メルカプトチアゾールを含む仕上げられた溶液（例えば１－ペンタノールのような水に非混和性のＣ４－Ｃ５アルカノール中の）をアルキル化段階に進め、アルキル化生成物（中間体Ａ）を単離し、塩素化反応の前に溶媒を例えばクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素又は上記で挙げた塩素化溶媒のリストから選ばれる別の溶媒に交換することを含む。
【0063】
ここで脱ハロゲン化段階（３）に移ると、中間体Ｂ１：
【0064】
【化12】
【0065】
中間体Ｂ１
のような中間体Ｂ［Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２］の１位及び２位における隣接炭素上の２つのハロゲン原子、Ｘ１及びＸ２の脱離は、好ましくは還元剤、例えば強力な還元性金属、特に亜鉛を用いて達成される。金属は典型的に高められた温度で適した溶媒、例えばメタノール又はエタノールのような低級アルコールあるいは酢酸と組み合されて十分に働く。Ｚｎ／メタノールの組み合わせは好ましい；反応の副生成物は対応するハロゲン化亜鉛塩である。単純なビシナルジハライドの脱ハロゲン化に役立つことが既知であるＺｎ／メタノールの組み合わせは、ハロゲン化されたフッ素化アルカン鎖を保有するチオエーテル（中間体Ｂ１）の選択的脱ハロゲン化にも有効であり、対応するチオエーテルフッ素化アルケン（中間体Ｃ１）に到達することも見いだされた。
のような中間体Ｂ［Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２］の１位及び２位における隣接炭素上の２つのハロゲン原子、Ｘ１及びＸ２の脱離は、好ましくは還元剤、例えば強力な還元性金属、特に亜鉛を用いて達成される。金属は典型的に高められた温度で適した溶媒、例えばメタノール又はエタノールのような低級アルコールあるいは酢酸と組み合されて十分に働く。Ｚｎ／メタノールの組み合わせは好ましい；反応の副生成物は対応するハロゲン化亜鉛塩である。単純なビシナルジハライドの脱ハロゲン化に役立つことが既知であるＺｎ／メタノールの組み合わせは、ハロゲン化されたフッ素化アルカン鎖を保有するチオエーテル（中間体Ｂ１）の選択的脱ハロゲン化にも有効であり、対応するチオエーテルフッ素化アルケン（中間体Ｃ１）に到達することも見いだされた。
【0066】
好ましい脱ハロゲン化反応を下記に示す：
【0067】
【化13】
【0068】
脱ハロゲン化反応は、メタノール及び亜鉛金属（好ましくは顆粒形態又は粉末形態において、しかしワイア、シート及びウールのような他の金属形態も用いられ得る）を反応器に装入し、反応混合物に中間体Ｂ（例えばＢ１）を加えることにより行われる。
【0069】
亜鉛：メタノールの重量比は広い範囲内で変わる場合がある。必要なら既知の方法により、例えば少量の元素状臭素を用いるか又はハロゲン化亜鉛を添加することにより中間体Ｂの導入の前に金属を活性化する場合がある。中間体Ｂの添加は、好ましくは（任意的に活性化された）亜鉛を含む媒体を高められた温度に加熱した後に開始するが、反応は遅い速度とはいえ室温でも進行する。
【0070】
中間体Ｂの添加が完了した後、反応混合物をある追加の時間、高められた温度で撹拌下に保つ。反応生成物、中間体Ｃ、特に中間体Ｃ１｛５－クロロ－２－（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾール｝を通常の方法（冷却、酸性化及び有機相の回収）により分離し、分別蒸留又はクロマトグラフィーにより精製する。
【0071】
最後に、化合物Ｃ１｛５－クロロ－２－（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾール｝は酸化を経てフルエンスルホンを与えることができる。酸化反応は当該技術分野で既知の方法により、欧州特許第１２００４１８号明細書及び米国特許第２００６／０００４１９６号明細書示されている通り、過酸化水素、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、ペルオキシ一硫酸カリウムのような酸化剤を用いて行われる。スルフィドをスルホンに、すなわち中間体Ｂをその酸化形態に転換するための本明細書に挙げられる他の酸化反応を行うためにも酸化剤を用いることができる：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ →
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （ｎ＝１，２）
殺線虫的に活性な材料、例えばフルエンスルホンを欧州特許第１２００４１８号明細書に記載されている目的のために用いることができる。
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ →
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （ｎ＝１，２）
殺線虫的に活性な材料、例えばフルエンスルホンを欧州特許第１２００４１８号明細書に記載されている目的のために用いることができる。
【0072】
