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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-14
(54)【発明の名称】レボチロキシン及びジカルボン酸を含む共結晶
(51)【国際特許分類】
C07C 229/34 20060101AFI20220106BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20220106BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220106BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20220106BHJP
C07C 55/06 20060101ALI20220106BHJP
C07C 59/08 20060101ALI20220106BHJP
C07C 59/255 20060101ALI20220106BHJP
【ＦＩ】
C07C229/34
A61P5/14
A61K9/20
A61K9/48
A61K31/198
C07C55/06
C07C59/08
C07C59/255
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021521298
(86)(22)【出願日】2019-10-16
(85)【翻訳文提出日】2021-06-11
(86)【国際出願番号】 EP2019078084
(87)【国際公開番号】W WO2020079079
(87)【国際公開日】2020-04-23
(31)【優先権主張番号】18200869.8
(32)【優先日】2018-10-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】19201020.5
(32)【優先日】2019-10-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】305008042
【氏名又は名称】サンド・アクチエンゲゼルシヤフト
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ステフィノビッチ，マリヤン
(72)【発明者】
【氏名】エンケルマン，デニス・ディモ
(72)【発明者】
【氏名】グリーサー，ウルリッヒ
(72)【発明者】
【氏名】ゲルブリヒ，トーマス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC29
4C076FF09
4C076FF33
4C076FF34
4C076FF63
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA53
4C206KA15
4C206KA16
4C206KA17
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA55
4C206MA57
4C206MA72
4C206NA03
4C206NA11
4C206ZC06
4H006AA01
4H006AB27
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM74
4H006BN30
4H006BP60
4H006BS10
4H006BS70
(57)【要約】
本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶、及びその調製方法に関する。さらに、本発明は、本発明の共結晶、好ましくは、レボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、医薬として、特に甲状腺機能低下症の治療に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
レボチロキシン及びジカルボン酸を含む共結晶。
【請求項2】
前記ジカルボン酸がＣ２－８ジカルボン酸である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項3】
前記ジカルボン酸がＣ２－６ジカルボン酸である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項4】
前記ジカルボン酸がＣ２－４ジカルボン酸である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項5】
前記ジカルボン酸がＣ４ジカルボン酸である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項6】
前記ジカルボン酸が、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項7】
前記ジカルボン酸がＬ－酒石酸である、請求項１～６のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項8】
波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（３．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°の２θ角において反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項７に記載のレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶。
【請求項9】
波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（１２．６±０．２）°及び／又は（１７．９±０．２）°の２θ角において追加の反射を含む粉末Ｘ線回折図を特徴とする、請求項８に記載の共結晶。
【請求項10】
ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１にピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とする、請求項７～９のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項11】
２０～３０℃の範囲の温度及び波長７８５ｎｍで測定したとき、波数（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１にピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とする、請求項７～１０のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項12】
レボチロキシン及びＬ－酒石酸のモル比が、１．０：０．８～１．２の範囲にある、請求項７～１１のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項13】
エタノール溶媒和物であることを特徴とする、請求項７～１２のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項14】
レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びエタノールのモル比が、１．０：０．８～１．２：０．８～１．２の範囲にある、請求項１３に記載の共結晶。
【請求項15】
Ｌ－乳酸をさらに含む、請求項７に記載のレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶。
【請求項16】
波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（３．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°及び（２２．４±０．２）°の２θ角において反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項17】
波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（１３．９±０．２）°及び／又は（２０．７±０．２）°の２θ角において追加の反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１６に記載の共結晶。
【請求項18】
ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１にピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とする、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項19】
１．０：０．８～１．２：０．８～１．２の範囲のレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸のモル比を有することを特徴とする、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項20】
前記ジカルボン酸がシュウ酸である、請求項１～４又は６のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項21】
波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°及び（２２．２±０．２）°の２θ角において反射を含む粉末Ｘ線回折図を特徴とする、請求項２０に記載の共結晶。
【請求項22】
波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いて２０～３０℃の範囲の温度で測定したとき、（１６．７±０．２）°及び／又は（２０．５±０．２）°の２θ角において追加の反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２１に記載の共結晶。
【請求項23】
レボチロキシン及びシュウ酸のモル比が、１．０：０．８～１．２の範囲にある、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項24】
エタノール溶媒和物であることを特徴とする、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項25】
レボチロキシン、シュウ酸及びエタノールのモル比が、１．０：０．８～１．２：０．８～１．２の範囲にある、請求項２４に記載の共結晶。
【請求項26】
医薬組成物の調製のための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の共結晶の使用。
【請求項27】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の共結晶及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項28】
