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特表2022-504584ＴＣＡ回路中間体およびその使用方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-13

(54)【発明の名称】ＴＣＡ回路中間体およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

A61K 45/06 20060101AFI20220105BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220105BHJP

A61K 31/194 20060101ALI20220105BHJP

A61P 3/00 20060101ALI20220105BHJP

A61P 7/00 20060101ALI20220105BHJP

A61P 9/10 20060101ALI20220105BHJP

A61P 25/08 20060101ALI20220105BHJP

A61P 21/04 20060101ALI20220105BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20220105BHJP

A61P 25/04 20060101ALI20220105BHJP

A61K 47/18 20060101ALI20220105BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20220105BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20220105BHJP

A61K 9/14 20060101ALI20220105BHJP

A61K 31/198 20060101ALI20220105BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P43/00 121

A61K31/194

A61P3/00

A61P7/00

A61P9/10

A61P25/08

A61P21/04

A61P25/00

A61P25/04

A61K47/18

A61K47/02

A61K47/26

A61K9/14

A61K31/198

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021519665

(86)(22)【出願日】2019-10-10

(85)【翻訳文提出日】2021-05-20

(86)【国際出願番号】 US2019055643

(87)【国際公開番号】W WO2020077094

(87)【国際公開日】2020-04-16

(31)【優先権主張番号】62/744,251

(32)【優先日】2018-10-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/771,289

(32)【優先日】2018-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/799,064

(32)【優先日】2019-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/900,921

(32)【優先日】2019-09-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519453777

【氏名又は名称】インブリアファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】レビン，アンドリューディー．

(72)【発明者】

【氏名】グロス，デイビッド－アレクサンドル

(72)【発明者】

【氏名】パテル，ジャイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA30

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC01

4C076CC09

4C076CC11

4C076CC14

4C076CC21

4C076DD21Z

4C076DD51Z

4C076DD67

4C084AA20

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA58

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA01

4C084ZA06

4C084ZA08

4C084ZA36

4C084ZA51

4C084ZA94

4C084ZC21

4C084ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA36

4C206FA53

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA75

4C206MA78

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA06

4C206ZA08

4C206ZA36

4C206ZA51

4C206ZA94

4C206ZC21

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、一般に、ＴＣＡ回路中間体の非経口製剤、および代謝障害を処置するためにこのような製剤を使用する方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、非経口投与のために製剤化されたスクシネートを含有する治療組成物、および代謝障害を処置するためにこのような組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、非経口投与のために製剤化されたスクシネートを含有する組成物、およびシトレートを含有する組成物（必要に応じて経口投与のために製剤化されている）を含む併用療法、ならびに代謝障害を処置するためにこのような併用療法を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および
前記第１のＴＣＡ回路中間体とは異なる、第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩
を含む併用療法。

【請求項2】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、経口投与のために製剤化されている、請求項１に記載の併用療法。

【請求項3】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、
前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、
請求項２に記載の併用療法。

【請求項4】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、非経口投与のために製剤化されている、請求項１に記載の併用療法。

【請求項5】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネート、またはスクシネートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項４に記載の併用療法。

【請求項6】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、経口投与のために製剤化され、
前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、非経口投与のために製剤化されている、
請求項１に記載の併用療法。

【請求項7】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項６に記載の併用療法。

【請求項8】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネート、またはスクシネートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項６に記載の併用療法。

【請求項9】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、単一製剤で提供される、請求項１に記載の併用療法。

【請求項10】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、別個の製剤で提供される、請求項１に記載の併用療法。

【請求項11】

対象における代謝障害を処置する方法であって、代謝障害を有する対象に、
第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および
前記第１のＴＣＡ回路中間体とは異なる第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩
を提供するステップを含む、方法。

【請求項12】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、経口的に提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、非経口的に提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

【請求項16】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、経口的に提供され、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、非経口的に提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩であり、
前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネート、またはスクシネートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、
請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、単一製剤で提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項20】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、別個の製剤で提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項21】

第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および
前記第１のＴＣＡ回路中間体とは異なる第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩
を含む組成物。

【請求項22】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、別個の製剤で提供される、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、経口製剤として提供される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項２３に記載の組成物。

【請求項25】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、非経口製剤として提供される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項26】

【請求項27】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、経口製剤として提供され、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、非経口製剤として提供される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項28】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩であり、
前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネート、またはスクシネートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、
請求項２７に記載の組成物。

【請求項30】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩、および前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、単一製剤で提供される、請求項２１に記載の組成物。

【請求項31】

前記製剤が、経口製剤である、請求項３０に記載の組成物。

【請求項32】

前記第１のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、スクシネートのプロドラッグ、アナログ、または誘導体であり、前記第２のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩が、シトレート、またはシトレートのプロドラッグ、アナログ、誘導体もしくは塩である、請求項３１に記載の組成物。

【請求項33】

前記製剤が、非経口製剤である、請求項３０に記載の組成物。

【請求項34】

【請求項35】

非経口投与のために製剤化された、１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む組成物。

【請求項36】

前記１種または複数種のＴＣＡ回路中間体が、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

皮下または静脈内投与のために製剤化されている、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記組成物のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。

【請求項39】

対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇの濃度のスクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む、請求項３６に記載の組成物。

【請求項40】

対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法であって、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、非経口投与のために製剤化された、１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項41】

前記１種または複数種のＴＣＡ回路中間体が、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記組成物が、皮下または静脈内投与のために製剤化されている、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記組成物が、前記組成物のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体が、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇで提供される、請求項４１に記載の方法。

【請求項45】

前記状態が、ＰＯＬＧ変異に関係する障害、エネルギー障害、グルタル酸血症１型または２型、長鎖脂肪酸酸化障害、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、ミトコンドリア関連疾患、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア呼吸鎖欠損症、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、神経障害、疼痛または疲労疾患、プロピオン酸血症（ＰＡ）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、難治性てんかん、ならびにスクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。

【請求項46】

対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置するための併用療法であって、
スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む非経口製剤、および
シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む製剤
を含む、併用療法。

【請求項47】

前記非経口製剤が、皮下または静脈内投与のために製剤化されている、請求項４６に記載の併用療法。

【請求項48】

前記非経口製剤が、前記非経口製剤のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む、請求項４６に記載の併用療法。

【請求項49】

前記非経口製剤が、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇで含む、請求項４６に記載の併用療法。

【請求項50】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、経口製剤である、請求項４６に記載の併用療法。

【請求項51】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、前記製剤のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む、請求項５０に記載の併用療法。

【請求項52】

前記緩衝剤が、アミノ酸またはその誘導体および金属イオンからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項５１に記載の併用療法。

【請求項53】

前記アミノ酸が、リシン、オルニチン、またはその誘導体である、請求項５２に記載の併用療法。

【請求項54】

【請求項55】

対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法であって、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、
スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む非経口製剤、および
シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む製剤
を含む併用療法を提供するステップを含む、方法。

【請求項56】

前記非経口製剤が、皮下または静脈内投与によって提供される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記非経口製剤が、前記非経口製剤のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項58】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体が、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇで提供される、請求項５５に記載の方法。

【請求項59】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、経口製剤である、請求項５５に記載の方法。

【請求項60】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、前記製剤のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記緩衝剤が、アミノ酸またはその誘導体および金属イオンからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記アミノ酸が、リシン、オルニチン、またはその誘導体である、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、１日当たり複数回投与で提供される、請求項５９に記載の方法。

【請求項64】

前記非経口製剤、およびシトレートを含む前記製剤が、逐次的に提供される、請求項５５に記載の方法。

【請求項65】

前記非経口製剤が、最初に提供され、シトレートを含む前記製剤が、次に提供される、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記非経口製剤が、ある期間にわたって複数回投与で提供され、シトレートを含む前記製剤が、第２の期間にわたって複数回投与で提供される、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

【請求項68】

乳児用調製乳またはヒト母乳、
クエン酸の非塩形態、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体、および
前記組成物のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤
を含む組成物。

【請求項69】

前記緩衝剤が、アミノ酸またはその誘導体および金属イオンからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項６８に記載の組成物。

【請求項70】

前記アミノ酸が、リシン、オルニチン、またはその誘導体である、請求項６９に記載の組成物。

【請求項71】

対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法であって、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、クエン酸の非塩形態、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体、および組成物のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む経口製剤を提供するステップを含む、方法。

【請求項72】

前記緩衝剤が、アミノ酸またはその誘導体および金属イオンからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記アミノ酸が、リシン、オルニチン、またはその誘導体である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記対象が、５歳未満のヒトである、請求項７１に記載の方法。

【請求項75】

前記組成物が、乳児用調製乳またはヒト母乳をさらに含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項76】

対象におけるレーベル遺伝性視神経症を処置または防止する方法であって、レーベル遺伝性視神経症を有するか、またはレーベル遺伝性視神経症を発症するリスクがある対象に、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む非経口製剤を提供するステップを含む、方法。

【請求項77】

前記非経口製剤が、眼内に提供される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記非経口製剤が、全身に提供される、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

前記非経口製剤が、静脈内または皮下に提供される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記非経口製剤が、前記非経口製剤のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む、請求項７６に記載の方法。

【請求項81】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む製剤を提供するステップをさらに含む、請求項７６に記載の方法。

【請求項82】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、眼内に提供される、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、経口的、皮下、または静脈内に提供される、請求項８１に記載の方法。

【請求項84】

前記非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、単一製剤として提供される、請求項８１に記載の方法。

【請求項85】

シトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤が、前記製剤のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項86】

前記緩衝剤が、アミノ酸またはその誘導体および金属イオンからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記アミノ酸が、リシン、オルニチン、またはその誘導体である、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む前記製剤の少なくとも１つが、１日当たり複数回投与で提供される、請求項８１に記載の方法。

【請求項89】

クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、
少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体、および
アミノ酸緩衝剤
を含む製剤。

【請求項90】

クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含む、請求項８９に記載の製剤。

【請求項91】

前記少なくとも１種のクエン酸塩が、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択される、請求項９０に記載の製剤。

【請求項92】

前記アミノ酸緩衝剤が、リシンである、請求項８９に記載の製剤。

【請求項93】

クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩を含む、請求項８９に記載の製剤。

【請求項94】

前記少なくとも２種のクエン酸塩が、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムを含む、請求項９３に記載の製剤。

【請求項95】

糖を含む、請求項８９に記載の製剤。

【請求項96】

前記糖が、スクロースである、請求項９５に記載の製剤。

【請求項97】

水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である、請求項８９に記載の製剤。

【請求項98】

クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、リシン、およびスクロースを含む、請求項９７に記載の製剤。

【請求項99】

約４０質量％～約６０質量％のクエン酸、
約１質量％～約１０質量％のクエン酸一ナトリウム、
約０．１質量％～約５質量％のクエン酸一カリウム、
約３０質量％～約４０質量％のリシン、および
約１０質量％～約１５質量％のスクロース
を含む、請求項９８に記載の製剤。

【請求項100】

約４９．２質量％のクエン酸、
約２質量％のクエン酸一ナトリウム、
約０．３質量％のクエン酸一カリウム、
約３７．５質量％のリシン、および
約１１質量％のスクロース
を含む、請求項９９に記載の製剤。

【請求項101】

約４４．２質量％のクエン酸、
約８．３質量％のクエン酸一ナトリウム、
約２．３質量％のクエン酸一カリウム、
約３３．８質量％のリシン、および
約１１．５質量％のスクロース
を含む、請求項９９に記載の製剤。

【請求項102】

クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、
少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体、および
アミノ酸
を含む製剤。

【請求項103】

クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含む、請求項１０２に記載の製剤。

【請求項104】

前記少なくとも１種のクエン酸塩が、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択される、請求項１０３に記載の製剤。

【請求項105】

前記アミノ酸が、リシンまたはアルギニンである、請求項１０２に記載の製剤。

【請求項106】

クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩を含む、請求項１０２に記載の製剤。

【請求項107】

前記少なくとも２種のクエン酸塩が、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムを含む、請求項１０６に記載の製剤。

【請求項108】

糖をさらに含む、請求項１０２に記載の製剤。

【請求項109】

前記糖が、スクロースである、請求項１０８に記載の製剤。

【請求項110】

水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である、請求項１０２に記載の製剤。

【請求項111】

クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、スクロース、ならびにリシンおよびアルギニンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１０２に記載の製剤。

【請求項112】

対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法であって、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、（ｉ）クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、（ｉｉ）少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体、および（ｉｉｉ）アミノ酸を含む製剤を提供するステップを含み、治療効果が、前記製剤における成分（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の２つまたはそれよりも多い組合せの活性によって、前記対象において達成される、方法。

【請求項113】

前記アミノ酸が、前記対象の前記ＴＣＡ回路に組み込まれ、前記対象において達成される前記治療効果に寄与する、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

【請求項115】

前記製剤が、クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項116】

前記少なくとも１種のクエン酸塩が、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記アミノ酸が、リシンまたはアルギニンである、請求項１１２に記載の方法。

【請求項118】

前記製剤が、クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩を含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項119】

前記少なくとも２種のクエン酸塩が、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムを含む、請求項１１８に記載の方法。

【請求項120】

前記製剤が、糖をさらに含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項121】

前記糖が、スクロースである、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記製剤が、経口的に提供される、請求項１１２に記載の方法。

