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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(54)【発明の名称】ニラパリブ遊離塩基の結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 401/10 20060101AFI20220105BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220105BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220105BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220105BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220105BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220105BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220105BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220105BHJP
【ＦＩ】
C07D401/10 CSP
A61K31/454
A61K9/14
A61P35/00
A61P9/00
A61P3/10
A61P25/00
A61P29/00
A61P3/00
A61K9/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021518546
(86)(22)【出願日】2019-10-03
(85)【翻訳文提出日】2021-06-02
(86)【国際出願番号】 US2019054533
(87)【国際公開番号】W WO2020072796
(87)【国際公開日】2020-04-09
(31)【優先権主張番号】62/740,869
(32)【優先日】2018-10-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514118169
【氏名又は名称】テサロ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】アリスター、ジェームズ、スチュアート
(72)【発明者】
【氏名】イー、ワン
(72)【発明者】
【氏名】ジョージ、ウー
(72)【発明者】
【氏名】ジャングオ、イン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB06
4C063CC22
4C063DD10
4C063EE01
4C076AA29
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC11
4C076CC21
4C076CC27
4C076FF33
4C076FF70
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC37
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA02
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA36
4C086ZB26
4C086ZC21
4C086ZC35
(57)【要約】
結晶性ニラパリブ遊離塩基が提供される。結晶性ニラパリブ遊離塩基を含んでなる医薬組成物、ならびにそれに関連する方法および使用も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態。
【請求項2】
Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１２．２°、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°、約２３．２°、約２５．２°、約２７．９°および約２９．３°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°、約２３．２°および約２９．３°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項4】
Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°および約２３．２°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項5】
Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°および約２２．５°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項6】
Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°および約２２．５°の２θの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項7】
以下の表：【表1】
【請求項8】
実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項9】
約２５℃および相対湿度約９０％以下において約１重量％未満の水を吸着することを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項10】
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態を含んでなる組成物であって、アモルファスニラパリブ、薬学的に許容可能なニラパリブ塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブもしくはニラパリブ塩を実質的に含まない、前記組成物。
【請求項12】
前記組成物中の全ニラパリブの約１０％未満または約５％未満が、前記アモルファスニラパリブ、前記薬学的に許容可能なニラパリブの塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブもしくはニラパリブ塩の形態である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１１もしくは１２に記載の組成物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項14】
療法に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項１１もしくは１２に記載の組成物または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項１１もしくは１２に記載の組成物または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項16】
対象における癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、請求項１１もしくは１２に記載の組成物または請求項１３に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項17】
前記方法が癌を処置する方法である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記癌が、ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異に関連する、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４ＬもしくはＸＲＣＣ２の変異またはそれらの任意の組み合わせに関連する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記癌が、上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項１１もしくは１２に記載の組成物または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項22】
請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法で使用するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項１１もしくは１２に記載の組成物または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３日に出願された米国仮出願第６２／７４０，８６９号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１０月３日に出願された米国仮出願第６２／７４０，８６９号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の分野
本開示は、結晶性ニラパリブ、結晶性ニラパリブを含んでなる組成物およびその使用に関する。
本開示は、結晶性ニラパリブ、結晶性ニラパリブを含んでなる組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ニラパリブは、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの国際一般的名称である。この化合物は、以下の構造：
を有し、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）タンパク質の強力な阻害剤であり、特にＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２に選択的である（例えば、Thorsell et al., J. Med. Chem. (2017) 60:1262-1271を参照）。
【化1】
【0004】
ニラパリブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＢＲＣＡ１欠損細胞株およびＢＲＣＡ２欠損細胞株の増殖を阻害する。ニラパリブは、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の欠損、または変異型もしくは野生型のＢＲＣＡ１／２のいずれかを有する相同組換え欠損（ＨＲＤ）を伴うヒト癌のマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖を減少させる。ニラパリブはまた、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する特定の遺伝子（非ＢＲＣＡｌ／２であるＨＲＲ遺伝子を含む）の欠損を特徴とする癌の処置にも有用である可能性がある。ニラパリブは、ＰＡＲＰ－ＤＮＡ複合体を形成させ、ＤＮＡ損傷、アポトーシスおよび細胞死を引き起こすことができる（Murai et al., Cancer Res. (2012) 72:5588-99）。ニラパリブはまた、ＰＡＲＰ阻害に有効な濃度と同様の濃度においてドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターに対して薬理活性を有する（例えば、Ison et al., Clinical Cancer Research (2018) 24(17):4066-4071参照）。したがって、ニラパリブは、癌（特に白金に基づく化学療法に抵抗性の癌）を含む状態、ならびに脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患などの状態を処置する可能性を有する。
【0005】
ニラパリブの発見およびＰＡＲＰ阻害剤としてのその活性は、Jones et al.（J. Med. Chem., 2009, 52:7170-7185）によって報告された。Jones et al.には、化合物の遊離塩基形態が凍結乾燥粉末として得られるニラパリブの合成が記載されている。
【発明の概要】
【0006】
アモルファスのニラパリブ遊離塩基は水に溶けにくく（約１ｍｇ／ｍＬ）、その溶解度はｐＨ値が低くても大幅には向上しない。典型的には、有機化合物は、結晶状態にあるときよりもアモルファス状態にあるときの方が、より容易に溶解する。しかしながら、驚くことに、本発明者らは、ニラパリブ遊離塩基が結晶形態で得られ得、その結晶形態がアモルファス形態と比較して同様のまたは増加した溶解度を有することを見出した。結晶性ニラパリブ遊離塩基は、その他の望ましい特性、例えば、優れた安定性および非吸湿性を有する。
【0007】
したがって、本発明は、結晶性ニラパリブ遊離塩基、ならびに組成物およびその使用に関する。本発明は、医薬調合物に望ましい特性（例えば、改善された物理化学的および／または薬物動態学的特性）を有する新しい形態（例えば、経口剤形）のニラパリブの必要性を満たす。
【0008】
第１の態様において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態を提供する。
【0009】
その他の態様および実施形態において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｉを提供する。
【0010】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１２．２°、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°、約２３．２°、約２５．２°、約２７．９°および約２９．３°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0011】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°、約２３．２°および約２９．３°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0012】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°および約２３．２°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0013】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°および約２２．５°の２θの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0014】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°および約２２．５°の２θの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0015】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１８．７°±０．２°の２θの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0016】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１８．７°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0017】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１８．７°±０．２°および１９．６±０．２°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0018】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0019】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの１つまたは複数の回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0020】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも２つの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0021】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも３つの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0022】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも４つの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0023】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0024】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの１つまたは複数の回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0025】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも２つの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0026】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも３つの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0027】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも４つの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0028】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0029】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0030】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、以下の表：
に従う、２θ値を有する回折角と場合により相対強度とを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表1】
【0031】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0032】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、約１６５２ｃｍ－１のピークおよび約１６０８ｃｍ－１のピークを含む赤外線（ＩＲ）スペクトルを特徴とする。
【0033】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、実質的に図４に示される赤外線（ＩＲ）スペクトルを特徴とする。
【0034】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、約９６０．３ｃｍ－１、約１４５７．５ｃｍ－１および約１６０７．０ｃｍ－１のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。
【0035】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、実質的に図５に示されるラマンスペクトルを特徴とする。
【0036】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、約１８５～１９５℃の融点を特徴とする。
【0037】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、実質的に図６に示されるＤＴＡサーモグラムを特徴とする。
【0038】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0039】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態（結晶形態Ｉ）は、約２５℃および約９０％の相対湿度において約１重量％未満の水を吸着することを特徴とする。
【0040】
その他の態様および実施形態において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶを提供する。
【0041】
その他の態様において、本発明は、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む組成物であって、アモルファスニラパリブ、薬学的に許容可能なニラパリブ塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブもしくはニラパリブ塩を実質的に含まない、前記組成物を提供する。
【0042】
複数の実施形態において、前記組成物中の全ニラパリブの約１０％未満または約５％未満は、前記アモルファスニラパリブ、前記薬学的に許容可能なニラパリブ塩および／または任意のその他の固体形態のニラパリブもしくはニラパリブ塩の形態である。
【0043】
その他の態様において、本発明は、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【0044】
その他の態様において、本発明は、療法に使用するための、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基、組成物または医薬組成物を提供する。
【0045】
その他の態様において、本発明は、医薬の製造における、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基または医薬組成物の使用を提供する。
【0046】
その他の態様において、本発明は、対象における癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法であって、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基、組成物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【0047】
複数の実施形態において、前記方法は、癌を処置する方法である。
【0048】
複数の実施形態において、前記癌は、ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異に関連する。
【0049】
複数の実施形態において、前記癌は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４ＬもしくはＸＲＣＣ２の変異またはそれらの任意の組み合わせに関連する。
【0050】
複数の実施形態において、前記癌は、上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である。
【0051】
その他の態様において、本発明は、上記の方法で使用するための、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基、組成物または医薬組成物を提供する。
【0052】
その他の態様において、本発明は、上記の方法で使用するための医薬の製造における、上記の結晶性ニラパリブ遊離塩基、組成物または医薬組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0053】
【図8】図８は、本実施例に従って調製されたニラパリブ遊離塩基の形態ＩのＧＶＳ等温線プロットを示す図である。この図は、２つの完全な吸着／脱着サイクルを重ね合わせている。中抜きの円形マーカーが付いた実線は吸着＃１（４０％～９０％ＲＨ）を示し、塗りつぶされたダイヤ形マーカーが付いた破線は脱着＃１（９０％～０％ＲＨ）を示す。中抜きの三角形のマーカーが付いた実線は吸着＃２（０％～９０％ＲＨ）を示し、塗りつぶされた正方形のマーカーが付いた破線は脱着＃２（９０％～０％ＲＨ）を示す。アスタリスクマーカーの付いた実線は、吸着＃３（０％～４０％ＲＨ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0054】
詳細な説明
本開示の具体的な実施形態は、説明および実施例を参照して説明されるが、そのような実施形態は、ほんの一例であり、本開示の原理の適用を示すことができる多くの可能な具体的な実施形態のほんの少数のうちの単なる例示であることが理解されるべきである。様々な変更および修正は、本開示の利益を考えると当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲でさらに定義されるように、本開示の趣旨および範囲内であると見なされる。
本開示の具体的な実施形態は、説明および実施例を参照して説明されるが、そのような実施形態は、ほんの一例であり、本開示の原理の適用を示すことができる多くの可能な具体的な実施形態のほんの少数のうちの単なる例示であることが理解されるべきである。様々な変更および修正は、本開示の利益を考えると当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲でさらに定義されるように、本開示の趣旨および範囲内であると見なされる。
【0055】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法、装置および材料を次に説明する。本明細書で引用されたすべての技術文献および特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法、装置および材料を次に説明する。本明細書で引用されたすべての技術文献および特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
【0056】
本開示の実施は、他に示されない限り、当技術分野の技術の範囲内である、化学合成、組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡの従来の技術を使用する。例えば、Michael R. Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning; 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press 2012を参照されたい。
【0057】
範囲を含む数値特定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量などは、必要に応じて０．１または１．０の増分で（＋）または（－）に変化する近似値である。すべての数値特定の前に「約」という用語が付いていることを常に明示的に述べているわけではないが、理解されるべきである。常に明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、そのような同等物が当技術分野で知られている可能性があることも理解されるべきである。
【0058】
明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形への言及を含む。例えば、「細胞」（“a cell”）という用語は、複数の細胞（それらの混合物を含む）を含む。本明細書で使用される場合、具体的に述べられているか、文脈から明らかでない限り、「または」という用語は両立的であると理解される。「含む」という用語は、本明細書では、「含むがこれに限定されない」という句を意味するために使用され、互換的に使用される。
【0059】
本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「約」および「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントに関連して使用される場合、特定された用量、量または重量パーセントから得られる効果と同等の薬理学的効果を提供するために当業者によって認識される用量、量または重量パーセントを意味する。具体的には、「約」および「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、特定された用量、量または重量パーセントの１５％以内、より具体的には１０％以内、より具体的には５％以内の用量、量または重量パーセントを企図する。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「約」および「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴づけるために提供される数値または値の範囲（例えば、特定の温度または温度範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス転移温度を説明する温度または温度範囲；質量変化、例えば、温度または湿度の作用としての質量変化；溶媒または水分含有量、例えば、質量またはパーセンテージの観点からの溶媒または水分含有量；または、ピーク位置または回折角、例えば、ＩＲまたはラマン分光法またはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置または回折角）に関連して使用される際には、特定の固体形態を説明する限り、その数値または値の範囲が当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱する可能性があることを示す。具体的には、「約」および「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、特定の実施形態では、記載されている数値または値の範囲の２０％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１．５％以内、１％以内、０．５％以内または０．２５％以内で変化する可能性がある。ＸＲＰＤに関しては、明示的に特定されていない限り、所与の値は±０．２°の２θである。
