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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(54)【発明の名称】角膜架橋治療のための光活性化システム及び方法
(51)【国際特許分類】
A61F 9/01 20060101AFI20220105BHJP
A61F 9/007 20060101ALI20220105BHJP
A61F 9/008 20060101ALI20220105BHJP
【ＦＩ】
A61F9/01
A61F9/007 180
A61F9/008 120A
A61F9/008 120B
A61F9/008 120F
A61F9/008 151
A61F9/008 160
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021519601
(86)(22)【出願日】2019-10-09
(85)【翻訳文提出日】2021-06-02
(86)【国際出願番号】 US2019055482
(87)【国際公開番号】W WO2020077015
(87)【国際公開日】2020-04-16
(31)【優先権主張番号】62/743,338
(32)【優先日】2018-10-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/810,497
(32)【優先日】2019-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
(71)【出願人】
【識別番号】510017365
【氏名又は名称】アヴェドロ・インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＤＲＯ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】アドラー，デスモンド・シー
(72)【発明者】
【氏名】アッシャー，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】イルディズヤン，アレックス
(57)【要約】
眼を治療するためのシステムが、角膜に施与された架橋剤を光活性化する光活性化光を提供するように構成された光源を含む。本システムは、光活性化光を受け取り、光活性化光のスポットを規定するビームを生成するように構成された１つ又は複数の光学素子を含む。本システムは、光活性化光のビームを受け取り、第１の軸及び第２の軸に沿って光活性化光のスポットを走査して角膜上に走査パターンを形成し、架橋活性を生成するように構成された走査システムを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
眼を治療するためのシステムであって、角膜に施与された架橋剤を光活性化する光活性化光を提供するように構成された光源、
前記光活性化光を受け取るように且つ前記光活性化光のスポットを規定するビームを生成するように構成された１以上の光学素子、及び
架橋活性を生成するために前記角膜上に走査パターンを形成するように、前記光活性化光の前記ビームを受け取り且つ第１の軸及び第２の軸に沿って前記光活性化光の前記スポットを走査するように構成された走査システム、
を備えた、
上記システム。
【請求項2】
前記走査システムは、検流計対を含み、前記検流計対は、前記第１の軸に沿って前記光活性化光の前記スポットを走査するように構成された第１ミラーと、前記第２の軸に沿って前記光活性化光の前記スポットを走査するように構成された第２ミラーとを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記光源又は前記走査システムの少なくとも１つは、前記走査パターンのそれぞれの部分に送達される前記光活性化光の線量を空間的に調整するように動作可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項4】
前記走査システムは、前記光活性化光の前記スポットを前記第１の軸に沿って第１の調整可能な速度に従って走査するように且つ前記光活性化光の前記スポットを前記第２の軸に沿って第２の調整可能な速度に従って走査するように構成され、前記第１の調整可能な速度及び前記第２の調整可能な速度は、前記光活性化光の前記スポットが前記走査パターンの一部分上に在る滞留時間を決定し、且つ前記走査パターンの前記部分における架橋活性のために送達される前記光活性化光の線量を決定する、請求項１に記載のシステム。
【請求項5】
前記光源は、前記走査システムが前記走査パターンの部分上を前記光活性化光の前記スポットを走査するとき、前記ビームに関連する出力を調整するように動作可能であり、前記走査パターンの前記部分は、前記ビームに関連する前記出力に基づいて、前記光活性化光の線量を受け取る、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
前記走査システムから前記走査パターンを受け取り且つ前記走査パターンを前記角膜に送信するように構成された光ファイバ束を更に備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記光源は、前記ビームに関連する出力を調整するように動作可能であり、１以上の光学素子は、前記ビームによって生成される前記光活性化光のスポットのサイズを調整するように動作可能であり、前記走査システムは、前記走査パターンの部分上の前記光活性化光の前記スポットの速度を調整するように動作可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記ビームに関連する前記出力、前記光活性化光の前記スポットのサイズ、及び前記光活性化ライトの前記スポットの速度の内の少なくとも１つが、架橋活性のために前記角膜内の好気性条件に調整される、請求項７に記載のシステム。
【請求項9】
前記光活性化光の前記ビームの出力を監視するために、前記光活性化光の前記ビームの一部分を受信するように構成されたフォトダイオードを更に備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項10】
前記架橋活性を監視するために前記角膜から蛍光を受け取るように構成されたフォトダイオードを更に備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項11】
前記フォトダイオードは、前記第１の軸及び前記第２の軸に沿った前記光活性化光の前記スポットの位置に対応する前記走査パターンの一部分から蛍光を受け取る、請求項１０に記載のシステム。
【請求項12】
前記蛍光は、角膜組織からの自家蛍光及び架橋剤の分解から生じる外因性蛍光を含み、前記システムは、前記フォトダイオードから、前記自家蛍光に対応する第１の信号及び前記外因性蛍光に対応する第２の信号を受け取るように、及び
光活性化光の前記スポットが前記走査パターン上を走査されるときに、前記フォトダイオードによって提供される前記第１の信号及び前記第２の信号の変化に基づいて、前記角膜における架橋消費と架橋活性との相対速度の空間的変動を決定するように、
構成されたコントローラーを更に含んでいる、
請求項１０に記載のシステム。
【請求項13】
前記空間的変動に応答して、前記光源は、前記ビームに関連する出力を調整するように動作可能であり、１以上の光学素子は、前記ビームによって生成された前記光活性化光の前記スポットのサイズを調整するように動作可能であり、及び／又は、前記走査システムは、前記走査パターンの部分上の前記光活性化光の前記スポットの速度を調整するように動作可能である、請求項１２に記載のシステム。
【請求項14】
前記光活性化光の前記ビームの出力を監視するために、光活性化光の前記ビームの一部分を第１のフォトダイオードに向けるように、且つ前記架橋活動を監視するために前記角膜からの蛍光を第２のフォトダイオードに向けるように、構成された１以上のビームスプリッタを更に備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項15】
前記１以上のビームスプリッタは、前記光活性化光の前記ビームの一部分を前記第１のフォトダイオードに向けるように構成された第１のビームスプリッタと、前記角膜からの前記蛍光を前記第２のフォトダイオードに向けるように構成された第２のビームスプリッタとを含む、請求項１３に記載のシステム。
【請求項16】
眼を治療するためのシステムであって、角膜に施与された架橋剤を光活性化する光活性化光を提供するように構成された光源、
前記光活性化光を受け取るように、且つ光活性化光のパターンを生成するように構成された１以上の光学素子、及び
前記１以上の光学素子から光活性化光の前記パターンを受け取るように、且つ架橋活性を生成するために光活性化光の前記パターンを前記角膜に送信するように構成された光ファイバ素子、
を備える
上記システム。
【請求項17】
前記１以上の光学素子は、デジタル微小ミラーデバイス（ＤＭＤ）を含んでいる、請求項１６に記載のシステム。
【請求項18】
前記１以上の光学素子は検流計対を含み、前記検流計対は、前記光活性化光のスポットを第１の軸に沿って走査するように構成された第１のミラーと、前記光活性化光の前記スポットを第２の軸に沿って走査するように構成された第２のミラーとを含む。請求項１６に記載のシステム。
【請求項19】
前記光源から前記光活性化光を受け取り、前記光活性化光を前記１以上の光学素子へ送信するように構成された追加の光ファイバ素子を更に備えている、請求項１６に記載のシステム。
【請求項20】
