特表 2022-503941 近赤外線照射により活性化された染料から生成した一重項酸素を用いた、近視および他の眼の状態の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-12

(54)【発明の名称】近赤外線照射により活性化された染料から生成した一重項酸素を用いた、近視および他の眼の状態の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/00 20060101AFI20220104BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20220104BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20220104BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20220104BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20220104BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20220104BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20220104BHJP

   A61K 41/00 20200101ALI20220104BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220104BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20220104BHJP

   A61P 27/10 20060101ALI20220104BHJP

【ＦＩ】

A61K33/00

A61K31/404

A61K31/403

A61K31/351

A61K31/382

A61K31/4436

A61K31/473

A61K41/00

A61P27/02

A61P27/06

A61P27/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021517754

(86)(22)【出願日】2019-10-23

(85)【翻訳文提出日】2021-05-17

(86)【国際出願番号】 US2019057622

(87)【国際公開番号】W WO2020086697

(87)【国際公開日】2020-04-30

(31)【優先権主張番号】62/750,095

(32)【優先日】2018-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/877,101

(32)【優先日】2019-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/797,068

(32)【優先日】2019-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508032284

【氏名又は名称】カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー

(71)【出願人】

【識別番号】506115514

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア

【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ

(71)【出願人】

【識別番号】521126900

【氏名又は名称】ユナイテッド ステイツ ガバメント レプレゼンティッド バイ ザ デパートメント オブ ヴェテランズ アフェアーズ

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＧＯＶＥＲＮＭＥＮＴ ＲＥＰＲＥＳＥＮＴＥＤ ＢＹ ＴＨＥ ＤＥＰＡＲＴＭＥＮＴ ＯＦ ＶＥＴＥＲＡＮＳ ＡＦＦＡＩＲＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100214259

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 睦也

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ビー ジャーマン

(72)【発明者】

【氏名】デニス エイ ドハーティ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート エイチ グラブス

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー ビー マロッタ

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル エム シュワルツ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA11

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA58

4C084MA66

4C084MA67

4C084ZA331

4C084ZC711

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA07

4C086BB01

4C086BC10

4C086BC13

4C086BC17

4C086BC28

4C086HA08

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA58

4C086MA66

4C086MA67

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZC71

(57)【要約】

本開示は、ＮＩＲ放射線を使用して一重項酸素を生成するのに有用な特定のヘプタメチン染料に基づく組成物、任意でこれらの染料の性能を高める添加剤および溶媒を含む組成物、ならびに近視および他の眼の状態の治療を修正するためにこれらの組成物を使用する方法に関する。 場合によっては、上記方法で、強膜の機械的強度を向上させるために近赤外線照射を使用する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

近赤外線(NIR)光活性直接処理を酸素の存在下で近赤外線で照射することを含む、組織の機械的および/または化学的特性を変化させる、または眼の状態を治療する方法;
ここで、近赤外(NIR)光活性直接処理組成物は、酸素の存在下で近赤外線で照射されると一重項酸素を生成する近赤外色素を含む;
ここで、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は、組織に隣接している(接触している)か、または組織に浸透している
ここで、照射は組織の機械的および/または化学的特性の変化をもたらし、または照射は、眼の状態の治療をもたらす。

【請求項2】

前記機械的および/または化学的特性が前記組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、弾性率、伸び、または靭性で請求項1に記載の方法。

【請求項3】

前記組織が眼組織で請求項1に記載の方法。

【請求項4】

前記眼組織が、角膜、強膜、または篩板の少なくとも一部を含む、請求項3に記載の方法。

【請求項5】

変性近視、規則的近視、強膜ブドウ腫、円錐角膜、または緑内障のうちの1つ以上を含む、眼の変形状態を有するか、または発症するリスクがある、請求項1に記載の方法。

【請求項6】

前記近赤外線(NIR)光活性直接処理を、局所的にまたは注射によって、前記患者の組織に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。

【請求項7】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項1に記載の方法:

【化1】

回転異性体、配座異性体、またはそれらの塩;
である
L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換は独立にC _1-6のアルキルまたはC _2-6アルケニルであるか、またはL ₁およびL ₃であるか、あるいはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレン置換と連結して、5-7-メンバーリングを形成してもよい、あるいはL ₃およびL ₅であるか、L ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である;
Z ¹およびZ ²の各々は独立して、5員または6員の窒素含有複素環であり、任意に別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよい;
Q ₂およびC _0-12は独立して、Hまたは5員もしくは6員の窒素含有複素環および/または場合により縮合されたアリールもしくはヘテロアリール環上に位置する置換基であり、場合により置換されたC _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、場合により置換された5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)硫酸塩もしくはその塩、-(Q ₁アルキル)ホフェートもしくはその塩、-(₂アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂ またはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である;
R ₁およびR ₂は、それぞれ独立して、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]、-(C _0-12アルキル)アミノ酸残基、または5員もしくは6員環アリールもしくはヘテロアリール、(C _0-12アルキル)-(SO ₃)-(C _0-12アルキル)(SO ₄)-R ¹⁰もしくはその塩、-(_1-6 R ¹⁰アルキル)(PO ₄)-R ¹⁰ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)OR ¹⁰、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12)CON(R ¹⁰)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂もしくはその塩もしくは-(アルキル)ホウ酸)エステルで置換されていてもよい;
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたダリロキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分である。

【請求項8】

(a)Z₁およびZ₂の5員または6員の窒素含有複素環は、独立して、ピロール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾール環、オキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジル、チアゾール環、セレナゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、またはピリジン環を含む;
(b)Z ₁およびZ ₂の5員または6員の窒素含有複素環は、独立して、フェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基に縮合される
(c)Z₁およびZ₂は、独立して、ベンゾイミダゾール環、ベンゾインドレニン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチアゾール環、フランピロール環、イミダゾキノキサリン環、インドレニン環、インドリジン環、イソオキサゾール環、ナフトチアゾール環、ナフトオキサゾール環、オキサゾール環、オキサゾール環、オキサゾロジベンゾフラン環、ピロロピリジン環、ピリジン環、キノリン環、キノキサリン環、チアゾール環、またはナフトイミダゾール環を含む、請求項7に記載の方法:

【請求項9】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項7に記載の方法:

【化2】

回転異性体、配座異性体、またはそれらの塩;
であるZ₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O、-S、-S、または-Seである(Z₃とZ₄はそれぞれ独立に--CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-または-S-が望ましく、Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²、-O-または-Sが望ましく、それぞれ独立に-O-または-Sが望ましく、それぞれ独立に-CR¹¹ R¹²または-O-が望ましく、Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²が最も望ましい);
Z ₅およびZ ₆の各々は独立して、好ましくはフェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基であるR¹¹およびR¹² の各々は独立に、C_1-6のアルキル、好ましくは、メタルであるQ₁およびQ₂は独立に、好ましくはH、-COOHまたはその塩、または-SO₃Hまたはその塩である。

【請求項10】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項7に記載の方法:

【化3-1】

【化3-2】

回転異性体、配座異性体、またはそれらの塩;
ここで、Z₃及びZ₄の各々は独立して、-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-、-S-又は-Seであり(Z₃及びZ₄の各々は独立して、好ましくは-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-又は-S-であり、Z₃及びZ₄の各々は独立して、より好ましくは-CR¹¹R¹²、-O-又は-Sであり、Z₃及びZ₄の各々はさらに独立して、-CR¹¹ R¹²又は-O-であり、Z₃及びZ₄の各々は独立して、最も好ましくは-CR¹¹ R¹²);
R¹¹およびR¹² の各々は独立に、C_1-6のアルキル、好ましくは、メチカルである;
m = 1、2、または3Q₁およびQ₂は独立に、好ましくはH、-COOHまたはその塩、または-SO₃Hまたはその塩である。

【請求項11】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項1に記載の方法:

【化4-1】

【化4-2】

回転異性体、配座異性体、またはそれらの塩;
ここで、R₁およびR₂は独立に、-(C_1-12・アルキル)(SO₃)Hまたはそれらの塩、または-(C_1-12・アルキル)COOHまたはその塩である。

【請求項12】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造異性体または回転異性体もしくはコンホメーション異性体を含む、請求項1に記載の方法であり、

【化5】

またはその回転異性体、コンホメーション異性体、または代替塩。

【請求項13】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項1に記載の方法:

【化6】

回転異性体、コンホメーション異性体、またはそれらの塩
L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換基は独立にC _1-6のアルキレンまたはC _2-6アルケニルであるか、またはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレンの置換基と連結されていてもよい、あるいはL ₁およびL ₃、あるいはL ₃およびL ₅、またはL ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である;
R _A1、R _A2、R _A3、R _A4、R _B1、R _B2、R _B3、およびR _B4 は、それぞれ独立して、H、デウトリウム、またはトリチウム、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6 R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、置換されていてもよい5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(アルキルC _0-12)ホスフェートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)アルキル)N(R ¹⁰)₂ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である;
nは独立して、0、1、2、3、または4であり、好ましくは2である;
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性窒素含有ヘテロアリール部分である。

【請求項14】

前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項13記載の方法:

【化7】

または回転異性体、立体配座異性体、またはそれらの塩;mは1、2、または3である。

【請求項15】

R _A1、R _A4、R _B1、およびR _B4がH、またはその同位体であり、R _A2、R _A3、R _B2、およびR _B3がアリール、ヘテロアリール、または分岐したアルキルであり、好ましくは、ベンチ、ピリジニル、またはtert-butylで請求項13に記載の方法。

【請求項16】

YがH、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、またはハロゲンで請求項7に記載の方法。

【請求項17】

YがH、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、またはハロゲンで請求項13に記載の方法。

【請求項18】

Yが置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分であり、ヘプタメチン結合が、置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分に直交して結合している、請求項7に記載の方法:
(a)任意に置換されたアクリジニウム、ベンゾオキサゾリウム、ベンゾチアゾリウム、イミダゾリウム、イソオキサゾリウム、イソキノリニウム、ナフトチアゾリウム、ナフトオキサゾリウム、オキサゾリウム、ピラジニウム、ピリジニウム、ピリジニウム、キノリニウム、テトラゾリウム、テトラゾリウム、チアゾリウム、トリアゾリウム、トリアゾリウム、トリアゾリウム、ベンゾピラジニウム、ベンゾピリジニウム、ベンゾピリジニウム、ナフトピリジニウム、ベンゾトリアジニウム、ベンゾトリアジニウム、ナフトトリアジニウム、ナフトトリアジニウム、ピリリウム、ピリリリウム、クロメニリウム、チオクロメニリウム、またはチオキサンチリウム部分
(b)の任意に置換された構造:

【化8-1】

【化8-2】

【請求項19】

Yが置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分であり、ヘプタメチン結合が、置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分に直交して結合している、請求項13に記載の方法:
(a)任意に置換されたアクリジニウム、ベンゾオキサゾリウム、ベンゾチアゾリウム、イミダゾリウム、イソオキサゾリウム、イソキノリニウム、ナフトチアゾリウム、ナフトオキサゾリウム、オキサゾリウム、ピラジニウム、ピリジニウム、ピリジニウム、キノリニウム、テトラゾリウム、テトラゾリウム、チアゾリウム、トリアゾリウム、トリアゾリウム、トリアゾリウム、ベンゾピラジニウム、ベンゾピリジニウム、ベンゾピリジニウム、ナフトピリジニウム、ベンゾトリアジニウム、ベンゾトリアジニウム、ナフトトリアジニウム、ナフトトリアジニウム、ピリリウム、ピリリリウム、クロメニリウム、チオクロメニリウム、またはチオキサンチリウム部分
(b)の任意に置換された構造:

【化9-1】

【化9-2】

【請求項20】

800nm～1400nmの光を照射することを特徴とする請求項1に記載の方法。

【請求項21】

前記近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が、以下の生体適合性溶媒をさらに含む、請求項1に記載の方法:
(a)光学スペクトルのUV-VISおよび近赤外線の外温度範囲で光学的に透明である;
(b)同等の酸素分圧、好ましくはフッ素化または過フッ素化溶媒のもとで、H ₂Oよりも高い酸素溶解度を提供する;
(c)重水素化溶媒、好ましくはD ₂ Oであるか、またはそれを含む;
(d)-好ましくは、溶存酸素が組成物中の酸素の飽和限界の少なくとも50%以内のレベルであるように、照射の前または照射中に酸素化される
(e)(a)～(d)の2つ以上の組み合わせ。

【請求項22】

前記近赤外(NIR)光活性直接処理組成物が、前記直接処理組成物の全重量に対して、好ましくは独立して1重量%～約50重量%の量で存在する、前記近赤外色素、好ましくは界面活性剤またはアルカリ金属塩の溶解度を高める添加剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。

【請求項23】

組成物:
(a)800nm～1400nmの範囲の波長の酸素の存在下で光を照射すると一重項酸素を生成する近赤外線の外(NIR)吸収色素を含む化合物
(b)の1つ以上
(i)光学的に透明な生体適合性溶媒
(ii)・同等の酸素分圧下でH ₂ O中の酸素溶解度よりも大きい酸素溶解度を有する生体適合性溶媒、好ましくはフッ素化または過フッ素化溶媒
(iii)近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度が添加剤の不在下で近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度よりも高い添加剤を含む生体適合性溶媒であって、好ましくは、100ppm～0.1wt%、0.1wt%～0.5wt%、0.5wt%～1wt%、1.5wt%～1.5wt%、1.5wt%、1.5wt%～2wt%、2wt%～3wt%、3wt%～4wt%、4wt%～5wt%、5wt%～7.5wt%、7.5wt%～10wt%、10wt%～15wt%、15wt%～20wt%、20wt%～25wt%、25wt%の範囲で独立して存在する、界面活性剤またはアルカリ金属塩である。直接処理組成物の総重量に対して、30重量%～30重量%、30重量%～40重量%、40重量%～50重量%、または前述の範囲の2つ以上によって定義される範囲;
(iv)生体適合性の重水素化溶媒、好ましくはD ₂ O;
(v)- 周囲の大気に曝されたときの酸素の平衡濃度よりも高いレベルで溶解された酸素を含む生体適合性溶媒
(vi)(i)～(v)の2つ以上の組み合わせ。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、米国特許出願番号に対する優先権を主張する。62/750,095, 2018年10月24日出願、および2019年1月25日出願の62/797,068、および2019年7月22日出願の62/877,101の含有量は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

方法、近視および他の眼の状態および関連する組成物を処置することに関する。場合によっては、方法が強膜の機械的強度を改善するために近赤外線照射を使用する。

【0003】

組成物は、NIR放射線を使用して一重項酸素を生成するのに有用な一定のヘプタメチン色素に基づく。これらの色素の使用に加えて、組成物は、この目的のためにこれらの色素の性能を高める添加剤を含む。

【0004】

背景

【0005】

近視はアジア全体、特に中国、日本、韓国、シンガポール、台湾で急速に拡大している問題であり、流行の割合に達している。近視の有病率は世界的に上昇し続けており、世界中の集団の22%以上、すなわち15億人が近視であると推定されるが、2050年までに地球上の人々の約半分が近視になることが予想される。すなわち、現行の集団突起部では、近視は2050年までに50億人近くの人々に影響を及ぼすと突起部されている。アジア諸国は特に影響を受けており、近視量は東アジア諸国で70～80%に達している。日本、シンガポール、台湾、韓国、および中国における15～24歳の男性の最近の研究は、それぞれ59%、82%、86%、96.5%、および95.5%の発生率を示した。さらに、強度近視(視力障害が大きく、眼合併症の可能性が高い、より重度の近視)の症例が増加している。現在、地球集団の4%は、2050年までに2倍以上になると予測されている高度近視の影響を受けている。ここでも、東アジアの若齢雄集団を対象とした研究では、この条件について14～21%の量が示されている。

【0006】

ほとんどの近視は屈折矯正で治療可能であるが、強度近視(8ジオプトリーを超える)の一部の患者では黄斑部に変性変化が生じ、中心視力低下を来す。これらの変性変化は、眼鏡、コンタクトレンズ、または屈折矯正角膜手術(LASIK)では治療できない。退行性近視に陥った強度近視眼では、網脈絡膜組織の進行性の強膜菲薄化および伸展が生じ、後極部の突出(ブドウ腫)を来す。生後4～5年目にブドウ腫が発生することがあるが、10～20年後に視力喪失が起こることもある。実際、変性近視は、多くのアジア諸国において視力喪失の主要な原因である。変性近視は、視力に重大なリスクをもたらす進行性の病気である。これは現在、アジアにおける中心視力喪失の主要な原因であり、着実に増大する問題であり、突起部は世界的な変性近視症例の数が2050年までに倍増することを示唆する。

【0007】

変性近視は強膜の菲薄化やストレッチングを伴うことが多く、その原因は完全には解明されていないが、強膜の力学的強度の低下が寄与因子である。強膜の引張強さまたは弾性率を十分に増加させることは、眼の拡大を防止し、近視の進行を減少させる。このような治療法は、初期の変性近視患者だけでなく、早期発症の近視患者においても、より大きな屈折異常への進行を防ぐために有用であろう。現在のところ、退行性近視の発症を特徴づける進行性の眼軸伸びおよび強膜菲薄化を遅らせる有効な治療法はない。屈折性近視は光学的測定によって矯正できるが、高度近視患者における黄斑部強膜の伸展は網膜萎縮および/または脈絡膜新生血管からの重度の視力喪失につながる可能性がある。実際、近視の有病率の高い国々では、近視性黄斑変性は失明の主要原因の1つ。現在、障害の根本、すなわち強膜の薄化による眼球の軸方向長さの進行性の拡大に対処する治療法は利用できない。

【0008】

近視を治療するための現在の治療法の限界を考えると、そのような限定のない新しい治療法が必要である。本発明は、この必要性の少なくともいくつかの態様に対処する。本発明は従来知られている方法に関連する問題の少なくともいくつかを回避するために、本明細書で引用した発見を利用することを目的とする。

【発明の概要】

【0009】

本発明は例えば、眼組織、とりわけ強膜の組織のインサイチュ重合または架橋による、眼組織を強化するための方法、およびこれらの方法を可能にする組成物に関する。

【0010】

本開示はまた、少なくとも部分的に、細菌および真菌感染、ならびに腫瘍(例えば、光線力学療法)の処理のための眼における一重項酸素の局所的発電に関する。

【0011】

これらの実施形態のいくつかは開示された組成物のうちの1つに近赤外線の外(NIR)光を照射することによって、直接的に患者の組織の少なくとも1つの機械的および/または化学的特性を変化させるために、開示された組成物のうちの1つを使用し、改変するための方法を含み、ここで、光活性組成物は好ましくは組織に隣接するか、接触するか、または浸透する。上記実施形態では、変更される機械的および/または化学的特性が組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、弾性率、伸び、靭性、またはこれらの特性の2つ以上の組み合わせであり得る。

【0012】

いくつかの態様では組織が一般に、眼組織であり、少なくとも一部分は強膜および/または篩板の一部分であってもよい。いくつかの態様では、本方法が光活性成分を患者の組織に直接的に投与することをさらに含む。これは、局所的にまたは注射によって行われ得る。組織が眼組織である場合、光活性組成物は、球後注射によって組織に直接投与することができる。

【0013】

本明細書中に記載される本方法のいくつかの局面において、該患者は、変性近視、規則的近視、強膜ブドウ腫、角膜円錐、または緑内障のうちの1つ以上を含む眼の変形状態を有するか、または発症するリスクがある。このような患者について、本方法は、状態のさらなる進行を予防上記阻害するために適用され得る。他の局面において、本方法は、一重項酸素がバクテリア、真菌、または腫瘍に有害で感染または腫瘍などの他の条件を処置する際に使用され得る。

【0014】

特に、本開示は近赤外線の外(NIR)光を吸収し、続いて一重項酸素を生成する染料の使用に関する。

【0015】

一重項酸素(O₂の最初の励起状態)は、有意な治療的可能性を有する。これは、光力学的治療から角膜架橋までの様々な臨床応用に既に使用されており、新しい応用が出現し続けている。ほとんどの治療用途では、一重項酸素が色素の励磁を介してin situで生成される。可視光と比較して、近赤外光はいくつかの利点を提供し、最も顕著には、本出願において、眼を有意に傷つけることなく、瞳孔を通る照射を提供する最小浸潤性方法を提供する。800nmを超える一重項酸素を生成することができる低分子な近赤外発色団はほとんどなく、800nmを超えると著しく吸収することができないものもある。実際、単一光子化学は、900nmを超えると以前には観察されていない。この問題を回避するために、二光子励起およびアップコンバートナノ粒子のような種々の方法が提案されているが、近赤外光を用いて一重項酸素を直接的に発生させることができる低分子が依然として必要とされている。