【0060】
本明細書で使用される場合、「含んでなる」（“comprising”）または「含んでなる」（“comprises”）という用語は、組成物および方法が記載された要素を含むが、その他のものを除外しないことを意味することを意図されている。組成物および方法を定義するために使用される場合には、「本質的にからなる」とは、記載された目的のための組み合わせに対して任意の本質的に重要なその他の要素を除外することを意味する。したがって、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物は、単離および精製方法からの汚染物質を除外せず、薬学的に許容可能な担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、防腐剤などを除外しない。「からなる」とは、その他の成分の微量元素以外を除外すること、および本開示の組成物を投与するための実質的な方法ステップ以外を除外すること、あるいは組成物を生成するか、または意図した結果を達成するためのプロセスステップ以外を除外すること意味するものとする。これらの移行部の用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。本明細書における「含んでなる」という用語の使用は、「含んでなる」という用語が「本質的にからなる」または「からなる」に置き換えられた対応する記載を包含し、開示することを意図している。
【0061】
「対象」、「個体」または「患者」は、本明細書では互換的に使用され、脊椎動物、例えば、哺乳動物を指す。哺乳動物には、げっ歯類、家畜、スポーツ動物、ペットおよび霊長類、例えば、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマおよびヒトが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、哺乳動物には、ウマ、イヌおよびネコが含まれる。好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0062】
「投与すること」は、本明細書において、薬剤が対象の体内にあるという結果をもたらす方法で、薬剤または薬剤を含む組成物を対象に提供する手段として定義される。そのような投与は、経口、経皮（例えば、膣、直腸または口腔粘膜による）、注射（例えば、皮下、静脈内、非経口、腹腔内または中枢神経系への）または吸入（例えば、経口または経鼻）を含むがこれらに限定されない任意の経路によることができる。当然、医薬品は各投与経路に適した形態で提供される。
【0063】
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」には、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患の素因があるかもしれないが、未だその疾患の症状を経験していないまたは呈していない患者において、疾患の臨床症状を発症させないこと、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の進行を停止または軽減すること、および／または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすことが含まれる。
【0064】
「処置」という用語に関連する「罹患している」という用語は、疾患と診断された、または疾患の素因がある患者または個体を指す。患者はまた、家族の血統における疾患の病歴のため、または疾患に関連する遺伝子変異の存在のために、疾患に「罹患するリスクがある」ことを指す場合もある。疾患のリスクがある患者は、病気の特徴的な病状の全部または一部を未だ発症していない。
【0065】
「有効量」または「治療有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与、適用または投薬量で投与可能である。そのような送達は、多くの変数、例えば、別個の剤形が使用される期間、治療薬のバイオアベイラビリティ、投与経路などに依存している。しかしながら、任意の特定の対象に対する本発明の治療薬の特定の用量レベルは、様々な要因、例えば、使用される特定の化合物の活性；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与時間；排泄率；薬物の組み合わせ；処置されている特定の障害の重症度；および投与形態に依存することが理解される。処置用量は一般に、安全性および有効性を最適化するために滴定することができる。典型的には、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ試験からの用量－効果関係は、最初に、患者への投与のための適切な用量に関する有用なガイダンスを提供することができる。一般に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで有効であることが見出された濃度と同等の血清レベルを達成するのに有効な量の化合物を投与することを望むであろう。これらのパラメータの決定は、十分に当技術分野の技術の範囲内である。これらの考慮事項、ならびに効果的な調合物および投与手順は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。
【0066】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、標準的な医薬賦形剤、例えば、担体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、水およびエマルション（例えば、油／水または水／油エマルション）ならびに様々なタイプの湿潤剤のいずれかを包含する。医薬組成物はまた、その他の成分、例えば、安定剤および防腐剤を含むことができる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Remington’s Pharmaceutical Sciences (20th ed., Mack Publishing Co. 2000)を参照されたい。
【0067】
「遊離塩基」という用語は、対イオン種を実質的に含まないニラパリブ（固体（例えば、結晶性）状態にある場合）を意味するために本明細書では通常使用される。したがって、固体のニラパリブ遊離塩基において、ニラパリブは実質的に非イオン化（すなわち中性）の形態である。本開示のニラパリブ遊離塩基は、典型的には、少なくとも９０％が非イオン化形態、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が非イオン化形態、例えば、本質的に１００％が非イオン化形態である。
【0068】
本明細書で使用される「アモルファス」および「アモルファス形態」という用語、ならびに関連する用語は、対象の物質、成分または生成物が、Ｘ線回折によって測定されたときに実質的に結晶性ではないことを意味する。特定の実施形態において、物質のアモルファス形態を含むサンプルは、その他のアモルファス形態および／または結晶形を実質的に含まなくてもよい。
【0069】
本明細書で使用される「結晶性」という用語および関連する用語は、物質、成分、生成物または形態を説明するために使用される場合には、物質、成分または生成物が、Ｘ線回折によって測定されたときに実質的に結晶性であることを意味する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, 2012;およびThe United States Pharmacopoeia, 30th ed., 2011を参照）。
【0070】
本明細書における「結晶形」および「結晶形態」という用語ならびに関連する用語は、化合物を含む結晶性固体形態を指し、特定の単一成分結晶形または多成分結晶形（多形、溶媒和物、水和物またはその他の分子複合体を含むがこれらに限定されない）を指し得る。
【0071】
本明細書における「多形」および「多形形態」という用語ならびに関連する用語は、同一の分子、同一の複数の分子または同一の複数のイオンを含む２または３以上の結晶形を指す。異なる多形は、結晶格子内の分子またはイオンの配置または立体配座の結果として異なる物理的特性、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度および／または振動スペクトルを有し得る。多形によって示される物理的特性の違いは、医薬パラメータ、例えば、保存安定性、圧縮性および密度（調合物および製品製造において重要である可能性がある）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて重要な要因である可能性がある）に影響を与える可能性がある。安定性の違いは、化学反応性の変化（例えば、剤形がある多形で構成される場合に別の多形で構成される場合よりも急速に変色するような酸化の違い）または機械的変化（例えば、速度論的に有利な多形が熱力学的により安定した多形に変換されるために、保存時に錠剤が砕ける）またはその両方（例えば、ある多形の錠剤は高湿度で崩壊しやすい）から生じる可能性がある。溶解度／溶解の違いの結果として、極端な場合、いくつかの多形転移は、有効性の変化、有効性の欠如または毒性の変化をもたらし、望ましくない副作用の発生率の増減または望ましくない副作用の重症度の変化を起こす可能性がある。加えて、結晶の物理的特性は加工において重要である場合がある。例えば、ある多形が溶媒和物を形成する可能性が高いか、あるいは、不純物を除去して洗浄するのが困難な場合がある（例えば、粒子の形状およびサイズ分布が多形間で異なる場合がある）。
【0072】
結晶形およびアモルファス形態を特徴付けるための技術には、熱重量分析（ＴＧＡ）、融点、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法（例えば、赤外線（ＩＲ）およびラマン分光法）、固体および溶液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡（例えば、偏光顕微鏡）、ホットステージ光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子結晶構造解析、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）および定量分析、粒子サイズ分析（ＰＳＡ）、表面積測定、溶解度試験および溶解試験が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の例示的な実験値は、その分野の標準的な尺度、例えば、本明細書に記載の例示的な変動に従って可変であり得る。
【0073】
結晶形態が１つまたは複数のＸＲＰＤ回折角を特徴とする場合、特に明記しない限り、ＸＲＰＤパターンは標準条件下（例えば、本明細書に記載される）で得られ、２θ値は分野での標準的な測定に従って可変であり得ることが理解されるべきである。例えば、本明細書に記載されている２θ値は、±０．２°で変動し得る。さらに、結晶形態が１つまたは複数の特定されたＸＲＰＤ回折角を特徴とする場合、それらの回折角は、典型的には、ディフラクトグラム内で少なくとも１％の相対強度、例えば、少なくとも２％、少なくとも５％または少なくとも１０％の相対強度を有する回折角を表す。
【0074】
本明細書における変数または態様のための実施形態の記載は、その実施形態を任意の単一の実施形態として、またはその実施形態を任意のその他の実施形態またはその一部と組み合わせて含む。
【0075】
本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供されるその他の組成物および方法のいずれか１つまたは複数と組み合わせることができる。
【0076】
以下の略語が本明細書では使用される。
℃＝摂氏
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＡ＝示差熱分析
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＤ＝相同組換え修復異常
Ｈｚ＝ヘルツ
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
２－ＭｅＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン
ＭＨｚ＝メガヘルツ；
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＡＲＰ＝ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＧＡ＝熱重量分析
（ＶＴ－）ＸＲＰＤ＝（可変温度）Ｘ線粉末回折
℃＝摂氏
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＡ＝示差熱分析
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＤ＝相同組換え修復異常
Ｈｚ＝ヘルツ
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
２－ＭｅＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン
ＭＨｚ＝メガヘルツ；
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＡＲＰ＝ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＧＡ＝熱重量分析
（ＶＴ－）ＸＲＰＤ＝（可変温度）Ｘ線粉末回折
【0077】
結晶性ニラパリブ遊離塩基
本発明は、医薬調合物に望ましい特性、例えば、改善された物理化学的特性および／または薬物動態学的特性を有する新しい物理的形態（結晶性遊離塩基）の薬物ニラパリブに関する。遊離塩基形態でのニラパリブの使用はまた、その他の形態と比較して薬物積載量（drug loading）の増加を可能にする。例えば、ニラパリブの塩形態と比較して、ニラパリブの遊離塩基形態の薬物積載量は、少なくとも約４０％増加する可能性がある。そのような薬物積載量の増加は、単位用量サイズの減少および／または剤形を受け取る対象の錠剤負担の減少に転換され得、これらは両方とも、薬学的な観点から望ましい結果である。
本発明は、医薬調合物に望ましい特性、例えば、改善された物理化学的特性および／または薬物動態学的特性を有する新しい物理的形態（結晶性遊離塩基）の薬物ニラパリブに関する。遊離塩基形態でのニラパリブの使用はまた、その他の形態と比較して薬物積載量（drug loading）の増加を可能にする。例えば、ニラパリブの塩形態と比較して、ニラパリブの遊離塩基形態の薬物積載量は、少なくとも約４０％増加する可能性がある。そのような薬物積載量の増加は、単位用量サイズの減少および／または剤形を受け取る対象の錠剤負担の減少に転換され得、これらは両方とも、薬学的な観点から望ましい結果である。
【0078】
したがって、第１の態様において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態を提供する。
【0079】
一実施形態において、結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび／または形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含んでなる。別の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび／または形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を実質的に含まない。
【0080】
例示的な結晶形態は、本明細書に記載されている。例示的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンも本明細書に記載されている。複数の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定される。複数の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、本明細書に記載されるような特定の回折角（ピーク）を特徴とする。
【0081】
形態Ｉの結晶性ニラパリブ遊離塩基
一実施形態において、結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態Ｉの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｉを提供する。
一実施形態において、結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態Ｉの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｉを提供する。
【0082】
結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°および２２．５°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角によって特徴付けられ得る。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°および２２．５°の２θ値のうちの少なくとも２つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°および２２．５°の２θ値のうちの少なくとも３つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°および２２．５°の２θ値のうちの少なくとも４つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°および２２．５°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および２９．３°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする（例えば、さらに特徴とする）。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および２９．３°の２θ値のうちの少なくとも２つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および２９．３°の２θ値のうちの少なくとも３つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および２９．３°の２θ値のうちの少なくとも４つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および２９．３°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0083】
一実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°の２θ値のＸＲＰＤ回折角によって特徴付けられ、場合により１つまたは複数のＸＲＰＤ回折角、例えば、２２．５°、１９．６°、２１．６°、１６．９°、１６．５°、２２．４°、２３．２°、１５．６°および２９．３２°の２θ値をさらに特徴とする。したがって、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°、２２．５°、１９．６°、２１．６°、１６．９°、１６．５°、２２．４°、２３．２°、１５．６°および２９．３°の２θ値のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の回折角を特徴とし得る。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°、２２．４°、２２．５°、２３．２°および２９．３°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0084】
一実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°および２２．５°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。別の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°および１９．６°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。さらに別の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°、２２．５°および１９．６°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。さらなる実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°および２２．５°のＸＲＰＤ回折角に加えて、１９．６°、２１．６°、１６．９°、１６．５°、２２．４°、２３．３°および１５．６°のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。さらなる実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°および１９．６°のＸＲＰＤ回折角に加えて、２２．５°、２１．６°、１６．９°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および１５．６°のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つを特徴とする。さらなる実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°、２２．５°および１９．６°のＸＲＰＤ回折角に加えて、２１．６°、１６．９°、１６．５°、２２．４°、２３．２°および１５．６°の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つを特徴とする。さらなる実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°および２２．５°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。さらに別の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、１６．９°、１８．７°、１９．６°、２１．６°、２２．４°、２２．５°、２３．２°および２９．３°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0085】
一実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２３．２°、２５．２°および２７．９°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２３．２°、２５．２°および２７．９°の２θ値のうちの少なくとも２つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２３．２°、２５．２°および２７．９°の２θ値のうちの少なくとも３つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２３．２°、２５．２°および２７．９°の２θ値のうちの少なくとも４つのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１５．６°、１６．５°、２３．２°、２５．２°および２７．９°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、１８．７°の２θ値でのＸＲＰＤ回折角を特徴とし、さらに、１５．６°、１６．５°、２３．２°、２５．２°および２７．９°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0086】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１２．２°、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°、約２３．２°、約２５．２°、約２７．９°および約２９．３°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0087】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°、約２３．２°および約２９．３°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0088】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°、約２２．４°、約２２．５°および約２３．２°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0089】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１５．６°、約１６．５°、約１６．９°、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°および約２２．５°の２θの回折角を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0090】
複数の実施形態において、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態は、Ｃｕ Ｋ線を使用して測定した場合に、約１８．７°、約１９．６°、約２１．６°および約２２．５°の２θの回折角を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0091】
一実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、以下の表：
に記載の、２θ値を有するＸＲＰＤ回折角（および、場合により相対強度値）を特徴とする。
【表2】
【0092】
一実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、実質的に例１の表１に従うＸＲＰＤパターンを特徴とする。複数の実施形態において、ＸＲＰＤ回折角の位置は、表１に特定された値の±０．２０００°２θ以内であり、ｄ－面間隔は、表１に特定された値の±０．２０００Å以内または±０．１０００Å以内であり、かつ／あるいは、相対強度は、表１に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。一実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、図１に示される（または実質的に示される）ＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0093】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、本明細書に記載のＦＴ－ＩＲ法を使用して測定した場合に、約１６５２ｃｍ－１のピークおよび約１６０８ｃｍ－１のピークを含む赤外線スペクトルを有することを特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、実質的に例１の表２に従う赤外線ピークを特徴とする。複数の実施形態において、吸収ピークは、表２に特定された値の±１．００ｃｍ－１以内、±０．５０ｃｍ－１以内または±０．２０ｃｍ－１以内である。複数の実施形態において、透過率の値は、表２に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、図４に示される（または実質的に示される）赤外線スペクトルを有することを特徴とする。
【0094】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、約９６０．３ｃｍ－１、約１４７５．５ｃｍ－１および約１６０７．０ｃｍ－１のシフト値でのピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、実質的に例１の表３に従うラマンピークを特徴とする。複数の実施形態において、吸収ピークは、表３に特定された値の±１．００ｃｍ－１以内、±０．５０ｃｍ以内－１または±０．２０ｃｍ－１以内である。複数の実施形態において、透過率の値は、表３に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、図５に示される（または実質的に示される）ラマンスペクトルを有することを特徴とする。
【0095】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、約１８５～１９５℃の範囲の融点、例えば、約１９０℃の融点を有することを特徴とする。
【0096】
融点は、例えば、ＤＴＡによって（例えば、以下の実施例に記載されるように）測定され得る。したがって、複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、融解の開始（吸熱ピーク）が約１８８．０℃であり、かつ／あるいは、ピーク最小値が約１９１．８℃であるＤＴＡサーモグラムを特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、図６（低い方の線）に示される（または実質的に示される）ＤＴＡサーモグラムを有することを特徴とする。
【0097】