前記光ファイバ素子に結合され、前記光ファイバ素子の遠位端を前記角膜に移動させるように構成された動作台を更に備え、光活性化光の前記パターンは前記遠位端から前記角膜へ送達される、請求項１６に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、米国仮特許出願第62/743,338号（2018年10月9日出願）、及び米国仮特許出願第62/810,497号（2019年2月26日出願）の内容の利益及び優先権を主張する。これらの出願は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、眼の治療のためのシステム及び方法、より具体的には、角膜架橋治療（／クロスリンキング治療）における架橋剤を光活性化するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【0003】
角膜拡張障害、即ち角膜拡張症は、角膜の中央部、中心傍部、又は周辺部の両側性の薄化を特徴とする、まれな非炎症性の眼の障害のグループである。
【0004】
例えば、円錐角膜は、角膜内の構造変化によって角膜が弱くなり、異常な円錐形に変形する眼球の変性疾患である。クロスリンキング治療（／架橋治療）は、円錐角膜によって弱められた領域を強化し且つ安定化させ、望ましくない形状変化を防ぐことができる。
【0005】
例えば、レーシック後拡張症として知られる合併症は、レーシック（ＬＡＳＩＫ：Laser-Assisted in site Keratomileusis(レーザ支援その場円錐角膜矯正)）手術によって引き起こされる角膜の薄化と弱化が原因で発生する可能性がある。レーシック後拡張症では、角膜に進行性の急勾配（膨らみ）が生じる。したがって、クロスリンキング治療は、レーシック手術後の角膜の構造を強化且つ安定化し、レーシック後拡張症を防ぐことができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
実施形態は、角膜架橋治療における架橋剤を光活性化するためのシステム及び方法を含む。
【0007】
１の例示的な実施形態によれば、眼を治療するためのシステムは、角膜に施与された架橋剤を光活性化する光活性化光を提供するように構成された光源を含む。本システムは、上記光活性化光を受け取り、上記光活性化光のスポットを規定するビームを生成するように構成された１以上の光学素子を含む。本システムは、上記光活性化光の上記ビームを受け取り、第１の軸及び第２の軸に沿って上記光活性化光の上記スポットを走査して上記角膜上に走査パターンを形成し、架橋活性を生成するように構成された走査システムを含む。
【0008】
別の例示的な実施形態によれば、眼を治療するためのシステムは、角膜に施与された架橋剤を光活性化する光活性化光を提供するように構成された光源を含む。本システムは、上記光活性化光を受け取り、上記光活性化光のパターンを生成するように構成された１以上の光学素子を含む。本システムは、上記１以上の光学素子から上記光活性化光の上記パターンを受け取り、上記光活性化光の上記パターンを上記角膜に送信して架橋活性を生成するように構成された光ファイバ素子を含む。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】本開示の態様による、角膜コラーゲンの架橋を生成するために、架橋剤と光活性化光とを眼の角膜に施与する１の例示的システムを示す図である。
【図2A】１の例示的な治療システムを示す図であり、ここでは、紫外（ＵＶ）光が、発光ダイオード（ＬＥＤ）で生成され、自由空間光学系の第１の集合を用いてデジタル微小ミラーデバイス（ＤＭＤ）に照射され、自由空間光学系の第２の集合を用いて標的の組織へ投射される。
【図3A】本開示の態様による、１の例示的な治療システムを示す図であり、ここでは、ＵＶ光がＬＥＤで生成され、一組の自由空間光学系を用いてＤＭＤに照射され、可撓性コヒーレントファイバ束を用いて標的組織に照射される。
【図4A】本開示の態様による、別の例示的な治療システムを示す図であり、ここでは、ＵＶ光は、単一の光ファイバにファイバ結合されているＬＥＤで生成され、且つレンズを通してＤＭＤに照射され、そして結果として生じるＵＶ光パターンは、可撓性コヒーレントファイバ束を用いて標的組織に照射される。
【図5A】本開示の態様による、さらに別の例示的な治療システムを示しており、ここでは、ＵＶ光は、単一の光ファイバにファイバ結合されてレーザー光源で生成され、且つＸＹ走査システムに照射され、そして結果として生じるＵＶ光走査パターンが、可撓性コヒーレントファイバ束を用いて標的組織に照射される。
【図6】本開示の態様による、ＵＶ光パターンを標的組織に照射するためのコヒーレントファイバ束におけるファイバの数を最適化するための例示的なアプローチを示す。
【図7】本開示の態様による、光ファイバ素子を備えていない代替の治療システムを示しており、ここでは、ＵＶ光はレーザー源によって生成され、ＸＹ走査システム上に照射され、そして結果として生じるＵＶ光走査パターンは標的組織上に照射される。
【図8】本開示の態様による、標的組織に照射されるＵＶ光の線量を空間的に調整するために、ＵＶレーザー光のスポットを時間的に変調するための例示的なアプローチを示す。
【図9】本開示の態様による、別の例示的な治療システムを示す。ここでは、ＵＶ光が、レーザー源で生成され、且つＸＹ走査システムに照射され、その結果として生じるＵＶ光走査パターンが標的組織に照射される。
【図11】本開示の態様による、診断機能を用いる更に別の治療システムを示す。
【図12A】本開示の態様による、架橋治療におけるリボフラビンの投与前に検出される蛍光信号の例示的なグラフを示す。
【図12B】本開示の態様による、架橋治療におけるリボフラビンの投与後に検出される蛍光信号の例示的なグラフを示す。
【図12C】本開示の態様による、架橋治療におけるＵＶ光の照射中に検出される蛍光信号の例示的なグラフを示す。
【図13】本開示の態様による、架橋治療における異なる期間中の自家蛍光及び外因性蛍光に関連する信号レベルの例示的なグラフを示す。
【図14A】本開示の態様による、ＸＹ走査システムによって実現されうる１の例示的な走査パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本開示は、様々な修正及び代替の形態が可能であるが、その特定の実施形態が、例として図面に示されており、そして本明細書で詳細に説明されよう。しかし、本開示を、開示された特定の形態に限定することを意図するものではなく、逆に、本開示の趣旨に含まれる全ての修正、均等物、及び代替物を網羅することを意図するものであることを理解されたい。
【0011】
図１は、眼１の角膜２においてコラーゲンの架橋（cross-linking：クロスリンキング）を生成するための１の例示的治療システム１００を示す。本治療システム１００は、架橋剤１３０を角膜２に施与するためのアプリケータ１３２を含んでいる。例示的実施態様において、アプリケータ１３２は、光増感剤１３０を液滴として角膜２に施与する点眼器、注射器などでありうる。架橋剤を施与するための例示的システム及び方法は、「Systems and Methods for Delivering Drugs to an Eye（薬剤を眼に施与するためのシステム及び方法）」と題された米国特許出願第10,342,697号（2017年4月13日出願）に記載されている。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0012】
架橋剤１３０は、架橋剤１３０を角膜上皮２ａを通して角膜基質２ｂ内の下部領域へと通過させることを可能にする製剤で提供されうる。代わりに、架橋剤１３０を下部組織に対してより直接的に施与することを可能にするために、角膜上皮２ａは除去されるか、さもなければ切開されてもよい。
【0013】
本治療システム１００は、光源１１０及び光を角膜２に向けるための光学素子１１２を備える照射システムを含んでいる。この光は、架橋剤１３０の光活性化を引き起こして、角膜２において架橋活性を生み出す。例えば、架橋剤はリボフラビンを含むことができ、光活性化用の光（以下、光活性化光と呼ぶ）は紫外Ａ（ＵＶＡ）（例えば、約３６５ｎｍ）光を含むことができる。代わりに、光活性化光は、別の波長、例えば可視波長（例えば、約４５２ｎｍ）を含んでもよい。以下でさらに説明するように、角膜架橋は、光化学動的反応の機構に従って、角膜組織内に化学結合を生成することによって角膜強度を改善する。例えば、リボフラビン及び光活性化光は、角膜拡張障害（例えば、円錐角膜、又はレーシック後拡張症）に対処するために、角膜組織を安定化、及び／又は、強化するように施与されうる。更に、リボフラビン及び光活性化光の施与は、様々な程度の屈折矯正を可能にする場合があり、これには、例えば、近視、遠視、乱視、不規則な乱視、老眼、及び角膜拡張障害による複雑な角膜屈折面矯正の組み合わせ、並びに角膜の生体力学的変化／変性などの他の状態なども含まれる場合がある。
【0014】
本治療システム１００は、本システム１００（光源１１０、及び／又は、光学素子１１２を含んでいる）の態様を制御する１又は複数のコントローラ１２０を含んでいる。１実施形態において、角膜２は、架橋剤１３０で（例えば、点眼器、注射器などを用いて）より幅広く治療され得、且つ光源１１０からの光活性化光は、特定のパターンに従って治療される角膜２の領域に選択的に向けられうる。
【0015】
光学素子１１２は、光源１１０によって放射された光活性化光を、角膜２上の特定のパターンに向け且つ集束するための、１以上の鏡又はレンズを含みうる。光学素子１１２は更に、光源１１０によって放射された光の波長を部分的に遮断するために、且つ架橋剤１３０を光活性化するために角膜２に向けられた光の特定の波長を選択するために、フィルタを含みうる。更に、光学素子１１２は、光源１１０によって放射された光のビームを分割するための１又は複数のビームスプリッタを含んでもよく、且つ光源１１０によって放射された光を吸収するための１又は複数のヒートシンクを含んでもよい。光学素子１１２はまた、光活性化光を角膜２内の特定の焦点面に（例えば、架橋活性が望まれる下部領域２ｂ内の特定の深さで）正確かつ精密に集束させうる。
【0016】
更に、角膜２の選択された領域において所望の程度の架橋を達成するために、光活性化光の固有の特性が変更されうる。１又は複数のコントローラ１２０は、波長、帯域幅、強度、出力、位置、浸透の深さ、及び／又は、治療期間（露光サイクルの期間、暗サイクルの期間、及び露出サイクルと暗サイクルの継続時間の比率）の任意の組み合わせに従って、光活性化光を正確に施与するように、光源１１０、及び／又は、光学素子１１２の動作を制御することができる。
