特表 2022-504435 イブジラストとインターフェロン－ベータとの組み合わせ、およびそれを使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-13

(54)【発明の名称】イブジラストとインターフェロン－ベータとの組み合わせ、およびそれを使用する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20220105BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20220105BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220105BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220105BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20220105BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220105BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220105BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K38/21

A61P25/00

A61P43/00 121

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021518962

(86)(22)【出願日】2019-10-08

(85)【翻訳文提出日】2021-05-25

(86)【国際出願番号】 US2019055167

(87)【国際公開番号】W WO2020076809

(87)【国際公開日】2020-04-16

(31)【優先権主張番号】62/743,449

(32)【優先日】2018-10-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】516020271

【氏名又は名称】メディシノバ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(72)【発明者】

【氏名】松田 和子

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB11

4C076CC01

4C076FF01

4C076FF12

4C084AA01

4C084CA25

4C084DA23

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA02

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

(57)【要約】

本開示は、イブジラストおよびインターフェロン－ベータを使用したヒト患者における進行型多発性硬化症の進行の悪影響の軽減、治療、または遅延の方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

進行型多発性硬化症の悪影響の軽減を必要とするヒト患者において、それを行う方法であって、前記ヒト患者に、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に
許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、を投与することを含む、方法。

【請求項2】

進行型多発性硬化症の治療を必要とするヒト患者において、それを行う方法であって、前記ヒト患者に、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に
許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、を投与することを含む、方法。

【請求項3】

進行型多発性硬化症の進行を遅らせることを必要とするヒト患者において、それを行う方法であって、前記ヒト患者に、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に
許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、を投与することを含む、方法。

【請求項4】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、別々の投与剤形で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、同じ投与剤形で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、同時に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、連続投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、少なくとも約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、少なくとも約１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータが、１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記方法の前に、前記ヒト患者が、前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与の前に、インターフェロン－ベータを投与されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与が、相乗効果をもたらす、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記相乗効果が、前記イブジラスト－インターフェロン－ベータの組み合わせの効果をイブジラスト単独と比較した場合、予想外に低いハザード比である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記インターフェロン－ベータが、経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記インターフェロン－ベータが、錠剤、カプセル、またはマイクロビーズの投与剤形で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記インターフェロン－ベータが、液体投与剤形で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記インターフェロン－ベータが、徐放性製剤として製剤化される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記インターフェロン－ベータが、非経口的に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記インターフェロン－ベータが、筋肉内注射によって投与される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記インターフェロン－ベータが、皮下注射によって投与される、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ／日～約４，０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ／日～約７２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも約３０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約３０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約６０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約６０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約１００ｍｇ／日～約４８０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日、約６４０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

１日に投与されるイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の前記量が、１つ、２つ、または３つの分量に分割される、請求項２２に記載の方法。

【請求項32】

前記インターフェロン－ベータが、インターフェロン－ベータ－１ａである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約０．１ｍｃｇ／週～約５００ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約５ｍｃｇ／週～約２００ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約７．５ｍｃｇ／週～約３０ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約７．５ｍｃｇ／週、約１５ｍｃｇ／週、約２２．５ｍｃｇ／週、または約３０ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約２６．４ｍｃｇ／週～約１３２ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項38】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約２６．４ｍｃｇ／週、約６６ｍｃｇ／週、または約１３２ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約１３．２ｍｃｇ／週～約６６ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項40】

前記インターフェロン－ベータ－１ａが、約１３．２ｍｃｇ／週、約３３ｍｃｇ、または約６６ｍｃｇ／週の量で投与される、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

１週間に投与されるインターフェロン－ベータ－１ａの前記量が、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの分量に分割される、請求項３３に記載の方法。

【請求項42】

前記分量が、少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間おいて投与される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記インターフェロン－ベータが、インターフェロン－ベータ－１ｂである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記インターフェロン－ベータ－１ｂが、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇの量で投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記インターフェロン－ベータ－１ｂが、約０．０６２５ｍｇ～約０．２５ｍｇの量で投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記インターフェロン－ベータ－１ｂが、約０．０６２５ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、約０．１８７５ｍｇ、または約０．２５ｍｇの量で投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項47】

インターフェロン－ベータ－１ｂの前記量が、隔日投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項48】

インターフェロン－ベータ－１ｂの前記量が、２日、３日、４日、５日、６日、または７日毎に投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項49】

投与されるインターフェロン－ベータ－１ｂの前記量が、１つ、２つ、または３つの分量に分割される、請求項４３に記載の方法。

【請求項50】

前記進行型多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症を超えて進行している、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記進行型多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記一次性進行型多発性硬化症が、時折の停滞および一時的なわずかな改善が認められるが、別個の再発ではない、発症からの疾患進行を特徴とする、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記進行型多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記二次性進行型多発性硬化症が、初期再発寛解過程として特徴付けられ、その後に進行が続き、時折の再発、軽度の寛解、および停滞を伴うかまたは伴わない、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与が、（ｉ）前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩および前記インターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としての前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としての前記インターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳病変の持続性ブラックホールへの転換を減少させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与が、（ｉ）前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩および前記インターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としての前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としての前記インターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳容積減少を低減する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、前記ヒト患者の脳容積の変化を追跡することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与が、（ｉ）前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩および前記インターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としての前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としての前記インターフェロン－ベータの投与なしと比較して、再発の時間を引き延ばす、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与が、（ｉ）前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩および前記インターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としての前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としての前記インターフェロン－ベータの投与なしと比較して、持続的な障害の進行の可能性を低減する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、および前記インターフェロン－ベータの前記投与が、（ｉ）前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩および前記インターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としての前記イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としての前記インターフェロン－ベータの投与なしと比較して、障害進行、疾患進行、および脳萎縮を遅らせる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記方法の前に、前記患者が、イブジラストの同時投与を除外した投与レジメンでインターフェロン－ベータを投与されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

ヒト患者の脳容積の変化を追跡する方法であって、前記方法が、前記ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、前記ヒト患者の脳容積の変化を追跡することを含み、前記ヒト患者が、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に
許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、で治療されている、方法。

【請求項63】

前記ヒト患者が、グラチラマー酢酸塩を同時投与されない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に
許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、
（ｃ）薬学的に許容可能な担体と、を含む、組成物。

【請求項65】

（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に
許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、
（ｃ）使用説明書と、を含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連出願との相互参照
本出願は、２０１８年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７４３，４４９号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

多発性硬化症（ＭＳ）は、主に病因不明の複雑な自己免疫疾患であり、現在世界中で約２５０万人が罹患している。炎症、脱髄、軸索損傷、および修復機序などのいくつかの病理学的プロセスは、ＭＳの複雑な疾患の兆候に寄与する。ＭＳは通常、散発性の疾患であり、脳および脊髄内で斑状の変性および炎症性変化が生じる神経系の可変進行性疾患として特徴付けられる。変性および炎症性変化は、ニューロンのミエリン鞘の異常な硬化および線維症に部分的に起因する、硬化性プラークの形成と関連する。症状は、振戦から眼振、麻痺、ならびに言語および視覚障まで多岐にわたる。疾患の症状は、特徴的な増悪および寛解を伴い、成人期早期においてしばしば生じる。

【0003】

再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が最も一般的なタイプの疾患であり、患者の６５％～８５％を占める。ＲＲＭＳ患者の大部分は、最終的に疾患の二次性進行（ＳＰＭＳ）型に進行する。再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）のための薬物療法における近年の改善にもかかわらず、再発の非存在下で進行型ＭＳに有効であると一般的にみなされる療法はない。進行型のＭＳにおける抗炎症療法の有効性を示す数少ない研究は、療法の抗炎症効果によって促進された可能性が高い。現在、ミトキサントロンは、二次性進行型ＭＳに対する唯一のＦＤＡが承認した療法であるが、心臓損傷および血液癌（例えば、白血病）のリスクのため、一般的には使用されていない。明らかな炎症を伴わない進行型ＭＳを有する患者のための、安全で有効な、かつ便利に投与される療法に対する必要性が大きい。

【0004】

小分子イブジラスト（３－イソブチリル－２－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）は、マクロファージ阻害因子（ＭＩＦ）の阻害剤（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ－ＵＳＡ，２０１０ Ｊｕｎｅ １０７：１１３１３－８）であり、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３Ａ、４、１０Ａ１および１１Ａ１の選択的阻害剤（Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３８：３９－４２，２００６）であり、Ｔｏｌｌ様受容体－４（ＴＬＲ４）拮抗活性（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１６）７，ｅ２２３４；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄｉｓ．２０１６．１４０）を有する。イブジラストは、ＣＮＳ（Ｓａｎｆｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９ ３９：９６４－９７７）に良好に分布し、臨床的に関係する血漿濃度またはＣＮＳ濃度において、イブジラストはマクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）および二次的に、ＰＤＥ ３、４、１０および１１を選択的に阻害する。イブジラストはまた、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、抗炎症薬、ＰＡＦ拮抗薬、および血管拡張薬として作用する（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｏｒｔｓ）。イブジラストは、推定上グリア細胞の活性化を抑制することによって、哺乳類の中枢神経系に神経保護役割を果たすと考えられている（Ｍｉｚｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：４０４－４１１，２００４）。

【0005】

イブジラストは、虚血性脳卒中または気管支喘息に関連する症状を軽減するために日本で広く使用されてきた。最近の臨床試験では、中枢神経系の炎症性疾患である多発性硬化症（ＭＳ）の治療におけるその使用が検討されている（Ｎｅｗｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ．Ｎｅｔ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗｓ，２ Ａｕｇ．２００５）。本公報において開示されているように、この臨床試験は「再発寛解型ＭＳ」を治療することを期待されていた、しかしながら、進行型多発性硬化症に関する記述はない。米国特許第６，３９５，７４７号において、イブジラストは、多発性硬化症の治療として開示されており、これは一般的に、進行型多発性硬化症ではなく、再発寛解型多発性硬化症を意味すると理解されている。米国特許出願公開第２００６／０１６０８４３号は、断続的および短期的な痛みの治療のためのイブジラストを開示しているが、これは進行性神経変性疾患に関係する痛みではない。しかしながら、米国特許第９，３１４，４５２号は、イブジラストを、進行性神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症の治療として、開示している。同様に、米国特許第８，１３８，２０１号は、一次性進行型多発性硬化症および／または二次性進行型多発性硬化症の治療としてのイブジラストを開示している。