医薬組成物が経口固体剤形である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
経口固体剤形が錠剤又はカプセルである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
甲状腺機能低下症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の共結晶又は請求項２７～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶、及びその調製方法に関する。さらに、本発明は、本発明の共結晶、好ましくはレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、医薬として、特に甲状腺機能低下症の治療に使用することができる。
【背景技術】
【0002】
レボチロキシンは、主に甲状腺機能低下症の治療における補充療法として使用される。レボチロキシンは、甲状腺で産生される内因性レボチロキシンと同じ生理作用を発揮し、それによって欠乏症があるときに正常なレボチロキシン濃度を維持する合成甲状腺ホルモンである。
【0003】
レボチロキシンは、様々な種類の甲状腺機能正常甲状腺腫の治療又は予防における下垂体ＴＳＨ抑制の治療にも適応される。
【0004】
群を抜いて安価なレボチロキシン製剤は即放性錠剤である。市販されているレボチロキシンナトリウム錠には、活性剤の五水和物形が含まれる。レボチロキシンナトリウム五水和物は式Ａに示す化学構造で表すことができる。
【0005】
【化1】
モニタリングが必要である。レボチロキシンナトリウムは低用量ＮＴＩ薬であるため、通常許容できるレベルの化学分解、均一性又は製造中に経験される損失が、レボチロキシンナトリウム錠のより低い又はより優れた効能につながり、臨床的に有害な結果をもたらし、製品の有効性及び安全性の両方に影響を及ぼす可能性がある。過剰又は過少治療の結果は、とりわけ、成長及び発達、心血管機能、骨代謝、生殖機能、認知機能、情緒状態、消化管機能、並びにグルコース及び脂質代謝に対して影響し得る。
【0006】
１９５０年代に市販されて以来、レボチロキシンナトリウム錠はいくつかの異なるメーカーから何度もリコールされている。リコールのほとんどの根拠は、レボチロキシンナトリウム五水和物の製剤原料の化学的不安定さであり、その結果、有効期限前に含量均一性及び効能仕様を満たさないことであった。
【0007】
特に、市販のレボチロキシンナトリウム五水和物は、圧力及び／又は温度応力にさらされると、物理的及び化学的に不安定であることが、本発明者らにより見出され、このことは通常そのような条件を伴う製剤過程にとって重大である。
【0008】
レボチロキシンナトリウム五水和物の化学的不安定性は科学文献の主題でもある。例えば、Ｍａｚｅｎ Ｌｅｅ Ｈａｍａｄら「Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｏｘｙｇｅｎ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ」Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２０１５、２０（３）、３１４－３１９は、分子状酸素存在下でレボチロキシンナトリウム五水和物を乾燥条件へさらすと、顕著な分解につながることを示唆している。その結果、レボチロキシンナトリウム五水和物に特定の賦形剤、特に吸湿性賦形剤を配合すると、化学分解を誘発する可能性がある。
【0009】
多くの患者にとって、レボチロキシンは代替薬のない救命薬であり、一旦患者がレボチロキシンを服用し始めると、大部分の患者は一生この薬を必要とし続けることになる。このように、高い製品品質を有し、レボチロキシン代替に頼る患者のための高い安全性及び有効性基準を保証するレボチロキシン錠剤が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｍａｚｅｎ Ｌｅｅ Ｈａｍａｄら「Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｏｘｙｇｅｎ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ」Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ、２０１５、２０（３）、３１４－３１９
【発明の概要】
【0011】
本発明は、改良されたレボチロキシン製剤の提供を目的とする。これは、レボチロキシン錠剤の全保存可能期間にわたって信頼性のある効能を維持するレボチロキシンの物理的及び化学的に安定な物理的形態を提供することによって達成される。特に、本発明は、レボチロキシンの改良された固体形態、例えば、レボチロキシンの現在市販されている形態であるレボチロキシンナトリウム五水和物よりも化学的及び物理的に安定なレボチロキシンの結晶形態を提供する。
【0012】
本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択されるＣ２－６ジカルボン酸を含む共結晶を提供する。特に、本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択されるＣ２－４ジカルボン酸を含む共結晶を提供する。別の実施形態では、本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択されるＣ４ジカルボン酸を含む共結晶に関する。より好ましくは、本発明は、レボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶に関し、最も好ましくは本発明は、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0013】
本発明の共結晶、特にレボチロキシンとＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶は、市販のレボチロキシンナトリウム五水和物と比較して種々の条件下で化学的及び物理的により安定である。
【0014】
例えば、分子状酸素の存在下で乾燥条件にさらした場合により安定であるが、レボチロキシン五水和物ナトリウムは同じ条件下で脱水し、続いて非常に速やかに分解する。吸湿性賦形剤とレボチロキシンナトリウム五水和物又は本発明のレボチロキシン共結晶を処方することは、製剤原料を乾燥条件にさらすことと類似しているので、これは特に関連性がある。また、レボチロキシンナトリウム五水和物については、乾燥条件を慎重に選択しなければならないが、本発明の共結晶については、特別な注意は必要ない。
【0015】
また、本発明の共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶は、圧力にさらされた場合、市販のレボチロキシンナトリウム五水和物と比較して物理的及び化学的により安定である。錠剤化過程の間のような圧縮は、レボチロキシンナトリウム五水和物の化学的及び物理的安定性に負の影響を及ぼすが、本発明の共結晶は物理的及び化学的に安定なままである。
【0016】
最後になったがこれも他に劣らず重要なことには、本発明の共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶も、レボチロキシンナトリウム五水和物と比較して温度応力に対してより安定である。粉砕及び乾燥のような錠剤製造中のいくつかの処理には、熱の発生が含まれる。したがって、製剤原料が温度応力下で安定なままであることは非常に重要である。
【0017】
レボチロキシンナトリウム五水和物の製造中及び調合、包装及び保管時には特別な注意を払わなければならないが、本発明の共結晶は、その物理的及び化学的安定性の改良により、標準化された方法及び装置で製造することができる。したがって、本発明のレボチロキシン共結晶は、全保存可能期間中に一定の効能を有する安全かつ有効なレボチロキシン薬剤の簡単な製造を可能にする。
【0018】
＜略語＞
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折図
ＳＸＲＤ 単結晶Ｘ線回折
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＴＧＡ 熱重量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 室温
ＲＨ 相対湿度
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
ｒｐｍ １分当たりの回転数
ＥｔＯＨ エタノール
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折図
ＳＸＲＤ 単結晶Ｘ線回折
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＴＧＡ 熱重量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 室温
ＲＨ 相対湿度
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
ｒｐｍ １分当たりの回転数
ＥｔＯＨ エタノール
【0019】
＜定義＞
本明細書で使用される「レボチロキシン」（「Ｌ－チロキシン、テトラヨードチロニン及び「Ｔ４」としても知られる）という用語は、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェノキシ）－３，５－ジヨードフェニル）プロパン酸又はＯ－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェニル）－３，５－ジヨード－Ｌ－チロシンを指す。レボチロキシンは式Ｂに示す化学構造で表すことができる。
本明細書で使用される「レボチロキシン」（「Ｌ－チロキシン、テトラヨードチロニン及び「Ｔ４」としても知られる）という用語は、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェノキシ）－３，５－ジヨードフェニル）プロパン酸又はＯ－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェニル）－３，５－ジヨード－Ｌ－チロシンを指す。レボチロキシンは式Ｂに示す化学構造で表すことができる。
【0020】
【化2】
【0021】
本発明の過程において、「レボチロキシン」という用語はまた、式Ｃに示す化学構造によって表される分子の両性イオン形を包含する。
【0022】
【化3】
【0023】
本明細書で使用される「共結晶」という用語は、非イオン結合及び非共有結合によって会合する同じ結晶格子中の２つ以上の異なる分子及び／又はイオン性化合物から構成される結晶性物質を意味し、ここで、個々の分子及び／又はイオン性化合物の少なくとも２つが室温で固体である。