【0017】
架橋剤１３０の光活性化に関するパラメータは、例えば、所望の架橋を達成するために必要とされる時間を短縮するように調整されうる。１実装例において、時間は分から秒に減らすことができる。いくつかの構成は、５ｍＷ／ｃｍ２の放射照度で光活性化光を照射できるが、必要な架橋を達成するのに必要な時間を短縮するために、光活性化光は、より大きな照度（例えば、５ｍＷ／ｃｍ２の倍数）で照射されうる。角膜２に吸収されるエネルギーの総線量は、実効線量として記載され得、それは角膜上皮２ａの領域を通過して吸収されたエネルギーの量である。例えば、角膜表面２ａの領域に対する実効線量は、例えば、５Ｊ／ｃｍ２、又は２０Ｊ／ｃｍ２、又は３０Ｊ／ｃｍ２の大きさでありうる。記載された実効線量は、エネルギーの1回の施与から、又はエネルギーの繰り返しの施与から与えられうる。
【0018】
本治療システム１００の光学素子１１２は、光活性化光の照射を空間的及び時間的に変調するために、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ: microelectromechanical system）装置、例えばデジタル微小ミラーデバイス（ＤＭＤ: digital micro-mirror device）を含みうる。ＤＭＤ技術を用いて、光源１１０からの光活性化光は、半導体チップ上のアレイ状に配置された極めて微小なミラー（鏡）によって作成される精確な空間パターンで投射される。各鏡は、投射された光のパターンの1又は複数のピクセルを表す。ＤＭＤを用いると、トポグラフィー（topograph）に導かれた架橋を実行できる。トポグラフィーによるＤＭＤの制御は、いくつかの異なる空間的及び時間的な照度及び線量プロファイルを用いうる。これらの空間的及び時間的な線量プロファイルは、連続波照射を用いて作成できるが、周波数及びデューティサイクルを変化させる形の下で、照射源をパルス化することによるパルス化照射を介して調整されうる。代わりに、ＤＭＤは、連続波照射を用いて究極の柔軟性を提供するように、ピクセル毎にピクセルの周波数とデューティサイクルが異なるように調整しうる。あるいは、パルス化照射と、調整されたＤＭＤ周波数及びデューティサイクルの組み合わせとの両方が組み合わされてもよい。この空間的に決定される架橋は、治療前の計画、及び／又は、治療中の角膜架橋の実時間の監視及び調整のために、線量測定法、干渉法、光干渉断層法（ＯＣＴ）、角膜トポグラフィーなどと組み合わされうる。線量測定システムの態様については、以下でさらに詳しく説明する。さらに、臨床前の患者情報を有限要素生体力学的コンピューターモデリングと組み合わせて、患者固有の治療前計画を作成することもできる。ＤＭＤを用いる治療システムの形態は、以下でさらに図２Ａ及び２Ｂを参照して記載される。
【0019】
光活性化光の投射の態様を制御するために、実施形態はまた、多光子励起顕微鏡法の態様を採用しうる。具体的には、特定波長の単一光子を角膜２へ照射するというよりも、本治療システム１００は、架橋を開始するように結合するところの、より長い波長（即ち、より低いエネルギー）の複数の光子を照射しうる。有利には、より長い波長は、より短い波長よりも角膜２内で散乱される程度が少なく、このことは、より長い波長の光が、より短い波長の光よりもより効率的に角膜２に浸透することを可能にする。角膜内のより深い所での入射照射の遮蔽効果はまた、従来の短波長照射よりも低減される。何故なら、光増感剤による光の吸収は、より長い波長ではるかに少ないからである。このことは、深さに固有の架橋に対する制御を強化可能にする。例えば、いくつかの実施形態において、２つの光子が用いられうる。ここで、各光子は、さらに以下で説明される光化学的反応を生成するように、架橋剤１３０内の分子を励起するのに必要なエネルギーの約半分を運ぶ。架橋剤分子が同時に両方の光子を吸収する場合、それは角膜組織において反応性ラジカルを放出するのに十分なエネルギーを吸収する。実施形態はまた、架橋剤分子が反応性ラジカルを放出するためには、例えば、３、４、又は５個の光子を同時に吸収しなければならないような、より低いエネルギーの光子を利用してもよい。複数の光子がほぼ同時に吸収される可能性は低く、したがって高フラックスの励起光子が必要になり、高フラックスはフェムト秒レーザーを介して与えられうる。
【0020】
多数の条件及びパラメータが、架橋剤１３０による角膜コラーゲンの架橋に影響を与える。例えば、光活性化光の照度及び線量は、架橋の量及び速度に影響を与える。
【0021】
架橋剤１３０が具体的にはリボフラビンである場合、ＵＶＡ光は連続的（連続波（ＣＷ））に又はパルス光として照射されてもよく、この選択は、架橋の量、速度、及び程度に影響を与える。ＵＶＡ光がパルス光として照射される場合、露光サイクル、暗サイクルの期間、及び露出サイクルの暗サイクル期間に対する比率は、結果として角膜硬化に影響を与える。パルス光照射は、同じ量又は線量のエネルギーを施与する連続波照射で達成できるよりも、角膜組織の硬化をより強めたり弱めたりするために用いられうる。適切な長さと周波数との光パルスは、より最適な化学増幅を達成するために用いられうる。パルス光治療について、オン／オフのデューティサイクルは、約１０００／１から約１／１０００の間でありうる。照度は平均照度が約１ｍＷ／ｃｍ２から約１０００ｍＷ／ｃｍ２の間であり得、パルスレートは約０．０１Ｈｚから約１０００Ｈｚの間、又は約１０００Ｈｚから約１００，０００Ｈｚの間でありうる。
【0022】
本治療システム１００は、ＤＭＤ（光源１１０を電子的にオン及びオフする）を採用することにより、及び／又は、機械的若しくは光電子的（例えば、ポッケルスセル）シャッター又は機械的チョッパー又は回転開口部を用いることにより、パルス光を生成しうる。ＤＭＤのピクセルに固有の変調機能、及び変調された周波数、デューティサイクル、照度、及び角膜に照射される線量に基づく後続の剛性付与の故に、複雑な生体力学的剛性パターンが角膜に付与されうる。ＤＭＤのシステム及び方法の具体的な利点は、それが、ランダムな非同期パルストポグラフィーパターン化のために、非周期的で均一に見える照明（この照明は２Ｈｚ～８４Ｈｚの間のパルス周波数に対する感光性てんかん発作又はフリッカーめまいを引き起こす可能性を除去する）を作成することを可能にすることである。
【0023】
例示的な実施形態は階段状のオン／オフパルス光機能を用いうるけれども、同様の効果を得るために、角膜へ光を照射する別の機能が用いられうることが理解される。例えば、正弦波関数、鋸歯状波関数、又は他の複雑な関数又は曲線、あるいは関数又は曲線の任意の組み合わせに従って、光が角膜に照射されうる。実際、関数は、オン／オフ値の間でのより緩やかな遷移でありうる場合にも、実質的に階段状でありうることが理解されよう。さらに、照度は、オフサイクル中にゼロの値まで減少する必要はなく、オフサイクル中にゼロより上でありうる場合があることが理解されよう。所望の効果は、２以上の値の間で照度を変化させる曲線に従って、角膜に光を当てることによって達成されうる。
【0024】
光活性化光を送達するためのシステム及び方法の例は、例えば、「Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy（眼科治療を施し及び監視するためのシステム及び方法）」と題された米国特許出願公開第2011/0237999号（2011年3月18日出願）、「Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy（眼科治療を施し及び監視するためのシステム及び方法）」と題された米国特許出願公開第2012/0215155号（2012年4月3日出願）、及び「Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light（パルス光による角膜架橋のためのシステムと方法）」と題された米国特許出願公開第2013/0245536号（2013年3月15日出願）に記載されている。これらの出願の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。実施形態は、光活性化光の照射（例えば、上記のＤＭＤを介する）によって規定される円形、及び／又は、環状パターンに従って、角膜内に架橋活性を生成しうる。追加的又は代替的に、実施形態は、光活性化光の照射（例えば、ＤＭＤを介する）によって規定された非円形パターン、及び／又は、非環状パターンに従って、角膜内に架橋活性を生成しうる。
【0025】
光活性化光のパターンは、別々の治療ゾーンにおける眼に対して、順次に又は連続的に照射される異なる線量により、（例えば、ＤＭＤを介して）照射されうる。例えば、１つの治療ゾーンは「オフにされる」（即ち、対応する光活性化光の照射は停止される）ことができる一方で、他方の治療ゾーンは「オンのままにされる」（即ち、対応する光活性化光の照射は継続される）ことができる。治療ゾーンは、例えば、眼の中心点の周りに環状に形作られうる。光活性化光が照射されない不連続ゾーンもありうる（例えば、光の環状治療ゾーンに囲まれた光のない環に囲まれた中央治療ゾーンなど）。環状ゾーンの幅は異なる寸法（例えば、１つの環状ゾーンは１ｍｍの幅を有し、別のゾーンは２ｍｍの幅を有する）でありうる。中央治療ゾーンのない眼の周辺上の環状治療ゾーンに光活性化光を照射することは、例えば、周辺が強化されている間に眼の中央領域の曲率が増加することにより、遠視矯正をもたらしうる。いくつかの場合において、中央及び周囲の治療ゾーンは、例えば、乱視を矯正するために角膜の領域において優先的に架橋活性を生成することによって、乱視に対処するために形状が楕円形でありうる。そのような楕円形の環状治療ゾーンは、乱視の配向に従って位置合わせをされた環状治療ゾーンの軸に優先的に配向される。楕円形の治療ゾーンはまた、不規則に非対称（即ち、互いに垂直ではなく且つ別個の中心点（重心）を有して配置されうる長軸及び短軸を有する）でありうる。