【請求項123】

前記製剤が、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

前記製剤が、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、スクロース、ならびにリシンおよびアルギニンのうちの１つまたは複数を含む、請求項１１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１０月１１日出願の米国仮出願第６２／７４４，２５１号、２０１８年１１月２６日出願の米国仮出願第６２／７７１，２８９号、２０１９年１月３１出願の米国仮出願第６２／７９９，０６４号、および２０１９年９月１６日出願の米国仮出願第６２／９００，９２１号の利益および優先権を主張するものであり、それぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、一般に、ＴＣＡ回路中間体、および代謝障害を処置するためにこのような組成物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

遺伝性代謝障害、例えばプロピオン酸血症（ＰＡ）およびメチルマロン酸血症（ＭＭＡ）は、発作、脳卒中、ならびに脳、心臓および肝臓への損傷を含めた生命を脅かす様々な症状を引き起こす。ＰＡおよびＭＭＡは、ある特定の脂肪およびアミノ酸を、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路の中間体であるスクシネートに変換する身体の能力を損なう酵素的欠損から生じる。結果的に、ＰＡまたはＭＭＡを有する個体は、全生涯を通して低タンパク質食を維持しなければならず、一部の患者では、食事を厳守しても、神経学的損傷および他の症状を防止することができない。

【0004】

追加のスクシネートを提供することによって罹患している個体を処置するための努力は、報われていない。純正のスクシネートは、バイオアベイラビリティが低く、したがって代謝障害を治療するのに十分な量のスクシネートを提供することは困難である。したがって、ＰＡおよびＭＭＡのような代謝障害の分子基盤が理解されているにもかかわらず、これらの遺伝的障害は、依然として衰弱性が高く、しばしば致命的である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、ＰＡおよびＭＭＡなどの代謝障害を処置するために治療有効用量のスクシネートを送達するという課題を、ＴＣＡ回路の複数の中間体を含む併用療法を提供することによって克服する。本発明の組成物および方法は、２種またはそれよりも多いＴＣＡ回路中間体を対象に提供することによって、スクシネートレベルを回復する身体の自然代謝経路に頼り、単剤を用いて可能な量よりも多いスクシネートのボーラス送達を可能にする。さらに、本組成物は、様々なＴＣＡ回路中間体を提供することができるので、幅広い代謝性疾患、障害、および状態の処置に有用である。例えば、スクシネートおよびシトレートの組合せは、ＰＡおよびＭＭＡを処置するために有用であるが、他の組合せを使用して、様々な状態を処置することもできる。

【0006】

複数のＴＣＡ回路中間体の使用は、本発明の組成物の製剤化および投与に柔軟性を与える。各ＴＣＡ回路中間体は、中間体の特定の形態に最適な投与経路によって、対象に独立に提供することができる。したがって、スクシネートを含有する組合せは、バイオアベイラビリティが改善された、スクシネートの非経口送達またはスクシネート誘導体の経口送達を含むことができる。さらに、スクシネート－シトレートの組合せでは、両方の中間体を経口的に与えることができ、両方を非経口的に与えることができ、または一方を経口で与えることができ、他方を非経口的に与えることができる。

【0007】

本発明はまた、非経口投与のために製剤化されたスクシネート含有組成物を提供する。皮下または静脈内投与のための製剤を含む組成物は、経口製剤よりも優れたバイオアベイラビリティを有する。スクシネートの非経口製剤は、本発明の併用療法において使用することができる。

【0008】

スクシネートまたは他のＴＣＡ回路中間体を含有する組成物は、新生児を含めた幼児に容易に投与することができる。ＰＡおよびＭＭＡなどの多くの代謝障害は、遺伝的欠陥に起因しており、したがって、誤った代謝の結果は、子どもがもはや母親からの栄養供給を利用しなくなった出生時において顕著になる。したがって、それらの結果が恒久的症状に至る前に代謝的不均衡を調整するためには、早期介入が必要である。本発明は、非経口投与のために製剤化されたスクシネート含有組成物を提供するので、このような組成物は、治療有効用量のスクシネートを送達するために、乳児からの活発な哺乳を必要としない。結果的に、幼児の処置を直ちに開始して、疾患症状の発症を防止する一助にすることができる。

【0009】

一態様では、本発明は、非経口投与のために製剤化された、１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する組成物を提供する。ＴＣＡ回路中間体は、シトレート、イソシトレート、アルファ－ケトグルタレート、スクシニル－コエンザイムＡ、スクシネート、フマレート、マレート、またはオキサロアセテートであり得る。好ましくは、ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。

【0010】

別の態様では、本発明は、対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法を提供する。その方法は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、非経口投与のために製剤化された、１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む組成物を提供するステップを含む。好ましくは、ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。

【0011】

組成物は、任意の非経口経路による投与のために製剤化することができる。例えば、組成物は、注射または注入のために製剤化することができる。注射または注入は、皮下、静脈内、動脈内、または筋肉内であり得る。組成物は、非経口経腸投与、例えば直腸投与のために製剤化することができる。

【0012】

組成物は、組成物の中性またはほぼ中性のｐＨを維持する緩衝剤を含むことができる。例えば、緩衝剤は、組成物のｐＨを、約３．０～約１０．０、約３．０～約９．０、約３．０～約８．０、約３．０～約７．０、約３．０～約６．０、約４．０～約１０．０、約４．０～約９．０、約４．０～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、約５．０～約１０．０、約５．０～約９．０、約５．０～約８．０、約５．０～約７．０、約６．０～約１０．０、約６．０～約９．０、約６．０～約８．０、約７．０～約１０．０、約７．０～約９．０、または約８．０～約１０．０に緩衝するのに十分な量で存在することができる。

【0013】

ＴＣＡ回路中間体は、任意の治療有効用量で提供することができる。例えば、ＴＣＡ回路中間体は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇで提供することができる。

【0014】

状態は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する任意の疾患、障害、または状態であり得る。例えば、状態は、ＰＯＬＧ変異に関係する障害、エネルギー障害、グルタル酸血症１型もしくは２型、長鎖脂肪酸酸化障害、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、ミトコンドリア関連疾患、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア呼吸鎖欠損症、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、神経障害、疼痛もしくは疲労疾患、プロピオン酸血症（ＰＡ）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、難治性てんかん、またはスクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症であり得る。好ましくは、状態は、ＭＭＡまたはＰＡである。

【0015】

別の態様では、本発明は、対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置するための併用療法を提供する。併用療法は、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤を含む。

【0016】

別の態様では、本発明は、対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法を提供する。その方法は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤を含む併用療法を提供するステップを含む。

【0017】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤は、前述の通り、任意の非経口手段による投与のために製剤化することができる。

【0018】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤は、前述の通り、緩衝剤を含有することができる。

【0019】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤は、任意の治療有効用量で提供することができる。例えば、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇで提供することができる。

【0020】

シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、任意の適切な手段による投与のために製剤化することができる。例えば、製剤は、経口、経腸、非経口、皮下、静脈内、動脈内、または筋肉内投与のために製剤化することができる。好ましくは、製剤は、経口投与のために製剤化されている。

【0021】

シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、緩衝剤を含有することができる。例えば、緩衝剤は、組成物のｐＨを約３．０～約１０．０、約３．０～約９．０、約３．０～約８．０、約３．０～約７．０、約３．０～約６．０、約４．０～約１０．０、約４．０～約９．０、約４．０～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、約５．０～約１０．０、約５．０～約９．０、約５．０～約８．０、約５．０～約７．０、約６．０～約１０．０、約６．０～約９．０、約６．０～約８．０、約７．０～約１０．０、約７．０～約９．０、または約８．０～約１０．０に緩衝するのに十分な量で存在することができる。緩衝剤は、アミノ酸または金属イオンであり得る。アミノ酸は、天然または非天然アミノ酸であり得る。アミノ酸は、リシン、オルニチン、またはその誘導体であり得る。

【0022】

シトレート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、任意の治療有効用量で提供することができる。例えば、シトレート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇで提供することができる。

【0023】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤、あるいはその両方は、１日当たり複数回投与で提供することができる。例えば、製剤の１つまたは複数は、１日当たり２回、３回、４回、５回、６回、またはそれよりも多い回数の投与で提供することができる。

【0024】

スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、同時に、いずれかの順序で逐次的に、または交互方式で提供することができる。逐次投与または交互投与は、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤を、ある期間にわたって排他的に提供し、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤を、ある期間にわたって排他的に提供することを含むことができる。逐次投与は、対象に、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤の両方が提供される重複期間を含むことができる。排他的期間および重複期間は、独立に、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、３か月、４か月、５か月、６か月、８か月、１０か月、１２か月、１８か月、または２４か月であり得る。

【0025】

状態は、前述の通り、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する任意の疾患、障害、または状態であり得る。

【0026】

別の態様では、本発明は、幼児のための栄養供給源、例えば乳児用調製乳またはヒト母乳；クエン酸の非塩形態、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体；および組成物のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含む組成物を提供する。

【0027】

緩衝剤は、組成物のｐＨを約３．０～約１０．０、約３．０～約９．０、約３．０～約８．０、約３．０～約７．０、約３．０～約６．０、約４．０～約１０．０、約４．０～約９．０、約４．０～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、約５．０～約１０．０、約５．０～約９．０、約５．０～約８．０、約５．０～約７．０、約６．０～約１０．０、約６．０～約９．０、約６．０～約８．０、約７．０～約１０．０、約７．０～約９．０、または約８．０～約１０．０に緩衝するのに十分な量で存在することができる。緩衝剤は、アミノ酸または金属イオンであり得る。アミノ酸は、天然または非天然アミノ酸であり得る。アミノ酸は、リシン、オルニチン、またはその誘導体であり得る。

【0028】

別の態様では、本発明は、対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法を提供する。その方法は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、シトレート、および組成物のｐＨを約３．０～約８．０に緩衝する量の緩衝剤を含有する経口製剤を提供するステップを含む。

【0029】

【0030】

状態は、前述の通り、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する任意の疾患、障害、または状態であり得る。対象は、ヒトであり得る。ヒトは、子どもであり得る。例えば、子どもは、１８歳未満、１２歳未満、１０歳未満、８歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、２歳未満、または１歳未満であり得る。

【0031】

別の態様では、本発明は、対象におけるレーベル遺伝性視神経症を処置または防止する方法を提供する。その方法は、レーベル遺伝性視神経症を有するか、またはレーベル遺伝性視神経症を発症するリスクがある対象に、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する非経口製剤を提供するステップを含む。

【0032】

非経口製剤は、眼内に提供することができる。非経口製剤は、全身に提供することができる。例えば、非経口製剤は、静脈内または皮下に提供することができる。

【0033】

非経口製剤は、組成物の中性またはほぼ中性のｐＨを維持する緩衝剤を含むことができる。例えば、緩衝剤は、組成物のｐＨを約３．０～約１０．０、約３．０～約９．０、約３．０～約８．０、約３．０～約７．０、約３．０～約６．０、約４．０～約１０．０、約４．０～約９．０、約４．０～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、約５．０～約１０．０、約５．０～約９．０、約５．０～約８．０、約５．０～約７．０、約６．０～約１０．０、約６．０～約９．０、約６．０～約８．０、約７．０～約１０．０、約７．０～約９．０、または約８．０～約１０．０に緩衝するのに十分な量で存在することができる。

【0034】

対象におけるレーベル遺伝性視神経症を処置または防止する方法は、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤を提供するステップを含むことができる。非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、単一製剤であり得る。あるいは、非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、別個の製剤であり得る。

【0035】

シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、任意の投与経路によって提供することができる。例えば、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する製剤は、経口的、眼内、皮下、または静脈内に提供することができる。

【0036】

【0037】

【0038】

別の態様では、本発明は、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体；１種または複数種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体；およびアミノ酸緩衝剤を含有する製剤を提供する。

【0039】

クエン酸塩には、クエン酸一ナトリウムまたはクエン酸一カリウムが含まれ得る。

【0040】

アミノ酸緩衝剤は、リシンまたはオルニチンであり得る。

【0041】

製剤は、糖を含有することができる。糖は、スクロース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、またはラクトースであり得る。

【0042】

製剤は、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）であり得る。製剤は、水性液剤であり得る。

【0043】

製剤、または製剤における可溶性成分は、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、リシン、およびスクロースを含有することができる。製剤は、約４０質量％～約６０質量％のクエン酸、約１質量％～約１０質量％のクエン酸一ナトリウム、約０．１質量％～約５質量％のクエン酸一カリウム、約３０質量％～約４０質量％のリシン、および約１０質量％～約１５質量％のスクロースを含有することができる。製剤、または製剤における可溶性成分は、約４９．２質量％のクエン酸、約２質量％のクエン酸一ナトリウム、約０．３質量％のクエン酸一カリウム、約３７．５質量％のリシン、および約１１質量％のスクロースを含有することができる。製剤、または製剤における可溶性成分は、約４４．２質量％のクエン酸、約８．３質量％のクエン酸一ナトリウム、約２．３質量％のクエン酸一カリウム、約３３．８質量％のリシン、および約１１．５質量％のスクロースを含有することができる。製剤、または製剤における可溶性成分は、約５０質量％～約６０質量％のシトレート、クエン酸、またはその組合せ、約０．２質量％～約１質量％のナトリウム、約０．０２質量％～約０．５質量％のカリウム、約３０質量％～約４０質量％のリシン、および約１０質量％～約１５質量％のスクロースを含有することができる。

【0044】

製剤は、経口投与に適することができる。

【0045】

製剤は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態、例えば前述の状態のいずれかを処置または防止するために、対象に与えることができる。

【0046】

別の態様では、本発明は、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体；少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体；およびアミノ酸を含む製剤を提供する。製剤は、クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含むことができ、例えば、少なくとも１種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択することができる。他の実施形態では、製剤は、クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩であってよく、例えば、少なくとも２種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムであり得る。