【0016】

本発明者らは米国食品医薬品局認可色素(インドシアニングリーン、ICG)、色素溶解性を増加させる添加剤(例えば、塩化ベンザルコニウムおよび/またはヨウ化ナトリウムなどの塩などの界面活性剤)、および一重項酸素(重水素化水)の寿命を増加させる溶媒からなる製剤を使用する眼拡大モデルにおけるこの手法の有用性を実証した。この処方物は堅牢であるが、上記処方物に対する置換はまた、角膜および強膜架橋を与えることが予想され、そしてこの開示はこの目的に適切であると考えられる他の色素を捕捉する。本明細書中に開示される処置は、強膜断面を誘導するためのNIR光の使用のために最小限の浸潤性であり(図1および図2)、そしてその負荷が全体的に増殖し続ける疾患である変性近視を処置するための新たな方法を表す。

【0017】

本発明は組織、好ましくはコラーゲン含有組織の機械的および/または化学的特性を、任意に患者体内で変化させる方法を記載し、各々の方法は、近赤外線(NIR)光活性直接処理を、酸素の存在下で近赤外線で照射することを含む。

【0018】

本発明は疾患、例えば、感染症または腫瘍を治療する方法を記載し、それぞれの方法は、近赤外線(NIR)光活性直接処理を、酸素の存在下で近赤外線で照射することを含む。

【0019】

これらの方法の特定の局面において、近赤外(NIR)光活性直接処理組成物は、酸素の存在下で近赤外線で照射された場合に一重項酸素を生成する近赤外色素を含む。

【0020】

これらの方法の特定の局面において、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は、組織に近接しているか(接触している)、または組織に浸透している。

【0021】

これらの方法の特定の局面において、照射は、被験体における組織の機械的および/または化学的特性の変化、または疾病治療の変化を生じる。

【0022】

これらの方法の特定の局面において、機械的および/または化学的特性は組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、弾性率、伸び、または靭性である。

【0023】

これらの方法の特定の局面において、組織は眼組織である。

【0024】

これらの方法の特定の独立した局面において、眼組織は、角膜、強膜、または篩板の少なくとも一部を含む。

【0025】

これらの方法の特定の独立した局面において、該患者は、変性近視、規則的近視、強膜ブドウ腫、円錐角膜、または緑内障のうちの1つ以上を含む眼の状態を有するか、または発症するリスクがある。他の局面において、方法は、円錐角膜および他の直腸性角膜状態および角膜感染症(感染性角膜炎)、ならびに眼腫瘍ようの治療に用いられる。

【0026】

これらの方法の特定の局面において、該患者は該近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物を、該組織に、局所的に、または射出によって、投与することをさらに含む。

【0027】

これらの方法の特定の局面において、近赤外線の外(NIR)吸収色素は、シアニン構造、ピリリウム構造、またはチオピリリウム構造、またはそれらの組合せを含む。本開示は、本条に含まれるものよりも、より完全なオプションの記載を記載する。染料のタイプおよびそれらの置換基および置換パターンのそれぞれは、本開示の代替態様とみなされる。

【0028】

あるいはまたはさらに、本方法の特定の局面において、近赤外線の外(NIR)吸収色素は以下の構造を含む。

【化1】

であるL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換は独立にC _1-6のアルキルまたはC _2-6アルケニルであるか、またはL ₁およびL ₃であるか、あるいはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレン置換と連結して、5-7-メンバーリングを形成してもよい、あるいはL ₃およびL ₅であるか、L ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である。
Z ¹およびZ ²の各々は独立して、5員または6員の窒素含有複素環であり、任意に別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよい。
Q ₂およびC _0-12は独立して、Hまたは5員もしくは6員の窒素含有複素環および/または場合により縮合されたアリールもしくはヘテロアリール環上に位置する置換基であり、場合により置換されたC _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、場合により置換された5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)硫酸塩もしくはその塩、-(Q ₁アルキル)ホフェートもしくはその塩、-(₂アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂ またはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である。
R ₁およびR ₂は、それぞれ独立して、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]、-(C _0-12アルキル)アミノ酸残基、または5員もしくは6員環アリールもしくはヘテロアリール、(C _0-12アルキル)-(SO ₃)-(C _0-12アルキル)(SO ₄)-R ¹⁰もしくはその塩、-(_1-6 R ¹⁰アルキル)(PO ₄)-R ¹⁰ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)OR ¹⁰、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12)CON(R ¹⁰)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂もしくはその塩もしくは-(アルキル)ホウ酸)エステルで置換されていてもよい。
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである。
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたダリロキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分である。

【0029】

あるいは、またはさらに、Z ₁およびZ ₂は独立して、ピロール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジル、チアゾール環、セレナゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、またはピリジン環を含み、それぞれ独立して、および任意選択で、フェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基に縮合されている。

【0030】

L₁、L₂、L₃、L₅、L₆、およびL_7, Z₁およびZ₂、Q₁およびQ₂、R₁およびR₂、R¹⁰、およびYを含む、変数の他の順列および他は、本明細書の他の場所に記載される。

【0031】

あるいは、またはさらに、いくつかの局面において、近赤外線の外(NIR)吸収染料はの構造異性体または回転異性体もしくはコンホメーション異性体を含む:

【化2】

【0032】

あるいはまたはさらに、近赤外線の外(NIR)吸収染料は以下の構造を含む:

【化3】

である。

【0033】

L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換基は独立にC _1-6のアルキレンまたはC _2-6アルケニルであるか、またはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレンの置換基と連結されていてもよい、あるいはL ₁およびL ₃、あるいはL ₃およびL ₅、またはL ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である。
R _A1、R _A2、R _A3、R _A4、R _B1、R _B2、R _B3、およびR _B4 は、それぞれ独立して、H、デウトリウム、またはトリチウム、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6 R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、置換されていてもよい5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(アルキルC _0-12)ホスフェートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)アルキル)N(R ¹⁰)₂ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である。
nは独立して、0、1、2、3、または4であり、好ましくは2である。
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである。
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性窒素含有ヘテロアリール部分である。L₁、L₂、L₃、L₅、L₆、およびL_7, R_A1、R_A2、R_A3、R_A4、R_B1、R_B2、R_B3、およびR_B4 、n、R¹⁰、およびYを含む、変数の他の順列および記述は、本明細書の他の場所に記載される。

【0034】

本方法の特定の局面において、照射は、750nm～1400nmの範囲、または本明細書中に規定される範囲のいずれかの波長を有する光で行われる。

【0035】

代替的にまたは追加的に、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は、以下の生体適合性溶媒をさらに含むか、またはそれと会合する:
(a)光学スペクトルのUV-VISおよび近赤外線の外温度範囲で光学的に透明である;
(b)同等の酸素分圧、好ましくはフッ素化または過フッ素化溶媒のもとで、H ₂Oよりも高い酸素溶解度を提供する;
(c)- 近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度が、添加剤の不存在下での近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度よりも高い溶媒で、近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度を提供する添加剤、好ましくは界面活性剤またはアルカリ金属塩を含む
(d)重水素化溶媒、好ましくはD ₂ Oであるか、またはそれを含む;
(e)- 好ましくは、溶存酸素が周囲大気との組成物の酸素の平衡濃度よりも高いレベルにあるように、照射前または照射中に酸素化される
(f)(a)～(e)の2つ以上の組み合わせ。

【0036】

あるいはまたは付加的に、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は好ましくは界面活性剤またはアルカリ金属塩の溶解度を高める添加剤をさらに含み、好ましくは100ppmから0.1wt%、0.5wt%から1wt%、1wt%から1.5wt%、1.5wt%から2wt%、2wt%から3wt%、3wt%から4wt%までの範囲で、5wt%から7.5wt%、7.5wt%から15wt%、15wt%から20wt%、25wt%から30wt%、30wt%から40wt% % 直接処理組成物の総重量に対して、前記の範囲のうちの2つ以上によって規定される範囲を50重量%または範囲とする。

【0037】

特定の他の態様では、本明細書が本明細書に記載の方法で使用するのに有効な組成物を記載する。例えば、いくつかの局面において、このような組成物はを含む。
(a)一重項酸素を生成する近赤外線の外(NIR)吸収色素を含む化合物であって、800nm～1400nmの範囲の波長の酸素の存在下、またはこれらの範囲の2つ以上を含む範囲の光で照射された場合に、一重項酸素を生成する化合物
(b)の1つ以上
(i)光学的に透明な生体適合性溶媒
(ii)・同等の酸素分圧下でH ₂ O中の酸素溶解度よりも大きい酸素溶解度を有する生体適合性溶媒、好ましくはフッ素化または過フッ素化溶媒
(iii)1.5wt%から1.5wt%、0.5wt%から1.5wt%、0.5wt%から0.1wt%まで、2.5wt%から0.1wt%から0.1wt%、無添加、望ましくは界面活性剤またはアルカリ金属塩(NIR)が吸収する染料が、付近赤外分(NIR)を吸収する染料より溶性が高く、100ppmから0.1wt%から0.1wt%、4wt%から10wt%から15wt%、15wt%から20wt%、20wt%から25wt%、25wt%までの温度範囲で溶媒を吸収するものを吸収する、1.5wt%から0.1wt%から0.1wt%まで、10wt%から15wt%から20wt%、wt%から25wt%まで、25wt% 30 wt%、30 wt%から40 wt%、40 wt%から50 wt%、または上記範囲の2つ以上で定義される範囲で、直接処理組成物の全重量と比較して;
(iv)生体適合性の重水素化溶媒、好ましくはD ₂ O
(v)- 周囲の大気に曝されたときの酸素の平衡濃度よりも高いレベルで溶解された酸素を含む生体適合性溶媒
(vi)(i)～(v)の2つ以上の組み合わせ。

【0038】

この特許又は出願書類は, 色彩を付して作成された少なくとも1の図面を含んでいる。彩色図面を伴っているこの特許又は特許出願公開の写しは, 請求及び必要な手数料の納付によって,特許商標庁が提供する。

【0039】

本出願は、添付の図面と併せて読まれると、さらに理解される。主題を例示するために、主題の例示的な実施形態が図面に示されているが、現在開示されている主題は開示されている具体的な方法、デバイス、およびシステムに限定されない。さらに、図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれていない。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】図1は、健康な眼、強膜の薄化を示す近視眼、およびブドウ腫(上限)を有する眼の比較、ならびに強膜を強化するための最小侵襲性処置のための概略的な処置スキームを示す。製剤を眼の後ろに注射し、次いで、NIR光源を眼の前から使用する。近赤外光は生物学的組織をさらに透過し、眼の前部を通って強膜への光のデリバリーを可能にし、そこで製剤が光活性化される。

【図2】図2は、特定の組織/流体の相対吸収を、波長および照射のための好ましい光学窓の機能として示す。

【図3】図3は、2つのタイプの物質についてのヤング弾性率の実施例1.2.に従って、ウシゼラチンおよびブタ強膜を照射したときの平均インストロン測定ヤング弾性率の増加を示す。ウシゼラチンおよびブタ強膜の両方は剛性の有意な増加を示し、これは、物質のヤング率値の増加(それぞれ26%および21%)に反映される。

【図4】図4は、375mWのLEDを用いて水中810nmで照射した場合のICGおよびDPBF信号の減少を実証するUV-Visスペクトルを示す。

【図5】図5(A）～（D)は、一重項酸素生成に対する溶媒の影響を示す。図5(A)は、一重項酸素生成が増加したインドシアニングリーン(ICG)の誘導体であるIR-820の構造を示す。図5(B)および図5(C)は、それぞれ、H₂ OおよびD₂ OにおけるIR-820の一重項酸素生成を示すUV-Vis検討の結果を示す。1,3‐ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)は一重項酸素の存在下で消費され、その吸光度(～420nm)を減少させる。両方の画像について同じであるが、唯一の違いが溶媒である状態。図5(D)は、DPBF減衰と2つの溶媒との対比を提供する。H₂ OとD₂ Oはどちらも、810nm LEDが点灯するまで、DPBFの減衰に最小限の変化を示した。両方の条件で照射した場合、シグナル減衰の顕著な増加が観察された。D ₂ OはH ₂ Oと比較してより速い減衰速度を示し、重水素化溶媒中の一重項酸素の増加した寿命を確認した。

【図6】図6は、一重項酸素生成比較の比較を示す。蛍光の増加は、一重項酸素の生成を示す。リボフラビンを所望の基準として使用し、H ₂ OとD ₂ Oの両方でICGを測定した。重水素化溶媒に移動すると、蛍光活性化の大きな増大が観察された。

【図7】図7(A）～（B)は、眼拡大試験の結果-全眼の治療領域解析を示す。図7(A)は、実験の初期および12時間の時点のオーバーレイを示す。中央の画像は、比較測定に使用されたデータを実証するための時点および条件の両方についての面積測定値を示す。この実施例では面積の20%の増加が未処置の眼について見られ、そして面積の2%の増加のみが、処置された眼について観察される。この解析は、角膜拡張の代わりに強膜拡張比較に焦点を当てている。図7(B)は、12時間および24時間の時点についてのコンパイルされた面積解析と、処理された側と処理されていない側との対比を示す。両方の時点は、眼の処置部分と未処理部分との間の膨張の～60%の低下を示す。

【図8】図8は、全眼治療および強膜領域解析の眼拡大アッセイの結果を示す。ここでは塩化ベンザルコニウム(BAC)の代わりに、塩化ベンザルコニウム(BAC)の溶解を助けるための添加剤としてヨウ化ナトリウム(NaI)をD ₂ Oに使用した。このグラフは12時間および24時間の時点での集計面積解析と、処理側と未処理側との対比を示している。両時点は、眼の処置部分と未処理部分との間の膨張において、それぞれ～62%および～70%の低下を示す。

【図9】図9は、全眼治療および強膜領域解析という眼膨張アッセイのさらなる結果を示す。ここでのICG処理処方は添加剤としてヨウ化ナトリウム(NaI)およびD₂ Oを使用し、全処理(ICG/NaI/D₂O、NIR光)対NIR光処理のみの比較であった。12時間および24時間の時点での強膜面積の解析と、2つの状態の対比を示す。いずれの時点も、完全に治療された眼とNIR光のみの治療された眼との間の拡大において、それぞれ～69%および～72%の低下を示す。これは、NIR光が膨張低下を誘発するのに十分ではなく、ICGが治療に必要であることを示す。

【図10】図10(A）～（B)は、眼拡大アッセイ-分割眼の治療領域解析のさらなる結果を示す。図10(A)は、初期および24時間の時点での眼の未処理および処置部分の面積測定を示す。この実施例では、24%の増加が未処理側で見られ、11%の増加が処理側で見られる。分割眼試験は、両方の条件を同じ眼の拡張に組み込むことによって、いくつかの生物学的変動性を排除する。これらの実験では、時間が経つにつれて非対称の膨張が観察された。図10(B)は、12時間および24時間の時点についてのコンパイルされた面積解析と、処理された側と処理されていない側との対比を示す。両方の時点は、眼の処置部分と未処理部分との間の膨張の～50%の低下を示す。

【図11】図11は、後極強膜の領域への近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物の注入の概略図を示す。

【図12】図12は、強膜を照射するための代表的な手順の図を示す。後極強膜への光活性直接処理組成物の適切な拡散の後、瞳孔を介した照射が強膜架橋をもたらすために行われる。

【図13】図13は、Yがカチオン性ヘテロアリール部分である代表的な構造を示す。

【図14】図14(A)は、IR-1061-ピリジニウムにDPBFを照射した結果を示す。DPBFの構造は、その吸光度ピークの隣に示されている。図14(B)は、IR-1061にDPBFを照射した結果を示す。

【図15】図15(A)は、IR-1061-アクリジニウムに980nmのDPBFをCDCl₃中で照射した結果を示す。図15(B)はIR-1061-アクリジニウムに、凍結ポンプ融解CDCl₃中で980nmのDPBFを照射した結果を示す。図15(C)は、IR-1061-アクリジニウムをD₂ O(溶解性7.5% DMSO-D6を含む)中980ナノメートルで照射した結果を示す。

【図16】図16は、1064ナノメートルのCDCl₃ 中のDPBFを用いたIR-1061による照射実験の結果を示す。

【図17】図17は、IR-1061-アクリジニウムを1064nmのCDCl₃で照射した結果を示す。染料およびDPBF信号の両方の急速漂白が照射中に観察された。

【図18】図18は、重水中の15% D₆-DMSO中の980ナノメートルでのIR-1061-アクリジニウム照射実験の結果を示す。

【0041】

本発明は、近赤外線によって生成される一重項酸素、およびこれらの方法に影響を及ぼすために関連するかまたは有効な組成物の使用を通して、組織の健全性に影響を及ぼす方法を対象とする。

【0042】

以下にさらに記載されるように、本発明の方法は、光活性成分に近赤外線の外(NIR)光の少なくとも1つの波長を照射する工程を含む。
治療方法光活性組成物を用いた直接治療

【0043】

近視および他の眼の状態を処理および/または防止するための方法および組成物を本明細書に提示する。いくつかの局面において、近視(または緑内障)は例えば、強膜の強化、強膜の延伸の低減、ブドウ腫形成の低減、強膜の弾性率の増加、強膜のコンプライアンスの低減、および/または強膜におけるクリープの低減によって、処置または予防され得る。特に、強膜組織は強化され、強膜により大きな機械的安定性を提供し、および/またはその化学的および/または物理的な構造を変化させることによって強膜組織の強度および/または厚みさのさらなる低下を防止し得る。これは、本発明における多数の好適な組成物およびその使用方法において達成することができる。いくつかの態様では、本方法が例えば円錐角膜の治療において、角膜を強化することを対象とする。開示はまた、少なくとも部分的には、眼の細菌および真菌感染、および腫瘍(例えば、光線力学療法)の治療に向けられる。

【0044】

組織の直接処理、具体的には患者の組織の1つ以上の機械的および/または化学的特性を変化させることを含む本発明の方法において、本方法は一重項酸素の生成に比条件下で、本明細書に記載される光活性組成物のいずれか1つを近赤外光で照射することを含み、ここで、光活性組成物は好ましくは組織に隣接するか、接触するか、または浸透し、照射は、患者の組織の機械的および/または化学的特性の変化を生じる。

【0045】

いくつかの態様では本方法が組織の機械的および/または化学的特性を変更する方法を含み、この方法は近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物に、酸素の存在下で近赤外線を照射することを含み、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は酸素の存在下で近赤外線を照射した場合に一重項酸素を生成する近赤外線色素を含み、好ましくは近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が組織に近接するか(接触する)、または組織に浸透する。

【0046】

さらに、または代替的に、照射は患者における組織の機械的および/または化学的特性の変化、好ましくは、機械的および/または化学的特性の望ましい改善(例えば、組織の強化または硬化)をもたらす。

【0047】

さらに、または代わりに、組織はコラーゲン含有組織である。特定の局面において、方法は、インビボで作動する。他の局面において、方法は、エクスビボで作動する。

【0048】

本方法は例えばウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、またはブタなどの他の哺乳動物に有効であり得るが、本発明の具体的な態様では方法および組成物をヒト患者に使用することができる。

【0049】

特定の態様では、組織は眼組織である。他の特定の態様では、眼組織が角膜および/または強膜の少なくとも一部を含む。さらに他の特定の態様では、眼組織が篩板の少なくとも一部を含む。

【0050】

このような治療は、典型的には変性近視、規則的近視、強膜ブドウ腫、円錐角膜、または緑内障の1つ以上を含む眼変形状態を有するか、または発症するリスクがある患児に提供される。

【0051】

これらの実施形態では、処理によって変更される機械的および/または化学的特性が組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、弾性率、伸び、または靭性を含む。治療はまた、組織の強化、組織の形状の安定化、組織の形状の変化、またはそれらの組み合わせをもたらし得る。

【0052】

眼における一重項酸素の局所的発電はまた、細菌および真菌感染、ならびに眼における腫瘍(例えば、光力学的治療)の処理に有用である。

【0053】

これらの方法は光活性組成物、好ましくは光活性直接処理組成物を、局所的に(例えば、点眼剤によって)、または眼内もしくは静脈内注射によって、患者の組織に投与することをさらに含む。これらの投与様式の各々は、本開示の独立したアスペクトと考えられる。光活性組成物が強膜に投与される場合、例えば、このような投与は、後テノン下注射、脈絡膜上注射、静脈内注射、または球後注射、または他の適切な注射によることができる。