【0026】
架橋治療は、眼の１つ又は複数の生体力学的特性、例えば、角膜トポグラフィー（即ち、形状）、角膜強度（即ち、剛性）、及び／又は、角膜の厚さ、に従って調整されうる。角膜の光学的矯正、及び／又は強化は、架橋剤、及び／又は、光活性化光を１又は複数回の反復（各反復に対して調整可能な特性を有する）で施与することによって実現されうる。一般に、開発された治療計画には、架橋剤の多数の用途、各用途に対する架橋剤の配量及び濃度、光活性化光の照射の回数、及びタイミング、持続時間、出力、エネルギー投与量、及び各用途に対する光活性化光のパターンが含まれうる。さらに、架橋治療は、治療中又は治療の中断中に、リアルタイムで収集された生体力学的特性に関するフィードバック情報に基づいて順応させることができる。
【0027】
酸素の添加はまた、角膜の架橋の程度に影響を与える。人の組織において、Ｏ２含有量は大気と比較して極めて低い。しかし、角膜における架橋の速度は、光活性化光が照射されるときのＯ２の濃度に関連している。したがって、所望の程度の架橋が達成されるまで、架橋速度を制御するために、照射中に能動的にＯ２の濃度を増加又は減少させることが有利でありうる。酸素は、いくつかの異なる方法でクロスリンキング治療中に施与されてもよい。１つのアプローチは、リボフラビンをＯ２で過飽和にすることである。このようにして、リボフラビンが眼に施与されるとき、高濃度のＯ２がリボフラビンと一緒に角膜内に直接施与され、リボフラビンが光活性化光に曝されるときにＯ２を含む反応に影響を与える。別のアプローチによれば、（選択された濃度での）Ｏ２の定常状態が角膜の表面で維持され、角膜は選択された量のＯ２に曝され、Ｏ２を角膜に入らせることができる。図１に示されたように、例えば、治療システム１００はまた、酸素源１４０と、酸素を任意選択的に選択された濃度で角膜２に随意に供給される酸素供給デバイス１４２とを含む。クロスリンキング治療中に酸素を施与するための例示的なシステム及び方法は、例えば、「Eye Therapy（眼科治療）」という標題の米国特許第8,574,277号（2010年10月21日出願）、「Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light（パルス光による角膜架橋のためのシステム及び方法）」という標題の米国特許第9,707,126号（2012年10月31日出願）に記載されている。これらの出願の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。さらに、眼の治療において酸素濃度と光活性化光を施与するための例示的なマスク器具が、「Systems and Methods for Treating an Eye with a Mask Device（マスク器具を用いる眼を治療するためのシステム及び方法）」と題する米国特許出願公開第2017/0156926号（2016年12月3日出願）に記載されている。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。例えば、マスクは、眼の表面上に一貫した既知の酸素濃度を与えるために眼を覆って配置されうる。
【0028】
リボフラビンは、照射エネルギー（特に光）を吸収すると、光活性化を受ける。リボフラビンの光活性化に関して、タイプＩ及びタイプＩＩの２つの光化学的動的経路がある。タイプＩ及びタイプＩＩの両方の機構に含まれる反応と、架橋活性を生成する光化学動的反応の別の側面とは、「Systems and Methods for Cross-Linking Treatments of an Eye（眼のクロスリンキング治療のためのシステムと方法）」と題する米国特許第10,350,111号（2016年4月27日出願）に記載されている。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0029】
上述されたように、治療システム１００は、角膜２に施与された架橋剤１３０（例えば、リボフラビン）を光活性化し、ひいては架橋活性を生成するために、光源１１０からの光（例えば、ＵＶ光）を導く光学素子１１２を含む。特に、光活性化光は、特定の空間治療パターンに従って、角膜２の領域に選択的に向けられうる。いくつかの実施形態において、治療システムは、異なる眼の状態がその同じ治療システムで治療されうるように、調整可能な治療パターンを提供することができる。
【0030】
図２Ａは、眼の異なる状態を異なる治療パターンを提供することによって治療することができる例示的な治療システム２００を示している。本治療システム２００は、発光ダイオード（ＬＥＤ）２１０ａ及びＵＶ光を生成する均質化ロッド２１０ｂを含む。本治療システム２００はまた、ＤＭＤ２１２ｂにＵＶ光を照射する自由空間光学素子２１２ａの第１集合を含む。ＤＭＤ２１２ｂは、ピクセルごとにＵＶ光を自由空間光学素子２１２ｃの第２集合に選択的に向けることによって、所望の治療パターンに従ってＵＶ光を空間的に変調することができる。次に、自由空間光学素子２１２ｃの第２集合は、ＤＭＤ２１２ｂからのＵＶ光のパターンを角膜２への出力として投影する（即ち、焦点を合わせる）。
【0031】
図において一般的にラベル付けされているように、「ＵＶ生成器」は、ＵＶ光を生成する１つ又は複数の素子を指す。「ＵＶ空間変調器」は、ＵＶ光を空間的に変調してＵＶ光パターンを規定する１つ又は複数の素子を指す。「ＵＶ照写器」は、ＵＶ生成器からのＵＶ光でＵＶ空間変調器を照写する１つ又は複数の素子を指す。「ＵＶ投射器」は、ＵＶ空間変調器からのＵＶ光パターンを標的組織に投射する１つ又は複数の素子を指す。さらに、図に示されているように、角膜の深さはz軸に沿って測定され、光活性化光のパターンが横方向のx-y平面に投影されうる。
【0032】
本治療システム２００において、ＵＶ光は、自由空間光学素子２１２ａの第１集合及び自由空間光学素子２１２ｃの第２集合などの自由空間（即ち、バルク）光学素子で操作され且つ伝達される。不利なことに、所望の治療パターンの歪み及びＵＶ光のパワーの損失を防ぐために、厳密な三次元位置合わせが、各自由空間光学素子の間で維持されなければならない。このような位置合わせは、振動、及び/又は、温度、及び/又は、湿度の変動に対して長期間にわたり維持されなければならない。このような位置合わせは、自由空間光学素子間の部品間のばらつきに関しても対処する必要がある。位置合わせを維持する必要性は、システムの複雑さ、及び／又はコストをより高くし、信頼性に悪影響を与えうる。
【0033】
さらに、角膜２の所望の領域にＵＶ光パターンを位置合わせするために、本治療システム２００は、出力ＵＶ光の３次元調整を可能にしなければならない。例えば、図２Ｂは、治療システム２００の例示的な実装を示しており、そこでは、素子２１０ａ～ｂ、２１２ａ～ｃはカート２５０と組み合わせて組み立てられ、角膜２を備えた対象がベッド２６０上に置かれている。素子２１０ａ～ｂ、２１２ａ～ｃの間の全ての光学的インタフェースは自由空間（図２Ｂでは破線として示されている）である。自由空間光学素子２１２ｃの第２集合によって投影されたＵＶ光パターンは、ベッド２６０及び角膜２に対してｘ、ｙ、及びｚ方向に移動させられうる。出力ＵＶ光の移動を可能にするために、素子２１０ａ～ｂ、２１２ａ～ｃの集合は、素子２１０ａ～ｂ、２１２ａ～ｃの間の必要な位置合わせを維持しながら、それに対応して、ｘ、ｙ、及びｚ方向に移動する。特に、素子２１０ａ～ｂ、２１２ａ～ｃは、カート２５０に移動可能に結合され、且つベッド２６０に対して集合全体を移動させることができるＸＹＺ動作台２５２上に組み立てるられうる。しかし、ＸＹＺ動作台２５２の使用は、以下に説明する他の治療システムと比較して、より大きな設置面積を必要とし、治療システム２００に対して一層の複雑性を伴う可能性がある。
【0034】
本開示の態様によれば、治療システムの光学素子は、治療システム２００のいくつかの不利な点を回避するために光ファイバ素子を用いるることができる。光ファイバ素子の使用によって、治療システムにおける自由空間光学素子及び光機械式取付け台の必要性を無くすることができる。有利なことに、光ファイバの使用により、治療システムのサイズ及び設置面積が削減でき、設計と製造の複雑さとコストとが削減でき、信頼性を高めることができる。
【0035】
図３Ａは、光ファイバ素子を使用する例示的な治療システム３００を示す。上記の治療システム２００と同様に、治療システム３００は、ＵＶ光を生成するためのＬＥＤ３１０ａ及び均質化ロッド３１０ｂを含む。治療システム３００はまた、ＵＶ光をＤＭＤ３１２ｂに照射する自由空間光学素子３１２ａの第１のセットを含み、これは、所望のＵＶ光パターンを生成する。しかし、治療システム２００とは対照的に、ＤＭＤ３１２ｂからのＵＶ光パターンは、自由空間光学部品の第２のセットに向けられていない。代わりに、ＵＶ光パターンは、柔軟でコヒーレントなファイバ束３１２ｃに向けられる。次に、コヒーレントファイバ束３１２ｃは、ＵＶ光パターンを角膜２上に投影できる位置まで延びるように柔軟に経路を指定されうる。コヒーレントファイバ束３１２ｃは、数千の個々のファイバからアセンブルされ、そこでは、１：１の相対的空間配向がコヒーレントファイバ束３１２ｃの近位端と遠位端との間で維持されている。（本明細書で使用される場合、「近位」は一般に光源に近い上流位置を指し、「遠位」は一般に標的の組織に近い下流位置を指す。）例えば、コヒーレントファイバ束３１２ｃは、10,000から100,000の間又はそれ以上の個々のファイバを有する可能性があり、それはピクセルと呼ばれることがよくある。
【0036】
コヒーレントファイバ束３１２ｃは、ＵＶ光パターンの受信及び送信を支援するように、コヒーレントファイバ束３１２ｃの近位端、及び／又は、遠位端に結合された光学素子（例えばレンズ）とともに用いられうる。図３Ａに示されたように、第１のレンズ３１２ｄは、ＤＭＤ３１２ｂからＵＶ光パターンを受け取るように、コヒーレントファイバ束３１２ｃの近位端に結合されうる。一方、第２のレンズ３１２ｅは、治療システム３００からの所望の作業距離（ここに角膜２が置かれる）にＵＶ光パターンの所望のサイズを提供するように、コヒーレントファイバ束３１２ｃの遠位端に結合されうる。