【0047】

製剤は、任意の天然または非天然アミノ酸を含むことができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、カチオン性アミノ酸、例えばリシンまたはアルギニンである。製剤は、他の成分、例えば糖、例えばスクロースを含むことができる。

【0048】

製剤は、任意の投与経路によって提供することができ、好ましい経路は、経口である。例示的な経口製剤は、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である。特定の実施形態では、製剤は、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、スクロース、ならびにリシンおよびアルギニンのうちの１つまたは複数を含む。

【0049】

本発明の他の態様は、対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法を提供する。このような方法は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、（ｉ）クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、（ｉｉ）少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体、および（ｉｉｉ）アミノ酸を含む製剤を提供するステップを含むことができ、治療効果は、製剤における成分（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の２つまたはそれよりも多い組合せの活性によって、対象において達成される。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、対象のＴＣＡ回路に組み込まれ、対象において達成されるその治療効果に寄与する。

【0050】

例示的な状態として、ＰＯＬＧ変異に関係する障害、エネルギー障害、グルタル酸血症１型もしくは２型、長鎖脂肪酸酸化障害、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、ミトコンドリア関連疾患、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア呼吸鎖欠損症、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、神経障害、疼痛もしくは疲労疾患、プロピオン酸血症（ＰＡ）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、難治性てんかん、またはスクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症が挙げられる。

【0051】

製剤は、クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含むことができ、例えば、少なくとも１種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択することができる。他の実施形態では、製剤は、クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩であってよく、例えば、少なくとも２種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムであり得る。

【0052】

【0053】

製剤は、任意の投与経路によって提供することができ、好ましい経路は、経口である。例示的な経口製剤は、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である。特定の実施形態では、製剤は、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、スクロース、ならびにリシンおよびアルギニンのうちの１つまたは複数を含む。製剤は、１日当たり１回または複数回投与で提供することができる。例えば、製剤の１つまたは複数は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれよりも多い回数の投与で提供することができる。

【0054】

【0055】

【図面の簡単な説明】

【0056】

【図1】図１は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0057】

【図2】図２は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。

【0058】

【図3】図３は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0059】

【図4】図４は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。

【0060】

【図5】図５は、１００ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0061】

【図6】図６は、１００ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。

【0062】

【図7】図７は、プロピオン酸血症（ＰＡ）を有する患者からの細胞における基礎呼吸に対するシトレートおよびスクシネートの効果を示すグラフである。

【0063】

【図8】図８は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの静脈内投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0064】

【図9】図９は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの静脈内投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。

【0065】

【図10】図１０は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの経口投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0066】

【図11】図１１は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの経口投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。

【0067】

【図12】図１２は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの静脈内投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ６－シトレートの血漿濃度のグラフである。

【0068】

【図13】図１３は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの静脈内投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ６－シトレートの平均血漿濃度のグラフである。

【0069】

【図14】図１４は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの経口投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ６－シトレートの血漿濃度のグラフである。

【0070】

【図15】図１５は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの経口投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0071】

詳細な説明
本発明は、代謝障害の処置のために、ＴＣＡ回路の中間体の効率的な送達を可能にする組成物および方法を提供する。特に、本発明の組成物および方法は、皮下または静脈内投与によってスクシネートの送達を可能にする。プロピオン酸血症およびメチルマロン酸血症においてはスクシネートの合成に欠陥があり、これらの障害を有する患者における誤った代謝は、潜在的に致命的な様々な作用、例えば神経学的損傷、心筋症、および感染症をもたらす。スクシネートの非経口製剤は、従来の経口スクシネート製剤で達成することができるバイオアベイラビリティよりもかなり高いバイオアベイラビリティを有する化合物の送達が可能になる。結果的に、非経口製剤は、欠陥のあるＴＣＡ回路代謝の重篤な長期間の作用を防止するのに十分なレベルで、スクシネートを提供する。

【0072】

本発明はまた、スクシネートの非経口製剤、およびＴＣＡ回路の別の中間体であるシトレートの経口製剤を含む、併用療法を提供する。スクシネートとは対照的に、シトレートは、治療有効用量で経口投与することができる。したがって併用療法は、異なる手段によって、異なるＴＣＡ回路中間体の送達を提供する。スクシネートの非経口製剤およびシトレートの経口製剤は、逐次的にまたは同時に提供することができる。逐次的な併用療法により、患者、特に幼児は、治療有効量のシトレートを摂取するのに十分成長したら、非経口治療から経口投与に移行することができる。このような治療により、新生児における早期介入が可能になる一方で、医療専門家がいなくても投与することができる長期ケアが可能になる。同時の併用療法は、臨床的問題、例えば嘔吐、皮膚発疹などにより、いずれかの投与方法によって送達することができる中間体の量が制限される場合に、有用である。

【0073】

ＴＣＡ回路および関連障害
ＴＣＡ回路は、以下に例示される。

【化1】

【0074】

異常なＴＣＡ回路代謝は、様々な状態と関連する。ＴＣＡ回路の遺伝性代謝障害、例えば２－オキソグルタル酸尿症、フマラーゼ欠損症、およびスクシニル－ＣｏＡシンテターゼ欠損症において、遺伝子変異は、ＴＣＡ回路の酵素または関連反応を触媒する酵素に影響を及ぼす。結果的に、ＴＣＡ回路の個々の反応が損なわれて、その回路が進行するのに必要な中間体が枯渇する。このような疾患は、典型的に、重症の症状、例えば精神遅滞、小頭症、聴覚消失、および低血圧を伴って早期に現れ、幼児期においてしばしば致命的となる。

【0075】

他の代謝障害は、他の代謝産物、例えば脂肪酸およびアミノ酸がＴＣＡ回路の中間体に変換される経路に影響を及ぼす。例えば、プロピオニル－ＣｏＡは、奇数鎖の脂肪酸の酸化、ならびにアミノ酸イソロイシン、バリン、トレオニンおよびメチオニンの分解によって生じ、次にスクシニル－ＣｏＡに変換される。プロピオニル－ＣｏＡからスクシニル－ＣｏＡへの変換は、以下の反応順を伴う。

【化2】

【0076】

プロピオン酸血症（ＰＡ）は、プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼの欠損から生じる。ＰＡを有する患者では、過剰のプロピオニル－ＣｏＡがプロピオン酸に変換され、それが血流中に蓄積する。同じように、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）は、メチルマロニルＣｏＡムターゼの欠損から生じる。ＭＭＡを有する患者では、過剰のメチルマロニル－ＣｏＡがメチルマロン酸に変換され、それが血流中に蓄積する。ＰＡおよびＭＭＡでは、共に、血中の高レベルの酸が、様々な潜在的に致命的な作用、例えば臓器損傷、脳卒中、および発作をもたらす。

【0077】

ＰＡおよびＭＭＡの処置は、酸の蓄積を誘発するアミノ酸を回避するための食事管理に重点が置かれる。結果的に、ＰＡまたはＭＭＡを有する患者は、誘発性アミノ酸の摂取を最小限に抑えるために、低タンパク質食を厳密に守らなくてはならない。ＰＡまたはＭＭＡを有する患者におけるアミノ酸摂取の制限は、ミトコンドリア膜を介する脂肪酸の輸送に関与する第四級アンモニウム化合物であるＬ－カルニチンの不足をしばしばもたらす。結果的に、ＰＡまたはＭＭＡを有する患者は、典型的に、追加のＬ－カルニチンを受ける。また、ＰＡまたはＭＭＡを有する幼児の低タンパク質食では、乳児は細菌感染のリスクに曝されるので、予防的に抗生物質を与えられる場合がある。

【0078】

ＰＡおよびＭＭＡは、常染色体劣性遺伝的障害である。プロピオニル－ＣｏＡカルボキシラーゼをコードする遺伝子であるＰＣＣＡまたはＰＣＣＢのいずれかにおけるホモ接合性変異は、ＰＡを引き起こす。ＭＭＡは、メチルマロニル－ＣｏＡムターゼをコードするＭＵＴにおけるホモ接合性変異から生じ得る。メチルマロニル－ＣｏＡムターゼは、補因子としてビタミンＢ１２を必要とし、ビタミンＢ１２代謝に関与する遺伝子、例えばＬＭＢＲＤ１、ＭＣＥＥ、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、ＭＭＡＣＨＣ、およびＭＭＡＤＨＣにおける変異も、ＭＭＡを引き起こし得る。ビタミンＢ１２の食事性欠乏も、ＭＭＡをもたらし得る。

【0079】

ＴＣＡ回路の代謝経路に遺伝的に直接関連しない他の疾患においても、異常なＴＣＡ回路代謝が観察される。例えば、神経変性障害、例えば筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病、および多種多様ながんにおいて、変化したＴＣＡ代謝が観察される。この多様な一群の疾患の症状（ｔｈｅｓｙｍｐｔｏｍｓｔｈｉｓｄｉｖｅｒｓｅｓｅｔｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ）は様々であるが、多くの場合、特異的ＴＣＡ酵素の活性の低下またはミトコンドリアＡＴＰ生成の低下が観察されており、ＴＣＡ回路中間体のレベルを高めることにより、それらの症状を軽減し、予後を改善することができると考えられる。

【0080】

本発明は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連しており、またはＴＣＡ回路の中間体を提供することによって改善し得る、任意の疾患、障害、または状態を処置するための方法を提供する。状態は、遺伝性障害、例えばＰＡ、ＭＭＡ、２－オキソグルタル酸尿症、フマラーゼ欠損症、またはスクシニル－ＣｏＡシンテターゼ欠損症であり得る。状態は、神経変性障害、例えば筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病であり得る。状態は、がん、例えば膵臓がん、腎臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、筋肉がん、胃がん、結腸がん、膠芽腫、神経膠腫、傍神経節腫、白血病、肝臓がん、乳がん、癌、および神経芽細胞腫であり得る。

【0081】

本発明の組成物または方法を用いて処置することができる、さらなる代謝性疾患、障害、または状態には、急性狭心症、急性腎臓傷害、急性飢餓、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、加齢に伴う疾患、アルパース病（進行性乳児ポリオジストロフィー）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、心房細動、自閉症および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、バース症候群（致死性乳児心筋症）、ベータ－酸化欠陥、生体エネルギー代謝欠損症、双極性障害、カルニチン－アシル－カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴＩ）欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴＩＩ）欠損症、脳血管発作、慢性進行性外眼筋麻痺症候群）（ＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＨ－ＣｏＱレダクターゼ）欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（ユビキノン－チトクロムｃオキシドレダクターゼ欠損症、複合体ＩＶ欠損症／ＣＯＸ欠損症、複合体Ｖ欠損症（ＡＴＰシンターゼ欠損症）、冠動脈閉塞、ＣＯＸ欠損症、クレアチン欠損症候群（例えば、大脳クレアチン欠損症候群（ＣＣＤＳ）、グアニジノ酢酸（ｇｕａｎｉｄｉｎｏａｃｅｔｅａｔｅ）メチルトランスフェラーゼ欠損症（ＧＡＭＴ欠損症）、Ｌ－アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ欠損症（ＡＧＡＴ欠損症）、およびＳＬＣ６Ａ８に関係するクレアチン輸送体欠損症（ＳＬＣ６Ａ８欠損症））、糖尿病、ＰＯＬＧ変異に関係する障害、内毒血症、エネルギー障害、てんかん、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡまたはＦＡ）、グルタル酸尿症ＩＩ型、ハンチントン病、低酸素症、虚血、カーンズ－セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ、ＶＬＣＡＤ、ＶＬＣＡＤＤ）、長鎖３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）、リー疾患または症候群（亜急性壊死性脳脊髄症）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ルフト病、黄斑変性、男性不妊症、中鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア関連疾患、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリア脳症（脳筋症、脳脊髄症を含む）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア呼吸鎖欠損症、多臓器不全症候群、気分障害、運動ニューロン疾患、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、心筋梗塞、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）、筋神経胃腸（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）障害および脳症（ＭＮＧＩＥ）、神経障害、運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、パーキンソンと関連する神経変性障害、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、難治性てんかん、尿細管性アシドーシス、呼吸鎖欠損症、統合失調症、敗血症、短鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、短鎖ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ、ＳＣＨＡＤＤ）、脳卒中、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、全身性炎症反応症候群、ならびに極長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）が含まれる。

【0082】

疾患、障害、または状態は、別の疾患、障害、または状態に続発しているか、またはそれらと関連している場合がある。例えば、疾患、障害または状態は、心疾患、胃腸管障害、虚血再灌流傷害（ｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ）、中毒、肝疾患、運動制御喪失、筋力低下および疼痛、ミトコンドリアゲノムの変異、神経学的疾患、障害もしくは状態、疼痛もしくは疲労疾患、発作、感音（ｓｅｎｓｉｎｅｕｒａｌ）難聴、嚥下障害、耳鳴、または視覚／聴覚障害と関連し得る。

【0083】

変化したＴＣＡ回路代謝と関連する疾患、障害、および状態は、高いエネルギー需要を有する臓器、組織、および系、例えば脳、蝸牛、内分泌系、心臓、腎臓、肝臓、呼吸器系、網膜、および骨格筋に、しばしば影響を及ぼす。したがって、本発明の組成物および方法は、これらの臓器、組織、または系の１つまたは複数に影響を及ぼす疾患、障害、または状態を処置するために使用することができる。