【0024】
本明細書中で使用される「水和物」という用語は、水が結晶構造の一部であるか又は結晶に取り込まれている（水内包物）など、結晶構造に協同しているか又は結晶構造に収容されている結晶性固体を指す。それによって、水は化学量論的又は非化学量論的な量で存在することができる。水が化学量論的な量で存在する場合、水和物はギリシャ数字の接頭辞を加えることによって言及してもよい。例えば、水和物は、水／化合物の化学量論に応じて、一水和物又は五水和物と呼ばれることがある。水分含量は、例えばＫａｒｌ－Ｆｉｓｃｈｅｒ電量分析によって測定することができる。
【0025】
本明細書中で使用される「脱水」（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｎｇ又はｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）という用語は、ホスト分子の結晶構造からの水の少なくとも部分的な除去を説明する。
【0026】
本明細書中で使用される「溶媒和物」という用語は、１種以上の有機溶媒が結晶構造の一部であるか又は結晶に取り込まれている（溶媒内包物）など、結晶構造に協同しているか又は結晶構造に収容されている結晶性固体を指す。それによって、１種以上の有機溶媒は化学量論的又は非化学量論的量で存在することができる。１種以上の有機溶媒が化学量論量で存在する場合、溶媒和物はギリシャ数字の接頭辞を加えることによって言及してもよい。例えば、溶媒和物は、溶媒／化合物の化学量論に応じて、半溶媒和物又は一溶媒和物と呼ばれることがある。溶媒含量は、例えば、ＧＣ、１Ｈ－ＮＭＲ、ＳＸＲＤ及び／又はＴＧＡ／ＭＳにより測定することができる。
【0027】
本明細書中で使用される「室温」という用語は、２０～３０℃の範囲の温度を指す。
【0028】
本明細書中で使用される「ジカルボン酸」という用語は、直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のジカルボン酸を指す。
【0029】
本明細書中で使用される「Ｃ２－８ジカルボン酸」という用語は、２～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のジカルボン酸を指し、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0030】
本明細書中で使用される「Ｃ２－６ジカルボン酸」という用語は、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のジカルボン酸を指し、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0031】
本明細書中で使用される「Ｃ２－４ジカルボン酸」という用語は、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のカルボン酸を指し、アスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0032】
本明細書中で使用される「Ｃ４ジカルボン酸」という用語は、４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のジカルボン酸を指し、アスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
本明細書中で使用される「２０～３０℃の範囲の温度で測定される」という用語は、標準条件下での測定を指す。通常、標準条件は２０～３０℃の範囲、すなわち室温での温度を意味する。標準条件は、約２２℃の温度を意味することができる。典型的には、標準条件は、相対湿度２０～７０％下での測定をさらに意味することができる。
【0034】
本明細書中で使用される粉末Ｘ線回折に関する「反射」という用語は、Ｘ線回折図におけるピークを意味し、このピークは、固体物質中の原子の平行な面によって散乱されたＸ線からの建設的干渉によって、ある回折角（ブラッグ角）において引き起こされるものであり、これは、長距離の位置的秩序における規則的かつ繰り返し的なパターンで分布している。このような固体物質は結晶性物質に分類されるが、非晶質物質は、長距離秩序を欠き、短距離秩序のみを示すため、広範囲に散乱する固体物質と定義される。文献によれば、長距離秩序は、例えば、約１００～１０００原子にわたって伸びるのに対し、短距離秩序は数原子にわたるのみである（Ｖｉｔａｌｉｊ Ｋ．Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ及びＰｅｔｅｒ Ｙ．Ｚａｖａｌｉｊ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００３、３頁による「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」参照）。
【0035】
粉末Ｘ線回折に関連して「本質的に同じ」という用語は、反射位置及び反射の相対強度のばらつきが考慮されることを意味する。例えば、２θ値の典型的な精度は±０．２°２θの範囲にあり、好ましくは±０．１°２θの範囲にある。したがって、通常３．７°２θに現れる反射は、標準条件下のほとんどのＸ線回折装置において、例えば、３．５°～３．９°２θの間、好ましくは、３．６°～３．８°２θの間で現れ得る。さらに、当業者は、相対反射強度が、結晶性の程度、好ましい配向、試料調製及び当業者に知られている他の因子によるばらつきと同様に装置間のばらつきを示し、定性的尺度としてのみ理解すべきであることを認識するであろう。
【0036】
赤外分光分析に関連して「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置及びピークの相対強度のばらつきが考慮されることを意味する。例えば、波数の値の典型的な精度は±４ｃｍ－１の範囲にあり、好ましくは±２ｃｍ－１の範囲にある。したがって、例えば１７６９ｃｍ－１におけるピークは、標準条件下でほとんどの赤外分光計で１７６５～１７７３ｃｍ－１の間、好ましくは１７６７～１７７１ｃｍ－１の間に現れ得る。ピーク強度は一致した図から導き出すことができるが、当業者は結晶性の程度、試料調製、測定方法及び他の因子によるピーク強度の相違が赤外分光法においても生じ得ることを認識するであろう。したがって、ピーク強度は定性的尺度としてのみ理解すべきである。
【0037】
ラマン分光法に関連して「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置及びピークの相対強度のばらつきを考慮しなければならないことを意味する。波数位置の精度は、機器の種類（例えば、ベンチトップ分散型、ベンチトップＦＴ又はハンドヘルド）に依存し得、典型的には±４ｃｍ－１の範囲にあり、好ましくは±２ｃｍ－１の範囲にある。したがって、例えば１２４２ｃｍ－１におけるピークは、標準条件下でほとんどのラマン分光計で１２３８～１２４６ｃｍ－１の間、好ましくは１２４０～１２４４ｃｍ－１の間に現れ得る。ピーク強度は一致した図から導き出すことができるが、当業者は、結晶性の程度、試料調製、測定方法及び他の因子によるピーク強度の相違がラマン分光法においても生じ得ることを認識するであろう。したがって、ピーク強度は定性的尺度としてのみ理解すべきである。
【0038】
本発明の共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶は、本明細書中では、図に「示されるような」粉末Ｘ線回折図又は赤外スペクトル又はラマンスペクトルを特徴とすると言うことができる。当業者は、機器の種類の変動、応答及び試料の方向性、試料の濃度、試料の純度、試料の履歴及び試料の調製における変動のような因子が、例えば、正確な反射又はピーク位置及び強度に関連する変動につながり得ることを理解する。しかし、本明細書に記載の図中のグラフデータと、未知の物理的形態について生成されたグラフデータとの比較、及び２組のグラフデータが同一の結晶形態に関係するという確認は、十分に当業者の知識の範囲内である。
【0039】
本明細書中で使用される「母液」という用語は、溶液からの固体の結晶化後に残る溶液を指す。
【0040】
レボチロキシン共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶に関連して本明細書で使用される「所定量」とは、所望の有効性成分含量を有する医薬組成物の調製に使用される、レボチロキシン共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶の初期量を指す。
【0041】
本明細書中で使用される、レボチロキシン共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶と関連した「有効量」という用語は、所望の治療又は予防効果を引き起こすレボチロキシン共結晶、特にレボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶の量を包含する。
【0042】
本明細書中で使用される「約」という用語は、値の統計的に意味のある範囲内にあることを意味する。このような範囲は、示された値又は範囲の１桁以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内、さらにより典型的には１％以内、及び最も典型的には０．１％以内であり得る。時に、そのような範囲は、与えられた値又は範囲の測定及び／又は決定のために使用される標準的方法の典型である実験誤差の範囲内にあることがある。
【0043】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、与えられた用量で有意な薬理活性を持たず、かつ医薬品有効成分に加えて医薬組成物に添加される物質を意味する。賦形剤は、とりわけ、ビヒクル、希釈剤、剥離剤、崩壊剤、溶解変性剤、吸収増強剤、安定剤又は製造助剤の機能をとり得る。賦形剤には、増量剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤が含まれ得る。
【0044】
本明細書中で使用される「増量剤」又は「希釈剤」という用語は、送達前に医薬品有効成分を希釈するために使用される物質を意味する。希釈剤及び増量剤も安定剤としても機能することができる。
【0045】
本明細書中で使用される「結合剤」という用語は、医薬品有効成分及び医薬的に許容可能な賦形剤を一緒に結合して、凝集性部分及び離散性部分を維持する物質を指す。
【0046】
本明細書中で使用される「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ又はｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」という用語は、固体の医薬組成物に加えると、投与後のその分割又は崩壊を容易にし、その迅速な溶解を可能にするために、可能な限り効率的に医薬品有効成分の放出を可能にする物質を指す。