【0054】

光活性組成物のデリバリーと照射との間の期間は個々の患者について調節することができ、ターゲット組織中への光活性組成物の拡散速度を含む様々な要因に依存することができる。光活性組成物は個々に提供され得、次いで、特定の位置および/または十分なレベルに到達したことを確実にするために、一定の時間の後に、例えば、照射が適用され得る。例えば、光活性組成物はスリットランプおよび/または共焦点顕微鏡を用いてモニターされ得、一方、光活性組成物は一定の組織において一定の深さに到達し、次いで、光活性組成物は光で活性化される。特定の例では光活性組成物が角膜を一定の深さまで浸透しながらモニターされ、次いで、光活性組成物は光で活性化される。光活性成分のデリバリーと光活性化との間の期間は、任意の好適な持続時間であってよい。

【0055】

組織が眼組織である場合、光活性成分は、眼の変形状態のリスクを直接的に治療するか、または直接的に減少させる。関連側面では組織は眼組織であり、治療有効量の光活性成分は眼組織を強化すること、眼組織の形状を安定化すること、眼組織の形状を変化させること、またはそれらの組み合わせによって、眼変形状態の症状(symptom)を治療する。

【0056】

近赤外線の外(NIR)光による照射の型および持続時間は標的色素が光から活性化されて一重項酸素を生成する限り、任意の適切な型であり得る。いくつかの態様では露光は連続的であるが、いくつかの場合では断続的またはパルス状である。特定の継続時間は例えば、光源の性質および光活性組成物の濃度に依存する。NIR光照射のための典型的な光源は、ランプ、レーザー、および発光ダイオード(LED)を含む。光は一般に、10～500mW/cm²の強度で使用され、特定の光強度は、他の要因の中でも、関与する組織および化合物に依存する。個々の側面には、強度が10～50mW/cm²、50～100mW/cm²、100～200mW/cm、200～300mW/cm²、300～400mW/cm²、400～500mW/cm、500～750mW/cm²、750～1000mW/cmの範囲、またはこれらの範囲の2つ以上の組合せから導出される範囲が含まれる。当業者のある者は、特定の用途のために光度および照明時間を容易に調整することができる。

【0057】

治療は、必要に応じて個体において繰り返され得る。例えば、第2またはそれ以上の治療は、以前の治療の数日以内、以前の治療の数週間以内、または以前の治療の数ヶ月以内に適用されてもよい。

【0058】

特定の態様は眼の状態を有する患者の処置を含むが、これに限定されない。いくつかの局面において、眼の状態は、変性近視、規則的近視、強膜ブドウ腫、緑内障、正常眼圧緑内障、および高眼圧を含む。他の局面において、眼の状態は、円錐角膜および他の直腸角膜の状態、および角膜感染症(感染性角膜炎)であるか、またはこれらを含む。さらに他の局面において、生成された一重項酸素は感染性生物(細菌および真菌)を処置する際に使用され、これは例えば、角膜感染を処置する際に有用であり、なぜなら、赤外線は可視光およびUV光よりも角膜中により深く浸透するからである。また、顔料脈絡膜メラノーマなどの眼腫瘍ようの治療に方法を用いることも考える。いくつかの態様では、本明細書の方法が前記のいずれかを含む眼の変形状態のリスクを低減するか、またはその状態を予防するために予防的に使用することができる。他の局面において、治療は、条件がすでに存在する患者において、これらの条件の1つまたは複数の進行を矯正または遅らせるように設計される。

【0059】

例示的な方法ではそれぞれの光活性組成物を直接適用した後、眼に、所望の変化を効果のに充分な時間および条件下で近赤外線を照射し、特定の条件は手続の性質および照射された物質の所定の組成に依存する。照射の好適な実施形態は、患者を仰臥位にすること、および手術顕微鏡を通して光を送達すること、または患者を着座させ、細隙灯システム、間接検眼鏡、または他の好適な光源を使用して光を送達することを含む。NIR光が使用されるので、光は、患者の瞳孔または眼の他の部分を通して送達され得る。

【0060】

独立した態様では、直接適用される光活性組成物が完全に照射されてもよく、または標的領域において照射されてもよい。別個の態様では、直接塗布された光活性組成物の個々の部分が位置的にまたは時間的に、またはその両方で別々に照射されてもよい。照射は、光のパターン化された適用を含み得る。組織に入射する照射パターンを制御するための好適な例示的な方法は、空間光変調器を使用して、ディジタルミラーデバイスを使用して、またはレーザーに結合された光繊維を使用して、照射ビームをラスタリングすることを含む。また、露光量を変化させて、組織内で起こっている重合または架橋の程度を調整することもできる。近赤外線の露光は診断的イメージングによって識別されるように、強膜の特定の領域に向けることができる。例示的な診断的イメージング技術には、超音波撮像、光コヒーレンストモグラフィ(ハイパースペクトルイメージング)撮像、ハイパースペクトルイメージングドップラー撮像、または核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging)(MRI)が含まれる。

【0061】

さらに、別の態様では、これらの方法が治療の前に必要とされるかまたは所望される治療の種類を決定することをさらに含む。

【0062】

さらに、これらのプロセスのいずれかは、特性の変化の影響を評価するために適切な時間待った後に、繰り返されてもよい。
使用可能な染料

【0063】

記載された方法において、近赤外線の外-(NIR)光活性直接処理組成物は、ヘプタメチン結合を有する近赤外線の外(NIR)吸収色素を含む。

【0064】

しかし、より一般的には、これらの方法において有効であると予想される近赤外線の外(NIR)吸収色素にはシアニン構造、ピリリウム構造、またはチオピリリウム構造、またはそれらの組合せを含むものが含まれる。

【0065】

シアニン色素は、共役炭素鎖によって連結された2個の窒素複素環からなる。一般に、本明細書で考慮される色素については鎖は分子の全体的な形状が線状であることに寄与し、鎖の長さは色素が光を吸収し、蛍光を発する波長を決定する。本開示の文脈において、シアニン色素には米国特許発明に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。4,464,383; 5,563,028; 5,563,028; 5,633,390; 5,973,158; 6,072,059; 6,515,811; 6,673,943; 9,610,370;および10,280,307;これらの各々は少なくとも、特許請求される化合物の近赤外線の外(NIR)吸収色素部(主鎖および置換パターンを含む)のその説明、ならびにそれらの製造および使用方法のその教示のために、本明細書中に参考として援用される。

【0066】

さらに、または代わりに、特定の局面において、本方法は、近赤外線の外(NIR)吸収色素が以下の構造を含む組成物の使用を含む:

【化4】

である
L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換は独立にC _1-6のアルキルまたはC _2-6アルケニルであるか、またはL ₁およびL ₃であるか、あるいはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレン置換と連結して、5-7-メンバーリングを形成してもよい、あるいはL ₃およびL ₅であるか、L ₅およびL ₁、L ₂、 L ₃、L ₅、L ₆である
Z ¹およびZ ²の各々は独立して、5員または6員の窒素含有複素環であり、任意に別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよい;
Q ₂およびC _0-12は独立して、Hまたは5員もしくは6員の窒素含有複素環および/または場合により縮合されたアリールもしくはヘテロアリール環上に位置する置換基であり、場合により置換されたC _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、場合により置換された5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)硫酸塩もしくはその塩、-(Q ₁アルキル)ホフェートもしくはその塩、-(₂アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂ またはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である
R ₁およびR ₂は、それぞれ独立して、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]、-(C _0-12アルキル)アミノ酸残基、または5員もしくは6員環アリールもしくはヘテロアリール、(C _0-12アルキル)-(SO ₃)-(C _0-12アルキル)(SO ₄)-R ¹⁰もしくはその塩、-(_1-6 R ¹⁰アルキル)(PO ₄)-R ¹⁰ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)OR ¹⁰、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12)CON(R ¹⁰)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂もしくはその塩もしくは-(アルキル)ホウ酸)エステルで置換されていてもよい;
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたダリロキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分である;
またはその幾何異性体、立体配座異性体、回転異性体。

【0067】

特定の局面において、これらの色素は、それらの塩形態を含む。

【0068】

さらに、またはこの文脈において、Q₁、Q₂、R₁、およびR₂は特定の任意選択の置換基の観点で定義され、Yは単に「任意選択で置換基される」として定義されるが、任意選択の置換基はそれらの特定の置換基だけでなく、本明細書の別の場所で「Fn」として定義されるそれらの独立した置換基を含んでもよい。

【0069】

加えて、またはこの文脈内で、YはL₄位置(すなわち、L₃とL₅メチンとの間)に存在するようにこれらの色素で定義され、好ましくはそこに配置され、他の態様ではYは代替的に、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、またはL₇位置のいずれかに配置され得る。好ましくは、Yはヘプタメチン結合に直接結合される(すなわち、中間結合基はない)。

【0070】

さらに、または代替的に、Z₁およびZ₂は、同一であっても異なっていてもよい。

【0071】

さらに、または代わりに、Z₁およびZ₂の5員または6員窒素含有複素環は、独立して、ピロール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジル、チアゾール環、セレナゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、またはピリジン環を含むことができる。

【0072】

さらに、または代わりに、Z ₁およびZ ₂の5員または6員の窒素含有複素環は、独立して、フェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基に縮合される。

【0073】

さらに、または代わりに、Z₁およびZ₂は、独立して、ベンゾイミダゾール環、ベンゾインドレニン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチアゾール環、フランピロール環、イミダゾキノキサリン環、インドレニン環、インドリジン環、イソオキサゾール環、ナフトチアゾール環、ナフトオキサゾール環、オキソロカルバゾール環、オキサゾール環、オキサゾロジベンゾフラン環、ピロロピリジン環、ピリジン環、キノリン環、キノキサリン環、チアゾール環、またはナフトイミダゾール環を含む。

【0074】

特定の局面において、Yに結合していないメチンは、そわなければ置換されない。

【0075】

他の具体的な態様ではL₁およびL₃、またはL₂およびL₄、またはL₃およびL₅、またはL₄およびL₆、またはL₅およびOOIの1つが、C_2-4アルキレン代替物とリンクされて、5-から7-メンバーリングを形成する。この文脈内の1つの例示的な例において、近赤外線(NIR)吸収染料は、以下の構造を含む:

【化5】

ここで、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、L_7, Q₁、R₁、Y、Z₁、はこれらの特徴に関して、任意の組合せまたは順列で、本明細書の他の場所に記載される定義のいずれかで定義され、mは1、2、または3である。

【0076】

他の特定の態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化6】

である。
Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O、-S、-S、または-Seである(Z₃とZ₄はそれぞれ独立に--CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-または-S-が望ましく、Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²、-O-または-Sが望ましく、それぞれ独立に-O-または-Sが望ましく、それぞれ独立に-CR¹¹ R¹²または-O-が望ましく、Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²が最も望ましい);
Z ₅およびZ ₆の各々は独立して、好ましくはフェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基である;
R¹およびR²の各々は、本明細書の他の箇所に記載される定義のいずれかにおいて定義される;
R¹¹およびR¹² の各々は独立に、C_1-6のアルキル、好ましくは、メタルである
Q₁およびQ₂は独立に、好ましくはH、-COOHまたはその塩、または-SO₃Hまたはその塩である。

【0077】

さらに他の特定の態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化7】

ここで、Z₃及びZ₄の各々は独立して、-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-、-S-又は-Seであり(Z₃及びZ₄の各々は独立して、好ましくは-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-又は-S-であり、Z₃及びZ₄の各々は独立して、より好ましくは-CR¹¹R¹²、-O-又は-Sであり、Z₃及びZ₄の各々はさらに独立して、-CR¹¹ R¹²又は-O-であり、Z₃及びZ₄の各々は独立して、最も好ましくは-CR¹¹ R¹²);
R¹¹およびR¹² の各々は独立に、C_1-6のアルキル、好ましくは、メチカルである;
m = 1、2、または3
Q₁およびQ₂は、独立して、好ましくはH、-COOHもしくはその塩、または-SO₃Hもしくは回転もしくは立体配座異性体もしくはその塩形態である。

【0078】

さらに、または代わりに、直前の構造の文脈内で、縮合ナフタレン部分は任意に置換されたキノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル環で置換されてもよく、これらは本発明のさらなる態様を提供する。

【0079】

さらに他の特定の態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化8】

ここで、R₁およびR₂は、独立に-(C_1-12・アルキルク)(SO₃)Hまたはそれらの塩または-(C_1-12・アルキルク)COOHである;
またはその回転異性体、立体配座異性体、または塩の形態。

【0080】

この実施形態の一定の独立した態様において、融合ナフタレン部分は、任意に置換されたキノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル環で置換されてもよい。

【0081】

さらにより特定の態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化9】

またはその回転異性体、立体配座異性体、または代替的な塩の形態である。明確にするために、これらの2つの構造は、互いの回転または立体配座と考えることができる:

【化10】

【0082】

開示された方法はまた、ピリリウム染料またはチオピリリウム染料の使用を使用してもよい。特定の局面において、ピリリウム染料またはチオピリリウム染料はこれらのタイプの染料の教示、およびこれらの染料を官能化し、作製する能力について、参考として援用される、米国特許第4,283,475号に記載される染料を含む。

【0083】

加えて、または代わりに、ピリリウムまたはチオピリリウムの文脈内で、近赤外線の外(NIR)吸収染料は、いくつかの態様では以下の構造を含む:

【化11】

である
L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換基は独立にC _1-6のアルキレンまたはC _2-6アルケニルであるか、またはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレンの置換基と連結されていてもよい、あるいはL ₁およびL ₃、あるいはL ₃およびL ₅、またはL ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である;
R _A1、R _A2、R _A3、R _A4、R _B1、R _B2、R _B3、およびR _B4 は、それぞれ独立して、H、デウトリウム、またはトリチウム、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6 R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、置換されていてもよい5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(アルキルC _0-12)ホスフェートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)アルキル)N(R ¹⁰)₂ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である;
nは独立して、0、1、2、3、または4であり、好ましくは2である;
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性窒素含有ヘテロアリール部分である
またはその回転異性体、立体配座異性体、または塩の形態をいう。

【0084】

同様に、シアニン色素について上述したように、Yは単に「任意に置換されていてもよい」として定義されるが、任意の置換基はまた、本明細書の他の場所で「Fn」として定義されるものを含んでもよい。また、R_A1、R_A2、R_A3、R_A4、R_B1、R_B2、R_B3およびR_B4 の具体的に定義された説明に加えて、これらの置換基は独立して、これらのFn置換基のいずれか1つ以上であってもよいことを理解されたい。

【0085】

加えて、またはこの文脈内で、YはL₄位置(すなわち、L₃とL₅メチンとの間)に存在するようにこれらの色素で定義され、好ましくはそこに配置され、他の態様ではYは代替的に、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、またはL₇位置のいずれかに配置され得る。好ましくは、Yはヘプタメチン結合に直接結合される(すなわち、中間結合基はない)。

【0086】

さらに、または代替的に、Z₁およびZ₂は、同一であっても異なっていてもよい。

【0087】

特定の局面において、Yに結合していないメチンは、そわなければ置換されない。

【0088】

他の具体的な態様ではL₁およびL₃、またはL₂およびL₄、またはL₃およびL₅、またはL₄およびL₆、またはL₅およびOOIの1つが、C_2-4アルキレン代替物とリンクされて、5-から7-メンバーリングを形成する。この文脈内の1つの例示的な例において、近赤外線(NIR)吸収染料は、以下の構造を含む:

【化12】

またはその回転異性体、立体配座異性体、または塩の形態である。

【0089】

ある局面において、R _A1、R _A4、R _B1、およびR _B4はH、またはその同位体であり、R _A2、R _A3、R _B2、およびR _B3はアリール、ヘテロアリール、または分岐したアーキテクチャであり、好ましくはペンシル、ピリジニル、またはtert-ブチルである。

【0090】

上記のシアニン、ピリリウムまたはチオピリリウム色素において、Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、もしくはハロゲン、または任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分に関して定義されている。Yのこれらの定義の各々は、本開示の独立した態様を表す。YがH、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、またはハロゲンに関して定義される場合、これらの色素を作製する方法は、少なくとも本明細書の他の箇所で引用される参考文献をこのために使用して、過度の負担することなく当業者によって同定され得る。

【0091】

しかしながら、Yが置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分であるケースではそのような方法が共に出願された同日出願、client reference number 103693.000492/ CIT 8117-PCT、"NEAR-INFRARED HEPTAMETHINE DYES FOR GENERATION OF SINGLET OXYGEN"に記載された方法を除いて、知られているとは考えられず、これは全ての目的のために、または少なくとも組成物自体の製造および使用の方法、ならびに一重項酸素の生成におけるそれらの活性の教示のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0092】

特定の局面において、次いで、Yが任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分である場合、Yはまた、独立して、任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分として定義され得る。カチオン性ヘテロアリール環部分の文脈において、カチオン性電荷は1つ以上の任意の置換基上に存在するのとは対照的に、ヘテロアリール環部分の環構造内に形式電荷として分布する。

【0093】

特定の局面において、任意に置換されたカチオン性窒素含有ヘテロアリール環は、C-C結合またはC-N結合によってヘプタメチン結合に結合される。本実施形態のある態様では、置換されていてもよいカチオン性酸素または含硫ヘテロアリール環がC-C結合によってヘプタメチン結合に結合している。

【0094】

他の態様では、置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分がヘプタメチン結合に直交して結合している。いくつかの態様では、置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール環部分が近赤外線の外(NIR)吸収色素の電荷移動パートナーとして特徴付けられる。

【0095】

他の局面において、任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分は、置換されていてもよいアクリジニウム、ベンゾオキサゾリウム、ベンゾチアゾリウム、イミダゾリウム、イソオキサゾリウム、イソキノリニウム、イソチアゾリウム、ナフトイミダゾリウム、ナフトチアゾリウム、ナフトチアゾリウム、オキサゾリウム、オキサゾリウム、ピラジニウム、ピラジニウム、ピリジミウム、キノリニウム、テトラゾリウム、テトラゾリウム、チアゾリウム、トリアゾリウム、トリアゾリウム、ベンゾピラジニウム、ベンゾピリジニウム、ベンゾピリジニウム、ナフトピリジミウム、ベンゾトリアジニウム、ベンゾトリアジニウム、ナフトトリアジニウム、ピリリリウム、クロメニリウム、チオクロメニリウム、またはチオキサンチリウム部分を含む。任意の置換基は、本明細書の他の箇所に記載される官能基「Fn」aのいずれか1つ以上を含んでもよい。

【0096】

実施形態30。任意選択的に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分が、任意選択的に置換された構造を含む、実施形態12～29に記載の方法:

【化13-1】

【化13-2】

【0097】

本開示を通して、構造は、任意の塩形態に関して定義されている。これは、構造が一般に、少なくとも1つのカチオン性基を含む(すなわち、正電荷を有する)がアニオン基を含む(すなわち、マイナス電荷を有する)置換基を含んでもよいという事実を説明する。これらの荷電置換基の数および性質に依存して、この構造は、正味の正または負の電荷を有し得るか、または正味の電荷が中性である。場合によっては、正味の中性電荷が化合物の両性(すなわち、内部的に正味の電荷が平衡している)から生じ得る。あるいはまたはさらに、カチオン性基は会合した対アニオンを有し得、そしてアニオン性基は会合した対陽イオンを有し得る。いずれにせよ、対イオンは特に限定的であると思われる必要はないが、好ましい態様では対アニオンはハロゲン化物アニオン(例えば、フッ化物、塩化物、ブロミド、および/またはヨウ化物)、または他の無機アニオン(例えば、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、および/または硝酸塩)、または有機アニオン(例えば、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフラート、メシレート、および/またはp-トルエンスルホン酸イオン)である。好ましい対陽イオンとしては、アンモニウムまたはアルカリ金属陽イオン(例えば、Li ⁺、Na ⁺またはK ⁺)が挙げられる。

【0098】

他の態様では、近赤外線(NIR)吸収色素がその天然存在量を超えて濃縮された炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、または酸素の少なくとも1つの同位体で置換されてもよく、またはそれに共役されてもよい。いくつかの態様では、同位体は放射性同位体である。本明細書に記載するコンパウンドに包含するのに適した同位体の例示は² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、³⁶ Cl、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P, および³⁵ Sを含み、これらに限定されない。

【0099】

本方法は一重項酸素を生成するための近赤外(NIR)色素に依存するので、照射は750nm～800nm、800nm～850nm、850nm～900nm、900nm～950nm、950nm～1000nm、1000nm～1050nm、1050nm～1100nm、1100nm～1150nm、1150nm～1200nm、1200nm～1250nm、1250～1300nm、1300～1350nm、1350nm～1400nm、またはこれらの範囲の2つ以上を含む範囲の波長を有する近赤外線で行われる。これらの波長では、染料が典型的には光吸収のための局所λ_maxを示し、一旦照射されると、酸素の存在下で照射が行われると、蛍光を発し、および/または単一の酸素を生成する。