【0084】

別の臨床的に重要な代謝経路は、ミトコンドリアの電子伝達鎖である。電子伝達鎖は、複雑な一連の酸化還元反応を使用して、ミトコンドリア内膜を横切るプロトン勾配を作り出し、プロトン勾配からの化学浸透ポテンシャルが、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）合成を駆動するために使用される。電子伝達鎖は、ミトコンドリア内膜において、呼吸鎖複合体Ｉとも呼ばれるＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ、呼吸鎖複合体ＩＩとも呼ばれるコハク酸デヒドロゲナーゼ、呼吸鎖複合体ＩＩＩとも呼ばれるコエンザイムＱ：チトクロムｃレダクターゼ、および呼吸鎖複合体ＩＶとも呼ばれるチトクロムｃオキシダーゼの４種の酵素複合体を伴う。電子は、２通りの道筋のいずれかで伝達鎖に入る。まず、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼが、ＮＡＤＨから、鎖における第１の中間体電子キャリアであるユビキノンに電子を伝達することができる。あるいは、スクシネートからの電子が、コハク酸デヒドロゲナーゼによってユビキノンに伝達され得る。電子伝達鎖の次のステップでは、電子は、コエンザイムＱ：チトクロムｃレダクターゼによって、ユビキノンから第２の中間体電子キャリアであるチトクロムｃに伝達される。最終ステップで、チトクロムｃオキシダーゼが、電子をチトクロムｃから分子酸素に伝達して、電子伝達の純生成物である水を形成する。コハク酸デヒドロゲナーゼは、ＴＣＡ回路および電子伝達鎖の両方に関与する唯一の酵素である。

【0085】

レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、電子伝達鎖における欠陥によって引き起こされた網膜変性状態である。ＬＨＯＮは、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼの成分をコードするミトコンドリア遺伝子、例えばＭＴ－ＮＤ１、ＭＴ－ＮＤ４、ＭＴ－ＮＤ４Ｌ、およびＭＴ－ＮＤ６の変異から生じる。ＬＨＯＮを引き起こす変異は、精子からではなく卵子から胚に伝えられるミトコンドリアゲノムにおける遺伝子によってコードされるので、ＬＨＯＮは、母系遺伝性だけとなり得る。

【0086】

スクシネートはＬＨＯＮの処置に有用であるというのが、本発明の見識である。ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ活性の低下に起因して、ＬＨＯＮを有する患者では、電子伝達およびＡＴＰ合成が低下する。特に、鎖における第１の中間体電子キャリアであるユビキノンの形成が減少する。しかし、電子伝達活性は、電子を供与してコハク酸デヒドロゲナーゼを介してユビキノンを形成することができる追加のスクシネートを提供することによって、回復することができる。したがって、ＬＨＯＮを有する患者における電子伝達鎖のための電子供与体として働く追加のスクシネートを提供することは、ＮＡＤＨからの電子伝達不足を代償する。
ＴＣＡ回路中間体を含有する組成物

【0087】

本発明は、非経口投与のために製剤化された、１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する組成物を提供する。ＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体は、例えば、それに限定されるものではないが、シトレート、ｃｉｓ－アコニテート、Ｄ－イソシトレート、α－ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、アセトン、アセトアセテート、β－ヒドロキシブチレート、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートであり得る。好ましくは、ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。ＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体は、遊離酸、塩、または非塩形態として提供され得る。

【0088】

１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する組成物は、任意の非経口経路による投与のために製剤化することができる。組成物は、例えば、それに限定されるものではないが、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、または直腸投与のために製剤化することができる。好ましくは、組成物は、静脈内または皮下投与のために製剤化されている。

【0089】

プロドラッグは、投与後に薬理学的に活性な薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）、医薬または化合物である。プロドラッグ自体は、薬理学的に不活性であってもよい。プロドラッグは、薬が吸収され、分布し、代謝され、排出される方法を改善するために使用することができる。プロドラッグは、活性薬物が胃腸管から吸収されにくい場合に、活性薬物のバイオアベイラビリティを改善することができる。プロドラッグは、薬物が、その意図された標的ではない細胞またはプロセスと選択的に相互作用する方法を改善し、それによって、意図されない望ましくない副作用を低減することができる。プロドラッグは、細胞内（Ｉ型プロドラッグ）または細胞外（ＩＩ型プロドラッグ）で生物活性形態に変換され得る（生物活性を有することができる）。プロドラッグは、胃腸管内、全身循環内、標的組織以外の代謝組織内、または標的組織内で生物活性を有することができる。

【0090】

ＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体は、薬学的に許容される塩、例えば非毒性の酸付加塩として提供することができ、それらは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ土類金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、１～６個の炭素原子を有するアルキルイオン、スルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。

【0091】

スクシネートのプロドラッグは、当技術分野で公知であり、例えば、国際公開第１９９７／０４７５８４号、同第２０１４／０５３８５７号、同第２０１５／１５５２３０号、同第２０１５／１５５２３１号、同第２０１５／１５５２３８号、同第２０１７／０６０４００号、同第２０１７／０６０４１８号、および同第２０１７／０６０４２２号、ＥＰ２９０３６０９号、ＥＰ３１２９０１６号、ＥＰ３１２９３６４号、ＥＰ３１２９０５８号、およびＥＰ３３９１９４１号、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０１００３５９号、米国特許出願公開第２０１７／０１０５９６０号、および米国特許出願公開第２０１７／０１０５９６１号に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの文書からの代表的な化合物を、以下に提供する。

【0092】

式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物

【化3】

または薬学的に許容されるその塩［式中、ＡとＢの間の点線で示された結合は、閉環構造を形成するように、必要に応じた結合を示し、
式が式（Ｉ）である場合、Ｚは、－ＣＨ２－（例えば、マロン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２（例えば、グルタル酸に由来する）、－ＣＨ＝ＣＨ２－（例えば、フマル酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－（例えば、リンゴ酸に由来する）、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、リンゴ酸に由来する）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、クエン酸に由来する）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（例えば、アルファケトグルタル酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（例えば、アルファ－ケトグルタル酸に由来する）、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＯＣ（ＯＨ）－Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨＯＨ）＝ＣＨ－（例えば、アコニット酸に由来する）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、アコニット酸に由来する）、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、イソクエン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ（ＯＨ）－（例えば、イソクエン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、オキサロコハク酸に由来する）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、オキサロコハク酸に由来する）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例えば、オキサロ酢酸に由来する）、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、オキサロ酢酸に由来する）から選択され、あるいは
式が式（ＩＡ）である場合、Ｚは、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２（ＯＨ）から選択され、ｎは、０であり（例えば、グリセリン酸に由来する）、またはＺは、存在しないか、もしくは－ＣＨ２－であり、ｎは、１であり、Ｂは、アルキル基であり（例えば、それぞれ、ピルビン酸またはアセト酢酸に由来する）、
ＡおよびＢは、独立に、異なっているかまたは同じであり、－ＯＲ、－ＯＲ’、－ＮＨＲ’’、－ＳＲ’’’または－ＯＨから選択され、Ｒは、

【化4】

であり、あるいは化合物が式（ＩＡ）に従うような場合には、Ｂは、分岐または直鎖Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり、好ましくはＲは、Ｍｅであり、
Ｒ’は、以下の式（ＩＩ）、（Ｖ）または（ＩＸ）

【化5】

から選択され、
ＡおよびＢが共に－ＯＨであることはなく、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、異なっているかまたは同一であり、以下の式（ＶＩＩ～ＶＩＩＩ）

【化6】

から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、ＣＨ２Ｘアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸ６Ｒ８または

【化7】

から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓから選択され、
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から選択され、
ｐは、整数であり、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｘ５は、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ６、ＣＯＮＲ１Ｒ３または式

【化8】

の一方から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸＲ８から選択され、
Ｒ１０は、Ｏアシル、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、またはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸ６Ｒ８から選択され、
Ｘ６は、ＯまたはＮＲ８であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、スクシニル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、同じであるかまたは異なっており、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、スクシニル、アシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘアシルから選択され、Ｘは、Ｏ、ＮＲ６またはＳから選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＣＯＯＨ、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、ＣＨ２Ｘアルキルから選択され、
ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＣＨ２Ｘアルキル、ＣＨ２Ｘアシル（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＲ６またはＳであり、アルキルは、例えば、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルであり、アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル（ｂｙｔｕｒｙｌ）、ｔｅｒｔ－ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、スクシニルなどである）であり、
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立に、Ｘアシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘ－アシルおよびＲ９から選択され、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルから選択され、アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルペンタノイル、ベンゾイル、スクシニルなどから選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、異なっているかもしくは同一であり、Ｈ、低級アルキル、すなわちＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、またはＲ２０およびＲ２１は、一緒になって、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルもしくは芳香族基を形成することができ、それらは共に、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは低級アルキルで必要に応じて置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、

【化9】

またはＣＨ２Ｘ－アシル、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２アルキルであってよく、
ＡとＢの間に環式結合が存在する場合、その化合物は、

【化10】

であり、アシルおよびアルキルは、必要に応じて置換されていてもよい］。

【0093】

式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、ＡとＢの間の点線で示された結合は、閉環構造を形成するように、必要に応じた結合を示し、
Ａは、－ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｈもしくは薬学的に許容される塩、または必要に応じて置換されているアルキル基または式（ＩＩ）の基であり、式（Ｉ）のＢは、－ＯＲ２であり、Ｒ２は、独立に、式（ＩＩ）による基であり、式（ＩＩ）は、

【化11】

であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ３アルキルであり、または一緒になって連結して環を形成し、Ｒ５は、Ｒ１に連結して環を形成し、またはＲ５は、ＯＣＯＲａ、ＯＣＯＯＲｂ、ＯＣＯＮＲｃＲｄ、ＳＯ２Ｒｅ、ＯＰＯ（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）もしくはＣＯＮＲｃＲｄから選択され、Ｒａは、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｒｂは、必要に応じて置換されているアルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキルであり、または一緒になって連結して環を形成し、その環は、１個または複数のさらなるヘテロ原子を含有することができ、Ｒｅは、必要に応じて置換されているアルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｈ、メチル、エチルであり、または一緒になって連結して環を形成し、
式（ＩＡ）のＢは、分岐または直鎖のＣ１～Ｃ４アルキルであり、
式が式（Ｉ）である場合、Ｚは、－ＣＨ２－（例えば、マロン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２（例えば、グルタル酸に由来する）、－ＣＨ＝ＣＨ２－（例えば、フマル酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－（例えば、リンゴ酸に由来する）、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、リンゴ酸に由来する）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、クエン酸に由来する）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（例えば、アルファ－ケトグルタル酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（例えば、アルファ－ケトグルタル酸に由来する）、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＯＣ（ＯＨ）－Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨＯＨ）＝ＣＨ－（例えば、アコニット酸に由来する）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、アコニット酸に由来する）、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、イソクエン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ（ＯＨ）－（例えば、イソクエン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、オキサロコハク酸に由来する）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、オキサロコハク酸に由来する）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例えば、オキサロ酢酸に由来する）、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、オキサロ酢酸に由来する）から選択され、あるいは
式が式（ＩＡ）である場合、Ｚは、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２（ＯＨ）から選択され、ｎは、０であり（例えば、グリセリン酸に由来する）、またはＺは、存在しないか、もしくは－ＣＨ２－であり、ｎは、１であり、Ｂは、アルキル基である（例えば、それぞれピルビン酸またはアセト酢酸に由来する）］。

【0094】

式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、ＡとＢの間の点線で示された結合は、閉環構造を形成するように、必要に応じた結合を示し、
式が式（Ｉ）である場合、Ｚは、－ＣＨ２－（例えば、マロン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２（例えば、グルタル酸に由来する）、－ＣＨ＝ＣＨ２－（例えば、フマル酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－（例えば、リンゴ酸に由来する）、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、リンゴ酸に由来する）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、クエン酸に由来する）、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（例えば、アルファケトグルタル酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－（例えば、アルファ－ケトグルタル酸に由来する）、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＯＣ（ＯＨ）－Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨＯＨ）＝ＣＨ－（例えば、アコニット酸に由来する）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、アコニット酸に由来する）、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、イソクエン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ（ＯＨ）－（例えば、イソクエン酸に由来する）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、オキサロコハク酸に由来する）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－（例えば、オキサロコハク酸に由来する）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－（例えば、オキサロ酢酸に由来する）、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、オキサロ酢酸に由来する）から選択され、あるいは
式が式（ＩＡ）である場合、Ｚは、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２（ＯＨ）から選択され、ｎは、０であり（例えば、グリセリン酸に由来する）、またはＺは、存在しないか、もしくは－ＣＨ２－であり、ｎは、１であり、Ｂは、アルキル基であり（例えば、それぞれピルビン酸またはアセト酢酸に由来する）、
Ａは、－ＳＲ、－ＯＲおよびＮＨＲから選択され、Ｒは、

【化12】

であり、
ＺがＣＨ２であり、ＲがＭｅ、Ｅｔ、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはスクシニルである場合には、Ｘ５、Ｒ１５、Ｒ１４およびＲ１３すべてがＨになることはできず、
Ｚが－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ１がＭｅ、オクチルまたはスクシニルである場合には、Ｘ５、Ｒ１５、Ｒ１４およびＲ１３すべてがＨになることはできず、
Ｒ１は、モチーフ－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ－アシルを含有することができず、Ｒ１は、グルタメートになることはできず、式（ＩＡ）において、Ｚが－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２（ＯＨ）であり、ｎが０であるか、またはＺが存在せず、ｎが１であり、Ｂがアルキル基である（例えば、ピルビン酸に由来する）場合には、Ｒ１は、Ｘ５が－ＣＯＯＨ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ６であるときにＭｅになることはできず、
Ｂは、－Ｏ－Ｒ’、－ＮＨＲ’’、－ＳＲ’’’または－ＯＨから選択され、Ｒ’は、以下の式（ＩＩ）～（ＩＸ）から選択され、