融点はまた、例えば、ＤＳＣによって（例えば、以下の実施例に記載されるように）測定され得る。したがって、複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、融解の開始（吸熱ピーク）が約１８９．０℃であり、かつ／あるいは、ピーク最小値が約１９３．９℃であるＤＳＣサーモグラムを特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、図７に示される（または実質的に示される）ＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0098】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、吸湿性ではないことを特徴とする。吸湿性は、例えば、ＧＶＳによって（例えば、以下の実施例に記載されるように）測定され得る。したがって、複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、約９０％の相対湿度（例えば、約２５℃で）において約１重量％未満の水を吸着することを特徴とする。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、約９０％の相対湿度（例えば、約２５℃で）において約０．７重量％の水を吸着することを特徴とする。
【0099】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、高湿度の条件下および／または水性懸濁液中で安定であることを特徴とする。
【0100】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基の実質的にすべて（例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％）は、室温（約２５℃など）で約９０％の相対湿度に曝露された場合、同じ形態（例えば、ＸＲＰＤによって評価される多形形態）を保持する。その他の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基の実質的にすべて（例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％）は、高温（例えば、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃または約７５℃）で約９０％の相対湿度に曝露された場合、同じ形態（例えば、ＸＲＰＤによって評価される多形形態）を保持する。
【0101】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基の実質的にすべて（例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％）は、水に懸濁または水でスラリー化された場合、同じ形態（例えば、ＸＲＰＤによって評価される多形形態）を保持する。その他の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基の実質的にすべて（例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％）は、約１～約７のｐＨを有する水性緩衝液（例えば、本実施例における緩衝液）に懸濁または該水性緩衝液でスラリー化された場合、同じ形態（例えば、ＸＲＰＤによって評価される多形形態）を保持する。
【0102】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、水または有機溶媒を含まない（例えば、カールフィッシャー分析またはガスクロマトグラフィーによって評価される）ことを特徴とする
【0103】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、実質的に水を含まない（例えば、カールフィッシャー分析によって評価される）。これらの実施形態において、水分含有量は、好ましくは、約１％未満、例えば、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２未満％または約０．１％未満である。水分含有量は、例えば、約０．２５％～約０．３５％、例えば、約０．３０％であってもよい。
【0104】
複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、有機溶媒、例えば、２－ＭｅＴＨＦを実質的に含まない（例えば、ＧＣによって評価される）。これらの実施形態において、各（およびあらゆる）有機溶媒の含有量は、好ましくは約１％未満であり、例えば、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満または約０．０５％未満である。例えば、２－ＭｅＴＨＦの含有量は、約０．１％未満、例えば、約０．０７％未満であってもよい。
【0105】
さらなる態様において、本開示は、結晶性の形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶニラパリブ遊離塩基を提供する。結晶性ニラパリブ遊離塩基は、形態ＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含んでもよい。結晶性ニラパリブ遊離塩基は、形態ＩＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含んでもよい。結晶性ニラパリブ遊離塩基は、形態ＩＶの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含んでもよい。結晶性ニラパリブ遊離塩基は、形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含んでもよい。
【0106】
形態ＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態ＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩを提供する。
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態ＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩを提供する。
【0107】
複数の実施形態において、結晶形態ＩＩは、１７．３°、２１．７°、２１．８°、２５．８°および２１．６°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩは、８．６°、２６．４°、２２．６°、２０．１°および２１．３°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩは、８．６°、１７．３°、２０．１°、２１．３°、２１．６°、２１．７°、２１．８°、２２．６°、２５．８°および２６．４°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩは、３．２°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0108】
複数の実施形態において、結晶形態ＩＩは、実質的に例３の表４に記載の２θ値を有するＸＲＰＤ回折角（および、場合により相対強度値）を特徴とする。複数の実施形態において、ＸＲＰＤ回折角の位置は、表４に特定された値の±０．２０００°２θ以内であり、ｄ－面間隔は、表４に特定された値の±０．２００００Å以内または±０．１００００Å以内であり、かつ／あるいは、相対強度は、表４に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩは、図１０に示される（または実質的に示される）ＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0109】
形態ＩＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態ＩＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩＩを提供する。
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態ＩＩＩの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩＩを提供する。
【0110】
複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、１７．３°、２０．５°、１３．６°、２１．３°および２１．７°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、２２．３°、１３．８°、２４．１°、２３．７°および１４．６°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、１３．６°、１３．８°、１４．６°、１７．３°、２０．５°、２１．３°、２１．７°、２２．３°、２３．７°および２４．１°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、２０．５°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、２０．５°および２３．７°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、２０．５°、２３．７°および１０．１°の２θ値でのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0111】
複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、実質的に例３の表５に記載の２θ値を有するＸＲＰＤ回折角（および、場合により相対強度値）を特徴とする。複数の実施形態において、ＸＲＰＤ回折角の位置は、表５に特定された値の±０．２０００°２θ以内であり、ｄ－面間隔は、表５に特定された値の±０．２００００Å以内または±０．１００００Å以内であり、かつ／あるいは、相対強度は、表５に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。複数の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、図１１に示される（または実質的に示される）ＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0112】
形態ＩＶの結晶性ニラパリブ遊離塩基
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態ＩＶの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＶを提供する。
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態ＩＶの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＶを提供する。
【0113】
複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、２１．９°、２０．１°、１８．９°、２２．１°および１９．７°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、１４．４°、１７．３°、１７．１°、１９．８°および１７．６°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、１４．４°、１７．１°、１７．３°、１７．６°、１８．９°、１９．７°、１９．８°、２０．１°、２１．９°および２２．１°の２θ値のうちのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、２７．６°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、２７．６°および２４．８°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、２７．６°、２４．８°および７．３°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0114】
複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、実質的に例４の表６に記載の２θ値を有するＸＲＰＤ回折角（および、場合により相対強度値）を特徴とする。複数の実施形態において、ＸＲＰＤ回折角の位置は、表６に特定された値の±０．２０００°２θ以内であり、ｄ－面間隔は、表６に特定された値の±０．２００００Å以内または±０．１００００Å以内であり、かつ／あるいは、相対強度は、表６に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。複数の実施形態において、結晶形態ＩＶは、図１４に示される（または実質的に示される）ＸＲＰＤパターン（１２２℃の線）を特徴とする。
【0115】
形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｖを提供する。
一実施形態において、結晶性の２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、本明細書で特徴付けられる）を含む。この態様の観点において、本発明は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｖを提供する。
【0116】
複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、２０．８°、２１．６°、５．９°、２１．３°および１４．４°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、１４．８°、１６．７°、１５．８°、１９．５°および２９．２°の２θ値のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、５．９°、１４．４°、１４．８°、１５．８°、１６．７°、１９．５°、２０．８°、２１．３°、２１．６°および２９．２°の２θ値でのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、５．９°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、５．９°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とし、さらに、１５．１°および／または９．７°の２θ値のＸＲＰＤ回折角を特徴とする。複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、５．９°、１５．１°、９．７°および８．０°の２θ値でのＸＲＰＤ回折角を特徴とする。
【0117】
複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、実質的に例５の表８に記載の２θ値を有するＸＲＰＤ回折角（および、場合により相対強度値）を特徴とする。複数の実施形態において、ＸＲＰＤ回折角の位置は、表８に特定された値の±０．２０００°２θ以内であり、ｄ－面間隔は、表８に特定された値の±０．２００００Å以内または±０．１００００Å以内であり、かつ／あるいは、相対強度は、表８に特定された値の±１０％以内または±５％以内である。複数の実施形態において、結晶形態Ｖは、図１５に示される（または実質的に示される）ＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0118】
組成物
本開示は、結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基を含んでなる組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。複数の実施形態において、組成物は、アモルファスニラパリブを実質的に含まない。複数の実施形態において、組成物は、（例えば、任意の）薬学的に許容可能なニラパリブ塩を実質的に含まない。複数の実施形態において、組成物は、その他の固体形態のニラパリブ遊離塩基またはニラパリブ塩（本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基を除く）を実質的に含まない。複数の実施形態において、組成物中の全ニラパリブの約１０％未満（例えば、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満）が、上記アモルファスニラパリブ、上記薬学的に許容可能なニラパリブ塩および／またはその他の固体形態のニラパリブ遊離塩基もしくはニラパリブ塩の形態で含まれる。
本開示は、結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基を含んでなる組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。複数の実施形態において、組成物は、アモルファスニラパリブを実質的に含まない。複数の実施形態において、組成物は、（例えば、任意の）薬学的に許容可能なニラパリブ塩を実質的に含まない。複数の実施形態において、組成物は、その他の固体形態のニラパリブ遊離塩基またはニラパリブ塩（本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基を除く）を実質的に含まない。複数の実施形態において、組成物中の全ニラパリブの約１０％未満（例えば、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満）が、上記アモルファスニラパリブ、上記薬学的に許容可能なニラパリブ塩および／またはその他の固体形態のニラパリブ遊離塩基もしくはニラパリブ塩の形態で含まれる。
【0119】
本開示は、本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に開示される方法に従って使用可能である。
【0120】
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉを含んでなる。複数の実施形態において、医薬組成物は、（例えば、ＸＲＰＤによって評価されるように）形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび／または形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基を実質的に含まない。複数の実施形態において、医薬組成物は、（例えば、ＸＲＰＤによって評価されるように）形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖの結晶性ニラパリブ遊離塩基を実質的に含まない。複数の実施形態において、医薬組成物は、（例えば、ＸＲＰＤによって評価されるように）アモルファスニラパリブ遊離塩基を実質的に含まない。
【0121】
複数の実施形態において、医薬組成物は、約２０～８０重量％の結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、約４５～７０重量％、約４０～５０重量％、約４５～５５重量％、約５０～６０重量％、約５５～６５重量％、約６０～７０重量％、約６５～７５重量％、約７０～８０重量％または約４０～６０重量％の結晶性ニラパリブ遊離塩基を含んでなる。
【0122】
薬学的に許容可能な賦形剤は、当技術分野で既知の任意の賦形剤、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載の賦形剤であり得る。本開示の化合物の医薬組成物は、当技術分野で既知の従来の手段、例えば、少なくとも１種の本開示の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤と混合することによって調製することができる。
【0123】
本明細書に開示される医薬組成物の目的のための例示的な薬学的に許容可能な賦形剤には、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、香味料、流動促進剤、吸着剤（sorbent）、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、懸濁剤、吸着剤（adsorbent）、造粒剤、防腐剤、緩衝剤、着色剤および甘味料、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。複数の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース、例えば、ラクトース一水和物を含む。複数の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
【0124】
様々な有用な充填剤または希釈剤には、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ－Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、ＶｉｖａｐｒｅｓＣａ（商標））、リン酸カルシウム無水二塩基（ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓＡｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、リン酸カルシウム二塩基性二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、リン酸カルシウム三塩基性（Ｔｒｉ－Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ－ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、ＳｎｏｗＷｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ－Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、粉末セルロース（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、シリカ化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、圧縮性糖（Ｄｉ－Ｐａｃ（商標））、製菓用糖、デキストレート（dextrates）（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ ｆｉｎｅ Ｄ－ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ－Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ ＭＤ １０ ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ－Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微結晶性セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７－２２４３ ＬＶＡ（商標）、Ｃｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７－２５８７（商標）、Ｓｅｎｔｒｙ Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ ７０－ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ ７６－ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、でんぷん（ＦｌｕｆｉｅｘＷ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ－Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ Ｐａｙｇｅｌ ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファ化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、充填剤は、ラクトース一水和物を含む。
【0125】
複数の実施形態において、組成物は、約５～９０重量％の充填剤を含んでなり、例えば、充填剤は、約１０～８０重量％、約１５～７０重量％、約２０～６０重量％または約２５～５０重量％の量で存在する。例えば、組成物は、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％または約８０重量％の充填剤を含んでなってもよい。複数の実施形態において、組成物は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの充填剤を含んでなり、例えば、充填剤は、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約４５０ｍｇの量で存在する。例えば、組成物は、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇの充填剤を含んでなってもよい。
【0126】
様々な有用な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００；Ｋｅｓｓｃｏ ＧＭＳ５（商標）、４５０および６００；Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ（商標）；Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）；Ｒｉｔａ ＧＭＳ（商標）；Ｓｔｅｐａｎ ＧＭＳ（商標）；Ｔｅｇｉｎ（商標）；Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５；Ｔｅｇｉｎ ４１００（商標）；Ｔｅｇｉｎ Ｍ（商標）；Ｕｎｉｍａｔｅ ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５（商標））、硬化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ １２９３（商標））、硬化植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ ＨＳ－Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン ５ グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ Ｅ（商標））、ナトリウム安息香酸塩（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１ ２Ｐ（商標））、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ １８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０ Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ ＳＥ Ｐｈａｒｍａ Ｄ－１８０３ Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ－ロイシン、コロイダルシリカが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含む。
【0127】
複数の実施形態において、組成物は、約０．１～５重量％の潤滑剤を含んでなり、例えば、潤滑剤は、約０．２～２重量％、約０．３～１重量％、約０．４～０．７５重量％または約０．５～０．７重量％の量で存在する。例えば、組成物は、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％または約０．８重量％の潤滑剤を含んでなってもよい。複数の実施形態において、組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇの潤滑剤を含んでなり、潤滑剤は、約０．０１ｍｇ～約０．０５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．２ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇ、約０．７ｍｇ～約０．９５ｍｇ、約０．９ｍｇ～約１．１５ｍｇ、約１．１ｍｇ～約１．３５ｍｇ、約１．３ｍｇ～約１．５ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１．７５ｍｇ、約１．７５ｍｇ～約１．９５ｍｇ、約１．９ｍｇ～約２．１５ｍｇ、約２．１ｍｇ～約２．３５ｍｇ、約２．３ｍｇ～約２．５５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約２．７５ｍｇ、約２．７ｍｇ～約３．０ｍｇ、約２．９ｍｇ～約３．１５ｍｇ、約３．１ｍｇ～約３．３５ｍｇ、約３．３ｍｇ～約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ～約３．７５ｍｇ、約３．７ｍｇ～約４．０ｍｇ、約４．０ｍｇ～約４．５ｍｇ、約４．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約５．０ｍｇ～約５．５ｍｇ、約５．５ｍｇ～約６．０ｍｇ、約６．０ｍｇ～約６．５ｍｇ、約６．５ｍｇ～約７．０ｍｇ、約７．０ｍｇ～約７．５ｍｇ、約７．５ｍｇ～約８．０ｍｇ、約８．０ｍｇ～約８．５ｍｇ、約８．５ｍｇ～約９．０ｍｇ、約９．０ｍｇ～約９．５ｍｇまたは約９．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの量で存在する。例えば、組成物は、重量で約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇまたは約１０．０ｍｇの潤滑剤を含んでなってもよい。
【0128】