【0100】

本明細書および他の箇所に記載される同日出願において例示されるように、一定のさらなる物質および/または状態は、一重項酸素の生成を増幅することが示されている。これらの追加の物質および/または状態は、他の箇所でさらに議論される。しかし、典型的には、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が近赤外線色素に加えて、これらの追加の物質の含有を可能にし、好ましい状態に有利に働く、溶媒、好ましくは生体適合性を含むか、またはそれと結合している。例えば、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は、酸素の溶解度を高める溶媒、直接処理組成物中の色素の溶解度を高める添加剤、および一重項酸素の寿命を一旦生成された後に改善する重水素化溶媒または化合物を含むことができる。さらに、直接処理組成物への酸素の意図的な添加は、組成物と周囲大気との単純な平衡から入手可能なものを超えて、一重項酸素生成の増強された量を提供する。特定の局面において、これらの物質および状態の効果は添加剤であり、組成物中に2つ以上、好ましくは3つ以上を含めるのに有利である。

【0101】

特定の局面において、次いで、近赤外色素は溶媒、好ましくは患者、好ましくはヒト患者およびそれらの関連する組織および生物学的システムと生体適合性であり、かつ/または生理学的に受容可能である溶媒に溶解または懸濁されるか、またはそわなければ関連付けられる。溶媒は、光学スペクトルのUV-VISおよび近赤外領域において光学的に透明であることが明らかに好都合である。水性溶媒が好ましく、ここで水性は水(H ₂ O、DOH、またはD ₂ Oとして)を含むと定義される。D ₂ Oを含む組成物がとりわけ好ましい。

【0102】

特定の局面において、直接処理組成物は、酸素の溶解度を増強する溶媒または溶媒添加剤を含むか、またはそれに関連する。特定の局面において、この溶媒または溶媒添加剤は、これまでに定義された生体適合性水溶液溶媒と組合せて、またはその代わりに使用される。例えば、いくつかの態様では、溶媒または溶媒がフッ素化または過フッ素化溶媒であるか、またはそれを含む。低分子重量フッ素化ポリマーまたは界面活性剤は、この点で特に魅力的であると思われる。このような溶媒の例は、本明細書の他の箇所に記載されている。

【0103】

他の他の態様では、直接処理組成物が選択された生体適合性溶媒中の近赤外線色素の溶解度を高める1つ以上の生理学的に許容される添加剤を含む。特定の局面において、特定の界面活性剤および塩は、この点において有益である。選択される特定の近赤外線色素の性質に応じて、カチオン性、アニオン性、または電荷中性(両性を含む)界面活性剤が有効であり得る。本明細書に例示されるように、例えば、ベンザルコニウム塩、好ましくはベンザルコニウムクロリドのようなアンモニウム基を含むカチオン性界面活性剤の使用は、この能力において良好に機能する。

【0104】

特定の他の態様において、直接処理組成物のイオン強度を増大させるための塩およびバッファー(例えば、ダルベッコおよびPBS)の使用はまた、組成物中の近赤外染料の溶解性を増強するよう。アンモニウムまたはアルカリ金属酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、またはそれらの混合物などの塩は、方法中の色素の性能を高めることが期待される。ハロゲン化ナトリウムまたはカリウム、特にヨウ化ナトリウムがこの能力において好ましい。

【0105】

特定の局面において、界面活性剤または塩は、組成物の全重量に対して、100ppm～0.1wt%、0.1wt%～0.5wt%、0.5wt%～1wt%、1.5wt%～1.5wt%、1.5wt%～2wt%、1.5wt%～2wt%、2wt%～3wt%、3wt%～4wt%、4wt%～5wt%、5wt%～7.5wt%、7.5wt%～10wt%、10wt%～15wt%、15wt%～20wt%、20wt%～25wt%、25wt%～30wt%、30wt%～40wt%、40wt%～50wt%、または前述の範囲のうちの2つ以上によって規定されるレベルで、組成物中に独立して存在し得る。

【0106】

特定の態様では、組成物が重水素化溶媒を含む生体適合性および/または生理学的に許容される溶媒を含むか、またはそれに関連する。本明細書中で使用される場合、「重水素化溶媒」という語は、溶媒中の水素の通常の同位体の割合が重水素で置き換えられた溶媒を指す。いくつかの態様では重水素化溶媒、または生体適合性および/または生理学的に許容される溶媒全体の重水素含有量はその天然存在量の少なくとも2倍である。いくつかの態様では、重水素化溶媒中の水素の少なくとも5原子%、10原子%、20原子%、30原子%、40原子%、50原子%、60原子%、70原子%、80原子%、90原子%、95原子%、98原子%、または99原子%が重水素によって置換されている。溶媒中の重水素化溶媒、または重水素の存在は一重項酸素が一旦形成されると安定化し、さらなる反応のためにその寿命を延ばすよう。特定の局面において、重水素化溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化メタノール、重水素化エタノール、重水素化テトラヒドロフラン、または重水素化水であるか、またはそれらを含む。

【0107】

なおさらなる局面において、近赤外線の外-(NIR)光活性直接処理組成物は好ましくは純酸素不活性ガス(例えば、少なくとも30体積%、40体積%、50体積%、60体積%、70体積%、80体積%、90体積%、または95体積%の酸素を含む)の使用によって、照射の前またはその間に酸素化される。好ましい態様では、直接処理組成物が周囲大気の存在下で溶存酸素の濃度を超える量で溶存する酸素を含む。さらに、または代わりに、直接処理組成物は、組成物が純粋な酸素の存在下にある場合、組成物中の酸素の飽和限界の50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%以内のレベルの溶存酸素を含む。

【0108】

前記の説明に加えて、本発明は、治療の方法だけでなく、それらの治療に使用するための組成物も包含する。

【0109】

特定の局面において、次いで、本発明は組織を処置するための前記の方法のいずれか1つにおいて使用するために、酸素の存在下で近赤外線で照射された場合に一重項酸素を生成する近赤外色素を含む組成物を含む。すなわち、特定の局面において、本発明は、本方法の前記の説明においてそれらに帰する特徴のいずれか1つ以上を含む近赤外(NIR)光活性直接処理組成物または近赤外染料を記載する。

【0110】

これらの記載の範囲内で、特定の局面において、組成物はを含む
(a)一重項酸素を生成する少なくとも1つの近赤外(NIR)吸収色素を含む化合物;酸素の存在下で近赤外線で照射される場合;溶解または懸濁されるか、または他の方法でそれに関連する
(b)の1つ以上
(i)光学的に透明な生体適合性溶媒
(ii)・同等の酸素分圧下でH ₂ O中の酸素溶解度よりも大きい酸素溶解度を有する生体適合性溶媒、好ましくはフッ素化または過フッ素化溶媒
(iii)近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度を、添加剤の不存在下での近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度よりも高い溶媒で提供する添加剤を含む生体適合性溶媒、好ましくは、好ましくは独立して、直接処理組成物の全重量に対して、100ppm～50重量%の範囲のレベルで存在する界面活性剤またはアルカリ金属塩、または前記の範囲のうちの2つ以上によって定義されるこれらの添加剤の範囲について本明細書で他の方法で定義される任意の下位範囲、を含む;
(iv)生体適合性の重水素化溶媒、好ましくはD ₂ O;
(v)- 周囲の大気に曝されたときの酸素の平衡濃度よりも高いレベルで溶解された酸素を含む生体適合性溶媒
(vi)(i)～(v)の2つ以上の組み合わせ。

【0111】

さらに、これらのコンポジットオンは、単一の架橋分子として、または強膜に天然のタンパク質、多糖類、糖類(carbohydrates)、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、またはそれらの組合せなどの架橋分子の連鎖として定義される追加の架橋性化合物を含むことができる。具体的な態様では、タンパク質がコラーゲンおよび/またはグリセルアルデヒドであるか、またはそれらを含む。

【0112】

用語
本発明は、全てが本開示の一部を形成する添付の図面および実施例に関連して行われる説明全体を参照することによって、より容易に理解され得る。本発明は、本明細書に記載または示された具体的な製品、方法、状態またはパラメータに限定されず、本明細書で使用される用語は単に例示として特定の態様または実施形態を説明するためのものであり、特許請求の範囲に記載された発明を限定することを意図するものではないことを理解されたい。同様に、特に断らない限り、可能な機構または作用のモードまたは改善の理由に関するいかなる説明も、単に例示的であることを意味し、本明細書における本発明は、そのような提案された機構または作用のモードまたは改善の理由の正確さまたは不正確さによって制約されるべきではない。本明細書全体を通して、これらの説明は、光活性組成物およびこれらの方法に関連する光活性組成物を使用して組織および被験者の状態を治療する方法を指すことが認識される。開示が、組成物または組成物を作製または使用する方法に関連する特徴または態様を記載または特許請求する場合、そのような説明または特許請求はこれらの特徴または態様をこれらの文脈のそれぞれに拡張することを意図することを理解されたい(すなわち、化合物または組成物の説明はこれらの化合物または組成物を使用する(作製または使用する)方法におけるその特徴または態様も指し、化合物または組成物を使用する方法の説明は別々におよび/または個別に列挙されているかのように、化合物または組成物の特徴または態様も指す)。

【0113】

本発明では単数形「a」、「an」、および「the」は複数の参照を含み、特定の数値への参照は文脈が明確にそわないことを示さない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「a物質」への参照は当業者に知られているそのような物質およびその等価物のうちの少なくとも1つへの参照である。

【0114】

値が「約」という記述子を使用して近似として表現される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるのであろう。一般に、「約」という語の使用は開示された主題によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化することができ、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである近似を示す。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができるのであろう。場合によっては特定の値に使用される有意な数字の数が「約」という語の範囲を決定する1つの非限定的な方法であり得る 他の場合には、一連の値で使用されるグラデーションが各値について用語「約」に利用可能な意図された範囲を決定するために使用されてもよい。存在する場合、全ての温度範囲は包括的であり、組み合わせ可能である。すなわち、範囲内で述べられた値への言及は、その範囲内のあらゆる値を含む。

【0115】

明確にするために、別個の実施形態または態様の文脈で本明細書に記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。すなわち、明らかに互換性がないか、または特に除外されない限り、各個々の実施形態は任意の他の実施形態(単数または複数)と組み合わせ可能であると見なされ、そのような組み合わせは別の実施形態であると見なされる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は別々に、または任意のサブコンビネーションで提供されてもよい。最後に、実施形態は一連のステップの一部として、またはより一般的な構造の一部として説明されてもよいが、各ステップはそれ自体が独立した実施形態であり、他のものと組み合わせ可能であると考えられてもよい。

【0116】

「アスペクト」、「本質的にアスペクト」、「からなる」、および「からなる」という遷移用語は特許用語で一般に受け入れられている意味を意味することを意図しており、開、(i)「アスペクト」、「アスペクト」、または「をアスペクト」と同義語であり、または「を特徴とする」は包括的または限定されておらず、追加の、記載されていない元素または方法ステップを排除しない。(ii)「からなる」は請求項に特定されていない元素、ステップ、または成分を排除し、(iii)「から本質的になる」は請求項の範囲を、特定の材料またはステップに限定する。ここで、組成物の基本的および新規な特徴は酸素の存在下で近赤外線を照射した場合に一重項酸素を生成する能力である。用語「からなる」(またはその等価物)に関して記載されている実施形態または態様も、以下を提供する。独立して「から成る」及び「本質的にから成る」という用語で記載されている実施形態である。

【0117】

表が提示される場合、特に断らない限り、その表の各個々の要素、およびその表のあらゆる組み合わせは、別個の実施形態であることを理解されたい。例えば、「A、B、またはC」として提示される実施形態または態様の表は実施形態、「A」、「B」、「C」、「AまたはB」、「AまたはC」、「BまたはC」、または「A、BまたはC」を含むものとして解釈されるべきである。同様に、C_1-3などの指定は、別個の実施形態としてのC₁、C₂、C₃、C_1-2、C_2-3、C_1,3、ならびにC_1-3を含む。

【0118】

明細書を通して、当業者には理解されるように、単語はそれらの通常の意味を与えられるべきである。しかしながら、誤解を避けるために、特定の用語の意味は、具体的に定義または明確にされる。

【0119】

「アルキル」という用語は必ずしも必要ではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、オクチル、デシルなどのような、直鎖、分岐鎖、または環状の飽和炭化水素基を指し、一般に、本明細書ではアルキル基が1～約12個の炭素原子を含むが、「低級アルキル」という用語は1個以上の置換基で置換されたアルキル基を意味し、「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は少なくとも1個の炭素原子で置換されたアルキル基を意味する。別段の指示がない場合、 「アルキル」および「低級アルキル」という用語にはそれぞれ、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換および/またはヘテロ原子含有アルキルおよび低級アルキル基が含まれる。

【0120】

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は二官能性線状、分岐鎖、または環状アルキル基を指し、ここで「アルキル」は、上記で定義されるとおりである。

【0121】

「アルケニル」とはエテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、オクテニル、テトラデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等の少なくとも1つの二重結合を含む2～約24個の炭素原子の直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素基をいい、「低級アルケニル」とは2～6個の炭素原子のアルケニル基をいい、「シクロアルケニル」とは好ましくは5～8個の炭素原子を有する環状アルケニル基をいい、「置換アルケニル」とは1個以上の置換基で置換されたアルケニル基をいい、「ヘテロ原子含有アルケニル」及び「ヘテロアルケニル」とは少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルケニル基をいう。特に断らない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は直鎖、分岐鎖、非置換、置換および/またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニル基をそれぞれ含む。

【0122】

本明細書で使用される「アルケニレン」という語は二官能性の直鎖状、分枝状、または環状アルケニル基を指し、ここで「アルケニル」は、上記で定義されるとおりである。

【0123】

本明細書で使用される用語「アルキニル」はエチニル、n-プロピニルなどの少なくとも1つの三重結合を含む2～約24個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素基を指し、本明細書で好ましいアルキニル基は2～約12個の炭素原子を含む。用語「低級アルキニル」が2～6個の炭素原子のアルキニル基を意味し、用語「置換アルキニル」は1つ以上の置換基で置換されたアルキニル基を指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」は少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを指す。別段の指示がない場合、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」はそれぞれ、直鎖、分岐、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニル基を含む。

【0124】

「アルコキシ」とは単一の端末装置エーテル結合を介して結合したアルキル基を意味し、すなわち、「アルコキシ」基は-O-アルキルとして表すことができ、アルキルは上で定義したとおりである。「低級アルコキシ」基が1～6個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。同様に、「アルケニルオキシ」および「低級アルケニルオキシ」はそれぞれ、単一の端末装置エーテル結合を介して結合したアルケニルおよび低級アルケニル基を意味し、「アルキニルオキシ」および「低級アルキニルオキシ」はそれぞれ、単一の端末装置エーテル結合を介して結合したアルキニルおよび低級アルキニル基を意味する。

【0125】

「芳香族」という語は芳香族性についてのHuckel 4n + 2規則を満たす環部分を指し、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはalk-ヘテロアリール部分、またはプレポリマー(例えば、単量体、ダイマー)、オリゴマー、またはポリマー類アナログを含む、アリール(すなわち、炭素環式)およびヘテロアリール(ヘテロ芳香族とも呼ばれる)構造の両方を含む。KOHを含む方法およびシステムの説明はそれらの操作性が好ましいヘテロ芳香族基材に関して提供されるが、それらはアリール基材上でも機能すると合理的に考えられる。

【0126】

ここでいう「アリール」とは、特に断らない限り、一緒に縮合した、直接的に連結した、または間接的に連結した単一の芳香環または複数の芳香環を含む芳香族置換基または構造をいい、特に変性しない限り、「アリール」とは炭素環構造をいい、好ましいアリール基は5～24個の炭素原子を含有し、特に好ましいアリール基は5～14個の炭素原子を含有する。例示的なアリール基は1つの芳香環または2つの縮合または連結された芳香環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどを含み、「置換されたアリール」は1つ以上の置換基で置換されたアリール部分を指し、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」は本明細書中でさらに詳しく説明されるように、ヘテロ原子で置換されたアリール置換基を指す。

【0127】

本明細書で使用する「アリールオキシ」という語は単一の端末装置エーテル結合を介して結合したアリール基を指し、ここで「アリール」は上で定義した通りである。「アリールオキシ」基が-O-アリールとして表すことができる(ここで、アリールは上で定義した通り)。好ましいアリールオキシ基は5～24個の炭素原子を含み、特に好ましいアリールオキシ基は5～14個の炭素原子を含む。アリールオキシ基の実施例としてはフェノキシ、o-ハロフェノキシ、m-ハロフェノキシ、p-ハロフェノキシ、o-メトキシフェノキシ、m-メトキシフェノキシ、p-メトキシフェノキシ、2,4-ジメトキシフェノキシ、3,4,5-トリメトキシフェノキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

用語「アルカリル」はアルキル置換基を有するアリール基を指し、用語「アラルキル」はアリール置換基を有するアルキル基を指し、ここで、「アリール」および「アルキル」は、上記で定義されるとおりである。好ましいアルカリル及びアラルキル基は6～24個の炭素原子を含み、特に好ましいアルカリル及びアラルキル基は6～16個の炭素原子を含む。アルカリル基としては、例えば、p-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、p-シクロヘキシルフェニル、2、7-ジメチルナフチル、7-シクロオクチルナフチル、3-エチル-シクロペンタ-1,4-ジエンなどが挙げられる。アラルキル基の実施例にはベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、4-フェニルシクロヘキシル、4-ベンジルシクロヘキシル、4-フェニルシクロヘキシルメチル、4-ベンジルシクロヘキシルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「アルカリロキシ」および「アラルキルオキシ」は、式-OR(式中、Rはちょうど定義されたように、それぞれアルカリルまたはアラルキル)の置換基をいう。

【0129】

「アシル」という用語は式-(CO)-アルキル、-(CO)-アリール、または-(CO)-アラルキルを有する置換基を指し、「アシルオキシ」という用語は式-O(CO)-アルキル、-O(CO)-アリール、または-O(CO)-アラルキルを有する置換基を指し、「アルキル」、「アリール」、および「アラルキル」は、上記で定義した通りである。

【0130】

用語「架橋」または「架橋」はポリマーまたは生化学分野の当業者によって容易に使用されるように、その最も広い意味でそれらの通常の意味を有する。これは、典型的には2つの分子間、典型的には2つのオリゴマー、マクロマー、またはポリマー間の共有結合または他の結合(例えば、水素結合)の生成を指す。例えば、コラーゲン分子を他のコラーゲン分子に架橋して、共有結合によって一緒に保持された連結コラーゲン分子のネットワークを形成することができる。

【0131】

「環式」および「環」という用語は置換されていてもいなくてもよく、および/またはヘテロ原子含有であってもよく、単環式、二環式、または多環式であってもよい脂環式または芳香族基を指す。「脂環式」という用語は芳香族環式部分とは対照的に、脂肪族環式部分を指す従来の意味で使用され、単環式、二環式、または多環式であってもよい。「非環状」という用語は二重結合が環構造内に含まれない構造を指す。

【0132】

用語「直接処理」および「直接処理など」は、光活性組成物、好ましくは光活性直接処理組成物が組織成分と直接相互作用してその組織の特性の変化を引き起こす、本明細書に記載される処理を指す。光活性組成物による直接処理は光活性組成物が接触した組織の1つ以上の他の成分と直接相互作用して、その組織の特性の変化を引き起こし、例えば、強膜に直接作用して強膜の化合物を架橋し、その組織の特性を変化または変化させる間接処理とは区別される。本明細書で使用される「直接処理」、「直接処理」、「リスクを直接低下させる」などの用語はさらに、眼の変形状態などの疾病または状態の少なくとも1つの症状(symptom)の改善を指す。例えば、強膜の伸展、強膜の菲薄化、または強膜の脆弱化は近視の症状(symptom)である。当業者は、処理が視力を最大限に改善するなど、視力を改善する必要がないことを認識する。特定の局面において、用語は、変性近視または円錐角膜などの眼変形状態の進行を防止するか、または進行を遅らせることを意味する。特定の実施形態では、視力は安定する。

【0133】

用語「ハロ」、「ハロゲン化物」、および「ハロゲン」は、従来の意味で、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード置換基を指すために使用される。
[0149]「ヒドロカルビル」とは、1～約30個の炭素原子、好ましくは1～約24個の炭素原子、最も好ましくは1～約12個の炭素原子を含有する一価のヒドロカルビル基をいい、アルキル基、アルケニル基、アリール基などの直鎖状、分枝状、環状、および不飽和種を包含する1～6個の炭素原子、好ましくは1～約30個の炭素原子、最も好ましくは1～約12個の炭素原子を含有するヒドロカルビル基をいう。用語「低級ヒドロカルビル」は1～6個の炭素原子のヒドロカルビルを意味し、「置換ヒドロカルビル」は1つ以上の置換基で置換されたヒドロカルビルを意味し、「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」および「ヘテロヒドロカルビル」は少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたヒドロカルビルを意味する。「ヘテロ原子含有ヒドロカルビルレン」および「ヘテロヒドロカルビルレン」という用語が少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたヒドロカルビルを意味し、「ヒドロカルビル」および「ヒドロカルビル」という用語は特に明記しない限り、置換および/またはヘテロ原子含有ヒドロカルビルおよびヒドロカルビルレン部分をそれぞれ含むものとして解釈されるべきである。

