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特表2022-504771健康寿命延長を目的とするニコチンアミドリボシド組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(54)【発明の名称】健康寿命延長を目的とするニコチンアミドリボシド組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/706 20060101AFI20220105BHJP
A61K 31/194 20060101ALI20220105BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20220105BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220105BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20220105BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220105BHJP
【ＦＩ】
A61K31/706
A61K31/194
A61K31/05
A61P3/02
A61K9/20
A61K9/14
A61K9/10
A61K9/107
A61K9/48
A61K9/06
A61K9/08
A61K9/12
A61P43/00 107
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021520131
(86)(22)【出願日】2019-10-23
(85)【翻訳文提出日】2021-06-03
(86)【国際出願番号】 US2019057684
(87)【国際公開番号】W WO2020086733
(87)【国際公開日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】62/750,067
(32)【優先日】2018-10-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521145750
【氏名又は名称】ポンセ デ レオン ヘルス デシグネイテッド アクティビティ カンパニー
(71)【出願人】
【識別番号】514148085
【氏名又は名称】バック インスティテュート フォー リサーチ オン エイジング
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ペレイラ，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ウェルドン，トーマス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA12
4C076AA17
4C076AA22
4C076AA24
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA94
4C076BB01
4C076BB21
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4C076CC26
4C076FF31
4C086AA01
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4C086MA37
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4C086MA65
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4C086NA14
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4C086ZC21
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4C086ZC75
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4C206MA02
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4C206MA33
4C206MA37
4C206MA42
4C206MA43
4C206MA48
4C206MA54
4C206MA55
4C206MA57
4C206MA63
4C206MA72
4C206MA83
4C206MA85
4C206NA05
4C206NA12
4C206NA14
4C206ZB22
4C206ZC21
4C206ZC75
(57)【要約】
【解決手段】本明細書には、虚弱を処置し、健康を維持し、および毛髪を再成長させるための方法、ならびにニコチンアミドリボシドとα－ケトグルタル酸塩とを含む組成物が記載される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験体の虚弱の発症を遅らせる、または虚弱の進行を遅らせる方法であって、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項2】
ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
プテロスチルベンが被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
虚弱の発症を遅らせること、または虚弱の進行を遅らせることは、虚弱表現型の発症を遅らせること、または虚弱表現型の進行を遅らせることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記虚弱表現型が皮膚炎である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記虚弱表現型が後弯症である、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
前記虚弱表現型が振戦である、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記虚弱表現型が脱毛症である、請求項７に記載の方法。
【請求項12】
前記被験体が哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記哺乳動物がイヌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記哺乳動物がネコである、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記哺乳動物が家畜である、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記経口投与形態が持続放出剤形である、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
前記経口投与形態がゲルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項28】
前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項29】
前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
被験体の健康寿命を延ばす方法であって、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項31】
ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
プテロスチルベンが前記被験体に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項36】
健康寿命の延長は、加齢関連表現型の発症または進行の遅延を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項37】
前記加齢関連表現型が、白髪、脱毛、および細胞老化増加からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記加齢関連表現型が白髪である、請求項３６に記載の方法。
【請求項39】
前記加齢関連表現型が脱毛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項40】
前記加齢関連表現型が細胞老化増加である、請求項３６に記載の方法。
【請求項41】
前記被験体が哺乳動物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項42】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記哺乳動物がイヌである、請求項４１に記載の方法。
【請求項44】
前記哺乳動物がネコである、請求項４１に記載の方法。
【請求項45】
前記哺乳動物が家畜である、請求項４１に記載の方法。
【請求項46】
前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項48】
前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項49】
前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項50】
前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項51】
前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項52】
前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項53】
前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記経口投与形態が持続放出剤形である、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項５２に記載の方法。
【請求項56】
前記経口投与形態がゲルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項57】
前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項58】
前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１８年１０月２４日出願の米国仮出願第６２／７５０，０６７号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
本出願は、２０１８年１０月２４日出願の米国仮出願第６２／７５０，０６７号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
【発明の概要】
【0002】
本明細書には、被験体の虚弱の発症を遅らせる、または虚弱の進行を遅らせる方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、虚弱の発症を遅らせること、または虚弱の進行を遅らせることは、虚弱表現型の発症を遅らせること、または虚弱表現型の進行を遅らせることを含む。いくつかの実施形態では、前記虚弱表現型は皮膚炎である。いくつかの実施形態では、前記虚弱表現型は後弯症である。いくつかの実施形態では、前記虚弱表現型は振戦である。いくつかの実施形態では、前記虚弱表現型は脱毛症である。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。
【0003】
本明細書には、被験体の健康寿命を延ばす方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、健康寿命の延長は、加齢関連表現型の発症または進行の遅延を含む。いくつかの実施形態では、前記加齢関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化増加からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記加齢関連表現型は白髪である。いくつかの実施形態では、前記加齢関連表現型は脱毛である。いくつかの実施形態では、前記加齢関連表現型は細胞老化増加である。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。
【0004】
本明細書には、被験体の罹患率を圧縮する方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、罹患率の圧縮は、罹患率マーカーの出現から寿命の終わりまでの時間の短縮を含む。いくつかの実施形態では、罹患率マーカーは、最初の心臓発作、肺気腫による最初の呼吸困難、骨粗鬆症による最初の障害、または一定規模の最初の記憶喪失を含む。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。
【0005】
本明細書には、被験体の健康維持を補助する方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な筋骨格系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、握力維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な脊椎湾曲維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な歩行維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な筋肉量維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な聴覚系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な眼系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な視野の維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な循環器系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な呼吸器系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な代謝維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な体温維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体重維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。
【0006】
本明細書には、被験体の毛髪密度を維持する方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な頭皮の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛包の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛幹の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛球の維持を含む。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、血清、シャンプー、またはコンディショナーである。
【0007】
本明細書には、被験体の毛髪色素沈着を維持する方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラニン維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、前記被験体のビタミンＢ１２値は低い。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラノサイト幹細胞維持を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）は、前記被験体の頭皮に適用される。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、血清、シャンプー、またはコンディショナーである。
【0008】
本明細書には、被験体の毛髪を再成長させる方法が開示され、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは単一組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは別個の組成物として前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは２４時間で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、プテロスチルベンが前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記被験体は、男性型あるいは女性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、全頭脱毛症、全身性脱毛症、脱毛性毛瘡（ａｌｏｐｅｃｉａ ｂａｒｂａｅ）、ムチン性脱毛症、牽引性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｔｒａｃｔｉｏｎ ａｌｏｐｅｃｉａ）、瘢痕性脱毛症、または抜毛症を患っている。いくつかの実施形態では、ＮＲとＡＫＧは被験体の頭皮に適用される。いくつかの実施形態では、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは月１回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は持続放出剤形である。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態は動物飼料に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、前記ＮＲとＡＫＧは局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記局所投与形態は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、血清、シャンプー、またはコンディショナーである。