ここで経路２に移ると、前記方法は塩素化段階に続いて経路２に迂回し、そこで合成経路は中間体Ｂの酸化に進行して対応する中間体Ｂのスルホン形態を与え、それは脱ハロゲン化を経て活性化合物、すなわちフルエンスルホンを生ずることが上記の一般的なスキームにおいてわかる。従って経路２は以下の：
Ａ）チオールＲ－ＳＨをアルキル化してチオエーテル
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を与え；
Ｂ）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
Ｃ）中間体Ｂを酸化して式：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ、スルホン形態）
の対応するスルホンを製造し、
Ｄ）中間体Ｂのスルホン形態を脱ハロゲン化して複素環式フルオロアルケニルスルホン（すなわち殺線虫的に活性な材料）：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与える
段階を含む方法により記述される。
Ａ）チオールＲ－ＳＨをアルキル化してチオエーテル
Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ａ）
を与え；
Ｂ）中間体Ａを環塩素化して式：
Ｃｌ－Ｒ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ）
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
Ｃ）中間体Ｂを酸化して式：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦＸ１－ＣＦ２Ｘ２ （中間体Ｂ、スルホン形態）
の対応するスルホンを製造し、
Ｄ）中間体Ｂのスルホン形態を脱ハロゲン化して複素環式フルオロアルケニルスルホン（すなわち殺線虫的に活性な材料）：
Ｃｌ－Ｒ－ＳＯ２－（ＣＨ２）２－ＣＦ＝ＣＦ２ （式Ｉ）
を与える
段階を含む方法により記述される。
【0073】
中間体Ａ１、Ｂ１及びＢ２を通過する経路２に従う好ましい合成経路を下記に示し、そこで矢印１、２、３はそれぞれアルキル化（カップリング）、塩素化及び酸化段階に対応する：
【0074】
【化14】
【0075】
経路１及び２はアルキル化（１）及び塩素化（２）の段階を共有するので、下記の記述は酸化反応（３）及び続く活性化合物を与える脱ハロゲン化に関する。
【0076】
酸化試薬は上記で示した、例えばスルフィドの対応するスルホンへの転換において優れた収率を達成することができる強力な酸化剤のリストから選ばれる。例えば１モルのペルオキシ一硫酸カリウムと０．５モルの重硫酸カリウム及び０．５モルの硫酸カリウムからなる混合物（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）として商業的に入手可能なＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４）を用いることができる。塩混合物は有機溶媒中に可溶性でないが、アルカノール－水（例えばメタノール－水又はエタノール－水）或いは酢酸－水のような水性／有機溶媒系中で、任意的にわずかにアルカリ性のｐＨ範囲内で、好ましくは活性酸素の損失を防ぐために低温で、例えば最高で２５℃の温度で酸化反応を進行させることができ、１０℃未満の温度でさえ用いられ得る。酸化反応、不溶性塩のろ過及びアルコール溶媒の除去が完了したら、水相の抽出的仕上げにより生成物を回収する。
【0077】
従って酸化反応の好ましい変形は、あらかじめアルカノール（例えばメタノール）及び中間体Ｂ１｛すなわち２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール｝が装入された反応容器に試薬ＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４の水溶液を徐々に加えることを含む。
【0078】
試薬ＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４の合計量はいくつかの部分に分けられ、それらを２つの連続する段階に（－ＳＯ－ → －ＳＯ２－に対応する）反応に供給し、ここで各段階は撹拌下で、１０℃未満の温度における水溶液の形態での主要部分（例えば約１．０－１．１当量の試薬）の添加及び１０℃より高い、例えば室温近辺の温度における補助的部分（例えば０．１当量未満の試薬）の添加を含む。第二段階はｐＨ制御下で行われ、ここで反応混合物のｐＨはアルカリヒドロキシドのような塩基を用いてわずかにアルカリ性に保たれる。
【0079】
例えば前記方法は以下の：
－水性形態における第一の主要量の試薬（例えば１．０－１．１当量）を２－８℃、例えば約５℃の温度で反応混合物に徐々に加え；
－懸濁液を１７－２３℃、例えば約２０℃の温度で撹拌下に保ち；
－第一の補助的量、例えば０．１当量未満を懸濁液に加え；
－懸濁液を撹拌下に保ち；
－懸濁液を２－８℃、例えば約５℃の温度に冷却し；
－反応混合物のｐＨを例えば８から９までのわずかにアルカリ性の範囲に調整し；
－水性形態における第二の主要量の試薬（例えば１．０－１．１当量）を徐々に加え；
－懸濁液を前記ｐＨ範囲において１７－２３℃、例えば約２０℃の温度で撹拌下に保ち；