【0134】

「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基」という用語は炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、典型的には窒素、酸素または硫黄で置換された炭化水素分子またはヒドロカルビル分子フラグメントを指し、同様に、用語「ヘテロアルキル」はヘテロ原子含有である環状置換基を指し、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」はそれぞれ、ヘテロ原子含有である「アリール」および「芳香族」置換基を指す。「複素環式」基または化合物は芳香族であってもなくてもよく、さらに、「複素環式」は用語「アリール」に関して上述したように、単環式、二環式、または多環式であってもよく、例えば、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、N-アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。非限定的なヘテロアリール部分には、任意に置換されたフラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾピロール、ベンゾチオフェン、イソベンゾフラン、イソベンゾピロール、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、インダゾール、アザインドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ナフチリジン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾピロール、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾピロール、ジベンゾピロール、。より好ましい実施形態または態様では、基質が置換されていてもよいフラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピロール、ベンゾチオフェン、インドール、アザインドールジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾピロール、またはジベンゾチオフェン部分を含む部分を含む。

【0135】

窒素含有ヘテロアリール置換基の非限定的な例としてはピロリル、ピロリジニル, ピリジニル,キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例としてはピロリジノ、モルフォリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどが挙げられる。

【0136】

本明細書で使用される「組織の機械的および/または化学的特性」という用語は、組織の生物物理学的特性を指す。機械的性質の実施例としては引張強さ、圧縮強さ、曲げ強さ、弾性率、伸びおよび靭性(応力歪み)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの後者の用語は、それらの通常理解される意味を与える。化学的特性の例としては組織構成(例えば、コラーゲン対架橋コラーゲン)の化学結合の性質、組織の水和水の量、組織構成の生分解または代謝回転速度が挙げられるが、実施例に限定されない。

【0137】

本明細書で使用される「機械的安定性」という用語は、組織または器官がそれに加えられる応力の影響下であっても、その機能的形状を維持する能力を指す。

【0138】

本明細書中で使用される場合、用語「部分」は他の種類の分子内に同様に見出され得るように、典型的には名称が与えられる分子の一部をいう。場合によっては、部分がさらに小さい部分および官能基から構成されてもよい。たとえば、a

【0139】

ここで使用されるように、「近視」は近視とも呼ばれ、物体を近くではっきり見るが、距離では見ない能力を指す。本開示の方法および物質は、あらゆる形態および程度の近視に対処するのに適している。特定の実施形態またはアスペクトにおいて、近視は病的であり、眼球伸びが眼球の後部における眼組織の菲薄化と関連している場合に診断される。高近視は、8ジオプトリを超えると定義される。

【0140】

本明細書中で使用され、そして特定の局面において記載される用語「近視の予防」は、近視の発生または進行の回避をいう。特定の局面では近視は回避されるが、永続的に、または再処理の対象となり、別の局面では近視の発症は遅れる。

【0141】

本明細書中で使用され、特定の局面において記載される「近視の処置」という語は近視の少なくとも1つの症状(symptom)の改善を指し、または近視の進行の遅延、例えば、強膜延伸の進行の遅延、強膜薄化の遅延、または強膜強度の低下の遅延を指す。治療は視力を最大限に、または正常に改善するなど、視力を改善する必要はない。いくつかの局面において、この用語は近視(例えば、変性近視)の進行を予防するか、または進行を遅らせることをいう。特定の実施形態では、視力は安定する。

【0142】

「眼の状態」という用語は一重項酸素が治療効果を有することが知られている、「眼の変形状態」ならびに他の感染性またはがん性状態(例えば、腫瘍)に関連する他の状態の両方を指す。

【0143】

本明細書で使用される「眼の変形状態」という用語は、眼の1つまたは複数の構造の寸法の変化をもたらす、患者の眼の疾患または身体的変化を指す。いくつかの態様では、寸法のこの変化が視力の変化を引き起こす。眼球変形状態の具体例としては、変性近視、規則的近視、強膜ぶどう腫などがある。

【0144】

本明細書で使用される「眼組織」という用語は眼の中に見出されるか、または眼に付随する別個の組織型を指し、いくつかの局面において、眼組織は眼の形状を確立および/または維持する構造組織である。他の実施形態において、眼組織は眼の視力に寄与する。眼組織の具体的な例としては強膜、十字板、および角膜が挙げられる。「眼中膜」という用語は光が前角膜から網膜に進む眼組織を指す。これらには、角膜、前房、水晶体、および硝子体が含まれる。

【0145】

「任意」または「任意」は後述の状況が起こっても起こらなくてもよいことを手段し、その結果、本明細書は状況が起こる場合、および状況が起こらない場合を含む。例えば、「任意に置換されていてもよい」という語句は非水素置換基が特定の原子上に存在してもよいし、存在しなくてもよいことを手段し、したがって、本明細書は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。

【0146】

「直交結合」という用語は色素のヘプタメチン結合の軌道と、任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分、好ましくは任意に置換されたカチオン性窒素、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分の軌道とが互いに直交する状態を指し、すなわち、それぞれの軌道は例えば、立体的な密集の結果として、互いに限定された相互作用を有するか、または相互作用を有さない。この重なりの欠如は「直交」という語によって言及されるものである そのような「直交カップリング」は、「禁止」緩和状態から生じる、より長い寿命の電荷移動状態の規定を可能にする。

【0147】

用語「強膜」は当業者によって理解されるように、その通常の意味を有し、強靭で不透明な(通常は白色の)眼の外側線維性被膜を指し、角膜前方および視神経後方に連続している。これは、コラーゲン、弾性繊維、プロテオグリカン、細胞、ならびに横断する血管および神経を含む。

【0148】

用語「基材」または「有機基材」は本明細書中で使用される場合、別個の低分子(「有機化合物」と記載されることもある)およびそのような「芳香族部分」を含むオリゴマーおよびポリマーの両方を意味することが意図される。用語「芳香族部分」は化合物、プレポリマー(すなわち、重合することができるモノマー化合物)、オリゴマー、または示される芳香族構造の少なくとも1つを有するポリマーの部分を指すことが意図される。構造として示される場合、部分は少なくとも示されるものを含み、ならびに本明細書中で「Fn」と記載される官能化を含むが、これらに限定されないさらなる官能化、置換基、または両方を含む。

【0149】

「置換された」とは「置換されたアルキル」、「置換されたアリール」などであり、前述の定義のいくつかにおいて、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、または他の部分において、炭素(または他の)原子に結合した少なくとも1つの水素原子が1つ以上の非水素置換基で置換されていることを意味する。このような置換基の例にはハロ(例えば、F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C₁ -C₂₄アルコキシ、C₂ -C₂₄アルキニルオキシ、C₅-C₂₄アリールオキシ、C₆ -C₂₄アルキルオキシ、アシル(C₁ -C₂₄アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC₆ -C₂₄アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル、C₂ -C₂₄アルキルカルボニルオキシ(-O-CO-アルキル)およびC₆-C₂₄アリールカルボニルオキシ(-O-CO-アリール)を含む)、C₂-C₂₄アルコキシカルボニル(((CO)-O-アルキル))、C₂ -C₂₄アリールオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。(CO)-O-アリール、ハロカルボニル(-CO)-X、C₂ -C₂₄アルキルカーボキシル(-C(-O-(CO)-O-)、カルバモイル(-(CO)-NH₂)、モノ-(C₁ -C₂₄アルキル)-置換カルバモイル(-(CO)NH(C₁ -C₂₄アルキル))、ジ-(C₁ -C₂₄アルキル)-置換カルバモイル(-(CO)-N(C₆ -C₂₄アルキル)₂)、モノ-(C₆ -C₂₄ハロアルキル)-置換カルバモイル(-(CO)-NH(C₆ -C₂₄アルキル))ジ-(CO)-置換カルバモイル(-(CO)-N(C₁-C₂₄アルキル)₂)、モノ-(C₅ -C₂₄アリール)-置換カルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、ジ-(C₅-C₂₄アリール)置換カルバモイル(-(CO)-N(C₁-C₂₄アリール)₂)、ジ-N-((-O-(CO)-O-アルキル)、N-(C₁ -C₂₄アリール)チオカルバモイル(-(CS)-C₁ -C₂₄)、モノ置換チオカルバモイル(-(CO)-NH(C₁ -C₂₄アルキル))、ジ(C₁ -C₂₄アルキル)-置換チオカルバモイル(-(CO)-N(C₁ -C₂₄アルキル)C₅-C₂₄ )、モノ-(C₅ -C₂₄アリール)置換チオカルバモイル(-(CO)-アリール)、ジ-(C₁ -C₂₄アリール)-置換チオカルバモイル(-(CO)-N(C₅ -C₂₄ アリール)NH₂)、ジ-N-(C₁-C₂₄ アルキル)、N-(C₅-C₂₄ アリール)-置換チオカルバモイル、カルバミド(-NH-(CO)-NH₂)シアノ(-C=N)、シアナト(-S-C=N)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH₂)、モノ-(₂アルキル)-置換アミノ、ジ-(C₁ -C₂₄アルキル)-置換アミノ、モノ-(C₁ -C₂₄アリール)₂アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C₁-C₂₄アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=水素、C₁-C₂₄アルキル、C5-C24アリール、C₆-C₂₄アルキルなど)、C₁-C₂₄アルキルイミノ(-CR=水素、C₁-C₂₄アルキル、C₅ -C₂₄アリール、C₅ -C₂₄ アルキルなど)、アリールイミノ(-CR=水素、C₆ -C₂₄アルキル、C₅ -C₂₄アリール、C₆-C₂₄アルキルなど)ニトロ(-C₂-C₂₀)、ニトロソ(-NO)、スルホン酸(C₅ -C₂₄ O-)、C₅-C₂₄アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、C₁-C₂₄ アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C₁-C₂₀アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C₅ -C₂₄ アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C₁-C₂₄アルキルアミノスルホニル(-(SO)-アリール)、BH₂アルキルスルホニル(-C₆ -C₂₄-アルキル)、C₁ -C_l2アルキルスルホニル(-C₆-C₂₄-アルキル)、C₅-C₂₄ジアルキルアミノスルホニルC₆ -C₂₄-N(アルキル)C₆ -C₂₄、C₁-C₂₄アリールスルホニル(-SO₂-アリール)、ボロノ(-C₆ -C₂₄)、ボロノ(-B(OH)SO₂)、ボロナト(-B(OR)NO₂(式中、Rはアルキルまたは他のヒドロカルビル)、ホスホノSO₂)、ホスホナトSO₂)、ホスフィナトC₁ -C₂₄ホスホ(-C₅-C₂₄)、およびホスフィン(-C₅ -C₂₄);ならびにヒドロカルビル部分C₁ -C₂₄アルキル(好ましくはC₆ -C₂₄アルキル、より好ましくは₂アルキル)、C₁-C₂₄アルケニル(好ましくは-SO₂アルケニル、より好ましくはC₁ -C₂₄アルケニル)、-SO₂アルキニル(好ましくは₂アルキニル、より好ましくはC2-C6アルキニル)、PH₂アリール(好ましくはC₅ -C₂₄アリール。これらの置換基構造内で、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニル」、「アルキニレン」、「アルコキシ」、「芳香族」、「アリール」、「アリールオキシ」、「アルカリル」、および「アラルキル」部分は、任意にフッ素化または過フッ素化されてもよい。さらに、アルコール、アルデヒド、アミン、カルボン酸、ケトン、または他の同様に反応性の官能基への言及には、それらの保護されたアナログも含まれる。例えば、水酸基またはアルコールへの言及は、水酸基がアセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn、Bnl)、β-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル](DMT)、メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、MMT)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、テトラヒドロフラン(THF)、トリフェニルメチルによって保護される置換基も含む。Tr、シリルエーテル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリ-イソプロピルシリルオキシメチル(TOM)、およびトリイソプロピルシリル(TIPS)エーテル、エトキシエチルエーテル(EE)を含む。アミンへの言及はまた、アミンがBOCグリシン、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(MozまたはMeOZ)、tert-ブチル-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、カルバメート、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)基、またはスルホンアミド(NosylおよびNps)基によって保護される置換基を含む。カルボニル基を含む置換基への言及はまた、カルボニルがアセタールまたはケタール、アシルまたはジアタン基によって保護されている置換基を含む。カルボン酸またはカルボン酸基を含有する置換基への言及はまた、カルボン酸またはカルボン酸基がそのメチルエステル、ベンジルエステル、tert-ブチルエステル、2,6-二置換フェノールのエステル(例えば、2,6-ジメチルフェノール、2,6-ジイソプロピルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール)、シリルエステル、オルトエステル、またはオキサゾリンによって保護される置換基を含む。好ましい置換基は例えば、アルキル;アルコキシド、アリールオキシド、アラルキルアルコキシド、保護されたカルボニル基;F、Cl、-CF ₃で任意に置換されたアリール;エポキシド;N-アルキルアジリジン;シス-およびトランス-オレフィン;アセチレン;ピリジン、第一級、第二級および第三級アミン;ホスフィン類;および水酸化物を含む置換基を含む、シリル化化学に影響しないか、またはそれほど影響しないと本明細書中で同定されるものである。

【0150】

「官能化されたヒドロカルビル」、「官能化されたアルキル」、「官能化されたオレフィン」、「官能化された環状オレフィン」などにおける「官能化された」とはヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、オレフィン、環状オレフィン、または他の部分において、炭素(または他の)原子に結合した少なくとも1つの水素原子が本明細書および上記のような1つ以上の官能基で置き換えられることを意味し、用語「官能基」は本明細書中に記載される使用に適した任意の官能性種を含むことを意味する。いくつかの局面において、本明細書中で使用される場合、官能基は必然的に、基材表面上の対応する官能基と反応するかまたは結合する能力を有する。

【0151】

さらに、上記の官能特定グループの基が許容する場合、1つ以上の追加の官能基で、または上記に具体的に列挙したものなどの1つ以上のヒドロカルビル部分でさらに置換されていてもよい。同様に、上記のヒドロカルビル部分は1つ以上の官能基または追加のヒドロカルビル部分(例えば、特に列挙されたもの)でさらに置換され得る。

【0152】

本明細書で使用される「UV可視光」という用語は、約200nm～約750nmの範囲の波長を有する電磁波を指す。UV可視光を大切なパラメータとして記載する個々の態様としては、波長域が200～250nm、250～300nm、300～350nm、350～400nm、400～450nm、450～500nm、500～550nm、550～600nm、600～650nm、650～700nm、および/または700～750nmを包含する1つ以上の範囲を含むものが挙げられる。用語「近赤外線」または「NIR光」は、約750nm～約1400nmの範囲の電磁放射を指す。近赤外光を大切なパラメータとして説明する個々の態様には、波長域が750～800nm、800～850nm、850～900nm、900～950nm、950～1000nm、1000～1050nm、1050～1100nm、1100～1200nm、1200～1300nm、および/または1300～1400nmを包含する1つ以上の範囲を含むものが含まれる。NIR光による、または近赤外線の外(NIR)光の波長による照射への言及は本明細書で使用される場合、照射がNIR光のみ、または実際にのみを含むこと、すなわち、照射光が、酸素の存在下でNIR色素を活性化して一重項酸素を生成することができる任意のUV-可視光波長を欠いていることを意味することが意図されることを理解されたい。

【0153】

実施形態の以下の列挙は、先の説明を置き換えるか、または置き換えるのではなく、補完することを意図する。

【0154】

実施例1。組織の機械的および/または化学的特性を変化させる方法であって、近赤外線(NIR)光活性直接処理剤を、酸素の存在下で近赤外線で照射することを含む、前記方法;
ここで、近赤外(NIR)光活性直接処理組成物は、酸素の存在下で近赤外線で照射された場合に一重項酸素を生成する近赤外色素を含む
ここで、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は、好ましくは組織に隣接している(接触している)か、または組織に浸透している。

【0155】

この実施形態の特定の態様では、機械的および/または化学的特性の変更または変化が機械的および/または化学的特性の望ましい改善(例えば、組織の強化または硬化)を指す。

【0156】

この実施形態の特定の態様では、照射が患者の組織の機械的および/または化学的特性の変化をもたらす。

【0157】

この実施形態の特定の局面において、本方法は、被験体における組織変性を処置する方法を含み得る。この実施形態の特定の他の態様では、本方法が患者における組織変性の進行を予防他遅延させる方法を含むことができる。

【0158】

この実施形態の特定の態様では、組織はコラーゲン含有組織である。この実施形態の特定の態様では、方法がインビボで動作する。この実施形態の他の態様では、方法はエクスビボで動作する。

【0159】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が独立して、組織に隣接している(接触している)か、または組織に浸透している。この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が重水素化水(D₂ O)、または他の生理学的に許容される重水素化流体と接している。この実施形態の他の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が生理学的に許容されるフッ素化または過フッ素化流体と接触している。

【0160】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物に近赤外線を照射することはレーザーを使用して行われる。他の態様では、レーザーが本明細書で開示される波長範囲または個々の波長のいずれかとして近赤外光を送達する。他の態様では、レーザーが近赤外光を連続的に照射する。他の態様では、レーザーが近赤外光を断続的に、またはパルスで送達する。

【0161】

この実施形態の特定の態様では、照射が重水(D₂ O)または他の生理学的に許容される重水の存在下で行われる。

【0162】

この実施形態の特定の態様では、酸素が組織、眼液、血管、または添加された水性流体(重水素化水性流体を含む)中の溶存酸素を介して、組織および/または近赤外線(NIR)光活性直接治療組成物に存在または提示される。この実施形態の他の態様では、酸素の濃度が照射部位に意図的に酸素を添加することによって、自然レベルを超えて存在する。さらに他の態様では、酸素の意図的な添加が照射部位に酸素を流すことによって行われる。

【0163】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物に近赤外線を照射して一重項酸素を生成することは組織の架橋によって作用する。

【0164】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物に近赤外線を照射することは眼の前面を通して(網膜を通して)提供される。また、近赤外線は、パターン化されたマスクを介して提供されてもよい。この実施形態の特定の態様では、近赤外線が網膜を通して提供される。

【0165】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線による照射が診断的イメージングによって識別される組織の領域に向けられる。このような診断的イメージングには、独立して超音波画像診断、光コヒーレンストモグラフィ(ハイパースペクトルイメージング)画像診断、ハイパースペクトルイメージング血管造影画像診断、ハイパースペクトルイメージングドプラ画像診断、または核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging)(MRI)が含まれる。これらの画像化方法はまた、近赤外線照射中に回避される領域をマッピングするために使用され得る。

【0166】

実施例2
2.機械的および/または化学的特性が組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、弾性率、伸び、または靭性で実施形態1に記載の方法。これらの特性の処理を含む方法は別個に列挙されているかのように、独立したアスペクトとみなされる。

【0167】

実施例3
前記組織が眼組織で実施形態1または2に記載の方法。

【0168】

この実施形態の特定の態様では組織は眼組織であり、方法は眼組織を強化すること、眼組織の形状を安定化すること、眼組織の形状を変化させること、またはそれらの組み合わせによって、眼変形状態の症状(symptom)を治療する。

【0169】

この実施形態の特定の態様では、本方法が被験者の眼の変性を治療する方法を含むことができる。

【0170】

この実施形態の特定の態様では組織は眼組織であり、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物を照射することは独立して、眼の変形状態のリスクを直接的に処理するか、または直接的に低減する。

【0171】

実施例4
前記眼組織が、角膜および/または強膜の少なくとも一部を含む、実施形態3に記載の方法。この実施形態の特定の態様では、眼組織が角膜および/または強膜の後部を含む。この実施形態の他の態様では、眼組織が角膜および/または強膜の1つまたは複数の前方(周辺)部分を含む。この実施形態の他の態様では、眼組織が視神経の周りの強膜の部分を含む。

【0172】

実施例5
前記眼組織が、輪状板の少なくとも一部を含む、実施形態3に記載の方法。

【0173】

実施形態6
前記患者が、変性性近視、規則的近視、強膜ブドウ腫、円錐角膜(進行性円錐角膜および他の直腸角膜状態を含む)、または緑内障のうちの1つ以上を含む眼の変形状態を有するか、または発症するリスクがある、実施形態1～5のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の特定の態様では、本方法が眼の変形状態の進行を低減する。