【0006】

インターフェロン（ＩＦＮ）は、病原体の存在に応答して宿主細胞によって産生および放出されるサイトカインであり、細胞間の伝達により免疫系の保護防御を引き起こす。インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）は、過去１５年間にわたってＲＲＭＳの治療法として使用されてきた。市販のＩＦＮ－βとしては、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）、およびＰｌｅｇｒｉｄｙ（商標）が挙げられる。

【0007】

症状の軽減または進行型多発性硬化症の治療のためのインターフェロン－ベータと組み合わせたイブジラストの使用は、これまでほとんど調査されないままであった。

【発明の概要】

【0008】

一態様では、進行型多発性硬化症の悪影響の軽減を必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者に、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとを投与することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる。

【0009】

一態様では、進行型多発性硬化症の治療を必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者に、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとを投与することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる。

【0010】

一態様では、進行型多発性硬化症の進行を遅らせることを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者に、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとを投与することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる。

【0011】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、別々の投与剤形で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、同じ投与剤形で投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、連続投与される。

【0013】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、少なくとも約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、少なくとも約１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間投与される。

【0014】

いくつかの実施形態では、方法の前に、ヒト患者は、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与の前に、インターフェロン－ベータを投与されている。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、相乗効果は、イブジラスト－インターフェロン－ベータの組み合わせの効果をイブジラスト単独と比較した場合、予想外に低いハザード比である。

【0015】

いくつかの実施形態では、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、経口投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、錠剤、カプセル、またはマイクロビーズの投与剤形で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、液体投与剤形で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、徐放性製剤として製剤化される。

【0016】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータは、非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータは、筋肉内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータは、皮下注射によって投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１ｍｇ／日～約４，０００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１ｍｇ／日～約７２０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも約３０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ／日～約４８０ｍｇ／日の量で投与される。

【0018】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日、約６４０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、１日に投与されるイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１つ、２つ、または３つの分量に分割される。

【0019】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータは、インターフェロン－ベータ－１ａである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約０．１ｍｃｇ／週～約５００ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約５ｍｃｇ／週～約２００ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約７．５ｍｃｇ／週～約３０ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約７．５ｍｃｇ／週、約１５ｍｃｇ／週、約２２．５ｍｃｇ／週、または約３０ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約２６．４ｍｃｇ／週～約１３２ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約２６．４ｍｃｇ／週、約６６ｍｃｇ／週、または約１３２ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約１３．２ｍｃｇ／週～約６６ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａは、約１３．２ｍｃｇ／週、約３３ｍｃｇ、または約６６ｍｃｇ／週の量で投与される。いくつかの実施形態では、１週間に投与されるインターフェロン－ベータ－１ａの量は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの分量に分割される。いくつかの実施形態では、分量は、少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間おいて投与される。

【0020】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータは、インターフェロン－ベータ－１ｂである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ｂは、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ｂは、約０．０６２５ｍｇ～約０．２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ｂは、約０．０６２５ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、約０．１８７５ｍｇ、または約０．２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ｂの量は、隔日投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ｂの量は、２日、３日、４日、５日、６日、または７日毎に投与される。いくつかの実施形態では、投与されるインターフェロン－ベータ－１ｂの量は、１つ、２つ、または３つの分量に分割される。

【0021】

いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症を超えて進行している。いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、一次性進行型多発性硬化症は、時折の停滞および一時的なわずかな改善が認められるが、別個の再発ではない、発症からの疾患進行を特徴とする。

【0022】

いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、二次性進行型多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、二次性進行型多発性硬化症は、初期再発寛解過程として特徴付けられ、その後に進行が続き、時折の再発、軽度の寛解、および停滞を伴うかまたは伴わない。

【0023】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳病変の持続性ブラックホールへの転換を減少させる。

【0024】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳容積減少を低減する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、ヒト患者の脳容積の変化を追跡することをさらに含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、再発の時間を引き延ばす。

【0026】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、持続的な障害の進行の可能性を低減する。

【0027】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、障害進行、疾患進行、および脳萎縮を遅らせる。

【0028】

いくつかの実施形態では、方法の前に、患者は、イブジラストの同時投与を除外した投与レジメンでインターフェロン－ベータを投与されている。

【0029】

いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されない。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されず、またヒト患者は、以前にグラチラマー酢酸塩を投与されてもいない。

【0030】

一態様では、ヒト患者の脳容積の変化を追跡する方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、ヒト患者の脳容積の変化を追跡することを含み、ヒト患者は、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとで治療されている。

【0031】

一態様では、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、（ｃ）薬学的に許容可能な担体と、を含む組成物が本明細書に提供される。

【0032】

一態様では、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、（ｃ）使用説明書と、を含むキットが本明細書に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】研究デザインを示す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

本開示の実施は、別途示されていない限り、当業分野の化学、生化学、および薬理学の従来的な方法を採用する。こうした技術は、文献内で完全に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．、ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、２０ｔｈ Ｅｄ．、ＦＤＡオレンジブック（ＦＤＡ’ｓ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、１１ｔｈ Ｅｄ．、２００５、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２００３を参照のこと。

【0035】

インターネット記事、ＦＤＡオレンジブック（ＦＤＡ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）（ＦＤＡのウェブサイトで利用可能）、書物、ハンドブック、ジャーナル記事、特許および特許出願を含む、本明細書に引用されるすべての刊行物は、上記であれ下記であれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0036】

定義
本開示を詳細に説明する前に、本開示は、添付の説明および図面から明らかであるように、特定の投与モード、患者集団などに限定されず、変更可能であることが理解されるべきである。

【0037】

本明細書および意図された特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「薬物」への言及は、単一の薬物だけでなく、同一または異なる薬物のうちの２つ以上を含み、「任意の賦形剤」への言及は、単一の任意の賦形剤だけでなく、同一または異なる任意の賦形剤のうちの２つ以上を指す、などである。

【0038】

本開示の説明および特許請求において、以下の用語は下記の定義に従って使用される。

【0039】

本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、組成物および方法が、列挙された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図する。「から本質的になる」とは、組成物および方法を定義するために使用される場合、記載された目的のための組み合わせに任意の本質的な有意性がある他の要素を除外することを意味する。したがって、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本的および新規な特性に実質的に影響を与えない他の材料または工程を除外しない。「からなる」は、他の成分の微量以上の要素、および実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。実施形態が、これらの用語の１つ（例えば、「含むこと」）によって定義される場合、本開示は、当該実施形態について「から本質的になる」、「からなる」などの代替的実施形態も含むことが理解されるべきである。

【0040】

「任意の」または「任意に」とは、その後に記載された状況が発生してもよく、発生しなくてもよいことを意味し、そのため記述はその状況が発生している場合とそれが発生しない場合とを含む。

【0041】

「薬学的に許容可能な賦形剤または担体」とは、任意に本開示の組成物に含めることができ、かつ患者に有意な有害な毒性効果をもたらさない賦形剤を指す。

【0042】

「薬学的に許容可能な塩」としては、アミノ酸塩、無機酸で調製された塩類、例えば塩化物塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物塩、および硝酸塩、または、前述のうちの任意の対応する無機酸形態から調整された塩類、例えば塩酸塩など、または有機酸で調整された塩類、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩、ならびに、エストレート、グルセプテート、およびラクトビオン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な陽イオンを含む同様に塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウム（置換アンモニウムを含む）が含まれるがこれらに限定されない。

【0043】

本明細書に記載される、「活性分子」または「活性薬剤」としては、インビボまたはインビトロで示され得る、何らかの薬理学的な、しばしば有益な、効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、物質の組成物、または混合物が含まれる。これには、食品、食品サプリメント、栄養素、栄養補助食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミン、およびその他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で使用される場合、用語は、患者に局所的または全身的効果をもたらす任意の生理学的または薬理学的活性物質をさらに含む。特定の実施形態では、活性分子または活性薬剤は、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩またはインターフェロン－ベータを含み得る。

【0044】

「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全体的にまたは完全に、を意味し、例えば、ある所与の数量の９５％以上を意味する。

【0045】

「対象」、「個体」または「患者」という用語は本明細書では互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物としては、マウス、齧歯類、ラット、サル、ヒト、家畜、イヌ、ネコ、スポーツ動物、およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。本開示では、対象、個体、または患者は、ヒトに関するものである。

【0046】

本明細書に提供される場合、組成物または薬剤の「薬理学的に有効な量」または「治療有効量」という用語は、進行型多発性硬化症の低減または好転など、望ましい応答を提供するための非毒性であるが十分な量の組成物または薬剤を指す。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、治療される状態の重症度、用いられる特定の薬剤または薬剤（複数（ｄｒｕｇｓ））、投与モードなどによって、対象ごとに異なる。本明細書に提供される情報に基づいて、日常的な実験を使用して当業者が、任意の個別の事例で適切な「有効な」量を決定することができる。

【0047】

「約」という用語は当業者によって理解されるものとなり、それが使用される状況に応じてある程度変化するものとなる。当業者にとって明らかではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」とは、特定用語のプラスまたはマイナス１０％を意味するものとなる。例えば、いくつかの実施形態では、それは特定用語のプラスまたはマイナス５％を意味するものとなる。特定の範囲は、本明細書では「約」という用語に先導される数値で提示されている。「約」という用語は、本明細書で使用される場合、それが先導するまさにその数値のリテラルサポートを提供するため、ならびに用語が先導する数値の近くまたは近似の数値である数値を提供するために使用される。数値が、特別に記載された数値の近くであるかまたは近似であるかのどちらであるかを判定するにあたり、近くのまたは近似の記載されていない数値は、それが存在する文脈で、特別に記載された数値と実質的等量を提供する数値であり得る。

【0048】

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、疾患または状態を阻害すること、すなわち、臨床症状の発現を阻止または抑制することを含む、患者における疾患もしくは状態または関連障害の任意の処置を意味する。また、「治療」または「治療する」は、疾患の症状（複数可）の発現を阻止すること、または疾患の症状（複数可）を好転させることも含む。本開示の様々な態様および実施形態の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、進行型多発性硬化症の１つ以上の兆候または悪影響の低減、軽減、または改善、１つ以上の臨床転帰の改善、硬化症の程度の低下、硬化症進行の遅延または減速、硬化症状態の改善、緩和、または安定化、および本明細書に記載される他の有益な結果が挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

いくつかの態様では、治療するという用語は、臨床転帰の改善を指す。「臨床転帰」という用語は、治療に対する患者の反応に関する任意の臨床観察または測定を指す。

【0050】

本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の特定の実施形態を示す一方で、詳細な説明および具体的な実施例は、本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、例示のみの方法によって与えられることが理解されるべきである。