－第二の補助的量、例えば０．１当量未満を懸濁液に加え；
そして懸濁液を撹拌下に保持して酸化反応を完了させる
段階を含む。
－水性形態における第一の主要量の試薬（例えば１．０－１．１当量）を２－８℃、例えば約５℃の温度で反応混合物に徐々に加え；
－懸濁液を１７－２３℃、例えば約２０℃の温度で撹拌下に保ち；
－第一の補助的量、例えば０．１当量未満を懸濁液に加え；
－懸濁液を撹拌下に保ち；
－懸濁液を２－８℃、例えば約５℃の温度に冷却し；
－反応混合物のｐＨを例えば８から９までのわずかにアルカリ性の範囲に調整し；
－水性形態における第二の主要量の試薬（例えば１．０－１．１当量）を徐々に加え；
－懸濁液を前記ｐＨ範囲において１７－２３℃、例えば約２０℃の温度で撹拌下に保ち；
－第二の補助的量、例えば０．１当量未満を懸濁液に加え；
そして懸濁液を撹拌下に保持して酸化反応を完了させる
段階を含む。
【0080】
不溶性塩を例えばろ過により分離し、任意的に液相を還元剤で処理して残留酸化剤を除去し、液相のアルカノール成分を例えば蒸留により除去し、そして酸化生成物Ｂ２を例えば適した有機溶媒を用いる抽出により水相から回収し、それに続いて例えば抽出溶媒を蒸発させることにより酸化生成物Ｂ２を抽出溶媒から白色の固体の形態で集めることにより反応混合物を仕上げる。
【0081】
得られる中間体Ｂ２は化学的に２－（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチルルスホニル）－５－クロロ－１，３－チアゾール：
【0082】
【化15】
【0083】
と命名され、本発明の別の側面を形成する。
【0084】
次に、中間体Ｂ２は脱ハロゲン化を経て殺線虫的に活性な化合物、例えばフルエンスルホンを与える。条件は、経路１に関して上記に記載した脱ハロゲン化段階で適用した条件と類似である。選択される還元剤は亜鉛（例えば粉末又は顆粒形態における）であるが；この場合、脱ハロゲン化反応は好ましくは加熱下におけるテトラヒドロフランのようなエーテル中で、例えば還流ＴＨＦ中で、既知の方法による亜鉛のその場活性化の後に行われ、例えば添加剤及び促進剤を用いる化学的活性化は、少量の元素状ハロゲン（ヨウ素の結晶又は液体臭素）の添加、ハロゲン化亜鉛、第一銅塩又は第二銅塩、例えば臭素化第二銅の添加により達成され得る。脱ハロゲン化反応段階に用いられ得る他の溶媒はＤＭＦ及びメタノールである。
【0085】
中間体Ｂ２の添加は、好ましくは（任意的に活性化された）亜鉛を含む媒体を高められた温度に加熱した後に開始されるが、反応は遅い速度とはいえ室温でも進行する。反応の進行を追跡し（例えば液体クロマトグラフィー－質量分析）、中間体Ｂ２の転換率を決定する。必要なら補足量の上記の添加剤及び促進剤を反応混合物中に導入する。次いで例えば数時間に及ぶ還流及び撹拌下で反応を完了させる。
【0086】
活性化合物の回収のための仕上げは未反応金属のろ過、酸性化、抽出法ならびに例えばカラムクロマトグラフィー法及び他による精製を含む。
略語
本明細書で、化合物をそれらの分子量及び以下の略語により互換的に同定する；互変異性体が存在する場合、それも構造及び本明細書で用いられる名称により包含される：
２－ＣＡＡ：クロロアセトアルデヒド
ＡＤＴＣ：ジチオカルバメートアンモニウム塩
１３５：４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオン
ＭＴＺ，１１７：２－メルカプトチアゾール
１，４－ＤｉＢｒ：１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタン
３３９：２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
３７４：本明細書で互換的に命名される５－クロロ－２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール；及び２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール
２５９：５－クロロ－２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾール
４０６：２－（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチルスルホニル）－５－クロロ－１，３－チアゾール
略語
本明細書で、化合物をそれらの分子量及び以下の略語により互換的に同定する；互変異性体が存在する場合、それも構造及び本明細書で用いられる名称により包含される：
２－ＣＡＡ：クロロアセトアルデヒド
ＡＤＴＣ：ジチオカルバメートアンモニウム塩
１３５：４－ヒドロキシ－２－チアゾリジンチオン
ＭＴＺ，１１７：２－メルカプトチアゾール
１，４－ＤｉＢｒ：１，４－ジブロモ－２－クロロ－１，１，２－トリフルオロブタン
３３９：２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
３７４：本明細書で互換的に命名される５－クロロ－２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール；及び２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール
２５９：５－クロロ－２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾール
４０６：２－（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチルスルホニル）－５－クロロ－１，３－チアゾール
【発明を実施するための形態】
【0087】
実施例
分析法
１）ＬＣ－ＭＳ分析
デガッサーを有するＡｃｃｅｌａ ６００ポンプ、Ａｃｃｅｌａ ＰＤＡ検出器、Ａｃｃｅｌａオートサンプラー及びＥｘｔｒａｃｔｉｖｅ ＭＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｏｒｂｉｔｒａｐ）からなるＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣ／ＭＳ系を用いてＬＣ－ＭＳ分析を行った。測定のためにＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ（２５０ｘ４．６ｍｍ，ＬＯＴ ７２３７，＃０１６０６６５Ｔ）を用い、カラムオーブンの温度を４０℃に設定した。以下のプログラムを用いた：０－２分：ＭｅＣＮ（アセトニトリル）とギ酸の５０：５０混合物（＋水中の０．１Ｍギ酸溶液）。２－８分：ＭｅＣＮ対ギ酸の６０：４０の比を選んだ。８－１５分 ＭｅＣＮ対ギ酸の９５：５の比を用いた。１５－１８分まで ＭｅＣＮ対ギ酸の３０：７０の比を用いた。それぞれの時間間隔において流量を１０００μｌ／分に設定する。１５の全実験時間を記録し、Ａチャンネルを２５４ｎｍに設定して２３０－３６０ｎｍの範囲内の波長を測定した。
２）ＧＣ－ＭＳ分析
Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｘｉ－５Ｓｉｌ ＭＳカラムが供えられたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧＣ／ＭＳモデルＩＴＱ１１００を用いてＧＣ－ＭＳ分析を行った。以下のオーブン温度プログラムを用いた：初期温度＝３４℃、初期時間２分、４０℃／分で１２５℃まで加熱、次いで保持時間なしで１０℃／分で３３０℃の最終的な温度まで加熱。次いでこの最終的な温度を５分間保持し、その後温度プログラムを終了した（ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｗａｓ ｒｅａｃｈｅｄ）。
分析法
１）ＬＣ－ＭＳ分析
デガッサーを有するＡｃｃｅｌａ ６００ポンプ、Ａｃｃｅｌａ ＰＤＡ検出器、Ａｃｃｅｌａオートサンプラー及びＥｘｔｒａｃｔｉｖｅ ＭＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｏｒｂｉｔｒａｐ）からなるＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣ／ＭＳ系を用いてＬＣ－ＭＳ分析を行った。測定のためにＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ（２５０ｘ４．６ｍｍ，ＬＯＴ ７２３７，＃０１６０６６５Ｔ）を用い、カラムオーブンの温度を４０℃に設定した。以下のプログラムを用いた：０－２分：ＭｅＣＮ（アセトニトリル）とギ酸の５０：５０混合物（＋水中の０．１Ｍギ酸溶液）。２－８分：ＭｅＣＮ対ギ酸の６０：４０の比を選んだ。８－１５分 ＭｅＣＮ対ギ酸の９５：５の比を用いた。１５－１８分まで ＭｅＣＮ対ギ酸の３０：７０の比を用いた。それぞれの時間間隔において流量を１０００μｌ／分に設定する。１５の全実験時間を記録し、Ａチャンネルを２５４ｎｍに設定して２３０－３６０ｎｍの範囲内の波長を測定した。
２）ＧＣ－ＭＳ分析
Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｘｉ－５Ｓｉｌ ＭＳカラムが供えられたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧＣ／ＭＳモデルＩＴＱ１１００を用いてＧＣ－ＭＳ分析を行った。以下のオーブン温度プログラムを用いた：初期温度＝３４℃、初期時間２分、４０℃／分で１２５℃まで加熱、次いで保持時間なしで１０℃／分で３３０℃の最終的な温度まで加熱。次いでこの最終的な温度を５分間保持し、その後温度プログラムを終了した（ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｗａｓ ｒｅａｃｈｅｄ）。
【0088】
製造１
２－メルカプトチアゾール（化合物ＩＶ）の製造
２－メルカプトチアゾール（化合物ＩＶ）の製造
【0089】
【化16】
【0090】
米国特許第５，９９４，５５３号明細書に記載されている方法に従って２－メルカプトチアゾールを製造した。５０．０ｇの全体量の２－クロロアセトアルデヒドを用いて反応が完了したら、反応混合物を２０℃に冷却し、４００ｇのＮＢＮを用いて１回及び１００ｇのＮＢＮを用いて２回抽出した。
【0091】
有機抽出物を一緒に合わせた。ＭＴＺは分析標準に対する溶液の定量分析により約７５－８０％の収率でＮＢＮ溶液中において得られる。