【0174】

実施形態7
さらに、近赤外線(NIR)光活性直接治療用組成物を、局所的に、または静脈内もしくは眼内注射によって、患者の組織に投与することを含む、実施形態1～6のいずれか一項に記載の方法。

【0175】

実施例8
近赤外線(NIR)光活性直接処理を酸素の存在下で近赤外線で照射することを含む、眼における細菌または真菌感染またはがん細胞または腫瘍を治療する方法;
ここで、近赤外(NIR)光活性直接処理組成物は、酸素の存在下で近赤外線で照射された場合に一重項酸素を生成する近赤外色素を含む
ここで、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物は、好ましくは組織に隣接している(接触している)か、または組織に浸透している。

【0176】

一重項酸素の局所的発電は、これらの状態の治療に有用である。

【0177】

この実施形態の特定の態様では、組織はコラーゲン含有組織である。この実施形態の特定の態様では、方法がインビボで動作する。この実施形態の他の態様では、方法はエクスビボで動作する。

【0178】

本実施形態の特定の局面において、方法は、角膜および他の眼感染症に向けられる。本実施形態の特定の側面において、方法は角膜炎に向けられる。本実施形態の特定の局面において、方法は細菌性角膜炎に向けられる。本実施形態の特定の局面において、方法は真菌性角膜炎に向けられる。本実施形態の特定の局面において、方法は深部角膜細菌性角膜炎に向けられる。

【0179】

本実施形態の特定の局面において、方法は眼メラノーマに向けられる。本実施形態の特定の局面において、方法は脈絡膜メラノーマに向けられる。

【0180】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が独立して、組織に隣接している(接触している)か、または組織に浸透している。この実施形態の特定の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が重水素化水(D₂ O)または他の生理学的に許容される重水素化流体に溶解または懸濁されるか、または接している。この実施形態の他の態様では、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が生理学的に許容されるフッ素化または過フッ素化流体と接触している。

【0181】

本実施形態のある態様では、近赤外光の照射がレーザを用いて行われる。他の態様では、レーザーが本明細書で開示される波長範囲または個々の波長のいずれかとして近赤外光を送達する。他の態様では、レーザーが近赤外光を連続的に照射する。他の態様では、レーザーが近赤外光を断続的に、またはパルスで送達する。

【0182】

この実施形態の特定の態様では、照射が重水(D₂ O)または他の生理学的に許容される重水の存在下で行われる。

【0183】

この実施形態の特定の態様では、酸素が組織、眼液、血管、または添加された水性流体(重水素化水性流体を含む)中の溶存酸素を介して、組織および/または近赤外線(NIR)光活性直接治療組成物に存在または提示される。この実施形態の他の態様では、酸素の濃度が照射部位に意図的に酸素を添加することによって、自然レベルを超えて存在する。さらに他の態様では、酸素の意図的な添加が照射部位に酸素を流すことによって行われる。

【0184】

この実施形態の特定の態様では、近赤外光による近赤外線増感剤の照射が眼の前部を通して(網膜を通して)提供される。また、近赤外線は、パターン化されたマスクを介して提供されてもよい。

【0185】

この実施形態の特定の態様では、近赤外線による照射が診断的イメージングによって識別される組織の領域に向けられる。このような診断的イメージングには、独立して超音波画像診断、光コヒーレンストモグラフィ(ハイパースペクトルイメージング)画像診断、ハイパースペクトルイメージングドプラ画像診断、ハイパースペクトルイメージング血管造影、または核磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging)(MRI)が含まれる。

【0186】

実施形態9
前記近赤外線の外-(NIR)光活性直接処理組成物が、ヘプタメチン結合を有する近赤外線の外(NIR)吸収色素を含む、実施形態1～8のいずれか一項に記載の方法。

【0187】

実施形態10
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、シアニン構造、ピリウム構造、またはチオピリウム構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態9に記載の方法。これらのタイプの構造のそれぞれは、本実施形態の独立したアスペクトとみなされる。

【0188】

実施形態11
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素がシアニン色素構造を含む、実施形態1～10のいずれか一項に記載の方法。

【0189】

本実施形態の特定の局面において、シアニン構造を含む近赤外線の外(NIR)吸収色素は、米国特許番号に記載されている任意のおよびすべての上記ヘプタメチン色素(任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分を含まないが)を含む。4,464,383; 5,563,028; 5,563,028; 5,633,390; 5,973,158; 6,072,059; 6,515,811; 6,673,943; 9,610,370;および10,280,307;これらの各々は少なくとも、特許請求される化合物の色素の一部(主鎖、置換基、および置換パターンを含む)のその説明のため、ならびにそれらを作製および使用する方法のその教示のために、本明細書中に参考として援用される。

【0190】

実施形態12。前記近赤外線(NIR)吸収色素は、以下の構成を含む、実施形態9～11のいずれか1つに記載の方法:

【化14】

回転異性体、立体配座異性体、またはそれらの塩
L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換は独立にC _1-6のアルキルまたはC _2-6アルケニルであるか、またはL ₁およびL ₃であるか、あるいはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレン置換と連結して、5-7-メンバーリングを形成してもよい、あるいはL ₃およびL ₅であるか、L ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である。
Z ¹およびZ ²の各々は独立して、5員または6員の窒素含有複素環であり、任意に別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよい。
Q ₂およびC _0-12は独立して、Hまたは5員もしくは6員の窒素含有複素環および/または場合により縮合されたアリールもしくはヘテロアリール環上に位置する置換基であり、場合により置換されたC _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、場合により置換された5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)硫酸塩もしくはその塩、-(Q ₁アルキル)ホフェートもしくはその塩、-(₂アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂ またはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である。
R ₁およびR ₂は、それぞれ独立して、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]、-(C _0-12アルキル)アミノ酸残基、または5員もしくは6員環アリールもしくはヘテロアリール、(C _0-12アルキル)-(SO ₃)-(C _0-12アルキル)(SO ₄)-R ¹⁰もしくはその塩、-(_1-6 R ¹⁰アルキル)(PO ₄)-R ¹⁰ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)OR ¹⁰、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12)CON(R ¹⁰)₂、-(C _0-12アルキル)N(R ¹⁰)₂もしくはその塩もしくは-(アルキル) ホウ酸)エステルで置換されていてもよい。
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである。
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたダリロキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分である。
[0207]この実施形態の特定の態様において、Yは本明細書の他の箇所に記載されるように、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびハロゲンである。

【0191】

この実施形態の特定の態様ではYは置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール部分である。この文脈において、置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール部分は、本明細書の他の箇所により十分に記載されている。

【0192】

同様に、Q₁、Q₂、R₁、およびR₂は具体的な任意選択の置換基の観点で定義され、Yは単に「任意選択の置換基」として定義されるが、本実施形態のいくつかの側面では任意選択の置換基が本明細書の他の場所でFnとして定義されるものも含み得ることが理解されるべきである。この点に関して、これらのFn置換基のいずれか1つ以上はあたかも個々に列挙されているかのように、独立して選択されると考えられる。

【0193】

YはここではL₄位置(すなわち、L₃とL₅メチンとの間)にあるものとして示されているが、好ましくはそこに配置されているが、本実施形態の他の態様においてはYは代替的に、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、またはL₇位置のいずれかに配置され得ることが理解されるべきである。同様に、この実施形態の他の態様は、提供される構造の全ての幾何異性体および回転異性体を含む。

【0194】

この実施形態のいくつかの側面では、Z₁とZ₂は同じである。本実施形態の他の態様では、Z₁とZ₂は異なっている。また、全体を通して、5員または6員の窒素含有環への言及は、本明細書に引用される任意の実施形態の分離された態様として、これらの5員および6員の窒素含有環を含むことも理解されるべきである。

【0195】

この実施形態の好ましい態様では、ヘプタメチン結合はYに直接結合している。

【0196】

実施形態13。Z ₁およびZ ₂の5員または6員の含窒素複素環が、独立して、ピロール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾール環、ピラゾール環、ピリミジル、チアゾール環、セレナゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、またはピリジン環を含む、実施形態12に記載の方法。ここでも、この実施形態の特定の側面において、Z₁およびZ₂は同じであることが理解される。他の側面では、Z₁とZ₂は異なる。

【0197】

実施形態14。13.Z ₁およびZ ₂の5員または6員の窒素含有複素環が、独立して、フェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基に縮合される、実施形態12または13に記載の方法。

【0198】

実施形態15。13.Z ₁およびZ ₂が、ベンゾイミダゾール環、ベンゾインドレニン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチアゾール環、フロピロール環、イミダゾール環、イミダゾキノキサリン環、インドレニン環、インドリジン環、イソオキサゾール環、ナフトチアゾール環、ナフトオキサゾール環、オキソロカルバゾール環、オキサゾール環、オキサゾロジベンゾフラン環、ピロロピリジン環、ピリジン環、キノリン環、キノキサリン環、チアゾール環、またはナフトイミダゾール環を独立して含む、実施形態12または13に記載の方法。

【0199】

実施形態16。Yに結合していないメチンが他の点で置換されていない、実施形態12～15のいずれか1つに記載の方法。例えば、本実施形態のいくつかの態様において、YはL₄位置、L₁ = L₂= L₃ = L₅ = L₆ = L₇ = CHにある。他の側面では、YがL₁位置、L₂ = L₃= L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CHになる。他の側面では、YがL₂位置、L₁ = L₃= L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CHになる。他の側面では、YがL₃位置、L₁ = L₂= L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CHになる。

【0200】

実施例17。L ₁およびL ₃、またはL ₂およびL ₄、あるいはL ₃およびL ₅、L ₄およびL ₆、あるいは方法およびL ₇のうちの1つが、C _2-4アルキレン置換基と連結されて、5～7員環を形成する、実施形態12～15のいずれか1項に記載のL ₅。本実施形態のこれらの態様の各々は、単独で、前述または後続の実施形態のいずれかの態様または実施形態と組み合わせ可能であると考えられる。

【0201】

この実施形態の例示的な態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化15】

L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、L_7, Q₁、R₁、Y、Z₁が、任意の組合せまたは順列で本明細書の他の場所に記載される定義のいずれかで定義され、mが1、2、または3である場合、回転またはコンフォーメーション・異性体またはそれらのソルトをいう。

【0202】

実施形態18
前記近赤外線(NIR)吸収色素は、以下の構成を含む、実施形態12～17のいずれか1つに記載の方法:

【化16】

回転異性体、立体配座異性体、またはそれらの塩
Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O、-S、-S、または-Seである(Z₃とZ₄はそれ ぞれ独立に--CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-または-S-が望ましく、Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²、-O-または-Sが望ましく、それぞれ独立に-O-または-Sが望ましく、それぞれ独立に-CR¹¹ R¹²または-O-が望ましく、Z₃とZ₄はそれぞれ独立に-CR¹¹ R¹²が最も望ましい);
Z ₅およびZ ₆の各々は独立して、好ましくはフェニル基、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル基である
R¹¹およびR¹² の各々は独立に、C_1-6のアルキル、好ましくは、メタルである
Q₁およびQ₂は独立に、好ましくはH、-COOHまたはその塩、または-SO₃Hまたはその塩である。

【0203】

実施形態19
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造を含む、請求項12～18のいずれか1項に記載の方法:

【化17-1】

【化17-2】

回転異性体、立体配座異性体、またはそれらの塩の形態;
ここで、Z₃及びZ₄の各々は独立して、-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-、-S-又は-Seであり(Z₃及びZ₄の各々は独立して、好ましくは-CR¹¹ R¹²、-NR¹¹、-O-又は-S-であり、Z₃及びZ₄の各々は独立して、より好ましくは-CR¹¹R¹²、-O-又は-Sであり、Z₃及びZ₄の各々はさらに独立して、-CR¹¹ R¹²又は-O-であり、Z₃及びZ₄の各々は独立して、最も好ましくは-CR¹¹ R¹²);
R¹¹およびR¹² の各々は独立に、C_1-6のアルキル、好ましくは、メチカルである;
m = 1、2、または3
Q₁およびQ₂は独立に、好ましくはH、-COOHまたはその塩、または-SO₃Hまたはその塩である。

【0204】

この実施形態の一定の独立した態様において、融合ナフタレン部分は、任意に置換されたキノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル環で置換されてもよい。

【0205】

実施形態20
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素は、以下の構成を含む、実施形態12～19のいずれか1つに記載の方法:

【化18-1】

【化18-2】

回転異性体、立体配座異性体、またはそれらの塩の形態;
ここで、R₁およびR₂は独立に、-(C_1-12・アルキル)(SO₃)Hまたはそれらの塩、または-(C_1-12・アルキル)COOHまたはその塩である。これらの構造は、本実施の形態の独立した態様を表すものである。

【0206】

この実施形態の一定の独立した態様において、融合ナフタレン部分は、任意に置換されたキノリニル、キノキサリニル、N-アルキル-ベンゾインドレニン、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニル環で置換されてもよい。

【0207】

実施例21
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、以下の構造異性体または回転異性体もしくはコンホメーション異性体を含む、請求項12に記載の方法:

【化19】

またはその回転異性体、立体配座異性体、または代替的な塩の形態である。本実施の形態のある態様では、これらの構造は方法から除外される。

【0208】

実施形態22
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、ピリリウム色素またはチオピリウム色素を含む、実施形態1～10のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の特定の態様では、ピリリウム色素またはチオピリリウム色素を含む近赤外線の外(NIR)吸収色素がこれらの種類の色素の教示、およびこれらの色素を官能化し、作製する能力のために参照により組み込まれる、米国特許第4,283,475号に記載される任意のおよびすべての上記ヘプタメチン色素を含む。

【0209】

実施形態23
前記近赤外線(NIR)吸収色素が、以下のピリリウムまたはチオピリリウム構造を含む、実施形態22に記載の方法:

【化20】

それぞれ、またはその回転異性体、配座異性体、または塩;
である
L ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆、およびL ₇ は置換または非置換のメチンであり、ここで、オプションの置換基は独立にC _1-6のアルキレンまたはC _2-6アルケニルであるか、またはC _2-4アルキレンまたはC _2-4アルケニレンの置換基と連結されていてもよい、あるいはL ₁およびL ₃、あるいはL ₃およびL ₅、またはL ₅およびL ₁、L ₂、L ₃、L ₅、L ₆である;
R _A1、R _A2、R _A3、R _A4、R _B1、R _B2、R _B3、およびR _B4 は、それぞれ独立して、H、デウトリウム、またはトリチウム、C _1-12アルキル、-[CH ₂ -CH ₂-O-]_1-6 R ¹⁰、C _2-12アルケニル、ポリグリコール、置換されていてもよい5員もしくは10員のアリールもしくはヘテロアリール基、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ニトロ、シアノ、-(C _0-12アルキル)スルホネートもしくはその塩、-(アルキルC _0-12)ホスフェートもしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ヒドロキシ、-(C _0-12アルキル)アルコキシ、-(C _0-12アルキル)アリールオキシ、-(C _0-12アルキル)NHSO ₃ R ₁₀ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)COOR ¹⁰もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)CON(C _0-12)アルキル)N(R ¹⁰)₂ もしくはその塩、-(C _0-12アルキル)ホウ酸塩である;
nは独立して、0、1、2、3、または4であり、好ましくは2である;
R¹⁰は独立にHまたはC_1-6のアルファベットである
Yは、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、ハロゲン、または任意に置換されたカチオン性窒素含有ヘテロアリール部分である。

【0210】

この実施形態の特定の態様において、Yは本明細書の他の箇所に記載されるように、H、または任意に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびハロゲンである。

【0211】

この実施形態の特定の態様ではYは置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール部分である。この文脈において、置換されていてもよいカチオン性ヘテロアリール部分は、本明細書の他の箇所により十分に記載されている。

【0212】

同様に、Yは単に「任意に置換された」として定義されるが、任意の置換基はまた、本明細書の他の箇所でFnとして定義されるものを含んでもよいことを理解されたい。この点に関して、これらのFn置換基のいずれか1つ以上はあたかも個々に列挙されているかのように、独立して選択されると考えられる。また、R_A1、R_A2、R_A3、R_A4、R_B1、R_B2、R_B3、およびR_B4 は、これらのFn置換基のいずれか1 つ以上である場合もある。

【0213】

この実施形態のいくつかの側面では、Z₁とZ₂は同じである。本実施形態の他の態様では、Z₁とZ₂は異なっている。

【0214】

実施形態24
Yに結合していないメチンがさもなければ置換されていない、実施形態14記載の方法。例えば、本実施形態のいくつかの態様において、YはL₄位置、L₁= L₂ = L₃ = L₅ = L₆ = L₇ = CHにある。他の側面では、YがL₁位置、L₂ = L₃= L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CHになる。他の側面では、YがL₂位置、L₁ = L₃= L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CHになる。他の側面では、YがL₃位置、L₁ = L₂= L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CHになる。

【0215】

この実施形態の例示的な態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化21】

またはその回転異性体、立体配座異性体、または塩。

【0216】

実施形態25
実施形態23の方法において、L ₅は、L ₁およびL ₃、またはL ₂およびL ₄、またはL ₃およびL ₅、またはL ₄およびL ₆、またはC _2-4アルキレン置換基と連結して、5-7-メンバーリングを形成するものである。本実施形態のこれらの態様の各々は、単独で、前述または後続の実施形態のいずれかの態様または実施形態と組み合わせ可能であると考えられる。

【0217】

この実施形態の例示的な態様では、近赤外線(NIR)吸収染料が以下の構造を含む:

【化22】

【化23】

または回転異性体、立体配座異性体、またはそれらの塩;mは1、2、または3である。

【0218】

実施形態26
実施形態23～25のいずれか1つの方法であって、R _A1、R _A4、R _B1、およびR _B4はH、またはその同位体であり、R _A2、R _A3、R _B2、およびR _B3はアリール、ヘテロアリール、または分岐したAlyl、好ましくはphenyl、ピリジニル、またはtert-butylである。

【0219】

実施形態27
Yが、H、または任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリールオキシ、任意選択的に置換されたヘテロアリールオキシ、またはハロゲンで実施形態12～26のいずれか一項に記載の方法。

【0220】

実施形態28
Yが任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分、好ましくは、任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分で請求項12～26のいずれか1項に記載の方法。カチオン性窒素、酸素、または含硫ヘテロアリール部分の各々は、この実施形態の独立したアスペクトと考えられることを理解されたい。カチオン性ヘテロアリール環部分、好ましくは任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分の文脈において、カチオン電荷は任意の置換基の1つ以上に存在するのとは対照的に、ヘテロアリール環部分の環構造内に形式電荷として分布する。

【0221】

この実施形態の特定の局面において、このヘテロアリール環部分はヘプタメチン結合に直接結合される;すなわち、さらなる結合基はない。この実施形態の特定の態様では、置換されていてもよいカチオン性窒素含有ヘテロアリール環がC-C結合またはC-N結合によってヘプタメチン結合に結合される。本実施形態のある態様では、置換されていてもよいカチオン性酸素または含硫ヘテロアリール環がC-C結合によってヘプタメチン結合に結合している。

【0222】

この実施形態の他の好ましい態様ではヘプタメチン結合が任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分、好ましくは任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分に直交して結合される。

【0223】

この実施形態のいくつかの態様では任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分、好ましくは任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分は近赤外線の外(NIR)吸収色素の電荷移動パートナーとして特徴付けられる。

【0224】

この実施形態の文脈において、および全体を通して、用語「直交結合」は色素のヘプタメチン結合の軌道と、任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール環部分、好ましくは任意に置換されたカチオン性窒素-、酸素、または含硫ヘテロアリール環部分の軌道とが、互いに直交する状態を指す;すなわち、それぞれの軌道は例えば、立体的な密集の結果として、互いに限定された相互作用を有するか、または相互作用を有さない。この重複の欠如は「直交」という語によって言及されるものである そのような「直交カップリング」は、「禁止」緩和状態から生じる、より長い寿命の電荷移動状態の規定を可能にする。

【0225】

実施形態29
13.任意に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分が、置換されていてもよいアクリジニウム、ベンゾチアゾリウム、イミダゾリウム、イソキノリニウム、イソチアゾリウム、ナフトチアゾリウム、ナフトオキサゾリウム、オキサゾリウム、ピラジニウム、ピリジニウム、キノリニウム、テトラゾリウム、チアゾリウム、トリアゾリウム、ベンゾピラジニウム、ベンゾピリジニウム、ナフトピリジニウム、ベンゾトリアジニウム、ピリリリウム、クロム、キサンチリリリウム、チオクロメニリウムを含む、実施形態12～28の方法、またはチオキサンチリウム部分である。