【発明を実施するための形態】
【0009】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法と材料は本発明の実施または試験に使用可能であるが、適切な方法と材料は後述する。矛盾が生じた場合、定義を含む本特許明細書が優先されることになる。加えて、これらの材料、方法、および例は例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。
【0010】
特定の用語
ある実施形態では、疾患あるいは障害に関連する「予防する」または「予防すること」という用語は、統計見本において、未処置の対照試料に比べて処置された試料中の障害あるいは疾病の発生を減少させる、または、未処置の対照試料に比べて障害あるいは疾病の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物を指す場合がある。
ある実施形態では、疾患あるいは障害に関連する「予防する」または「予防すること」という用語は、統計見本において、未処置の対照試料に比べて処置された試料中の障害あるいは疾病の発生を減少させる、または、未処置の対照試料に比べて障害あるいは疾病の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物を指す場合がある。
【0011】
本明細書では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患あるいは疾病の症状を緩和、軽減、あるいは改善すること、症状の根本原因を改善すること、疾患あるいは疾病を阻害すること、例えば疾患あるいは疾病の進行を阻止すること、疾患あるいは疾病を緩和すること、疾患あるいは疾病を退行させること、疾患あるいは疾病が引き起こす状態を緩和すること、または疾患あるいは疾病の症状を予防的および／または治療的に停止することを含む場合がある。
【0012】
ある実施形態では、疾患あるいは障害に関連する「遅延させる」または「遅延させること」という用語は、統計見本において、未処置の対照試料に比べて処置された試料中の障害あるいは疾病の発生を遅延させる、あるいは延ばすこと、または、未処置の対照試料に比べて障害あるいは疾病の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物を指す場合がある。
【0013】
本明細書では、「α－ケトグルタル酸塩」またはＡＫＧは、α－ケトグルタル酸塩の誘導体（例えばＭａｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２７（９）：３２８２－３２８９に記載の誘導体）、α－ケトグルタル酸塩の類似体（例えば、ホスホネート類似体（例えばＢｕｎｉｋ， ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４（３１）：１０５５２－６１に列記されるもの）、α－ケトグルタル酸塩のエステル（例えば、ジメチルα－ケトグルタル酸塩およびオクチルα－ケトグルタル酸塩）、ならびに様々な種に特異的な類似体、例えばヒトα－ケトグルタル酸塩、ブタα－ケトグルタル酸塩、マウスα－ケトグルタル酸塩、ウシα－ケトグルタル酸塩等が挙げられる。
【0014】
組成物
本明細書には、寿命、健康寿命、および加齢関連疾患の薬理学的処置のための方法と組成物が記載される。さらに本明細書中のいくつかの態様では、障害の発症を遅延させる、または障害の進行を遅延させる、加齢関連表現型を逆転させる、健康寿命を延ばす、罹患率を圧縮する、および老化細胞形成を減少させるための方法と組成物が開示される。いくつかの実施形態では、虚弱を処置するための、または毛髪を再成長させるための方法と組成物がある。
本明細書には、寿命、健康寿命、および加齢関連疾患の薬理学的処置のための方法と組成物が記載される。さらに本明細書中のいくつかの態様では、障害の発症を遅延させる、または障害の進行を遅延させる、加齢関連表現型を逆転させる、健康寿命を延ばす、罹患率を圧縮する、および老化細胞形成を減少させるための方法と組成物が開示される。いくつかの実施形態では、虚弱を処置するための、または毛髪を再成長させるための方法と組成物がある。
【0015】
いくつかの実施形態では、健康維持を補助する方法と組成物がある。いくつかの実施形態では、毛髪密度を維持する方法と組成物がある。いくつかの実施形態では、毛髪の色素沈着を維持する方法と組成物がある。
【0016】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩（式１）は、２－オキソペンタンジオ酸、２－ケトグルタル酸、２－オキソグルタル酸、またはオキソグルタル酸としても知られている。生理学的ｐＨのα－ケトグルタル酸塩は、式２として示される脱プロトン化形態で存在する。α－ケトグルタル酸塩は真核生物のクレブス回路にある中間体であり、真核生物中のイソシトラート（クレブス回路プロセス）またはＬ－グルタメート（アラニントランスアミナーゼ）から生合成される。α－ケトグルタル酸塩とそれに対応する塩は、発酵培養物からの調製（例えばＵＳ２，７７６，９２６参照）、または密接に関連する化合物からの化学合成のいずれかを介して市販されている。
【0017】
【化1】
【0018】
α－ケトグルタル酸塩は、クレブス回路を介したエネルギー生成におけるその役割と一貫して、細胞中の生体エネルギーの重要な調節因子であるとともに、ＡＴＰ合成酵素サブユニットβの阻害剤、およびミトコンドリア電子輸送鎖の部分的阻害の結果生じるキナーゼｍＴＯＲの間接的阻害剤として関与している。
【0019】
いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は遊離酸（α－ケトグルタル酸）として提供される。他の実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、または一カリウム塩として提供される。さらなる実施形態では、α－ケトグルタル酸塩の二ナトリウム塩は、無水塩、一水和物、または二水和物として提供される。またさらなる実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は一原子価または二原子価の塩として提供され、他の陽イオンはＵ．Ｓ．ＦＤＡ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋに記載される。このような陽イオンとして、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。
【0020】
さらに本明細書中のある態様では、α－ケトグルタル酸塩を含む組成物が開示される。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩はカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）として提供される。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸カルシウムは、α－ケトグルタル酸カルシウム水和物でもよい。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸カルシウムは、α－ケトグルタル酸カルシウム一水和物でもよい。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸カルシウムは、α－ケトグルタル酸カルシウムヘミ水和物でもよい。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸カルシウムは、無水α－ケトグルタル酸カルシウムでもよい。
【0021】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、α－ケトグルタル酸塩のエステルを含む。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のメチルエステルである。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のジメチルエステルである。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のエチルエステルである。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のジエチルエステルである。
【0022】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧは魚油と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧは必須アミノ酸とともに製剤化され、必須アミノ酸としてＬ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－スレオニン、またはＬ－バリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃａ－ＡＫＧまたはＡＫＧはノルジヒドログアイアレチン酸と組み合わされる。
【0023】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲ（式３）は、１－（β－Ｄ－リボフラノシル）ニコチンアミドまたはＮ－リボシルニコチンアミドとしても知られている。本明細書では、「ニコチンアミドリボシド」または「ＮＲ」は、ニコチンアミドリボシド塩化物などのニコチンアミドリボシド塩も含む。
【0024】
【化2】
【0025】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プテロスチルベン、またはポリフェノールリセルバトロールの類似体を含む。いくつかの実施形態では、プテロスチルベン（式４）は、４－［（Ｅ）－２－（３，５－ジメトキシフェニル）エテニル］フェノール、３’，５’－ジメトキシ－４－スチルベノール、３，５－ジメトキシ－４’－ヒドロキシ－Ｅ－スチルベン、または３’，５’－ジメトキシ－レスベラトロールとしても知られている。本明細書では「プテロスチルベン」はプテロスチルベンの塩も含む。
【0026】
【化3】
【0027】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はＡＫＧとＮＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はＣａ－ＡＫＧとＮＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧとＮＲは併用投与されるが、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、Ｃａ－ＡＫＧとＮＲは併用投与されるが、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンは併用投与されるが、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、Ｃａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンは併用投与されるが、別個の組成物として投与される。
【0029】
使用方法
虚弱
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して虚弱を処置し、虚弱の発症を遅延させ、または虚弱の進行を遅延させる方法を提供する。「虚弱」という用語は、複数の生理学的システムの低下に起因するストレッサーに対する抑制（ｒｅｓｅｒｖｅ）と抵抗性が低下した生物学的症候群を指す。虚弱している被験体では、生理学的システムのうち１つ以上にストレスを与える事象に対する有害な健康転帰が生じる可能性が改善する。ヒトにおける虚弱は、非特異的症状、転倒、せん妄、変動障害、またはそれらの組み合わせとともにみられる。非特異的症状として、極度の疲労、原因不明の体重減少、頻繁な感染症が挙げられる。転倒として、熱感転倒（ｈｏｔ ｆａｌｌｓ）（姿勢のバランスを安定性維持の閾値未満に低下させる軽度の病気）または自発的転倒（生体姿勢システムが視力、バランス、および強度の低下により低下する）が挙げられる。せん妄は、変動錯乱と意識障害の急速な発症を指す。変動障害は、患者が自主的に機能する能力に対する日毎の不安定性を指す。
虚弱
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して虚弱を処置し、虚弱の発症を遅延させ、または虚弱の進行を遅延させる方法を提供する。「虚弱」という用語は、複数の生理学的システムの低下に起因するストレッサーに対する抑制（ｒｅｓｅｒｖｅ）と抵抗性が低下した生物学的症候群を指す。虚弱している被験体では、生理学的システムのうち１つ以上にストレスを与える事象に対する有害な健康転帰が生じる可能性が改善する。ヒトにおける虚弱は、非特異的症状、転倒、せん妄、変動障害、またはそれらの組み合わせとともにみられる。非特異的症状として、極度の疲労、原因不明の体重減少、頻繁な感染症が挙げられる。転倒として、熱感転倒（ｈｏｔ ｆａｌｌｓ）（姿勢のバランスを安定性維持の閾値未満に低下させる軽度の病気）または自発的転倒（生体姿勢システムが視力、バランス、および強度の低下により低下する）が挙げられる。せん妄は、変動錯乱と意識障害の急速な発症を指す。変動障害は、患者が自主的に機能する能力に対する日毎の不安定性を指す。
【0030】
虚弱に対する様々な臨床スコアリングと評価のシステムが当業者に公知であり、虚弱に対する処置効果を評価するのに適している。いくつかの実施形態では、虚弱は、ヒトを対象に７０－ｉｔｅｍ ＣＳＨＡ Ｆｒａｉｌｔｙ Ｉｎｄｅｘを用いて評価される（例えば、Ｔｈｅｏｕ ｅｔ ａｌ．Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ４２：６１４－６１９（２０１３）を参照）。このインデックスの使用方法に関する簡潔な説明を次に示す。
【0031】
項目として、臨床試験と神経学試験から得た現在の疾患の存在および／または重症度、日常生活における能力、身体的徴候が挙げられ（下記表１の項目を参照）、これらを評価する。欠損（ｄｅｆｉｃｉｔ）をそれぞれ二分または三分し、区間０～１にマッピングする（すなわち、個々の項目のスコアは０、０．３３、０．５０、０．６７、または１．０であった）。これにより問題の発生と重症度をあらわす。各個人に対して７０次元ベクトルを構築し、欠損が５つである人のスコアは５／７０＝０．０７１になる。
【0032】
【表1】
【0033】
ＣＳＨＡ虚弱インデックスの適用に関する詳細（例えば、個々の測定項目に関するスコアの計算）は、本分野の他の刊行物、例えば、Ｓｅａｒｌｅ ｅｔ ａｌ．Ａ ｓｔａｎｄａｒｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｃｒｅａｔｉｎｇ ａ ｆｒａｉｌｔｙ ｉｎｄｅｘ．ＢＭＣ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ ８：２４（２００８）に見ることができる。ヒトを対象とするＣＳＨＡ虚弱インデックスの使用例は実施例４に見ることができる。その中では、虚弱の処置および薬理学的処置の評価を行うためのプレフレイル個体の選択について記載されている。
【0034】
他の実施形態では、マウスなどの非ヒト動物の虚弱が評価される。マウスの虚弱において認識される徴候は、ヒトで認識される徴候の多くに相当するものであり、代謝（例えば体温、体重）、外皮（例えば脱毛症、毛色の喪失、皮膚炎、ひげの喪失、毛づくろい）、身体／筋骨格（例えば腫瘍、腹部膨張、後弯症、尾部硬化、歩行障害、振戦、前腕握力低下、体調／筋消耗／肥満症）、前庭蝸牛／聴覚（例えば前庭障害、難聴）、眼／鼻（例えば白内障、角膜混濁、眼脂、小眼球症、視力喪失、脅迫反射の増加、鼻汁）、消化器／生殖器（例えば不正閉塞、直腸脱、膣／子宮／陰茎脱、下痢）、呼吸器（例えば呼吸速度または深度の異常）、および不快症状（例えば、マウス・グリマス・スケールの増加、立毛）に関与する。
【0035】
いくつかの実施形態では、例えばＷｈｉｔｅｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ６９：６２１－６３２（２０１４）に記載されるような、上記の表現型３１例を包含する３１項目の臨床虚弱インデックスを介して、マウスの虚弱が評価される。臨床検査を２～３か月ごとでほぼ同時に行い、この検査には、腹部赤外線による体重と表面温度測定、続いて３１の虚弱表現型を評価する臨床検査が含まれる。各欠損の重症度を次のスケールで評価する。欠損の徴候がない場合は０、軽度欠損の場合は０．５、重度欠損の場合は１となる。体重（ｇ）と体表面温度（℃）の欠損は、若年成体動物の基準値（０．２５、０．５、０．７５、および１．０）からの標準偏差数に基づき、スコアが平均から変動する標準偏差の数に従い、０～１の分位数でスコア付けされる（１は３ＳＤ未満）。各パラメータの合計スコアから最終３１項目の虚弱インデックスを得る。これは、虚弱を評価する標準の統計的手法に従い個々のマウス間で比較可能である。
【0036】
いくつかの実施形態では、例えばＷｈｉｔｅｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ６９：６２１－６３２（２０１４）およびＰａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．６７：２１７－２２７（２０１２）に記載されるように、省略した８項目の機能的虚弱インデックスを介して、マウスの虚弱が評価される。この方法では、マウス被験体のオープンフィールド行動に基づく７つのパフォーマンスパラメータが評価される：１）１０分での総移動距離、２）不活動発症間に移動した最大距離、３）総移動期間（秒）、４）移動に費やした総時間のパーセント、５）移動距離単位当たりの方向変化すなわち蛇行（度／ｃｍ、０°～１８０°）、６）１０分間の平均速度（ｃｍ／ｓ）、７）立ち上がり頻度（発生回数／１０分）。８番目の非移動パラメータは重量であり、これをさらに評価する。毎日午前１０時から正午の間にオープンフィールド評価を行う。マウスを秤量し、活動をオープンフィールド活動領域で１０分間、自動ビデオ追跡ソフトウェアにより記録した。ビデオをアナログーデジタルコンバータでデジタル化し、ビデオ追跡解析ソフトウェアで解析し、８項目の虚弱インデックス作成に使用するパラメータの値を得る。これらパラメータ各々の平均と標準偏差を算出し、スコアが平均から変化する標準偏差の数に応じて０～１（０．２５、０．５、０．７５、１．０）の間のスコア分位に割り付ける（１は３ＳＤ未満）。このパラメータを足して８で割り、マウス被験体に関する０～１の虚弱インデックススコアを得た。スコアが高いほど、虚弱の大きいマウスに相当する。