【0092】
製造２
２－メルカプトチアゾール（化合物ＩＶ）の製造
２－メルカプトチアゾール（化合物ＩＶ）の製造
【0093】
【化17】
【0094】
米国特許第５，９９４，５５３号明細書に記載されている方法に従って２－メルカプトチアゾールを製造した。１１０ｇの全体量の２－クロロアセトアルデヒドを用いて反応が完了したら、１－ペンタノール（２００グラム）を加え、温度を７０℃に上昇させる。反応物を完了まで１．５時間撹拌する。
【0095】
混合物を２０℃に冷却し、ろ過し、続いて相を分離する。水相をペンタノールで２回抽出し（２ｘ５０グラム）、ペンタノール中のＭＴＺの溶液を得る。
【実施例1】
【0096】
（経路１）
化合物ＩＶのアルキル化による中間体Ａ１の製造
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
化合物ＩＶのアルキル化による中間体Ａ１の製造
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
【0097】
【化18】
【0098】
撹拌機、還流コンデンサー、温度計及びｐＨメーターが供えられた１Ｌの反応器に製造１で得たＮＢＮ中のＭＴＺ溶液（１６．５重量％ＭＴＺ溶液の３５０ｇ，４９２．７９ミリモル，１．０当量）及び水（２５ｇ）を加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５重量％）を撹拌下で滴下してｐＨ４に達せしめた。
【0099】
次にＴＢＡＢ（７．５４ｇ，２３．４１ミリモル）を反応混合物に加え、続いて１，４－ＤｉＢｒ（１４３．５ｇ，４６８．１２ミリモル，０．９５当量）を加えた。次いでＮａ２ＣＯ３をゆっくり加えた（１１．５３ｇ，１２２．７ミリモル，０．２３当量）。次いで反応混合物を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（約１００ｇの１５重量％溶液）を加えてｐＨ～８－８．２に達せしめた。反応混合物を撹拌下に約１時間保ち、その時間の間に反応混合物を周期的に試料採取して反応の進行を追跡した。
【0100】
反応混合物を室温に冷却した。ＨＣｌ水溶液（３２重量％）を用いてｐＨを４に修正した。反応混合物をろ過した。ろ液を水相と有機相に分離した。有機相（４４０ｇ）はＮＢＮ中に溶解された～３５重量％の表題生成物（中間体Ａ１）からなる。収率：分析標準に対する定量分析により～９５％。溶液をさらなる精製なしで塩素化反応において用いた。
【0101】
中間体Ａ１の同定を上記に概述したＧＣ－ＭＳ－分析により確認した。従って、精製試料（カラム分離により精製された）を注入し、１０．５６分の保持時間において１つのピークを生じた。このピークのＭＳスペクトルは約ｍ／ｚ３４０．６の質量ピークの予測されるスプリットパターン（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎ）を示す。
【0102】
【実施例2】
【0103】
（経路１）
ＳＯ２Ｃｌ２を用いる中間体Ａ１の塩素化による中間体Ｂ１の製造
５－クロロ－２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
ＳＯ２Ｃｌ２を用いる中間体Ａ１の塩素化による中間体Ｂ１の製造
５－クロロ－２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
【0104】
【化19】
【0105】
実施例１で得たＮＢＮ中の中間体Ａ１の乾燥溶液（ＮＢＮ中の２８．０重量％溶液の５０４．０ｇ）が装入された１０００ｍｌの反応器において塩素化反応を行った。塩化スルフリル（７０ｇ，ＮＢＮ中の５０％溶液として加えられる）を２５℃において２．５時間かけて滴下した。添加は発熱性である；最高で５℃の温度上昇が観察された。
【0106】
ＳＯ２Ｃｌ２添加が完了したら、反応混合物を室温でさらに９０分間撹拌し、その時間の間に反応塊を周期的に試料採取して反応の進行を監視する。反応がもう進行しない場合、追加量のＳＯ２Ｃｌ２を加える必要がある。さらに６０分間撹拌した後、反応物を周期的に試料採取する。
【0107】
反応の最後に到達したら、水（２５０ｇ）を反応容器に加え、反応混合物を１５分間撹拌した。ろ紙を介して反応混合物をろ過した。ろ紙を少量のＮＢＮで洗浄した。ろ液を水相と有機相に分離した。有機相（～７５０ｇ）はＮＢＮ中に溶解された１７．５重量％の表題生成物（中間体Ｂ１）からなる。収率：分析標準に対する定量分析により～８４％。
【0108】
中間体Ｂ１の同定を上記に概述したＬＣ－ＭＳ分析により確認した。従って、精製試料（カラム分離により精製された）を注入し、１１－１９分の保持時間において１つのピークを生じた。このピークのＭＳスペクトルは約ｍ／ｚ３７５．８の質量ピークの予測されるスプリットパターンを示す。
【0109】
【実施例3】
【0110】
（経路１）
塩素ガスを用いる中間体Ａ１の塩素化による中間体Ｂ１の製造
５－クロロ－２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
塩素ガスを用いる中間体Ａ１の塩素化による中間体Ｂ１の製造
５－クロロ－２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