【0051】

進行型多発性硬化症
本開示は、進行型の多発性硬化症に関連する症状の治療または軽減に関する。いくつかの実施形態では、進行型の多発性硬化症は、再発／寛解型多発性硬化症を除外している。開示された技術は、進行型多発性硬化症を有するヒト患者のための、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩とインターフェロン－ベータとの併用療法に関する。

【0052】

一態様では、進行型多発性硬化症の悪影響の軽減を必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者に、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとを投与することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されない。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されず、またヒト患者は、以前にグラチラマー酢酸塩を投与されてもいない。

【0053】

一態様では、進行型多発性硬化症の治療を必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者に、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとを投与することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されない。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されず、またヒト患者は、以前にグラチラマー酢酸塩を投与されてもいない。

【0054】

一態様では、進行型多発性硬化症の進行を遅らせることを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者に、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとを投与することを含む、それから本質的になる、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されない。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、グラチラマー酢酸塩を同時投与されず、またヒト患者は、以前にグラチラマー酢酸塩を投与されてもいない。

【0055】

４つのタイプの多発性硬化症が認識されている：（１）再発／寛解型多発性硬化症（ＲＲ多発性硬化症）、（２）二次性進行型多発性硬化症（ＳＰ多発性硬化症）、（３）進行型再発性多発性硬化症（ＰＲ多発性硬化症）、および（４）一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ多発性硬化症）。ＲＲ多発性硬化症は、特許請求の範囲に入るとみなされないが、他の型の多発性硬化症、すなわち、ＳＰ多発性硬化症、ＰＲ多発性硬化症、およびＰＰ多発性硬化症は、本発明の一態様であるとみなされる。すべてのタイプの進行型ＭＳにおいて、再発にかかわらず経時的に機能喪失がある。

【0056】

「再発／寛解型多発性硬化症（ＲＲ多発性硬化症）」は、新たな症状が現れる可能性があり、前の症状が現れるかまたは悪化する再発（増悪としても知られる）を特徴とする。再発に続いて寛解期が続き、寛解期の間、患者は、再発中に得た障害から完全にまたは部分的に回復する。再発は、数日間、数週間、または数か月間持続する可能性があり、回復は、ゆっくりかつ漸進的であり得るか、またはほぼ即時であり得る。多発性硬化症を呈する患者の大多数は、最初に再発／寛解型と診断される。これは典型的には、２０代または３０代のときであるが、かなり早期または後の診断も知られている。男性の約２倍の数の女性が、この多様性を呈している。

【0057】

「二次性進行型多発性硬化症（ＳＰ多発性硬化症）」において、再発／寛解型多発性硬化症を最初に患った患者は、再発の有無に関わらず、神経機能の漸進的な悪化を生じ始める。何年も後に、再発／寛解型多発性硬化症を患った多くの患者が、疾患の二次進行期に入る。これは、再発の間の疾患の漸進的な悪化を特徴とする。二次性進行型ＭＳの早期段階において、患者は、依然として数回の再発を経験する場合があるが、しばらくすると、これらの再発はまとまって一般的な進行になる。多くの場合、患者は、再発後に以前の機能レベルに戻らない。二次性進行型ＭＳ患者は、良好および不良な日または週を経験する場合があるが、再発出現後のある程度の寛解は別として、実際のところ回復はない。１０年後、再発／寛解型多発性硬化症患者の５０％が、二次性進行型を発現する。２５～３０歳までには、その数字は９０％まで上昇している。

【0058】

「進行型再発性多発性硬化症（ＰＲ多発性硬化症）」は、症状が最初に始まったときから障害のレベルの明らかな進行を示すが、急性出現後のある程度の回復と関連しているかまたはしていない可能性がある明らかな再発の出現を伴う。この型の多発性硬化症は、再発によって中断される、発症からの進行性の経過をたどる。再発の直後には顕著に回復するが、再発の間には症状が漸進的に悪化する。

【0059】

「一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ多発性硬化症）」は、寛解または再発が全くない、疾患の発症からの漸進的な進行を特徴とする。疾患活動性が横ばい状態になる期間がある場合があり、二次性進行型と同様に、良好および不良の日または週がある場合がある。ＰＰ多発性硬化症は、発症が典型的には３０代後半または４０代前半であり、男性が発症する可能性が女性と同じくらい高く、初期の疾患活動性は、脳ではなく脊髄にあるという点で、再発／寛解型ＭＳおよび二次性進行型ＭＳとは異なる。一次性進行型多発性硬化症は多くの場合、脳内に移動するが、再発／寛解型または二次性進行型よりも脳領域を損傷する可能性は低く、例えば、一次性進行型ＭＳ患者は、認知障害を発現する可能性がより低い。

【0060】

いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症を超えて進行している。いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、一次性進行型多発性硬化症は、時折の停滞および一時的なわずかな改善が認められるが、別個の再発ではない、発症からの疾患進行を特徴とする。いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、二次性進行型多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、二次性進行型多発性硬化症は、初期再発寛解過程として特徴付けられ、その後に進行が続き、時折の再発、軽度の寛解、および停滞を伴うかまたは伴わない。

【0061】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、インターフェロン－ベータ療法の補助として投与される。いくつかの実施形態では、方法の前に、ヒト患者は、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与の前に、インターフェロン－ベータを投与されている。いくつかの実施形態では、方法の前に、ヒト患者は、イブジラストの同時投与を除外した投与レジメンでインターフェロン－ベータを投与されている。

【0062】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータは、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の療法の補助として投与される。いくつかの実施形態では、方法の前に、ヒト患者は、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与の前に、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与されている。いくつかの実施形態では、方法の前に、ヒト患者は、インターフェロン－ベータの同時投与を除外した投与レジメンで、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与されている。

【0063】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、相乗効果は、イブジラスト－インターフェロン－ベータの組み合わせの効果をイブジラスト単独と比較した場合、予想外に低いハザード比である。

【0064】

「持続性ブラックホール」は、低信号病変として定義される。ブラックホール、またはＴ１強調磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン上の暗い領域は、ミエリンの喪失および軸索の喪失を示す。当業者が理解するように、Ｔ１強調スキャンは、縦緩和時間、短い緩和時間（ＴＲ）、および短いエコー時間（ＴＥ）（ＴＲ＜１０００ミリ秒、ＴＥ＜３０ミリ秒）を使用する。

【0065】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、脳病変の持続性ブラックホールへの転換を減少させる。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳病変の持続性ブラックホールへの転換を減少させる。

【0066】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、脳容積減少の低減する。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳容積減少を低減する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、ヒト患者の脳容積の変化を追跡することをさらに含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、再発の時間を引き延ばす。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、再発の時間を引き延ばす。

【0068】

一態様では、ヒト患者の脳容積の変化を追跡する方法が本明細書に提供され、本方法は、ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、ヒト患者の脳容積の変化を追跡することを含み、ヒト患者は、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータとで治療されている。

【0069】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、持続的な障害の進行の可能性を低減する。

【0070】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与は、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、障害進行、疾患進行、および脳萎縮を遅らせる。

【0071】

イブジラスト
本開示の方法は、分子、イブジラストの投与に基づく。イブジラストは、下記の構造を有する小分子薬物（２３０．３の分子量）である。

【化1】

【0072】

イブジラストはまた、ＣｈｅｍＢａｎｋ ＩＤ ３２２７、ＣＡＳ ＃ ５０８４７－１１－５、およびＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．５－２４－０３－００３９６に見出される。その分子式はＣ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏに対応する。イブジラストはまた、２－メチル－１－（２－（１－メチルエチル）ピラゾロ（１，５－ａ）ピリジン－３－イル）１－プロパノン；３－イソブチリル－２－イソプロピルピラゾロ（１，５－ａ）ピリジン］；および１－（２－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－プロパン－１－オンを含む、様々な化学名で知られている。イブジラストの他の同義語には、Ｉｂｕｄｉｌａｓｔｕｍ（ラテン語）、ＢＲＮ ０６５６５７９、ＫＣ－４０４、およびＭＮ－１６６が含まれる。その商標名はＫｅｔａｓ（登録商標）である。本明細書において言及されるように、イブジラストは、投与のためのそれの意図された製剤での使用に適切な、あらゆるその薬学的に許容可能な塩形態、プロドラッグ形態（例えば、対応するケタール）、溶媒和物、およびこれに類するものを含むことを意味する。

【0073】

イブジラストは、マクロファージ阻害因子（ＭＩＦ）の阻害剤である。イブジラストはまた、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３Ａ、４、１０Ａ１および１１Ａ１の選択的阻害剤（Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５３８：３９－４２，２００６）であり、またロイコトリエンＤ４およびＰＡＦ拮抗作用を有することが報告されてもいる。そのプロファイルには、他のＰＤＥ阻害剤および抗炎症剤と比較して、有効な抗炎症性および独特性が見られる。ＰＤＥは、３’－炭素上のリン酸エステル結合の加水分解を触媒して、対応する５’－ヌクレオチドの一リン酸塩を得る。したがって、それらは環状ヌクレオチドの細胞濃度を調節する。多くのホルモンおよび神経トランスミッタの細胞外受容体は第２のメッセンジャーとして環状ヌクレオチドを利用するため、ＰＤＥはこれらの細胞外信号に対する細胞性応答も調節する。ＰＤＥには少なくとも８つのクラスがある：Ｃａ _２ ＋／カルモジュリン依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）；ｃＧＭＰ－刺激型ＰＤＥ（ＰＤＥ２）；ｃＧＭＰ－阻害性ＰＤＥ（ＰＤＥ３）；ｃＡＭＰ－特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）；ｃＧＭＰ－結合性ＰＤＥ（ＰＤＥ５）；光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）；高親和性、ｃＡＭＰ－特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ７）；および高親和性ｃＧＭＰ－特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ９）。イブジラストは、炎症細胞（例えば、グリア細胞）への作用を介して炎症を抑制する役目を果たし、炎症促進性媒介物質および向神経活性媒介物質の両方の放出の抑制をもたらす。イブジラストは、炎症促進性サイトカイン（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α）の産生を抑制する場合もあり、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－１０）の産生を増強する場合がある。前述に関連する参照文献には以下が含まれる：Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）“Ｔｈｅ ｃＤＮＡ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｃｙｃｌｉｃ－ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ ＩＶ）ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ”Ｇｅｎｅ １２９：２３９－２４７、Ｒｉｌｅ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）“Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ”Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０２：２３９－２４６、Ｓｏｕｎｅｓｓ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）“Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ｏｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒｗａｙｓ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１：１０８１－１０８８、Ｓｕｚｕｍｕｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＴＮＦ．ａｌｐｈａ．ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｍａｉｎｌｙ ａｓ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ＣＮＳ”Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３７：２０３－２１２、Ｔａｋｕｍａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）“Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｓｔｒｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３３： ８４１－８４８。イブジラストは、良好なＣＮＳ浸透を示す。（Ｓａｎｆｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００９ ３９：９６４－９７７）。