様々な有用な崩壊剤には、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、ＳａｔｉａｌｇｉｎｅＨ８（商標））、リン酸カルシウム三塩基性（ＴＲＩ－ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ ＴｙｌｏｓｅＣＢ（商標））、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（商標）、ＷａｃｋｅｒＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ ＣＬ－Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポピドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ８８（商標））、シリカ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ（商標））またはアルファ化デンプン（ＬｙｃａｔａｂＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ ７８－１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ－Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ ＳＴ ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、組成物は、約０～約１０重量％の崩壊剤を含んでなる。
【0129】
様々な有用な流動促進剤には、三塩基性リン酸カルシウム（ＴＲＩ－ＴＡＢ（商標））、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ－Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ Ｍ－５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ－Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、組成物は、約０～約１５重量％の流動促進剤を含んでなる。
【0130】
薬学的に許容可能な界面活性剤には、医薬剤形での使用に適した非イオン性およびイオン性界面活性剤の両方が含まれるが、これらに限定されない。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または双性イオン性界面活性剤のうちの１種または２種以上を含み得る。様々な有用な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム；オリオキシエチレンソルビタンのモノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートもしくは別のエステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；レシチン；ステアリン酸アルコール；セトステアリルアルコール；コレステロール；ポリオキシエチレンリシンオイル；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド；ポロキサマー；またはその他の市販の共処理界面活性剤（co-processed surfactant）、例えば、ＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０もしくはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、組成物は、約０～約５重量％の界面活性剤を含んでなる。
【0131】
複数の実施形態において、本開示の固形医薬組成物は、本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、希釈剤および潤滑剤を含んでなる。複数の実施形態において、固形医薬組成物は、本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉ）、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【0132】
複数の実施形態において、本開示の固形医薬組成物は、（組成物の重量で）約２０～６０％の結晶性ニラパリブ遊離塩基、約２０～８０％の希釈剤および約０．１～５％の潤滑剤を含んでなる。複数の実施形態において、医薬組成物は、（組成物の重量で）約４０～６０％の結晶性ニラパリブ遊離塩基、約４０～７０％の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物）および約０．２～２％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含んでなる。
【0133】
医薬組成物は、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース；その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用することにより、その活性成分の徐放、持続放出または制御放出を提供するように調合することができる。医薬組成物はまた、場合により乳白剤を含んでなることができ、例えば、腸溶コーティングを使用することにより、有効成分のみを、または有効成分を優先的に、胃腸管の特定の部分で、放出する（場合により遅延して放出する）組成物であり得る。埋め込み組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。有効成分はまた、適切な場合には、当技術分野で周知の１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤（例えば、Remington’sを参照）とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。現在開示されている化合物は、当業者に周知の方法に従って持続送達用に調合することができる。そのような調合物の例は、米国特許第３，１１９，７４２号、第３，４９２，３９７号、第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号および第４，１７３，６２６号に見出すことができる。
【0134】
合成
結晶性ニラパリブ遊離塩基は、アモルファスニラパリブ遊離塩基から、例えば溶解／再結晶；水などの溶媒でのスラリー化；または加熱／冷却によって、調製可能である。それはまた、塩基、例えば、希ＮａＯＨで変換することにより、ニラパリブ酸付加塩（例えば、ニラパリブトシレート一水和物）から調製可能である。結晶性ニラパリブ遊離塩基の調製方法を下記の実施例に示す。
結晶性ニラパリブ遊離塩基は、アモルファスニラパリブ遊離塩基から、例えば溶解／再結晶；水などの溶媒でのスラリー化；または加熱／冷却によって、調製可能である。それはまた、塩基、例えば、希ＮａＯＨで変換することにより、ニラパリブ酸付加塩（例えば、ニラパリブトシレート一水和物）から調製可能である。結晶性ニラパリブ遊離塩基の調製方法を下記の実施例に示す。
【0135】
特に、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、有機溶媒、例えば、２－ＭｅＴＨＦからの再結晶化によって、またはそれでスラリー化することによって調製可能である。
【0136】
結晶性ニラパリブ遊離塩基を調製するための代わりの方法は、当業者の一般的な知識および本出願の教示に基づいて、当業者には明らかであろう。
【0137】
医学的適応
本明細書に記載の結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基および医薬組成物は、療法、特に対象におけるＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２媒介性の状態の治療的処置において有用である。ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２媒介性の状態を処置する方法は、ＷＯ２０１８／００５８１８に記載されている。
本明細書に記載の結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基および医薬組成物は、療法、特に対象におけるＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２媒介性の状態の治療的処置において有用である。ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２媒介性の状態を処置する方法は、ＷＯ２０１８／００５８１８に記載されている。
【0138】
特定の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、異なる形態のニラパリブ（例えば、結晶性ニラパリブトシレート一水和物）の投与と比較して、改善された治療上の利益を提供し得る。複数の実施形態において、改善された治療上の利益は、異なる形態のニラパリブで観察される望ましくない副作用の発生率および／または重症度の変化（例えば、低下）であり得る。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、血小板減少症、貧血、好中球減少症、白血球減少症、動悸、悪心、便秘、嘔吐、腹痛／腹部膨満、粘膜炎／口内炎、下痢、消化不良、口渇、倦怠感／無力症、食欲減退、尿路感染症、ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇、筋肉痛、背中の痛み、関節痛、頭痛、めまい、味覚異常、不眠症、不安、鼻咽頭炎、呼吸困難、咳、発疹または高血圧である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、血液学的副作用（例えば、血小板減少症、貧血、好中球減少症または白血球減少症）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、非血液学的副作用である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、心血管作用（例えば、動悸）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、胃腸障害（例えば、悪心、便秘、嘔吐、腹痛／腹部膨満、粘膜炎／口内炎、下痢、消化不良または口渇）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、倦怠感または無力症である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、代謝または栄養障害（例えば、食欲減退）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、感染または侵入（infestation）（例えば、尿路感染症）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、ＡＳＴ／ＡＬＴの上昇である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、筋骨格または結合組織障害（例えば、筋肉痛、背中の痛みまたは関節痛）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、神経系障害（例えば、頭痛、めまいまたは味覚障害）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、精神障害（例えば、不眠症または不安）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、呼吸器、胸腔または縦隔の障害（例えば、鼻咽頭炎、呼吸困難または咳）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、皮膚または皮下組織の障害（例えば、発疹）である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、血管障害（例えば、高血圧症）である。
【0139】
複数の実施形態において、望ましくない副作用は、骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病である。複数の実施形態において、望ましくない副作用は、骨髄抑制である。
【0140】
本明細書に記載の方法に従って処置される対象には、脊椎動物、例えば、哺乳動物が含まれる。好ましい実施形態において、哺乳動物はヒト患者である。
【0141】
一態様において、本開示は、療法に使用するための本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉを提供する。また、医薬の製造における、本明細書に記載されるような結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉの使用も提供される。
【0142】
別の態様において、本開示は、対象における癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法であって、本明細書に記載のニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉの有効量を対象に投与することを含んでなる、方法を提供する。また、癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法に使用するための本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉも提供される。さらに提供されるのは、癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法で使用するための医薬の製造における本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉの使用である。
【0143】
さらなる態様において、本開示は、対象におけるＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２媒介性の状態を処置する方法であって、本明細書に記載のニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉの有効量を対象に投与する方法を提供する。また、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２媒介性の状態を処置する方法で使用するための本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基も提供される。さらに提供されるのは、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２媒介性の状態を処置する方法で使用するための医薬の製造における本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉの使用である。
【0144】
腫瘍性状態（癌）
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１やＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を伴う腫瘍に対する単剤療法としての、およびＤＮＡ損傷を誘発する抗がん剤と併用した場合の併用療法としての活性を示す。卵巣癌の処置におけるいくつかの進歩にもかかわらず、ほとんどの患者は最終的に再発し、追加の処置に対するその後の応答はしばしば期間が限定される。生殖細胞系にＢＲＣＡ１変異またはＢＲＣＡ２変異を有する女性は、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を発症するリスクが高く、その腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による処置に特に感受性であるようである。さらに、公表された科学文献では、生殖細胞系におけるＢＲＣＡ１変異もＢＲＣＡ２変異も有さない白金感受性ＨＧＳＯＣの患者も、ＰＡＲＰ阻害剤による処置から臨床的利益を経験する可能性があることが示されている。ＰＡＲＰ阻害剤はＤＮＡ修復を阻害するため、ＢＲＣＡ変異を有する癌細胞との関連で、ＰＡＲＰ阻害は合成致死性をもたらす。このため、ＢＲＣＡ遺伝子に生殖細胞変異がある患者は、ＰＡＲＰ阻害剤による処置後に顕著な臨床的利益を示す。
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１やＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を伴う腫瘍に対する単剤療法としての、およびＤＮＡ損傷を誘発する抗がん剤と併用した場合の併用療法としての活性を示す。卵巣癌の処置におけるいくつかの進歩にもかかわらず、ほとんどの患者は最終的に再発し、追加の処置に対するその後の応答はしばしば期間が限定される。生殖細胞系にＢＲＣＡ１変異またはＢＲＣＡ２変異を有する女性は、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を発症するリスクが高く、その腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による処置に特に感受性であるようである。さらに、公表された科学文献では、生殖細胞系におけるＢＲＣＡ１変異もＢＲＣＡ２変異も有さない白金感受性ＨＧＳＯＣの患者も、ＰＡＲＰ阻害剤による処置から臨床的利益を経験する可能性があることが示されている。ＰＡＲＰ阻害剤はＤＮＡ修復を阻害するため、ＢＲＣＡ変異を有する癌細胞との関連で、ＰＡＲＰ阻害は合成致死性をもたらす。このため、ＢＲＣＡ遺伝子に生殖細胞変異がある患者は、ＰＡＲＰ阻害剤による処置後に顕著な臨床的利益を示す。
【0145】
一実施形態において、処置される状態は、癌、特に、ＤＮＡ修復欠陥、例えば、ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異に関連する癌である。
【0146】
複数の実施形態において、癌は再発性癌である。
【0147】
複数の実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫（例、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄性障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ性障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫）であり、本明細書に記載の化合物および方法で処置し得る
【0148】
癌は、頭頸部癌、乳癌（例えば、転移性乳癌）、前立腺癌（例えば、転移性前立腺癌）、精巣癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸癌、直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞性肺癌）、膀胱癌、膵臓癌（例えば、転移性膵臓癌）、脳および中枢神経系癌（例えば、原発性悪性脳腫瘍）、神経内分泌癌、ラブドイド癌、婦人科癌、腹膜癌、皮膚癌、甲状腺癌、食道癌、子宮頸癌、胃癌、肝臓癌、胃癌、腎細胞癌、胆道癌、血液癌、骨癌、血液癌から選択され得る。
【0149】
複数の実施形態において、癌は、結腸直腸癌、大腸癌、頭頸部癌、セミノーマ、肉腫、肺癌、肺腺癌、膀胱癌、バレット腺癌、腎臓癌、類表皮癌および肝臓癌から選択される。複数の実施形態において、癌は、膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、中皮腫、骨髄腫、角化棘細胞腫、神経芽細胞腫、組織球性リンパ腫およびリンパ球性白血病から選択される。複数の実施形態において、癌は、進行期の固形腫瘍であり得る固形腫瘍（例えば、悪性固形腫瘍）である。
【0150】
複数の実施形態において、癌は婦人科癌であり、例えば、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、乳癌から選択される。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、ＨＲＤおよび／またはＢＲＣＡ１／２変異に関連する。いくつかの実施形態において、婦人科癌は白金感受性である。その他の実施形態において、婦人科癌は白金感受性ではない。複数の実施形態において、婦人科癌は、以前は白金に基づく療法に（例えば、部分的または完全に）応答したが、その後に白金に基づく療法に対する耐性を発達させている。
【0151】
複数の実施形態において、癌は、卵巣癌、卵管癌または腹膜癌（例えば、原発性腹膜癌）である。その他の実施形態において、癌は乳癌である。
【0152】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、卵巣癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、上皮性卵巣癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、卵管癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、原発性腹膜癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、再発性卵巣癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、再発性上皮性卵巣癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、再発性卵管癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、再発性原発性腹膜癌を有する対象を処置する。
【0153】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化学療法、例えば、白金に基づく化学療法に対する完全または部分的な応答の後に再発性卵巣癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化学療法、例えば、白金に基づく化学療法に対する完全または部分的な応答の後に再発性上皮性卵巣癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化学療法、例えば、白金に基づく化学療法に対する完全または部分的な応答の後に再発性卵管癌を有する対象を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化学療法、例えば、白金に基づく化学療法に対する完全または部分的な応答の後に再発性原発性腹膜癌を有する対象を処置する。
【0154】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、白金に基づく化学療法に対する完全または部分的な応答後の再発性卵巣癌、再発性上皮性卵巣癌、再発性卵管癌および／または再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療し、ここで、対象は最新の白金含有レジメンから８週間以内に処置を開始する。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約７週間後にニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約６週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約６週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約５週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約４週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約３週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約２週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。例えば、対象は、最新の白金含有レジメンの約１週間後にニラパリブによる治療を開始することができる。
【0155】
複数の実施形態において、この方法は、ＨＲＤ陽性状態を示す対象の癌を処置する。いくつかの実施形態において、対象は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に変異がないことをさらに特徴とする。ＨＲＤ陽性状態は、患者サンプルにおいていくつかの指標となる染色体異常領域（Indicator Chromosomal Aberration region）を定量化することによって決定され得る。いくつかの実施形態において、対象からの腫瘍サンプルは、ＨＲＤ陽性状態を有する。
【0156】
その他の実施形態において、方法は、ＨＲＤの非存在を示す対象、例えば、白金感受性の再発性卵巣癌を有する対象の癌を処置する。ＨＲＤの欠如は、染色体異常（３つの重複するカテゴリー：ヘテロ接合性の喪失、対立遺伝子の不均衡（例えば、テロメアの対立遺伝子の不均衡）または大規模な転移のうちの少なくとも１つに分類され得る染色体ＤＮＡの検出可能な変異）の欠如を特徴とし得る。
【0157】
複数の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＤＮＡ修復経路に関与する少なくとも１種の遺伝子の欠損に関連する癌を処置する。ＤＮＡ修復には、様々な経路、例えば、塩基除去修復（ＢＥＲ）、直接修復（ＤＲ）、二本鎖切断（ＤＳＢ）修復、相同組換え修復（ＨＲＲ）、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）および非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復が存在する。これらの経路の混乱は、癌の発症および／または成長につながる可能性がある（例えば、Kelley et al., Future Oncol. (2014) 10(7):1215-1237参照）。
【0158】
ＤＮＡ修復経路に関与する例示的な遺伝子を表Ａに記載する。
【表3】
【0159】
複数の実施形態において、方法は、ＢＲＣＡ１にもＢＲＣＡ２にも生殖細胞変異がないことを示す対象の癌を処置する。いくつかの実施形態において、この方法は、ＢＲＣＡ１にもＢＲＣＡ２にも生殖細胞変異がないことを示す白金感受性腫瘍を有する対象の癌を処置する。
【0160】
一態様において、本発明は、表Ａに記載された少なくとも１種の遺伝子が欠損している癌患者を特定することを含む、癌を処置する方法を特徴とする。
【0161】
複数の実施形態において、本明細書に記載の方法は、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路に関与する少なくとも１種の遺伝子の欠損に関連する癌を処置する。複数の実施形態において、欠損は非ＢＲＣＡ欠損である。複数の実施形態において、欠損は、ＲＦＣ２、ＸＲＣＣ６、ＰＯＬＤ２、ＰＣＮＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＥＲＣＣ３、ＵＮＧ、ＥＲＣＣ５、ＭＬＨ１、ＬＩＧ１、ＭＳＨ６、ＰＯＬＤ４、ＲＦＣ５、ＤＤＢ２／／／ＬＨＸ３、ＰＯＬＤ１、ＦＡＮＣＧ、ＰＯＬＢ、ＸＲＣＣ１、ＭＰＧ、ＥＲＣＣ１、ＴＤＧ、ＦＡＮＣＡ、ＲＦＣ４、ＲＦＣ３、ＡＰＥＸ２、ＲＡＤＩ、ＥＸＯ１、ＦＥＮ１、ＭＬＨ３、ＭＧＭＴ、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ、ＥＲＣＣ８、ＦＡＮＣＣ、ＯＧＧＩ、ＭＲＥ１１Ａ、ＲＡＤ５２、ＷＲＮ、ＸＰＡ、ＢＬＭ、ＭＳＨ３、ＰＯＬＥ２、ＲＡＤ５１Ｃ、ＬＩＧ４、ＥＲＣＣ６、ＬＩＧ３、ＲＡＤ１７、ＸＲＣＣ２、ＭＵＴＹＨ、ＲＦＣ１、ＲＡＤ５０、ＤＤＢ１、ＸＲＣＣ５、ＰＡＲＰ１、ＰＯＬＥ３、ＸＰＣ、ＭＳＨ２、ＲＰＡ３、ＭＢＤ４、ＮＴＨＬ１、ＰＭＳ２／／／ＰＭＳ２ＣＬ、ＵＮＧ２、ＡＰＥＸ１、ＥＲＣＣ４、ＲＥＣＱＬ５、ＭＳＨ５、ＰＯＬＤ３、ＥＲＣＣ２、ＲＥＣＱＬ４、ＰＭＳ１、ＺＦＰ２７６、ＰＯＬＥ、ＸＲＣＣ３、ＮＢＮ、ＳＭＵＧ１、ＦＡＮＣＦ、ＮＥＩＬＩ、ＦＡＮＣＥ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１ＤおよびＲＡＤ５４Ｌからなる群から選択された２種もしくは３種以上、３種もしくは４種以上、４種もしくは５種以上、５種もしくは６種以上、６種もしくは７種以上、７種もしくは８種以上、８種もしくは９種以上、９種もしくは１０種以上、１０種もしくは１１種以上、１１種もしくは１２種以上、１２種もしくは１３種以上、１３種もしくは１４種以上、１４種もしくは１５種以上、１５種もしくは１６種以上、１６種もしくは１７種以上、１７種もしくは１８種以上、１８種もしくは１９種以上、１９種もしくは２０種以上、２０種もしくは２１種以上、２１種もしくは２２種以上、２２種もしくは２３種以上、２３種もしくは２４種以上、２４種もしくは２５種以上、２５種もしくは２６種以上、２６種もしくは２７種以上、２７種もしくは２８種以上、２８種もしくは２９種以上、２９種もしくは３０種以上、または３０種もしくは３１種以上の遺伝子に存在する。
【0162】
複数の実施形態において、表Ｂに記載された１６種の遺伝子のうちの少なくとも１種に起因するＨＲＲ欠損を有する癌患者は、本明細書に記載された方法から利益を得ることができる。
【0163】
【表4】
【0164】
複数の実施形態において、ＨＲＲ経路に関与する遺伝子の欠損は、事前に指定された遺伝子パネルを使用して特定される。複数の実施形態において、事前に指定された遺伝子パネルは、表Ａまたは表Ｂに記載された遺伝子、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。複数の実施形態において、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４ＬおよびＸＲＣＣ２のうちの少なくとも１種、ならびにそれらの任意の組み合わせと；ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１種とを含む。複数の実施形態において、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４ＬおよびＸＲＣＣ２のそれぞれと；ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１種とを含む。複数の実施形態において、事前に指定された遺伝子パネルは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＸＲＣＣ２、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２を含む。