【0037】
いくつかの実施形態では、本発明の開示は、本明細書に開示される組成物を使用して被験体の虚弱を処置し、虚弱の発症を遅延し、または虚弱の進行を遅延させる方法を提供する。いくつかの態様では、虚弱を処置し、虚弱の発症を遅延し、または虚弱の進行を遅延させるための組成物は、２つ以上の活性薬剤を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、被験体の虚弱を処置すること、虚弱の発症を遅延させること、または虚弱の進行を遅延させることは、前記被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の虚弱を処置すること、虚弱の発症を遅延させること、または虚弱の進行を遅延させることは、被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲに投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の虚弱を処置すること、虚弱の発症を遅延させること、または虚弱の進行を遅延させることは、前記被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の虚弱を処置すること、虚弱の発症を遅延させること、または虚弱の進行を遅延させることは、前記被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0039】
健康寿命
一態様では、本発明の開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して健康寿命を延ばすための処置方法を提供する。健康寿命は、個人が選択された健康尺度を１つ以上満たしている期間を指す。健康寿命の増加は、対照集団の健康期間と比較して、前記尺度に従い健康期間が延長していることを指す。健康寿命を評価するためにヒト集団を対象に評価される選択された健康尺度の例として、１つ以上の加齢関連表現型、例えば、エネルギー／代謝（例えば、インスリン上昇、インスリン抵抗性、空腹時血糖＋ＧＴＴ上昇、Ｈｂ Ａ１ｃ上昇、アディポネクチン、ＤＥＸＡ／腹部脂肪上昇、ＩＧＦ－Ｉ増加、Ｔ３低下、低密度リポタンパク質上昇、高密度リポタンパク質低下、トリグリセリド上昇）、骨格筋機能（例えば、握力低下、移動性低下）、心肺機能（例えば、ＶＯ２ｍａｘ低下、血圧上昇、脈波伝播速度低下、頸動脈内膜中膜肥厚、左室拡張機能低下、左室拡張圧力上昇）、炎症と免疫機能（例えば、リンパ球数減少、リンパ球／骨髄球比の低下、ＣＲＰ上昇、ＩＬ－６上昇、ＴＮＦ－α上昇）、感覚機能（例えば、視力低下、神経伝導速度低下）、認知（例えば、ＭＭＳＥ／ＡＭＴＳ／ＧＰＡＣのような認知機能検査でのスコア低下、ｆＭＲＩを介した活動の障害）、細胞老化（例えば白髪）、ならびに病理（例えば、加齢関連組織肥大または異形成を評価するための腎臓、心臓、肺、乳房、または前立腺の組織を対象とする評価）が挙げられる。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して健康寿命を延ばすための処置方法を提供する。健康寿命は、個人が選択された健康尺度を１つ以上満たしている期間を指す。健康寿命の増加は、対照集団の健康期間と比較して、前記尺度に従い健康期間が延長していることを指す。健康寿命を評価するためにヒト集団を対象に評価される選択された健康尺度の例として、１つ以上の加齢関連表現型、例えば、エネルギー／代謝（例えば、インスリン上昇、インスリン抵抗性、空腹時血糖＋ＧＴＴ上昇、Ｈｂ Ａ１ｃ上昇、アディポネクチン、ＤＥＸＡ／腹部脂肪上昇、ＩＧＦ－Ｉ増加、Ｔ３低下、低密度リポタンパク質上昇、高密度リポタンパク質低下、トリグリセリド上昇）、骨格筋機能（例えば、握力低下、移動性低下）、心肺機能（例えば、ＶＯ２ｍａｘ低下、血圧上昇、脈波伝播速度低下、頸動脈内膜中膜肥厚、左室拡張機能低下、左室拡張圧力上昇）、炎症と免疫機能（例えば、リンパ球数減少、リンパ球／骨髄球比の低下、ＣＲＰ上昇、ＩＬ－６上昇、ＴＮＦ－α上昇）、感覚機能（例えば、視力低下、神経伝導速度低下）、認知（例えば、ＭＭＳＥ／ＡＭＴＳ／ＧＰＡＣのような認知機能検査でのスコア低下、ｆＭＲＩを介した活動の障害）、細胞老化（例えば白髪）、ならびに病理（例えば、加齢関連組織肥大または異形成を評価するための腎臓、心臓、肺、乳房、または前立腺の組織を対象とする評価）が挙げられる。
【0040】
寿命延長または健康寿命介入の評価に使用される非ヒト動物の例として、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ、Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ、Ｍ．ｍｕｓｃｕｌｕｓが挙げられる。寿命または健康寿命の介入を評価するためのＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒまたはＭ．ｍｕｓｃｕｌｕｓの使用は、例えば、Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０１：１２９８０－５（２００４）およびＳｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ２２：８０７－１８（２００８）に見られる。
【0041】
いくつかの実施形態では、本発明の開示は、本明細書に開示される組成物を使用して健康寿命を延ばす方法を提供する。いくつかの態様では、この組成物は、本明細書に記載の２つ以上の活性薬剤を含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、被験体の健康寿命を延ばすことは、該被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の健康寿命を延ばすことは、該被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の健康寿命を延ばすことは、該被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の健康寿命を延ばすことは、該被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0043】
罹患率の圧縮
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して罹患率を圧縮するための方法を提供する。罹患率の圧縮は、老化症状および慢性疾患症状が最初に出現する年齢が平均余命よりも急速に増加する場合に生じる。罹患率マーカー（例えば、最初の心臓発作、肺気腫による最初の呼吸困難、変形性関節症による最初の障害、一定規模の最初の記憶喪失）から寿命までの期間は、マーカーが生じる平均年齢が同じ年齢からの平均余命よりも急速に増加すると短くなる。これにより生命の健康な年齢が不釣り合いに増加し、ヘルスケアの最終段階にかかるコストが劇的に削減される。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して罹患率を圧縮するための方法を提供する。罹患率の圧縮は、老化症状および慢性疾患症状が最初に出現する年齢が平均余命よりも急速に増加する場合に生じる。罹患率マーカー（例えば、最初の心臓発作、肺気腫による最初の呼吸困難、変形性関節症による最初の障害、一定規模の最初の記憶喪失）から寿命までの期間は、マーカーが生じる平均年齢が同じ年齢からの平均余命よりも急速に増加すると短くなる。これにより生命の健康な年齢が不釣り合いに増加し、ヘルスケアの最終段階にかかるコストが劇的に削減される。
【0044】
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して罹患率を圧縮するための方法を提供する。いくつかの態様では、この組成物は、本明細書に記載されるような２つ以上の活性薬剤を含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、被験体の罹患率を圧縮することは、該被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の罹患率を圧縮することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の罹患率を圧縮することは、該被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の罹患率を圧縮することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0046】
健康維持を補助する方法
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して健康維持を補助するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な代謝維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体温維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体重維持の補助を含む。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して健康維持を補助するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な代謝維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体温維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体重維持の補助を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な筋骨格系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、握力維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な脊椎湾曲維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な歩行維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、正常な筋肉量維持の補助を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な聴覚系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な眼系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、正常な視野の維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な消化器系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な尿生殖路維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な呼吸器系維持の補助を含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な循環器系維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な体重維持の補助を含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、本発明の開示は健康維持を補助する方法を提供し、該方法は本明細書に開示される組成物を使用する工程を含む。いくつかの態様では、この組成物は、本明細書に記載されるような２つ以上の活性薬剤を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、被験体の健康維持を補助することは、該被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の健康維持を補助することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の健康維持を補助することは、該被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の健康維持を補助することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0052】
毛髪密度の維持
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して毛髪密度を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、毛髪密度は、脱毛症の被験体を対象に維持される。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な頭皮の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛包の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛幹の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛球の維持を含む。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して毛髪密度を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、毛髪密度は、脱毛症の被験体を対象に維持される。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な頭皮の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛包の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛幹の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛球の維持を含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、本発明の開示は毛髪密度を維持する方法を提供し、該方法は本明細書に開示される組成物を使用する工程を含む。いくつかの態様では、この組成物は、本明細書に記載されるような２つ以上の活性薬剤を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、被験体の毛髪密度を維持することは、該被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪密度を維持することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪密度を維持することは、該被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪密度を維持することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0055】
毛髪色素沈着の維持
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して毛髪色素沈着を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラニン維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着は、ビタミンＢ１２値が低い被験体を対象に維持される。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラノサイト幹細胞維持を含む。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して毛髪色素沈着を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラニン維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着は、ビタミンＢ１２値が低い被験体を対象に維持される。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラノサイト幹細胞維持を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、本発明の開示は毛髪色素沈着を維持する方法を提供し、該方法は本明細書に開示される組成物を使用する工程を含む。いくつかの態様では、この組成物は、本明細書に記載されるような２つ以上の活性薬剤を含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、被験体の毛髪色素沈着を維持することは、該被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪色素沈着を維持することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪色素沈着を維持することは、該被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪色素沈着を維持することは、該被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0058】
毛髪の再成長