【0111】
【化20】
【0112】
塩素化反応を１つの三口フラスコ反応器において行った。実施例１で得たＮＢＮ中の中間体Ａ１の溶液を回転蒸発器上で蒸発させ、次いでトルエンを用いる追加の同時蒸発を行った。蒸留されたＮＢＮ（含水率が０．１ｗ／ｗ以下である）を加え、ＮＢＮ中の中間体Ａ１の～２５重量％溶液を与え、それを反応器中に装入した。トリエチルアミン（０．１当量）を溶液に加えた。反応器に塩素ガスを供給した；キャリブレーションされたバブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）を用いてガスの量を調整した。ガスの流量は０．６－０．９ミリモル／分であった。加えられた塩素の合計量は約１．７当量であった。
【0113】
シンターＮｒ．４（ｓｉｎｔｅｒ Ｎｒ．４）を用いるデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）を介して反応混合物をろ過した。有機ろ液を３０ｍｌの塩化ナトリウム水溶液（５重量％）で２回洗浄した。相分離が達成されたら、ＮＢＮ中の表題生成物（中間体Ｂ１）の溶液を集める（２４％含有率、分析標準に対する定量分析により９５％の収率を示す）。
【0114】
この試料のＬＣ－ＭＳ分析は実施例２で観察されたものと同一であった。
【実施例4】
【0115】
（経路１）
金属亜鉛を用いる脱ハロゲン化による中間体Ｂ１からの中間体Ｃ１の製造
５－クロロ－２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾール
金属亜鉛を用いる脱ハロゲン化による中間体Ｂ１からの中間体Ｃ１の製造
５－クロロ－２－［（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）チオ］チアゾール
【0116】
【化21】
【0117】
回転蒸発器上での溶液の蒸発により、実施例２のＮＢＮ溶液から中間体Ｂ１を単離した。粗粘性材料（１６３ｇ）をメタノール（１００ｇ）中に溶解した。
【0118】
１Ｌの反応器に１４０ｍＬのメタノール及び３２．４ｇの金属亜鉛（亜鉛顆粒 ＋６０；Ｎｕｍｉｎｏｒから入手可能）を装入し、撹拌下で加熱して５０℃に達せしめた。次にメタノール中の中間体Ｂ１の溶液を１．５時間かけて滴下した。添加が完了したら、反応混合物をさらに２時間還流させ且つ撹拌し、混合物を周期的に試料採取して反応の進行を追跡する。
【0119】
反応混合物を５℃に冷却する。１ＭのＨＣｌ溶液をｐＨ＜３のｐＨが得られるまでゆっくり加える（冷却下で）。揮発性物質を反応混合物から蒸発させる（ＭｅＯＨ）。得られる２相系をろ過する。有機相を分離する；表題生成物の含有率は約６０重量％であり、分析標準に対する定量分析により最高で８５％の収率に相当する。
【実施例5】
【0120】
短縮法のための溶媒選択
２－メルカプトチアゾールの溶解度を室温において多様な溶媒中で評価した。大量の２－メルカプトチアゾールを試験される溶媒に加えた。混合物を終夜撹拌した。残留固体をろ過により除去した。次いで溶液を分析標準に対する定量分析により分析し、２－メルカプトチアゾールの濃度を決定した。結果を表１に記録する。
２－メルカプトチアゾールの溶解度を室温において多様な溶媒中で評価した。大量の２－メルカプトチアゾールを試験される溶媒に加えた。混合物を終夜撹拌した。残留固体をろ過により除去した。次いで溶液を分析標準に対する定量分析により分析し、２－メルカプトチアゾールの濃度を決定した。結果を表１に記録する。
【0121】
【表1】
【0122】
２－メルカプトチアゾールのかなり濃縮された溶液（＞５重量％）を生ずる選択基準を満たすいくつかの溶媒を、塩素化試薬として塩化スルフリル又はガス状塩素を用いて塩素化に対するそれらの不活性さを決定するために試験した。塩素化反応の条件及び結果－ＧＣ分析により測定される塩素化生成物－を表２において表にする（ｔａｂｕｌａｔｅｄ）。
【0123】
【表2】
【0124】
結果は、ＮＢＮ、ＩＢＮ及びＣＰＭＥが短縮法における使用に適した溶媒として浮上することを示しており、それはそれらが両方の試験の要件（高濃度の２－メルカプトチアゾールを溶解すること及び少なくとも１種の塩素化剤に不活性であること）を満たすからである。
【実施例6】
【0125】
（経路１）
化合物ＩＶのアルキル化による中間体Ａ１の製造
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
化合物ＩＶのアルキル化による中間体Ａ１の製造
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］チアゾール
【0126】
【化22】
【0127】
撹拌機、還流コンデンサー、温度計及びｐＨメーターが供えられた１Ｌの反応器に製造２で得たペンタノール中のＭＴＺ溶液（１４．３重量％ＭＴＺ溶液の３５０ｇ）及び水（２５ｇ）を加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）を撹拌下で滴下してｐＨ４に達せしめた。
【0128】