【0165】
複数の実施形態において、この方法は単剤療法処置である。その他の実施形態において、この方法は、併用療法処置である。
【0166】
複数の実施形態において、この方法は、結晶性ニラパリブ遊離塩基の投与が、ＤＮＡ損傷を誘発する第２の療法と併用される併用療法処置である。複数の実施形態において、第２の療法は、放射線増感（電離放射線の投与）および／または化学増感（１種または２種以上のＤＮＡ損傷剤の投与）を含む。ＤＮＡ損傷剤は、例えば、ＤＮＡメチル化剤（例えば、ダカルバジンまたはテモゾロミドなど）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカンまたはイリノテカンなど）、および細胞障害剤（例えば、白金に基づく薬剤、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）から選択される。結晶性ニラパリブ遊離塩基の投与は、第２の療法による処置の前、最中および／または後に行うことができる。このような併用療法のレジメンは、臨床医によって容易に決定可能である。
【0167】
非腫瘍性状態
複数の実施形態において、本開示の方法は、神経学的疾患または神経変性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、および心血管疾患または心血管状態から選択される対象の状態を処置するために使用される。そのような病気の例は、Curtinら(Mol Aspects Med. (2013) 34(6):1217-1256)によって記載されている。
複数の実施形態において、本開示の方法は、神経学的疾患または神経変性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、および心血管疾患または心血管状態から選択される対象の状態を処置するために使用される。そのような病気の例は、Curtinら(Mol Aspects Med. (2013) 34(6):1217-1256)によって記載されている。
【0168】
一実施形態において、この方法は、脳卒中に罹患している対象または罹患するリスクがある対象を処置する。別の実施形態において、この方法は、外傷性脳損傷に苦しんでいる対象を処置する。さらなる実施形態において、この方法は、自己免疫性糖尿病に罹患している対象または罹患するリスクがある対象を処置する。
【0169】
複数の実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。複数の実施形態において、炎症性疾患は喘息または多発性硬化症である。複数の実施形態において、心血管疾患または心血管状態は、心筋梗塞、循環ショック、多発外傷または急性呼吸窮迫症候群である。
【0170】
投与および用量
本明細書に記載の結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、経口、頬側、非経口（例えば静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下）、局所、直腸または鼻腔内投与用の医薬組成物、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態の医薬組成物として調合されてもよい。そのような投与様式および適切な医薬組成物を調製するための方法は、例えば、Gibaldi’s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care (1st ed., American Society of 15 Health-System Pharmacists 2007)に記載されている。
本明細書に記載の結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基は、経口、頬側、非経口（例えば静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下）、局所、直腸または鼻腔内投与用の医薬組成物、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態の医薬組成物として調合されてもよい。そのような投与様式および適切な医薬組成物を調製するための方法は、例えば、Gibaldi’s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care (1st ed., American Society of 15 Health-System Pharmacists 2007)に記載されている。
【0171】
複数の実施形態において、ニラパリブの例示的な投与レジメンは、１日１回経口摂取される１つまたは複数の１００ｍｇ用量（例えば、２００ｍｇの総１日用量に相当する２用量または３００ｍｇの総１日用量に相当する３用量）である。患者は毎日ほぼ同じ時間にこれらの用量を摂取するように勧められる場合がある。就寝時の投与は、吐き気に対処するための方法の可能性である場合がある。
【0172】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ～２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇまたは２０００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩で、癌を有する対象を１日１回、１日２回または１日３回処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、１５０ｍｇ～１７５ｍｇ、１７０ｍｇ～１９５ｍｇ、１９０ｍｇ～２１５ｍｇ、２１０ｍｇ～２３５ｍｇ、２３０ｍｇ～２５５ｍｇ、２５０ｍｇ～２７５ｍｇ、２７０～２９５ｍｇ、２９０ｍｇ～３１５ｍｇ、３１０ｍｇ～３３５ｍｇ、３３０ｍｇ～３５５ｍｇ、３５０ｍｇ～３７５ｍｇ、または３７０ｍｇ～４００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩で、癌を有する対象を１日１回、１日２回または１日３回処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩で、癌を有する対象を１日１回、１日２回または１日３回処置する。
【0173】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約１ｍｇ～５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、９０ｍｇ～１１５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３０ｍｇ～１５５ｍｇ、１５０ｍｇ～１７５ｍｇ、１７０～１９５ｍｇ、１９０ｍｇ～２１５ｍｇ、２１０ｍｇ～２３５ｍｇ、２３０ｍｇ～２５５ｍｇ、２５０ｍｇ～２７５ｍｇ、２７０ｍｇ～３００ｍｇ、２９０ｍｇ～３１５ｍｇ、３１０ｍｇ～３３５ｍｇ、３３０ｍｇ～３５５ｍｇ、３５０ｍｇ～３７５ｍｇ、３７０ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇ、４５０ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～５５０ｍｇ、５５０ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～６５０ｍｇ、６５０ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～７５０ｍｇ、７５０ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～８５０ｍｇ、８５０ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～９５０ｍｇ、９５０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ～１１００ｍｇ、１１００ｍｇ～１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ～１２００ｍｇ、１２００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ～１３００ｍｇ、１３００ｍｇ～１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ～１４００ｍｇ、１４００ｍｇ～１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ～１５００ｍｇ、１５００ｍｇ～１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ～１６００ｍｇ、１６００ｍｇ～１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ～１７００ｍｇ、１７００ｍｇ～１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ～１８００ｍｇ、１８００ｍｇ～１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ～１９００ｍｇ、１９００ｍｇ～１９５０ｍｇまたは１９５０ｍｇ～２０００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩で、癌を有する対象を１日１回、１日２回または１日３回処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、７ｍｇ～９．５ｍｇ、９ｍｇ～１１．５ｍｇ、１１ｍｇ～１３．５ｍｇ、１３ｍｇ～１５．５ｍｇ、１５ｍｇ～１７．５ｍｇ、１７～１９．５ｍｇ、１９ｍｇ～２１．５ｍｇ、２１ｍｇ～２３／５ｍｇ、２３ｍｇ～２５．５ｍｇ、２５ｍｇ～２７．５ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０～６５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇまたは９５ｍｇ～１００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩で、癌を有する対象を１日１回、１日２回または１日３回処置する。
【0174】
好ましい実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、経口投与用に、例えば、固形形態に調合される。
【0175】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口組成物、より好ましくは固形経口剤形（例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒または小袋）である。経口組成物は、単位用量の形態で提供され得、ここで、１つまたは複数の単位用量は、一緒にされて、対象への投与のための有効量を提供する。
【0176】
経口投与用の固形剤形（例えば、カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、有効成分は、１種または２種以上の本明細書に記載の薬学的に許容可能な賦形剤と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、医薬組成物はまた、緩衝剤を含むことができる。同様のタイプの固形組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、賦形剤（例えば、ラクトースまたは乳糖）ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して調製可能である。一例として、医薬組成物がカプセルの形態で提供される場合には、組成物は、カプセルを満たすために使用される粉末ブレンドを作製するために組み合わされる１種または２種以上の成分を含むことができる。粉末ブレンドは、ゼラチンカプセル、例えば、サイズ０のゼラチンカプセルに充填可能である。そのような場合には、「医薬組成物」という用語は、一般に、カプセルの内容物、すなわち粉末ブレンドを指すものとして理解されるべきである。
【0177】
タブレットは、圧縮または成形によって、場合により１つまたは複数の補助的な成分を使用して、作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤および／または分散剤を使用して調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末有効成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造可能である。錠剤およびその他の固形剤形（例えば、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒）は、場合により、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび当技術分野で周知のその他のコーティングでスコアリングまたは調製可能である。
【0178】
複数の実施形態において、治療有効量のニラパリブを対象に投与するための固形剤形は、本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基を約１ｍｇ～約１０００ｍｇの量で含む。複数の実施形態において、固形剤形は、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇの結晶性ニラパリブ遊離塩基、例えば、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇまたは約７５ｍｇ～約３００ｍｇの結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む。その他の実施形態において、固形剤形は、約５０～約３００ｍｇの結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む。複数の実施形態において、固形剤形は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇまたは３５０ｍｇの結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む。複数の実施形態において、治療有効量のニラパリブを対象に投与するための固形剤形は、約１００ｍｇを超える量の本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む。複数の実施形態において、固形剤形は、約１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇまたは２８０ｍｇを超える量の本明細書に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む。
【0179】
複数の実施形態において、固形剤形における結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、上記の量）の充填量は、医薬組成物の重量の少なくとも２５％が結晶性ニラパリブ遊離塩基であるようにされる。複数の実施形態において、結晶性ニラパリブ遊離塩基の充填量は、医薬組成物の少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％または少なくとも８０重量％である。
【0180】
複数の実施形態において、固形剤形は、１つ、２つまたは３つの単位用量として提示される。複数の実施形態において、固形経口剤形は、本明細書に記載の方法で使用のための治療有効量の結晶性ニラパリブ遊離塩基を提供するように、１日１回、１日２回または１日３回投与される。好ましい実施形態において、固形剤形は、１日１回投与される単回単位用量として提示される。すなわち、それは、治療上有効な１日量の結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、約３００ｍｇ）を提供する。別の好ましい実施形態において、固形剤形は、一緒にまたは別々に投与される２つの単位剤形として提示される。すなわち、それらの間で治療上有効な１日量の結晶性ニラパリブ遊離塩基（例えば、単位用量あたり約１５０ｍｇ）を提供する。
【0181】
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で調合された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【0182】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、非経口手段、例えば、局所適用、経皮適用、注射などによって投与される。関連する実施形態において、医薬組成物は、注射、注入または移植（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下など）によって非経口的に投与される。いずれの場合も、結晶性ニラパリブ遊離塩基の特性を利用するために、医薬組成物が固形形態で保存および／または使用されることが好ましい。
【0183】
医薬組成物は、非経口投与（従来のカテーテル法または注入を使用することを含む）のための注射可能な調合物の調製に適している可能性がある。注射用調合物は、防腐剤を加えた単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与容器）で提示されてもよい。組成物は、油性ビヒクル中または水性ビヒクル中の懸濁液または乳濁液などの形態をとることができ、当業者によって認識される配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であり得る。
【0184】
医薬組成物は、無菌の注射可能な調合物の調製に適している可能性がある。これらの調合物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解可能な滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌可能である。そのような組成物を調製するために、有効成分は、非経口的に許容可能な液体ビヒクルに溶解または懸濁される。例示的なビヒクルおよび溶媒には、水；適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝液の添加によって適切なｐＨに調整された水；１，３－ブタンジオール；リンゲル液；および等張塩化ナトリウム溶液が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、１種または２種以上の防腐剤、例えば、メチル、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートを含み得る。溶解性を改善するために、溶解促進剤または可溶化剤を添加することができ、あるいは、溶媒は１０～６０重量％のプロピレングリコールなどを含むことができる。
【0185】
医薬組成物は、１種または２種以上の薬学的に許容可能な滅菌等張性の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または滅菌粉末を含むことができ、これらは使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成可能である。そのような医薬組成物は、抗酸化剤；緩衝液；静菌薬；調合物を目的のレシピエントの血液と等張にさせる溶質；懸濁剤；増粘剤；防腐剤などを含むことができる。
【0186】
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性および非水性担体の例には、水；エタノール；ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物；植物油（例えば、オリーブオイル）；ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。いくつかの実施形態において、有効成分の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。この場合には、有効成分の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された有効成分の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解させるまたは懸濁することによって達成される。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【0187】
放出制御される非経口組成物は、水性懸濁液、ミクロスフェア、マイクロカプセル、磁性ミクロスフェア、油溶液、油懸濁液、乳濁液の形態であり得、あるいは有効成分は、生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラントまたは注入デバイスに組み込まれ得る。ミクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製に使用するための材料には、生分解性ポリマー／生体内分解性ポリマー、例えば、ポリグラクチン、ポリ－（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２－ヒドロキシエチル－Ｌ－グルタミン）およびポリ（乳酸）が含まれるが、これらに限定されない。制御放出される非経口調合物を調合するときに使用され得る生体適合性担体には、炭水化物、例えば、デキストラン；タンパク質、例えば、アルブミン、リポタンパク質または抗体が含まれる。インプラントに使用する材料は、非生分解性、例えば、ポリジメチルシロキサン、または生分解性、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはポリ（オルトエステル）であり得る。
【0188】
局所投与の場合、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、軟膏またはクリームとして調合されてもよい。結晶性ニラパリブ遊離塩基はまた、直腸組成物、例えば、坐剤または保持浣腸に調合され得、直腸組成物は、例えば、従来の坐剤ベース、例えば、カカオバターまたはその他のグリコシドを含む。
【0189】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、結晶性ニラパリブ遊離塩基は、患者によって圧搾または圧送されるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用を伴う加圧容器またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示として都合よく送達され得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を供給するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧された容器またはネブライザーは、溶液または懸濁液を含み得る。吸入器または吹送器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製される）は、結晶性ニラパリブ遊離塩基と適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含むように調合され得る。
【0190】
その他の態様において、本発明は、療法において使用するための、例えば、本明細書で定義される方法で使用するための本明細書に記載されるような剤形または医薬組成物を提供する。
【0191】
その他の態様において、本発明は、使用説明が記載された密封容器内に本明細書に記載の医薬組成物の複数の単位用量を含む製造品（例えば、キット）を提供する。複数の実施形態において、製造品は、誘導シール、乾燥剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【0192】
併用療法
本明細書に記載のニラパリブ遊離塩基の結晶形態は、単剤療法として、または１つまたは複数の追加の治療薬の投与または治療ラインとの併用療法として有用であり得る。
本明細書に記載のニラパリブ遊離塩基の結晶形態は、単剤療法として、または１つまたは複数の追加の治療薬の投与または治療ラインとの併用療法として有用であり得る。
【0193】
例えば、本明細書に記載のニラパリブ遊離塩基の結晶形態は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤と組み合わせて投与され得る。
【0194】
ニラパリブ遊離塩基の結晶形態が１種または２種以上の異なる治療薬（例えば、本明細書に記載されるような）と組み合わせて投与される場合、ニラパリブ遊離塩基の結晶形態の投与は、１種または２種以上の異なる治療薬の投与と連続して起こり得る。例えば、ニラパリブ遊離塩基の結晶形態の投与は、１種または２種以上の異なる治療薬の投与の前に行われる。複数の実施形態において、ニラパリブ遊離塩基の結晶形態の投与は、１種または２種以上の異なる治療薬の投与後に行われる。その他の実施形態において、ニラパリブ遊離塩基の結晶形態の投与は、１種または２種以上の異なる治療薬の投与と同時に行われる。
【0195】
複数の実施形態において、本明細書に記載のニラパリブ遊離塩基の結晶形態は、１種または２種以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＰＤ－Ｌ２療法による阻害）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ（例えば、ＬＡＧ－３）、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ（例えば、ＴＧＦＲベータ）、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ－１Ｒのいずれかを阻害することができる薬剤である。複数の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である。複数の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメントである。
【0196】
複数の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。複数の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属または毒素である。複数の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１結合剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメント）である。複数の実施形態において、ＰＤ－１結合剤は、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメントである。複数の実施形態において、ＰＤ－１結合剤は、ＴＳＲ－０４２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＰＤＲ－００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ－３３０００５４、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＩＢＩ－３０８、カムレリズマブ（ＨＲ－３０１２１０）、ＢＣＤ－１００、ＪＳ－００１、ＣＸ－０７２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ－０６８０）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ－０２ｌ、ＳＨＲ－１３１６、ＰＦ－０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ－０３５、ＡＢ１２２、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＦＡＺ－０５３、ＣＫ－３０１、ＡＫ １０４またはＧＬＳ－０１０である。複数の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２結合剤、例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＦＡＺ－０５３、ＣＫ－３０１またはＰＤ－Ｌ１ミラモレキュールまたはそれらの誘導体である。複数の実施形態において、抗ＰＤ－１剤はペンブロリズマブである。複数の実施形態において、抗ＰＤ－１剤はニボルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１抗体剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１８／０８５４６８またはＷＯ２０１８／１２９５５９に開示されている通りである。さらなる実施形態において、ＰＤ－１抗体剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１８／０８５４６８またはＷＯ２０１８／１２９５５９に開示された方法に従って投与される。複数の実施形態において、抗ＰＤ－１剤は、ＴＳＲ－０４２である。
【0197】