【0074】

前述したように、任意の１つ以上の本明細書に記載される薬物、特にイブジラストへの言及は、該当する場合、あらゆるエナンチオマー、ラセミ混合物を含むエナンチオマー混合物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩形態、水和物（例えば、一水和物、二水和物など）、溶媒和物、異なる物理的形態（例えば、結晶性固体、非晶質固体）、代謝産物などを包含することを意味する。

【0075】

インターフェロン－ベータ
本開示の方法は、インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－ベータ）の投与に基づく。インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－ベータ）は、通常は線維芽細胞によって産生されるポリペプチドであり、抗ウイルス効果および抗増殖効果を有する。インターフェロン－ベータのその受容体への結合は、複雑な転写応答を誘導する。免疫細胞（ＭＳにおけるインターフェロン－ベータの治療効果の最も可能性の高い標的）において、インターフェロン－ベータは、抗原提示およびＴ細胞増殖を低減し、サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）発現を変化させ、抑制機能を回復させる。インターフェロン－ベータの治療形態は、細菌発現系（インターフェロン－ベータ－１ｂ）または哺乳類細胞（インターフェロン－ベータ－１ａ）において産生され得る。これらの形態は、それらのアミノ酸配列および翻訳後修飾にある程度の差異を有するが、インターフェロン－ベータ１ｂおよびインターフェロン－ベータ１ａに対する転写応答は、区別できないとは言わないにしても類似しているように思われる。生物学的応答および臨床効果は、インターフェロン－ベータの投与頻度の変化によって変化する。例えば、臨床試験において、インターフェロン－ベータ－１ａの週１回の筋肉内投与は、インターフェロン－ベータ－１ｂの隔日での皮下投与またはインターフェロン－ベータ－１ａの週３回の皮下投与と比較して、一過性の生物学的応答を誘発する。比較臨床試験は、生物学的応答の差異が臨床的に意義があること、およびより頻繁なインターフェロン－ベータ投与が優れた臨床応答をもたらすことを示唆している。市販のインターフェロン－ベータの例としては、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）、およびＰｌｅｇｒｉｄｙ（商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0076】

二次性進行型多発性硬化症の治療のためのインターフェロン－ベータの使用が調査されてきた。Ｆｉｌｉｐｐｉｎｉおよび共同研究者らは、組換えインターフェロン－ベータが、二次性進行型多発性硬化症患者における永久的な身体障害の発現を予防しなかったことを発見した（Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．，２０１２ Ｊａｎ １８；１：ＣＤ００５１８１．ｄｏｉ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００５１８１．ｐｕｂ３）。Ｔｒａｂｏｕｌｓｅｅおよび共同研究者らは、ＳＰＭＳ患者において、より多くの病変が慢性ブラックホールへと進み、修復能力の低減を示し、病変発現の自然史は、インターフェロン－ベータ－１ａ治療の影響を受けないように思われることを発見した（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ－Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ，Ｏｃｔ－Ｄｅｃ ２０１７，１－１１）。Ｊａｋｉｍｏｖｓｋｉおよび共同研究者らは、インターフェロン－ベータが二次性進行型多発性硬化症患者に有効ではなかったいくつかの臨床試験（ＥＵ ＳＰＭＳ、ＮＡ ＳＰＭＳ、ＳＰＥＣＴＲＩＭＳ、ＩＭＰＡＣＴ）を検証した（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．，ｄｏｉ：１０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ０３２００３）。

【0077】

投与方法
イブジラストまたはインターフェロン－ベータ投与は、様々な送達様式を介して達成され得る。イブジラストまたはインターフェロン－ベータの送達の好ましい方法は、全身送達および局所送達を含む。このような投与経路としては、経口、動脈内、髄腔内、脊髄内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、および吸入経路が挙げられるがこれらに限定されない。

【0078】

より具体的には、本開示のイブジラストまたはインターフェロン－ベータは、経口、直腸、鼻腔、局所的（経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含む）、膣腔、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、および皮内を含む）、髄腔内、および肺を含むがこれに限定されない、任意の適切な経路によって治療用に投与され得る。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはインターフェロン－ベータは、経口投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはインターフェロン－ベータは、注射を介して投与される。好ましい経路は、当然のことながら、レシピエントの状態および年齢、治療されている特定の症候群、ならびに用いられる薬物の特定の組み合わせによって変化する。

【0079】

いくつかの実施形態では、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、経口投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、注射を介して投与される。

【0080】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータベースの製剤は、非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータベースの製剤は、皮下または筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータベースの製剤は、注射を介して投与される。

【0081】

一態様では、本開示は、イブジラストとインターフェロン－ベータとの組み合わせの投与に関する。患者は多くの場合、治療持続期間にわたりしばしば１日複数回、複数のピルまたは投与剤形を使用することを嫌うため、患者のコンプライアンスおよび投与の容易さの観点から、このようなアプローチが好ましくあり得る。いくつかの実施形態では、本開示の組み合わせは、単一の投与剤形で投与される。あるいは、本開示の組み合わせは、別個の投与剤形として投与される。本開示の治療組成物を含む薬物が別個の投与剤形として投与され、かつ同時投与が必要である場合、イブジラストおよびインターフェロン－ベータは、同時に、順次任意の順序で投与されてもよく、または別個に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、連続投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、同時に投与される。「同時投与される」は、本明細書で使用される場合、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間以内である。

【0082】

投与量
治療用量は経験的に決定されることができ、治療される特定の状態、対象、ならびに組成物中に含まれる各活性薬剤の有効性および毒性によって変化する。投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、および全身状態、ならびに治療される状態の重症度、医療専門家の判断、および投与される特定の組み合わせによって異なる。

【0083】

治療有効量は、当業者によって決定されることができ、それぞれの特定の事例の要件に合わせて調節される。一般的に、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、単回投与量として、または複数回投与量としてのいずれかとして投与される、１日の総投与量で、約０．１ｍｇ／日～４，０００ｍｇ／日、約０．１～７２０ｍｇ／日、約６０～６００ｍｇ／日、または約１００～４８０ｍｇ／日の範囲であり、またはより好ましくは、約１～２４０ｍｇ／日、約３０～２４０ｍｇ／日、約３０～２００ｍｇ／日、約３０～１２０ｍｇ／日、約１～１２０ｍｇ／日、約５０～１５０ｍｇ／日、約６０～１５０ｍｇ／日、約６０～１２０ｍｇ／日、または約６０～１００ｍｇ／日の量である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０～２００ｍｇ／日からであり、単回投与量として、または複数回投与量としてのいずれかとして投与される。いくつかの実施形態では、複数回投与量には、１日当たり２回、３回、または４回の用量が含まれる。いくつかの実施形態では、複数回投与量には、１日当たり２回または３回の用量が含まれる。

【0084】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、約２０ｍｇ ＢＩＤまたはＴＩＤよりも大きい投与量を含む。いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日、またはそれ以上よりも大きい。

【0085】

いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも１１０ｍｇ／日、少なくとも１２０ｍｇ／日、少なくとも１３０ｍｇ／日、少なくとも１４０ｍｇ／日、少なくとも１５０ｍｇ／日、少なくとも１６０ｍｇ／日、少なくとも１７０ｍｇ／日、少なくとも１８０ｍｇ／日、少なくとも１９０ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも２２５ｍｇ／日、少なくとも２５０ｍｇ／日、少なくとも２７５ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも３２５ｍｇ／日、少なくとも３５０ｍｇ／日、少なくとも３７５ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、少なくとも４２５ｍｇ／日、少なくとも４５０ｍｇ／日、少なくとも４７５ｍｇ／日、少なくとも５００ｍｇ／日、少なくとも５２５ｍｇ／日、少なくとも５５０ｍｇ／日、少なくとも５７５ｍｇ／日、少なくとも６００ｍｇ／日、少なくとも６２５ｍｇ／日、少なくとも６５０ｍｇ／日、少なくとも６７５ｍｇ／日、少なくとも７００ｍｇ／日、または少なくとも７２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１００ｍｇ／日である。

【0086】

いくつかの実施形態では、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２５ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４７５ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５２５ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５７５ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６２５ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約６７５ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／ｄａｙである。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ／日である。

【0087】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量のいずれかとして投与される、約０．１ｍｃｇ／週～１０００ｍｃｇ／週、約０．１ｍｃｇ／週～５００ｍｃｇ／週、約０．１ｍｃｇ／週～２５０ｍｃｇ／週、約０．１ｍｃｇ／週～２００ｍｃｇ／週、約０．１ｍｃｇ／週～１５０ｍｃｇ／週、約０．１ｍｃｇ／週～１００ｍｃｇ／週、約０．１ｍｃｇ／週～５０ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～１０００ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～５００ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～２５０ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～２００ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～１５０ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～１００ｍｃｇ／週、約５ｍｃｇ／週～５０ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～１０００ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～５００ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～２５０ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～２００ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～１５０ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～１３５ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～１００ｍｃｇ／週、約２５ｍｃｇ／週～５０ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～１０００ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～５００ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～２５０ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～２００ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～１５０ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～１３２ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～１００ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週～５０ｍｃｇ／週、または約１０ｍｃｇ／週～７０ｍｃｇ／週の１週間の総投与量の範囲である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量のいずれかとして投与される約７．５～３０ｍｃｇ／週からである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量のいずれかとして投与される約２６．４～１３２ｍｃｇ／週からである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量のいずれかとして投与される約１３．２～６６ｍｃｇ／週からである。いくつかの実施形態では、複数回投与量には、１日当たり２回、３回、４回、または５回の用量が含まれる。いくつかの実施形態では、複数回投与量は、少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間おいて投与される。