【0047】
本明細書中で使用される「滑沢剤」という用語は、錠剤化又はカプセル化処理の間に圧縮粉末塊が装置に付着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される物質を指す。これらは、ダイからの錠剤の排出を助け、粉末流動を改善することができる。
【0048】
本明細書中で使用される「流動促進剤」という用語は、錠剤圧縮時の流動特性を改善し、アンチケーキ効果を生じるために、錠剤及びカプセル製剤に使用される物質を指す。
【図面の簡単な説明】
【0049】
【図1】レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む本発明の共結晶の代表的なＰＸＲＤを例示する。ｘ軸は散乱角度を°２θで示し、ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの相対強度を検出された光子の計数で示す。
【図2】レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む本発明の共結晶の代表的なＦＴＩＲスペクトルを例示する。ｘ軸はｃｍ－１で波数を示し、ｙ軸はパーセント透過率で相対強度を示す。
【図3】レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む本発明の共結晶の代表的なラマンスペクトルを示す。ｘ軸はｃｍ－１で波数を示し、ｙ軸はラマン強度を示す。
【図4】レボチロキシン及びＬ－酒石酸（ａ軸に沿った図）を含む本発明の共結晶の正投影の単位格子を図示する。
【図5】レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む本発明の共結晶の３０～２３０℃の範囲における代表的なＴＧＡ（上）曲線及びＤＳＣ（下）曲線を示す。ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示す。左のｙ軸は、熱流量をミリワット（ｍＷ）で示し、吸熱ピークは上昇している。右のｙ軸は、試料の質量（損失）を重量パーセント（重量％）で示す。
【図6】レボチロキシンナトリウム五水和物の３０～２３０℃の範囲における代表的なＴＧＡ（上）曲線及びＤＳＣ（下）曲線を示す。ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示す。左のｙ軸は、熱流量をミリワット（ｍＷ）で示し、吸熱ピークは上昇している。右のｙ軸は、試料の質量（損失）を重量パーセント（重量％）で示す。
【図7】初期試料（下）、０％ＲＨ及び４０℃で周囲の分子状酸素に３週間さらした試料（中央）及び６週間さらした試料（上）のレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む本発明の共結晶の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。ｘ軸は、６．５～８．５ｐｐｍの範囲での百万分の一（ｐｐｍ）で表した化学シフトを示す。
【図8】初期試料（下）、０％ＲＨ及び４０℃で周囲の分子状酸素に３週間さらした試料（中央）及び６週間さらした試料（上）のレボチロキシンナトリウム五水和物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。ｘ軸は、６．５～８．５ｐｐｍの範囲での百万分の一（ｐｐｍ）で表した化学シフトを示す。
【図9】レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む本発明の共結晶の代表的なＰＸＲＤを例示する。ｘ軸は散乱角度を°２θで示し、ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの相対強度を検出された光子の計数で示す。
【図10】レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む本発明の共結晶の代表的なＦＴＩＲスペクトルを例示する。ｘ軸はｃｍ－１で波数を示し、ｙ軸はパーセント透過率で相対強度を示す。
【図11】レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む本発明の共結晶の３０～２３０℃の範囲における代表的なＴＧＡ（上）曲線及びＤＳＣ（下）曲線を示す。ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示す。左のｙ軸は、熱流量をミリワット（ｍＷ）で示し、吸熱ピークは上昇している。右のｙ軸は、試料の質量（損失）を重量パーセント（重量％）で示す。
【図12】レボチロキシン及びシュウ酸を含む本発明の共結晶の代表的なＰＸＲＤを例示する。ｘ軸は散乱角度を°２θで示し、ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの相対強度を検出された光子の計数で示す。
【図13】レボチロキシン及びシュウ酸を含む本発明の共結晶の代表的なＦＴＩＲスペクトルを例示する。ｘ軸はｃｍ－１で波数を示し、ｙ軸はパーセント透過率で相対強度を示す。
【図14】初期試料（下）、０％ＲＨ及び４０℃で周囲の分子状酸素に３週間さらした試料（中央）及び６週間さらした試料（上）のレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む本発明の共結晶の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。ｘ軸は、６．５～８．５ｐｐｍの範囲での百万分の一（ｐｐｍ）で表した化学シフトを示す。
【図15】初期試料（下）、０％ＲＨ及び４０℃で周囲の分子状酸素に３週間さらした試料（中央）及び６週間さらした試料（上）のレボチロキシン及びシュウ酸を含む本発明の共結晶の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。ｘ軸は、６．５～８．５ｐｐｍの範囲での百万分の一（ｐｐｍ）で表した化学シフトを示す。
【発明を実施するための形態】
【0050】
本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸を含む共結晶に関する。Ｃ２－６ジカルボン酸は、好ましくは、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択され、ここでシュウ酸が特に好ましく、酒石酸が最も好ましい。酒石酸は、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸及びＤＬ－酒石酸からなる群から選択され得る。最も好ましくは、酒石酸はＬ－酒石酸である。
【0051】
レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸のモル比は、１．０：０．８～１．２の範囲にあり、好ましくは１．０：０．９～１．１の範囲にあり、さらにより好ましくは１．００：０．９５～１．０５の範囲にあり、最も好ましくはモル比は１．０：１．０である。１つの実施形態において、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸のモル比は、１．０：１．８～２．２の範囲にあり、好ましくは１．０：１．９～２．１の範囲にあり、さらにより好ましくは１．００：１．９５～２．０５の範囲にあり、最も好ましくはモル比は１．０：２．０である。
【0052】
特定の好ましい実施形態において、本発明は、レボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む前記の共結晶に関する。
【0053】
レボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶は、結晶性固体を特徴付けるための製薬業界の分野で周知の分析方法によって特徴づけられ得る。このような方法は、ＰＸＲＤ、ＳＸＲＤ、ＦＴＩＲ、ＤＳＣ及びＴＧＡを含むが、これらに限定されない。レボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶は、前記の分析方法の１つによって、又はそのうちの２つ以上を組み合わせることによって特徴づけられ得る。特に、レボチロキシン及びＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む本発明の共結晶は、以下の実施形態のいずれか１つによって、又は以下の実施形態の２つ以上を組み合わせることによって特徴づけられ得る。
【0054】
＜レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶＞
第１の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したときに、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（３．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°、（２１．４±０．２）°及び（２２．９±０．２）°。
第１の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したときに、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（３．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°及び（２２．９±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°、（２１．４±０．２）°及び（２２．９±０．２）°。
【0055】
別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したときに、（３．７±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２０．９±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．２±０．２）°及び（２５．６±０．２）°の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0056】
さらなる実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したときに、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（３．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．７±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．７±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．７±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°、（２１．４±０．１）°及び（２２．９±０．１）°。