【化13】

あるいは化合物が式（ＩＡ）に従うような場合には、Ｂは、分岐または直鎖Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり、好ましくはＲは、Ｍｅであり、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、異なっているかまたは同一であり、以下の式（ＶＩＩ～ＶＩＩＩ）から選択され、

【化14】

Ｒ１およびＲ３は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘ－アシル、Ｆ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓから選択され、
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から選択され、
ｐは、整数であり、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｘ５は、－Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ６、ＣＯＮＲ１Ｒ３から選択され、または式

【化15】

であり、
Ｘ７は、Ｒ１、－ＮＲ１Ｒ３から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸＲ８から選択され、
Ｒ１０は、－Ｏアシル、－ＮＨアルキル、－ＮＨアシル、またはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸ６Ｒ８から選択され、
Ｘ６は、Ｏ、ＮＲ８、ＮＲ６Ｒ８から選択され、Ｒ６およびＲ８は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘアシルから選択され、Ｘは、Ｏ、ＮＲ６またはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、独立に、異なっているかまたは同一であり、ＣＨ２Ｘアルキル、ＣＨ２Ｘアシルから選択され、Ｘ＝Ｏ、ＮＲ６またはＳであり、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＣＯＯＨ、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、ＣＨ２Ｘアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４またはＲ１３およびＲ１５上の置換基は、架橋して環式系を形成して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ラクトンまたはラクタムを形成することができ、
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｘアシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘ－アシルおよびＲｇから選択され、
アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルから選択され、
アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル（ｂｕｔｕｒｙｌ）、ｔｅｒｔ－ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、スクシニルから選択され、
アシルおよび／またはアルキルは、必要に応じて置換されていてもよく、
ＡとＢの間の点線で示された結合が存在する場合、式（Ｉ）による化合物は、

【化16】

であり、
Ｘ４は、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ６、

【化17】

から選択される］。

【0095】

式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、ＡとＢの間の点線で示された結合は、閉環構造を形成するように、必要に応じた結合を示し、
Ｚは、－ＣＨ２－ＣＨ２－または＞ＣＨ（ＣＨ３）から選択され、
Ａは、－ＳＲ、－ＯＲおよびＮＨＲから選択され、Ｒは、

【化18】

であり、
Ｂは、－Ｏ－Ｒ’、－ＮＨＲ’’、－ＳＲ’’’または－ＯＨから選択され、Ｒ’は、以下の式（ＩＩ）～（ＩＸ）

【化19】

から選択され、
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、異なっているかまたは同一であり、以下の式（ＩＶ～ＶＩＩＩ）

【化20】

から選択され、
Ｒ１およびＲ３は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、ＣＨ２Ｘアルキル、ＣＨ２Ｘ－アシル、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓから選択され、
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から選択され、
ｐは、整数であり、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｘ５は、－Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ６、ＣＯＮＲ１Ｒ３から選択され、または式

【化21】

であり、
Ｘ７は、Ｒ１、－ＮＲ１Ｒ３から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸＲ８から選択され、
Ｒｉｏは、Ｏアシル、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、またはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸ６Ｒ８から選択され、
Ｘ６は、Ｏ、ＮＲ８、ＮＲ６Ｒ８から選択され、Ｒ６およびＲ８は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘアシルから選択され、Ｘは、Ｏ、ＮＲ６またはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、独立に、異なっているかまたは同一であり、ＣＨ２Ｘアルキル、ＣＨ２Ｘアシルから選択され、Ｘ＝Ｏ、ＮＲ６またはＳであり、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＣＯＯＨ、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、ＣＨ２Ｘアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４またはＲ１３およびＲ１５上の置換基は、架橋して環式系を形成して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ラクトンまたはラクタムを形成することができ、
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｘアシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘ－アシルおよびＲｇから選択され、
アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルから選択され、
アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、スクシニルから選択され、
アシルおよび／またはアルキルは、必要に応じて置換されていてもよく、
ＡとＢの間の点線で示された結合が存在する場合、式（Ｉ）による化合物は、

【化22】

であり、
Ｘ４は、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ６、

【化23】

から選択される］。

【0096】

式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、ＡとＢの間の点線で示された結合は、閉環構造を形成するように、必要に応じた結合を示し、
Ｚは、－ＣＨ２－ＣＨ２－または＞ＣＨ（ＣＨ３）から選択され、
ＡおよびＢは、独立に、異なっているかまたは同じであり、－ＯＲ、－ＯＲ’、－ＮＨＲ’’、－ＳＲ’’’または－ＯＨから選択され、Ｒは、

【化24】

であり、
Ｒ’は、以下の式（ＩＩ）、（Ｖ）または（ＩＸ）

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

の１つから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸＲ８から選択され、
Ｒ１０は、Ｏアシル、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、またはＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＸ６Ｒ８から選択され、
Ｘ６は、ＯまたはＮＲ８であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、スクシニル、または式（ＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、同じであるかまたは異なっており、Ｈ、アルキル、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、スクシニル、アシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘアシルから選択され、Ｘは、Ｏ、ＮＲ６またはＳから選択され、
Ｒｉｓ、ＲＭおよびＲＩ５は、独立に、異なっているかまたは同一であり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＣＯＯＨ、Ｏ－アシル、Ｏ－アルキル、Ｎ－アシル、Ｎ－アルキル、Ｘアシル、ＣＨ２Ｘアルキルから選択され、
ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＣＨ２Ｘアルキル、ＣＨ２Ｘアシルであり、ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＲ６またはＳであり、アルキルは、例えば、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチルであり、アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、スクシニルなどであり、
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立に、Ｘアシル、－ＣＨ２Ｘアルキル、－ＣＨ２Ｘ－アシルおよびＲ９から選択され、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルから選択され、アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルペンタノイル、ベンゾイル、スクシニルなどから選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、異なっているかもしくは同一であり、Ｈ、低級アルキル、すなわちＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、またはＲ２０およびＲ２１は、一緒になって、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルもしくは芳香族基を形成することができ、それらは共に、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは低級アルキルで必要に応じて置換されていてもよく、または
Ｒ２０およびＲ２１は、

【化29】

ＣＨ２Ｘ－アシル、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２アルキルであってよく、
ＡとＢの間に環式結合が存在する場合、その化合物は、

【化30】

であり、アシルおよびアルキルは、必要に応じて置換されていてもよい］。

【0097】

式（Ａ）の化合物

【化31】

［式中、およびＲ２は、同じであるかまたは異なっており、式（Ｂ）

【化32】

から選択され、Ｒ３は、Ｈ、または必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソ－プロピルなどから選択され、Ｒ５は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは、メチルまたは式（Ｃ）

【化33】

である］。

【0098】

式（ＸＸ）の化合物

【化34】

［式中、Ｒ－＼は、Ｈまたは薬学的に許容される塩、または必要に応じて置換されているアルキル基または式（ＩＩ）の基であり、Ｒ２は、独立に、式（ＩＩ）による基であり、式（ＩＩ）は、

【化35】

【0099】

本発明はまた、ＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する組成物も含む併用療法の１つの成分として、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する治療組成物を提供する。シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含有する組成物は、経口投与のために製剤化されてもよく、または非経口投与のために製剤化されてもよい。

【0100】

本発明の組成物は、緩衝剤を含有していてもよい。任意の好適な緩衝剤を使用してもよい。緩衝剤は、アミノ酸またはその誘導体であってもよい。例えば、アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンであり得る。好ましくは、アミノ酸は、リシンまたはオルニチンである。緩衝剤は、金属イオンであってもよく、または金属イオンを含有していてもよい。例えば、金属イオンは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、またはＣｕ２＋であり得る。

【0101】

緩衝剤は、組成物のｐＨを中性または、ほぼ中性に維持することができる。例えば、限定されないが、緩衝剤は、組成物のｐＨを、約３．０～約１０．０、約３．０～約９．０、約３．０～約８．０、約３．０～約７．０、約３．０～約６．０、約４．０～約１０．０、約４．０～約９．０、約４．０～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、約５．０～約１０．０、約５．０～約９．０、約５．０～約８．０、約５．０～約７．０、約６．０～約１０．０、約６．０～約９．０、約６．０～約８．０、約７．０～約１０．０、約７．０～約９．０、または約８．０～約１０．０に維持し得る。

【0102】

別の態様では、本発明は、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体；少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体；およびアミノ酸を含む製剤を提供する。製剤は、クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含んでもよく、例えば、少なくとも１種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択され得る。他の実施形態では、製剤は、クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩であってもよく、例えば、少なくとも２種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムであり得る。

【0103】

製剤は、任意の天然または非天然アミノ酸を含み得る。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、リシンまたはアルギニンなどのカチオン性アミノ酸である。製剤は、糖、例えばスクロースなどの他の成分を含んでもよい。

【0104】

製剤は、任意の投与経路によって提供することができ、好ましい経路は経口である。例示的な経口製剤は、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である。特定の実施形態では、製剤は、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、スクロース、ならびにリシンおよびアルギニンのうちの１つまたは複数を含む。

【0105】

本発明の他の態様は、対象における変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を処置する方法を提供する。そのような方法は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する状態を有する対象に、（ｉ）クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体；（ｉｉ）少なくとも１種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体；および（ｉｉｉ）アミノ酸を含む製剤を提供するステップを含み得、治療効果は、製剤における成分（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の２つまたはそれより多い組合せの活性によって対象において達成される。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、対象のＴＣＡ回路に組み込まれ、対象において達成される治療効果に寄与する。

【0106】

例示的な状態としては、ＰＯＬＧ変異に関係する障害、エネルギー障害、グルタル酸血症１型または２型、長鎖脂肪酸酸化障害、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、ミトコンドリア関連疾患、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア呼吸鎖欠損症、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、神経障害、疼痛または疲労疾患、プロピオン酸血症（ＰＡ）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、難治性てんかん、またはスクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症が挙げられる。

【0107】

製剤は、クエン酸および少なくとも１種のクエン酸塩を含んでもよく、例えば、少なくとも１種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムからなる群から選択され得る。他の実施形態では、製剤は、クエン酸および少なくとも２種のクエン酸塩であってもよく、例えば、少なくとも２種のクエン酸塩は、クエン酸一ナトリウムおよびクエン酸一カリウムであり得る。

【0108】

【0109】

製剤は、任意の投与経路によって提供することができ、好ましい経路は経口である。例示的な経口製剤は、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤である。特定の実施形態では、製剤は、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、スクロース、ならびにリシンおよびアルギニンのうちの１つまたは複数を含む。製剤は、１日当たり１回または複数回投与で提供してもよい。例えば、１つまたは複数の製剤は、１日当たり１、２、３、４、５、６回またはそれより多い投与で提供してもよい。

【0110】

シトレート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する製剤は、任意の治療有効用量で提供することができる。例えば、シトレート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇで提供し得る。

【0111】

製剤、または製剤内の可溶性成分は、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸一カリウム、リシン、およびスクロースを含有し得る。製剤は、約４０質量％～約６０質量％のクエン酸；約１質量％～約１０質量％のクエン酸一ナトリウム；約０．１質量％～約５質量％のクエン酸一カリウム；約３０質量％～約４０質量％のリシン；および約１０質量％～約１５質量％のスクロースを含有し得る。製剤、または製剤内の可溶性成分は、約４９．２質量％のクエン酸、約２質量％のクエン酸一ナトリウム、約０．３質量％のクエン酸一カリウム、約３７．５質量％のリシン、および約１１質量％のスクロースを含有し得る。製剤、または製剤内の可溶性成分は、約４４．２質量％のクエン酸、約８．３質量％のクエン酸一ナトリウム、約２．３質量％のクエン酸一カリウム、約３３．８質量％のリシン、および約１１．５質量％のスクロースを含有し得る。製剤、または製剤内の可溶性成分は、約５０質量％～約６０質量％のシトレート、クエン酸、またはその組合せ；約０．２質量％～約１質量％のナトリウム；約０．０２質量％～約０．５質量％のカリウム；約３０質量％～約４０質量％のリシン；および約１０質量％～約１５質量％のスクロースを含有し得る。

【0112】

本発明の製剤は、１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体の水性懸濁液を含有し得る。水性懸濁液は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合して、ＴＣＡ回路中間体を含有し得る。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤もしくは湿潤剤、例として、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例として、ポリオキシエチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の防腐剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および１つまたは複数の甘味剤、例として、スクロースまたはサッカリンを含有していてもよい。

【0113】

油性懸濁剤は、ＴＣＡサイクル中間体を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または液体パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。上述のような甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存してもよい。

【0114】

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合してＴＣＡ回路中間体を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤が例示され、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた存在し得る。

【0115】

本発明の組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味剤および香味剤を含有していてもよい。

【0116】

本発明の組成物は、他の薬学的に許容される担体、例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン（グリセロール）、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質を含んでいてもよい。

【0117】

ＴＣＡ回路中間体を含有する組成物は、経口使用に好適な形態であり得る。例えば、経口製剤としては、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、速溶剤（ｆａｓｔ－ｍｅｌｔ）、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤・散剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を挙げることができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に優れており口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１種または複数種の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合してシトレートまたはクエン酸を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、非コーティングであってもよく、または、胃での崩壊を遅延させ、胃腸管における吸収を低下させ、それによって長期間にわたる持続作用をもたらすために、公知の手法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。錠剤はまた、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載された手法でコーティングされていてもよい。