いくつかの実施形態では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して被験体の毛髪を再成長させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記被験体は脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、被験体は、男性型または女性型脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は円形脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は休止期脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は成長期脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は全頭脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は全身性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は脱毛性毛瘡を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体はムチン性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は牽引性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は瘢痕性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は抜毛症を患っている。
いくつかの実施形態では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して被験体の毛髪を再成長させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記被験体は脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、被験体は、男性型または女性型脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は円形脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は休止期脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は成長期脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は全頭脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は全身性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は脱毛性毛瘡を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体はムチン性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は牽引性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は瘢痕性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は抜毛症を患っている。
【0059】
いくつかの実施形態では、被験体の毛髪を再成長させることは、該被験体にＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪を再成長させることは、該被験体にＣａ－ＡＫＧとＮＲを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪を再成長させることは、該被験体にＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の毛髪を再成長させることは、該被験体にＣａ－ＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを投与する工程を含む。
【0060】
投与経路
本明細書の開示にかかる組成物は、様々な経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記組成物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は舌下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は注入のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は局所投与のために製剤化される。
本明細書の開示にかかる組成物は、様々な経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記組成物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は舌下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は注入のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は局所投与のために製剤化される。
【0061】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は経口剤形で製剤化される。本発明にかかる２つ以上の化合物は、例えば薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わされることで製剤化される。様々な実施形態では、本発明にかかる化合物は経口投与形態で製剤化され、経口投与形態として、ほんの一例ではあるが錠剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、血清、ゲル、溶液、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エマルジョンなどが挙げられる。
【0062】
経口投与形態
ある実施形態では、経口用の活性薬剤を含有する調製物は、１つ以上の固形賦形剤を本明細書に記載の化合物と混合し、それにより得た混合物を場合により粉砕し、顆粒混合物へと処理し、望ましい場合は適切な助剤を添加することで、錠剤、丸剤、または糖衣錠コアとして得られる。適切な賦形剤は具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトールを含む糖などの充填剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰあるいはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどのその他調製物である。特定の実施形態では、随意に崩壊剤が添加される。崩壊剤として、ほんの一例ではあるが架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩が挙げられる。
ある実施形態では、経口用の活性薬剤を含有する調製物は、１つ以上の固形賦形剤を本明細書に記載の化合物と混合し、それにより得た混合物を場合により粉砕し、顆粒混合物へと処理し、望ましい場合は適切な助剤を添加することで、錠剤、丸剤、または糖衣錠コアとして得られる。適切な賦形剤は具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトールを含む糖などの充填剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰあるいはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどのその他調製物である。特定の実施形態では、随意に崩壊剤が添加される。崩壊剤として、ほんの一例ではあるが架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩が挙げられる。
【0063】
一実施形態では、糖衣錠コア、丸剤、錠剤などの剤形は、１つ以上の適切な被膜を設けて提供される。特定の実施形態では、剤形の被覆には濃縮糖溶液が使用される。糖溶液は場合により、ほんの一例ではあるがアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒あるいは溶媒混合物などの追加成分を含有している。場合により染色剤および／または顔料も、識別目的のために被膜に添加される。さらに、染色剤および／または顔料は場合により、活性化合物用量の様々な組み合わせを特徴付けるために利用される。
【0064】
ある実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の活性薬剤は、他の固形経口投与形態に製剤化される。経口投与形態として、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルのほか、ゼラチン製のソフト密封カプセル、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、有効成分を１つ以上の充填剤と混合して含有している。充填剤として、ほんの一例ではあるがラクトース、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、場合により安定剤が挙げられる。他の実施形態では、ソフトカプセルは、適切な液体に溶解または懸濁される１つ以上の活性化合物を含有している。好適な液体として、ほんの一例ではあるが１つ以上の脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、場合により安定剤が添加される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧは、ソフトゲルカプセルに製剤化される。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧは、Ｐａｔｅｌ，ＲＲ ａｎｄ Ｐａｔｅｌ ＪＫ，“Ｎｏｖｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，”Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｊｕｌｙ－Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０，Ｖｏｌ．１（２），１２８－１３２に記載されるように被覆ビーズとして製剤化される。
【0066】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧは、魚油と共にゲルキャップ中で製剤化される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧはアミノ酸補足物に製剤化され、該アミノ酸補足物は、次のアミノ酸、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－スレオニン、Ｌ－バリンのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧは、グルタミン酸のソースとして添加される。
【0067】
他の実施形態では、本明細書に記載の活性薬剤は、経口液体投与形態に製剤化される。経口用の例示的な液体調製物として、適切なビヒクル中に１つ以上の有効成分を含有する溶液、エマルジョン、血清、溶液、シロップ、または懸濁液が挙げられる。シロップは、高濃度の糖などの甘味剤を含有する透明で粘性の経口液体であり、この中で活性薬剤は薬学的に許容可能なビヒクル中で可溶化される。懸濁液は、粒子があまり溶けない薬学的に許容可能なビヒクル中に懸濁される活性薬剤の細分割粒子からなる。経口エマルジョンは、乳化剤（例えば、炭水化物、ゼラチン、高分子量アルコール、湿潤剤、コロイド粘土など）の補助により別の非混和性ビヒクルの連続相の中で液滴として分散される液体形態を含有する。
【0068】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ゲルなどの半固形経口剤形に製剤化される。ゲルまたはゼリー状の製剤は特に、他の経口剤形の摂取が困難な高齢者または嚥下障害患者に関連づけられる。ゲルは、活性薬剤を水に添加し、低臨界濃度（例えば０．５～２．５％）のゲル化剤を添加し、加熱、冷却することにより形成される。適切なゲル化剤の例として、寒天、ゼラチン、カラギーナン、カゼイン酸ナトリウム、グリセロゲラチン、絹フィブロイン、ゲランガム、ケルコゲル、キシログルカン、ゲラン、およびペクチンが挙げられる。
【0069】
動物飼料
ある実施形態では、前記活性薬剤は、非ヒト動物にも十分な栄養を提供する適切なペットフード製剤を含むことが可能な食事に含まれる。例えば本発明に使用される典型的なイヌ用食餌は、粗タンパク質約１８～４０％、脂肪約４～３０％、および総食物繊維約４～２０％を含有してもよい。しかし、これらあるいは他の栄養素において特定の比または割合は必要とされない。ベース成分から動物飼料を調製する詳細な例は、例えばＵＳ４，０４５，５８５、ＵＳ２０１００３０３９６８、およびＵＳ３，８７５，３０４に見出される。
ある実施形態では、前記活性薬剤は、非ヒト動物にも十分な栄養を提供する適切なペットフード製剤を含むことが可能な食事に含まれる。例えば本発明に使用される典型的なイヌ用食餌は、粗タンパク質約１８～４０％、脂肪約４～３０％、および総食物繊維約４～２０％を含有してもよい。しかし、これらあるいは他の栄養素において特定の比または割合は必要とされない。ベース成分から動物飼料を調製する詳細な例は、例えばＵＳ４，０４５，５８５、ＵＳ２０１００３０３９６８、およびＵＳ３，８７５，３０４に見出される。
【0070】
代替的な放出
本明細書に記載の活性薬剤のいずれかを含む組成物は、時限放出あるいは制御放出とも呼ばれる持続放出または徐放のために製剤化されてもよい。このような組成物は概して、周知技術を用いて調製され、例えば経口投与、直腸投与、皮内投与、あるいは皮下埋め込みにより、または所望の標的部位への埋め込みにより投与される。持続放出製剤は、担体マトリクス中で分散され、および／または速度調節膜に囲まれたリザーバー内に包含される化合物を含有してもよい。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であるとともに、生分解性であってもよい。この製剤は比較的一定量の有効成分を放出するのが好ましい。持続放出製剤が含有する薬剤の量は、埋め込み部位、放出速度、放出の予想持続時間、および処置または予防される疾病、疾患、あるいは障害の性質に左右される。
本明細書に記載の活性薬剤のいずれかを含む組成物は、時限放出あるいは制御放出とも呼ばれる持続放出または徐放のために製剤化されてもよい。このような組成物は概して、周知技術を用いて調製され、例えば経口投与、直腸投与、皮内投与、あるいは皮下埋め込みにより、または所望の標的部位への埋め込みにより投与される。持続放出製剤は、担体マトリクス中で分散され、および／または速度調節膜に囲まれたリザーバー内に包含される化合物を含有してもよい。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であるとともに、生分解性であってもよい。この製剤は比較的一定量の有効成分を放出するのが好ましい。持続放出製剤が含有する薬剤の量は、埋め込み部位、放出速度、放出の予想持続時間、および処置または予防される疾病、疾患、あるいは障害の性質に左右される。
【0071】
注入可能な投与
また他の実施形態では、本明細書に記載の活性薬剤は非経口注入のために製剤化され、ボーラス注射または連続注入に適した製剤が挙げられる。特定の実施形態では、注入用製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）または複数回投与容器に入れて提供される。－場合により保存料が注射製剤に添加される。また他の実施形態では、前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして、非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注入製剤は場合により、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有する。特定の実施形態では、非経口投与用の製剤として、水溶性形態の活性化合物からなる水溶液が挙げられる。さらなる実施形態では、この活性薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載の組成物に使用するのに適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、例えば、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの物質を含有する。場合により前記懸濁液は、適切な安定剤、または、高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有する。代替的に他の実施形態では、前記有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するために粉末形態である。
また他の実施形態では、本明細書に記載の活性薬剤は非経口注入のために製剤化され、ボーラス注射または連続注入に適した製剤が挙げられる。特定の実施形態では、注入用製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）または複数回投与容器に入れて提供される。－場合により保存料が注射製剤に添加される。また他の実施形態では、前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして、非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注入製剤は場合により、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有する。特定の実施形態では、非経口投与用の製剤として、水溶性形態の活性化合物からなる水溶液が挙げられる。さらなる実施形態では、この活性薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載の組成物に使用するのに適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、例えば、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの物質を含有する。場合により前記懸濁液は、適切な安定剤、または、高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有する。代替的に他の実施形態では、前記有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するために粉末形態である。
【0072】
局所投与