（３．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．７±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．７±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°及び（２２．９±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．７±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°、（２１．４±０．１）°及び（２２．９±０．１）°。
【0057】
さらに別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したときに、（３．７±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２０．９±０．１）°、（２１．４±０．１）°、（２２．７±０．１）°、（２２．９±０．１）°、（２３．２±０．１）°及び（２５．６±０．１）°の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0058】
さらに別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、本発明の図１に示されたものと本質的に同じＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0059】
１つの実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の波数のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１及び（１１２８±４）ｃｍ－１又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１、（１１２８±４）ｃｍ－１及び（８２２±４）ｃｍ－１又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１、（１１２８±４）ｃｍ－１、（８２２±４）ｃｍ－１及び（６５６±４）ｃｍ－１又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（３１２８±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１、（１１２８±４）ｃｍ－１、（８２２±４）ｃｍ－１及び（６５６±４）ｃｍ－１。
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１及び（１２２１±４）ｃｍ－１、又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１及び（１１２８±４）ｃｍ－１又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１、（１１２８±４）ｃｍ－１及び（８２２±４）ｃｍ－１又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１、（１１２８±４）ｃｍ－１、（８２２±４）ｃｍ－１及び（６５６±４）ｃｍ－１又は
（３４７１±４）ｃｍ－１、（３１２８±４）ｃｍ－１、（１７６９±４）ｃｍ－１、（１５８６±４）ｃｍ－１、（１４３３±４）ｃｍ－１、（１２８２±４）ｃｍ－１、（１２２１±４）ｃｍ－１、（１１２８±４）ｃｍ－１、（８２２±４）ｃｍ－１及び（６５６±４）ｃｍ－１。
【0060】
別の実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の波数のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１及び（１１２８±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１、（１１２８±２）ｃｍ－１及び（８２２±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１、（１１２８±２）ｃｍ－１、（８２２±２）ｃｍ－１及び（６５６±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（３１２８±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１、（１１２８±２）ｃｍ－１、（８２２±２）ｃｍ－１及び（６５６±２）ｃｍ－１。
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１及び（１２２１±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１及び（１１２８±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１、（１１２８±２）ｃｍ－１及び（８２２±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１、（１１２８±２）ｃｍ－１、（８２２±２）ｃｍ－１及び（６５６±２）ｃｍ－１、又は
（３４７１±２）ｃｍ－１、（３１２８±２）ｃｍ－１、（１７６９±２）ｃｍ－１、（１５８６±２）ｃｍ－１、（１４３３±２）ｃｍ－１、（１２８２±２）ｃｍ－１、（１２２１±２）ｃｍ－１、（１１２８±２）ｃｍ－１、（８２２±２）ｃｍ－１及び（６５６±２）ｃｍ－１。
【0061】
さらに別の実施形態では、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴにおいて測定したときに、本発明の図２に示されたものと本質的に同じＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0062】
１つの実施形態において、本発明は、ＲＴ及び波長７８５ｎｍで測定したとき、以下の波数のピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１５８７±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１、（１０４１±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１、（１０４１±４）ｃｍ－１、（８５２±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１、（１０４１±４）ｃｍ－１、（８５２±４）ｃｍ－１、（８２３±４）ｃｍ－１及び（３８１±４）ｃｍ－１。
（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１５８７±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１、（１０４１±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１、（１０４１±４）ｃｍ－１、（８５２±４）ｃｍ－１及び（８２３±４）ｃｍ－１、又は
（１７３２±４）ｃｍ－１、（１５８７±４）ｃｍ－１、（１４５２±４）ｃｍ－１、（１２８３±４）ｃｍ－１、（１２４２±４）ｃｍ－１、（１０５６±４）ｃｍ－１、（１０４１±４）ｃｍ－１、（８５２±４）ｃｍ－１、（８２３±４）ｃｍ－１及び（３８１±４）ｃｍ－１。
【0063】
別の実施形態において、本発明は、ＲＴ及び波長７８５ｎｍで測定したとき、以下の波数のピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１５８７±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１、（１０４１±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１、（１０４１±２）ｃｍ－１、（８５２±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１、（１０４１±２）ｃｍ－１、（８５２±２）ｃｍ－１、（８２３±２）ｃｍ－１及び（３８１±２）ｃｍ－１。
（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１５８７±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１、（１０４１±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１、（１０４１±２）ｃｍ－１、（８５２±２）ｃｍ－１及び（８２３±２）ｃｍ－１、又は
（１７３２±２）ｃｍ－１、（１５８７±２）ｃｍ－１、（１４５２±２）ｃｍ－１、（１２８３±２）ｃｍ－１、（１２４２±２）ｃｍ－１、（１０５６±２）ｃｍ－１、（１０４１±２）ｃｍ－１、（８５２±２）ｃｍ－１、（８２３±２）ｃｍ－１及び（３８１±２）ｃｍ－１。
【0064】
さらに別の実施形態では、本発明は、２０～３０℃の範囲の温度及び波長７８５ｎｍで測定したときに、本発明の図３に示されたものと本質的に同じラマンスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0065】
さらなる実施形態において、本発明は、空間群Ｐ２１２１２１を有する単斜晶単位格子を示すことを特徴とするレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。好ましくは、単位格子は、０．７１０７３オングストロームの波長を有するＭｏ－Ｋα１，２放射線で（１７３±２）Ｋにおいて単結晶Ｘ線回折で測定したとき、以下のパラメータを有する。
ａ＝５．７６００（４）オングストローム
ｂ＝１０．４５５１（５）オングストローム
ｃ＝４６．８６２０（１８）オングストローム
アルファ＝９０°
ベータ＝９０°
ガンマ＝９０°。
ａ＝５．７６００（４）オングストローム
ｂ＝１０．４５５１（５）オングストローム
ｃ＝４６．８６２０（１８）オングストローム
アルファ＝９０°
ベータ＝９０°
ガンマ＝９０°。
【0066】
本発明はまた、共結晶がエタノール溶媒和物、好ましくはエタノール一溶媒和物であることを特徴とする前記の実施形態のいずれか１つに記載されたレボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0067】
