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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(54)【発明の名称】ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20220105BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20220105BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20220105BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220105BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20220105BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20220105BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220105BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220105BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220105BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20220105BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
C07D487/04 145
C07D487/04 138
A61K31/4709
A61K31/5377
A61K31/4985
A61K31/541
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P29/00
C07D401/14
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021520911
(86)(22)【出願日】2019-10-17
(85)【翻訳文提出日】2021-04-19
(86)【国際出願番号】 CN2019111568
(87)【国際公開番号】W WO2020078402
(87)【国際公開日】2020-04-23
(31)【優先権主張番号】201811211890.5
(32)【優先日】2018-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515145227
【氏名又は名称】南京聖和薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＳＡＮＨＯＭＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】王 勇
(72)【発明者】
【氏名】趙 立文
(72)【発明者】
【氏名】王 亜洲
(72)【発明者】
【氏名】張 雁
(72)【発明者】
【氏名】王 小偉
(72)【発明者】
【氏名】王 海
(72)【発明者】
【氏名】郭 壮
(72)【発明者】
【氏名】呂 坤志
(72)【発明者】
【氏名】常 玉傑
(72)【発明者】
【氏名】陳 宏雁
(72)【発明者】
【氏名】徐 国峰
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050BB06
4C050CC04
4C050CC08
4C050EE03
4C050EE04
4C050FF01
4C050FF02
4C050GG01
4C050HH04
4C063AA03
4C063AA05
4C063BB01
4C063BB08
4C063CC22
4C063CC78
4C063DD14
4C063DD22
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC28
4C086BC73
4C086BC88
4C086CB03
4C086CB05
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB11
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、医薬化学分野に関し、ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用に関し、具体的には、本発明は、提供式Ｉで表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、それらの製造方法、それらの化合物を含む医薬組成物、並びに、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患、例えば、がん、組織球増殖性疾患、線維化及び炎症性疾患などの疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの化合物又は組成物の用途を提供する。本発明の化合物は、ＴＧＦ－βＲ１キナーゼに対して有意な阻害活性を示し、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患の治療薬として非常に有望である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化1】
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選ばれ；
Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールが縮合しているヘテロシクリル基、及びヘテロアリールが縮合しているヘテロシクリル基から選ばれ、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキルヘテロシクリル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、シアノアルキル基、ニトロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアシル基、アルコキシアシル基、アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、アルケニルアシル基、モノアルキルアミノアルケニルアシル基、ジアルキルアミノアルケニルアシル基、モノアルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノアシル基、アルキルアシルアミノ基又はアルキルアシルアミノアルキル基の１つ又は複数で置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意にアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の１つ又は複数で置換され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアリール基、アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアリール基、アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基は、任意にアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換され；
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基から選ばれ、並びに
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１，２及び３から選ばれる。）
【請求項2】
Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールが縮合しているＣ３－１０ヘテロシクリル基及びＣ５－１２ヘテロアリールが縮合しているＣ３－６ヘテロシクリル基から選ばれ、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルＣ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ニトロＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、Ｃ１－６アルコキシアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基又はＣ１－６アルキルアシルアミノＣ１－６アルキル基の１つ又は複数で置換される、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項3】
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１８アリール基及び５～１８員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１８アリール基及び５～１８員ヘテロアリール基は、任意にアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の１つ又は複数で置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項4】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基及びＣ５－８ヘテロアリールアミノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基及びＣ５－８ヘテロアリールアミノ基は、任意にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換され；Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基及びＣ３－１０シクロアルキル基から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、結晶、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項5】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジルアミノ基、ピロロピラゾリル基、トリアゾロピラジニル基、チオモルホリニル基から選ばれ、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルＣ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ニトロＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、Ｃ１－６アルコキシアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基又はＣ１－６アルキルアシルアミノＣ１－６アルキル基の１つ又は複数で置換され；Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、任意にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で置換され；並びに、Ｒ４は、水素、アミノアシル基及びピラゾリルアミノ基から選ばれ、前記のアミノアシル基及びピラゾリルアミノ基は、任意にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項6】
一般式（Ｉ）は、以下の一般式（Ｉａ）で表される構造を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化2】
Ｘ２及びＸ２’は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、並びに
ｐは、１、２及び３から選ばれる。）
【請求項7】
一般式（Ｉ）は、以下の一般式（Ｉｄ）で表される構造を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化3】
【請求項8】
前記化合物は、【化4】
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物又はプロドラッグ又は請求項９に記載の医薬組成物の、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患、好ましくは、がん、組織球増殖性疾患、線維化又は炎症性疾患を治療及び／又は予防する医薬品の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、それらの製造方法、それらの化合物を含む医薬組成物、並びに、ＴＧＦ－βＲ１発現関連疾患、例えば、がん、骨髄異形成症候群などの疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの化合物又は組成物の用途に関する。
【背景技術】
【0002】
ＴＧＦ－β（トランスフォーミング増殖因子β）は、重要なサイトカインの１種であり、現在まで、６つの異なるサブタイプ（ＴＧＦ－β１～６）が発見され、それらの相同性は互いに異なるが、哺乳動物では、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２及びＴＧＦ－β３の３つのサブタイプしか発現していない。それは、多機能成長因子のスーパーファミリーであり、幅広い生物活性を持ち、初期胚発生、軟骨及び骨形成、細胞外マトリックス合成、炎症、間質性線維症、免疫及び内分泌機能の調節、腫瘍の形成及び発達に関与している。同時に、これらの３つの異性体は、構造が類似し、それらのアミノ酸配列は、高度な相同性を有するが、それぞれの遺伝子ノックアウトマウスモデルにおいて、完全に異なる表現型が得られ、各々の異性体がｉｎ ｖｉｖｏで特異的かつ互いに交差しない機能を持っていることが示唆されている。ＴＧＦ－β ファミリーのリガンドは、いずれも膜表面の受容体に結合して、細胞内の下流シグナルの伝達を開始することができる。
ＴＧＦ－β１は、ＴＧＦβの最も一般的で重要なサブタイプであり、肝臓で最も豊富に発現するサブタイプであり、最も強力な既知の肝線維症誘発因子であり、慢性肝疾患から末期的肝臓病への進行中で極めて重要な役割を果たす（Ｙａｍａｚａｋｉ、ｅｔ ａｌ． Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１１、２９：２８４－２８８）。多くの研究により、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦβ受容体は肝疾患のある臓器、血管、細胞外マトリックスで高度に発現していることが示されている。古典的なＴＧＦβ－ＴＧＦβＲ－Ｓｍａｄｓ経路では、ＴＧＦ－β１はシグナル伝達経路中のＴＧＦβＲ１（トランスフォーミング増殖因子β受容体１、ＡＬＫ５）を活性化し、さらに、シグナル伝達経路全体を調節して、線維症及び腫瘍形成・進展に関連する一連の標的遺伝子の発現の調節を実現する。現在、ＴＧＦ－βによる肝臓がんの促進は、主に、腫瘍細胞の転移を促進し、腫瘍細胞の免疫回避を増強し、及び血管新生を誘導することなどに現れると一般に考えられている（Ｌｉｎｇ、ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１１、１２：２１９０－２２０２）。
ＴＧＦ－β経路を標的とする薬物の研究は、長年にわたって行われているが、ＧａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂなどのＴＧＦβＲ１阻害剤は、動物モデルで一定の心毒性（例えば、出血、機能低下、炎症性損傷など）を示しており、その理由は、このような薬物の標的選択性及び特異性が低いため、ＴＧＦβＲ１キナーゼの活性化部位を阻害するとともに、同じキナーゼ領域を持つ他のタンパク質（例えば、ｐ３８α）に対しても強い阻害効果があり、さらに、多くの予期しないオフターゲットという副作用が発生する。従って、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路を特異的に調節することによりＴＧＦ－β関連疾患の治療に用いられるために、より選択的なＴＧＦβＲ１阻害剤を開発する必要が依然としてある。
ＴＧＦ－β１は、ＴＧＦβの最も一般的で重要なサブタイプであり、肝臓で最も豊富に発現するサブタイプであり、最も強力な既知の肝線維症誘発因子であり、慢性肝疾患から末期的肝臓病への進行中で極めて重要な役割を果たす（Ｙａｍａｚａｋｉ、ｅｔ ａｌ． Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１１、２９：２８４－２８８）。多くの研究により、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦβ受容体は肝疾患のある臓器、血管、細胞外マトリックスで高度に発現していることが示されている。古典的なＴＧＦβ－ＴＧＦβＲ－Ｓｍａｄｓ経路では、ＴＧＦ－β１はシグナル伝達経路中のＴＧＦβＲ１（トランスフォーミング増殖因子β受容体１、ＡＬＫ５）を活性化し、さらに、シグナル伝達経路全体を調節して、線維症及び腫瘍形成・進展に関連する一連の標的遺伝子の発現の調節を実現する。現在、ＴＧＦ－βによる肝臓がんの促進は、主に、腫瘍細胞の転移を促進し、腫瘍細胞の免疫回避を増強し、及び血管新生を誘導することなどに現れると一般に考えられている（Ｌｉｎｇ、ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１１、１２：２１９０－２２０２）。
ＴＧＦ－β経路を標的とする薬物の研究は、長年にわたって行われているが、ＧａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂなどのＴＧＦβＲ１阻害剤は、動物モデルで一定の心毒性（例えば、出血、機能低下、炎症性損傷など）を示しており、その理由は、このような薬物の標的選択性及び特異性が低いため、ＴＧＦβＲ１キナーゼの活性化部位を阻害するとともに、同じキナーゼ領域を持つ他のタンパク質（例えば、ｐ３８α）に対しても強い阻害効果があり、さらに、多くの予期しないオフターゲットという副作用が発生する。従って、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路を特異的に調節することによりＴＧＦ－β関連疾患の治療に用いられるために、より選択的なＴＧＦβＲ１阻害剤を開発する必要が依然としてある。
【発明の概要】
【0003】
本発明の目的の一つは、一般式（Ｉ）で表されるＴＧＦ－βＲ１阻害活性を有する化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供することにある。
本発明の他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを調製する方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ和薬学的に許容される担体を含む組成物、並びに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ及び別の１つ又は複数の薬物を含む組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグによるＴＧＦ－βＲ１関連疾患を治療及び／又は予防するための方法、並びに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグの、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製における応用を提供することにある。
【化1】
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ和薬学的に許容される担体を含む組成物、並びに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ及び別の１つ又は複数の薬物を含む組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグによるＴＧＦ－βＲ１関連疾患を治療及び／又は予防するための方法、並びに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグの、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製における応用を提供することにある。