また他の実施形態では、前記活性薬剤は局所投与される。本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、フォーム、血清、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。このような組成物は場合により、可溶化剤、安定化剤、等張性増強剤、バッファー、および保存料を含有する。
また他の実施形態では、前記活性薬剤は局所投与される。本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、フォーム、血清、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。このような組成物は場合により、可溶化剤、安定化剤、等張性増強剤、バッファー、および保存料を含有する。
【0073】
本明細書に開示される組成物は、局所投与用に製剤化することができる。エマルジョンは、体内に分布する第２の液体として１つの液体を含有する。このエマルジョンは水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンであってもよい。油相あるいは水相のいずれか、またはその両方は、１つ以上の界面活性剤、乳化剤、乳化安定剤、バッファー、および他の賦形剤を含有してもよい。前記油相は、他の薬学的に承認された油性賦形剤を含有してもよい。適切な界面活性剤として、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および両性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。局所投与用の組成物はさらに、少なくとも１つの適切な懸濁化剤、抗酸化剤、キレート化剤、皮膚軟化剤、または保湿剤を含んでいてもよい。
【0074】
ある実施形態では、活性薬剤を含む組成物は、包帯あるいは経皮パッチを使用して、または粉末／タルクなどの固体、液体、噴霧、エアロゾル、軟膏、フォーム、クリーム、ゲル、またはペーストとして局所投与用に製剤化される。この組成物は、局所投与されるか、または処置領域に隣接するかその範囲内にある皮膚に直接注入、例えば皮内注入あるいは皮下注入される、制御放出形態または持続放出形態であるのが好ましい。この活性組成物はさらにイオン導入を介して送達可能である。真菌などの微生物の増殖を防ぐために保存料を使用する場合がある。適切な保存料として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0075】
ヘアケア製品
いくつかの実施形態では、本発明にかかる活性薬剤は、ヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、このヘアケア製品中の活性薬剤は、α－ケトグルタル酸塩を含む。２つ以上の化合物の投与有用なヘアケア製品の例として、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、シャンプーに製剤化される。シャンプーは、（例えばラウリル硫酸ナトリウムに対する）界面活性剤と、表面にある油脂、汚れ、および皮膚デブリを毛幹および頭皮から除去するべく特異的に選択されたその他添加物とを含む、調製物である。例示的な液体シャンプー製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム４０％、塩化ナトリウム２～４％（所望の粘度に調整）、有効量の２つ以上の化合物、防腐剤、場合により香料または着色料を含有する、水溶液である。コンディショナーまたは保湿剤は、水とともに毛髪に付着する調整物質または保湿物質を含む、調製物である。コンディショナーに使用するのに適した調整物質または保湿物質の例として、四級化界面活性剤、カチオン性ポリマー、シリコーン化合物（例えば、ポリジメチルシロキサン、シクロメチコン）、皮膚軟化剤、および保湿剤が挙げられる。典型的なヘアスプレーは、緩衝水とエタノールの約５０：５０の混合物である希釈剤と、低濃度の保湿剤（例えばグリセロール）と、コンディショナーと、ヘアスタイリングポリマー（例えばＰＶＰ Ｋ－３０）とを含む。
いくつかの実施形態では、本発明にかかる活性薬剤は、ヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、このヘアケア製品中の活性薬剤は、α－ケトグルタル酸塩を含む。２つ以上の化合物の投与有用なヘアケア製品の例として、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、シャンプーに製剤化される。シャンプーは、（例えばラウリル硫酸ナトリウムに対する）界面活性剤と、表面にある油脂、汚れ、および皮膚デブリを毛幹および頭皮から除去するべく特異的に選択されたその他添加物とを含む、調製物である。例示的な液体シャンプー製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム４０％、塩化ナトリウム２～４％（所望の粘度に調整）、有効量の２つ以上の化合物、防腐剤、場合により香料または着色料を含有する、水溶液である。コンディショナーまたは保湿剤は、水とともに毛髪に付着する調整物質または保湿物質を含む、調製物である。コンディショナーに使用するのに適した調整物質または保湿物質の例として、四級化界面活性剤、カチオン性ポリマー、シリコーン化合物（例えば、ポリジメチルシロキサン、シクロメチコン）、皮膚軟化剤、および保湿剤が挙げられる。典型的なヘアスプレーは、緩衝水とエタノールの約５０：５０の混合物である希釈剤と、低濃度の保湿剤（例えばグリセロール）と、コンディショナーと、ヘアスタイリングポリマー（例えばＰＶＰ Ｋ－３０）とを含む。
【0076】
投与プロトコルとスケジュール
いくつかの実施形態では、前記活性薬剤のうち１つ以上が別々に投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与される活性薬剤は、別々の投与ユニット（例えば、丸剤、糖衣錠、錠剤）で投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与される活性薬剤は、別々の投与経路で投与される。ある実施形態では、前記活性薬剤のうち２つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、前記活性薬剤のうち３つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、別々に投与される活性薬剤は同時に投与されない。
いくつかの実施形態では、前記活性薬剤のうち１つ以上が別々に投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与される活性薬剤は、別々の投与ユニット（例えば、丸剤、糖衣錠、錠剤）で投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与される活性薬剤は、別々の投与経路で投与される。ある実施形態では、前記活性薬剤のうち２つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、前記活性薬剤のうち３つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、別々に投与される活性薬剤は同時に投与されない。
【0077】
ある実施形態では、同時に投与されない活性薬剤は、規定枠（ｄｅｆｉｎｅｄ ｗｉｎｄｏｗ）内で投与される。特定の実施形態では、前記規定枠は、４８時間、３６時間、２４時間、１２時間、または６時間である。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤のうち１つ以上、２つ以上、または３つが前記規定枠内で投与される。
【0078】
いくつかの実施形態では、治療に使用される活性薬剤またはその組成物は、特定の治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤またはその組成物は、長期処置期間、すなわち、患者の疾患あるいは疾病の症状を改善、またはその他の方法により抑制するために患者の寿命全体を含む長期間にわたって投与される。この処置期間内で処置に使用される活性薬剤またはその組成物は、特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、前記活性薬剤またはその組成物は、１日１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤またはその組成物は、朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤またはその組成物は、週に１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤またはその組成物は、月に１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤または組成物は、１年で少なくとも３か月間服用される。いくつかの実施形態では、前記活性薬剤または組成物は、６か月ごとに１か月間服用される。
【実施例】
【0079】
実施例１．虚弱マウスモデルを対象とする活性薬剤試験
【0080】
動物
【0081】
オスメス両方のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスをグループケージに入れ、承認された動物施設で加齢させる。マウスを１２時間の明／暗サイクルで維持し、食物と水は自由に摂取可能とする。全体として、マウスに対する介入開始は生後１２か月で行い、マウスの寿命全体にわたり維持する。しかし、短期または定期的な介入戦略も検査してもよい。
【0082】
介入と評価
【0083】
虚弱特徴に対する効果を観察するために、マウスを処置群または対照群のいずれかに無作為割付し、有効成分の組成物またはプラセボ（対照用）入りの食物または水を十分な処置期間にわたり投与する。
【0084】
本明細書中で前述した３１項目の臨床脆弱インデックスを用いて、マウスを定期的に評価する。このインデックスはＷｈｉｔｅｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，６９：６２１－６３２；２０１４）により初めて報告された。前記インデックスはマウス虚弱の貴重な指標として最近の試験で用いられており、前記指標は、縦断試験に理想的な非侵襲的スコアリングを必要とするとともに、ヒト虚弱の発症に十分に相当する（Ｒｏｃｋｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，７，４３０６８，２０１７）。
【0085】
動物虚弱を評価するための３１点指標は以下の表に含まれる。
【0086】
【表2】
【0087】
示されている個々の虚弱指標すべてに対して同様の戦略を用いて、虚弱スコアを評価する。スコアラーは、二重盲検法を使用して各動物の相対スコアを０（健康）、５（適度に不健康）、１（不健康）のいずれかとして評価するよう求められる。総体的な虚弱に対して、３１の指標すべてを足して３１で割る。
【0088】
全スコアに一貫性をもたせるために、各スコアラーは定期的に同じ動物を評価するよう求められ、スコアの差異を介在して（ｍｅｄｉａｔｅｄ）解く。
【0089】
毛色の喪失と白髪の外観は同じ意味で使用される。
【0090】
脱毛症または脱毛は互換的に使用される。
【0091】
後弯症は、下部頚部／胸部脊柱の外側湾曲の悪化を示す尺度であり、骨密度の喪失または筋肉衰弱増加のいずれかを反映する場合がある。
【0092】
振戦は、安静時または運動中の不随意の震えを示す尺度である。
【0093】
皮膚炎は加齢Ｃ５７／Ｂｌ６マウスにおける慣例的な事象である。
【0094】
身体状態スコアは、動物の健康状態を評価するための視覚スコアリングおよび／または動悸を含む。虚弱の徴候がみられると、虚弱スコアはより高くなる。
【0095】
立毛は不随意の毛の逆立ちと定義されており、「鳥肌」に似たものと考えることができる。この現象は年齢とともに増加し、寒さにより引き起こされる場合があり、マウスの体温維持不能を反映している。
【0096】
実施例２．細胞老化アッセイ
細胞老化に対する活性薬剤の効果を測定するために、ＩＭＲ－９０線維芽細胞を培養液に入れて、活性薬剤による前処置後または活性薬剤による（後）処置前にガンマ線照射にかける。細胞老化をβ－ガラクトシダーゼ蛍光により測定する。細胞が照射により老化を誘発されるのを防ぐ活性薬剤の前処置から、活性薬剤が寿命延長と虚弱低下を媒介し得る１つの機構は細胞老化の予防によるものであると認める。
細胞老化に対する活性薬剤の効果を測定するために、ＩＭＲ－９０線維芽細胞を培養液に入れて、活性薬剤による前処置後または活性薬剤による（後）処置前にガンマ線照射にかける。細胞老化をβ－ガラクトシダーゼ蛍光により測定する。細胞が照射により老化を誘発されるのを防ぐ活性薬剤の前処置から、活性薬剤が寿命延長と虚弱低下を媒介し得る１つの機構は細胞老化の予防によるものであると認める。
【0097】
実施例３．虚弱マウスモデルに対するα－ケトグルタル酸カルシウム（ＣａＡＫＧ）とニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の試験。
【0098】
動物
【0099】
メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスをグループケージに入れ、承認された動物施設で加齢させる。マウスを１２時間の明／暗サイクルで維持し、食物と水は自由に摂取可能とする。
【0100】
介入と評価
マウスを（１）対象、（２）ＣａＡＫＧ、（３）ＮＲ、（４）ＣａＡＫＧとＮＲの併用の４群に分け、各群にマウス２５匹が分けられる。
マウスを（１）対象、（２）ＣａＡＫＧ、（３）ＮＲ、（４）ＣａＡＫＧとＮＲの併用の４群に分け、各群にマウス２５匹が分けられる。
【0101】
ＣａＡＫＧを製粉してげっ歯類用食餌に入れ、その中には１８％タンパク質が含有されている。げっ歯類用食餌はＥｎｖｉｇｏのカタログ番号２９１８（照射される（ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ））から購入される（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｎｖｉｇｏ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｔｅｋｌａｄ／ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ－ａｎｉｍａｌ－ｄｉｅｔｓ／ｎａｔｕｒａｌ－ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ／ｒｏｄｅｎｔ／２０１８－ｄｉｅｔｓ．ａｓｐｘ）。
【0102】
ＮＲを水液中の０．３％ＮＲに入れてマウスに投与する。
【0103】
ベースライン評価を生後１６か月のマウスに行う。マウスが１７か月に達したときに処置を開始する。実施例１に記載されるように３１項目の臨床虚弱インデックスに従い、治療後２か月ごとに虚弱インデックスを評価する。採血、血行動態、挙動評価、および採尿を処置後３か月と６か月で行う。Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ血液検査による代謝バイオマーカースクリーニングを処置後１０か月で行う。動物の寿命を毎日モニタリングし、平均余命を記録する。様々な組織の組織学的検査を死後に行い、各マウスの死因と化合物の毒性を検査する。
【0104】
試験のタイムラインを表２に示す。
【0105】
【表3】
【0106】
実施例４．ヒトを対象とする虚弱改善用の栄養補助食品の試験。
患者の選択
末期疾患または精神疾患の徴候がない４０歳を超える成人の無作為集団を、前述のように７０項目のＣＳＨＡ虚弱インデックスを用いて分析する（Ｔｈｅｏｕ ｅｔ ａｌ．Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ４２：６１４－６１９（２０１３））。一部集団は、加齢のバイオマーカーと加齢関連慢性疾患状態の生理学的マーカーについても評価される場合がある。
患者の選択
末期疾患または精神疾患の徴候がない４０歳を超える成人の無作為集団を、前述のように７０項目のＣＳＨＡ虚弱インデックスを用いて分析する（Ｔｈｅｏｕ ｅｔ ａｌ．Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ４２：６１４－６１９（２０１３））。一部集団は、加齢のバイオマーカーと加齢関連慢性疾患状態の生理学的マーカーについても評価される場合がある。
【0107】
その後、プレフレイルであることを裏付けるスコアを付けた個体を二次測定のために評価する。未制御糖尿病、認知障害、栄養不良、または規則的にα－ケトグルタル酸塩サプリメントを服用する個体は除外する。
【0108】
その後、二次評価で除外されていない個体を、ブロック無作為化、性別による層別化を用いて２群（活性薬剤の組成物を投与する実験群とプラセボを投与する対照群）に無作為割り付けする。被験者に番号を割り付けて、試験に関与していない試験チームメンバーが番号の無作為化選択を行う。確立させたスケジュールに従い、被験者に活性薬剤またはプラセボを服用させる。
【0109】
データ収集
選択された個体は試験開始時にベースライン評価を受ける。この評価として、詳細な社会人口学的データ、病歴、虚弱状態評価、身体機能評価、認知機能評価、栄養状態評価、および血液サンプリングによる選択虚弱バイオマーカーの評価が挙げられる。
選択された個体は試験開始時にベースライン評価を受ける。この評価として、詳細な社会人口学的データ、病歴、虚弱状態評価、身体機能評価、認知機能評価、栄養状態評価、および血液サンプリングによる選択虚弱バイオマーカーの評価が挙げられる。
【0110】
試験の中間時点に第２の評価を行う。この評価として、虚弱状態評価、身体機能評価、認知機能評価、および栄養状態評価が挙げられる。
【0111】
試験の終わりに第３の評価を行う。この評価にはベースライン時と同じ評価が挙げられる。すべての評価は、治療群または対照群への患者割り付けを盲検された医療専門家が行う。
【0112】
試験の終わりに、適切な統計的方法（例えば、連続変数に対してはマン・ホイットニー検定、カテゴリ変数に対してはカイ二乗検定を利用）を適用して、２群間の特徴的な差異を求める。虚弱インデックスと虚弱バイオマーカーの差異を評価して、プレフレイルのヒトに対する活性薬剤投与の効果を求める。
【0113】
実施例５．活性薬剤を含む栄養補助食品の試験。