次にＴＢＡＢ（６．６ｇ）を反応混合物に加え、続いて１，４－ＤｉＢｒ（１２４ｇ）を加えた。次いでＮａ２ＣＯ３をゆっくり加えた（１０ｇ）。次いで反応混合物を３５℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％溶液）を加えてｐＨ～８－８．５に達せしめた。反応混合物を撹拌下に約１時間保ち、その時間の間に反応混合物を周期的に試料採取して反応の進行を追跡した。
【0129】
反応混合物を室温に冷却した。ＨＣｌ水溶液（３２重量％）を用いてｐＨを４に修正した。反応混合物をろ過した。ろ液を水相と有機相に分離した。表題生成物（中間体Ａ１）を含む有機相中の有機溶媒を蒸留により除去し、続いて生成物をトップ蒸留（ｔｏｐ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）した。９０％収率。中間体Ａ１を実施例１に記載した通りに同定した。
【実施例7】
【0130】
（経路１）
ＳＯ２Ｃｌ２を用いる中間体Ａ１の塩素化による中間体Ｂ１の製造
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール
ＳＯ２Ｃｌ２を用いる中間体Ａ１の塩素化による中間体Ｂ１の製造
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール
【0131】
【化23】
【0132】
中間体Ａ１（９６．６重量％の１００ｇ）及び乾燥ＭＣＢ ３００グラムが装入された１０００ｍｌの反応器において塩素化反応を行った。塩化スルフリル（４５ｇ）を２５℃において１時間かけて滴下した。添加は発熱性でない。
【0133】
ＳＯ２Ｃｌ２添加が完了したら、反応混合物を５０℃でさらに３０分間撹拌し、その時間の間に反応塊を周期的に試料採取して反応の進行を監視する。反応がもう進行しない場合、追加量のＳＯ２Ｃｌ２を加える必要がある。さらなる６０分間の撹拌の間に、反応物を周期的に試料採取する。
【0134】
反応の最後に到達したら、水（２００ｇ）を反応容器に加え、反応混合物を１５分間撹拌した。相を水相と有機相に分離する。有機溶媒を減圧下で有機相から除去し、粗生成物を得る（中間体Ｂ１）。収率：分析標準に対する定量分析により～９０％。中間体Ｂ１を実施例２に記載した通りに同定した。
【実施例8】
【0135】
（経路２）
中間体Ｂ２を与えるための中間体Ｂ１の酸化
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）スルホニル］－５－クロロ－１，３－チアゾール
メタノール（１９０ｍｌ，２０体積（２０ｖｏｌ．））中の２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール（９．５ｇ，０．０２５モル，１．０当量）に水（４５．６ｍｌ，４．８０体積）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（８．５６ｇ，０．０２７８モル，１．１当量）の溶液を、撹拌下に５℃において３０分以内に滴下した。続いて白色の懸濁液を２０℃で１．５時間撹拌した。この時間の後にＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．４３ｇ，１．３９ミリモル，０．０６当量）を再び加え、混合物をさらに６０分間撹拌した。続いて混合物を再び５℃に冷却し、４ＭのＮａＯＨを用いて８－９のｐＨを調整し、水（４５．６ｍｌ，４．８０体積）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（８．５６ｇ，０．０２７８モル，１．１当量）の溶液を６０分以内に滴下し、その間ｐＨはまだ８－９に保持された。次いで混合物をｐＨ制御下で２０℃において６０分間撹拌した。この時間の後、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．２６ｇ，０．０９ミリモル，０．０３３当量）をもう一度加え、混合物をさらに６０分間撹拌した。
中間体Ｂ２を与えるための中間体Ｂ１の酸化
２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）スルホニル］－５－クロロ－１，３－チアゾール
メタノール（１９０ｍｌ，２０体積（２０ｖｏｌ．））中の２－［（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－５－クロロ－１，３－チアゾール（９．５ｇ，０．０２５モル，１．０当量）に水（４５．６ｍｌ，４．８０体積）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（８．５６ｇ，０．０２７８モル，１．１当量）の溶液を、撹拌下に５℃において３０分以内に滴下した。続いて白色の懸濁液を２０℃で１．５時間撹拌した。この時間の後にＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．４３ｇ，１．３９ミリモル，０．０６当量）を再び加え、混合物をさらに６０分間撹拌した。続いて混合物を再び５℃に冷却し、４ＭのＮａＯＨを用いて８－９のｐＨを調整し、水（４５．６ｍｌ，４．８０体積）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（８．５６ｇ，０．０２７８モル，１．１当量）の溶液を６０分以内に滴下し、その間ｐＨはまだ８－９に保持された。次いで混合物をｐＨ制御下で２０℃において６０分間撹拌した。この時間の後、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．２６ｇ，０．０９ミリモル，０．０３３当量）をもう一度加え、混合物をさらに６０分間撹拌した。