【0004】
上記の目的については、本発明は、以下の技術案を提供する。
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを提供する。
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選ばれ；
Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールが縮合しているヘテロシクリル基、及びヘテロアリールが縮合しているヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキルヘテロシクリル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、シアノアルキル基、ニトロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアシル基、アルコキシアシル基、アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、アルケニルアシル基、モノアルキルアミノアルケニルアシル基、ジアルキルアミノアルケニルアシル基、モノアルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノアシル基、アルキルアシル基アミノ基又はアルキルアシルアミノアルキル基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアリール基、アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアリール基、アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基は、任意に１つ又は複数のアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ；
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１、２及び３から選ばれる。
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを提供する。
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選ばれ；
Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールが縮合しているヘテロシクリル基、及びヘテロアリールが縮合しているヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキルヘテロシクリル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、シアノアルキル基、ニトロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアシル基、アルコキシアシル基、アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、アルケニルアシル基、モノアルキルアミノアルケニルアシル基、ジアルキルアミノアルケニルアシル基、モノアルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノアシル基、アルキルアシル基アミノ基又はアルキルアシルアミノアルキル基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアリール基、アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルキルアリール基、アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基は、任意に１つ又は複数のアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ；
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１、２及び３から選ばれる。
【0005】
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｘ１は、Ｎである。
他の具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｘ１は、ＣＨである。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールが縮合しているＣ３－１０ヘテロシクリル基及びＣ５－１２ヘテロアリールが縮合しているＣ３－６ヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキル基Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ニトロＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、Ｃ１－６アルコキシアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基又はＣ１－６アルキルアシルアミノＣ１－６アルキル基で置換され；
好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールが縮合しているＣ３－１０ヘテロシクリル基及びＣ５－１２ヘテロアリールが縮合しているＣ３－６ヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－３アルキルスルホニルＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ１－３アルキルＣ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、アミノＣ１－３アルキル基、カルボキシＣ１－３アルキル基、シアノＣ１－３アルキル基、ニトロＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシＣ１－３アルキル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、ジＣ１－３アルキルアミノ基、Ｃ１－３アルキルアシル基、Ｃ１－３アルコキシアシル基、Ｃ１－３アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－６アルケニルアシル基、モノＣ１－３アルキルアミノＣ２－６アルケニルアシル基、ジＣ１－３アルキルアミノＣ２－６アルケニルアシル基、モノＣ１－３アルキルアミノアシル基、ジＣ１－３アルキルアミノアシル基、Ｃ１－３アルキルアシルアミノ基又はＣ１－３アルキルアシルアミノＣ１－３アルキル基で置換され；
さらに好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６－１０アリールが縮合している５～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリールが縮合している５～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のＣ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１－３アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－３アルキルスルホニルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基又はジＣ１－３アルキルアミノ基で置換される。
他の具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｘ１は、ＣＨである。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールが縮合しているＣ３－１０ヘテロシクリル基及びＣ５－１２ヘテロアリールが縮合しているＣ３－６ヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキル基Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ニトロＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、Ｃ１－６アルコキシアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基又はＣ１－６アルキルアシルアミノＣ１－６アルキル基で置換され；
好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ３－６ヘテロシクリルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールが縮合しているＣ３－１０ヘテロシクリル基及びＣ５－１２ヘテロアリールが縮合しているＣ３－６ヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－３アルキルスルホニルＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ１－３アルキルＣ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、アミノＣ１－３アルキル基、カルボキシＣ１－３アルキル基、シアノＣ１－３アルキル基、ニトロＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシＣ１－３アルキル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、ジＣ１－３アルキルアミノ基、Ｃ１－３アルキルアシル基、Ｃ１－３アルコキシアシル基、Ｃ１－３アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－６アルケニルアシル基、モノＣ１－３アルキルアミノＣ２－６アルケニルアシル基、ジＣ１－３アルキルアミノＣ２－６アルケニルアシル基、モノＣ１－３アルキルアミノアシル基、ジＣ１－３アルキルアミノアシル基、Ｃ１－３アルキルアシルアミノ基又はＣ１－３アルキルアシルアミノＣ１－３アルキル基で置換され；
さらに好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６－１０アリールが縮合している５～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリールが縮合している５～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のＣ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１－３アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－３アルキルスルホニルＣ１－３アルキル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基又はジＣ１－３アルキルアミノ基で置換される。
【0006】
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１８アリール基及び５～１８員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１８アリール基及び５～１８員ヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換され、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基で置換される。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基から選ばれる。
好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基及びＣ５－８ヘテロアリールアミノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基及びＣ５－８ヘテロアリールアミノ基は、任意に１つ又は複数のＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基で置換され；Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれる。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１８アリール基及び５～１８員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１８アリール基及び５～１８員ヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換され、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、任意に１つ又は複数のヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基で置換される。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基から選ばれる。
好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基及びＣ５－８ヘテロアリールアミノ基から選ばれ、ここで、前記のハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－１２ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基及びＣ５－８ヘテロアリールアミノ基は、任意に１つ又は複数のＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基で置換され；Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれる。
【0007】
幾つかの好ましい実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎは、請求項１～５に定義されている通りであり、
Ｘ２及びＸ２’は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、並びに
ｐは、１、２及び３から選ばれる。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグにおいて、Ｘ２及びＸ２’は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ７）から選ばれ、好ましくは、Ｘ２は、Ｎであり且つＸ２’はＣ（Ｒ７）であるか、又はＸ２はＣ（Ｒ７）であり且つＸ２’はＮであり、ここで、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、並びに、ｐは、１、２及び３から選ばれる。
幾つかの好ましい実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の一般式（Ｉｂ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、ｍ、ｎは、一般式（Ｉ）に定義されている通りであり、
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ及びＳから選ばれ、
Ｙ１は、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれるか、又は存在しなく、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基から選ばれ；好ましくは、Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、並びに
ｑは、１、２、３、４及び５から選ばれる。
【化2】
Ｘ２及びＸ２’は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ７）から選ばれ、ここで、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、並びに
ｐは、１、２及び３から選ばれる。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグにおいて、Ｘ２及びＸ２’は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ７）から選ばれ、好ましくは、Ｘ２は、Ｎであり且つＸ２’はＣ（Ｒ７）であるか、又はＸ２はＣ（Ｒ７）であり且つＸ２’はＮであり、ここで、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、並びに、ｐは、１、２及び３から選ばれる。
幾つかの好ましい実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の一般式（Ｉｂ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、
【化3】
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ及びＳから選ばれ、
Ｙ１は、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれるか、又は存在しなく、
【化4】
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基から選ばれ；好ましくは、Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、並びに
ｑは、１、２、３、４及び５から選ばれる。
【0008】
幾つかの好ましい実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、次の一般式（Ｉｃ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、ｍ、ｎは、一般式（Ｉ）に定義されている通りであり、
Ｙ２は、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれるが、又は存在しない；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、並びに
ｔは、１、２及び３から選ばれる。
幾つかの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６－１０アリールが縮合している５～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリールが縮合している５～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、任意にＣ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１－３アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノ基又はジＣ１－３アルキルアミノ基の１つ又は複数で置換され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、それらは、任意にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基の１つ又は複数で置換され、