【0118】

経口使用のための製剤はまた、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンとその中で混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または化合物が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油とその中で混合される軟質ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。

【0119】

シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体の胃腸管加水分解の制御が求められる場合、本発明の化合物を腸溶コーティングで被包した制御放出製剤を使用することによって、代替的な経口製剤を得ることができる。

【0120】

シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体の経口投与用のシロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤とともに製剤化してもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味および／または着色のための剤を含有していてもよい。医薬組成物は、注射用減菌水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌液剤または懸濁剤、例えば、１，３－ブタンジオール中の液剤としてであってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用されている。

【0121】

本発明の方法は、眼内製剤として提供される組成物を含む。眼内製剤としては、眼への薬剤の送達に好適な任意の製剤が挙げられる。例えば、限定されないが、眼内製剤としては、水性ゲル剤、コンタクトレンズ、デンドリマー、エマルション、エマルション、点眼薬、インプラント、インサイチュ感熱性ゲル剤、リポソーム剤、マイクロニードル剤、ナノミセル剤、ナノ粒子剤、ナノ懸濁剤、軟膏剤、および懸濁剤が挙げられる。眼の製剤は当技術分野において公知であり、例えば、Ｐａｔｅｌ，Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｏｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ：Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ，ＷｏｒｌｄＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；２（２）：４７－６４．ｄｏｉ：１０．５４９７／ｗｊｐ．ｖ２．ｉ２．４７；米国特許第９，６３６，３４７号；米国特許出願公開第２０１７／００４４２７４号および同第２００９／０１４８５２７号；ならびに国際公開第２０１５／１０５４５８号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0122】

本発明はまた、以下の成分、すなわち、非塩形態のシトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体；乳児用調製乳またはヒト母乳などの幼児用の栄養源；および緩衝剤を含有する治療用組成物を提供する。組成物は、ヒトの幼児への経口投与に好適であり、基本的栄養とシトレートまたはクエン酸の補足的源の両方を提供する。

【0123】

栄養源には、脂肪源、炭水化物源、およびタンパク質またはアミノ酸の源のうちの１つまたは複数が含まれ得る。タンパク質源には、ホエイおよび／またはカゼインが含まれ得る。タンパク質源には、ラクトースが含まれ得る。脂肪源には、植物油が含まれ得る。栄養源には、ビタミンおよび／またはミネラルが含まれ得る。

【0124】

栄養源は、ＰＡまたはＭＭＡなどの代謝障害を有する幼児の食事の必要性を満たすように設計することができる。例えば、タンパク質またはアミノ酸の源には、バリン、イソロイシン、トレオニン、およびメチオニンが実質的に含まれていなくてもよい。脂肪源には、奇数鎖脂肪酸が含まれていなくてもよい。栄養源は、カルニチンまたは抗生物質により補充してもよい。栄養源は、健康な幼児の推奨値と比較して、タンパク質および／もしくはアミノ酸の含有量が少なくてもよく、または栄養源にはタンパク質および／もしくはアミノ酸が実質的に含まれていなくてもよい。

【0125】

非塩形態のシトレートまたはクエン酸および栄養源を含有する組成物中の緩衝剤には、上記のものなどの任意の緩衝剤が含まれ得る。好ましくは、緩衝剤は、リシンまたはオルニチンなどのアミノ酸である。緩衝剤は、金属イオンであってもよく、または金属イオンを含有していてもよい。

【0126】

本発明の組成物は、１つまたは複数の抗生物質を含有し得る。

【0127】

本発明はまた、過剰量のミネラルも金属イオンも提供することなく、変化したＴＣＡ回路代謝と関連する疾患、障害、および状態を治療するのに十分な量でシトレートを経口送達することが可能となる製剤を提供する。製剤は、製剤をヒトに投与する場合に、ヒトに提供される各塩のカチオン性成分がその成分の毎日の推奨量を超えない量のクエン酸塩を含有する。好ましい実施形態では、製剤は、各クエン酸塩中のカチオンの１日あたりの推奨量を超えない量でそのクエン酸塩を含有する。代替的または追加的に、製剤は、対象の体内に放出される各クエン酸塩の量が、そのクエン酸塩中のカチオンの毎日の推奨量を超えない製剤を含み得る。

【0128】

好ましくは、製剤は、以下の成分、すなわち、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体；１種または複数種のクエン酸塩、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体；およびアミノ酸（活性剤、緩衝剤、またはその両方として）を含有する。

【0129】

製剤は、水性媒体に可溶性である粉剤・散剤であり得る。例えば、製剤を、水を加えて対象によって経口的に消費され得る水性液剤または懸濁剤を得ることができる乾燥粉剤・散剤として提供してもよい。あるいは、製剤を、水性液剤として提供してもよい。製剤を、単回投与または複数回投与の形式で提供してもよい。

【0130】

アミノ酸は、上記のもののいずれかなどの任意のアミノ酸であり得る。好ましくは、アミノ酸は、リシン、アルギニン、またはオルニチンである。

【0131】

任意の好適なクエン酸塩またはクエン酸塩の組合せを、製剤に使用することができる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはマンガンが含まれ得る。塩には、一塩基性、二塩基性、または三塩基性状態のシトレートが含まれ得る。好ましくは、塩は、クエン酸一ナトリウムまたはクエン酸一カリウムである。

【0132】

好ましい製剤としては、クエン酸、およびクエン酸一ナトリウムとクエン酸一カリウムの組合せなどのクエン酸塩の組合せが挙げられる。このような組合せにより、個々の金属イオンを過剰に供給することなく種々のイオン化状態で十分なシトレートを送達することができる。

【0133】

塩またはミネラルの１日あたりの推奨量は、１日でヒトが摂取するのに好適であると決定された任意の量であり得る。１日あたりの推奨量は、摂取する必要のある最小量、超えてはならない最大量、または２つの間の値または値の範囲であり得る。１日あたりの推奨量は、民間、政府機関、医療機関、または保健機関によって公表された基準など、当技術分野で公知の基準に対応し得る。例えば、限定されないが、基準は、食糧農業機関および世界保健機関によって発行された許容一日摂取量（ＡＤＩ）；オーストラリア食品食料品協議会によって発行された毎日の摂取ガイド（ｔｈｅｄａｉｌｙｉｎｔａｋｅｇｕｉｄｅ）（ＤＩＧ）；カナダ保健省によって発行された１日摂取量（ＤＶ）および基準１日摂取量（ＲＤＩ）；米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって発行された１日摂取量（ＤＶ）もしくは基準１日摂取量（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄａｉｌｙｉｎｔａｋｅ）（ＲＤＩ）；米国国立アカデミーの医学研究所（ＩＯＭ）によって発行された、食事基準摂取量（ｄｉｅｔａｒｙｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔａｋｅ）（ＤＲＩ）、推定平均必要量（ＥＡＲ）、もしくは推奨食事／１日許容量（ＲＤＡ）；英国保健省によって発行された食事基準値（ＤＲＶ）、下限栄養素摂取基準値（ＬＲＮＩ）、もしくは栄養素摂取基準値（ＲＮＩ）；欧州連合の欧州食品安全機関によって発行された食事基準値（ＤＲＶ）、下限栄養素摂取基準値（ＬＲＮＩ）、もしくは栄養素摂取基準値（ＲＮＩ）；食料品流通研究所によって発行された一日の栄養摂取量ガイドライン（ＧＤＡ）；または米国国立衛生研究所によって発行された目安量（ａｄｅｑｕａｔｅｉｎｔａｋｅ）（ＡＩ）であり得る。

【0134】

１日あたりの推奨量は、年齢、性別、体重、妊娠状態、授乳状態、または閉経状態など、個体に関連する状態を考慮することができる。例えば、カルシウム、鉄、およびカリウムなどのいくつかのミネラルの１日あたりの推奨量は、妊娠中および／または授乳中の女性の方が、妊娠していない、授乳していない女性よりも高い。ミネラルの必要量が異なる場合がある他の患者群には、子ども（すなわち、小児患者）、閉経後の女性、および高齢者が含まれる。

【0135】

例えば、限定されないが、特定のミネラルの１日あたりの推奨量は、以下の通り、すなわち、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約２５００ｍｇのカルシウム；約０．２ｍｇ、約０．２２ｍｇ、約０．３４ｍｇ、約０．４４ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８９ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．３ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、または約１０ｍｇの銅；約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３６ｍｇ、約４０ｍｇ、または約４５ｍｇの鉄；約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４２０ｍｇのマグネシウム；約１．２ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．６ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１１ｍｇのマンガン；約３０００ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４７００ｍｇ、または約５１００ｍｇのカリウム；約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２３００ｍｇ、または約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ、または約３４００ｍｇのナトリウム；および約８ｍｇ、約９．４ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇの亜鉛であり得る。製剤は、製剤が対象に経口的に与えられる場合に、風味を改善するために１種または複数種の糖を含有していてもよい。例えば、限定されないが、糖は、スクロース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、またはラクトースであり得る。

【0136】

【0137】

本発明は、非経口投与用に製剤化された１種または複数種のＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を提供することによって、代謝障害、疾患、または状態を処置する方法を提供する。組成物は、任意の非経口経路によって投与することができる。例えば、限定されないが、組成物は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、または直腸に投与することができる。好ましくは、組成物を、皮下または静脈内に投与する。

【0138】

非経口投与用に製剤化されたＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する組成物は、上記のもの、例としてシトレート、ｃｉｓ－アコニテート、Ｄ－イソシトレート、α－ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、アセトン、アセトアセテート、β－ヒドロキシブチレート、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートのいずれかであり得る。好ましくは、ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。

【0139】

代謝障害、疾患、または状態は、変化したＴＣＡ回路代謝と関連するか、または上記のいずれかなどのＴＣＡ回路の中間体を提供することによって改善することができる任意の疾患、障害、または状態であり得る。

【0140】

ＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体は、任意の治療有効用量で提供することができる。例えば、限定されないが、ＴＣＡ回路中間体、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇで提供することができる。

【0141】

組成物は、任意の好適なスケジュールに従って提供することができる。例えば、限定されないが、組成物を、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、またはそれより長い期間ごとに単回投与として提供してもよい。各製剤は、１日１回、２回、３回、４回、またはそれより多く提供することができる。

【0142】

組成物は、ある期間にわたって提供することができる。例えば、限定されないが、組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、３か月、４か月、５か月、６か月、８か月、１０か月、１２か月、１８か月、または２４か月間提供してもよい。期間の１つまたは複数の境界は、患者の年齢によって定義してもよい。例えば、限定されないが、組成物を提供する期間は、患者の出生時、１週齢、２週齢、３週齢、４週齢、６週齢、８週齢、１０週齢、１２週齢、生後３か月、生後３か月、生後４か月、生後５か月、生後６か月、生後８か月、生後１０か月、生後１２か月、生後１８か月、または生後２４か月で開始または終了してもよい。

【0143】

本発明は、代謝障害、疾患、または状態を処置するための併用療法を提供する。併用療法は、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する非経口製剤、およびシトレート、クエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する別の製剤を提供することを含む。非経口製剤は、任意の非経口経路により投与することができる。例えば、限定されないが、非経口製剤は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、または直腸に投与することができる。好ましくは、非経口製剤を、皮下または静脈内に投与する。シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する製剤は、経口、経腸、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、または直腸などの任意の経路で投与することができる。好ましくは、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する製剤を、経口的に提供する。

【0144】

本発明の併用療法を使用して、変化したＴＣＡ回路代謝に関連するか、または上記のいずれかなどのＴＣＡ回路の中間体を提供することによって改善することができる任意の疾患、障害、または状態を処置することができる。

【0145】

本発明の併用療法では、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体と、シトレート、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体のそれぞれを、治療有効用量で提供する。例えば、それぞれを独立して、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１ｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇで提供することができる。

【0146】

本発明の併用療法では、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する非経口製剤と、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する他の製剤とを、任意の時間的関係で提供することができる。例えば、２つの製剤を、同時に、いずれかの順序で逐次的に、または交互に、のいずれかで提供してもよい。好ましい方法では、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する非経口製剤を最初に提供し、その後シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する製剤を提供する。

【0147】

本発明の併用療法では、各製剤を、上記のように、任意の好適なスケジュールに従って独立して提供してもよい。

【0148】

本発明の併用療法では、各製剤を、上記のように、ある期間にわたって独立して提供してもよい。

【0149】

本発明の併用療法では、スクシネート、またはそのプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する非経口製剤と、シトレート、クエン酸、またはシトレートもしくはクエン酸のプロドラッグ、アナログ、もしくは誘導体を含有する他の製剤とを、異なる期間、併存期間、または重複期間にわたって提供することができる。したがって、併用療法は、一方の製剤が提供される期間から他方の製剤が提供される期間への移行を含み得る。移行は個別的であっても、両方の製剤が提供される期間を含んでいてもよい。移行は段階的であってもよく、第１の製剤の投与量の減少および第２の製剤の投与量の増加を含み得る。

【実施例】

【0150】

（実施例１）
スクシネートの皮下投与
概要
１３Ｃ４－スクシネートの生物学的利用能を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに皮下（ＳＣ）投与した後に決定した。１３Ｃ４－スクシネートを、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。血液試料を、投与後８時間までに収集し、試験品の血漿濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。薬物動態パラメーターを、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを使用して決定した。

【0151】

１３Ｃ４－スクシネートを１０ｍｇ／ｋｇでＳＣ投与した後、投与後１５分に最大血漿濃度（平均３４８０±１５１２ｎｇ／ｍＬ）が観察された。皮下投与後の平均半減期を決定することはできなかった、しかし、あるラットの半減期は０．４５３時間であった。用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露量は、１６０±５５．４時間＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。以前の研究からのＩＶデータに基づくと、１０ｍｇ／ｋｇでの１３Ｃ４－スクシネートの平均生物学的利用能は７４．４±２５．７％であった。