【0037】
図３Ｂは、治療システム３００の例示的な実装を示す。そこでは、素子３１０ａ～ｂ、３１２ａ～ｃはカート３５０と組み合わせてアセンブルされ、角膜２を有する対象者はベッド３６０上に置かれる。図２Ｂと比較すると、図３Ｂは、コヒーレントファイバ束３１２ｃの使用が治療システムの実装をどのように改善することができるかを示している。素子３１０ａ～ｂ、３１２ａ～ｃ間の光学的インタフェースは、自由空間である（図３Ｂにおいて破線として示されている）。ＸＹＺ動作台３５２は、カート３５０に移動可能に結合され、治療システム３００から投射されたＵＶ光パターンが、ベッド３６０及び角膜２に対してｘ、ｙ、及びｚ方向に移動されることを可能にする。コヒーレントファイバ束３１２ｃは可撓性があるので、遠位端はＸＹＺ動作台３５２に結合され得、且つｘ、ｙ、及びｚ方向に移動することができ、一方、近位端は、ＤＭＤ３１２ｂに対して固定された位置に留まり続ける。ＸＹＺ動作台３５２は、コヒーレントファイバ束３１２ｃの遠位端を角膜２と位置合わせし、ＵＶ光パターンを角膜２の所望の領域に送達するように操作されうる。一方、コヒーレントファイバ束３１２ｃの近位端は勿論、素子３１０ａ～ｂ、３１２ａ～ｃもカート３５０上に配置されうる。ＸＹＺ動作台３５２とは異なり、カート３５０は、ｘ、ｙ、及びｚ方向の移動しない。したがって、可撓性のあるコヒーレントファイバ束３１２ｃの使用は、図２Ｂに示されたＸＹＺ動作台２５２とは対照的に、ＸＹＺ動作台３５２のサイズ、重量、及び複雑さを低減することを可能にする。さらに、素子３１０ａ～ｂ、３１２ａ～ｃの取り付け及び位置合わせに関連する光機械的な課題を大幅に減らすことができる。
【0038】
図４Ａは、光ファイバ素子を用いる別の例示的な治療システム４００を示す。上記の治療システム３００と同様に、治療システム４００は、所望のＵＶ光パターンを発生するＤＭＤ４１２ｂを含む。さらに、可撓性のコヒーレントファイバ束４１２ｃは、ＤＭＤ４１２ｂからＵＶ光パターンを受け取り、ＵＶ光パターンを角膜２に投射する。レンズ４１２ｄ、４１２ｅは、ＵＶ光パターンの送受信を支援するために、コヒーレントファイバ束４１２ｃの近位端及び遠位端にそれぞれ結合されうる。しかし、治療システム３００とは対照的に、治療システム４００は、光源によってＵＶ光を生成するために均質化ロッドを使用しない。治療システム４００はまた、ＤＭＤ４１２ｂ上にＵＶ光を照射するために自由空間光学素子の第１の集合を用いない。代わりに、治療システム４００は、単一の可撓性光ファイバ４１２ａの近位端にファイバ結合された光源４１０を用いる。光源は、ＵＶ ＬＥＤ又はＵＶレーザー光源（例えば、シングルモード又はマルチモード）でありうる。光ファイバ４１２ａは、ＤＭＤ４１２ｂに近い場所まで柔軟に経路をとられうる。レンズ４１２ｆ（例えば、コリメートレンズ、集束レンズ、又は同様の光学素子）は、ＵＶ光をＤＭＤ４１２ｂに照射するように、光ファイバ４１２ａの遠位端と光通信するように置かれうる。レンズ４１２ｆは、ファイバ終端のセラミックフェルールに対して所定の位置に保持され得て、単純で信頼性の高い取付け具で固有のセンタリングを提供する。あるいは、レンズ４１２ｆは、光ファイバ４１２ａの遠位端から一定距離離れた位置に保持され得て、レンズ４１２ｆに入る前に、ＵＶ光のための制御された量のビーム拡張を可能にする。これにより、ＵＶ光を適切なレンズ４１２ｆ及び距離を選択することによって制御されうるサイズのスポットとして、ＤＭＤ４１２ｂに照射することができる。
【0039】
光ファイバ４１２ａは、特に光源４１０がＬＥＤ又はマルチモードレーザー光源である場合に、光ファイバ４１２ａを通過するＵＶ光の空間的均質化を提供するためのマルチモードファイバでありうる。約１００μｍ、１０００μｍ、又は２０００μｍのより大きなコアサイズは、光劣化のリスクを低減するために光ファイバ４１２ａ内のＵＶ強度を低減しつつ、より多くの量の均質化を提供することができる。追加の均質化が必要な場合、部分的に透過性のマスクを光ファイバ４１２ａの出力に適用することができる。あるいは、ＤＭＤ ４１２ｂを使用して、均一なＵＶ光パターンを達成するために、ＵＶ光の一部分を部分的に減衰させることができる。光源４１０はまた、システム統合を簡単化するために統合光パワー制御を有しうる。光源４１０が、ＵＶ ＬＥＤ又はマルチモードレーザー源ではなく、シングルモードレーザー源である場合、空間的均質化は必要とされず、ファイバ４１２ａは、シングルモードファイバでありうる。レンズファイバの提供又は光ファイバ４１２ａのレーザーエミッタへの直接突合せ結合など、光源４１０を光ファイバ４１２ａに結合するために様々な代替戦略を使用することができる。
【0040】
図４Ｂは、治療システム４００の１の例示的な実装を示す。ここで、素子４１０、４１２ａ～ｄは、カート４５０と組み合わせてアセンブルされ、角膜２を有する対象がベッド４６０上に置かれる、図４Ｂは、ファイバ結合光源４１０の使用が治療システムの実装をどのように改善できるかを示している。素子４１０、４１２ａ～ｃの間の光学的インタフェースは、自由空間（図４Ｂにおいて破線として示されている）である。ＸＹＺ動作台４５２は、カート４５０に移動可能に結合され、治療システム４００から投射されたＵＶ光パターンが、ベッド４６０及び角膜２に対してｘ、ｙ、及びｚ方向に移動されることを可能にする。ＸＹＺ動作台４５２は、コヒーレントファイバ束４１２ｃの遠位端を角膜２と位置合わせし、ＵＶ光パターンを角膜２の所望の領域に送達するように操作することができる。光ファイバ４１２ａは可撓性があるので、光ファイバ４１２ａの遠位端はＸＹＺ動作台４５２に結合されることができる一方、近位端は光源４１０に対して固定された位置に留まる。対応して、ＤＭＤ４１２ｂ及びコヒーレントファイバ束４１２ｃは、ＸＹＺ動作台４５２上に配置され、一方、光源４１０はカート４５０上に配置されている。
【0041】
代わりに、コヒーレントファイバ束４１２ｃは可撓性があるので、コヒーレントファイバ束４１２ｃの遠位端は、ＸＹＺ動作台４５２に結合され得、一方、素子４１０、４１２ａ～ｂ及びコヒーレントファイバ束４１２ｃの近位端は、カート４５０上に配置されうる。この代替の実装形態は、図３Ｂに示された実装形態と同様である。
【0042】
治療システム４００は、可撓性光ファイバ４１２ａ及び可撓性コヒーレントファイバ束４１２ｃの両方を含むので、より大きな設計の自由度を提供する。光ファイバ４１２ａ及びコヒーレントファイバ束４１２ｃは、異なる構成に従って、素子４１０、４１２ａ～ｄをカート２５０及びＸＹＺ動作台４５２上に配置することを可能にする。この構成は、ＸＹＺ動作台４５２のサイズ、重量、及び複雑さを低減することができる。さらに、素子４１０、４１２ａ～ｃの取り付け及び位置合わせに関連する光機械的課題が大幅に低減されうる。
【0043】
本開示のさらなる態様によれば、光学素子は、ＵＶ光パターンを形成するためのＸＹ走査ミラー対を含みうる。ＸＹ走査ミラーの使用は、ＤＭＤ又は同様な空間フィルターの必要性を無くすることができる。有利なことに、ＸＹ走査ミラーを使用することにより、実施形態は、治療システムのサイズをさらに縮小し、設計及び製造の複雑さ及びコストを低減し、信頼性を高めることができる。
【0044】
例えば図５Ａは、ＤＭＤの代わりにＸＹ走査システムを使用する例示的な治療システム５００を示している。本治療システム５００は、単一の光ファイバ５１２ａ（例えば、マルチモードの又はシングルモードの光ファイバ）にファイバ結合されたＵＶレーザー源５１０を含む。本治療システム５００はまた、光ファイバ５１２ａの遠位端に又はその近くに配置されたレンズ５１２ｆ（例えば、コリメートレンズ、集束レンズ、又は同様の光学素子）を含む。さらに、本治療システム５００は、ＸＹ走査システムとして機能する検流計対５１２ｂを含む。ＵＶレーザーは光ファイバ５１２ａを通って移動し、レンズ５１２ｆは、検流計対５１２ｂ上に小さな高品質のスポットを有するＵＶ光ビームを生成する。検流計対５１２ｂは、ＵＶ光ビームをｘ方向に走査することができる第１ミラーと、ＵＶ光ビームをｙ方向に走査することができる第２ミラーとを含む。本治療システム５００はまた、コヒーレントファイバ束５１２ｃを含む。検流計対５１２ｂは、所望のパターンに従って、コヒーレントファイバ束５１２ｃの近位端での面上でＵＶ光ビームを走査する。次に、コヒーレントファイバ束５１２ｃは、所望の治療パターンに従って、ＵＶ光走査パターンを角膜２に投射する。レンズ５１２ｄ、５１２ｅは、ＵＶ光走査パターンの受信及び送信を支援するために、コヒーレントファイバ束５１２ｃの近位端及び遠位端にそれぞれ結合されうる。
【0045】
施術者は、所望の治療パターンを決定することができ、このパターンは、第１及び第２のミラーにＵＶ光ビームをそれぞれｘ方向及びｙ方向の走査させるところの、独立したミラー駆動波形に変換される。図５Ｂは、検流計対５１２ｂがコヒーレントファイバ束５１２ｃの近位面を走査して角膜２上に円形の治療パターンを生成することができる例示的なパターン５１４ａを示す。図５Ｃは、検流計対５１２ｂが、角膜２上に環状治療パターンを生成するために、コヒーレントファイバ束５１２ｃの近位面を走査することができる例示的なパターン５１４ｂを示している。他の走査パターンも可能である。検流計対５１２ｂの第１、及び／又は、第２のミラーの速度は、走査パターンの一部分上の滞留時間を増加又は減少させるために、走査の間、調整されることができ、それにより、走査パターンの部分に照射される対応するＵＶ光の線量を調整することができる。さらに、全体の走査パターンは、眼の動きに応答して、ファイバ束の遠位先端上でｘ方向及びｙ方向に連続的に変位されうる。このようにして、例え眼が動いている場合でも、治療中、ＵＶ光パターンは角膜２の所望の部分の中心に保たれうる。（この連続的変位はまた、上記の治療システムにおけるＤＭＤによって提供されうる）。
【0046】