Ｒ４は、水素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、カルバモイル基、アミノアセチル基から選ばれ、それらは、任意にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２はＮであり且つＸ２’はＣ（Ｒ７）であるか、又は、Ｘ２はＣ（Ｒ７）であり且つＸ２’はＮであり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ及びＳから選ばれ、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＨから選ばれ、及び存在しなく、並びに
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して、１及び２から選ばれる。
【化5】
Ｙ２は、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれるが、又は存在しない；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、並びに
ｔは、１、２及び３から選ばれる。
幾つかの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６－１０アリールが縮合している５～１０員ヘテロシクリル基及び５～１０員ヘテロアリールが縮合している５～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、任意にＣ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、ハロゲン、オキソ基、Ｃ１－３アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノ基又はジＣ１－３アルキルアミノ基の１つ又は複数で置換され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、それらは、任意にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基の１つ又は複数で置換され、
Ｒ４は、水素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、Ｃ５－８ヘテロアリールアミノ基、カルバモイル基、アミノアセチル基から選ばれ、それらは、任意にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれ、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２はＮであり且つＸ２’はＣ（Ｒ７）であるか、又は、Ｘ２はＣ（Ｒ７）であり且つＸ２’はＮであり、式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ジアルキルアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ及びＳから選ばれ、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＨから選ばれ、及び存在しなく、並びに
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して、１及び２から選ばれる。
【0009】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグにおいて、一般式（Ｉ）は、以下の一般式（Ｉｄ）で表される構造を持ち、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎは、一般式（Ｉ）に定義されている通りである。
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）又は（Ｉｄ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジルアミノ基、ピロロピラゾリル基、トリアゾロピラジニル基、チオモルホリニル基から選ばれ、それらは、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルＣ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ニトロＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、Ｃ１－６アルコキシアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基又はＣ１－６アルキルアシルアミノＣ１－６アルキル基の１つ又は複数で置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、それらは、任意にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で置換され、並びに
Ｒ４は、水素、アミノアシル基及びピラゾリルアミノ基から選ばれ、前記アミノアシル基及びピラゾリルアミノ基は、任意にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換される。
【化6】
幾つかの具体的な実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）又は（Ｉｄ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジルアミノ基、ピロロピラゾリル基、トリアゾロピラジニル基、チオモルホリニル基から選ばれ、それらは、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルＣ３－１０ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ニトロＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアシル基、Ｃ１－６アルコキシアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルオキシ基、アミノアシル基、Ｃ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノＣ２－１０アルケニルアシル基、モノＣ１－６アルキルアミノアシル基、ジＣ１－６アルキルアミノアシル基、Ｃ１－６アルキルアシルアミノ基又はＣ１－６アルキルアシルアミノＣ１－６アルキル基の１つ又は複数で置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリ基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基及びモルホリニル基から選ばれ、それらは、任意にヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、カルボキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で置換され、並びに
Ｒ４は、水素、アミノアシル基及びピラゾリルアミノ基から選ばれ、前記アミノアシル基及びピラゾリルアミノ基は、任意にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ６－１２アリールアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、スルホニル基又はチオール基の１つ又は複数で置換される。
【0010】
１つの実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉｄ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグにおいて、Ｒ４は、オキセタニル基で置換されている。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）又は（Ｉｄ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、式中、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、
から選ばれ、Ｒ２は、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ４は、Ｈ、
から選ばれる。
本発明は、以下の具体的な化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供する。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）又は（Ｉｄ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグであり、式中、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、
【化7】
【化8】
本発明は、以下の具体的な化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供する。
【化9】
【0011】
他の態様では、本発明は、本発明の一般式化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグの製造方法であって、
１）式１で表される化合物と式２で表される化合物を反応させて式３で表される化合物を調製すること、
２）式３で表される化合物を反応させて式４で表される化合物を調製すること、
３）式４で表される化合物を反応させて式５で表される化合物を調製すること、
４）式５で表される化合物と式６で表される化合物を反応させて式（Ｉａ）で表される化合物を調製すること、又は
５）式５で表される化合物と式７で表される化合物を反応させて式８で表される化合物を調製すること、
６）式８で表される化合物と式９又は１０で表される化合物を反応させて式（Ｉｂ）で表される化合物を調製すること、又は
７）式５で表される化合物と式１１又は１２で表される化合物を反応させて式（Ｉｃ）で表される化合物を調製すること、を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、
、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、一般式（Ｉ）のように定義され、Ａはハロゲンであり、好ましくは臭素である製造方法を提供する。
【化10】
２）式３で表される化合物を反応させて式４で表される化合物を調製すること、
３）式４で表される化合物を反応させて式５で表される化合物を調製すること、
４）式５で表される化合物と式６で表される化合物を反応させて式（Ｉａ）で表される化合物を調製すること、又は
５）式５で表される化合物と式７で表される化合物を反応させて式８で表される化合物を調製すること、
６）式８で表される化合物と式９又は１０で表される化合物を反応させて式（Ｉｂ）で表される化合物を調製すること、又は
７）式５で表される化合物と式１１又は１２で表される化合物を反応させて式（Ｉｃ）で表される化合物を調製すること、を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、
【化11】
【0012】
第３の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明で提供される医薬組成物は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを含み、さらに、ＴＧＦ－βＲ１阻害剤、チロシンプロテアーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤などからなる群から選ばれる１つ又は複数の薬剤を含む。
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ、並びに、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを含む医薬組成物、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品における前記化合物又は医薬組成物の応用を提供する。
経口または非経口投与に適するように、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して医薬製剤を調製することができる。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。前記製剤は、任意の経路、例えば、注入またはボーラス注射、皮または皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜または直腸など）を介した吸収の経路によって投与されることができる。投与は、全身的または局所的であることができる。経口投与用製剤の実例は、固体又は液体の剤形を含み、具体的には、錠剤、丸薬、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液などを含む。前記製剤は、当分野で知られている方法によって調製することができ、且つ医薬製剤分野でよく使用されている担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
幾つかの実施形態では、本発明で提供される医薬組成物は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを含み、さらに、ＴＧＦ－βＲ１阻害剤、チロシンプロテアーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤などからなる群から選ばれる１つ又は複数の薬剤を含む。
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ、並びに、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグを含む医薬組成物、ＴＧＦ－βＲ１関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬品における前記化合物又は医薬組成物の応用を提供する。
経口または非経口投与に適するように、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して医薬製剤を調製することができる。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。前記製剤は、任意の経路、例えば、注入またはボーラス注射、皮または皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜または直腸など）を介した吸収の経路によって投与されることができる。投与は、全身的または局所的であることができる。経口投与用製剤の実例は、固体又は液体の剤形を含み、具体的には、錠剤、丸薬、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液などを含む。前記製剤は、当分野で知られている方法によって調製することができ、且つ医薬製剤分野でよく使用されている担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【0013】
第４の態様では、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、アイソスター又はプロドラッグ、或いは、それらを含む医薬組成物の、がん、組織球増殖性疾患、線維化又は炎症性疾患を治療及び／又は予防する薬物の調製における応用を提供し、ここで、前記のがん、組織球増殖性疾患、線維化又は炎症性疾患の症状は、メラノーマ、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管がん、結腸がん、卵巣がん、肺がん、悪性リンパ腫、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓のがんと肉腫、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性固形腫瘍、又は白血病、神経膠芽細胞腫（神経膠腫）、髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、非小細胞肺がん、軟骨肉腫、胆管がん又は血管免疫芽球性リンパ球、肝線維症、および慢性腎疾患を含むが、これらに限定されていない。
用語の定義
用語の定義
【0014】
特に記載のない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
本発明の化合物における「水素」、「炭素」、「酸素」は、それらのすべての同位体を含む。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子が含まれると理解する必要がある。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、１３Ｃ及び１４Ｃを含み、酸素の同位体は、１６Ｏ及び１８Ｏなどを含む。
本発明の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。本発明の「ハロゲン化」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されることを意味する。
本発明の「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の基、より好ましくは、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の基を指し、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基などを含む。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「ハロアルキル基」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。
本発明の「ヒドロキシアルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
本発明の「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ｎ－プロピルオキシ基及びイソプロピルオキシ基などを含む。アルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「シクロアルキル基」とは、環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル基及びシクロブチル基などを指す。
本発明の「ヘテロシクリル基」とは、具有１～４個のヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選ばれる。）を有する３～１２員の非芳香族環系の基（「３～１２員のヘテロシクリル基」）を指す。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル基」）、或いは縮合、架橋またはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル基」））であってもよく、且つ飽和または部分的に不飽和であってもよい。適当な飽和及び部分飽和のヘテロシクリル基は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、イソキサゾリニル基などを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロシクリル基の環系は、１つまたは２つの環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル基」は、環系も含み、ここで、複素環は、以上に定義されるように、１つ又は複数の炭素環式基と縮合している（ここで、結合点は、炭素環基又は複素環にある。）ものであり、或いは、環系中の複素環は、以上に定義されるように、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数と縮合している（ここで、結合点は、複素環にある。）ものであり、しかも、その場合には、環員の数は、依然として複素環系中の環員の数とする。特に明記しない限り、ヘテロシクリル基の各実例は、それぞれ独立して、任意に置換されてもよく、即ち、非置換の（「非置換のヘテロシクリル基」）又は１つ又は複数の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクリル基」）、例えば、置換又は非置換のピペリジニル基、置換又は非置換のブリッジリングモルホリニル基などがある。ある実例では、そのヘテロシクリル基は、置換された４～１０員のヘテロシクリル基である。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な５員ヘテロシクリル基は、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノニル基などを含むが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な６員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基などを含むが、これらに限定されない。５員複素芳香族環に縮合している５及び６員ヘテロシクロアルキル基は、