複数の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。複数の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属または毒素である。複数の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＴＩＭ－３結合剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメント）である。複数の実施形態において、ＴＩＭ－３結合剤は、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ－３抗体剤は、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ－０２２またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ－３抗体剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／１６１２７０、ＷＯ２０１８／０８５４６９またはＷＯ２０１８／１２９５５３に開示されている通りである。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ－３抗体剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／１６１２７０、ＷＯ２０１８／０８５４６９またはＷＯ２０１８／１２９５５３に開示されているように投与される。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ－３抗体剤は、ＴＳＲ－０２２である。
【0198】
複数の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ－３剤は、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメントである。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ－３剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ－３剤は小分子である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ－３剤は、ＬＡＧ－３結合剤である。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ－３剤は、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合フラグメントである。複数の実施形態において、抗ＬＡＧ－３剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＢＩ ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ－７３１）、ノバルティスＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ－４２８０、ＭＧＤ－０１３、ＧＳＫ－２８３１７８１、ＦＳ－１１８、ＸｍＡｂ２２８４ｌ、ＩＮＣＡＧＮ－２３８５、ＦＳ－１８、ＥＮＵＭ－００６、ＡＶＡ－０１７、ＡＭ－０００３、Ａｖａｃｔａ ＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ－３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ－３抗体、Ｓｙｍ０２２またはＴＳＲ－０３３である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３抗体剤は、国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１２６８５８または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／３００２７に開示されている通りである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３抗体剤は、国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１２６８５８または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／３００２７に開示されているように投与される。複数の実施形態において、ＬＡＧ－３抗体剤は、ＴＳＲ－０３３である。
【0199】
複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０４２、ペンブロリズマブまたはニボルマブ）と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０２２）と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０３３）と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０４２、ペンブロリズマブまたはニボルマブ）およびＴＩＭ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０２２）と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０４２、ペンブロリズマブまたはニボルマブ）およびＬＡＧ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０３３）と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０２２）およびＬＡＧ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０３３）と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０４２、ペンブロリズマブまたはニボルマブ）、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０２２）およびＬＡＧ－３阻害剤（例えば、ＴＳＲ－０３３）と組み合わせて投与される。
【0200】
複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、１種または２種以上の化学療法剤と組み合わせて投与される。
【0201】
複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、白金に基づく化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンおよびサトラプラチンのうちの１種または２種以上）と組み合わせて投与される。
【0202】
複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムヌスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニスタイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンである化学療法剤と組み合わせて投与される。
【0203】
複数の実施形態において、ニラパリブ錠剤組成物は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤化学療法剤またはそれらの組み合わせである第２の薬剤と組み合わせて投与される。複数の実施形態において、第２の薬剤は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／３３４３７（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている任意の第２の薬剤である。
【0204】
複数の実施形態において、マクロファージ阻害剤は、マクロファージ動員阻害剤（例えば、抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ－ＣＳＦＲ剤およびそれらの組み合わせ）、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２からＭ１への分極剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、マクロファージ動員阻害剤は、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ－２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ－９３０、ＣＥＰ－３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＢＬＺ９４５、ＡＲＲＹ－３８２、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ－０３６０３２４、ＦＰＡ００８およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｍ２マクロファージ抗生存剤は、ＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒化細菌（例えば、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２からＭ１への分極剤は、抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ－１０Ｒ剤、ＣＤ４７アンタゴニスト（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２およびＣＤ４７－Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ－６２１）ＰｏｌｙＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ－８４８、ＣｐＧ－ＯＤＮ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、Ｔαｌ、イブルチニブ、ＥＦ－０２２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、マクロファージ活性阻害剤は、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤または抗腫瘍薬剤からなる群から選択される（例えば、マクロファージ活性阻害剤は、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ－２１、ＩＳ３ ２９５、Ｓ３Ｉ－Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ－２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バジメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ－１４９３またはそれらの組み合わせである）。複数の実施形態において、マクロファージ阻害剤は、抗ＩＬ－１α剤（例えば、キシロニックス）である。
【0205】
複数の実施形態において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤は、Ｔｒｅｇ除去剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｔｒｅｇ除去剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトックスおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤は、ＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カジュアリニン、フコイダンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、Ｔｒｅｇ機能阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミンおよび８－フェニルキサンチン）、Ｐ６０およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0206】
複数の実施形態において、抗原特異的免疫応答増強剤は、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＬＡＧ－３剤、抗ＩＤＯ剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0207】
複数の実施形態において、ＧＩＴＲ刺激剤は、ＤＴＡ－１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４剤は、イピリムマブ、トレメリムマブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、ケモカインシグナル伝達剤は、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）アゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ジブアフリベルセプトおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、サイトカインシグナル刺激剤は、インターロイキンまたはインターフェロンである。複数の実施形態において、インターロイキンは、ＩＬ－２、ＩＬ－１、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。複数の実施形態において、インターフェロンは、ＩＦＮアルファである。
【0208】
複数の実施形態において、抗原特異的免疫応答増強剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ－フェニレンジアミンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される。
【0209】
複数の実施形態において、抗血管新生剤は、ＴＮＰ－４７０、血小板第４因子、トロンボスポンジン－１、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング成長因子ベータ、インターフェロンアルファ、可溶性ＫＤＲ受容体、可溶性ＦＬＴ－１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質およびそれらの組み合わせである。複数の実施形態において、抗血管新生剤は、血管新生促進因子の産生の減少、血管新生促進因子と血管新生促進受容体との間の相互作用の阻害、血管新生促進因子の機能の阻害、血管新生促進受容体の機能の阻害、血管の破壊による血流の減少、血管の成長の阻害、またはそれらの任意の組み合わせを引き起こす。複数の実施形態において、抗血管新生剤は、小さな有機または無機分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖類；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣物；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作られた抽出物；天然または合成の組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組み合わせである。複数の実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ－１２、血小板第４因子、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドミド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パソパニブ、エベロリムス、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング成長因子ベータ、インターフェロンアルファ、可溶性ＫＤＲ受容体、可溶性ＦＬＴ－１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマキサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セディラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖類ＤＳ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ １２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ－００３、ＭＫ－０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５－ビス（２，４－ジフルオロベンジリデン）－４－ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ－２１Ｍ１８、ｎａｖｉｃｉｘｉｚｕｍａｂ（ＯＭＰ－３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２－１１、ＣＢＯ－Ｐ１１、Ｊｅ－ｌｌ、Ｖ１およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0210】
いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する。
【0211】
いくつかの実施形態において、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する血管新生阻害剤は、ガンマ－セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、ｓｉＲＮＡ、またはＮｏｔｃｈ受容体もしくはリガンドに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ－００３、ＭＫ－０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’－ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５－ビス（２，４－ジフルオロベンジリデン）－４－ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0212】
いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）経路を阻害する。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、Ａｋｔ阻害剤、カルシニューリン自己阻害ペプチド、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、Ｇｏ ６９８３、ＮＧ－ニトロ－Ｌ－アルギニンメチルエステル、ｐ２ｌ活性化キナーゼ阻害剤、ｃＰＬＡ２α阻害剤、ＰＩ－１０３、ＰＰ２、ＳＢ２０３５８０、Ｕ０１２６、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｖ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＶＩ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＩＩＩ、ＺＭ３３６３７２およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0213】
いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦファミリータンパク質および／またはＶＥＧＦＲファミリータンパク質を阻害する。いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦファミリータンパク質は、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤成長因子）、ＶＥＧＦ－Ｅ（Ｏｒｆ－ＶＥＧＦ）、ハブｓｖＶＥＧＦまたはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＯＰＴ－３０２、ジブアフリベルセプト、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、Ｆｌｔ２－１１、ＣＢＯ－Ｐ１１、Ｊｅ－１１、Ｖ１またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマキサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セディラニブまたはそれらの任意の組み合わせである。
【0214】
本明細書で一般的に説明されてきたが、本発明をさらに説明するために、以下の非限定的な例が提供される。
【0215】
本発明の例示的な態様および実施形態
本発明の例示的な態様および実施形態は、本明細書に記載されており、項１～４０を含む。
本発明の例示的な態様および実施形態は、本明細書に記載されており、項１～４０を含む。
【0216】
項１
結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基。
結晶性２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基。
【0217】
項２
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｉ。
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0218】
項３
１８．７°±０．２°の２θのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、項２のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１８．７°±０．２°の２θのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、項２のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0219】
項４
１８．７°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２または３のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１８．７°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２または３のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0220】
項５
１８．７°±０．２°および１９．６°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２または３のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１８．７°±０．２°および１９．６°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２または３のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0221】
項６
１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～５のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～５のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0222】
項７
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの１つまたは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～６のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの１つまたは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～６のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0223】
項８
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～７のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～７のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0224】
項９
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～８のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～８のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0225】
項１０
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～９のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのうちの少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～９のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0226】
項１１
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１０のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°および２２．５°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１０のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0227】
項１２
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの１つまたは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１１のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの１つまたは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１１のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0228】
項１３
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１２のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１２のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0229】
項１４
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１３のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１３のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0230】
項１５
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および／または２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１４のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および／または２９．３°±０．２°の２θのうちの少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１４のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0231】
項１６
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１５のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１５のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0232】
項１７
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１６のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
１５．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．２°±０．２°および２９．３°±０．２°の２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、項２～１６のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
【0233】
項１８
以下の表：
に記載の、２θ値を有するピークと場合により相対強度とを含むＸＲＰＤパターンを有する、項１～１７のいずれか一項のニラパリブ遊離塩基の結晶形態Ｉ。
以下の表：
【表5】
【0234】
項１９
実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、項１～１８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、項１～１８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0235】
項２０
約１６５２ｃｍ－１のピークおよび約１６０８ｃｍ－１のピークを含む赤外線（ＩＲ）スペクトルを特徴とする、項１～１９のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