好ましくは、本発明は、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びエタノールのモル比が、１．０：０．８～１．２：０．８～１．２、好ましくは１．０：０．９～１．１：０．９～１．１、さらにより好ましくは１．００：０．９５～１．０５：０．９５～１．０５の範囲であり、最も好ましくはモル比が１．０：１．０：１．０であることを特徴とする、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びエタノールを含む共結晶に関する。
【0068】
あるいは、本発明は、式Ｄに描かれているような分子構造を有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びエタノールを含む共結晶であって、ｎ及びｍは、互いに独立して、０．８～１．２、好ましくは０．９～１．１、より好ましくは０．９５～１．０５の範囲である共結晶に関する。最も好ましくは、ｎ及びｍは１．０である。
【0069】
【化4】
【0070】
特に、本発明は、式Ｅに描かれているような分子構造を有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びエタノールを含む共結晶であって、ｎ及びｍは、互いに独立して、０．８～１．２、好ましくは０．９～１．１、より好ましくは０．９５～１．０５の範囲である共結晶に関する。最も好ましくは、ｎ及びｍは１．０である。
【0071】
【化5】
【0072】
１つの実施形態において、本発明は、１５Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（１４９±５）℃、好ましくは（１４９±３）℃、より好ましくは（１４９±１）℃の開始温度を有する吸熱ピーク、好ましくは第１の吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有すること特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0073】
さらなる実施形態において、本発明は、１５Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（１６５±５）℃、好ましくは（１６５±３）℃、より好ましくは（１６５±１）℃のピーク最高温度を有する吸熱ピーク、好ましくは第１の吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0074】
さらに別の実施形態では、本発明は、１５Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（１８０±５）℃、好ましくは（１８０±３）℃、より好ましくは（１８０±１）℃の開始温度を有する吸熱ピーク、好ましくは第２の吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0075】
さらに別の実施形態において、本発明は、１５Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（１９７±５）℃、好ましくは（１９７±３）℃、より好ましくは（１９７±１）℃のピーク最高温度を有する吸熱ピーク、好ましくは第２の吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、レボチロキシン及びＬ－酒石酸を含む共結晶に関する。
【0076】
さらなる態様において、本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸を含む共結晶の製造方法であって、以下を含む製造方法に関する。
（ａ） レボチロキシン、ジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸及び適切な溶媒を含む混合物であって、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸のモル比は、１：１．５～１：２．５の範囲である混合物を提供し、
（ｂ） （ａ）で得た混合物を撹拌し、
（ｃ） （ｂ）で得た共結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｄ） 任意に（ｃ）で得た単離された共結晶を洗浄し、
（ｅ） 工程（ｃ）又は（ｄ）で得た共結晶を乾燥させる。
（ａ） レボチロキシン、ジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸及び適切な溶媒を含む混合物であって、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸のモル比は、１：１．５～１：２．５の範囲である混合物を提供し、
（ｂ） （ａ）で得た混合物を撹拌し、
（ｃ） （ｂ）で得た共結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｄ） 任意に（ｃ）で得た単離された共結晶を洗浄し、
（ｅ） 工程（ｃ）又は（ｄ）で得た共結晶を乾燥させる。
【0077】
レボチロキシンは市販されている（例：ａｂｃｒ ＧｍｂＨ）。ジカルボン酸は、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸であり、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸（Ｄ－異性体、Ｌ－異性体及びラセミ体を含む）、フマル酸、グルタミン酸（Ｄ－異性体、Ｌ－異性体及びラセミ体を含む）、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸（Ｄ－異性体、Ｌ－異性体及びラセミ体を含む）、マロン酸、シュウ酸、コハク酸及び酒石酸（Ｄ－異性体、Ｌ－異性体及びラセミ体を含む）からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｌ－酒石酸が、本方法において共結晶構成材として使用される。
【0078】
本方法の工程（ａ）では、過剰の共結晶構成材（ｆｏｍｅｒ）が使用される。適用されるレボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸のモル比は、１．０：１．５～２．５、好ましくは１．０：１．８～２．２、より好ましくは１．０：１．９～２．１からの範囲であり、最も好ましくはモル比は１．０：２．０である。
【0079】
工程（ａ）で使用できる適切な溶媒は、好ましくは、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール及びイソプロパノール、又はそれらの任意の混合物からなる群からから選択される。最も好ましくは、エタノールが、本方法において溶媒として使用される。
【0080】
工程（ａ）で提供される混合物のレボチロキシン濃度は約３０～５０ｇ／Ｌの範囲にあり、最も好ましくはレボチロキシン濃度は約４０ｇ／Ｌである。
【0081】
共結晶化は、工程（ａ）で供給された混合物を撹拌することによって達成される。撹拌は、レボチロキシン出発材料の少なくともかなりの部分、好ましくはすべてが所望の共結晶に変換するのに十分な期間実施され得る。好ましくは、撹拌は室温で数時間～数日間の範囲で行われる。撹拌は２時間～７日間の範囲で、例えば、約３日間行うことができる。当業者は、混合物から試料を採取し、例えば、粉末Ｘ線回折によって試料を分析することによって、所望の共結晶へのレボチロキシンの変換を監視することができる。レボチロキシン出発材料及び共結晶構成材の特定の特徴的な反射がもはや粉末Ｘ線回折図で検出できなくなった場合には、撹拌を止めることができる。
【0082】
所望のレボチロキシン共結晶が得られたか、又は好ましくは本質的に純粋な形でレボチロキシン共結晶が得られたならば、共結晶の少なくとも一部は母液から分離される。好ましくは、共結晶は、濾過、遠心分離又はデカンテーションなどの任意の従来の方法によって、より好ましくは濾過又は遠心分離によって、最も好ましくは濾過によって母液から分離される。
【0083】
任意に、さらなる工程において、単離された共結晶は適切な溶媒で洗浄される。最も好ましいのは、任意の洗浄工程にエタノールを用いることである。
【0084】
得られた共結晶は最終的に乾燥させる。乾燥は、約２０～８０℃の範囲、好ましくは約２０～４０℃の範囲の温度で行うことができ、最も好ましくは乾燥はＲＴで行う。乾燥は、約１～７２時間、好ましくは約２～４８時間、より好ましくは約４～２４時間、最も好ましくは約６～１８時間の範囲の期間行うことができる。乾燥は、周囲圧力及び／又は減圧下で行うことができる。好ましくは、乾燥は約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下の圧力で行われ、例えば、乾燥のために約２５ｍｂａｒの真空が適用される。
【0085】
＜レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶＞
別の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
（３．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（２０．２±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（８．９±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（８．９±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°、（２２．４±０．２）°及び（２３．０±０．２）°。
別の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
（３．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（２０．２±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（８．９±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°及び（２２．４±０．２）°、又は
（３．７±０．２）°、（８．９±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°、（２２．４±０．２）°及び（２３．０±０．２）°。
【0086】
さらに別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、（３．７±０．２）°、(１７．７±０．２)°、（２０．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．０±０．２）°、（２２．４±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２３．０±０．２）°、（２５．１±０．２）°及び（２６．０±０．２）°の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0087】
さらなる実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