本試験は、プラセボを用いず、盲検化も無作為化も行わない、非盲検安全性試験である。ボランティアは、活性薬剤を錠剤として９か月間服用する。ボランティアを３集団に分ける。ボランティアの健康状態の変化を、例えばアンケートへの回答、ならびに、包括的な代謝プロファイル、完全血球数と脂質のパネル、血圧、心拍数、心拍出量、幹細胞、老化細胞、ＩＧＦ１、および炎症ＣＲＰなどの試験パネルを介してモニタリングする。
本試験は、プラセボを用いず、盲検化も無作為化も行わない、非盲検安全性試験である。ボランティアは、活性薬剤を錠剤として９か月間服用する。ボランティアを３集団に分ける。ボランティアの健康状態の変化を、例えばアンケートへの回答、ならびに、包括的な代謝プロファイル、完全血球数と脂質のパネル、血圧、心拍数、心拍出量、幹細胞、老化細胞、ＩＧＦ１、および炎症ＣＲＰなどの試験パネルを介してモニタリングする。
【0114】
試験の種類：
安全性試験
試験デザイン：
期間：９か月
主な目的：安全性評価
集団：
安全性試験
試験デザイン：
期間：９か月
主な目的：安全性評価
集団：
【0115】
【表4】
【0116】
主要アウトカム測定：
本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の安全性と忍容性は、有害事象（ＡＥ）、身体検査（ＰＥ）、バイタルサイン（ＶＳ）、臨床安全性試験、尿検査、および１２リード心電図（ＥＣＧ）により測定可能である。
本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の安全性と忍容性は、有害事象（ＡＥ）、身体検査（ＰＥ）、バイタルサイン（ＶＳ）、臨床安全性試験、尿検査、および１２リード心電図（ＥＣＧ）により測定可能である。
【0117】
副次的アウトカム測定：
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、観察された最大濃度（Ｃｍａｘ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、曲線下面積（ＡＵＣ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、終末半減期（ｔ１／２）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、分布容積（Ｖｄ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、消失速度定数（Ｋｅｌ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、蓄積比により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、観察された最大濃度（Ｃｍａｘ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、曲線下面積（ＡＵＣ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、終末半減期（ｔ１／２）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、分布容積（Ｖｄ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、消失速度定数（Ｋｅｌ）により測定可能である。時間枠：３０日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、蓄積比により測定可能である。時間枠：３０日。
【0118】
包含基準：
・４０～６５歳の男性
・４０～６５歳の女性
・４０～６５歳の男性
・４０～６５歳の女性
【0119】
除外基準：
・妊娠可能年齢の女性
・妊婦
・授乳中の女性
・糖尿病患者
・心臓病患者
・癌患者
・病的肥満患者
・妊娠可能年齢の女性
・妊婦
・授乳中の女性
・糖尿病患者
・心臓病患者
・癌患者
・病的肥満患者
【0120】
例示的なアンケート：
・今日の気分はどうですか。
・健康に変化はありますか。
・胃腸に問題はありますか。
・毛髪に変化はありますか。
・毛色に変化（毛髪の黒ずみなど）はありますか。
・短期記憶が良好になるなど、記憶力は改善しましたか。
・平衡感覚に改善はありますか。
・視野に改善はありますか。
・スタミナや幸福感に改善はありますか。
・今日の気分はどうですか。
・健康に変化はありますか。
・胃腸に問題はありますか。
・毛髪に変化はありますか。
・毛色に変化（毛髪の黒ずみなど）はありますか。
・短期記憶が良好になるなど、記憶力は改善しましたか。
・平衡感覚に改善はありますか。
・視野に改善はありますか。
・スタミナや幸福感に改善はありますか。
【0121】
実施例６．α－ケトグルタル酸カルシウム（ＣａＡＫＧ）とニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の試験
本試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、４５～６５歳の成人男性と６５歳までの閉経後女性を対象とする。α－ケトグルタル酸カルシウム（ＣａＡＫＧ）とニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の試験の参加者は、試験製品（ＣａＡＫＧとＮＲとを含有する錠剤あるいはカプセル）またはプラセボを最大９か月間服用する。
本試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、４５～６５歳の成人男性と６５歳までの閉経後女性を対象とする。α－ケトグルタル酸カルシウム（ＣａＡＫＧ）とニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の試験の参加者は、試験製品（ＣａＡＫＧとＮＲとを含有する錠剤あるいはカプセル）またはプラセボを最大９か月間服用する。
【0122】
試験の種類：
有効性と安全性
有効性と安全性
【0123】
試験デザイン：
期間：９か月
期間：９か月
【0124】
主な目的：血液分析物または血漿代謝物に対するＣａＡＫＧとＮＲとを含む製品の効果があれば、これを観察すること。
【0125】
副次的目的：ＣａＡＫＧとＮＲとを含む製品の経口投与の安全性を定めること。
【0126】
第三／探索的／相関的目的：
１）試験製品の経口投与中のＤＮＡメチル化量、および２）試験中に参加者の生物学的年齢に変化が生じたかどうかを判定すること。
１）試験製品の経口投与中のＤＮＡメチル化量、および２）試験中に参加者の生物学的年齢に変化が生じたかどうかを判定すること。
【0127】
主要アウトカム測定：
試験中、バイタルサインと血液試料を集め、以下の分析物を評価する。
ａ）バイタルサイン評価：
身長（１日目のみ）
体重
血圧
心拍数
体温
ｂ）完全な血球数
ＷＢＣ（白血球数）
ヘモグロビン
ヘマトクリット
血小板数／Ｌ
ＭＣＶ（平均赤血球容積）
ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン）
ＭＣＨＣ（平均赤血球ヘモグロビン濃度）
ＲＢＣ（赤血球数）
ＲＤＷ－ＣＶ（赤い細胞の配分の幅）
赤血球分布幅
好中球
好中球の％
リンパ球数
リンパ球の％
単球数
単球の％
好酸球
好酸球の％
好塩基球
好塩基球の％
ｃ）包括的な代謝パネル
ナトリウム
カリウム
クロライド
二酸化炭素（ＣＯ２）
尿素窒素（ＢＵＮ）
クレアチニン
グルコース
カルシウム
ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）
ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）
Ａｌｋ Ｐｈｏｓ（アルカリホスファターゼ）
総ビリルビン
アルカリホスファターゼ
アルブミン
総タンパク質
アニオンギャップ
推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）、ＭＤＲＤ式
ｄ）脂質パネル
総コレステロール
ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロール
ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロール
トリグリセリド
総コレステロール
ｅ）追加の臨床試験
ヘモグロビンＡ１Ｃ
尿酸
ＣＲＰ
血漿代謝物
試験中、バイタルサインと血液試料を集め、以下の分析物を評価する。
ａ）バイタルサイン評価：
身長（１日目のみ）
体重
血圧
心拍数
体温
ｂ）完全な血球数
ＷＢＣ（白血球数）
ヘモグロビン
ヘマトクリット
血小板数／Ｌ
ＭＣＶ（平均赤血球容積）
ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン）
ＭＣＨＣ（平均赤血球ヘモグロビン濃度）
ＲＢＣ（赤血球数）
ＲＤＷ－ＣＶ（赤い細胞の配分の幅）
赤血球分布幅
好中球
好中球の％
リンパ球数
リンパ球の％
単球数
単球の％
好酸球
好酸球の％
好塩基球
好塩基球の％
ｃ）包括的な代謝パネル
ナトリウム
カリウム
クロライド
二酸化炭素（ＣＯ２）
尿素窒素（ＢＵＮ）
クレアチニン
グルコース
カルシウム
ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）
ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）
Ａｌｋ Ｐｈｏｓ（アルカリホスファターゼ）
総ビリルビン
アルカリホスファターゼ
アルブミン
総タンパク質
アニオンギャップ
推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）、ＭＤＲＤ式
ｄ）脂質パネル
総コレステロール
ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロール
ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロール
トリグリセリド
総コレステロール
ｅ）追加の臨床試験
ヘモグロビンＡ１Ｃ
尿酸
ＣＲＰ
血漿代謝物
【0128】
臨床施設訪問ごとに、参加者に下記の質問表への記入を求める。
１．今日の気分はどうですか。当てはまる番号を丸で囲んでください。
１（あまりよくない）
２
３
４
５（非常によい）
２．毎日の活動水準はどの程度ですか。
１（あまり活動的でない）
２
３
４
５（非常に活動的）
３．身体エネルギー水準の評価はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
４．心血管耐久性の水準の評価はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
５．集中力はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
６．想起の水準はどの程度ですか。
１（あまりよくない）
２
３
４
５（良い）
７．睡眠の質はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
８．髪の若々しさはどの程度ですか。
１（あまりよくない）
２
３
４
５（良い）
Ｎ／Ａ
９．軽い運動を含めた運動を週に何分間行っていますか。
１０．マルチビタミンを服用中ですか。丸で囲んでください。
ＹＥＳ ＮＯ
ＹＥＳの場合、何を服用中ですか。
１１．他に栄養補助食品を服用中ですか。丸で囲んでください。
ＹＥＳ ＮＯ
ＹＥＳの場合、何を服用中ですか。
１２．共有が必要な製品に関する他の関連情報はありますか。
１．今日の気分はどうですか。当てはまる番号を丸で囲んでください。
１（あまりよくない）
２
３
４
５（非常によい）
２．毎日の活動水準はどの程度ですか。
１（あまり活動的でない）
２
３
４
５（非常に活動的）
３．身体エネルギー水準の評価はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
４．心血管耐久性の水準の評価はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
５．集中力はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
６．想起の水準はどの程度ですか。
１（あまりよくない）
２
３
４
５（良い）
７．睡眠の質はどの程度ですか。
１（低い）
２
３
４
５（高い）
８．髪の若々しさはどの程度ですか。
１（あまりよくない）
２
３
４
５（良い）
Ｎ／Ａ
９．軽い運動を含めた運動を週に何分間行っていますか。
１０．マルチビタミンを服用中ですか。丸で囲んでください。
ＹＥＳ ＮＯ
ＹＥＳの場合、何を服用中ですか。
１１．他に栄養補助食品を服用中ですか。丸で囲んでください。
ＹＥＳ ＮＯ
ＹＥＳの場合、何を服用中ですか。
１２．共有が必要な製品に関する他の関連情報はありますか。
【0129】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、かつ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されることは、当業者には明らかであろう。多くの変形、変更、および置き換えが、本発明から逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代案が本発明の実施に使用されてもよいことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定するものであること、および特許請求の範囲内とその同等物の範囲内にある方法と構造はそれらによりカバーされることが意図されている。
【0130】
特定の実施形態
【0131】
実施形態１は、被験体の虚弱の発症を遅らせる、または虚弱の進行を遅らせる方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0132】
実施形態２は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態１に記載の方法を提供する。
【0133】
実施形態３は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態１または２に記載の方法を提供する。
【0134】
実施形態４は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態１または２に記載の方法を提供する。
【0135】
実施形態５は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態４に記載の方法を提供する。
【0136】
実施形態６は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0137】
実施形態７は、虚弱の発症を遅らせること、または虚弱の進行を遅らせることが、虚弱表現型の発症を遅らせること、または虚弱表現型の進行を遅らせることを含む、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0138】
実施形態８は、前記虚弱表現型が皮膚炎である、実施形態７に記載の方法を提供する。
【0139】
実施形態９は、前記虚弱表現型が後弯症である、請求項７に記載の方法を提供する。
【0140】
実施形態１０は、前記虚弱表現型が振戦である、実施形態７に記載の方法を提供する。
【0141】
実施形態１１は、前記虚弱表現型が脱毛症である、請求項７に記載の方法を提供する。
【0142】
実施形態１２は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0143】
実施形態１３は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態１２に記載の方法を提供する。
【0144】
実施形態１４は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態１２に記載の方法を提供する。
【0145】
実施形態１５は、前記哺乳動物がネコである、実施形態１２に記載の方法を提供する。
【0146】
実施形態１６は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態１２に記載の方法を提供する。
【0147】
実施形態１７は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態１６に記載の方法を提供する。
【0148】
実施形態１８は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0149】
実施形態１９は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0150】
実施形態２０は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0151】
実施形態２１は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0152】
実施形態２２は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0153】
実施形態２３は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0154】
実施形態２４は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態２３に記載の方法を提供する。
【0155】
実施形態２５は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態２３に記載の方法を提供する。
【0156】
実施形態２６は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項２３に記載の方法を提供する。
【0157】
実施形態２７は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態２３に記載の方法を提供する。
【0158】
実施形態２８は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0159】
実施形態２９は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、実施形態２８に記載の方法を提供する。
【0160】
実施形態３０は、被験体の健康寿命を延ばす方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0161】