約１６５２ｃｍ－１のピークおよび約１６０８ｃｍ－１のピークを含む赤外線（ＩＲ）スペクトルを特徴とする、項１～１９のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0236】
項２１
実質的に図４に示される赤外線（ＩＲ）スペクトルを特徴とする、項１～２０のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
実質的に図４に示される赤外線（ＩＲ）スペクトルを特徴とする、項１～２０のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0237】
項２２
約９６０．３ｃｍ－１、約１４５７．５ｃｍ－１および約１６０７．０ｃｍ－１のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、項１～２１のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
約９６０．３ｃｍ－１、約１４５７．５ｃｍ－１および約１６０７．０ｃｍ－１のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、項１～２１のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0238】
項２３
実質的に図５に示されるラマンスペクトルを特徴とする、項１～２２のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
実質的に図５に示されるラマンスペクトルを特徴とする、項１～２２のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0239】
項２４
約１８５～１９５℃の融点を特徴とする、項１～２３のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
約１８５～１９５℃の融点を特徴とする、項１～２３のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0240】
項２５
実質的に図６に示されるようなＤＴＡサーモグラムを特徴とする、項１～２４のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
実質的に図６に示されるようなＤＴＡサーモグラムを特徴とする、項１～２４のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0241】
項２６
実質的に図７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とする、項１～２５のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
実質的に図７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とする、項１～２５のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0242】
項２７
約２５℃および相対湿度約９０％以下において約１重量％未満の水を吸着することを特徴とする、項１～２６のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
約２５℃および相対湿度約９０％以下において約１重量％未満の水を吸着することを特徴とする、項１～２６のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基。
【0243】
項２８
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ。
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（ニラパリブ）遊離塩基の結晶形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ。
【0244】
項２９
項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む組成物であって、アモルファスニラパリブ、薬学的に許容可能なニラパリブの塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブもしくはニラパリブ塩を実質的に含まない、前記組成物。
項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基を含む組成物であって、アモルファスニラパリブ、薬学的に許容可能なニラパリブの塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブもしくはニラパリブ塩を実質的に含まない、前記組成物。
【0245】
項３０
組成物中の全ニラパリブの約１０％未満（または約５％未満）が、前記アモルファスニラパリブ、前記薬学的に許容可能なニラパリブの塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブまたはニラパリブ塩の形態である、項２９の組成物。
組成物中の全ニラパリブの約１０％未満（または約５％未満）が、前記アモルファスニラパリブ、前記薬学的に許容可能なニラパリブの塩および／またはその他の任意の固体形態のニラパリブまたはニラパリブ塩の形態である、項２９の組成物。
【0246】
項３１
項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基または項２９もしくは３０の組成物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基または項２９もしくは３０の組成物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【0247】
項３２
療法に使用するための、項１～２８のいずれか一項に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物。
療法に使用するための、項１～２８のいずれか一項に記載の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物。
【0248】
項３３
医薬の製造における、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物の使用。
医薬の製造における、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物の使用。
【0249】
項３４
対象における癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法であって、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含んでなる、前記方法。
対象における癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法であって、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含んでなる、前記方法。
【0250】
項３５
前記方法が癌を処置する方法である、項３４の方法。
前記方法が癌を処置する方法である、項３４の方法。
【0251】
項３６
前記癌が、ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異に関連する、項３５の方法。
前記癌が、ＢＲＣＡ１変異および／またはＢＲＣＡ２変異に関連する、項３５の方法。
【0252】
項３７
前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４ＬもしくはＸＲＣＣ２の変異またはそれらの任意の組み合わせに関連する、項３５または３６の方法。
前記癌が、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＩＰ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４ＬもしくはＸＲＣＣ２の変異またはそれらの任意の組み合わせに関連する、項３５または３６の方法。
【0253】
項３８
前記癌が、上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である、項３５～３７のいずれか一項の方法。
前記癌が、上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である、項３５～３７のいずれか一項の方法。
【0254】
項３９
項３４～３８のいずれか一項に定義された方法で使用するための、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物。
項３４～３８のいずれか一項に定義された方法で使用するための、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物。
【0255】
項４０
項３４～３８のいずれか一項に定義された方法で使用するための医薬の製造における、項３４～３８のいずれか一項に定義された方法で使用するための、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物の使用。
項３４～３８のいずれか一項に定義された方法で使用するための医薬の製造における、項３４～３８のいずれか一項に定義された方法で使用するための、項１～２８のいずれか一項の結晶性ニラパリブ遊離塩基、項２９もしくは３０の組成物または項３１の医薬組成物の使用。
【実施例】
【0256】
分析手順
Ｘ線粉末回折
通常、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏでＸＲＰＤ分析を実施し、３～３５°の２θにおいてサンプルをスキャンした。試料を穏やかに粉砕して、凝集をなくし、サンプルをサポートするためのカプトンまたはマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートにロードした。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレーター設定を使用する透過モード（ステップサイズ０．０１３０°の２θ）で実行するＣｕ Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用して分析した。
Ｘ線粉末回折
通常、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏでＸＲＰＤ分析を実施し、３～３５°の２θにおいてサンプルをスキャンした。試料を穏やかに粉砕して、凝集をなくし、サンプルをサポートするためのカプトンまたはマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートにロードした。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレーター設定を使用する透過モード（ステップサイズ０．０１３０°の２θ）で実行するＣｕ Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用して分析した。
【0257】
特に明記しない限り、ＸＲＰＤ分析は、室温、室内圧力および約３０～約５０％（例えば、約４０％）の相対湿度において実施された。
【0258】
ＮＭＲ分析
通常、ＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩＨＤ分光計でＮＭＲ法を実施した。試験を重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各サンプルを約１０ｍＭの濃度に調製した。特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルは室温（例えば約３００Ｋ）で取得された。
通常、ＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩＨＤ分光計でＮＭＲ法を実施した。試験を重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各サンプルを約１０ｍＭの濃度に調製した。特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルは室温（例えば約３００Ｋ）で取得された。
【0259】
高速液体クロマトグラフィー－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
通常、以下のパラメータを使用してＨＰＬＣを実行した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、１５０×３．９ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：５℃
ＵＶ波長：２２０ｎｍ
注入量：４．３μＬ
流量：１．９６２ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％過塩素酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
通常、以下のパラメータを使用してＨＰＬＣを実行した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、１５０×３．９ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：５℃
ＵＶ波長：２２０ｎｍ
注入量：４．３μＬ
流量：１．９６２ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％過塩素酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
【0260】
通常使用される勾配プログラムは以下の通りであった。
【表6】
【0261】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
通常、水素炎イオン化検出器（２４０℃）を備えたＤＢ－６２４カラム（３０ｍ×０．３２ｍｍ、１．８μｍ）を使用する島津ＧＣ２０１０機器で、ＣＧ分析を実施した。キャリアガスは窒素（３０ｍＬ／ｍｉｎ）であり、水素および空気の流量はそれぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎおよび４００ｍＬ／ｍｉｎであった。１．００μＬの注入量を使用し、カラム流量は１．２ｍＬ／ｍｉｎ（線速度）であった。通常使用されるプログラムは以下の通りであった。
射出温度：２００℃
４５℃における保持：５分
傾斜：１０℃／分
２２０℃における保持：５分
実行時間：２５．５分
通常、水素炎イオン化検出器（２４０℃）を備えたＤＢ－６２４カラム（３０ｍ×０．３２ｍｍ、１．８μｍ）を使用する島津ＧＣ２０１０機器で、ＣＧ分析を実施した。キャリアガスは窒素（３０ｍＬ／ｍｉｎ）であり、水素および空気の流量はそれぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎおよび４００ｍＬ／ｍｉｎであった。１．００μＬの注入量を使用し、カラム流量は１．２ｍＬ／ｍｉｎ（線速度）であった。通常使用されるプログラムは以下の通りであった。
射出温度：２００℃
４５℃における保持：５分
傾斜：１０℃／分
２２０℃における保持：５分
実行時間：２５．５分
【0262】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
通常、Ｍｏｔｉｃのカメラおよび画像キャプチャソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して、結晶化度（複屈折）の存在を決定した。特に明記しない限り、２０倍の対物レンズを使用して、すべての画像を記録した。
通常、Ｍｏｔｉｃのカメラおよび画像キャプチャソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して、結晶化度（複屈折）の存在を決定した。特に明記しない限り、２０倍の対物レンズを使用して、すべての画像を記録した。
【0263】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
通常、カールツァイスシグマ電界放出ＳＥＭを使用して、ＳＥＭ分析を実施した。サンプルを、カーボンタブを使用してスタブにマウントし、１５ｎｍ ＡｕＰｄでコーティングして、５ＫＶ、３０μｍの開口部、５ｍｍの作動距離で画像化した。
通常、カールツァイスシグマ電界放出ＳＥＭを使用して、ＳＥＭ分析を実施した。サンプルを、カーボンタブを使用してスタブにマウントし、１５ｎｍ ＡｕＰｄでコーティングして、５ＫＶ、３０μｍの開口部、５ｍｍの作動距離で画像化した。
【0264】
赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）
通常、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で赤外分光法を実施した。十分な試料を分光計のプレートの中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した。
解像度：４ｃｍ－１
バックグラウンドスキャン時間：１６スキャン
サンプルスキャン時間：１６スキャン
データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
結果スペクトル：透過率
ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６
通常、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で赤外分光法を実施した。十分な試料を分光計のプレートの中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した。
解像度：４ｃｍ－１
バックグラウンドスキャン時間：１６スキャン
サンプルスキャン時間：１６スキャン
データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
結果スペクトル：透過率
ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６
【0265】
熱重量分析（ＴＧＡ）
通常、約５ｍｇの試料を開いたアルミニウムパンに量り取り、熱重量／示差熱同時測定装置（ＴＧ／ＤＴＡ）にロードし、室温で保持した。次いで、１０℃／ｍｉｎの速度で２０℃から３５０℃にサンプルを加熱した。その間、サンプル重量の変化を温度差イベント（ＤＴＡ）とともに記録した。パージガスとして窒素を３００ｃｍ３／ｍｉｎの流量で使用した。
通常、約５ｍｇの試料を開いたアルミニウムパンに量り取り、熱重量／示差熱同時測定装置（ＴＧ／ＤＴＡ）にロードし、室温で保持した。次いで、１０℃／ｍｉｎの速度で２０℃から３５０℃にサンプルを加熱した。その間、サンプル重量の変化を温度差イベント（ＤＴＡ）とともに記録した。パージガスとして窒素を３００ｃｍ３／ｍｉｎの流量で使用した。
【0266】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
通常、約５ｍｇの試料をアルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穴の開いたアルミニウム蓋で非密封的に閉じた。次いで、サンプルパンをセイコーＤＳＣ６２００（クーラーを装備）にロードし、冷却して２０℃に保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプルおよびリファレンスを１０℃／ｍｉｎのスキャン速度で、（可能であれば）融解するまで、加熱し、得られた熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を５０ｃｍ３／ｍｉｎの流量で使用した。
通常、約５ｍｇの試料をアルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穴の開いたアルミニウム蓋で非密封的に閉じた。次いで、サンプルパンをセイコーＤＳＣ６２００（クーラーを装備）にロードし、冷却して２０℃に保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプルおよびリファレンスを１０℃／ｍｉｎのスキャン速度で、（可能であれば）融解するまで、加熱し、得られた熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を５０ｃｍ３／ｍｉｎの流量で使用した。
【0267】
可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ－ＸＲＰＤ）
通常、温度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ多目的回折計でＶＴ－ＸＲＰＤ分析を実施した。４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレーター設定を使用するＢｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°の２θ）により実施するＣｕ Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用して４～３５°の２θにおいて、サンプルをスキャンした。プログラムは以下の通りであった（特に明記されていない限り）。
・１０℃／ｍｉｎで２５℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで２００℃に加熱→５分間保持→スキャン
・－１０℃／ｍｉｎで２５℃に冷却→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１２２℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１３２℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１５０℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１６８℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１７１℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで２００℃に加熱→５分間保持→スキャン
・－１０℃／ｍｉｎで２５℃に冷却→５分間保持→スキャン
通常、温度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ多目的回折計でＶＴ－ＸＲＰＤ分析を実施した。４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレーター設定を使用するＢｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°の２θ）により実施するＣｕ Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用して４～３５°の２θにおいて、サンプルをスキャンした。プログラムは以下の通りであった（特に明記されていない限り）。
・１０℃／ｍｉｎで２５℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで２００℃に加熱→５分間保持→スキャン
・－１０℃／ｍｉｎで２５℃に冷却→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１２２℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１３２℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１５０℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１６８℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで１７１℃に加熱→５分間保持→スキャン
・１０℃／ｍｉｎで２００℃に加熱→５分間保持→スキャン
・－１０℃／ｍｉｎで２５℃に冷却→５分間保持→スキャン
【0268】
重量法蒸気吸着測定（ＧＶＳ）
通常、約１０～２０ｍｇのサンプルをメッシュ蒸気吸着秤量皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＩＧＡＳｏｒｐ水分吸着測定装置の天秤に載置した。サンプルを１０％の増分で４０％から９０％の相対湿度（ＲＨ）までの傾斜プロファイルに供し、安定した重量が達成されるまで各ステップでサンプルを２５℃で維持した（９８％でステップ完了、最小ステップ長３０分、最大ステップ長６０分）。吸着サイクルの完了後、サンプルを同じ手順を使用して０％ＲＨまで乾燥させ、最後に開始点の４０％ＲＨに戻した。２度のサイクルを実施した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を測定できるようにした。
通常、約１０～２０ｍｇのサンプルをメッシュ蒸気吸着秤量皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＩＧＡＳｏｒｐ水分吸着測定装置の天秤に載置した。サンプルを１０％の増分で４０％から９０％の相対湿度（ＲＨ）までの傾斜プロファイルに供し、安定した重量が達成されるまで各ステップでサンプルを２５℃で維持した（９８％でステップ完了、最小ステップ長３０分、最大ステップ長６０分）。吸着サイクルの完了後、サンプルを同じ手順を使用して０％ＲＨまで乾燥させ、最後に開始点の４０％ＲＨに戻した。２度のサイクルを実施した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を測定できるようにした。
【0269】
例１：結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉ
ニラパリブトシレート一水和物（例えば、ＷＯ２０１４／０８８９８３またはＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２９１３１に記載のニラパリブから得られる）の水酸化ナトリウムによる変換と、それに続く２－ＭｅＴＨＦからの結晶化によって、ニラパリブ遊離塩基（形態Ｉ）を調製した。
ニラパリブトシレート一水和物（例えば、ＷＯ２０１４／０８８９８３またはＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２９１３１に記載のニラパリブから得られる）の水酸化ナトリウムによる変換と、それに続く２－ＭｅＴＨＦからの結晶化によって、ニラパリブ遊離塩基（形態Ｉ）を調製した。
【0270】
ニラパリブ遊離塩基の調製（形態Ｉ）
５０．０ｇ（９７．９ｍｍｏｌ）のニラパリブトシレート一水和物の２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）混合液に、室温で１％ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）を添加した。混合液を３０分間撹拌した後、水層を分離し、２－ＭｅＴＨＦ（０．５Ｌ、２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。約２０ｍＬの懸濁液が残るまで、溶液を３０℃未満でゆっくりと部分真空下で濃縮した。混合液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過により回収して、２３．８ｇ（７５．９％）のオフホワイトの結晶性固体（ｍ．ｐ．１８９℃）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋はｍ／ｚ ３２１であり、予想される同位体パターンであった。純度はＨＰＬＣにより約９９．９％であることが見出された。
５０．０ｇ（９７．９ｍｍｏｌ）のニラパリブトシレート一水和物の２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）混合液に、室温で１％ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）を添加した。混合液を３０分間撹拌した後、水層を分離し、２－ＭｅＴＨＦ（０．５Ｌ、２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。約２０ｍＬの懸濁液が残るまで、溶液を３０℃未満でゆっくりと部分真空下で濃縮した。混合液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過により回収して、２３．８ｇ（７５．９％）のオフホワイトの結晶性固体（ｍ．ｐ．１８９℃）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋はｍ／ｚ ３２１であり、予想される同位体パターンであった。純度はＨＰＬＣにより約９９．９％であることが見出された。
【0271】
1H NMR (500.12 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.1, 7.0 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.1, 8.1 Hz), 7.90 (br. s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=7.2, 8.3 Hz), 3.00 (br. d, 1H, J=12.1 Hz), 2.94 (br. d, 1H, J=12.1 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.91, (d, 1H, J=13.0 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (m, 1H).