（３．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（２０．２±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（８．９±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（８．９±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°、（２２．４±０．１）°及び（２３．０±０．１）°。
（３．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（２０．２±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（８．９±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°及び（２２．４±０．１）°、又は
（３．７±０．１）°、（８．９±０．１）°、（１２．４±０．１）°、（１３．９±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°、（２２．４±０．１）°及び（２３．０±０．１）°。
【0088】
さらに別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、（３．７±０．１）°、（１７．７±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．０±０．１）°、（２２．４±０．１）°、（２２．７±０．１）°、（２３．０±０．１）°、（２５．１±０．１）°及び（２６．０±０．１）°の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0089】
さらに別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、本発明の図９に示されたものと本質的に同じＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0090】
１つの実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の波数のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１、（１０８４±４）ｃｍ－１及び（９９２±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１、（１０８４±４）ｃｍ－１、（９９２±４）ｃｍ－１及び（７５３±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１、（１０８４±４）ｃｍ－１、（９９２±４）ｃｍ－１、（７５３±４）ｃｍ－１及び（６６１±４）ｃｍ－１。
（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１、（１０８４±４）ｃｍ－１及び（９９２±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１、（１０８４±４）ｃｍ－１、（９９２±４）ｃｍ－１及び（７５３±４）ｃｍ－１、又は
（３４５６±４）ｃｍ－１、（１７６８±４）ｃｍ－１、（１７２２±４）ｃｍ－１、（１５８８±４）ｃｍ－１、（１４４０±４）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１、（１０８４±４）ｃｍ－１、（９９２±４）ｃｍ－１、（７５３±４）ｃｍ－１及び（６６１±４）ｃｍ－１。
【0091】
別の実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の波数のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１、（１０８４±２）ｃｍ－１及び（９９２±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１、（１０８４±２）ｃｍ－１、（９９２±２）ｃｍ－１及び（７５３±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１、（１０８４±２）ｃｍ－１、（９９２±２）ｃｍ－１、（７５３±２）ｃｍ－１及び（６６１±２）ｃｍ－１。
（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±４）ｃｍ－１及び（１０８４±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１、（１０８４±２）ｃｍ－１及び（９９２±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１、（１０８４±２）ｃｍ－１、（９９２±２）ｃｍ－１及び（７５３±２）ｃｍ－１、又は
（３４５６±２）ｃｍ－１、（１７６８±２）ｃｍ－１、（１７２２±２）ｃｍ－１、（１５８８±２）ｃｍ－１、（１４４０±２）ｃｍ－１、（１２３８±２）ｃｍ－１、（１０８４±２）ｃｍ－１、（９９２±２）ｃｍ－１、（７５３±２）ｃｍ－１及び（６６１±２）ｃｍ－１。
【0092】
さらに別の実施形態では、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴにおいて測定したとき、本発明の図１０に示されたものと本質的に同じＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0093】
好ましくは、本発明は、１．０：０．８～１．２：０．８～１．２、好ましくは１．０：０．９～１．１：０．９～１．１、さらにより好ましくは１．００：０．９５～１．０５：０．９５～１．０５の範囲において、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸のモル比を有ることを特徴とするレボチロキシン、酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関し、最も好ましくはモル比は１．０：１．０：１．０である。
【0094】
あるいは、本発明は、式Ｆに描かれるような分子構造を有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0095】
【化6】
【0096】
特に、本発明は、式Ｇに描かれるような分子構造を有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0097】
【化7】
【0098】
１つの実施形態では、本発明は、２０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（１５１±５）℃、好ましくは（１５１±３）℃、より好ましくは（１５１±１）℃の開始温度を有する吸熱ピーク、好ましくは第１の吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0099】
さらなる実施形態において、本発明は、２０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（１６２±５）℃、好ましくは（１６２±３）℃、より好ましくは（１６２±１）℃の温度でピーク最大値を有する吸熱ピーク、好ましくは第１の吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とするレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸を含む共結晶に関する。
【0100】
さらなる態様において、本発明は、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸、及びＬ－乳酸を含む共結晶の調製のための方法であって、以下を含む上記実施形態のいずれか１つに定義される方法に関する。
（ａ） レボチロキシン、Ｌ－酒石酸、Ｌ－乳酸及び適切な溶媒を含む混合物であって、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸のモル比は、約１．０：２．０：８．０の範囲である混合物を提供し、
（ｂ） （ａ）で得た混合物を撹拌し、
（ｃ） （ｂ）で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｄ） 任意に（ｃ）で得た単離された結晶を洗浄し、
（ｅ） 工程（ｃ）又は（ｄ）で得た結晶を乾燥させる。
（ａ） レボチロキシン、Ｌ－酒石酸、Ｌ－乳酸及び適切な溶媒を含む混合物であって、レボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸のモル比は、約１．０：２．０：８．０の範囲である混合物を提供し、
（ｂ） （ａ）で得た混合物を撹拌し、
（ｃ） （ｂ）で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｄ） 任意に（ｃ）で得た単離された結晶を洗浄し、
（ｅ） 工程（ｃ）又は（ｄ）で得た結晶を乾燥させる。
【0101】
市販のレボチロキシン（例えば、ａｂｃｒ ＧｍｂＨから）は、工程（ａ）において、共結晶構成材である、過剰のＬ－酒石酸及びＬ－乳酸で処理される。それによって適用されるレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びＬ－乳酸のモル比は、約１．０：２．０：８．０の範囲である。
【0102】
工程（ａ）で用いることができる適切な溶媒は、好ましくは、エーテル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチル又はそれらの任意の混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、酢酸イソブチルが、本方法において溶媒として使用される。
【0103】
工程（ａ）で提供される混合物のレボチロキシン濃度は、溶媒又は溶媒混合物１Ｌ当たり約８０～１２０ｇの範囲にあり、最も好ましくは、レボチロキシン濃度は、溶媒又は溶媒混合物１Ｌ当たり約１００ｇである。
【0104】
共結晶化は、工程（ａ）で提供された混合物を撹拌することによって達成される。撹拌は室温で行うことができる。より好ましくは、撹拌は、約１０℃～２０℃の範囲の温度で行うことができる。特定の好ましい実施形態において、撹拌は、温度を１０℃～２０℃の範囲の間で変化させることによって行うことができる。撹拌は、レボチロキシン出発材料の少なくともかなりの部分、好ましくはすべてがレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶に変換されるのに十分な期間実施することができる。それゆえ、撹拌期間は数時間～数日の範囲であることができ、例えば、撹拌は約２時間～１０日の範囲の期間、例えば、約７日間行うことができる。当業者は、混合物から試料を採取し、例えば粉末Ｘ線回折により試料を分析することにより、レボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶へのレボチロキシンの変換を監視することができる。レボチロキシン出発材料及び適用された共結晶構成材の特定の特徴的な反射が粉末Ｘ線回折図においてもはや検出できない場合には、撹拌を停止することができる。