実施形態３１は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態３０に記載の方法を提供する。
【0162】
実施形態３２は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態３０または３１に記載の方法を提供する。
【0163】
実施形態３３は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態３０または３１に記載の方法を提供する。
【0164】
実施形態３４は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態３３に記載の方法を提供する。
【0165】
実施形態３５は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態３０から３４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0166】
実施形態３６は、健康寿命を延ばすことが加齢関連表現型の発症または進行の遅延を含む、実施形態３０から３５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0167】
実施形態３７は、前記加齢関連表現型が、白髪、脱毛、および細胞老化増加からなる群から選択される、実施形態３６に記載の方法を提供する。
【0168】
実施形態３８は、前記加齢関連表現型が白髪である、実施形態３６に記載の方法を提供する。
【0169】
実施形態３９は、前記加齢関連表現型が脱毛である、実施形態３６に記載の方法を提供する。
【0170】
実施形態４０は、前記加齢関連表現型が細胞老化増加である、実施形態３６に記載の方法を提供する。
【0171】
実施形態４１は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態３０から４０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0172】
実施形態４２は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態４１に記載の方法を提供する。
【0173】
実施形態４３は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態４１に記載の方法を提供する。
【0174】
実施形態４４は、前記哺乳動物がネコである、実施形態４１に記載の方法を提供する。
【0175】
実施形態４５は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態４１に記載の方法を提供する。
【0176】
実施形態４６は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態４５に記載の方法を提供する。
【0177】
実施形態４７は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態３０から４６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0178】
実施形態４８は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態３０から４６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0179】
実施形態４９は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態３０から４６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0180】
実施形態５０は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態３０から４６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0181】
実施形態５１は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態３０から４６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0182】
実施形態５２は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態３０から５１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0183】
実施形態５３は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態５２に記載の方法を提供する。
【0184】
実施形態５４は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態５２に記載の方法を提供する。
【0185】
実施形態５５は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項５２に記載の方法を提供する。
【0186】
実施形態５６は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態５２に記載の方法を提供する。
【0187】
実施形態５７は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態３０から５１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0188】
実施形態５８は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、実施形態５７に記載の方法を提供する。
【0189】
実施形態５９は被験体の罹患率を圧縮する方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0190】
実施形態６０は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態５９に記載の方法を提供する。
【0191】
実施形態６１は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態５９または６０に記載の方法を提供する。
【0192】
実施形態６２は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態５９または６０に記載の方法を提供する。
【0193】
実施形態６３は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態６２に記載の方法を提供する。
【0194】
実施形態６４は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態５９から６３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0195】
実施形態６５は、罹患率を圧縮することが、罹患率マーカーの出現から寿命の終了までの期間の短縮を含む、実施形態５９から６４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0196】
実施形態６６は、前記罹患率マーカーが、最初の心臓発作、肺気腫による最初の呼吸困難、骨粗鬆症による最初の障害、または一定規模の最初の記憶喪失を含む、実施形態６５に記載の方法を提供する。
【0197】
実施形態６７は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態５９から６６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0198】
実施形態６８は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態６７に記載の方法を提供する。
【0199】
実施形態６９は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態６７に記載の方法を提供する。
【0200】
実施形態７０は、前記哺乳動物がネコである、実施形態６７に記載の方法を提供する。
【0201】
実施形態７１は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態６７に記載の方法を提供する。
【0202】
実施形態７２は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態７１に記載の方法を提供する。
【0203】
実施形態７３は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態５９から７２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0204】
実施形態７４は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態５９から７２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0205】
実施形態７５は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態５９から７２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0206】
実施形態７６は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態５９から７２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0207】
実施形態７７は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態５９から７２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0208】
実施形態７８は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態５９から７７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0209】
実施形態７９は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態７８に記載の方法を提供する。
【0210】
実施形態８０は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態７８に記載の方法を提供する。
【0211】
実施形態８１は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項７８に記載の方法を提供する。
【0212】
実施形態８２は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態７９に記載の方法を提供する。
【0213】
実施形態８３は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態５９から７７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0214】
実施形態８４は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、実施形態８３に記載の方法を提供する。
【0215】
実施形態８５は被験体の健康維持を補助する方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0216】
実施形態８６は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態８５に記載の方法を提供する。
【0217】
実施形態８７は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態８５または８６に記載の方法を提供する。
【0218】
実施形態８８は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態８５または８６に記載の方法を提供する。
【0219】
実施形態８９は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態８８に記載の方法を提供する。
【0220】
実施形態９０は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態８５から８９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0221】
実施形態９１は、健康維持を補助することが、健康な筋骨格系維持の補助を含む、実施形態８５から９０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0222】
実施形態９２は、健康維持を補助することが、握力維持の補助を含む、実施形態９１に記載の方法を提供する。
【0223】
実施形態９３は、健康維持を補助することが、正常な脊椎湾曲維持の補助を含む、実施形態９１に記載の方法を提供する。
【0224】
実施形態９４は、健康維持を補助することが、正常な歩行維持の補助を含む、実施形態９１に記載の方法を提供する。
【0225】
実施形態９５は、健康維持を補助することが、正常な筋肉量維持の補助を含む、実施形態９１に記載の方法を提供する。
【0226】
実施形態９６は、健康維持を補助することが、健康な聴覚系維持の補助を含む、実施形態８５から９０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0227】
実施形態９７は、健康維持を補助することが、健康な視覚系維持の補助を含む、実施形態８５から９０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0228】
実施形態９８は、健康な視力系維持を補助することが、正常な視野の維持の補助を含む、実施形態９７に記載の方法を提供する。
【0229】
実施形態９９は、健康維持を補助することが、健康な心血管系維持の補助を含む、実施形態８５から９０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0230】
実施形態１００は、健康維持を補助することが、健康な呼吸器系維持の補助を含む、実施形態８５から９０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0231】
実施形態１０１は、健康維持を補助することが、健康な代謝維持の補助を含む、実施形態８５から９０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0232】
実施形態１０２は、健康な代謝維持を補助することが、正常な体温維持の補助を含む、実施形態１０１に記載の方法を提供する。
【0233】
実施形態１０３は、健康な代謝維持を補助することが、健康な体重維持の補助を含む、実施形態１０１に記載の方法を提供する。
【0234】
実施形態１０４は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態８５から１０３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0235】
実施形態１０５は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態１０４に記載の方法を提供する。
【0236】
実施形態１０６は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態１０４に記載の方法を提供する。
【0237】
実施形態１０７は、前記哺乳動物がネコである、実施形態１０４に記載の方法を提供する。
【0238】
実施形態１０８は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態１０４に記載の方法を提供する。
【0239】
実施形態１０９は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態１０８に記載の方法を提供する。
【0240】
実施形態１１０は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態８５から１０９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0241】
実施形態１１１は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態８５から１０９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0242】
実施形態１１２は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態８５から１０９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0243】
実施形態１０３は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態８５から１０９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0244】
実施形態１１４は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態８５から１０９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0245】
実施形態１１５は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態８５から１１４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0246】
実施形態１１６は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態１１５に記載の方法を提供する。
【0247】
実施形態１１７は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態１１５に記載の方法を提供する。
【0248】
実施形態１１８は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項１１５に記載の方法を提供する。