【0226】

この実施形態の特定の態様では、任意の置換基が本明細書の他の箇所に記載される官能基Fn aのいずれか1つ以上を含む。この点に関して、これらのFn置換基のいずれか1つ以上はあたかも個々に列挙されているかのように、独立して選択されると考えられる。

【0227】

実施形態30
任意選択的に置換されたカチオン性ヘテロアリール部分が、任意選択的に置換された構造を含む、実施形態12～29に記載の方法:

【化24】

【0228】

実施形態31
近赤外線の外(NIR)吸収色素が少なくとも1つのカチオン性基を含み、正味の中性または正味の正電荷を有し、会合したカチオン性基、基または部分が、アニオン性対イオンによって電荷平衡化される、実施形態10～30のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の特定の態様では、アニオン性対イオンがハロゲン化物アニオン(例えば、フッ化物、塩化物、ブロミド、および/またはヨウ化物)、または他の無機アニオン(例えば、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、および/または硝酸塩)、または有機アニオン(例えば、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフラート、メシレート、および/またはp-トルエンスルホン酸イオンなどの有機アニオン)である。

【0229】

この実施形態のいくつかの態様では、近赤外線の外(NIR)吸収染料はまた、内部的に荷電平衡している関連するカチオン性基または部分のうちの少なくともいくつかを有する可能性がある。

【0230】

1つ以上の置換基がアニオン性(例えば、カルボキシル化またはスルホネートアニオン)である場合、それらは、アルカリ金属陽イオン(例えば、Li ⁺、Na ⁺)またはK ⁺などの会合した対陽イオンを有し得る。対陽イオンまたはアニオンの選択肢は限定されるべきではない。

【0231】

実施形態32
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、その天然存在量を超えて濃縮された炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、または酸素の少なくとも1つの同位体を含むか、それで置換されるか、またはそれらと結合される、実施形態1～31のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の特定の態様では、同位体は放射性同位体である。本明細書に記載するコンパウンドに包含するのに適した同位体の例示は² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、³⁶ Cl、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P, および³⁵ Sを含み、これらに限定されない。

【0232】

この実施形態のいくつかの態様では、濃縮度がその同位体中で完全に置換されるまで、その天然の存在量を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、または少なくとも1000倍(同位体の性質およびその天然の存在量に依存する)上回る。

【0233】

実施形態33
前記照射は、750nm～800nm、800nm～850nm、850nm～900nm、900nm～950nm、950nm～1000nm、1000nm～1050nm、1050nm～1100nm、1100nm～1150nm、1150nm～1200nm、1200nm～1250nm、1250～1300nm、1300～1350nm、1350nm～1400nm、またはこれらの範囲のうちの2つ以上を含む範囲の波長を有する光で行われる、実施形態1～32のいずれか1つに記載の方法。

【0234】

実施形態34
前記近赤外線の外(NIR)吸収色素が、750nm～1400nmの範囲内の光吸収のための局部λ_maxを示す、実施形態1～33のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の独立した態様において、この範囲は、750nm～800nm、800nm～850nm、850nm～900nm、900nm～950nm、950nm～1000nm、1000nm～1050nm、1050nm～1100nm、1100nm～1150nm、1150nm～1200nm、1200nm～1250nm、1250～1300nm、1300～1350nm、1350nm～1400nm、またはこれらの範囲の2つ以上、例えば800nm～1100nmを含む範囲で定義することができる。

【0235】

実施形態35
実施の形態1～34のいずれかに記載の方法において、近赤外色素が一重項酸素を発生する場合には、750nm～1400nmのO ₂ の存在下で照射する。この実施形態の独立した態様において、この範囲は、750nm～800nm、800nm～850nm、850nm～900nm、900nm～950nm、950nm～1000nm、1000nm～1050nm、1050nm～1100nm、1100nm～1150nm、1150nm～1200nm、1200nm～1250nm、1250～1300nm、1300～1350nm、1350nm～1400nm、またはこれらの範囲の2つ以上、例えば800nm～1100nmを含む範囲で定義することができる。

【0236】

実施形態36
近赤外光活性直接処理組成物が、生体適合性溶媒をさらに含むか、またはそれに関連する、実施形態1～35のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の特定の態様では、近赤外線色素が溶媒中に溶解または懸濁される。特定の態様では、溶媒が近赤外(NIR)光活性色素に接触するか、またはそれを濡らす。ある態様では近赤外線の外(NIR)光活性色素が組織に吸収(浸透)または接着され、溶媒は色素および/または組織に接触または湿潤する。この実施形態の特定の態様では、溶媒が組織および生物学的システムを含むヒト患者と生体適合性である。この実施形態の他の独立した態様では、溶媒が光学スペクトルのUV-VISおよび近赤外領域において光学的に透明である。この実施形態の他の独立した態様では、本溶媒が同等の酸素分圧のもとでH ₂ Oよりも大きい酸素溶解度を提供する。

【0237】

実施形態37
溶媒が重水素化溶媒を含む、実施形態36に記載の方法。本実施形態のある態様では、重水素化溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド、メタノール、テトラヒドロフラン、または水からなる。

【0238】

実施形態38
溶媒がD ₂ Oを含む、実施形態36または37に記載の方法。

【0239】

実施形態39
溶媒がフッ素化または過フッ素化溶媒で実施形態36～38のいずれか1つに記載の方法。この実施形態の特定の態様では、溶媒はフッ素化されている。この実施形態の他の態様では、溶媒は過フッ素化されている。

【0240】

この実施形態の特定の態様では、そのような溶媒がペルフルオロデカリン、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロデシルブロミド(造影剤として米国で承認されている)、ペルフルオロデシルブロミド、ペルフルオロ-1,3-ジメチルシクロヘキサン、テルトブチルペルフルオロヘキサン、ペルフルオロ-n-(4-メチルシクロヘキシル)-ピペリジン、ドデカフルオロペンタン、ペルレナペント、ペルフルオロ-15-クラウン-5-エーテル、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロトリプロピルアミン、C₈F₁₈、N-C₁₀ F₂₂、N-C₈ F₁₇ C₂ H₅、N-C₁₀ F₂₁ C₂ H₅、N-C₈ F₁₇ CH=CH₂、N-C₄ F₉-CH=CH-N-C₆ F₁₃、N-C₁₀ F₂₁=CH-N-C₄ F₉、ペルフルオロ-メチルアダマンタンを含むか、または含むことができる。(CF₃)₂CFOC₆ F₁₃、(CF₃)₂CFO(CF₃)-C₄ H₉、(-C₆F₁₃)₂ CFO(-C₈ F₁₇)₈OCF(CF₃)CF₂、パーフルオロイソペンチルテトラヒドロピラン、パーフルオロ-n-メチルジブチルアミン、パーフルオロ-n-ジエチルシクロヘキシルミン、およびパーフルオロトリ-N-ブチルアミン、またはそれらの組合せ。この実施形態の他の態様では、溶媒がJean GRiessおよびMaurice LeBlanc、「Perfluoro Compounds as Blood Substitutes」、Angew.Chem、17(9)、1978、pp.621～700、ならびにCamila Irene CastroおよびJuan Carlos Briceno、「Perfluorocarbon-Based Oxygen担体: Review of Products and Trials」、Artificial Organs、34(8):2010、pp.622～634に記載されている溶媒のいずれか1つまたは複数を含むことができ、その各々はすべての目的のために、または少なくともその製造および使用の溶媒および方法である。

【0241】

実施形態40
前記近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物が、前記近赤外線色素の溶解性を高める添加剤をさらに含む、実施形態1～39のいずれか一項に記載の方法。

【0242】

実施形態41
添加剤が界面活性剤またはアルカリ金属塩で実施形態40に記載の方法。

【0243】

本実施形態のある態様では、前記添加剤が好ましくはアルカリハライドであり、100ppm～0.1wt%、0.5wt%～1wt%、1wt%～1.5wt%、1.5wt%～2wt%、2wt%～3wt%、3wt%～4wt%の範囲で独立して存在する。5質量%から7.5質量%、7.5質量%から15質量%、15質量%から20質量%、20質量%から25質量%、25質量%から30質量%、30質量%から40質量%、40質量%から50質量%、または上記の2つ以上の範囲によって規定される範囲、 直接処理組成物の総重量に。他の態様では、ヨウ化ナトリウムの使用は特に除外される。

【0244】

この実施形態の他の独立した態様では、添加剤が塩化ベンザルコニウムなどのアンモニウム部分を含むためのカチオン性界面活性剤を含む。他の態様では、塩化ベンザルコニウムの使用は特に除外される。この実施形態の他の独立した態様では、添加剤がアニオン性または両性界面活性剤を含む。本実施形態のさらに他の態様では、界面活性剤が100ppmから0.1wt%、0.5wt%から1wt%、1wt%から1.5wt%、1.5wt%から2wt%、2wt%から3wt%、3wt%から4wt%、5質量%から7.5質量%、7.5質量%から15質量%、15質量%から20質量%、20質量%から25質量%、25質量%から30質量%、30質量%から40質量%、40質量%から50質量%までの温度範囲 処理組成物。この実施形態のさらに他の態様では、本界面活性剤がヒト患者での使用に許容される。

【0245】

実施形態42
前記近赤外線-(NIR)光活性直接処理組成物が、前記照射の前またはその間に酸素化される、請求項1～41のいずれか一項に記載の方法。この実施形態の好ましい態様では、直接処理組成物が周囲大気の存在下で溶存酸素の濃度を超えるレベルの溶存酸素を含む。さらに、または代わりに、直接処理組成物は、組成物が純粋な酸素の存在下にある場合、組成物中の酸素の飽和限界の50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%以内のレベルの溶存酸素を含む。

【0246】

実施形態43
実施形態1～42またはその局面に記載される組織を処置するための、または本明細書中に開示される状態のいずれかを処置するための方法のいずれか1つにおいて使用するための、酸素の存在下で近赤外線で照射された場合に一重項酸素を生成する近赤外色素を含む組成物。この実施形態の特定の態様では、組成物が本明細書に記載されるような近赤外線(NIR)光活性直接処理である。この実施形態の他の独立した態様において、近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物または近赤外線色素は、実施形態1～42においてそれに起因する特徴のいずれか1つ以上を、それらのいずれかの組み合わせで含む。
[0264]実施形態44。実施形態1～42の方法に使用するのに有効な酸素の存在下で近赤外線で照射されたときに一重項酸素を生成する近赤外色素を含む組成物:
(a)酸素の存在下で近赤外光を照射すると一重項酸素を生成する近赤外(NIR)吸収色素を含む化合物
(b)の1つ以上
(i)光学的に透明な生体適合性溶媒
(ii)・同等の酸素分圧下でH ₂ O中の酸素溶解度よりも大きい酸素溶解度を有する生体適合性溶媒、好ましくはフッ素化または過フッ素化溶媒
(iii)近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度が添加剤の不在下で近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度よりも高い添加剤を含む生体適合性溶媒であって、好ましくは、100ppm～0.1wt%、0.1wt%～0.5wt%、0.5wt%～1wt%、1.5wt%～1.5wt%、1.5wt%、1.5wt%～2wt%、2wt%～3wt%、3wt%～4wt%、4wt%～5wt%、5wt%～7.5wt%、7.5wt%～10wt%、10wt%～15wt%、15wt%～20wt%、20wt%～25wt%、25wt%の範囲で独立して存在する、界面活性剤またはアルカリ金属塩である。直接処理組成物の総重量に対して、30重量%～30重量%、30重量%～40重量%、40重量%～50重量%、または前述の範囲の2つ以上によって定義される範囲;
(iv)生体適合性の重水素化溶媒、好ましくはD ₂ O;
(v)- 周囲の大気に曝されたときの酸素の平衡濃度よりも高いレベルで溶解された酸素を含む生体適合性溶媒
(vi)(i)～(v)の2つ以上の組み合わせ。

【0247】

この実施形態の特定の態様では、組成物が本明細書に記載されるような近赤外線(NIR)光活性直接処理組成物である。この実施形態の他の独立した態様では近赤外線(NIR)吸収色素、生体適合性溶媒、またはこの組成物に起因する他の説明のそれぞれは本明細書に記載の方法に起因する態様を含む。

【0248】

この実施形態の独立した態様は、750nm～800nm、800nm～850nm、850nm～900nm、900nm～950nm、950nm～1000nm、1000nm～1050nm、1050nm～1100nm、1100nm～1150nm、1150nm～1200nm、1200nm～1250nm、1250～1300nm、1300～1350nm、1350nm～1400nm、またはこれらの範囲のうちの2つ以上を含む、本明細書で定義される任意の範囲に関して、近赤外光が定義されるものを含む

【0249】

この実施形態の独立した態様において、組成物はD ₂ Oを含む。この実施形態の独立した態様において、組成物は、本明細書の他の箇所に記載されるようなフッ素化または過フッ素化溶媒を含む。この実施形態の独立した態様では組成物が添加剤の不存在下で近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度よりも高い、H₂ O中の近赤外線(NIR)吸収染料の溶解度を提供する添加剤を含み、添加剤は本明細書の他の箇所に記載される種類およびレベルである。

【0250】

この実施形態の独立した態様では、組成物が周囲大気と接触している組成物に関連する量を超える量の酸素を含む。本実施形態の好ましい独立した態様では、直接処理組成物が組成物が純粋な酸素の存在下にある場合、組成物中の酸素の飽和限界の50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%以内のレベルの溶存酸素を含む。

【0251】

独立した態様において、この実施形態は、本明細書の他の箇所で定義される状態または標的化された結果のいずれか1つ以上を治療するための組成物として定義されてもよい。

【0252】

実施形態45
実施形態43の組成物は、架橋性化合物をさらに含む。この実施形態の態様では、架橋性化合物がタンパク質、多糖類、糖類(carbohydrates)、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、またはそれらの組み合わせなどの、強膜に通常見られる化合物を含むことができる。この実施形態の特定の態様では、架橋性化合物はコラーゲンであるか、またはコラーゲンを含む。この実施形態の別の特定の態様では、化合物はグリセルアルデヒドであるか、またはグリセルアルデヒドを含む。

【0253】

実施例
以下の実施例は、本開示内に記載される概念のいくつかを例示するために提供される。それぞれの実施例は組成物、調製の方法、および使用の具体的な個々の実施形態を提供すると考えられるが、実施例のいずれも、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定すると考えられるべきではない。

【0254】

以下の例では使用数(量、温度など)に関して正確性を確保するための努力がなされているが、いくつかの実験誤差と偏差を考慮に入れるべきである。別段の指示がない限り、温度は℃であり、圧力は大気圧またはその付近である。

【0255】

例1:物質と方法

【0256】

例1.1. 一重項酸素センサーグリーン測定

【0257】

一重項酸素センサーグリーンは、システム水溶液中の一重項酸素生成を測定するための一般的な試薬である。マーカーは、一重項酸素が生成されるにつれて、より蛍光性になる。全ての時刻測定は、3連で行った(照射したサンプルからの100μLアリコート)。分子デバイスFlexstationを用いて、488/525nmでの励磁/発光による蛍光測定値を読み取った。

【0258】

SOSG蛍光ターンオンは、ICG照射の有効性の比較点としてリボフラビンを用いて最初に測定した。測定には、0.1mg/mLの色素濃度を使用し、円錐角膜のための米国食品医薬品局が承認した方法(角膜拡大)に使用したパラメータ(365nmで3mW)を照射した。混合物を照射中に撹拌した。

【0259】

ICG配合(H₂OおよびD₂ Oの両方)のストックは、1mg/mLのICGおよび0.01%の塩化ベンザルコニウム(BAC)とした。これらを、SOSG試験のために0.1mg/mLの染料濃度に希釈し、BACを調整しなかった。サンプルは、200ミリワットで810ナノメートルの光で照射され、照射の間中撹拌された。

【0260】

例1.2. ヤング係数測定

【0261】

すべてのヤング率値は、スクリューサイドアクション引張グリップを装備したインストロンおよび最大100 N定格の荷重細胞を用いて決定した。引っ張り速度は3mm/分～5mm/分であった。ソフトウェアは、力対距離/時間からヤング率を計算した。

【0262】

ウシゼラチンシートは乾燥したゼラチンを溶解し、粘稠な溶液を作るために、ゼラチンをダルベッコバッファー中で75℃に30分間加熱することによって作られた。純粋なTEOAおよびイオン交換水のICGの濃縮ストック溶液を添加して、最終濃度:ウシゼラチン=25重量%、TEOA = 90mM、およびICG = 1mg/mLを作製した。この液を、テフロン(登録商標)スペーサを有するプレキシガラス型枠にピペットで熱し、以下の寸法: 14cm×6cm×1mmの板を形成した。これを4℃の冷蔵庫に一晩保存して固化させた。12個の1cm×6cmのストリップを、4つの状態:照射なし、3分間、5分間、および10分間の照射の三通解析のために、固化したゲルから切断した。810nmの200mW LED(Thor Labs)をゲルストリップの処理に使用した。コリメーターを有するLEDは1cm×1cmの照射面積を生成し、これを使用して、ゼラチンストリップの1cm部分を一度に処理した。例えば、最初の照射をゲルの1cm上に3分間適用し、次いでゲルを新しい未処理部分に1cmシフトした。これを、ストリップ全体が合計3分間の照射を受けるまで繰り返した。残念ながら、10分間の照射は、サンプルの顕著な水分喪失を引き起こしたため、無視した。全ての帯を5mm/分の引張り速度でインストロンで試験した。3分間および5分間の照射のヤング率値は同様であり、照射なしの値と比較するために1つの値にまとめた。照射されていないサンプルと比較して、照射されたサンプルについてヤング率の26%の増大が観察された(図3)。

【0263】

治療はまた、より生物学的に関連するサンプル-非か焼ブタ(ブタ)眼(医学のためのシエラ)についても試験した。眼球の周囲を切断し、1cm x 5-6cmの豚強膜片を作り、試験に供した。測定値は、眼のいくつかのバッチにわたって累積された。処理前の貯蔵溶液はD ₂ O中に20%デキストラン(MW～40～45k)を含み、処理後の貯蔵は、20%デキストラン(MW～40～45k)を含むダルベッコバッファーであった。ICG/BAC/D₂O浸漬液を、2mg/mLのICGおよび0.01%のBACに調製した。処理のためのストリップを溶液中に0.5～2時間浸漬した。照射は、ウシゼラチン帯-810nm LED、200mW、および1cm×1cm照射ゾーンと同様に行った。サンプル水分喪失なしで充分な照射を確実にするために、照射持続時間を5分間に維持したが、2回実施し、すなわち、サンプルを5分毎に1cm下に移動させ、次いで、この工程を繰り返して、全部で10分間の照射を与えた。ストリップを湿ったガーゼパッド上に置き、それらをD ₂Oの浅い液中に置き、1～2分毎に処理区域に滴を加え、それらをワックス紙上に置くことを含めて、ストリップが含水したままであることを確実にするために、いくつかの方法を調査した。これらのわずかな変動にもかかわらず、ヤング率値は有意に異ならず(ゼラチンサンプルのケースのように)、したがって、これらの値を定量解析のために集計した。全ての強膜帯を、グリップがサンプルを保持し、3mm/分の速度で引っ張った180グリットサンドペーパーを用いてインストロン上に装填した。ヤング率値をソフトウェアによって計算し、コンパイルして、未処理帯対処理帯を比較した。照射されていないサンプルと比較して、照射されたサンプルについてヤング率の21%の増大が観察された(図3)。

【0264】

眼球拡大試験全眼治療
カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)の共同研究者から、除核された若いウサギの眼を提供した。これらを一晩輸送し、1～4日以内に使用した。到着後、それらを使用するまで4℃の冷蔵庫中のダルベッコバッファー中に保存した。それらは、サイズの変化を容易に同定するための平滑表面を提供するために、脂肪および筋肉を切り取った。全ての照射は、～200mWのパワーに設定された810nmのLED(Thor)を使用した。

【0265】

未処理の眼は、さらなる改変を受けず、使用するまで冷蔵庫中のダルベッコバッファー中に保存した。治療すべき眼の角膜上の上皮層を除去した。エタノール浸漬キムワイプを2分間角膜に適用し、次いでメスブレードを使用して層を擦り取った。フルオレセインストリップおよび長い紫外線除去を確認した。調製した眼を、2mg/mLのICGおよび0.01% BACのD₂ O溶液の浸漬液中で、穏やかに振盪しながら0.5～2時間インキュベートした。眼を湿った(D₂ O)ガーゼパッド上に角膜を置き、次いで10mlビーカー上に置いた。5～15滴の浸漬液またはD ₂ Oのいずれかを2分毎に適用してサンプルを含水状態に保ちながら、発光ダイオードを眼の上に10分間照射した。完了したら、眼の裏側(網膜による)、次いで眼の側面(角膜および強膜の半分)、最後に眼の裏側について照射プロセスを繰り返した。これは、眼全体を治療することを目的とした合計4回の10分間の照射であった。