などを例示的に含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物における「水素」、「炭素」、「酸素」は、それらのすべての同位体を含む。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子が含まれると理解する必要がある。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、１３Ｃ及び１４Ｃを含み、酸素の同位体は、１６Ｏ及び１８Ｏなどを含む。
本発明の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。本発明の「ハロゲン化」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されることを意味する。
本発明の「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の基、より好ましくは、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の基を指し、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基などを含む。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「ハロアルキル基」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。
本発明の「ヒドロキシアルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
本発明の「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ｎ－プロピルオキシ基及びイソプロピルオキシ基などを含む。アルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「シクロアルキル基」とは、環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル基及びシクロブチル基などを指す。
本発明の「ヘテロシクリル基」とは、具有１～４個のヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選ばれる。）を有する３～１２員の非芳香族環系の基（「３～１２員のヘテロシクリル基」）を指す。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル基」）、或いは縮合、架橋またはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル基」））であってもよく、且つ飽和または部分的に不飽和であってもよい。適当な飽和及び部分飽和のヘテロシクリル基は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、イソキサゾリニル基などを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロシクリル基の環系は、１つまたは２つの環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル基」は、環系も含み、ここで、複素環は、以上に定義されるように、１つ又は複数の炭素環式基と縮合している（ここで、結合点は、炭素環基又は複素環にある。）ものであり、或いは、環系中の複素環は、以上に定義されるように、アリール基又はヘテロアリール基の１つ又は複数と縮合している（ここで、結合点は、複素環にある。）ものであり、しかも、その場合には、環員の数は、依然として複素環系中の環員の数とする。特に明記しない限り、ヘテロシクリル基の各実例は、それぞれ独立して、任意に置換されてもよく、即ち、非置換の（「非置換のヘテロシクリル基」）又は１つ又は複数の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクリル基」）、例えば、置換又は非置換のピペリジニル基、置換又は非置換のブリッジリングモルホリニル基などがある。ある実例では、そのヘテロシクリル基は、置換された４～１０員のヘテロシクリル基である。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な５員ヘテロシクリル基は、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノニル基などを含むが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な６員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基などを含むが、これらに限定されない。５員複素芳香族環に縮合している５及び６員ヘテロシクロアルキル基は、
【化12】
【0015】
本発明の「アリール基」とは、単環または縮合多環式環を含むことができる芳香族系を指し、６～１８個の炭素原子、好ましくは、約６～１２個の炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香族系であることが好ましい。適当なアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、インダニル基を含むが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「ヘテロアリール基」（それ自体または「ヘテロアリールアミノ」などの基の任意の組み合わせ）とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアリール基を指し、５～２０個の原子からなり（５～２０員のヘテロアリール基）、さらに好ましくは５～１２個の原子からなり（５～１２員のヘテロアリール基）、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎであってもよく、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、キナゾリノニル基、ピロリル基、イミダゾロニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミドピラゾリル基、ピリミドイミダゾリル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「異性体」は、同じ分子式を有するが、性質、それらの原子の結合配列、またはそれらの原子の空間的な配置で異なる化合物である。立体異性体は、原子の空間的な配置で異なる異性体である。互いに鏡像ではない立体異性体はジアステレオマーであり、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は鏡像異性体である。化合物の中心が非対称である場合には、例えば、４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－の順位則、又は分子が偏光面を回転させる方法により右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体）として記述及び指定される。キラル化合物は、単一のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在することができる。エナンチオマーを等しい比率で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の「ヘテロアリール基」（それ自体または「ヘテロアリールアミノ」などの基の任意の組み合わせ）とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアリール基を指し、５～２０個の原子からなり（５～２０員のヘテロアリール基）、さらに好ましくは５～１２個の原子からなり（５～１２員のヘテロアリール基）、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎであってもよく、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、キナゾリノニル基、ピロリル基、イミダゾロニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミドピラゾリル基、ピリミドイミダゾリル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合には、置換基は任意の利用可能な結合点に位置してもよい。
本発明の「異性体」は、同じ分子式を有するが、性質、それらの原子の結合配列、またはそれらの原子の空間的な配置で異なる化合物である。立体異性体は、原子の空間的な配置で異なる異性体である。互いに鏡像ではない立体異性体はジアステレオマーであり、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は鏡像異性体である。化合物の中心が非対称である場合には、例えば、４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－の順位則、又は分子が偏光面を回転させる方法により右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体）として記述及び指定される。キラル化合物は、単一のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在することができる。エナンチオマーを等しい比率で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【0016】
本発明の「薬学的に許容される塩」とは、本発明化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物に使用される場合に安全かつ効果的であり、正当な生物学的活性を有する。
本発明の「溶媒和物」は、従来の意味での溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒（例えば、水）との組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、当業者によって知られているかまたは容易に決定される溶媒を指す。溶媒が水である場合には、溶媒和物は、通常、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物又は他の化学量論比で置換される量などの水和物と呼ばれる。
本発明の生物学的等価体（又は、単に「アイソスター」と呼ばれる。）とは、１つ又は複数の原子（又は原子団）がそれらと類似する空間及び／又は電子的特性を持つ置換原子（又は原子団）によって置換された医薬類似物を定義するための当分野でよく知られている用語である。
本発明の「結晶」とは、構成原子（又はその集団）を立体的に規則的に繰り返すことにより内部構造が形成される固体を言い、規則的な内部構造を持たないアモルファス固体とは異なる。
「プロドラッグ」とは、生体の生理学的条件下での酵素、胃酸などとの反応により式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される化合物に変換するものである。
本発明の「医薬組成物」とは、対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩または化学的に保護された形態、及び薬学的に許容される担体の１つ又は複数との混合物を含む、本明細書に記載の化合物のいずれか１つを指す。
本発明の「賦形剤」とは、指化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖および複数のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールが含まれることができる。
本発明の「薬学的に許容される担体」とは、生物に有意な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性および特性を妨害しない担体を指し、すべての溶媒、希釈剤または他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。本発明の化合物と相容化しない従来の担体の以外は、薬学的に許容される担体として使用される幾つかの実例は、ラクトースなどの糖、コーンスターチなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチンなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の「１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）」に係るＤＭＳＯは、いずれも六重水素化ジメチルスルホキシド、即ち、ＤＭＳＯ－ｄ６である。
本発明の「溶媒和物」は、従来の意味での溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒（例えば、水）との組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、当業者によって知られているかまたは容易に決定される溶媒を指す。溶媒が水である場合には、溶媒和物は、通常、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物又は他の化学量論比で置換される量などの水和物と呼ばれる。
本発明の生物学的等価体（又は、単に「アイソスター」と呼ばれる。）とは、１つ又は複数の原子（又は原子団）がそれらと類似する空間及び／又は電子的特性を持つ置換原子（又は原子団）によって置換された医薬類似物を定義するための当分野でよく知られている用語である。
本発明の「結晶」とは、構成原子（又はその集団）を立体的に規則的に繰り返すことにより内部構造が形成される固体を言い、規則的な内部構造を持たないアモルファス固体とは異なる。
「プロドラッグ」とは、生体の生理学的条件下での酵素、胃酸などとの反応により式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される化合物に変換するものである。
本発明の「医薬組成物」とは、対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩または化学的に保護された形態、及び薬学的に許容される担体の１つ又は複数との混合物を含む、本明細書に記載の化合物のいずれか１つを指す。
本発明の「賦形剤」とは、指化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖および複数のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールが含まれることができる。
本発明の「薬学的に許容される担体」とは、生物に有意な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性および特性を妨害しない担体を指し、すべての溶媒、希釈剤または他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。本発明の化合物と相容化しない従来の担体の以外は、薬学的に許容される担体として使用される幾つかの実例は、ラクトースなどの糖、コーンスターチなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチンなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の「１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）」に係るＤＭＳＯは、いずれも六重水素化ジメチルスルホキシド、即ち、ＤＭＳＯ－ｄ６である。
【発明を実施するための形態】
【0017】
以下の代表的な実施形態は、本発明をよりよく説明するために使用されるが、本発明の保護範囲を限定するものではない。以下の実施例で使用されている材料は、特に明記されていない限り、市販として取得されているものである。
実施例１ ２－（４－（（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンの合成
反応フラスコに７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン（２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）及びアセトン（２０ｍＬ）を入れ、さらに２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（２．３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４０℃で５ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物６６５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３５０．１，３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｅ）－２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
反応フラスコに２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（６６５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）を入れ、反応系を１００℃で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた。水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、次のステップに直接投入した供する。
実施例１ ２－（４－（（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
【化13】
【化14】
ステップ２：（Ｅ）－２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
【化15】
【0018】
ステップ３：７－ブロモ－４－（（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリンの合成
反応フラスコに（Ｅ）－２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（ ６６５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）を入れ、０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、室温に戻し、窒素雰囲気下で撹拌しながら一晩反応させた。混合物を氷水混合物（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた。有機相を水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３７４．０ ，３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリンの合成