【0249】
実施形態１１９は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態１１５に記載の方法を提供する。
【0250】
実施形態１２０は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態８５から１１４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0251】
実施形態１２１は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、実施形態１２０に記載の方法を提供する。
【0252】
実施形態１２２は被験体の毛髪密度を維持する方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0253】
実施形態１２３は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態１２２に記載の方法を提供する。
【0254】
実施形態１２４は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態１２２または１２３に記載の方法を提供する。
【0255】
実施形態１２５は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態１２２または１２３に記載の方法を提供する。
【0256】
実施形態１２６は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態１２５に記載の方法を提供する。
【0257】
実施形態１２７は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態１２２から１２６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0258】
実施形態１２８は、毛髪密度を維持することが健康な頭皮の維持を含む、実施形態１２２から１２７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0259】
実施形態１２９は、毛髪密度を維持することが健康な毛包の維持を含む、実施形態１２８に記載の方法を提供する。
【0260】
実施形態１３０は、毛髪密度を維持することが健康な毛幹の維持を含む、実施形態１２８に記載の方法を提供する。
【0261】
実施形態１３１は、毛髪密度を維持することが健康な毛球の維持を含む、実施形態１２８に記載の方法を提供する。
【0262】
実施形態１３２は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態１２２から１３１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0263】
実施形態１３３は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態１３２に記載の方法を提供する。
【0264】
実施形態１３４は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態１３２に記載の方法を提供する。
【0265】
実施形態１３５は、前記哺乳動物がネコである、実施形態１３２に記載の方法を提供する。
【0266】
実施形態１３６は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態１３２に記載の方法を提供する。
【0267】
実施形態１３７は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態１３６に記載の方法を提供する。
【0268】
実施形態１３８は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態１２２から１３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0269】
実施形態１３９は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態１２２から１３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0270】
実施形態１４０は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態１２２から１３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0271】
実施形態１４１は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態１２２から１３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0272】
実施形態１４２は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態１２２から１３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0273】
実施形態１４３は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態１２２から１４２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0274】
実施形態１４４は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態１４３に記載の方法を提供する。
【0275】
実施形態１４５は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態１４３に記載の方法を提供する。
【0276】
実施形態１４６は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項１４３に記載の方法を提供する。
【0277】
実施形態１４７は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態２２４に記載の方法を提供する。
【0278】
実施形態１４８は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態１２２から１４２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0279】
実施形態１４９は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、血清、シャンプー、またはコンディショナーである、実施形態１４８に記載の方法を提供する。
【0280】
実施形態１５０は被験体の毛髪色素沈着を維持する方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0281】
実施形態１５１は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態１５０に記載の方法を提供する。
【0282】
実施形態１５２は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態１５０または１５１に記載の方法を提供する。
【0283】
実施形態１５３は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態１５０または１５１に記載の方法を提供する。
【0284】
実施形態１５４は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態１５３に記載の方法を提供する。
【0285】
実施形態１５５は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態１５０から１５４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0286】
実施形態１５６は、毛髪色素沈着を維持することが、正常値のメラニン維持の補助を含む、実施形態１５０から１５５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0287】
実施形態１５７は、前記被験体のビタミンＢ１２値が低い、実施形態１５０から１５６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0288】
実施形態１５８は、毛髪色素沈着を維持することが、正常値のメラノサイト幹細胞の維持を含む、実施形態１５０から１５７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0289】
実施形態１５９は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）が前記被験体の頭皮に適用される、実施形態１５０から１５８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0290】
実施形態１６０は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態１５０から１５９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0291】
実施形態１６１は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態１６０に記載の方法を提供する。
【0292】
実施形態１６２は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態１６０に記載の方法を提供する。
【0293】
実施形態１６３は、前記哺乳動物がネコである、実施形態１６０に記載の方法を提供する。
【0294】
実施形態１６４は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態１６０に記載の方法を提供する。
【0295】
実施形態１６５は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態１６４に記載の方法を提供する。
【0296】
実施形態１６６は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態１５０から１６５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0297】
実施形態１６７は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態１５０から１６５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0298】
実施形態１６８は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態１５０から１６５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0299】
実施形態１６９は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態１５０から１６５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0300】
実施形態１７０は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態１５０から１６５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0301】
実施形態１７１は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態１５０から１７０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0302】
実施形態１７２は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態１７１に記載の方法を提供する。
【0303】
実施形態１７３は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態１７１に記載の方法を提供する。
【0304】
実施形態１７４は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項１７１に記載の方法を提供する。
【0305】
実施形態１７５は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態１７２に記載の方法を提供する。
【0306】
実施形態１７６は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態１５０から１７０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0307】
実施形態１７７は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、血清、シャンプー、またはコンディショナーである、実施形態１７６に記載の方法を提供する。
【0308】
実施形態１７８は被験体の毛髪を再成長させる方法を提供し、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とα－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）とを前記被験体に投与する工程を含む。
【0309】
実施形態１７９は、ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩として製剤化される、実施形態１７８に記載の方法を提供する。
【0310】
実施形態１８０は、ＮＲとＡＫＧが単一組成物として前記被験体に投与される、実施形態１７８または１７９に記載の方法を提供する。
【0311】
実施形態１８１は、ＮＲとＡＫＧが別個の組成物として前記被験体に投与される、実施形態１７８または１７９に記載の方法を提供する。
【0312】
実施形態１８２は、ＮＲとＡＫＧが２４時間で前記被験体に投与される、実施形態１８１に記載の方法を提供する。
【0313】
実施形態１８３は、プテロスチルベンが前記被験体に投与される、実施形態１７８から１８２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0314】
実施形態１８４は、前記被験体が、男性型あるいは女性型脱毛症、円形脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症、全頭脱毛症、全身性脱毛症、脱毛性毛瘡、ムチン性脱毛症、牽引性脱毛症、瘢痕性脱毛症、または抜毛症を患っている、実施形態１７８から１８３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0315】
実施形態１８５は、ＮＲとＡＫＧが前記被験体の頭皮に適用される、実施形態１８４に記載の方法を提供する。
【0316】
実施形態１８６は、前記被験体が哺乳動物である、実施形態１７８から１８５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0317】
実施形態１８７は、前記哺乳動物がヒトである、実施形態１８６に記載の方法を提供する。
【0318】
実施形態１８８は、前記哺乳動物がイヌである、実施形態１８６に記載の方法を提供する。
【0319】
実施形態１８９は、前記哺乳動物がネコである、実施形態１８６に記載の方法を提供する。
【0320】
実施形態１９０は、前記哺乳動物が家畜である、実施形態１８６に記載の方法を提供する。
【0321】
実施形態１９１は、前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、実施形態１９０に記載の方法を提供する。
【0322】
実施形態１９２は、前記ＮＲとＡＫＧが１日１回投与される、実施形態１７８から１９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0323】
実施形態１９３は、前記ＮＲとＡＫＧが１日２回投与される、実施形態１７８から１９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0324】
実施形態１９４は、前記ＮＲとＡＫＧが朝と夜に投与される、実施形態１７８から１９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0325】
実施形態１９５は、前記ＮＲとＡＫＧが週１回投与される、実施形態１７８から１９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0326】
実施形態１９６は、前記ＮＲとＡＫＧが月１回投与される、実施形態１７８から１９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0327】
実施形態１９７は、前記ＮＲとＡＫＧが経口投与形態に製剤化される、実施形態１７８から１９６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0328】
実施形態１９８は、前記経口投与形態が、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、実施形態１９７に記載の方法を提供する。
【0329】
実施形態１９９は、前記経口投与形態が持続放出剤形である、実施形態１９７に記載の方法を提供する。
【0330】
実施形態２００は、前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項１９７に記載の方法を提供する。
【0331】
実施形態２０１は、前記経口投与形態がゲルである、実施形態１９７に記載の方法を提供する。
【0332】
実施形態２０２は、前記ＮＲとＡＫＧが局所投与形態に製剤化される、実施形態１７８から１９６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【0333】
実施形態２０３は、前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、血清、シャンプー、またはコンディショナーである、実施形態２８６に記載の方法を提供する。
【国際調査報告】