【0152】

１３Ｃ４－スクシネートを５０ｍｇ／ｋｇでＳＣ投与した後、投与後１５分に最大血漿濃度（平均１７３３３±２２１４ｎｇ／ｍＬ）が観察された。相関係数（ｒ２）が０．８５未満であったため、皮下投与後の平均半減期を決定することができなかった。用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露量は、２１０±４１．０時間＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。以前の研究からのＩＶデータに基づくと、５０ｍｇ／ｋｇでの１３Ｃ４－スクシネートの平均生物学的利用能は９７．６±１９．０％であった。

【0153】

１３Ｃ４－スクシネートを１００ｍｇ／ｋｇでＳＣ投与した後、投与後１５分に最大血漿濃度（平均３１０００±７４５１ｎｇ／ｍＬ）が観察された。皮下投与後の平均半減期は１．０７時間であった。用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露量は、２１６±５２．９時間＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。以前の研究からのＩＶデータに基づくと、１００ｍｇ／ｋｇでの１３Ｃ４－スクシネートの平均生物学的利用能は１００±２４．６％であった。
１３Ｃ４－スクシネートを１０、５０、および１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した後、用量の増加に伴って曝露量が非線形に増加した。より高用量の曝露量は用量比例的であったが、低用量の曝露量に対する用量比よりも大きかった。
観察および有害反応

【0154】

雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに１３Ｃ４－スクシネートを皮下投与した後、有害反応は観察されなかった。
投与溶液分析

【0155】

投与溶液を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。測定された投与溶液濃度を表１に示す。投与溶液をラット血漿に希釈し、三連で分析した。濃度はすべて、遊離塩基のｍｇ／ｍＬとして表される。名目投与レベルを、すべての計算において使用した。
表１．測定された投与溶液濃度（ｍｇ／ｍＬ）

【表1】

定量的血漿試料分析

【0156】

血漿試料を、試料抽出のセクションで後述する方法を使用して抽出し、分析した。個々の血漿濃度および平均血漿濃度を表２～表４に示す。データはすべて、遊離塩基のｎｇ／ｍＬとして表される。定量下限を下回った試料は、平均の計算には使用しなかった。濃度対時間のデータを、図１～図６にプロットしている。
データ分析

【0157】

薬物動態パラメーターを、血漿濃度の時間経過から計算して、表２～表４に示す。薬物動態パラメーターを、非コンパートメントモデルを使用して、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを用いて決定した。ＳＣ投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を、データから観察した。濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形法を使用して、最終定量可能データポイントまで計算し、該当する場合は無限大まで外挿して計算した。血漿半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相の傾きから計算した。平均滞留時間ＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで割ることによって計算した。生物学的利用能は、個々の用量正規化ＰＯＡＵＣｌａｓｔ値を研究１８ＣＡＲＮＰ１１からの平均用量正規化ＩＶＡＵＣｌａｓｔ値で割ることによって決定した。定量限界（１．００ｎｇ／ｍＬ）未満の試料は、薬物動態データ分析ではゼロとして処理した。
表２．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与した後の１３Ｃ４－スクシネートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【表2】

Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；ｔｍａｘ：最大血漿濃度の時間；ｔ１／２：半減期、半減期の決定に使用されたデータポイントを、太字で示す；ＭＲＴｌａｓｔ：最終観測可能時点まで計算された平均滞留時間；ＡＵＣｌａｓｔ：最終観測可能時点まで計算された曲線下面積；ＡＵＣ∞：無限大まで外挿された曲線下面積；ＮＤ：決定されず；ＢＬＯＱ：定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満。
１パラメーターをｍｇ／ｋｇ単位の名目用量で割ることにより用量正規化した。
２個々の経口用量正規化ＡＵＣｌａｓｔ値を、以前の研究からの平均ＩＶ用量正規化ＡＵＣｌａｓｔ値２１５時間＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇで割ることによって決定された生物学的利用能。
３終末消失相を定義する線がｒ２＜０．８５であるため、決定されていない。

【0158】

図１は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0159】

図２は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。
表３．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに５０ｍｇ／ｋｇで皮下投与した後の１３Ｃ４－スクシネートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【表3】

【0160】

図３は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0161】

図４は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。
表４．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した後の１３Ｃ４－スクシネートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【表4】

【0162】

図５は、１００ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0163】

図６は、１００ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの皮下投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。
投与溶液の調製および動物のデータシート

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

分析用原液の調製

【0164】

分析用原液（１．００ｍｇ／ｍＬの遊離薬物）を、ＤＭＳＯで調製した。
標準品の調製

【0165】

標準品を、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含有するＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット血漿で調製した。作業溶液を、５０：５０のアセトニトリル：水で調製し、次いでラット血漿に加えて、最終濃度が２０００、１０００、５００、１００、５０．０、１０．０、５．００、および１．００ｎｇ／ｍＬになるように較正標準品を作製した。標準品を、研究試料と同様に処理した。
試料抽出

【0166】

表５に概説されているように、９６ウェルプレート中でアセトニトリルを使用して、血漿試料を手作業で抽出した。
表５．血漿試料の調製

【表5】

【0167】

ＨＰＬＣ条件
機器：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ（登録商標）
カラム：ＷａｔｅｒｓＨＳＳＴ３、５０×２．１ｍｍｉｄ、１．８μｍ
水性リザーバー（Ａ）：水中の０．１％ギ酸
有機リザーバー（Ｂ）：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
勾配プログラム

【表26-1】

流速：８００μＬ／分
注入容量：１０μＬ
実行時間：１．０分
カラム温度：４０℃
試料温度：８℃
強力なオートサンプラー洗浄：１：１：１（体積：体積：体積）水：メタノール：イソプロパノール（０．２％ギ酸を含む）
弱いオートサンプラー洗浄４ｍＭギ酸アンモニウム
質量分析計の条件
機器：ＰＥＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００
インタフェース：エレクトロスプレー（「ターボイオンスプレー」）
モード：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
ガス：ＣＵＲ３０、ＣＡＤ１０、ＧＳＩ５０、ＧＳ２５０
ソース温度：５００℃
監視される電圧およびイオン＊

【表26-2】

ＩＳ：イオンスプレー電圧、ＤＰ：デクラスタリング電位；ＥＰ：入口電位；ＣＥ：コリジョンエネルギー；ＣＸＰ：コリジョンセル出口電位；＊設定はすべてボルト単位である。
（実施例２）
基礎呼吸に対するシトレートおよびスクシネートの効果

【0168】

図７は、プロピオン酸血症（ＰＡ）を有する患者からの細胞における基礎呼吸に対するシトレートおよびスクシネートの効果を示すグラフである。正常患者からの線維芽細胞（試料８２６）およびＰＡを有する患者からの線維芽細胞を、示されるように、培養培地単独、０．２ｍＭシトレートを補充した培養培地、または４ｍＭスクシネートを補充した培養培地中で、７２時間培養した。酸素消費率（ＯＣＲ）を、ＸＦｅ９６細胞外フラックスアナライザー、ＳｅａｈｏｒｓｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅを用いて測定した。示されているデータは平均値±ＳＤであり、タンパク質の量の平均値に正規化されている。示されている群間で比較された＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、＊＊Ｐ＜０．０１は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７で、単一の生物学的複製および８つの技術的複製由来の試料について対応のないｔ検定を使用して計算される。
（実施例３）
経口投与されたシトレートまたは静脈内投与されたスクシネートの薬物動態、排泄、および組織分布
概要

【0169】

１４Ｃ－標識シトレートの単回経口投与または１４Ｃ－標識スクシネートの単回経口投与後の血漿時間経過、排泄の経路および速度、ならびに放射能の組織分布をラットで分析した。
投与製剤および調製

【0170】

１４Ｃ－スクシネートおよび１４Ｃ－シトレートを、経口投与用の脱イオン水または静脈内注射用の０．９％塩化ナトリウムのいずれかに溶解した。製剤を、投与前日に調製した。
試験システム

【0171】

ＣＤ（登録商標）ラットを、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。動物は、研究の開始時に９～１１週齢であった。
試験設計

【0172】

処置群を表６に示す。
表６．処置群

【表6】

【0173】

経口１４Ｃ－シトレートを受けた動物を、投与前の８時間および投与後の４時間絶食状態に保った。１４Ｃ－シトレートを、強制経口投与した。静脈内１４Ｃ－スクシネートを受けた動物は、絶食状態に保たれなかった。１４Ｃ－スクシネートを、尾静脈注射により投与した。
試料の収集および分析

【0174】

経口投与の後、チューブおよび投与部位をガーゼで拭き、ガーゼを、その後の放射線分析のために収集した。ＩＶ投与の後、針および投与部位をガーゼで拭き、ガーゼを、その後の放射線分析のために収集した。ＳＯＰＡＤＭＥに従って、投与部位ワイプの総放射能を、投与された総線量から差し引いて、線量損失を決定した。

【0175】

血液および血漿を、投与後０．５、１、２、４、８、および２４時間で最終収集のために心臓穿刺によって収集した。血液を、遠心分離するまで氷塊またはウェットアイス上に保存して、血漿を得た。三連のアリコートを秤量し、シンチレーションカクテルと混合し、ＬＳＣによって計数した。

【0176】

尿および糞便を、投与後０～２４時間で収集し、ウェットアイス上に保存した。ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈＳＯＰに従って、２ＮＮａＯＨを含有するトラップから空気を吸引することにより、投与後０～８時間および８～２４時間で呼気ＣＯ２を収集した。試料を周囲温度で保存して、秤量した。アリコートを、放射線分析のために提出した。

【0177】

投与後２４時間で、ケージを１％リン酸三ナトリウム（ＴＳＰ）溶液ですすぎ、ガーゼパッドで拭いた。最終ケージリンス試料およびケージワイプ試料を別個の適切な容器に収集し、各ケージリンスおよびケージワイプの重量を記録した。

【0178】

液体シンチレーション計数法（ＬＳＣ）により、試料の放射能を少なくとも５分間または１００，０００の累積計数で分析した。試料を三連で分析した。

【0179】

投与後０．５、１、２、４、８、および２４時間で、最終採血後、ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈＳＯＰＩＭＧ－２３に従って、安楽死させた動物をヘキサン／ドライアイス浴で凍結し、５％カルボキシメチルセルロースマトリックスに包埋した。

【0180】

包埋した死体を、ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈＳＯＰＥＱＰ－１４５に従って、－１０～－３０℃を維持するように設定されたＬｅｉｃａＣＭ３６００クライオミクロトーム（Ｃｙｒｏｍａｃｒｏｔｏｍｅ）で切片化した。矢状面で約３０μｍの厚さの切片を採取した。ブロックにおける目的の種々のレベルで選択された適切な切片を、可能な場合は以下の組織、臓器、および体液：副腎、膀胱および内容物（尿）、血液（心臓）、骨、骨髄、脳、精巣上体、眼、脂肪（褐色）、脂肪（白色）、心臓、腎臓、大腸／盲腸および内容物、肝臓、肺、筋肉、膵臓、前立腺／子宮、唾液腺、皮膚、小腸および内容物、脾臓、胃および内容物、精巣／卵巣、胸腺、甲状腺、および腸間膜リンパ節が含まれるように収集した。ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈＳＯＰＥＱＰ－１４６に従って、Ｓｔｏｒｍ８６０画像取得システムを使用して、切片をマウントし、フォスフォイメージングスクリーンに曝露し５０μｍでスキャンした。

【0181】

較正標準品と比較した定量を、ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈＳＯＰＩＭＧ－２４に従って、ＭＣＩＤ（商標）画像分析ソフトウェアを使用した画像デンシトメトリーによって実施した。検量線を、積分応答（ＭＤＣ／ｍｍ２）および［１４Ｃ］較正標準品の名目濃度から構築した。放射能の濃度をμＣｉ／ｇとして表し、投与された［１４Ｃ］試験品投与製剤の比放射能を使用して、試料１グラム当たりの［１４Ｃ］試験品のμｇまたはｎｇ当量（ｎｇ当量／ｇまたはμｇ当量／ｇ）に変換した。定量下限（ＬＬＯＱ）を、データに適用した。ＬＬＯＱは、検量線を生成するために使用された最低の較正標準品の放射能濃度を、投与製剤の比放射能（μＣｉ／ｍｇ）で割ったものを使用して決定した。消化管の内容物が除去されて生成されたものなどのアーティファクトを、画像分析中の分析から除外した。

【0182】

試料を、表７に示すように保存した。
表７．試料保存条件

【表7】

【0183】

結果

【0184】

経口１４Ｃ－シトレートの単回投与または静脈内１４Ｃ－スクシネートの単回投与のいずれかで処置後２４時間に屠殺した動物からの種々の試料において回収された放射能のパーセンテージを、表８に示す。
表８．放射線量の回収パーセンテージ

【表8】

【0185】

経口１４Ｃ－シトレートの単回投与または静脈内１４Ｃ－スクシネートの単回投与のいずれかで処置したラットにおける放射性物質の血漿濃度を、表９に示す。
表９．放射性物質の血漿濃度

【表9-1】

【表9-2】

【0186】

静脈内１４Ｃ－スクシネートの単回投与で処置したラットの血液および組織における放射能濃度を、表１０に示す。
表１０．ＩＶ１４Ｃ－スクシネートで処置したラットの組織における放射能