【0088】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約５ｍｃｇ／週、約５．５ｍｃｇ／週、約６ｍｃｇ／週、約６．５ｍｃｇ／週、約７ｍｃｇ／週、約７．５ｍｃｇ／週、約８ｍｃｇ／週、約９ｍｃｇ／週、約９．５ｍｃｇ／週、約１０ｍｃｇ／週、約１３．２ｍｃｇ／週、約１５／ｍｃｇ／週、約２０ｍｃｇ／週、約２２．５ｍｃｇ／週、約２６．４ｍｃｇ／週、約３０ｍｃｇ／週、約３３ｍｃｇ／週、約３５ｍｃｇ／週、約４０ｍｃｇ／週、約４５ｍｃｇ／週、約５０ｍｃｇ／週、約５５ｍｃｇ／週、約６０ｍｃｇ／週、約６５ｍｃｇ／週、約６６ｍｃｇ／週、約７０ｍｃｇ／週、約７５ｍｃｇ／週、約８０ｍｃｇ／週、約８５ｍｃｇ／週、約９０ｍｃｇ／週、約９５ｍｃｇ／週、約１００ｍｃｇ／週、約１０５ｍｃｇ／週、約１１０ｍｃｇ／週、約１１５ｍｃｇ／週、約１２０ｍｃｇ／週、約１２５ｍｃｇ／週、約１３０ｍｃｇ／週、約１３２ｍｃｇ／週、約１３５ｍｃｇ／週、約１４０ｍｃｇ／週、約１４５ｍｃｇ／週、約１５０ｍｃｇ／週、約１５５ｍｃｇ／週、約１６０ｍｃｇ／週、約１６５ｍｃｇ／週、約１７０ｍｃｇ／週、約１７５ｍｃｇ／週、約１８０ｍｃｇ／週、約１８５ｍｃｇ／週、約１９０ｍｃｇ／週、約１９５ｍｃｇ／週、約２００ｍｃｇ／週、約２２５ｍｃｇ／週、約２５０ｍｃｇ／週、約２７５ｍｃｇ／週、または約３００ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約７．５ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約１３．２ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約１５ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約２２．５ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約２６．４ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約３０ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約３３ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約６６ｍｃｇ／週である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、約１３２ｍｃｇ／週である。

【0089】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量として投与される約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～７５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～２．５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～１００ｍｇ、約０．０５ｍｇ～７５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～５０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～２０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～２．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～１ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～１００ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～７５ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～５０ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～２５ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～２０ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～１０ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～５ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ～２．５ｍｇ、または約０．０６２５ｍｇ～１ｍｇの総投与量の範囲である。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量のいずれかとして投与される約０．２５ｍｇからである。いくつかの実施形態では、複数回投与量には、１日当たり２回、３回、または４回の用量が含まれる。いくつかの実施形態では、投与は、隔日である。いくつかの実施形態では、投与は、２日、３日、４日、５日、６日、または７日毎である。

【0090】

いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量として投与される約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０６２５ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１８７５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、または約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回投与量または複数回投与量のいずれかとして投与される約０．０６２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回用量または複数回用量のいずれかで投与される約０．１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回用量または複数回用量のいずれかで投与される約０．１８７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、インターフェロン－ベータ－１ａまたはインターフェロン－ベータ－１ｂなどのインターフェロンの治療有効量は、単回用量または複数回用量のいずれかで投与される約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、複数回投与量には、１日当たり２回、３回、または４回の用量が含まれる。いくつかの実施形態では、投与は、隔日である。いくつかの実施形態では、投与は、２日、３日、４日、５日、６日、または７日毎である。

【0091】

投与量、および治療される正確な状態に応じて、投与は、１日から数日、数週、数ヶ月、および数年にもわたる時間経過の間、１日１回、２回、３回、または４回であってもよく、さらには患者の生存期間でさえあり得る。例示的な投与レジメンは、少なくとも約１週間、約１～４週間、約１～８週間、１～１２週間、１～１６週間、１～２０週間、１～２４週間、１～３６週間、１～４８週間、１～５２週間、１～６０週間、１～７２週間、１～８４週間、１～９６週間、１週間～１年間、１週間～２年間、１週間～３年間、１週間～４年間、１週間～５年間、またはそれ以上の期間継続する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、少なくとも約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間の期間である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間の期間である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、少なくとも約１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間の期間である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、約１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間の期間である。

【0092】

実際には、本開示または活性薬剤の任意の所与の組成物の単位用量は、臨床医の判断、患者のニーズなどに応じて、様々な投与スケジュールで投与できる。特定の投与スケジュールは、当業者に公知であるか、または日常的な方法を使用して実験的に決定することができる。例示的な投与スケジュールとしては、限定されないが、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回の投与などが挙げられる。

【0093】

製剤
イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータなどの本明細書に記載される活性薬剤は、以下に記載される１つ以上の追加の成分を任意に含有し得る製剤中で投与されてもよい。

【0094】

一態様では、（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、（ｃ）薬学的に許容可能な担体とを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる組成物が本明細書に提供される。

【0095】

別の態様では、治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤／担体とを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる第１の組成物、および治療有効量のインターフェロン－ベータを含む、それからから本質的になる、またはそれからからなる第２の組成物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤／担体が本明細書に提供される。

【0096】

賦形剤／担体
本開示の組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体をさらに含み得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ ４００、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモホール、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩類、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例えば、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなど）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、その組み合わせ、などが挙げられる。

【0097】

本開示の組成物は、例えば、糖、誘導体化された糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーのうちの１つ以上の炭水化物を含み得る。特定の炭水化物賦形剤には、例えば、単糖類、例えばフルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボース、および類似のものなど、二糖類、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース、および類似のものなど、多糖類、例えばラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンおよび類似のものなど、ならびにアルジトール、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール、および類似のものなどが挙げられる。

【0098】

本開示の組成物における使用に適しているのはまた、デンプングリコール酸ナトリウムおよび直接圧縮可能な改質デンプンなどのジャガイモおよびトウモロコシベースのデンプンである。

【0099】

さらなる代表的な賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、およびその組み合わせなどの、無機塩または緩衝剤が含まれる。

【0100】

本開示の組成物は、１つ以上の抗酸化剤も含み得る。抗酸化剤を使用して酸化を防ぎ、それによって調製の薬物または他の成分の劣化が防止される。本開示で使用するための適切な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびその組み合わせが含まれる。

【0101】

追加的な例示的賦形剤には、ポリソルベートなどの界面活性剤、例えば「Ｔｗｅｅｎ ２０」および「Ｔｗｅｅｎ ８０」、ならびにＦ６８、およびＦ８８など（両方ともＢＡＳＦ、マウントオリーブ、ニュージャージー州から入手可能）のプルロニック、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ならびにホスファチジルエタノールアミン）、脂肪酸および脂肪酸エステル、コレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡなどのキレート剤、亜鉛および他のこのような適切な陽イオンがある。

【0102】

さらに、本開示の組成物は、１つ以上の酸または塩基を任意に含み得る。使用され得る酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびその組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、限定されないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびその組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。

【0103】

組成物中の任意の個別の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性薬剤成分の投与量要件、および組成物の特定のニーズに応じて変化する。典型的には、任意の個別の賦形剤の最適量は、日常的な実験を通して、すなわち、様々な量の賦形剤（低から高の範囲にわたる）を含む組成物を調製すること、安定性およびその他のパラメータを調べること、そして次に最適な性能が有意な悪影響を受けずに達成される範囲を決定することによって、決定される。

【0104】

しかしながら、一般的には、賦形剤は、賦形剤の約１重量％～約９９重量％、好ましくは約５重量％～約９８重量％、より好ましくは約１５重量％～約９５重量％の量で組成物中に存在する。一般に、本開示のイブジラスト組成物中に存在する賦形剤の量は、以下から選択される：少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、またはさらに９５重量％。

【0105】

他の賦形剤と共にこれらの前述の医薬賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３．ｓｕｐ．ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。

【0106】

他の活性物質
本開示による製剤（またはキット）は、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータに加えて、１つ以上の追加の活性剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、イブジラストおよび／またはインターフェロン－ベータとは異なる作用機序を有する治療剤である。このような活性成分は、ＦＤＡオレンジブック、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、１１ｔｈ Ｅｄ．、２００５、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２００３に記載されていることを見出し得る。

【0107】

持続的な送達製剤
いくつかの実施形態では、組成物は、好ましくは、安定性を改善するために、かつイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、および／またはインターフェロン－ベータの半減期を延長させるために製剤化される。例えば、イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータは、制御されたまたは徐放性の製剤で送達され得る。制御されたまたは徐放性の製剤は、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩を、例えば、リポソーム、非吸収性不浸透性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニルコポリマーおよびハイトレル（Ｈｙｔｒｅｌ）（登録商標）コポリマーなど、膨潤性ポリマー、例えばヒドロゲルなど、または吸収性ポリマー、例えばコラーゲンおよび吸収性縫合糸の作成に利用されるような特定のポリ酸またはポリエステルなどの、担体またはビヒクルに組み込むことによって調製される。さらに、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩は、カプセルに入れられ得る、粒子状の担体に吸着させ得る、またはそれに関連付けられ得る。粒子状の担体の例としては、ポリメチルメタクリレートポリマー由来のもの、ならびにポリ（ラクチド）および、ＰＬＧとして知られるポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）由来の微粒子が挙げられる。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９３）１０：３６２－３６８、およびＭｃＧｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ．（１９９６）を参照のこと。

【0108】

この目的のために適切な徐放性ポリマーは当業界で公知であり、セルロースエーテルなどの疎水性ポリマーを含む。適切なセルロースエーテルの非限定的な例としては、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；ポリビニルエステル、例えば酢酸ポリビニル、ポリアクリル酸エステル、メタクリル系およびアクリレートポリマー（ｐＨ独立型）など；高分子量ポリビニルアルコールおよびワックス、例えば脂肪酸およびグリセリド、メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール－無水マレイン酸コポリマーなど；エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー；アミノアルキルメタクリレートコポリマー；ならびにこれらの混合物が挙げられる。

【0109】

送達形態
本明細書に記載される組成物は、すべてのタイプの製剤、特に全身投与または髄腔内投与に適した製剤を包含する。経口投与剤形には、錠剤、ロゼンジ、カプセル、シロップ、経口懸濁剤、乳剤、顆粒、マイクロビーズ、およびペレットが含まれる。いくつかの実施形態では、経口投与剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、またはマイクロビーズ投与剤形である。いくつかの実施形態では、経口投与剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は徐放性錠剤である。いくつかの実施形態では、経口投与剤形はカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは徐放性カプセルである。いくつかの実施形態では、経口投与剤形は、液体投与剤形である。いくつかの実施形態では、経口投与剤形は、徐放性製剤である。

【0110】

代替的製剤には、エアロゾル、経皮パッチ、ゲル、クリーム、軟膏、坐剤、粉末または再構成され得る凍結乾燥物、ならびに液体剤が含まれる。例えば注射の前に固体組成物を再構成するための適切な希釈剤の例としては、注射用静菌水、水中５％のデキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびその組み合わせを含む。液体医薬組成物に関して、溶液および懸濁液が想定される。好ましくは、本開示のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の組成物は、経口投与に適したものである。