【0136】
塩を吸引ろ過し、白色の残留物をメタノールで２回洗浄し、次いでろ液を重亜硫酸ナトリウム溶液（９．５０ｍｌ，１．０体積）と一緒に撹拌した。メタノール画分を真空中でろ液から蒸留した。酢酸エチルを加え、有機相を水相から分離し、２相性残留物及び水相を再び酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させて９．７ｇの表題生成物を白色の固体として９４％の収率で与えた。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは構造を裏付けた；１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲスペクトルをそれぞれ図５Ａ、５Ｂ及び５Ｃに添付する。
【実施例9】
【0137】
（経路２）
金属亜鉛を用いる脱ハロゲン化による中間体Ｂ２からのフルエンスルホンの製造
反応フラスコに亜鉛（粉末，２．４ｇ，３６．９ミリモル，３．０当量）及び無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を装入した。３滴のＢｒ２を加え、反応混合物を３０分間撹拌してＺｎを活性化した。ＺｎＣｌ２（３．３４ｇ，２４．６ミリモル，２．０当量）を加え、温度を還流温度にした（ｂｒｏｕｇｈｔ ｔｏ ｒｅｆｌｕｘ）。次いで２－（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチルスルホニル）－５－クロロ－１，３－チアゾール（５．０ｇ，１２ミリモル，１．０当量）を加え、反応混合物を２４時間還流において撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳ分析に従うと部分的な転換が達成された。１当量（１２ミリモル）のＺｎＣｌ２を加え、反応をさらに７時間続けた。次いで亜鉛残留物をろ過し、ろ液に２ＭのＨＣｌを加え、続いてＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して３．７ｇの粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を生じた。残留物にＥｔ２Ｏを加え、沈殿する結晶をろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）により精製し、純粋な所望の生成物を無色の油として４７％の収率で与えた。
金属亜鉛を用いる脱ハロゲン化による中間体Ｂ２からのフルエンスルホンの製造
反応フラスコに亜鉛（粉末，２．４ｇ，３６．９ミリモル，３．０当量）及び無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を装入した。３滴のＢｒ２を加え、反応混合物を３０分間撹拌してＺｎを活性化した。ＺｎＣｌ２（３．３４ｇ，２４．６ミリモル，２．０当量）を加え、温度を還流温度にした（ｂｒｏｕｇｈｔ ｔｏ ｒｅｆｌｕｘ）。次いで２－（４－ブロモ－３－クロロ－３，４，４－トリフルオロブチルスルホニル）－５－クロロ－１，３－チアゾール（５．０ｇ，１２ミリモル，１．０当量）を加え、反応混合物を２４時間還流において撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳ分析に従うと部分的な転換が達成された。１当量（１２ミリモル）のＺｎＣｌ２を加え、反応をさらに７時間続けた。次いで亜鉛残留物をろ過し、ろ液に２ＭのＨＣｌを加え、続いてＡｃＯＥｔを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して３．７ｇの粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を生じた。残留物にＥｔ２Ｏを加え、沈殿する結晶をろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）により精製し、純粋な所望の生成物を無色の油として４７％の収率で与えた。
【図面の簡単な説明】
【0138】
【図1A】中間体Ａ１のクロマトグラムを示す。
【図1B】中間体Ａ１の質量スペクトルを示す。
【図2A】中間体Ａ１の１ＨＮＭＲを示す。
【図2B】中間体Ａ１の１３ＣＮＭＲを示す。
【図2C】中間体Ａ１の１９ＦＮＭＲを示す。
【図3A】中間体Ｂ１のクロマトグラムを示す。
【図3B】中間体Ｂ１の質量スペクトルを示す。
【図4A】中間体Ｂ１の１ＨＮＭＲを示す。
【図4B】中間体Ｂ１の１３ＣＮＭＲを示す。
【図4C】中間体Ｂ１の１９ＦＮＭＲを示す。
【図5A】中間体Ｂ２の１ＨＮＭＲを示す。
【図5B】中間体Ｂ２の１３ＣＮＭＲを示す。
【図5C】中間体Ｂ２の１９ＦＮＭＲを示す。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【国際調査報告】