コヒーレントファイバ束がＤＭＤ又はＸＹ走査システムによって形成されたＵＶ光パターンを投影するために採用される場合、ＵＶ光パターンは、コヒーレントファイバ束を規定する個々のファイバによって効果的に標本化される。不十分な数のファイバがコヒーレントファイバ束を作成するのに使用された場合、角膜上に投影されたＵＶ光パターンはアンダーサンプリングされ、望ましくない量子化として表れる。多すぎるファイバがコヒーレントファイバ束を作成するために用いられる場合、コヒーレントファイバ束のコストが不必要に高くなる。したがって、コヒーレントファイバ束内のファイバの数を最適化して、角膜に投影されるＵＶ光パターンに必要なサイズと解像度を実現することが望ましい。
【0047】
図６は、コヒーレントファイバ束６１２ｃ内のファイバの数を最適化するための例示的なアプローチ６００を示している。図６に示されるように、角膜に対する例示的な治療パターンは、直径ＤＵＶを有する円形領域６１６ａと長さＬａｄｊによって規定された調整領域６１６ｂとで生成される。調整領域６１６ｂは、ＵＶ光パターンが何らかの眼の動に適応するようにその中で変位することができる空間バッファを提供する。上述のように、この変位は、ＤＭＤ又はＸＹ走査システムによって実現されうる。例示的な実装形態において、ＤＵＶは約１０ｍｍであり得、Ｌａｄｊは約１５ｍｍであり得。その結果、角膜上に約４０ｍｍの直径を有する全体領域がもたらされる。この４０ｍｍの領域は、コヒーレントファイバ束６１２ｃの遠位端からのＵＶ光の送達に対応する。ファイバ束は、通常、ファイバの総数の中心的なサブセットである。使用可能なファイバ６１３（「アクティブピクセル」としても知られる）の数は、Ｎａｃｔと示される。理想的には、ＵＶ光パターン全体がアクティブピクセル全体を満たし、その結果、コヒーレントファイバ束６１２ｃ内の各ファイバ６１３（即ち、ピクセル）は、全ＵＶ光パターンの１ ／ Ｎａｃｔをサンプリングする。したがって、各ピクセルによって中継されるサンプルの直径Ｄｓａｍｐは、次のようになる。
17,700個又は87,000個のアクティブピクセルを有し、１０ｍｍに固定されたＤＵＶと１５ｍｍに固定されたＬａｄｊとを有する２つの例示的ファイバ束を用いるとき、各ピクセルによって中継されるサンプルの直径Ｄｓａｍｐは、それぞれ１５０．３μｍ又は６７．８μｍと計算される。米国仮特許出願第62/638,621号（2018年3月5日に出願、その内容は参照により本明細書に完全に組み込まれる）における開示に関連する発明者による研究によると、これらの有効ピクセルサイズが角膜架橋治療に関して条件をみたしていることが知られている。一方、2,000個のアクティブピクセルを有する低解像度バンドルは、４４７．２μｍのＤｓａｍｐを提供するが、これは、場合によっては効果的な角膜架橋には大きすぎる可能性がある。
【数1】
17,700個又は87,000個のアクティブピクセルを有し、１０ｍｍに固定されたＤＵＶと１５ｍｍに固定されたＬａｄｊとを有する２つの例示的ファイバ束を用いるとき、各ピクセルによって中継されるサンプルの直径Ｄｓａｍｐは、それぞれ１５０．３μｍ又は６７．８μｍと計算される。米国仮特許出願第62/638,621号（2018年3月5日に出願、その内容は参照により本明細書に完全に組み込まれる）における開示に関連する発明者による研究によると、これらの有効ピクセルサイズが角膜架橋治療に関して条件をみたしていることが知られている。一方、2,000個のアクティブピクセルを有する低解像度バンドルは、４４７．２μｍのＤｓａｍｐを提供するが、これは、場合によっては効果的な角膜架橋には大きすぎる可能性がある。
【0048】
図７は、光ファイバ素子を有さないＵＶレーザー及びＸＹ走査システムを用いる代替の治療システム７００を示している。治療システム７００は、ＵＶレーザー源７１０と、ＵＶレーザーを所望の幅のビームに基準合わせをするレンズ７１２ａとを含む。治療システム７００はまた、ＸＹ走査システム７１２ｂを含む。レンズ７１２ａからのビームは、ＸＹ走査システム７１２ｂを照射し、ＸＹ走査システム７１２ｂは、所望の治療パターンに従って角膜２上でビームを直接に走査する。
【0049】
場合によっては、ビームのレイリー長（Rayleigh range）が十分に長く、レンズ７１２ａのみが必要とされる。例えば、３６５ｎｍの波長及び１５０μｍのビームウエストにおいて、レイリー長は１９．４ｃｍであり、これは、治療システム７００と角膜２との間に十分な作動距離を提供する。
【0050】
他の場合には、より小さな治療パターンが望まれるかもしれない。例えば、２５μｍ又は１００μｍのスポットサイズが、治療パターンのために望ましい場合がある。このような場合、レイリー長は、それぞれわずか０．５ｃｍ又は８．６１ｃｍであり、機器からの十分な動作距離を提供しない。したがって、レンズ７１２ａの代わりの代替レンズは、角膜２上に所望のスポットサイズを生成するように、レーザー源７１０からのビームを集束させるように構成されることができ、その結果、ビームは、レーザー源７１０からＸＹ走査システム７１２ｂ及び角膜２まで絶えず収束を続ける。レーザー源７１０がその設計の性質によりレーザービームを事前コリメートする場合、最初にビームを拡大し次にビームを所望の動作距離で集束させるように、一対のレンズがレンズ７１２ａの代わりに使用されうる。追加的又は代替的に、走査レンズは、ＸＹ走査システム７１２ｂと角膜２との間で用いられてもよい。そのような走査レンズの使用は、高開口数のレーザー顕微鏡応用において一般的に行われているように、走査パターンの角度広がりを平坦な走査パターンに変換することを可能にする。
【0051】
図８は、角膜に印加されるＵＶ光の線量を空間的に調整するためにＵＶレーザースポットを時間的に変調するための例示的なアプローチ８００を示している。ＵＶレーザースポットは、上述されたようなレーザー源及びＸＹ走査システムを備える実施形態（例えば、治療システム５００又は７００）を用いて、角膜上に生成及び照射されうる。レーザー出力パワーは、角膜上のＵＶレーザースポットのx位置とy位置に同期して調整されうる。例えば、ＸＹ走査システムがレーザースポットを角膜上の第１の位置に投射するように構成されている場合、レーザーへの駆動電流は、第１の出力電力を生成するように第１のレベルで構成されうる。次に、ＸＹ走査システムがレーザースポットを角膜上の第２の位置に移動させる場合、レーザーへの駆動電流は、第２の出力電力を生成するように、第２のレベルに調整されうる。したがって、ＸＹ走査波形（例えば、検流計対のミラー駆動波形）に同期させられた変調レーザー駆動電流を印加することは、角膜に供給されるＵＶ線量のピクセルごとの調整を可能にする。図８に示されるように、各スポット位置（１～９）に照射されるＵＶレーザー出力の量は、前のスポット位置よりも徐々に高くなる。x位置とy位置は、上述されたように、対応する駆動波形をＸＹ走査システムに印加することによって調整される。レーザー出力は、対応する電流駆動波形をＵＶレーザー光源に印加することによって調整される。
【0052】
例えば図８に示されたような、ＵＶレーザースポットを走査することはまた、改善された酸素動力学により、光化学的速度論的利点をも提供しうる。上述されたように、酸素の存在は角膜架橋の量にも影響を及ぼす。ＵＶレーザースポットが角膜上の所与の位置（x、y）で１０μsから１００μs又は数ミリ秒間だけ静止又はほぼ静止し且つ数ミリ秒又は数百ミリ秒又は数秒の間、同じ位置（x、y）に戻らない可能性があるので、位置（x、y）での組織の柱状構造における酸素は補充される時間を有する。このことは、架橋治療中の組織内の酸素の平均的利用度を増加させ、架橋形成の全体的な速度及び密度を増加させうる。
【0053】
好気性条件が任意の時点でＵＶレーザースポットによって照射される組織の体積内に常に存在するように、スポットサイズ、レーザー出力、及び走査速度の組み合わせを構成することは、有利な場合がある。例えば、走査速度は、ＵＶレーザースポットと同じサイズを有する角膜上の領域が或る時間Ｔ中にレーザーによって通過されるように、選択されうる。次に、レーザー出力は、酸素が時間Ｔでの組織の照射された体積において完全には枯渇しないように、入射レーザー出力の関数としての角膜架橋中の既知の酸素消費速度に基づいて構成されうる。最後に、全体的な走査周波数Ｆは、十分な量の酸素が組織の対応する体積内に再拡散するまで、角膜上の同じ領域が再度ＵＶレーザースポットによって照射されないように構成されうる。このように、好気性架橋反応は、手順全体を支配し、架橋形成の効率と密度を高める。有利なことに、これにより、追加の酸素を気体又は液体の形態を介して角膜に補給する必要性なしに、高速での好気性架橋が可能になる。実際、本発明者らは、このレーザーベースの架橋アプローチが、既存のＬＥＤベースのアプローチと同じかそれ以上の硬化を生み出しうることを示す実験を最近実施した。
【0054】
角膜組織に光切除効果をもたらすために高強度パルスレジームに従う波長１９３ｎｍのエキシマレーザーを用いるアプローチとは対照的に、上記の実施形態で使用されるＵＶレーザースポットは、光切除効果を回避するように構成されている。例えば、レーザーは、約３６５ｎｍの波長を有し、連続波モード又は振幅変調モードで提供されうるが、パルスモードでは提供されず、入射パワーは、光切除閾値を十分に下回りうる。
【0055】
図９は、ＵＶレーザー及びＸＹ走査システムを用いる別の例示的な治療システム９００を示す。本治療システム９００は、ＵＶレーザー源９１０ａ及びレンズ９１２ａを含む。上記の治療システム７００とは対照的に、本治療システムは、ＵＶレーザー源９１０ａによって生成されたＵＶ光をレンズ９１２ａへ送るシングルモード又はマルチモードの光ファイバ９１０ｂを含む。光ファイバ９１０ｂは、ＵＶレーザー源９１０ａを本システム内の任意の場所に配置することを可能にするという追加の利点を提供し、例えば、上述されたように、ＸＹＺ動作台の複雑さ、サイズ、重量、及びコストをさらに低減する。光ファイバ９１０ｂの遠位端から発散する光は、レンズ９１２ａを用いて集束される。特に、レンズ９１２ａは、レンズ９１２ａから所望の距離にある角膜２の上に所望の焦点スポットサイズを生成するビームを提供するように構成される。図９に示されたように、単一レンズ９１２ａのみが用いられているが、他の実施形態は、追加のレンズを用いてもよい。レンズ９１２ａからのビームは、それがレンズ９１２ａから角膜２まで移動するにつれて常に収束しうる。治療システム９００はまたＸＹ走査システム９１２ｂを含み、それはレンズ９１２ａと角膜２との間に配置される。レンズ９１２ａからのビームは、ＸＹ走査システム９１２ｂを照明し、このＸＹ走査システム９１２ｂは、上記のような所望の治療パターンに従って、角膜２上でビームを直接的に走査する。