【0111】

ここで経口送達製剤に注目すると、錠剤は圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分または添加剤を用いて作製できる。圧縮された錠剤は、例えば、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、および／または界面活性剤または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒など自由に流動する形態の活性成分を適切な錠剤成形機で圧縮することによって調製する。

【0112】

成形錠剤は、例えば、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な錠剤成形機で成形することによって作製する。錠剤は任意にコーティングされたり、または刻み目を入れられたりする場合があり、また望ましい放出プロファイルを提供するために様々な比率で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、活性成分の遅い、または制御された放出を提供するように製剤され得る。錠剤には任意に、薄膜、糖コーティング、または腸溶性コーティングなどのコーティングが提供され、胃以外の腸の部分に放出を提供することができる。錠剤およびカプセル作製のためのプロセス、装置、およびトール（ｔｏｌｌ）製造業者は、当該技術分野で周知である。

【0113】

口内の局所投与のための製剤には、一般的にスクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付きの基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。

【0114】

局所投与のための医薬組成物はまた、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化されてもよい。

【0115】

あるいは、製剤は、パッチ（例えば、経皮パッチ）の形態であってもよく、または活性成分で、および任意に１つ以上の賦形剤または希釈剤で含浸された包帯または絆創膏などの外傷用医薬材料であってもよい。局所製剤はさらに、例えばいくつかの例としては、ジメチルスルホキシド・ビサボロール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅｍ ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピルおよびＤ－リモネンなどの、皮膚またはその他の患部を介しての成分の吸収または浸透を強化する化合物を含むことができる。

【0116】

乳剤の場合は、油相は、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は単に乳化剤（そうでなければエマルジェントとして知られる）を含み得るが、少なくとも１つの乳化剤の脂肪および／または油との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれることが好ましい。全体として、安定剤を伴う、または安定剤を伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうは油および／または脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化剤の軟膏基剤を構成する。例示的なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

【0117】

直腸投与のための製剤は、典型的には、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐薬の形態である。

【0118】

膣投与に適した製剤は一般的に、坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレーの形態を取る。

【0119】

担体が固体である場合の鼻の投与に適した製剤は、例えば約２０～約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを持つ粗い粉末を含む。こうした製剤は、典型的には、例えば鼻に近接して保持されている粉末の容器から、鼻通路を介した急速な吸入によって投与される。あるいは、鼻送達用の製剤は、液体、例えば、鼻のスプレーまたは点鼻液などの液体の形態であってもよい。

【0120】

吸入用のエアロゾル化可能な製剤は、乾燥粉末の形態（例えば、乾燥粉末吸入器による投与に適した）であってもよく、または代替的に、例えばネブライザーで使用するために、液体形態であってもよい。エアロゾル化された溶液を送達するためのネブライザーは、ＡＥＲｘ（登録商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）、およびＡｃｏｒｎ ＩＩ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を含む。本開示の組成物はまた、薬学的に不活性な液体推進剤（例えばクロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン）に本明細書に記載される薬物の組み合わせの水溶液、または懸濁液を含有する、加圧式計量式吸入器（ＭＤＩ）、例えばＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）計量式吸入器、を使用して送達されてもよい。

【0121】

非経口投与に適した製剤には、注射に適した水性および非水性の等張滅菌溶液、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。

【0122】

本開示の非経口製剤は、単位用量または複数回用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアルなど、に任意に含まれ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用の水、の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述のタイプの滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。

【0123】

本開示の製剤はまた、非徐放性製剤と比較した場合、薬物成分の各々が経時的に徐々に放出または吸収されるように、徐放性製剤であってもよい。徐放性製剤は、活性薬剤のプロドラッグ形態、リポソームまたはポリマーマトリクスなどの遅延放出性薬物送達システム、ヒドロゲル、あるいは、ポリエチレングリコールなどのポリマーの活性薬剤との共有結合を使用し得る。

【0124】

特に上述された成分に加えて、本開示の製剤は、医薬品技術分野において従来的なその他の薬剤、および例えば経口投与形態に用いられる特定のタイプの製剤を任意に含んでもよく、経口投与用組成物はまた、甘味料、増粘剤、または香味剤として追加的な薬剤を含んでもよい。

【0125】

キット
使用説明書を伴う、本開示の少なくとも１つの組み合わせ組成物（複数可）を含むキットもまた、本明細書に提供される。

【0126】

例えば、薬物自体の各々が、個々の投与剤形または別個の投与剤形として投与される場合、キットは、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータを、使用説明書と共に含む。イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータは、投与のための説明書と共に考慮されたとき、包装が薬物成分の各々の投与されるべき方法を明確に示す限り、投与に適した任意の方法で包装され得る。

【0127】

例えば、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータを含む例示的キットにおいて、キットは、日毎などの任意の適切な期間によって組織化され得る。一例として、１日目について、代表的なキットは、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの各々の単位投与量を含み得る。それぞれの薬物を１日２回投与する場合、キットは、第１日目に対応して、投与のタイミングの指示説明書と共に、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータ各々の２列の単位投与剤形を含み得る。あるいは、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが投与のタイミングまたは数量において異なる場合、それは、包装および説明書に反映される。上記による様々な実施形態は、簡単に想定されてもよく、また当然ながら、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータに加えて、治療に用いられる薬物の特定の組み合わせ、その対応する投与剤形、推奨投与量、意図される患者集団、およびこれに類するものに依存する。包装は、医薬品の包装に一般的に用いられる任意の形態であってもよく、異なる色、包装材料、不正開封防止機構が付いた包装、ブリスターパック、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）、およびこれに類するものなどの多数の特徴のいずれかを利用してもよい。

【0128】

本開示は、好ましい特定の実施形態と併せて説明されているが、前述の説明ならびに以下の実施例も、本開示の範囲を説明することを意図しており、限定することを意図してはいないことが理解されるべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点および修正は、本開示が関連する当業者にとって明らかであろう。

【0129】

任意の特許、公開特許出願、書物、ハンドブック、ジャーナル刊行物、またはＦＤＡオレンジブックを含む、本出願で言及されたすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0130】

以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を説明する目的に対して与えられており、本開示をいかなる形式にも制限することを意図していない。当業者であれば、本開示は、それら本明細書に固有の目的、目標、および利点だけでなく、目的を実行するように、かつ述べられた目標および利点を取得するように、良好に適合されていることを容易に理解するであろう。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、実施形態を現在代表するものであり、また例示であり、本開示の範囲に対する限界を意図するものではない。特許請求の範囲によって定義される本開示の精神内に包含される変更および他の使用を、当業者は想定するであろう。

【実施例】

【0131】

実施例１
これは、長期ＭＳ疾患修飾療法（ＤＭＴ）での治療が進行中ではないか、あるいはグラチラマー酢酸塩（ＧＡ）またはインターフェロン－ベータ（ＩＦＮβ－１ａ［Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）］もしくはＩＦＮβ－１ｂ［Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）］）治療のいずれかを受けている、一次性または二次性進行型多発性硬化症を患っている対象において、９６週間にわたって１日２回投与されたイブジラストの安全性、忍容性、および活動性を評価するために設計された多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験であった。治験薬を、グラチラマーまたはインターフェロン－ベータ治療の補助として投与した。

【0132】

研究の主要目的は以下のとおりである：
・脳実質分画（ＢＰＦ）を使用した全脳萎縮に対する定量的磁気共鳴画像（ＭＲＩ）分析によって測定される、９６週の時点のプラセボと比較したイブジラスト（１００ｍｇ／日）の活性を評価すること、ならびに
・一次性および二次性進行型多発性硬化症を患っている対象において経口投与した、プラセボと比較したイブジラスト（１００ｍｇ／日）の安全性および忍容性を評価すること。

【0133】

主な副次的目的は、以下によって測定される、プラセボと比較した９６週の時点のイブジラストの活性を評価することであった：
・下行錐体の白質路における拡散テンソル画像（ＤＴＩ）、
・正常に見える脳組織における磁化移動率（ＭＴＲ）画像、
・光干渉断層撮影（ＯＣＴ）によって測定される網膜神経線維層、および
・皮質縦萎縮検出アルゴリズム（ＣＬＡＤＡ）によって測定される皮質萎縮。

【0134】

追加の副次的結果は、プラセボと比較した９６週の時点のイブジラストの以下に対する活性を測定することであった：
・Ｔ１病変容積、Ｔ２病変容積、および年間再発率によって測定される炎症性疾患活動性、
・総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）および多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）によって測定される障害、
・記号数字モダリティ検査および選択想起検査によって測定される認知障害、
・多発性硬化症影響スケール（ＭＳＩＳ－２９）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５次元（ＥＱ－５Ｄ）、およびショートフォーム－３６健康調査（ＳＦ－３６）によって測定される生活の質、ならびに
・簡易疼痛質問票（ＢＰＩ）によって測定される神経障害痛。

【0135】

三次目的の第１のセットは、以下の一次および二次の画像転帰尺度によって測定される、プラセボと比較した１年の時点のイブジラストの活性を評価することであった：脳実質分画（ＢＰＦ）を使用した全脳萎縮、下行錐体の白質路における拡散テンソル画像（ＤＴＩ）、正常に見える脳組織における磁化移動率（ＭＴＲ）画像、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）によって測定される網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）、および皮質縦萎縮検出アルゴリズム（ＣＬＡＤＡ）によって測定される皮質萎縮。

【0136】

三次目的の第２のセットは、全脳灰白質分画、灰白質における磁化移動率（ＭＴＲ）、ベースライン以降の新しいＴ１病変、およびベースライン以降の新しいＴ２病変によって測定される、プラセボと比較した９６週の時点のイブジラスト（ＭＮ－１６６）の活性を評価することであった。

【0137】

探索的目的には、集団ＰＫアプローチを使用したイブジラストの薬物動態（ＰＫ）の評価、脳脊髄液（ＣＳＦ）および血清バイオマーカーと進行性障害の画像および臨床尺度との相関、固有の第２相エンドポイントの特定、ならびに複合ＭＲＩスケール（ＢＰＦ、ＭＴＲ、およびＤＴＩの組み合わせ）が含まれる。