【0266】

眼球拡大の設定は、以下に概説するプロトコルに従った。目をスタンド上に置き、30ゲージ針を下から挿入した。この室には、ダルベッコのバッファーと、硫酸トリメトプリムと硫酸ポリミキシンBの点眼剤、硫酸ネオマイシンと硫酸ポリミキシンBとバシトラシン亜鉛の点眼軟膏の2種類の抗菌薬混合物が充てんされていた。実験のためにより高い圧力(～85mm Hg)を適用する前に、眼を平衡化するために低圧(～22mm Hg)を1時間適用した。これは、IV袋を眼房の上方の所定の高さまで上昇させることによって行われる。実験に応じて、より高い圧力を12～36時間(または破断まで)適用した。2枚の写真を、低圧および高圧適用の両方の間に15分ごとに撮った。第2の写真は、解析及び映像生成に常時使用された。

【0267】

画像Jを用いて、比較のために強膜面積を計算した。手書き機能は、強膜のみの輪郭を描くために使用された。これらの測定は、その後のトレースが0.01インチを超えて変動しない領域を生成するまで行った。これは、類似の計算値を示した画像Jの「閾値」機能を使用することによって、整合性について確証された。手描きアプローチは、望ましくない角膜領域を容易に差し引くために使用された。測定された強膜領域は、次いで、初期時点(より高い圧力が最初に適用されたとき)からのパーセント変化に変換された。これらの値を平均し、比較のために標準誤差を計算した。

【0268】

眼拡張試験眼の分割治療
分割眼球拡大試験は、培養および照射工程中を除いて、全眼球試験プロトコルに従った。他の全ての方法は、解析を含めて類似していた。

【0269】

眼の半分だけをインキュベートするために、小さなプラスチックスタンドを使用して、浸漬溶液中にある間、眼を置いた。5～10分毎に、眼を拾い上げ、撹拌して、色素がインキュベーションスタンドに触れていた強膜の部分にそれを確実にした。治療された部分と治療されていない部分との間に明確な線を維持するために、スタンド上の眼の背中を適切な方位に置くように、極めて注意を払った。これは、30～60分間にわたって行った。

【0270】

照射は2回、すなわち、LEDの中心を角膜上に1回、強膜の大部分を2回、すべてICG処置側に行った。ここでは、D₂ Oのみが乾燥を防ぐために目に落とされた。全部で2回の10分間の照射を処理側に行った。

【0271】

眼拡張セットアップは、スタンド上の眼の配置を除いて、全眼試験と一致した。ここでは、異なる半分(処理済みおよび未処理)がカメラ写真に等しく表されるように、目を整列させるように注意した。非対称な拡大が眼に見られ、上記の領域解析を通して捕捉された。

【0272】

例2. 結果と考察。
ここでは、一重項酸素を生成するNIR吸収色素、色素の溶解性を助剤添加剤、および架橋のための一重項酸素の利用性を増強する溶媒の3つの成分からなる配合物を記載する。3つのコンポーネントのこのセットには本発明者らの説明した目的に使用することができる多くの置換があり、そのうちのいくつかはコンポーネントを完全に省略している。しかしながら、これらの実験では、かなりの量の一重項酸素を生成すると予想される製剤に焦点を当てた。具体的には、カチオン性界面活性剤ベンザルコニウムクロリド(BAC)またはヨウ化ナトリウム、および重水(D ₂ O)と共に、米国食品医薬品局が承認した色素インドシアニングリーン(ICG)を使用した。この製剤は照射時の強膜の補強に成功し、将来の製剤の出発点を示した。

【0273】

IGCはNIR吸収性ヘプタメチン色素であり、照射時に一重項酸素を生成する可能性を有し、文脈に応じて780～810ナノメートルの範囲のλ_maxを有する。類似の構造を有するがハロゲンを含有する他の誘導体が存在し、これらは一重項酸素発生効率を増加させることが示されている(例: IR-820または「New Indocyanine Green」)。これらはまた、有効な発色団であるが、それらは米国食品医薬品局承認されておらず、したがって、本発明者らの最初の処方のために選択されなかった。BACは、他のカチオン性界面活性剤(アルキルアンモニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アミド結合アルキルアミン、アルキルイミダゾリンなど)と一緒になって、水系媒体中での色素の溶解性を助ける。これらの添加剤を使用した場合、ICGの溶解度の増大(より高い濃度が完全に溶解する)が観察された。ヨウ化ナトリウムもICG溶解度を増加させることが知られているが、溶解度のより大きな増加がBACで観察され、したがって、本発明者らの最初の配合についてBACを選択した。他のハロゲン塩もまた、ICG溶解性を助けるための有効な添加剤であり得る。最後に、他の生物学的高分子(脂質、タンパク質、ペプチドなど)を用いて、ウシ血清アルブミン(BSA)で見られるように、ICG濃度を変化させることができる。これらの試験に用いた標準製剤はICG 0.05～5.0mg/mL及びBAC 0.01～0.001%溶液であった。D ₂ Oは、一重項酸素の寿命、したがって種の架橋能力を増大させる溶媒として選択された。他の重水素化(エタノール、ジメチルスルホキシドなど)は、一重項酸素寿命の同様の増大を生じると予想される。眼へのD₂ O露光は露光寿命が短く、少量であり、他の研究で観察された悪影響がないため、安全であると考えられる。フッ素化溶媒(ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロトリペンチルアミンなど)もまた、より多くの酸素を溶解するそれらの性能およびそれらの強固な不活性のために興味深い。この面積により多くの酸素を送達することは、強膜断面を増強する。

【0274】

ICGおよびアナログ(IR-820)によるインビトロでの一重項酸素生成の効率を評価するために、一重項酸素生成をモニターした。一重項酸素の存在下で減衰する1,3‐ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)、および一重項酸素の存在下で蛍光を増加させる色素である一重項酸素センサーグリーン(SOSG)を、ICGおよびIR‐820による一重項酸素生成を示すためのマーカーとして使用した。DPBF解析については、H ₂ OまたはD ₂ OにおいてICGおよびIR820の活性が観察され、すべての試験において、一重項酸素生成が観察され(図4および5)、重水素化溶媒において増大が見られた(図5)。SOSG解析について、H ₂ OおよびD ₂ Oにおける蛍光ターンオンを、リボフラビン(円錐角膜の拡大を治療するために紫外線と組み合わせて使用される米国食品医薬品局認可色素)が使用された場合に観察されたものと比較した(角膜拡大)すべての場合において、525nmでの蛍光発光の増大が観察された(488nm励磁を使用して)。しかしながら、図6に見られるように、D₂ Oの存在下でのみ、リボフラビンの存在下で観察されるターンオンと競合するのに十分効率的なICG一重項酸素生成であった。

【0275】

これらの化学的結果を物質システムに移すために、コラーゲン架橋が物質をより堅くし、変化に対する耐性をより少なくすることが示されているので、コラーゲン含有サンプルの剛性の変化を測定した。具体的にはヤング率が測定され、これは物質を延伸するためにより多くの力が必要とされるので、架橋後に増大すると予想された。

【0276】

ICGのコラーゲン架橋能を、ウシゼラチンシートにICG(1mg/mL)、トリエタノールアミン(TEOA = 90mM)、およびダルベッコバッファーを含浸させることによって最初に試験した。12個のストリップ(1cm×6cm)をシートから切断し、以下の条件:未処理、3分間の照射、5分間の照射、および10分間の照射について3回測定した。10分間の条件は、ゲルの水分喪失のために決定的でない結果を与えた。ヤング率の測定にはインストロン万能試験機を用いた。3分間および5分間の照射からの測定は、同様の値を生じ、組み合わせ、未処理サンプルと比較した。26%の変化が、処理されたサンプルと処理されていないサンプルとの間で観察された(図3)。

【0277】

ウシゼラチンについて有意な変化が観察されたので、処理配合を、同様の変化が誘導され得るかどうかを見るために、スケール化されていないブタ強膜について試験した。ブタ強膜は本質的により強靭な物質であり、以前の研究は、紫外線およびリボフラビンで処理した場合、ヤング率に最小限の変化しか観察されないことを示した。この場合も、約1cm×5～6cmの非粘着ブタ強膜(医学用シエラ)のストリップを切断し、ICG/BAC/D₂ O製剤および照射に供した。デキストラン(分子量～40～45k)液に浸漬することを含めて、サンプル水分喪失を減少させる試みにおいて、いくつかの変法を検討した。これらのデーターを集合させ、処理した強膜と未処理の強膜とを比較すると、リボフラビン処理で観察されたものに近い、物質のヤング率の21%の増大が得られた(図3)。これらの結果は、眼拡大モデル試験を追求するための本発明者らの処方および処置において信頼性を与えた。

【0278】

Eosin Yが角膜および強膜を架橋する能力を実証するために、眼拡張試験が以前に使用された。強膜を架橋するICGの能力を評価するために、同様の組の眼拡張試験を行った。実験の設定では、未処理の眼は修正されず、受け取ったままで使用された。処置した眼は角膜の上皮層を除去し、続いてICG/BAC/D₂ O液中で0.5～2時間インキュベートした。水和を維持するために、浸漬液またはD₂ Oの滴を2分毎に適用しながら、眼の4つの側をそれぞれ10分間照射した。次いで、両眼をダルベッコバッファーを含む室に取り付け、隆起した水槽に接続された細いニードルを通して適用される眼内圧に供した。眼を約85mm Hgの圧力にさらしながら、画像を15分毎に12～36時間捕捉した。興味深いことに、全ての処置された場合において、角膜は拡張の間にICG剥離の層を有し、これは、角膜の大きな外側突出を生じた。しかしながら、強膜は、ICG配合で治療した場合、一貫してその形状をはるかに良好に保持した。この観察を定量化するために、強膜の面積を、初期および12時間の時点について画像Jを用いて計算した(図7(A-B))。最初の時点からの膨張を計算し、パーセントとして比較した。これらのデータを集約すると、12時間の時点で、処置眼対未処理眼の膨張が約60%減少した(図7(B))。

【0279】

これらの実験は塩化ベンザルコニウム(BAC)の代わりに、ICGの溶解を助けるための添加剤としてヨウ化ナトリウム(NaI)を使用して繰り返された。図8に示されるように、12時間および24時間の両方の時点で、眼の処置部分と未処理部分との間の膨張において、それぞれ～62%および～70%の低下を示した。

【0280】

これらの実験は添加剤としてヨウ化ナトリウム(NaI)およびD₂ Oを使用し、対照眼を近赤外線で処理して繰り返した。図9に示すように、12時間目および24時間目の時点は、完全に処置した眼とNIR光のみ処置した眼との間の拡大において、それぞれ～69%および～72%の低下を示した。これは、NIR光が膨張低下を誘導するのに十分ではなく、ICGが治療に必要であることを示した。

【0281】

内部標準に関してこれらの結果をさらに検証するために、第2のアッセイが開発された。このアッセイでは、眼の半分のみが処理を受け、残りの半分は未処理のままであり、「分割」眼を与えた。これは、目をスタンド上に置き、5～10分毎に合計30～60分間、それを穏やかに上下に沈めることによって達成された。その他の点では、全眼治療試験で使用したのと同じ眼拡大設定およびデーター解析を使用した。処理された成分と未処理の成分の両方を同じ眼に組み込むことによって、分割眼アプローチは生物学的変動性を減少させ、単一の眼における非対称な拡大を可能にし、処置の有用性を強く実証する。図10(A)は、処理された側と比較して、未処理の側の有意な膨張を明確に示している。この変化を定量化すると、12時間および24時間の両方の時点で、未処理の側と比較して、処理された側の膨張の～50%の低下が観察された(図10(B))。

【0282】

例3:予言

【0283】

進行性高度近視の患者には、ICG配合を後部テノン下注射で投与する。あるいは、ICG配合が脈絡膜上腔に、静脈内に、または球後注射によって注射することができる。30～60分の注射に続いて、ICG射出が後部強膜に拡散するのに十分な時間を可能にし、患者を810nmレーザー(例えば、カリフォルニア州マウンテンビューのIridex, Inc.によるThe OcuLight(登録商標)SLおよびOcuLight SLx 810nm固体レーザー)に着座させる。コンタクトレンズを局所麻酔下で角膜上に置く。次に、レーザエネルギーは、後部強膜が治療される後極領域に向けられる。IR光は、眼球媒体、網膜、脈絡膜を通過する際に部分的にしか吸収されないため、強膜に伝達され、そこでICG配合を活性化する。結果として効果一重項酸素生成は強膜架橋をもたらし、強膜弾性率を増加させる。ICG製剤の注射およびその後の照射の両方は、必要に応じて、強膜の他の領域に向けることができる。

【0284】

術後、軸方向長および後部強膜輪郭の変化について患者をモニタリングする。近視進行を示すさらなる変化が生じる場合、ICG製剤注射および810nm照射を繰り返すことができる。

【0285】

実施例4:予言。

【0286】

深在性細菌性角膜炎の患者にICG配合を局所投与する。深部角膜へのICG製剤の拡散のための十分な時間を待った後、患者は、ICG製剤を活性化するために感染領域に向けられた810nmのレーザー照射で治療される。結果として生じる一重項酸素の生成は、角膜中の感染性因子を死滅させる。

【0287】

実施例5:予言。

【0288】

後極部に脈絡膜メラノーマを有する患者には、ICG配合を腫よう内に直接注入又は静脈内投与する。次に、810nmレーザーを用いて腫瘍を照射する。一重項酸素の生成は、メラノーマ細胞の殺傷に影響を及ぼす。

【0289】

実施例6
Yがカチオン性ヘテロアリール部分である染料の使用に関する実験

【0290】

Yがカチオン性ヘテロアリール部分である種々の染料もまた、上記のものに匹敵する条件下で一重項酸素を生成するそれらの能力について評価した(図13を参照のこと)。

【0291】

実施例6.1: IR-1061-ピリジニウム合成:

【化25】

【0292】

10mLの難燃乾燥丸底フラスコに撹拌棒および25mgのIR-1061を入れ、これに1mLの乾燥ピリジンを加えた。反応物をアルゴン下で沸騰するまで加熱し、溶液が暗赤色から緑褐色に移行したら熱を除去した。この時点で、化合物を、ジクロロメタン(DCM)中の0～5% メタノール傾きを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。精製中の分解のため、生成物をきれいに精製することができなかった。他の全ての試みられた精製条件は、同じ結果を与えた。低い溶解性および汚染種のために、解釈可能なNMRは決して得られなかったが、適度にクリーニング質量分析跡が得られた。MS (MALDI-TOF):(m/z)C₄₉ H₃₈ NS₂ +: 704.24(m-1)に対して計算される。704.056(m-1、おそらく二重正電荷を緩和するためのプロトンの損失による)が観察された。

【0293】

実施例6.2: IR-1061-C結合エドピリジニウム合成

【化26】

【化27】

【0294】

実施例6.3: IR-1061-アクリジニウム合成:

【化28】

【0295】

10ml丸底フラスコに撹拌棒、25mgのIR-1061(1当量)、および60mgのアクリジン(10当量)を入れた。2ミリリットルのアニソールを添加し、反応物をアルゴン下で沸騰するまで加熱した。色が赤色から黄色の色調の褐色に変化したら、それを加熱から除去した。さらに加熱すると、緑色の分解生成物が形成された。反応混合物をシリカプラグにロードし、アニソールおよび任意の非極性化合物をDCMで溶出した後、関心の色素を含有する極性画分をDCM中の5% メタノールで溶出した。ポンピングダウン後、この極性画分をDCMに再懸濁し、シリカゲルカラムにロードし、これをDCM勾配中の0～2% メタノールで溶出した。20mgの純粋な生成物を褐黄色化合物として収集し、64%の収率%を得た。¹H‐NMR: 7.75(m、2時間)、7.68～7.60(m、12H)、7.52～7.42(m、14 H)、6.99(t、2時間)6.91(d、2時間)、6.65(t、2時間)、6.59(d、2時間)、6.28(m、1時間)、2.84(t、2時間)、2.56(t、2時間)、1.95(m、2時間)MS(ESI‐TOF):(m/z)C ₅₇ H ₄₂ NS ₂ +: 804.275(m-1)に対して計算した。804.277(m-1、二重正電荷を緩和するためのプロトンの損失による)が観察された。

【0296】

実施例6.4: IR-1061-アクリジニウムBArF合成:

【化29】

【化30】

【0297】

IR-1061 BarF^-を先に記載した方法で合成し、精製した。単離後、25mgのIR-1061 BArF(1当量)を、撹拌棒および29.3mgのアクリジン(10当量)と共に10ml丸底フラスコに添加した。2ミリリットルのアニソールを添加し、反応物をアルゴン下で加熱した。色が赤色から黄色の色調の褐色に変化したら、それを加熱から除去した。さらに加熱すると、緑色の分解生成物が形成された。反応混合物をDCMに溶解し、水で3回、食塩水で1回抽出した。DCM分率をほぼ乾固するまでポンプ輸送し、次いでDCMに再懸濁し、シリカゲルカラムにロードした。生成物をDCM勾配中の0～1% メタノールで溶出した。純粋な生成物12mgを褐黄色化合物として収集し、43%の収率%を得た。NMRおよび質量分析データはIR‐1061‐アクリジニウムテトラフルオロホウ酸塩のものと一致したが、BArF対イオンを用いたMALDIでは有意なピーク広がりが観察された。¹ H‐NMR: 7.75(m、2時間)、7.68～7.60(m、12H)、7.52～7.42(m、14 H)、6.99(t、2時間)6.91(d、2時間)、6.65(t、2時間)、6.59(d、2時間)、6.28(m、1時間)、2.84(t、2時間)、2.56(t、2時間)、1.95(m、2時間)MS(MALDI):+:804.275(m-1)に対して計算した。804.5(m-1、二重正電荷を緩和するためのプロトンの損失による)が観察された。

【0298】

実施例6.5:結果

【0299】

チオピリウム色素IR-1061を、そのNIR吸収スペクトルのために初期実験のために選択した。

【0300】

IR-1061-ピリジンおよびIR-1061-ピリジニウムとして本明細書中に引用されるIR-1061誘導体のセットを使用して、最初の研究を行った。1W cm^-2 980nmレーザーを用いて30分間照射した後、暗制御に対してDPBF信号の有意な低下が観察され、一重項酸素増感が起こっていることが示唆された(図14(A))。比較として、親色素であるIR-1061を同じ条件下で照射したが、DPBF信号の有意な変化は観察されなかった(図14(B))。これは設計された色素が以前は到達不能であった波長で新規な反応性を有するが、さらなる特性評価が必要であることを示唆した。

【0301】

残念ながら、IR-1061-ピリジニウムは、水の存在下では不安定であった。IR-1061-ピリジニウムの水和に対する感受性を克服する試みにおいて、ピリジン電荷移動パートナーをアクリジンに交換し、これは、その追加の嵩のために水の添加から染料を遮蔽すると予想された。

【0302】

IR-1061-ピリジニウムと同様に、IR-1061-アクリジニウムを、DPBFの存在下、1 W cm^-2 980nmレーザーを用いてCDCl₃中で照射した(図15(A))。対照として、1.8 W cm^-2 1064nmレーザーを用いて同様の照射を行った(図16)。照射波長および条件の集合的な効果は図に見られる。図15(A-C)と図16-18参照。

【0303】

この過程が一重項酸素媒介性であることを確認するために、酸素を含まない凍結ポンプ解凍サンプルの照射を行った。この照射はDPBF信号に変化を生じず(図15(B))、これはこのプロセスが一重項酸素媒介であるという着想と一致する。その範囲を評価するために、色素を重水素化溶媒の配列で照射した。トルエンのような非極性溶媒では、一重項酸素生成は観察されなかった。DMSOのような極性非プロトン性溶媒では、色素の照射がDPBF分解および光退色の減少をもたらした。水中では、クロロホルム中で見られるものに匹敵するDPBF分解速度が高いレベルの光漂白を伴った(図15(C))。強酸および強塩基の両方が、色素の不安定性および照射前の漂白をもたらした。対イオンをBF₄ ^-からBarF^-に交換すると溶解度が上昇したが、光増感能も著しく減少した。

【0304】

この文献に引用または記載された各特許、特許出願、および刊行物はすべての目的のために、または少なくともそれが引用された目的または文脈のために、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5(A)】

【図5(B)】

【図5(C)】

【図5(D)】

【図6】

【図7(A)】

【図7(B)】

【図8】

【図9】

【図10(A)】

【図10(B)】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14(A)】

【図14(B)】

【図15(A)】

【図15(B)】

【図15(C)】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】