【0056】
図１０は、診断機能を組み込むために上記の治療システム９００を修正する別の例示的な治療システム１０００を示す。治療システム９００と同様に、本治療システム１０００は、ＵＶレーザー源１０１０ａ及び第１のレンズ１０１２ａを含む。本治療システム１０００はまた、ＵＶレーザー源１０１０ａによって生成されたＵＶ光を第１のレンズ１０１２ａまで送達するシングルモード又はマルチモードの光ファイバ１０１０ｂを含む。図１０が示すように、本治療システム１０００はまた、ビームスプリッタ１０１４ａを含み、それはダイクロイック（dichroic）ビームスプリッタでありうる。ビームスプリッタ１０１４ａは、第１のレンズ１０１２ａによって透過されたＵＶ光のビームを受け取るように配置されている。ビームスプリッタ１０１４ａは、ＵＶレーザーの波長（例えば、３９０ｎｍ未満）に近い或る選択された波長未満の光の大部分（例えば、９０％を超える）を透過し、その選択された波長を超える光の大部分を反射するように構成されている。本治療システム１０００は、ビームスプリッタ１０１４ａからの第１の出力（即ち、反射されたＵＶ光）を受け取るように配置されうる第１のフォトダイオード１０１４ｂを含む。特に、第１のフォトダイオード１０１４ｂは、組織２に送達されるＵＶ電力の一部分（例えば、約１０％）を監視するために用いられうる。本治療システム１０００はまた、ＸＹ走査システム１０１２ｂを含み、それは、ビームスプリッタ１０１４ａと角膜２との間に配置される。ビームスプリッタ１０１４ａによって透過された光は、ＸＹ走査システム１０１２ｂを照射し、このＸＹ走査システム１０１２ｂは、所望の治療パターンに従って角膜２上でビームを直接に走査する。
【0057】
以下でさらに説明するように、角膜２は、架橋治療の点とは異なる点で蛍光信号を放出しうる。蛍光信号は、架橋治療の側面を査定するために評価されうる。蛍光は、ＸＹ走査システム１０１２ｂ及びビームスプリッタ１０１４ａへ伝わる（図１０に点線として示されている）。蛍光は、上記選択された波長よりも長い或る波長を有するので、ビームスプリッタ１０１４ａはまた、（蛍光を透過するのではなく）蛍光を反射する。したがって、本治療システム１０００は、ビームスプリッタ１０１４ａからの第２の出力（即ち、蛍光）を受信するように配置しうる第２のフォトダイオード１０１４ｃ（又は代わりにに、分光計、若しくはカメラ）を含む。第２のフォトダイオード１０１４ｃは、角膜２において架橋活性が生成される前、最中、及び／又は後に、角膜２によって放出される蛍光を監視するために使用されうる。本治療システム１０００は、蛍光の第２のフォトダイオード１０１４ｃへの結合効率を改善するために第２のレンズ１０１４ｄを含みうる。
【0058】
図１１は、診断機能も組み込んだ更に別の治療システム１１００を示している。治療システム１０００と同様に、本治療システム１１００は、ＵＶレーザー源１１１０ａ及び第１のレンズ１１１２ａを含む。本治療システム１１００はまた、ＵＶレーザー光源１１１０ａによって生成されたＵＶ光を第１のレンズ１１１２ａへ導くシングルモード又はマルチモードの光ファイバ１１１０ｂを含む。本治療システム１１００は、第１のビームスプリッタ１１１４ａ（例えば、ダイクロイックビームスプリッタ）及び第１のフォトダイオード１１１４ｂを含む。第１のビームスプリッタ１１１４ａは、第１のレンズ１１１２ａによって透過されたＵＶ光のビームを受信するように配置されている。第１のビームスプリッタ１１１４ａは、ＵＶレーザーの波長に近い或る選択された波長より下の光の大部分を透過し、その選択された波長より上の光の大部分を反射するように構成されている。第１のフォトダイオード１１１４ｂは、第１のビームスプリッタ１１１４ａから反射されたＵＶ光を受け取り、組織２に供給されるＵＶ電力の一部分を監視するために用いうる。本治療システム１１００はまた、ＸＹ走査システム１１１２ｂを含む。第１のビームスプリッタ１１１４ａによって透過された光は、ＸＹ走査システム１１１２ｂを照射し、ＸＹ走査システムは、所望の治療パターンに従って角膜２上でビームを直接走査する。
【0059】
治療システム１０００とは対照的に、本治療システム１１００はまた、第２のビームスプリッター１１１６ａを含み、それはダイクロイックビームスプリッターでありうる。第２のビームスプリッタ１１１６ａは、ＸＹ走査システム１１１２ｂと角膜２との間に配置される。第２のビームスプリッタ１１１６ａは、ＸＹ走査システム１１１２ｂから角膜２にビームを送信し、所望されるように角膜２上でビームを走査することを可能なように構成される。角膜２は、蛍光を発する可能性があり、蛍光は、架橋治療の側面を査定するために評価されうる。この蛍光は、第２のビームスプリッタ１１１６ａに伝わる（図１１において点線として示されている）。第２のビームスプリッタ１１１６ａは、（蛍光をＸＹ走査システム１１１２ｂに送信するのではなく）蛍光を反射するように構成されている。本治療システム１１００は、第２のビームスプリッタ１１１６ａからの蛍光を受信するように配置されうる第２のフォトダイオード１１１６ｂ（又は代わりに、分光計、若しくはカメラ）を含む。第２のフォトダイオード１１１６ｂは、角膜２において架橋活性が生成される前、最中、及び／又は後に、角膜２によって放出される蛍光を監視するために使用されうる。本治療システム１１００は、蛍光の第２のフォトダイオード１１１６ｂへの結合効率を改善するために第２のレンズ１１１６ｃを含みうる。
【0060】
有利には、組織２に近い第２のビームスプリッタ１１１６ａの位置（即ち、ＸＹ走査システム１１１２ｂと組織２との間）は、第２のフォトダイオード１１１６ｂによる蛍光収集の効率を改善する。この配置はまた、蛍光が最初にＸＹ走査システム１１１２ｂを通過しないので、蛍光を収集するためにより大きな光学的開口部を用いることを可能にする。上述された治療システム１０００において、ＸＹ走査システム１０１２ｂのミラーのサイズは、直径がわずか数ｍｍである可能性があり、そのため、ビームスプリッタ１０１４ａでの蛍光の引き続く収集を制約することができる。
【0061】
上記の実施形態はまた、位置合わせ及び追跡の目的のための眼の視覚化を支援しうる追加の素子（例えば、カメラ及び固定光源）を含みうる。このような素子は、追加のビームスプリッターを用いることによって、治療ビームと同軸に配置されうる。代わりに、これらの素子は、ＵＶレーザービームの経路の外側にそれらを取り付けることによって、軸外しの仕方で配置することもできる。代替的に、ダイクロイックビームスプリッターは、組織からの蛍光の複数の波長帯を空間的に分離し、且つ複数のフォトダイオードによって捕捉することを可能にする別の光学素子（例えば、トリクロイックビームスプリッター、プリズム、又は回折格子）によって置き換えられてもよい。これは、例えば、架橋剤からの蛍光信号に加えて、コラーゲン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、又はそれ以外の生物学的材料からの蛍光信号などの複数の蛍光信号を架橋前、架橋中、又は架橋後に同時に評価することを可能にするという追加の利点を有する。
【0062】
図１２Ａ～Ｃの例示のグラフとして示すように、検出された蛍光信号は、架橋治療中に時間とともに変化する可能性がある。図１２Ａのグラフ１２００ａに示されるように、リボフラビンを投与する前、角膜組織の自家蛍光（例えば、ＮＡＤＨ、又はコラーゲンからの）は、第１の波長帯域λ１～λ２において低レベルで存在しうる。図１２Ｂのグラフ１２００ｂに示されるように、リボフラビンを投与した後、外因性蛍光は、第２の波長帯域λ２～λ３において高レベルで出現しうるが、一方で第１の波長帯域λ１～λ２における自家蛍光は安定したままである。図１２Ｃのグラフ１２００ｃに示されるようにＵＶ光の印加中、第１の波長帯域λ１～λ２の自家蛍光が増加しうるが、一方でリボフラビンからの第２の波長帯域λ２～λ３の外因性蛍光は減少しうる。同時に、リボフラビンの分解に起因する生成物からの外因性蛍光（例えば、ルミクロムやルミフラビン）が増加しうる。蛍光を収集することにより、実施形態（例えば、治療システム１０００、１１００）は、架橋前のリボフラビンの組織取り込み、及びＵＶ光への曝露中の架橋の進行を監視することができる。蛍光信号は、分光計を用いてスペクトル的に分解されうるか、又は適切な光学フィルター及びフォトダイオードを用いて離散波長帯域（図１２Ａ～Ｃにおいて信号レベルＰ１及びＰ２として示されている）にわたって統合されうる。
【0063】
図１３は、架橋治療における異なる期間の間の、第１の波長帯域λ１～λ２（Ｐ１として識別される）における自家蛍光、及び第２の波長帯域λ２～λ３（Ｐ２として識別される）における外因性蛍光に関連する信号レベルの例示的なグラフ１３００を示す。信号レベルＰ１及びＰ２のリアルタイムの監視は、架橋治療をガイドするために使用されうる。リボフラビン浸漬期間中（図１３でＴ１～Ｔ２として示される）、信号レベルＰ２は、十分なリボフラビンがＵＶ光による光活性化の前に存在することを確認するために監視されうる。例えば、信号レベルＰ２が所定の閾値に達していない場合、施術者はリボフラビン浸漬期間を延長するように促されうる。最初の光活性化期間（図１３でＴ２～Ｔ３として示される）の間、リボフラビンの光活性化は信号レベルＰ２を減少させる可能性がある一方、架橋形成は信号レベルＰ１を増加させる。信号レベルＰ１及び信号レベルＰ２のこの期間にわたる直接の測定又は比率の測定のいずれかによって、リボフラビンの消費速度及び架橋部位の生成速度が評価されうる。リボフラビンの消費速度、架橋部位の生成速度、及び／又は、これら２つの速度の相対比の上記ような評価は、架橋治療の効率を評価するために用いられうる。必要に応じて、光活性化パラメータ（即ち、ＵＶ光の照射の局面）は、治療が終了する前に十分な密度の架橋が形成されるようにするために、リアルタイムで調整されうる。例えば、照度が効率を向上させるために減らされたり、総線量がリアルタイムで増やされたりしうる。第２の光活性化期間（図１３でＴ３～Ｔ４として示される）の間、信号レベルＰ１及びＰ２は、所望の蛍光信号が終点に到達することを確実にするために、さらに監視されうる。