【0138】

イブジラストおよびその代謝産物６，７－ジヒドロジオール（ＤＨＤ）の分析のための血液試料を、８、４８、および９６週目の予定された訪問中に採取した。正確なサンプリング時間および前の投与に関連する時間を症例報告書に記録した。ＮＯＮＭＥＭプログラム（Ｉｃｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用した集団ＰＫモデリングを使用して、健康な対象およびＭＳを有する対象におけるイブジラストの薬物動態特性を特徴付けた。集団解析は、選択した共変量を評価して、それらが個人間のＰＫパラメータ推定値の差に寄与したかどうかを判定した。共変量には、とりわけ、人口統計学的変数（年齢、性別、体重、および人種）、クレアチニンクリアランス（腎機能のマーカーとして）、肝酵素レベル（肝機能のマーカーとして）、血液化学変数、ならびにベースライン時の関連する疾患共変量が含まれた。さらに、イブジラストの薬物動態に対する併用薬の効果も評価した。

【0139】

合計２５５名の２１～６５歳の男性および女性の対象を、２つの治療群（イブジラスト１００ｍｇ／日または対応するプラセボ）のうちの１つに登録した。対象の無作為化を、疾患状態（ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳ）、および免疫賦活療法の状態：「未治療」、ＧＡ、またはインターフェロン－ベータによって層別化した。対象は、本研究に参加している間、インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）またはグラチラマー酢酸塩の使用を継続することが許可された。研究中、対象は、一方の注射可能な薬剤から他方の薬剤への変更が許可された。ペグ化インターフェロンベータ－１も許可された（ＦＤＡにより承認された場合）。吸入ステロイドおよび局所ステロイドは許容される。再発出現が起こった場合、治療を行う神経科医が処方したように、単一コースの全身性コルチコステロイドが許可された。対象は、４、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、および９６週目に、定期的な追跡訪問のためにクリニックに戻った。

【0140】

研究参加前および研究参加中に以下の薬剤が禁止された：
・スクリーニング前３か月以内の全身性コルチコステロイド治療（吸入ステロイドまたは局所ステロイドは許容される）。
ｏ臨床的再発の治療には、単一コースの全身性コルチコステロイド治療が許可された
・断続的な全身性コルチコステロイドの進行中の使用（すなわち、月１回または月２回の静脈内メチルプレドニゾロン）
・スクリーニングから６か月以内の経口免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、テリフルノミド［Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標）］）、
・スクリーニングから６か月以内のミトキサントロンまたはナタリズマブ、
・スクリーニングから３か月以内のフィンゴリモドまたはフマル酸ジメチル［Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）］、
・スクリーニングから１２か月以内のリツキシマブまたは他のＢ細胞療法、
・グラチラマー酢酸塩およびインターフェロン－ベータ（任意の製剤）以外の他のＭＳ疾患修飾療法（ＤＭＴ）の進行中の使用。

【0141】

研究参加中に以下の薬剤が禁止される：シメチジン、シクロスポリン、ドロネダロン、ロピナビル、プロベネシド、キニジン（Ｎｅｕｄｅｘｔａを含む）、ラノラジン、リファンピシン、リトナビル、およびチプラナビル。

【0142】

研究に参加するには、対象は、２０１０ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｎｅｌ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従った二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）または一次性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、Ｓｗａｎｔｏｎ’ｓ ＭＲＩ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従った脳ＭＲＩにおける典型的なＭＳ病変、および以下のいずれかによって測定される過去２年間の障害進行の臨床的証拠の確定診断を受けていなければならない：
・少なくとも０．５点の全体的なＥＤＳＳの悪化（遡及的に評価されてもよいが、臨床的再発中は不可）、または
・２５フィート歩行（２５－ＦＷ）の２０％の悪化、または
・両手の９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）の２０％の悪化。

【0143】

二重盲検治療フェーズは、ベースライン訪問およびその後に予定された１０回のクリニック訪問からなった。ベースライン訪問は、スクリーニング訪問後４５日以内に行われなければならなかった。ベースライン訪問（１日目）において、スクリーニング評価をすべて完了し、適格基準を満たし続けた対象を、１：１の比率で２つの治療群（イブジラスト１００ｍｇ／日またはプラセボ）のうちの１つに無作為化した。

【0144】

図１は、研究デザインを示す。対象は、ベースライン訪問（１日目）の夜に、初回用量の治験薬（３０ｍｇのイブジラストまたはプラセボ）を摂取した。２日目の朝、すべての対象は、１４日目までの３カプセルＢＩＤ投与レジメンを開始した。イブジラストに無作為化された対象は、２日目に６０ｍｇ／日（３０ｍｇ ＢＩＤ）から開始し、１４日目まで６０ｍｇ／日を続けた。１５日目から、すべての対象は、５カプセルＢＩＤ投与レジメンに投与量を増加させ、イブジラスト治療群に無作為化された対象は、１００ｍｇ／日を摂取していた。

【0145】

１５日目以降、耐えられない副作用（例えば、悪心、下痢、めまい）を有する対象には、４カプセルを１日２回（イブジラスト摂取の対象は８０ｍｇ／日）、または３カプセルを１日２回（イブジラスト摂取の対象は６０ｍｇ／日）のいずれかに用量を低減させた。１４日目の終わりに耐えられない副作用（例えば、悪心、下痢、めまい）を有する対象には、治験責任医師の判断で３カプセルを１日２回継続して摂取させた。治験責任医師の判断で、イブジラストの１日用量を、治療の最初の８週間にわたって、３カプセルを１日２回、４カプセルを１日２回、および５カプセルを１日２回の間で調整する可能性があった。治験責任医師の判断で、イブジラストの１日用量を、忍容性を改善するために必要な場合は、１日３回に分割して摂取することができた。治療の最初の８週間の終わりに、対象は、その時点での治験薬の１日用量を維持していなければならない（１日６カプセル、１日８カプセル、または１日１０カプセル）。投与間隔は、治験責任医師の判断で、１日２回または１日３回のいずれかであった。また、治験責任医師の判断で、研究全体にわたって投与間隔を１日２回～３回に変更することもできた。

【0146】

対象は、４、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、および９６週目に、定期的な追跡訪問のためにクリニックに戻った。再発の可能性を示唆する症状を経験した対象は、治験責任医師への通知から３日以内にクリニックに戻り、適切な評価を受けた。治験薬を早期に中止した対象には、研究の終了（９６週目）まで半年毎のフォローオフの治験薬を継続するように求めた。

【0147】

ＧＡまたはインターフェロン－ベータによる同時治療が許可された。インターフェロン－ベータの例示的なレジメンは、以下のとおりであった：
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）：
・３０ｍｃｇ ＩＭ ｑＷｋ
・最初の週に７．５ｍｃｇ ＩＭから開始して、インフルエンザ様症状を低減する充填済みＩＭ注射器を備えた、ＡＶＯＳＴＡＲＴＧＲＩＰ滴定キットを使用して滴定され得、その後３週間にわたって３０ｍｃｇ／週の推奨用量まで７．５ｍｃｇ／週ずつ増加。
Ｒｅｂｉｆ（登録商標）：４４ｍｃｇの目標用量
・１～２週目：８．８ｍｃｇ ＳＣ ３回／週（少なくとも４８時間あける）
・３～４週目：２２ｍｃｇ ＳＣ ３回／週
・５週目以降：４４ｍｃｇ ＳＣ ３回／週
Ｒｅｂｉｆ（登録商標）：２２ｍｃｇの目標用量
・１～２週目：４．４ｍｃｇ ＳＣ ３回／週（少なくとも４８時間あける）
・３～４週目：１１ｍｃｇ ＳＣ ３回／週
・５週目以降：２２ｍｃｇ ＳＣ ３回／週
Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）：
・最初に０．０６２５ｍｇ（０．２５ｍＬ）ＳＣを隔日、０．２５ｍｇ（１ｍＬ）ＳＣの目標用量を隔日まで２週間毎に２５％増加。
・１および２週目：０．０６２５ｍｇを隔日皮下投与（推奨用量の２５％）
・３および４週目：０．１２５ｍｇを隔日皮下投与（推奨用量の５０％）
・５および６週目：０．１８７５ｍｇを隔日皮下投与（推奨用量の７５％）
・７週目以降：０．２５ｍｇを隔日皮下投与（推奨用量の１００％）
Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）：
・０．０６２５ｍｇ（０．２５ｍＬ）ＳＣを隔日から開始し、６週間の期間にわたって０．２５ｍｇ（１ｍＬ）を隔日まで増加する
・推奨用量は、０．２５ｍｇを隔日皮下投与である。

【0148】

選択されたデータは、Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，８４６－８５５に示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0149】

障害の進行を、Ｃｏｘ比例ハザード回帰を使用して、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ、０．５点単位で０～１０の範囲、より高いスコアがより大きい障害を示す）のスコアに従って測定した。確認された障害進行を、少なくとも２０週間持続した、ベースラインからの少なくとも１．０点のＥＤＳＳスコアの増加（または５．０超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者については０．５点以上の増加）として定義した。２０週の確認された障害進行（ＥＤＳＳスコアによって測定）について、プラセボと比較したイブジラストのハザード比は、０．７４（９５％ ＣＩ、０．４３～１．２８）であった。表１は、サブグループ毎の２つの治療のＣｏｘハザード比を示す。表２は、患者集団を示す。

【0150】

【表1】

【0151】

【表2】

【0152】

予想外のことに、併用薬ＧＡとして摂取したサブグループでは、プラセボ群がイブジラストよりも優れていたのに対し、他の２つのサブグループでは、イブジラストが、確認された障害進行までの時間に関してプラセボよりも優れていた。

【0153】

インターフェロン－ベータを摂取したサブグループにおける２つの治療群間の差は顕著であった（７２週目に進行なしの可能性は、プラセボ群の０．８０４と比較してイブジラスト群では０．９５２であった）。このサブグループの２つの治療群（すなわち、インターフェロン－ベータの投与を受けている対象）の間には、ハザード比に関しても明らかな分離がある：確認された障害の進行のハザード比０．２３８（９０％ ＣＩ：０．０３６～１．５８９）。さらに、９６週目に障害進行（９６週目が治療中のＥＤＳＳ測定のための最後の訪問であったため、確認された進行ではない）を有する対象の割合について、治療群間に有意差があり、プラセボ群に対するイブジラスト群の優越性を示す：イブジラスト対プラセボのリスク差は－０．２８３であった（９０％ ＣＩ：－０．４９９～－０．０６８）。

【0154】

均等物
本開示は特定の実施形態、および任意の特色によって具体的に開示されているが、本明細書に開示され、実施された本開示の修正、改善、および変形は、当業者によって用いられる場合があること、またかかる修正、改善および変形は、本開示の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。ここに提供される材料、方法、および実施例は、特定の実施形態を代表するものであり、また例示的であり、本開示の範囲に対する限界を意図するものではない。