反応フラスコに２，２－ビピリジン（４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（５４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、７５℃で２５分間還流し、次に、室温まで冷却した。７－ブロモ－４－（（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を加え、最後にシクロプロピルボロン酸（４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を酸素雰囲気下、７５℃で２ｈ撹拌しながら反応させ、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で反応液を希釈し、シリカゲルカラムを通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗い流した。濾液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物８８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．１，４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（４－（（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールの合成
反応フラスコに７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（８８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２－（４－アミノ－２－ピリジル）プロパン－２－オール塩酸塩（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を入れ、ｔｅｒｔ－ブタノール２ｍＬを加えて溶解させ、アルゴン雰囲気下、１００℃で撹拌して一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．０６ （ｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９ （ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４ （ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｓ，１Ｈ），７．１１ （ｓ，１Ｈ），６．６８ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９ （ｓ，１Ｈ），３．７９ （ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６０ （ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７ （ｍ，２Ｈ），２．７６ （ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．５６ （ｍ，４Ｈ），１．４８ （ｓ，６Ｈ），１．０６ （ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９６ （ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【化16】
ステップ４：７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリンの合成
【化17】
ステップ５：２－（４－（（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールの合成
【化18】
【0019】
実施例２ ４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）モルホリン
製造方法は、２－（４－アミノ－２－ピリジル）プロパン－２－オール塩酸塩の代わりをモルホリンを使用した以外は、実施例１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．１６ （ｄ，Ｊ＝ ９．２ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，２Ｈ），７．３０ （ｄｄ，Ｊ＝ ９．２，２．１ｈｚ，１Ｈ），６．４７ （ｄ，Ｊ＝ ５．３ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８３ （ｍ，５Ｈ），３．５６ （ｔｄ，Ｊ＝ １０．９，７．２，３．７ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３１ （ｍ，５Ｈ），２．９１－２．６１ （ｍ，３Ｈ），１．８６ （ｔｄ，Ｊ＝ １６．０，１２．５，４．３ｈｚ，２Ｈ），１．７３ （ｄ，Ｊ＝ １１．７ｈｚ，２Ｈ），１．１４ - １．０６ （ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９６ （ｍ，２Ｈ）．
【化19】
【0020】
実施例３ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）－５,６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）キノリン
反応フラスコに７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４、３－ａ］ピラジン塩酸塩（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れ、ジオキサン５ｍＬを加え、窒素ガスで保護し、１００℃の条件下で３ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温に戻し、水を加えて希釈し、次に、酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．６３ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．２９ （ｄ，Ｊ＝ ７．１ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７．４５ - ７．３０ （ｍ，２Ｈ），６．５７ （ｄ，Ｊ＝ ５．３ｈｚ，１Ｈ），４．８５ （ｓ，２Ｈ），４．３７ （ｔ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９４ （ｍ，２Ｈ），３．９１ （ｓ，２Ｈ），３．５９ （ｍ，１Ｈ），３．３６ （ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７５ （ｍ，１Ｈ），１．７５ （ｄ，Ｊ＝ １３．６ｈｚ，４Ｈ），１．１７－１．１０ （ｍ，２Ｈ），１．０５ （ｍ，２Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．１７ （ｄ，Ｊ ＝ １１．２ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），７．６４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．２，２．４ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．９１ （ｓ，２Ｈ），４．３４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．１ｈｚ，２Ｈ），４．０２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．２ｈｚ，２Ｈ），３．８８ - ３．７１ （ｍ，２Ｈ），３．７３ - ３．６３ （ｍ，１Ｈ），３．３０ - ３．１９ （ｍ，２Ｈ），２．８２ - ２．６５ （ｍ，１Ｈ），１．７８ - １．５９ （ｍ，４Ｈ），１．１２ - １．０１ （ｍ，２Ｈ），１．０１ - ０．８８ （ｍ，２Ｈ）．
【化20】
【0021】
実施例４ ４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド
製造方法は、２－（４－アミノ－２－ピリジル）プロパン－２－オール塩酸塩の代わりにチオモルホリン－１，１－ジオキシドを使用した以外は、実施例１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５７ （ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ＝ ９．２ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），７．５４ （ｄｄ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝ ２．３ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１Ｈ），３．９９ （ｓ，４Ｈ），３．７７ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．１，３．０ｈｚ，２Ｈ），３．６９ （ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４ （ｍ，２Ｈ），３．２０ （ｓ，４Ｈ），２．７９－２．６８ （ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９ （ｍ，４Ｈ），１．０９ －１．０２ （ｍ，２Ｈ），０．９５ （ｄｔ，Ｊ＝ １２．６，６．１ｈｚ，２Ｈ）．
【化21】
【0022】
実施例５ １－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール
製造方法は、２－（４－アミノ－２－ピリジル）プロパン－２－オール塩酸塩の代わりに４－メチル－４－ヒドロキシピペリジンを使用した以外は、実施例１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ，Ｊ＝ ５．３ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ＝ ９．３ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．４７ （ｄｄ，Ｊ＝ ９．４，２．４ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ＝ ２．３ｈｚ，１Ｈ），６．４７ （ｄ，Ｊ＝ ５．３ｈｚ，１Ｈ），４．３８ （ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７３ （ｍ，２Ｈ），３．６８ （ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５０ （ｍ，２Ｈ），３．２５ （ｍ，４Ｈ），２．７３ （ｍ，１Ｈ），１．６３ （ｍ，８Ｈ），１．１７ （ｓ，３Ｈ），１．０９ －１．０１ （ｍ，２Ｈ），０．９４ （ｔｄ，Ｊ＝ ７．４，５．５ｈｚ，２Ｈ）．
【化22】
【0023】
実施例６ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）キノリン
製造方法は、３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン塩酸塩の代わりに２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩を使用した以外は、実施例３と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５７-８．５３ （ｍ，１Ｈ），８．２２ （ｄ，Ｊ＝ ９．０ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｓ，１Ｈ），７．４０-７．３４ （ｍ，１Ｈ），７．１３-７．０３ （ｍ，２Ｈ），６．４２ （ｔ，Ｊ＝ ５．０ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７０ （ｍ，２Ｈ），４．６５ （ｄ，Ｊ＝ １５．７ｈｚ，２Ｈ），４．６１ （ｓ，２Ｈ），３．９７-３．８７ （ｍ，２Ｈ），３．６５-３．５３ （ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３２ （ｍ，２Ｈ），２．８９-２．７６ （ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２ （ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１ （ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１０ （ｍ，２Ｈ），１．０７-１．００ （ｍ，２Ｈ）．
【化23】
【0024】
実施例７ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン
反応フラスコに７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（６５０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（６５０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（５５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃まで昇温して１．５ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｄ，Ｊ＝ ４．９ｈｚ，１Ｈ），８．３０ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ｈｚ，１Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｓ，１Ｈ），６．６１ （ｄ，Ｊ＝５．０ｈｚ，１Ｈ），４．００ （ｓ，３Ｈ），３．９３ （ｄ，Ｊ＝１０．３ｈｚ，２Ｈ），３．５９ （ｄ，Ｊ＝ ３．５ｈｚ，１Ｈ），３．３６ （ｔ，Ｊ＝１１．４ｈｚ，２Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ＝１１．６ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８３ （ｍ，２Ｈ），１．７７ （ｄ，Ｊ＝ １２．６ｈｚ，２Ｈ），１．１２ （ｍ，２Ｈ），１．０４ （ｍ，２Ｈ）．
【化24】
【0025】
実施例８ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン
製造方法は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用した以外は、実施例７と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．１１ （ｓ，１Ｈ），８．６８ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．４４ （ｓ，１Ｈ），８．２６ （ｄ，Ｊ＝ ８．８ｈｚ，２Ｈ），７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．９６ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．６，１．７ｈｚ，１Ｈ），６．７０ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），５．７６ （ｓ，１Ｈ），３．７８ （ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．１ｈｚ，２Ｈ），３．７０ （ｍ，１Ｈ），３．２７ （ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１ （ｍ，１Ｈ），１．６８ （ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８ｈｚ，４Ｈ），１．１１－１．０３ （ｍ，２Ｈ），０．９６ （ｔｄ，Ｊ＝ ７．５，５．５ｈｚ，２Ｈ）．
【化25】
【0026】
実施例９ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン
４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、メチルスルホニルクロリド（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、次に室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、メタノールを加えて反応をクエンチし、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７２ （ｄ，Ｊ＝ ５．１ｈｚ，１Ｈ），８．４３ （ｓ，１Ｈ），８．３７ （ｄ，Ｊ＝ ８．６ｈｚ，１Ｈ），８．２６ （ｄ，Ｊ＝ １０．４ｈｚ，２Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．６，１．５ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｓ，１Ｈ），６．６８ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），３．９８ - ３．８８ （ｍ，２Ｈ），３．６０ （ｍ，１Ｈ），３．４３ （ｓ，３Ｈ），３．３７ （ｔｄ，Ｊ＝ １１．７，１．９ｈｚ，２Ｈ），２．８３ （ｍ，１Ｈ），１．９５ - １．８３ （ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３ （ｍ，２Ｈ），１．１７ - １．１３ （ｍ，２Ｈ），１．０５ （ｍ，２Ｈ）．
【化26】
【0027】
実施例１０ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン
反応フラスコに４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（８１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン（２２μＬ）及び炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて溶解させ、８０℃で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、水及び酢酸エチルを加え、抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７１ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．３５ （ｄ，Ｊ＝ ８．６ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｓ，１Ｈ），８．０６ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．６，１．７ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｓ，１Ｈ），６．６６ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．７３ （ｔ，２Ｈ），４．００-３．８９ （ｍ，２Ｈ），３．７４ （ｔ，Ｊ＝ ６．０ｈｚ，２Ｈ），３．６７-３．５８ （ｍ，１Ｈ），３．４５-３．３３ （ｍ，２Ｈ），２．９１-２．７９ （ｍ，１Ｈ），２．６０ （ｓ，３Ｈ），１．９８-１．８５ （ｍ，２Ｈ），１．８２-１．７４ （ｍ，２Ｈ），１．１９-１．１３ （ｍ，２Ｈ），１．１０-１．０３ （ｍ，２Ｈ）．
【化27】
【0028】