【表10-1】

【表10-2】

ＢＬＱ：定量限界未満（＜３２０ｎｇ当量試験品／ｇ）。
ＮＤ：非検出（試料形状が背景や周囲組織から識別できない）。
ＮＲ：非表示（組織が切片上に表示されていない）。

【0187】

経口１４Ｃ－シトレートの単回投与で処置したラットの血液および組織中の放射能濃度を、表１１に示す。
表１１．経口１４Ｃ－シトレートで処置したラットの組織における放射能

【表11-1】

【表11-2】

ＢＬＱ：定量限界未満（＜３２０ｎｇ当量試験品／ｇ）。
ＮＤ：不検出（試料形状が背景や周囲組織から識別できない）。
ＮＲ：非表示（組織が切片上に表示されていない）。
（実施例４）
スクシネートの経口生物学的利用能
概要

【0188】

１３Ｃ４－スクシネートの経口生物学的利用能を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて評価した。１３Ｃ４－スクシネートを、静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与経路により、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、投与後８時間までに収集し、試験品の血漿濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。薬物動態パラメーターを、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを使用して決定した。

【0189】

１０ｍｇ／ｋｇでの１３Ｃ４－スクシネートのＩＶ投与後、平均半減期は２．４６±２．０４時間であった。その平均クリアランス速度は、４．６１±０．３４１Ｌ／時間／ｋｇであった。平均分布容積は、０．９８２±０．５８４Ｌ／ｋｇであった。１３Ｃ４－スクシネートを５０ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与した後、投与後１５分に最大血漿濃度（平均２１１±１８６ｎｇ／ｍＬ）が観察された。相関係数（ｒ２）が０．８５未満であったか、またはＣｍａｘに続く定量可能データポイントが不足しているため、経口投与後の平均半減期を決定することができなかった。用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露量は、１．８４±１．５８時間＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。５０ｍｇ／ｋｇで投与した後の１３Ｃ４－スクシネートの平均経口生物学的利用能は、０．８５４±０．７３５％であった。
観察および有害反応

【0190】

雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、１３Ｃ４－スクシネートを静脈内および経口投与した後、有害反応は観察されなかった。
投与溶液分析

【0191】

投与溶液を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。測定された投与溶液濃度を表１２に示す。投与溶液をラット血漿に希釈し、三連で分析した。濃度はすべて、遊離塩基のｍｇ／ｍＬとして表される。名目投与レベルを、すべての計算において使用した。
表１２．測定された投与溶液濃度（ｍｇ／ｍＬ）

【表12】

＊５％デキストロース溶液
定量的血漿試料分析

【0192】

血漿試料を、試料抽出のセクションに記載の方法を使用して抽出し、分析した。個々の血漿濃度および平均血漿濃度を、表１３および表１４に示す。データはすべて、遊離塩基のｎｇ／ｍＬとして表される。定量下限を下回った試料は、平均の計算には使用しなかった。濃度対時間のデータを、図８～１１にプロットしている。
データ分析

【0193】

薬物動態パラメーターを、血漿濃度の時間経過から計算して、表１３および表１４に示す。薬物動態パラメーターを、非コンパートメントモデルを使用して、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを用いて決定した。ＩＶ投与後の最大血漿濃度（Ｃ０）を、最初の２つの時点をｔ＝０に外挿することによって推定した。ＰＯ投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を、データから観察した。濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形法を使用して、最終定量可能データポイントまで計算し、該当する場合は無限大まで外挿して計算した。血漿半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相の傾きから計算した。平均滞留時間ＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで割ることによって計算した。クリアランス（ＣＬ）を、用量／ＡＵＣから計算した。定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）を、ＣＬ＊ＭＲＴ（平均滞留時間）から計算した。生物学的利用能は、個々の用量正規化ＰＯＡＵＣｌａｓｔ値を平均用量正規化ＩＶＡＵＣｌａｓｔ値で割ることによって決定した。定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満の試料は、薬物動態データ分析ではゼロとして処理した。
表１３．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後の１３Ｃ４－スクシネートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）ならびに薬物動態パラメーター

【表13】

Ｃ０：ｔ＝０まで外挿された最大血漿濃度；ｔｍａｘ：最大血漿濃度の時間；ｔ１／２：半減期、半減期の決定に使用されたデータポイントを、太字で示す；ＭＲＴｌａｓｔ：最終観測可能時点まで計算された平均滞留時間；ＣＬ：クリアランス；Ｖｓｓ：定常状態の分布容積；ＡＵＣｌａｓｔ：最終観測可能時点まで計算された曲線下面積；ＡＵＣ∞：無限大まで外挿された曲線下面積；ＮＤ：決定されず；ＢＬＯＱ：定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満。
１ｔ＝０まで外挿。
２パラメーターをｍｇ／ｋｇ単位の名目用量で割ることにより用量正規化した。

【0194】

図８は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの静脈内投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0195】

図９は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの静脈内投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。
表１４．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の１３Ｃ４－スクシネートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【表14】

Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；ｔｍａｘ：最大血漿濃度の時間；ｔ１／２：半減期、半減期の決定に使用されたデータポイントを、太字で示す；ＭＲＴｌａｓｔ：最終観測可能時点まで計算された平均滞留時間；ＡＵＣｌａｓｔ：最終観測可能時点まで計算された曲線下面積；ＡＵＣ∞：無限大に外挿された曲線下面積；ＮＤ：決定されず；ＢＬＯＱ：定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満。
１パラメーターをｍｇ／ｋｇ単位の名目用量で割ることにより用量正規化した。
２個々の経口ＡＵＣｌａｓｔ値を、平均ＩＶＡＵＣｌａｓｔ値で割ることによって決定された生物学的利用能。
３終末消失相を定義する線がｒ２＜０．８５であるため、決定されていない。
４Ｃｍａｘに続く定量可能データポイントが不足しているため、決定されていない。

【0196】

図１０は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの経口投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの血漿濃度のグラフである。

【0197】

図１１は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ４－スクシネートの経口投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。
投与溶液の調製および動物のデータシート

【表27】

【表28】

【表29】

分析用原液の調製

【0198】

分析用原液（１．００ｍｇ／ｍＬの遊離薬物）を、ＤＭＳＯで調製した。
標準品の調製

【0199】

標準品を、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含有するＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット血漿で調製した。作業溶液を、５０：５０のアセトニトリル：水で調製し、次いでラット血漿に加えて、最終濃度が２０００、１０００、５００、１００、５０．０、１０．０、５．００、２．５０、および１．００ｎｇ／ｍＬになるように較正標準品を作製した。標準品を、研究試料と同様に処理した。
試料抽出

【0200】

表１５に概説されているように、９６ウェルプレート中でアセトニトリルを使用して、血漿試料を手作業で抽出した。
表１５．血漿試料の調製

【表15】

【0201】

【表30-1】

流速：８００μＬ／分
注入容量：１０μＬ
実行時間：１．０分
カラム温度：４０℃
試料温度：８℃
強力なオートサンプラー洗浄：１：１：１（体積：体積：体積）水：メタノール：イソプロパノール（０．２％ギ酸を含む）
弱いオートサンプラー洗浄４ｍＭギ酸アンモニウム
質量分析計の条件
質量分析計の条件
機器：ＰＥＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００
インタフェース：エレクトロスプレー（「ターボイオンスプレー」）
モード：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
ガス：ＣＵＲ３０、ＣＡＤ１０、ＧＳＩ５０、ＧＳ２５０
ソース温度：５００℃
監視される電圧およびイオン＊

【表30-2】

ＩＳ：イオンスプレー電圧、ＤＰ：デクラスタリング電位；ＥＰ：入口電位；ＣＥ：コリジョンエネルギー；ＣＸＰ：コリジョンセル出口電位；＊設定はすべてボルト単位である。
（実施例５）
シトレートの経口生物学的利用能
概要

【0202】

１３Ｃ６－シトレートの経口生物学的利用能を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて評価した。１３Ｃ６－シトレートを、静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与経路により、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、投与後８時間までに収集し、試験品の血漿濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。薬物動態パラメーターを、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを使用して決定した。

【0203】

１３Ｃ６－シトレートを１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後、平均半減期は２．３４±０．２０７時間であった。その平均クリアランス速度は、２．９６±０．３４５Ｌ／時間／ｋｇであった。平均分布容積は、１．７５±０．２２３Ｌ／ｋｇであった。１３Ｃ６－シトレートを５０ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与した後、投与後１５分時点で最大血漿濃度（平均１５８０±１９１ｎｇ／ｍＬ）が観察された。経口投与後の平均半減期を決定することはできなかった、しかし、あるラットの半減期は０．８６５時間であった。用量正規化ＡＵＣｌａｓｔに基づく平均曝露量は、３３．２±１０．９時間＊ｋｇ＊ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであった。５０ｍｇ／ｋｇで投与した後の１３Ｃ６－シトレートの平均経口生物学的利用能は、９．８６±３．２４％であった。
観察および有害反応

【0204】

雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、１３Ｃ６－シトレートを静脈内投与および経口投与した後、有害反応は観察されなかった。
投与溶液分析

【0205】

投与溶液を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。測定された投与溶液濃度を表１６に示す。投与溶液をラット血漿に希釈し、三連で分析した。濃度はすべて、遊離塩基のｍｇ／ｍＬとして表される。名目投与レベルを、すべての計算において使用した。
表１６：測定された投与溶液濃度（ｍｇ／ｍＬ）

【表16】

＊５％デキストロース溶液
定量的血漿試料分析

【0206】

血漿試料を、試料抽出のセクションに記載の方法を使用して抽出し、分析した。個々の血漿濃度および平均血漿濃度を、表１７および表１８に示す。データはすべて、遊離塩基のｎｇ／ｍＬとして表される。定量下限を下回った試料は、平均の計算には使用しなかった。濃度対時間のデータを、図１２～１５にプロットしている。
データ分析

【0207】

薬物動態パラメーターを、血漿濃度の時間経過から計算して、表１７および表１８に示す。薬物動態パラメーターを、非コンパートメントモデルを使用して、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを用いて決定した。ＩＶ投与後の最大血漿濃度（Ｃ０）を、最初の２つの時点をｔ＝０に外挿することによって推定した。ＰＯ投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を、データから観察した。濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形法を使用して、最終定量可能データポイントまで計算し、該当する場合は無限大まで外挿して計算した。血漿半減期（ｔ１／２）は、０．６９３／終末消失相の傾きから計算した。平均滞留時間ＭＲＴは、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで割ることによって計算した。クリアランス（ＣＬ）を、用量／ＡＵＣから計算した。定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）を、ＣＬ＊ＭＲＴ（平均滞留時間）から計算した。生物学的利用能は、個々の用量正規化ＰＯＡＵＣｌａｓｔ値を平均用量正規化ＩＶＡＵＣｌａｓｔ値で割ることによって決定した。定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満の試料は、薬物動態データ分析ではゼロとして処理した。
表１７．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後の１３Ｃ６－シトレートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）ならびに薬物動態パラメーター

【表17】

【0208】

図１２は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの静脈内投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ６－シトレートの血漿濃度のグラフである。

【0209】

図１３は、１０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの静脈内投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ６－シトレートの平均血漿濃度のグラフである。
表１８．雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに５０ｍｇ／ｋｇで経口内投与した後の１３Ｃ６－シトレートの個々の血漿濃度および平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【表18】

【0210】

図１４は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの経口投与後の個々のラットにおける種々の時点での１３Ｃ６－シトレートの血漿濃度のグラフである。

【0211】

図１５は、５０ｍｇ／ｋｇの１３Ｃ６－シトレートの経口投与後のラットにおける種々の時点での１３Ｃ４－スクシネートの平均血漿濃度のグラフである。
投与溶液の調製および動物のデータシート

【表31】

【表32】

【表33】

分析用原液の調製

【0212】

分析用原液（１．００ｍｇ／ｍＬの遊離薬物）を、ＤＭＳＯで調製した。
標準品の調製

【0213】

【0214】

表１９に概説されているように、９６ウェルプレート中でアセトニトリルを使用して、血漿試料を手作業で抽出した。
表１９．血漿試料の調製

【表19】

【0215】

ＨＰＬＣ条件
機器：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ（登録商標）
カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳＴ３、５０×２．１ｍｍｉｄ、１．８μｍ
水性リザーバー（Ａ）：水中の０．１％ギ酸
有機リザーバー（Ｂ）：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
勾配プログラム

【表34-1】

【表34-2】

ＩＳ：イオンスプレー電圧、ＤＰ：デクラスタリング電位；ＥＰ：入口電位；ＣＥ：コリジョンエネルギー；ＣＸＰ：コリジョンセル出口電位；＊設定はすべてボルト単位である。
（実施例６）
リシン緩衝溶液中のクエン酸の溶解度

【0216】

種々のｐＨ値でのクエン酸の溶解度に対するリシン緩衝液の影響を分析した。結果を表２０に示す。
表２０．リシン緩衝溶液中のクエン酸の溶解度

【表20】

（実施例７）
シトレート含有製剤

【0217】

本発明の実施形態によるシトレート含有製剤（ｃｉｔｒａｔｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を表２１に提供する。
表２１．シトレート含有製剤

【表21】

参照による組み込み

【0218】

特許、特許出願、特許公開、定期刊行物、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書の参照および引用は、本開示を通してなされてきた。そのような文書はすべて、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物

【0219】

本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の種々の修正およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に引用された科学文献および特許文献への参照を含む、本文書の全内容から当業者に明らかになる。本明細書の主題は、その種々の実施形態およびその均等物における本発明の実施に適合させることができる重要な情報、例示および指針を含有する。

【図1】