【0064】
いくつかの実施形態において、ＸＹ走査システムの使用は、リボフラビン消費と架橋生成との相対速度における任意の空間的変動の測定を可能にする。更に、ＸＹ走査システムは、より最適な治療を実現するための光活性化パラメータのリアルタイムでの空間的な調整をも可能にする。場合によっては、コラーゲン中のリボフラビンが信号レベルＰ１に関連する自家蛍光の一部分を吸収しうるという事実に対処するために、信号レベルＰ１とＰ２との相対比は、較正される必要がありうる。そのような較正は、信号レベルＰ１の測定された大きさを拡大縮小すること（scaling）を含みうる。この拡大縮小は、信号レベルＰ１の大きさに依存する可能性があり、リアルタイムで発生しうる。
【0065】
架橋治療の開始前の自家蛍光を基準線として測定すること（リボフラビンの施与及び光活性化の前に）、及び架橋治療中にリアルタイムで信号レベルＰ１及びＰ２を監視することによって、施術者は、実質的に全てのリボフラビンが消費された時、及び／又は、より最適な架橋密度が達成され時を決定することができる。従って、リアルタイムの監視は、架橋治療をいつ停止すべきか、例えば、所望の治療結果が達成されたときか、又は架橋治療を一時停止すべきとき（例えば、リボフラビンが所望の治療結果が達成される以前に使い果たされたとき）を決定するために用いることができる。後者の場合、架橋治療は、更にリボフラビンを投与した後に再開されうる。
【0066】
更に、自家蛍光（信号レベルＰ１）のピーク強度の変化、及び／又は、架橋生成の速度は、角膜の剛性の局所的な変化を査定するために評価されうる。角膜の剛性の変化のそのような評価は、角膜形状の変化を評価するための角膜生体力学的モデルと、及び／又は、患者の視力の変化を評価するための視力モデルと組み合わせて考慮されうる。
【0067】
従って、信号レベルＰ１及びＰ２を監視することは、リボフラビン消費及び架橋形成の各々の局所的な変化速度を決定するのに用いられうる。これらの速度は、眼が違えば異なる場合もあれば、１の角膜において局所的に変化する場合もある。治療中のこれらの速度のリアルタイム監視は、治療結果を最適化するように治療パラメータを調整することを可能にする。リアルタイム監視は、施術者が、リボフラビンの濃度が使い果たされたか否か、又は架橋治療はいつ停止されるべきか、を決定することを可能にする。一般的に、治療パラメータは、以下の事項：（ｉ）所定のレベルに従う架橋生成の速度；（ｉｉ）所定のレベルに従う角膜剛性の変化（これは、架橋形成の速度と角膜剛性の増加との間の相関を伴いうる）；（iii）所定の治療結果に従う角膜形状の変化（これは、架橋密度の体積変化によって誘発される角膜の形状変化を計算するための角膜生体力学的モデルの使用を伴いうる）；又は（ｉｖ）所定の治療結果に従う視力の変化（これは、角膜生体力学的モデル及び架橋密度の体積変化によって誘発された患者の視力の変化を計算するための視力モデルの使用を伴いうる）；を制御するために調整されうる。
【0068】
更に、治療前信号レベルＰ１（自家蛍光）は、架橋生成の速度（架橋効率）と相関しうる。従って、治療パラメータは、コラーゲンの自家蛍光の治療前の測定に基づいて、架橋治療の開始前に滴定されうる。
【0069】
図１４Ａは、上述されたＸＹ走査システムによって達成されうる例示的な走査パターン１４００ａを示す。角膜上のＵＶ光のスポットの（ｘ、ｙ）座標が各時点で知られているので、図１４Ｂに示されるような合成蛍光画像１４００ｂが生成され、施術者に提示されうる。合成画像１４００ｂの各（ｘ、ｙ）座標におけるグレースケール又はカラー値は、信号レベルＰ１及びＰ２、又は信号レベルＰ１の信号レベルＰ２に対する比に対応しうる。例えば、信号レベルＰ１は、座標（ｘ２、ｙ２）での信号レベルＰ２よりも座標（ｘ１、ｙ１）で高くなりうる。リボフラビン浸漬期間中に合成蛍光画像１４００ｂを提示することにより、施術者は、ＵＶ光活性化の前に薬物の空間分布を理解することができる。ＵＶ光活性化中に合成蛍光画像１４００ｂを提示することにより、施術者は、患者の治療に関する引き続く決定（例えば、追加治療の必要性を特定すること）を行うために、架橋形成の空間分布を理解することができる。
【0070】
上述のように、本開示のいくつかの態様によれば、上述及び図示された手順の一部分又は全てのステップは、コントローラ（例えば、コントローラ１２０）の制御下で自動化又は誘導されうる。一般に、コントローラは、ハードウェア要素とソフトウェア要素の組み合わせとして実装されうる。ハードウェアの態様は、マイクロプロセッサ、論理回路、通信／ネットワークポート、デジタルフィルタ、メモリ、又は論理回路を含んでいる動作可能に結合されたハードウェア構成要素の組み合わせを含みうる。このコントローラは、コンピュータ実行可能コード（これはコンピュータ可読媒体に格納されうる）によって指定された動作を実行するように適合されうる。
【0071】
上述されたように、コントローラは、ソフトウェア又は記憶された命令を実行するプログラム可能な処理デバイス（例えば、外部の従来型コンピュータ、又はオンボードのフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、又はデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ））でありうる。一般に、何らかの処理又は評価のために本開示の実施形態によって用いられる物理プロセッサ、及び／又は、機械は、コンピュータ及びソフトウェア技術の当業者には理解されるように、本開示の例示的な実施形態の教示に従ってプログラムされた1つ又は複数のネットワーク接続又はネットワーク非接続の汎用コンピュータシステム、マイクロプロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ））、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、マイクロコントローラなどを含みうる。物理的プロセッサ、及び／又は、機械は、画像キャプチャ装置と外部でネットワーク化されてもよく、又は画像キャプチャ装置内に常駐するように統合されてもよい。ソフトウェア技術の当業者には理解されるように、適切なソフトウェアは、例示的な実施形態の教示に基づいて、通常の技能のプログラマによって容易に準備されうる。さらに、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムは、電気技術の当業者によって理解されるように、特定用途向け集積回路の準備によって、又は複数の従来のコンポーネント回路を適切なネットワークで相互接続することによって実装されうる。このようにして、本例示的実施形態は、ハードウェア回路、及び／又は、ソフトウェアの特定の組み合わせに限定されない。
【0072】
本開示の例示的な実施形態は、コンピュータ可読媒体の任意の１つ又は組み合わせに記憶され、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムを制御するための、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムを駆動するための、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムを人間のユーザなどと対話を可能にするための、ソフトウェアを含みうる。このようなソフトウェアには、デバイスドライバー、ファームウェア、オペレーティングシステム、開発ツール、アプリケーションソフトウェアなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなコンピュータ可読媒体は、実装で実行される処理のすべて又は一部（処理が分散されている場合）を実行するための、本開示の実施形態のコンピュータプログラム製品をさらに含みうる。本開示の例示的な実施形態のコンピュータコードデバイスは、スクリプト、解釈可能なプログラム、ダイナミックリンクライブラリ（ＤＬＬ）、Ｊａｖａクラス及びアプレット、完全な実行可能プログラムなどを含むが、これらに限定はされない任意の適切な解釈可能又は実行可能なコードメカニズムを含みうる。さらに、本開示の例示的な実施形態の処理の一部分は、より良い性能、信頼性、コストなどのために分散させることができる。
【0073】
コンピュータ可読媒体の一般的な形態は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、その他の適切な磁気媒体、ＣＤ‐ＲＯＭ、ＣＤＲＷ、ＤＶＤ、その他の適切な光学媒体、パンチカード、紙テープ、光学式マークシート、穴のパターン若しくは他の光学的に認識可能な印を備えたその他の適切な物理媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、フラッシュＥＰＲＯＭ、その他の適切なメモリチップ若しくはカートリッジ、コンピュータが読み取りうる搬送波又はその他の適切な媒体を含みうる。
【0074】
本開示は１以上の特定の実施形態を参照して説明されたが、当業者は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更がそれに加えられうることを認識するであろう。これらの実施形態及びそれらの自明の変形のそれぞれは、本開示の趣旨及び範囲内に含まれると考えられる。本開示の態様による追加の実施形態は、本明細書で説明された実施形態のいずれかの特徴を任意の数だけ組み合わせることができることも想定されている。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【国際調査報告】