実施例１１ １－（４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
マイクロ波管に４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルエチレンオキシド（２ｍＬ）及び炭酸セシウム（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃、マイクロ波の条件下で３０ｍｉｎ撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、濾液を収集し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６７ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．３３ （ｓ，１Ｈ），８．２６ （ｄ，Ｊ＝ ８．７ｈｚ，１Ｈ），８．１９ （ｄ，Ｊ＝ １．５ｈｚ，１Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．７，１．７ｈｚ，１Ｈ），６．６９ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．８０ （ｓ，１Ｈ），４．０８ （ｓ，２Ｈ），３．８１ - ３．７４ （ｍ，２Ｈ），３．６９ （ｍ，１Ｈ），３．２４ （ｄｄ，Ｊ＝ ９．３，４．９ｈｚ，２Ｈ），２．８０ - ２．６９ （ｍ，１Ｈ），１．６７ （ｄｔ，Ｊ＝ １３．８，６．７ｈｚ，４Ｈ），１．１２ （ｓ，６Ｈ），１．０９－１．０４ （ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９２ （ｍ，２Ｈ）．
【化28】
【0029】
実施例１２ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの調製
製造方法は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに市販として取得可能な原料である１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを使用した以外は、実施例７と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６８ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．５０ （ｓ，１Ｈ），８．２４ （ｄｄ，Ｊ＝ １３．９，４．９ｈｚ，２Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．７，１．５ｈｚ，１Ｈ），６．７０ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．５４ （ｄｑ，Ｊ＝ １３．５，６．８ｈｚ，１Ｈ），３．７８ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．１，３．０ｈｚ，２Ｈ），３．７０ （ｄｑ，Ｊ＝ １１．１，３．８ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２１ （ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７０ （ｍ，１Ｈ），１．６６ （ｄｔ，Ｊ＝ １９．１，６．８ｈｚ，４Ｈ），１．４９ （ｄ，Ｊ＝ ６．７ｈｚ，６Ｈ），１．１１－１．０３ （ｍ，２Ｈ），０．９６ （ｍ，２Ｈ）．
【化29】
【0030】
実施例１３ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの調製
４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させ、０℃で撹拌し、水素化ナトリウム（５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ撹拌しながら反応させ、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で５ｈ撹拌しながら反応させた。メタノールを加えて反応をクエンチし、水及び酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｄ，Ｊ＝ ４．９ｈｚ，１Ｈ），８．３３ （ｄ，Ｊ＝ ８．６ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｓ，１Ｈ），８．０４ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．６，１．５ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｓ，１Ｈ），６．６５ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．８０ （ｑ，Ｊ＝ ８．３ｈｚ，２Ｈ），３．９３ （ｄｄ，Ｊ＝ １１．５，２．０ｈｚ，２Ｈ），３．６０ （ｍ，１Ｈ），３．３７ （ｔｄ，Ｊ＝ １１．６，１．８ｈｚ，２Ｈ），２．８３ （ｔｔ，Ｊ＝ １１．６，３．８ｈｚ，１Ｈ），１．９０ （ｍ，２Ｈ），１．７６ （ｄ，Ｊ＝ １３．２ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．１０ （ｍ，２Ｈ），１．０５ （ｍ，２Ｈ）．
【化30】
【0031】
実施例１４ ４-（（１－シクロプロピル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン
ステップ１：２-（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－１－フェニルエチル－１－オンの調製
反応フラスコに７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン（５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を入れ、２－ブロモアセトフェノン（８．８ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（１１ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応系を１００℃で５ｈ撹拌しながら反応させた。固体をろ過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３４２．２，３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－３－（ジメチルアミノ）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オンの調製
反応フラスコに２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－１－フェニルエチル－１－オン（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）を入れ、１００℃で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題生成物を得た。
ステップ２：７－ブロモ－４－（（３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリンの調製
反応フラスコに２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－３－（ジメチルアミノ）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン（１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ヒドラジン一水和物（０．７ｇ）を加え、窒素ガスの条件下、室温で一晩撹拌した。混合物を氷水混合物（２５ｍＬ）に導入し、酢酸エチルで抽出し。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム、及び飽和食塩水で順に２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６．１，３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化31】
【化32】
ステップ２：２－（（７－ブロモキノリン－４－イル）オキシ）－３－（ジメチルアミノ）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オンの調製
【化33】
ステップ２：７－ブロモ－４－（（３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリンの調製
【化34】
【0032】
ステップ３：７－ブロモ－４-（（１－シクロプロピル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリンの調製
反応フラスコに２，２－ビピリジン（０．４２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れ、７５℃で２５分間還流させ、次に、室温まで冷却した。７－ブロモ－４－（（３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（０．９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで、シクロプロピルボロン酸（０．４２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃、酸素雰囲気下で２ｈ撹拌しながら反応させ、室温まで冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムでろ過し、酢酸エチルで洗い流した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０５．９，４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４-（（１－シクロプロピル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの調製
反応フラスコに７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン４ｍＬ及び水０．５ｍＬを加え、窒素の雰囲気下、８０℃で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより分離して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６２ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ），８．３６ （ｄ，Ｊ＝ ８．７ｈｚ，１Ｈ），８．１９ （ｓ，２Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．９４ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．７，１．５ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６５ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝ ７．４ｈｚ，２Ｈ），７．２１ （ｔ，Ｊ＝ ７．３ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７８ （ｍ，１Ｈ），１．２１ －１．１４ （ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９９ （ｍ，２Ｈ）．
【化35】
ステップ４：４-（（１－シクロプロピル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの調製
【化36】
【0033】
実施例１５ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
反応フラスコに７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、４－メタンスルホニルフェニルボロン酸（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を入れ、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、８０℃まで昇温し、２ｈ撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．７９ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．３８ （ｍ，２Ｈ），８．１７ （ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２－８．０４ （ｍ，３Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），３．７９ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．３，２．９ｈｚ，２Ｈ），３．７２ （ｍ，１Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．２７ （ｄｄ，Ｊ＝ ７．１，４．２ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７２ （ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３ （ｍ，４Ｈ），１．１１－１．０５ （ｍ，２Ｈ），０．９７ （ｄｔ，Ｊ＝ １２．７，６．２ｈｚ，２Ｈ）．
【化37】
【0034】
実施例１６ ２－（４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリンの調製
反応フラスコに７－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ビスボロン酸ピナコールエステル（７５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を入れ、ジオキサン５ｍＬを加え、１００℃まで昇温し、３ｈ撹拌しながら反応させた。水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、表題化合物を減圧下で濃縮し、次のステップに直接行いた。
ステップ２：２－（４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールの合成
反応フラスコに４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－２－プロパノール（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン５ｍＬを加え、アルゴンガスに置き換え、室温で撹拌して溶解させ、炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ，２Ｍ）を加え、８０℃まで昇温し、３ｈ撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．７９ （ｄ，Ｊ＝ ５．１ｈｚ，１Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝ ４．９ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．３８ （ｍ，２Ｈ），８．１３ （ｓ，１Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝ ８．７ｈｚ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．７５ （ｄ，Ｊ＝ ４．０ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝ ５．１ｈｚ，１Ｈ），５．４０ （ｓ，１Ｈ），３．７８ （ｄ，Ｊ＝ １１．５ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６７ （ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９ （ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７３ （ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５７ （ｍ，４Ｈ），１．５２ （ｓ，６Ｈ），１．０８－１．０３ （ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４ （ｍ，２Ｈ）．
【化38】
【化39】
ステップ２：２－（４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールの合成
【化40】
【0035】
実施例１７ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミドの合成
ステップ １： ２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノンの調製
まず、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（１０ｇ，７８．０２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに加え、－１０℃まで冷却し、アルゴン雰囲気下で液体臭素（４．０ｍＬ，７８．０２ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。次いで、０℃で４５ｍｉｎ反応させ、次に、１０℃で４５ｍｉｎ反応させた。硫酸（２７．５ｍＬ，１１Ｍ）を上記反応系に加え、室温に戻した後、一晩撹拌した。反応終了後、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせた、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
ステップ ２： ２－オキソ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチルベンゾエートの調製
反応フラスコに安息香酸（０．４４０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８２９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れ、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（０．６２１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液をアルゴン雰囲気下で上記反応系に加えた。室温で一晩反応させた。反応終了後、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ ３： １－（ジメチルアミノ）－３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロプ－１－エン－２－イルベンゾエートの調製
反応フラスコに２－オキソ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチルベンゾエート（０．７４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５４ｍＬ，１２．７５ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温に戻し、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化41】
【化42】
ステップ ２： ２－オキソ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチルベンゾエートの調製
【化43】