【0272】
13C NMR (125.77 MHz, DMSO-d6) δ 166.1, 146.5, 146.4, 138.0, 130.1, 128.7 (2C), 125.8, 123.9, 123.8, 122.3, 121.9, 121.1 (2C), 54.0, 46.4, 43.6, 32.3および27.0.
【0273】
ニラパリブ遊離塩基（形態Ｉ）の特性評価
様々な分析的な物理的および化学的方法によって、ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉを特徴付けた。その結果、形態Ｉの遊離塩基が高度に結晶性で非吸湿性であることが示された。
様々な分析的な物理的および化学的方法によって、ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉを特徴付けた。その結果、形態Ｉの遊離塩基が高度に結晶性で非吸湿性であることが示された。
【0274】
図１は、ニラパリブ遊離塩基の形態ＩのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。以下の表１に、回折角の値および相対強度を示す。
【0275】
【表7】
【0276】
可視光分光法（図２Ａおよび２Ｂ）によって、ニラパリブ遊離塩基の形態Ｉが１０μｍオーダーのサイズの様々な凝集体からなることが示された。この試料は、偏光下で複屈折性であると考えられた（図２Ｃおよび２Ｄ）。
【0277】
図３は、様々なスケールでのニラパリブ遊離塩基の形態ＩのＳＥＭ分析を示す。
【0278】
図４は、ニラパリブ遊離塩基の形態ＩのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。以下の表２に、回折角を示す。
【0279】
【表8】
【0280】
主要な吸収バンドは構造と一致しており、３３７３－２８０７ｃｍ－１のピークはＮ－ＨおよびＣ－Ｈ伸縮（アミド、ＮＨ２およびアルカン／アルケン）として割り当てられ、１６５２のピークはＣ＝Ｏ伸縮（アミド）として割り当てられる。１６０８のバンドは、ＮＨ屈曲（アミド）として割り当てられる。
【0281】
図５は、ニラパリブ遊離塩基のラマンスペクトラム（λｅｘ＝７８５ｎｍ）を示す。以下の表３に、ピークを示す。
【0282】
【表9】
【0283】
ＴＧサーモグラムが図６に示されており（上の線、右側の軸）、これは、最初から質量の大幅な損失がないことを示す。ＤＴＡサーモグラム（図６、対角線、左側の軸）は、鋭い吸熱イベント（ΔＨ＝９６．２Ｊ／ｇ）を示し、これは、約１８８℃で開始した試料の融解のためであると思われる。
【0284】
ＤＳＣサーモグラムが図７に示されており、おそらくサンプルの融解のために、単一の鋭い吸熱イベント（開始～１８９．０℃）を示す。
【0285】
ＧＶＳ等温線（二重サイクル）が図８に示されている。ＧＶＳ分析では、９０％ＲＨにおいて約０．７％の質量増加が見られた。したがって、試料は非吸湿性である。
【0286】
カールフィッシャー滴定により、水分含有量は０．２９％であると決定された（２回の実験の平均）。
【0287】
例２：アモルファスニラパリブ遊離塩基
アモルファス２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドは、例えば、Jones et al. (J. Med. Chem., 2009, 52:7170-7185)に記載されている合成スキームに従って調製することができる。簡単に説明すると、表題化合物は、超臨界溶離液としてＣＯ２を使用するキラルＳＦＣ精製によるラセミ３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリドの分離によって調製される（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１ｍｍ×２５ｍｍ；流量＝１０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｔｃｏｌ＝３５℃；Ｐｃｏｌ＝１００ｂａｒ；修飾剤、５５％ｉＰｒＯＨ含有４％Ｅｔ２ＮＨ）。２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドは２番目のピークとして溶出され（ＲＴ＝６．５１ｍｉｎ）、溶媒を蒸発させた後、凍結乾燥すると、表題の化合物が白色の粉末（９９．２％ｅｅ）として得られた。
アモルファス２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドは、例えば、Jones et al. (J. Med. Chem., 2009, 52:7170-7185)に記載されている合成スキームに従って調製することができる。簡単に説明すると、表題化合物は、超臨界溶離液としてＣＯ２を使用するキラルＳＦＣ精製によるラセミ３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリドの分離によって調製される（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１ｍｍ×２５ｍｍ；流量＝１０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｔｃｏｌ＝３５℃；Ｐｃｏｌ＝１００ｂａｒ；修飾剤、５５％ｉＰｒＯＨ含有４％Ｅｔ２ＮＨ）。２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドは２番目のピークとして溶出され（ＲＴ＝６．５１ｍｉｎ）、溶媒を蒸発させた後、凍結乾燥すると、表題の化合物が白色の粉末（９９．２％ｅｅ）として得られた。
【0288】
あるいは、表題化合物は、本明細書に開示されるニラパリブの結晶形態の１つ、例えば、例１で説明されている形態Ｉを溶解することによって調製された溶液の凍結乾燥によって調製され得る。簡単に説明すると、１４０ｍｇのニラパリブ遊離塩基の形態Ｉを１，４－ジオキサン（～１０ｍＬ）および水（～８ｍＬ）に（穏やかに加熱して）溶解させ、１４本のバイアルに均等に分割した。次いで、これらのバイアルを－５０℃で凍結させた後、一晩凍結乾燥させた。ＸＲＰＤによる分析のために凍結乾燥試料の１本のバイアルを採取した。
【0289】
図９は、凍結乾燥によって調製されたアモルファスニラパリブ遊離塩基のＸＲＰＤディフラクトグラムを示しており、そこから、試料が実質的にアモルファス形態であることが観察され得る。
【0290】
例３：結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ
エタノール（形態ＩＩ）ならびにＭＥＫ、２－プロパノール、アセトン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦおよびトルエン（形態ＩＩＩ）の溶液／懸濁液から、結晶性ニラパリブ遊離塩基を結晶形態で得た。
エタノール（形態ＩＩ）ならびにＭＥＫ、２－プロパノール、アセトン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦおよびトルエン（形態ＩＩＩ）の溶液／懸濁液から、結晶性ニラパリブ遊離塩基を結晶形態で得た。
【0291】
簡単に説明すると、適切な溶媒の５０μＬアリコートを、アモルファスニラパリブ遊離塩基（例２に記載されているように得られた）のバイアルに逐次的に添加した。各添加の間に、混合物の溶解をチェックし、溶解がみられない場合には、混合物を約５０℃に加熱し、再度チェックした。３００μＬの溶媒を添加した後、１００μＬのアリコートを逐次的に添加した。溶解が観察されるまで、または１ｍＬの溶媒が添加されるまで、この手順を続けた。溶解が起こらなかった場合には、固体を濾過により単離し、ＸＲＰＤパターンを収集した。溶解が起こった場合には、溶媒を蒸発させ、残った固体についてＸＲＰＤパターンを収集した。完全な溶解はエタノールでのみ観察された（約４０℃に加熱）。ニラパリブ遊離塩基は２－プロパノールに部分的に溶解した。
【0292】
ニラパリブ遊離塩基の形態ＩＩ（エタノールから）および形態ＩＩＩ（アセトンから）のＸＲＰＤディフラクトグラムをそれぞれ図１０および１１に示す。以下の表４および５は、それぞれ図１０および１１の回折角の値および相対強度を示す。
【0293】
【表10】
【0294】
【表11】
【0295】
例４：結晶性ニラパリブ遊離塩基の形態ＩＶ
ニラパリブ遊離塩基の形態ＩＶは、融解冷却サイクルを使用して得られた。
ニラパリブ遊離塩基の形態ＩＶは、融解冷却サイクルを使用して得られた。
【0296】
５ｍｇのニラパリブ遊離塩基の形態ＩをアルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穴を開けたアルミニウム蓋で非密封的に閉じた。次いで、サンプルパンをセイコーＤＳＣ６２００（クーラーを装備）にロードし、冷却して２０℃に保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプルおよびリファレンスを１０℃／ｍｉｎのスキャン速度で、融解するまで加熱し、得られた熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を５０ｃｍ３／ｍｉｎの流量で使用した。試料を、融解をちょうど超えて（約２００℃）加熱し、２０℃に冷却し、次いで、再び融解するまで加熱した。
【0297】
最初の融解および冷却サイクルの後、ＤＳＣサーモグラム（図１２に示す）は形態Ｉのサーモグラムとは異なり、おそらく再結晶による発熱イベント（約１２２℃で開始）を示した。同じ熱プロファイルでＶＴ－ＸＲＰＤを使用して評価した場合、ＸＲＰＤパターンは、最初の融解冷却サイクル後にアモルファス試料が得られたことを示した（図１３）。約１２２℃に再加熱すると、ＸＲＰＤパターンは形態ＩＶへの再結晶を示し、それはさらなる再結晶が起こった約１６８℃で融解が始まるまで持続した（図１４）。以下の表６は、ニラパリブ遊離塩基の形態ＩＶのＸＲＰＤディフラクトグラムからの回折角値および相対強度を示す（図１４、１２２℃トレース）。
【0298】
【表12】
【0299】
形態ＩＶの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（図１６、下のトレース）は形態Ｉのスペクトル（図１６、上のトレース）と同一であり、再加熱プロセス中に化学反応は起こらなかったが、いくつかの構造変化が起こったことを示す。
【0300】
例５：ニラパリブ遊離塩基の溶解度試験
ニラパリブ遊離塩基（形態Ｉおよびアモルファス）の水溶解度は、様々な（生理学的に関連する）ｐＨの条件下で評価された。
ニラパリブ遊離塩基（形態Ｉおよびアモルファス）の水溶解度は、様々な（生理学的に関連する）ｐＨの条件下で評価された。
【0301】
各サンプルについて、３０ｍｇの遊離塩基をバイアルに（３回ずつ）秤量し、１ｍＬの水または緩衝液を添加した。以下の緩衝液（いずれの場合も５０ｍＭ）を使用した。
ｐＨ１：２５ｍＬのＫＣｌ溶液（１．４９ｇを１００ｍＬの水に溶解）および４２．５ｍＬのＨＣｌ溶液（１．６６ｍＬを水で１００ｍＬにしたもの）を一緒に添加し、水で１００ｍＬにした。
ｐＨ４．５：無水酢酸ナトリウム（１．０７ｇ）を水（約１５０ｍＬ）に溶解した後、５．９ｍＬの酢酸溶液（１１．６ｍＬの氷酢酸を水で１００ｍＬにしたもの）を添加した。得られた溶液を水で５００ｍＬにした。
ｐＨ６．８：２５ｍＬのＫＨ２ＰＯ４溶液（２．７２ｇを約８０ｍＬの水に溶解し、水で１００ｍＬにした）および１１．２ｍＬのＮａＯＨ溶液（８００ｍｇの水酸化ナトリウムを溶解し、水で１００ｍＬに希釈した）を一緒に添加し、水で１００ｍＬにした。
ｐＨ１：２５ｍＬのＫＣｌ溶液（１．４９ｇを１００ｍＬの水に溶解）および４２．５ｍＬのＨＣｌ溶液（１．６６ｍＬを水で１００ｍＬにしたもの）を一緒に添加し、水で１００ｍＬにした。
ｐＨ４．５：無水酢酸ナトリウム（１．０７ｇ）を水（約１５０ｍＬ）に溶解した後、５．９ｍＬの酢酸溶液（１１．６ｍＬの氷酢酸を水で１００ｍＬにしたもの）を添加した。得られた溶液を水で５００ｍＬにした。
ｐＨ６．８：２５ｍＬのＫＨ２ＰＯ４溶液（２．７２ｇを約８０ｍＬの水に溶解し、水で１００ｍＬにした）および１１．２ｍＬのＮａＯＨ溶液（８００ｍｇの水酸化ナトリウムを溶解し、水で１００ｍＬに希釈した）を一緒に添加し、水で１００ｍＬにした。
【0302】
得られたサンプルを３７℃で１時間振盪した。さらに２０ｍｇの結晶性遊離塩基をｐＨ１緩衝液サンプルに添加した。次いで、すべてのサンプルを３７℃で２３時間振盪した。次いで、各サンプルを濾過し、母液中のニラパリブの濃度をＨＰＬＣで評価した。濾過によって分離された固体をＸＲＰＤによって評価し、材料の形態が変化したか否かを判断した。
【0303】
アモルファスニラパリブ遊離塩基およびニラパリブ遊離塩基の形態Ｉの溶解度を以下の表７に示す。いずれの場合も、記録された溶解度の値は、溶液中のニラパリブの濃度に関する３回の測定の平均である。
【表13】
【0304】
表７のデータは、結晶性ニラパリブ遊離塩基が、化合物のアモルファス形態と同等（より良くはないにしても）である低ｐＨ媒体への溶解度を有することを示唆している。これは、インビボ、例えば、胃の低ｐＨ環境での化合物の投与の利点の可能性を示唆している。
【0305】
結晶性サンプルの濾過後に残った固体試料で得られたＸＲＰＤデータは、結晶形態がいずれの場合も変化していないことを示した。アモルファスサンプルの濾過後に残った固体試料で得られたＸＲＰＤデータは、新しい結晶形態が得られたことを示唆した（形態Ｖ）。図１５に（水と共に振盪されたサンプルからの）例示的なＸＲＰＤスペクトルを示す。以下の表８には、図１５のＸＲＰＤディフラクトグラムからの回折角の値および相対強度が記載されている。
【0306】
【表14】
【0307】
本明細書で引用されたすべての特許、公開された出願および参考文献の教示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0308】
本発明は、それらの例示的な実施形態を参照して特に示され、説明されてきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】