【0155】

本開示は、本明細書で広く、一般的に説明されている。一般的な開示内に入るより狭い種および亜属の分類のそれぞれも、本開示の一部を形成する。これには、切除された材料が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、その部類から任意の主題を除去するという条件または否定的な限定を伴う、本開示の一般的な説明が含まれる。

【0156】

さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群にて記載されている場合には、それによって本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されていることを、当業者は認識するものとなる。

【0157】

特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、本開示は代替のみならびに「および／または」を示す定義を指示するけれども、代替のみを示すと明示的に示唆していない限り、または代替が相互排他的でない限り、「および／または」を意味するために使用される。

【0158】

段落Ａ．進行型多発性硬化症の悪影響の軽減を必要とするヒト患者において、それを行う方法であって、ヒト患者に、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、を投与することを含む、方法。

【0159】

段落Ｂ．進行型多発性硬化症の治療を必要とするヒト患者において、それを行う方法であって、ヒト患者に、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、を投与することを含む、方法。

【0160】

段落Ｃ．進行型多発性硬化症の進行を遅らせることを必要とするヒト患者において、それを行う方法であって、ヒト患者に、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、を投与することを含む、方法。

【0161】

段落Ｄ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、別々の投与剤形で投与される、段落Ａ～Ｃのいずれか１つに記載の方法。

【0162】

段落Ｅ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、同じ投与剤形で投与される、段落Ａ～Ｃのいずれか１つに記載の方法。

【0163】

段落Ｆ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、同時に投与される、段落Ａ～Ｅのいずれか１つに記載の方法。

【0164】

段落Ｇ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、連続投与される、段落Ａ～Ｅのいずれか１つに記載の方法。

【0165】

段落Ｈ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、少なくとも約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間投与される、段落Ａ～Ｇのいずれか１つに記載の方法。

【0166】

段落Ｉ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、約１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６週間投与される、段落Ａ～Ｇのいずれか１つに記載の方法。

【0167】

段落Ｊ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、少なくとも約１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間投与される、段落Ａ～Ｇのいずれか１つに記載の方法。

【0168】

段落Ｋ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータが、１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間投与される、段落Ａ～Ｇのいずれか１つに記載の方法。

【0169】

段落Ｌ．方法の前に、ヒト患者が、イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与の前に、インターフェロン－ベータを投与されている、段落Ａ～Ｋのいずれか１つに記載の方法。

【0170】

段落Ｍ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与が、相乗効果をもたらす、段落Ａ～Ｌのいずれか１つに記載の方法。

【0171】

段落Ｎ．相乗効果が、イブジラスト－インターフェロン－ベータの組み合わせの効果をイブジラスト単独と比較した場合、予想外に低いハザード比である、段落Ｍに記載の方法。

【0172】

段落Ｏ．イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータが、経口投与される、段落Ａ～Ｎのいずれか１つに記載の方法。

【0173】

段落Ｐ．イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータが、錠剤、カプセル、またはマイクロビーズの剤形で投与される、段落Ｏに記載の方法。

【0174】

段落Ｑ．イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータが、液体投与剤形で投与される、段落Ｏに記載の方法。

【0175】

段落Ｒ．イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはインターフェロン－ベータが、徐放性製剤として製剤化される、段落Ａ～Ｑのいずれか１つに記載の方法。

【0176】

段落Ｓ．インターフェロン－ベータが、非経口的に投与される、段落Ａ～Ｎのいずれか１つに記載の方法。

【0177】

段落Ｔ．インターフェロン－ベータが、筋肉内注射によって投与される、段落Ｓに記載の方法。

【0178】

段落Ｕ．インターフェロン－ベータが、皮下注射によって投与される、段落Ｓに記載の方法。

【0179】

段落Ｖ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ／日～約４，０００ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0180】

段落Ｗ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ／日～約７２０ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0181】

段落Ｘ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも約３０ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0182】

段落Ｙ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約３０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0183】

段落Ｚ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約６０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0184】

段落ＡＡ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約６０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0185】

段落ＡＢ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約１００ｍｇ／日～約４８０ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0186】

段落ＡＣ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日、約６４０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の量で投与される、段落Ａ～Ｕのいずれか１つに記載の方法。

【0187】

段落ＡＤ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩が、約６０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の量で投与される、段落ＡＣに記載の方法。

【0188】

段落ＡＥ．１日に投与されるイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、１つ、２つ、または３つの分量に分割される、段落Ｖ～ＡＤのいずれか１つに記載の方法。

【0189】

ＡＦ．インターフェロン－ベータが、インターフェロン－ベータ－１ａである、段落Ａ～ＡＤのいずれか１つに記載の方法。

【0190】

段落ＡＧ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約０．１ｍｃｇ／週～約５００ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＦに記載の方法。

【0191】

段落ＡＨ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約５ｍｃｇ／週～約２００ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＦに記載の方法。

【0192】

段落ＡＩ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約７．５ｍｃｇ／週～約３０ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＦに記載の方法。

【0193】

段落ＡＪ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約７．５ｍｃｇ／週、約１５ｍｃｇ／週、約２２．５ｍｃｇ／週、または約３０ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＩに記載の方法。

【0194】

段落ＡＫ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約２６．４ｍｃｇ／週～約１３２ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＦに記載の方法。

【0195】

段落ＡＬ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約２６．４ｍｃｇ／週、約６６ｍｃｇ／週、または約１３２ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＫに記載の方法。

【0196】

段落ＡＭ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約１３．２ｍｃｇ／週～約６６ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＦに記載の方法。

【0197】

段落ＡＮ．インターフェロン－ベータ－１ａが、約１３．２ｍｃｇ／週、約３３ｍｃｇ、または約６６ｍｃｇ／週の量で投与される、段落ＡＭに記載の方法。

【0198】

段落ＡＯ．１週間に投与されるインターフェロン－ベータ－１ａの量が、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの分量に分割される、段落ＡＦ～ＡＮのいずれか１つに記載の方法。

【0199】

段落ＡＰ．分量が、少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間おいて投与される、段落ＡＯに記載の方法。

【0200】

段落ＡＱ．インターフェロン－ベータが、インターフェロン－ベータ－１ｂである、段落Ａ～ＡＤのいずれか１つに記載の方法。

【0201】

段落ＡＲ．インターフェロン－ベータ－１ｂが、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇの量で投与される、段落ＡＱに記載の方法。

【0202】

段落ＡＳ．インターフェロン－ベータ－１ｂが、約０．０６２５ｍｇ～約０．２５ｍｇの量で投与される、段落ＡＱに記載の方法。

【0203】

段落ＡＴ．インターフェロン－ベータ－１ｂが、約０．０６２５ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、約０．１８７５ｍｇ、または約０．２５ｍｇの量で投与される、段落ＡＱに記載の方法。

【0204】

段落ＡＵ．インターフェロン－ベータ－１ｂの量が、隔日投与される、段落ＡＱ～ＡＴのいずれか１つに記載の方法。

【0205】

段落ＡＶ．インターフェロン－ベータ－１ｂの量が、２日、３日、４日、５日、６日、または７日毎に投与される、段落ＡＱ～ＡＴのいずれか１つに記載の方法。

【0206】

段落ＡＷ．投与されるインターフェロン－ベータ－１ｂの量が、１つ、２つ、または３つの分量に分割される、段落ＡＱ～ＡＶのいずれか１つに記載の方法。

【0207】

段落ＡＸ．進行型多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症を超えて進行している、段落Ａ～ＡＷのいずれか１つに記載の方法。

【0208】

段落ＡＹ．進行型多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症である、段落Ａ～ＡＷのいずれか１つに記載の方法。

【0209】

段落ＡＺ．一次性進行型多発性硬化症が、時折の停滞および一時的なわずかな改善が認められるが、別個の再発ではない、発症からの疾患進行を特徴とする、段落ＡＹに記載の方法。

【0210】

段落ＢＡ．進行型多発性硬化症が、二次性進行型多発性硬化症である、段落Ａ～ＡＷのいずれか１つに記載の方法。

【0211】

ＢＢ．二次性進行型多発性硬化症が、初期再発寛解過程として特徴付けられ、その後に進行が続き、時折の再発、軽度の寛解、および停滞を伴うかまたは伴わない、段落ＢＡに記載の方法。

【0212】

段落ＢＣ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与が、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳病変の持続性ブラックホールへの転換を減少させる、段落Ａ～ＢＢのいずれか１つに記載の方法。

【0213】

段落ＢＤ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与が、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、脳容積減少を低減する、段落Ａ～ＢＣのいずれか１つに記載の方法。

【0214】

段落ＢＥ．ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、ヒト患者の脳容積の変化を追跡することをさらに含む、段落ＢＤに記載の方法。

【0215】

段落ＢＦ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与が、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、再発の時間を引き延ばす、段落Ａ～ＢＥのいずれか１つに記載の方法。

【0216】

段落ＢＧ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与が、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、持続的な障害の進行の可能性を低減する、段落Ａ～ＢＦのいずれか１つに記載の方法。

【0217】

段落ＢＨ．イブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩、およびインターフェロン－ベータの投与が、（ｉ）イブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩およびインターフェロン－ベータの投与なし、（ｉｉ）単剤としてのイブジラストもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与なし、または（ｉｉｉ）単剤としてのインターフェロン－ベータの投与なしと比較して、障害進行、疾患進行、および脳萎縮を遅らせる、段落Ａ～ＢＧのいずれか１つに記載の方法。

【0218】

段落ＢＩ．方法の前に、患者が、イブジラストの同時投与を除外した投与レジメンでインターフェロン－ベータを投与されている、段落Ａ～ＢＨのいずれか１つに記載の方法。

【0219】

段落ＢＪ．ヒト患者の脳容積の変化を追跡する方法であって、方法が、ヒト患者の脳ＭＲまたはＣＴ画像の変化を観察して、ヒト患者の脳容積の変化を追跡することを含み、ヒト患者が、
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、で治療されている、方法。

【0220】

段落ＢＫ．ヒト患者が、グラチラマー酢酸塩を同時投与されない、段落Ａ～ＢＪのいずれか１つに記載の方法。

【0221】

段落ＢＬ．
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、
（ｃ）薬学的に許容可能な担体と、を含む、組成物。

【0222】

段落ＢＭ．
（ａ）治療有効量のイブジラストまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）治療有効量のインターフェロン－ベータと、
（ｃ）使用説明書と、を含む、キット。

【図1】

【国際調査報告】