ステップ ３： １－（ジメチルアミノ）－３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロプ－１－エン－２－イルベンゾエートの調製
【化44】
【0036】
ステップ ４： ３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルベンゾエートの調製
ヒドラジン水和物（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で１－（ジメチルアミノ）－３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロプ－１－エン－２－イルベンゾエート（０．９０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の醋酸（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温まで昇温し、一晩撹拌しながら反応させた。反応終了後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２７３．２。
ステップ ５： １－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルベンゾエートの調製
反応フラスコに２，２’－ビピリジン（０．５１５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．５９９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れ、７５℃で２５分間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却した。シクロプロピルボロン酸（０．５１５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６３６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルベンゾエート（０．６７０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を上記反応系に加え、酸素雰囲気下、７５℃で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ ６： １－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの調製
反応フラスコに１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルベンゾエート（０．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び５．０ｍＬのエタノールを入れ、次に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を上記反応系に加え、室温で３ｈ反応させた。反応終了後、反応液に希塩酸を加え、中性になるまで反応系を中和した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ ７： ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミドの調製
原料として１－シクロプロピル－３（－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（２０８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬ一口丸底フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬを加え、アルゴンガス保護下、１３０℃で１ｈ反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝ １１．２ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝ １１．３，５．５ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝ １２．８，６．２ｈｚ，２Ｈ）．
【化45】
ステップ ５： １－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルベンゾエートの調製
【化46】
ステップ ６： １－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの調製
【化47】
ステップ ７： ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミドの調製
【化48】
【0037】
実施例１８ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－アミンの調製
ステップ１：６－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシキノリンの調製
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬ一口丸底フラスコに入れ、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬを加え、アルゴンガス保護下、１４０℃で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得、次のステップに直接使用された。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４４４．３，４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４ －（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－アミン
６－ブロモ－４ －（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン（９０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１９．７ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ，０．０１０２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１１．７５ｍｇ，０．０２０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１５ｍＬに加え、アルゴンガス保護下、１００℃で１２ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝ ４．２，３．１ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝ １６．５，９．１ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝ １５．５，７．９ｈｚ，１Ｈ），１．６９ - １．５８（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝ １０．９，５．３ｈｚ，２Ｈ）．
【化49】
【化50】
ステップ２：４ －（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－アミン
【化51】
【0038】
実施例１９ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキソ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－アミンの合成
ステップ １： ４－ニトロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールの調製
反応フラスコに４－ニトロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（２．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を入れ、アルゴン雰囲気下で１００℃に加熱し、１ｈ撹拌しながら反応させた。反応終了後、ろ過し、酢酸エチル及び水を加え、分液漏斗で有機相を取り出し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： １７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ ２ １－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの調製
２－メチル－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピオンアミド（９８０ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を秤量してメタノール３０ｍＬに溶解させ、１０％パラジウム炭素１６０ｍｇを加え、水素雰囲気下で５ｈ撹拌しながら反応させた。ろ過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： １４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキソ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－アミンの合成
６－ブロモ－４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキソ）－７－メトキシキノリン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン（１９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、ジオキサン１０ｍＬを加え、アルゴンガス保護下、１００℃で一晩反応させた。ろ過して濾液を得、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝ １１．２ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝ １４．０，６．７ｈｚ，１Ｈ），４．９７－ ４．８５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝ １１．１，３．０ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝ ７．４，６．０ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．０７-１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９７-０．９０（ｍ，２Ｈ）．
【化52】
【化53】
ステップ ２ １－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの調製
【化54】
ステップ３ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキソ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－アミンの合成
【化55】
【0039】
実施例２０ ４－（４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）キノリン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド
製造方法は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－（アミノスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は、実施例７と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝ ８．７ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝ １．４ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝ ８．５ｈｚ，２Ｈ），７．８８-７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．０７-３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５-３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３-３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９１-２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝ １．９ｈｚ，２Ｈ），１．１９-１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１１-１．０２（ｍ，２Ｈ）．
【化56】
【0040】
実施例２１ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）キノリン
製造方法は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２－（メチルスルホニル）ピリジン－５－ボロン酸を使用した以外は、実施例７と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．７ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５ｈｚ，１Ｈ），８．３４-８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２７-８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．１ｈｚ，２Ｈ），３．６６-３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４１-３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９０-２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０-１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１９-１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１０-１．０３（ｍ，２Ｈ）．
【化57】
【0041】
実施例２２ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キノリン
製造方法は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸を使用した以外は、実施例７と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．３ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．９ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．２ｈｚ，２Ｈ），３．６３-３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４０-３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８６-２．７８（ｍ，３Ｈ），１．９４-１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７-１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１７-１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８-１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【化58】
【0042】
実施例２３ ４－（（１－シクロプロピル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）キノリン
製造方法は、２－（４－アミノ－２－ピリジル）プロパン－２－オール塩酸塩の代わりに２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンを使用した以外は、実施例１と同様にして表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝ ２．３ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２，２．４ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ ＝ ５．４ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．６，２．１ｈｚ，２Ｈ），３．６５-３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２-３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８８-２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０-１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９-１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１８-１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０-１．００（ｍ，２Ｈ）．
【化59】
【0043】
実験例１ 化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＬＫ５キナーゼ活性の評価
１．実験材料
１．１化合物
以上の実施例で調製された本発明の化合物は、各化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭに調製された後、３．３３３μＭ、１．１１１μＭ、３７０ｎＭ、１２３ｎＭ、４１ｎＭ、１４ｎＭ、４．６ｎＭ、１．５ｎＭ、０．５ｎＭに順に希釈された。
１．２試薬及び機器
試薬：ＡＬＫ５は、Ｃａｒｎａ公司から購入され、カタログ番号０９－１４１であり、ｐ３８αは、Ｃａｒｎａ公司から購入され、カタログ番号０４－１５２であり、ＴＧＦβＲ１ペプチドは、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ公司から購入され、カタログ番号Ｔ３６－５８であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、米国Ｓｉｇｍａ公司から購入され、ＥＤＴＡは、米国Ｓｉｇｍａ公司から購入され、ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙは、Ｐｒｏｍｅｇａ公司から購入され、カタログ番号ｖ９１０２／３であり、１×キナーゼバッファー（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ ７．５，０．１０％ ＢＳＡ，２０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ）、使用直前に調製されたものである。
機器：２１０４Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒは、米国Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ公司から購入された。
２． 実験方法
２．１ １×キナーゼバッファーの調製
１ × ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ
４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ７．５
２０ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．１０％ ＢＳＡ
１ｍＭ ＤＴＴ
２．２化合物の調製
２．２．１ 化合物の希釈
２．２．１．１ ５０倍の化合物の調製：化合物の最終濃度１０μＭで、５０倍濃度（５００μＭ）に調製し、９６ウェルプレートの２番目のウェルに９５μｌの１００％ ＤＭＳＯを加え、さらに５μｌの１０ｍＭ化合物溶液を加え、１０００μＭ化合物溶液として調製した。他のウェルに６０μｌの１００％ ＤＭＳＯを加えた。２番目のウェルから化合物３０μｌを取り出し３番目のウェルに注入し、順に３倍希釈し、合計１０つの濃度に希釈した。
希釈機器：自動マイクロピペット（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＰＲＣ３８４Ｕ）。
２．２．１．２ 化合物１００ｎｌをｅｃｈｏで反応プレートに移した。
１．実験材料
１．１化合物
以上の実施例で調製された本発明の化合物は、各化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭに調製された後、３．３３３μＭ、１．１１１μＭ、３７０ｎＭ、１２３ｎＭ、４１ｎＭ、１４ｎＭ、４．６ｎＭ、１．５ｎＭ、０．５ｎＭに順に希釈された。
１．２試薬及び機器
試薬：ＡＬＫ５は、Ｃａｒｎａ公司から購入され、カタログ番号０９－１４１であり、ｐ３８αは、Ｃａｒｎａ公司から購入され、カタログ番号０４－１５２であり、ＴＧＦβＲ１ペプチドは、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ公司から購入され、カタログ番号Ｔ３６－５８であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、米国Ｓｉｇｍａ公司から購入され、ＥＤＴＡは、米国Ｓｉｇｍａ公司から購入され、ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙは、Ｐｒｏｍｅｇａ公司から購入され、カタログ番号ｖ９１０２／３であり、１×キナーゼバッファー（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ ７．５，０．１０％ ＢＳＡ，２０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ）、使用直前に調製されたものである。
機器：２１０４Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒは、米国Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ公司から購入された。
２． 実験方法
２．１ １×キナーゼバッファーの調製
１ × ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ
４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ７．５
２０ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．１０％ ＢＳＡ
１ｍＭ ＤＴＴ
２．２化合物の調製
２．２．１ 化合物の希釈
２．２．１．１ ５０倍の化合物の調製：化合物の最終濃度１０μＭで、５０倍濃度（５００μＭ）に調製し、９６ウェルプレートの２番目のウェルに９５μｌの１００％ ＤＭＳＯを加え、さらに５μｌの１０ｍＭ化合物溶液を加え、１０００μＭ化合物溶液として調製した。他のウェルに６０μｌの１００％ ＤＭＳＯを加えた。２番目のウェルから化合物３０μｌを取り出し３番目のウェルに注入し、順に３倍希釈し、合計１０つの濃度に希釈した。
希釈機器：自動マイクロピペット（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＰＲＣ３８４Ｕ）。
２．２．１．２ 化合物１００ｎｌをｅｃｈｏで反応プレートに移した。
【0044】
２．３ キナーゼ反応
２．３．１ ２倍キナーゼ溶液の調製
キナーゼを１×キナーゼバッファーに加え、２×酵素溶液を形成した。既に１００ｎｌの１００％ ＤＭＳＯで溶解された化合物を含た３８４ウェルプレートには、２×酵素溶液２．５μｌを加えた。室温で１０分間インキュベートした。
２．３．２ ２×基質溶液の調製
ＦＡＭ標識ポリペプチド及びＡＴＰを１×キナーゼバッファーに加え、２×基質溶液を形成した。３８４ウェルプレートには、２×基質溶液２．５μｌを加えた。
２．４ キナーゼ反応
３８４ウェルプレートを２８℃で１２０分間インキュベートした。
２．５ 反応結果の測定
２．５．１ ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を室温に平衡化した。
２．５．２ 反応液５μｌを別の新しい３８４ウェルプレートの反応ウェルに移した。
２．５．３ ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬５μｌを３８４ウェルプレートの反応ウェルに移して反応を停止させた。
２．５．４ ２８℃で１２０分間インキュベートした。
２．５．５ キナーゼ検出試薬１０μｌを各ウェルに移し、１分間振とうし、室温で３０分間静置した。
２．６ データの読み取り
Ｅｎｖｉｓｉｏｎからサンプルの発光量を読み取った。
２．７ カーブフィッティング
２．７．１ Ｅｎｖｉｓｉｏｎのプログラムから発光量の読み取りデータをコピーした。
２．７．２ 発光量の読み取り値を以下の数学式で阻害百分率に変換した。
Ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（ｍａｘ－ｓａｍｐｌｅ ＲＬＵ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００． 「ｍｉｎ」は、反応に酵素を加える対照サンプルの蛍光読み取り値であり、「ｍａｘ」は、ＤＭＳＯを対照として加えるサンプルの蛍光読み取り値である。
２．７．３ データをＭＳ Ｅｘｃｅｌにインポートし、ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．４．０．８を使用してカーブフィッティングを行い、カーブフィッティング式： Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）、結果は、表１に示した。
２．３．１ ２倍キナーゼ溶液の調製
キナーゼを１×キナーゼバッファーに加え、２×酵素溶液を形成した。既に１００ｎｌの１００％ ＤＭＳＯで溶解された化合物を含た３８４ウェルプレートには、２×酵素溶液２．５μｌを加えた。室温で１０分間インキュベートした。
２．３．２ ２×基質溶液の調製
ＦＡＭ標識ポリペプチド及びＡＴＰを１×キナーゼバッファーに加え、２×基質溶液を形成した。３８４ウェルプレートには、２×基質溶液２．５μｌを加えた。
２．４ キナーゼ反応
３８４ウェルプレートを２８℃で１２０分間インキュベートした。
２．５ 反応結果の測定
２．５．１ ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を室温に平衡化した。
２．５．２ 反応液５μｌを別の新しい３８４ウェルプレートの反応ウェルに移した。
２．５．３ ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬５μｌを３８４ウェルプレートの反応ウェルに移して反応を停止させた。
２．５．４ ２８℃で１２０分間インキュベートした。
２．５．５ キナーゼ検出試薬１０μｌを各ウェルに移し、１分間振とうし、室温で３０分間静置した。
２．６ データの読み取り
Ｅｎｖｉｓｉｏｎからサンプルの発光量を読み取った。
２．７ カーブフィッティング
２．７．１ Ｅｎｖｉｓｉｏｎのプログラムから発光量の読み取りデータをコピーした。
２．７．２ 発光量の読み取り値を以下の数学式で阻害百分率に変換した。
Ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（ｍａｘ－ｓａｍｐｌｅ ＲＬＵ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００． 「ｍｉｎ」は、反応に酵素を加える対照サンプルの蛍光読み取り値であり、「ｍａｘ」は、ＤＭＳＯを対照として加えるサンプルの蛍光読み取り値である。
２．７．３ データをＭＳ Ｅｘｃｅｌにインポートし、ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．４．０．８を使用してカーブフィッティングを行い、カーブフィッティング式： Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）、結果は、表１に示した。
【0045】
【表1】
上記の実験結果から、本発明の化合物は、ＡＬＫ５キナーゼに対して良好な阻害活性を有し、同時に、ｐ３８αに対する阻害効果が低く、選択性が高いことが分かった。本発明の化合物は、より高い治療効果を生み出しながら、より低い副作用を有することを示した。
【0046】
実験例２ 化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞レベルのルシフェラーゼアッセイの評価
１． 実験材料
被験化合物：以上の実施例で調製された本発明の化合物は、各化合物をＤＭＳＯで４ｍＭに調製された後、２００００．００ｎＭ、５０００．００ｎＭ、１２５０．００ｎＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１９．５３ｎＭ、４．８８ｎＭ、１．２２ｎＭに順番に４倍希釈された。
Ｌｕｃ－Ｓｍａｄ２／３－ＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞（ＳＭＡＤ２、３－応答性プロモーターを過剰発現するように遺伝子工学的に作製されたものである。）は、中国薬科大学の研究室から贈与された。
試薬：ＤＭＥＭは、米国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司から購入され、ＦＢＳは、米国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司から購入され、ＤＭＳＯは、米国Ｓｉｇｍａ公司から購入され、Ｇｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒは、米国Ｐｒｏｇｅｍａ公司から購入され、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍは、米国Ｐｒｏｍｅｇａ公司から購入され、ＴＧＦβは、米国ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ公司から購入された。
機器：ＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３多機能マイクロプレートリーダーは、米国Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ公司から購入された。
２． 実験方法
２．１細胞培養：
細胞の蘇生：細胞を３７℃の水浴に入れて溶解させ、次に、予備加熱された培地１５ｍＬに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地を捨て、新鮮な培地１５ｍＬで細胞を再懸濁し、１０ｃｍ培養ディッシュに移し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、２４時間後に、細胞を新鮮な培地に交換した。
細胞継代：上記蘇生された細胞を５０ｍＬ滅菌遠心チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地を捨て、均一に分散した細胞を採取してカウントし、適切な細胞濃度を新鮮な培地１５ｍＬに調整し、１０ｃｍ培養ディッシュに加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて培養した。
１． 実験材料
被験化合物：以上の実施例で調製された本発明の化合物は、各化合物をＤＭＳＯで４ｍＭに調製された後、２００００．００ｎＭ、５０００．００ｎＭ、１２５０．００ｎＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１９．５３ｎＭ、４．８８ｎＭ、１．２２ｎＭに順番に４倍希釈された。
Ｌｕｃ－Ｓｍａｄ２／３－ＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞（ＳＭＡＤ２、３－応答性プロモーターを過剰発現するように遺伝子工学的に作製されたものである。）は、中国薬科大学の研究室から贈与された。
試薬：ＤＭＥＭは、米国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司から購入され、ＦＢＳは、米国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司から購入され、ＤＭＳＯは、米国Ｓｉｇｍａ公司から購入され、Ｇｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒは、米国Ｐｒｏｇｅｍａ公司から購入され、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍは、米国Ｐｒｏｍｅｇａ公司から購入され、ＴＧＦβは、米国ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ公司から購入された。
機器：ＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３多機能マイクロプレートリーダーは、米国Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ公司から購入された。
２． 実験方法
２．１細胞培養：
細胞の蘇生：細胞を３７℃の水浴に入れて溶解させ、次に、予備加熱された培地１５ｍＬに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地を捨て、新鮮な培地１５ｍＬで細胞を再懸濁し、１０ｃｍ培養ディッシュに移し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、２４時間後に、細胞を新鮮な培地に交換した。
細胞継代：上記蘇生された細胞を５０ｍＬ滅菌遠心チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地を捨て、均一に分散した細胞を採取してカウントし、適切な細胞濃度を新鮮な培地１５ｍＬに調整し、１０ｃｍ培養ディッシュに加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて培養した。
【0047】
２．２ 実験手順：
１日目：細胞のプレーティング（９６ウェルプレート（透明底））
Ｌｕｃ－Ｓｍａｄ２／３－ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、コンフルエンスが８０％～９０％になるまで１０ｃｍ培養ディッシュで正常に培養し、消化後、１５ｍＬ遠心管に収集し、１０００ ｘｇで５分間遠心した後、上清を捨て、培地１ｍＬで再懸濁した後、１０倍希釈してカウントし、カウントされた結果に従って細胞を希釈し、細胞を４ｘ１０３ｃｅｌｌｓ／ウェルで９６ウェルプレートに移した（１ウェルあたり１００μｌの細胞を再懸濁した）。
２日目：細胞への投与
薬物を１～２ｍｇ秤量し（事前に秤量し）、ＤＭＳＯで４ｍＭのストック溶液を調製した。２４時間後、培地を除去した。２％ＦＢＳ培地で薬物を希釈し、１×薬物溶液１００μｌを加え、薬物の最終濃度がそれぞれ２００００．００ｎＭ、５０００．００ｎＭ、１２５０．００ｎＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１９．５３ｎＭ、４．８８ｎＭ、１．２２ｎＭになるようにし、各ウェルのＴＧＦβ１の最終濃度は４ｎｇ／ｍＬであり、化合物とともに２％ＦＢＳ培地で希釈した。
３日目：蛍光検出実験
Ｇｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｂｒｉｇｈｔ－ｇｌｏ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ及び細胞を室温に平衡化し、細胞上清を除去し、１ウェルあたり１００μｌのｇｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒを加え、ゆっくりと振とうして細胞を均一に溶解し、室温で５ｍｉｎ溶解した。その後、１ウェルあたり１００μｌのＢｒｉｇｈｔ－ｇｌｏ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍを加え、室温で２分間振とうしながら５分間インキュベートし、上清１８０μｌを白い底の９６ウェルプレートに移し、化学発光シグナルを検出し、検出条件は１秒である。
２．３ データの処理：Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用して非線形カーブフィッティングとデータ分析を実行し、フィッティングによりＩＣ５０を取得し、実験結果は、表２に示した。
１日目：細胞のプレーティング（９６ウェルプレート（透明底））
Ｌｕｃ－Ｓｍａｄ２／３－ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、コンフルエンスが８０％～９０％になるまで１０ｃｍ培養ディッシュで正常に培養し、消化後、１５ｍＬ遠心管に収集し、１０００ ｘｇで５分間遠心した後、上清を捨て、培地１ｍＬで再懸濁した後、１０倍希釈してカウントし、カウントされた結果に従って細胞を希釈し、細胞を４ｘ１０３ｃｅｌｌｓ／ウェルで９６ウェルプレートに移した（１ウェルあたり１００μｌの細胞を再懸濁した）。
２日目：細胞への投与
薬物を１～２ｍｇ秤量し（事前に秤量し）、ＤＭＳＯで４ｍＭのストック溶液を調製した。２４時間後、培地を除去した。２％ＦＢＳ培地で薬物を希釈し、１×薬物溶液１００μｌを加え、薬物の最終濃度がそれぞれ２００００．００ｎＭ、５０００．００ｎＭ、１２５０．００ｎＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１９．５３ｎＭ、４．８８ｎＭ、１．２２ｎＭになるようにし、各ウェルのＴＧＦβ１の最終濃度は４ｎｇ／ｍＬであり、化合物とともに２％ＦＢＳ培地で希釈した。
３日目：蛍光検出実験
Ｇｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｂｒｉｇｈｔ－ｇｌｏ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ及び細胞を室温に平衡化し、細胞上清を除去し、１ウェルあたり１００μｌのｇｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒを加え、ゆっくりと振とうして細胞を均一に溶解し、室温で５ｍｉｎ溶解した。その後、１ウェルあたり１００μｌのＢｒｉｇｈｔ－ｇｌｏ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍを加え、室温で２分間振とうしながら５分間インキュベートし、上清１８０μｌを白い底の９６ウェルプレートに移し、化学発光シグナルを検出し、検出条件は１秒である。
２．３ データの処理：Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用して非線形カーブフィッティングとデータ分析を実行し、フィッティングによりＩＣ５０を取得し、実験結果は、表２に示した。
【0048】
【表2】
上記の実験から、本発明の化合物は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中のＴＧＦβ－ＡＬＫ５－ＳＭＡＤ２／３シグナル伝達経路に対していずれも良好な阻害活性を有し、様々ながん関連の治療薬として非常に有望であることが分かった。
【国際調査報告】