【0105】
所望のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶が得られたか、又は好ましくは本質的に純粋な形で該共結晶が得られたならば、結晶の少なくとも一部が母液から分離される。好ましくは、結晶は、濾過、遠心分離又はデカンテーションなどの任意の従来の方法によって、より好ましくは濾過又は遠心分離によって、最も好ましくは濾過によって母液から分離される。
【0106】
任意に、さらなる工程において、単離された結晶を適切な溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチルからなる群から選択される１種以上のエーテルで洗浄する。最も好ましくは、任意の洗浄工程に酢酸イソブチルが使用される。
【0107】
得られた結晶を最終的に乾燥させる。乾燥は、約２０～８０℃の範囲、好ましくは約２０～４０℃の範囲の温度で行うことができ、最も好ましくは乾燥はＲＴで行う。乾燥は、約１～７２時間、好ましくは約２～４８時間、より好ましくは約４～２４時間、最も好ましくは約６～１８時間の範囲の期間行うことができる。乾燥は、周囲圧力及び／又は減圧下で行うことができる。好ましくは、乾燥は約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下の圧力で行われ、例えば、乾燥のために約２５ｍｂａｒの真空が適用される。
【0108】
＜レボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶＞
別の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°、（２２．２±０．２）°及び（２２．７±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°、（２２．２±０．２）°、（２２．７±０．２）°及び（２３．５±０．２）°。
別の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°、（２２．２±０．２）°及び（２２．７±０．２）°、又は
（３．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°、（２２．２±０．２）°、（２２．７±０．２）°及び（２３．５±０．２）°。
【0109】
さらなる実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、以下の２θ角において反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１８．２±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°、（２２．２±０．１）°及び（２２．７±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１８．２±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°、（２２．２±０．１）°、（２２．７±０．１）°及び（２３．５±０．１）°。
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２２．２±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．２）°、（１６．７±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２２．２±０．２）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１８．２±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°、（２２．２±０．１）°及び（２２．７±０．１）°、又は
（３．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１３．７±０．１）°、（１６．７±０．１）°、（１８．２±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２０．５±０．１）°、（２２．２±０．１）°、（２２．７±０．１）°及び（２３．５±０．１）°。
【0110】
さらに別の実施形態では、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍのＣｕ－Ｋα１，２放射線を用いてＲＴにおいて測定したとき、本発明の図１２に示されたものと本質的に同じＰＸＲＤを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
【0111】
１つの実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴで測定したとき、以下の波数のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
（１６３１±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１、（１１５０±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１、（１１５０±４）ｃｍ－１、（１０３９±４）、及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１、（１１５０±４）ｃｍ－１、（１０３９±４）、（７９７±４）及び（７０８±４）ｃｍ－１。
（１６３１±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１、（１１５０±４）ｃｍ－１及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１、（１１５０±４）ｃｍ－１、（１０３９±４）、及び（７０８±４）ｃｍ－１、又は
（３４６６±４）ｃｍ－１、（１７２６±４）ｃｍ－１、（１６３１±４）ｃｍ－１、（１５８５±４）ｃｍ－１、（１５１８±４）ｃｍ－１、（１４３２±４）ｃｍ－１、（１１５０±４）ｃｍ－１、（１０３９±４）、（７９７±４）及び（７０８±４）ｃｍ－１。
【0112】
別の実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴで測定したとき、以下の波数のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
（１６３１±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１、（１１５０±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１、（１１５０±２）ｃｍ－１、（１０３９±２）、及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１、（１１５０±２）ｃｍ－１、（１０３９±２）、（７９７±２）及び（７０８±２）ｃｍ－１。
（１６３１±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１、（１１５０±２）ｃｍ－１及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１、（１１５０±２）ｃｍ－１、（１０３９±２）、及び（７０８±２）ｃｍ－１、又は
（３４６６±２）ｃｍ－１、（１７２６±２）ｃｍ－１、（１６３１±２）ｃｍ－１、（１５８５±２）ｃｍ－１、（１５１８±２）ｃｍ－１、（１４３２±２）ｃｍ－１、（１１５０±２）ｃｍ－１、（１０３９±２）、（７９７±２）及び（７０８±２）ｃｍ－１。
【0113】
さらに別の実施形態では、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いてＲＴで測定したとき、本発明の図１３に示されたものと本質的に同じＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
【0114】
本発明はまた、共結晶がエタノール溶媒和物、好ましくはエタノール一溶媒和物であることを特徴とする前記で定義された実施形態のいずれか１つに記載されたレボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶に関する。
【0115】
好ましくは、本発明は、１．０：０．８～１．２：０．８～１．２、好ましくは１．０：０．９～１．１：０．９～１．１、さらにより好ましくは１．００：０．９５～１．０５：０．９５～１．０５の範囲のレボチロキシン、シュウ酸及びエタノールのモル比を有することを特徴とするレボチロキシン、シュウ酸及びエタノールを含む共結晶に関し、最も好ましくはモル比が１．０：１．０：１．０である。別の実施形態では、レボチロキシン、シュウ酸及びエタノールを含む共結晶は、１．０：１．８～２．２：０．８～１．２、好ましくは１．０：１．９～２．１：０．９～１．１、より好ましくは１．００：１．９５～２．０５：０．９５～１．０５の範囲でレボチロキシン、シュウ酸及びエタノールのモル比を有することを特徴とすることができ、最も好ましくはモル比は１．０：２．０：１．０である。
【0116】
あるいは、本発明は、式Ｈに描かれるような分子構造を有することを特徴とするレボチロキシン、シュウ酸及びエタノールを含む共結晶に関する。
【0117】
【化8】
【0118】
別の実施形態では、ｎは１．８～２．２、好ましくは１．９～２．１、より好ましくは１．９５～２．０５の範囲にあり、最も好ましくはｎは２．０であり、一方ｍは０．８～１．２、好ましくは０．９～１．１、より好ましくは０．９５～１．０５の範囲にあり、最も好ましくはｍは１．０である。
【0119】
特に、本発明は、式Ｉに描かれるような分子構造を有することを特徴とするレボチロキシン、シュウ酸及びエタノールを含む共結晶に関する。
【0120】
【化9】
【0121】
別の実施形態では、ｎは１．８～２．２、好ましくは１．９～２．１、より好ましくは１．９５～２．０５の範囲にあり、最も好ましくはｎは２．０であり、一方ｍは０．８～１．２、好ましくは０．９～１．１、より好ましくは０．９５～１．０５の範囲にあり、最も好ましくはｍは１．０である。
【0122】
さらなる態様において、本発明は、レボチロキシン及びシュウ酸を含む共結晶の調製のための方法であって、以下を含む前記実施形態のいずれか１つに定義される方法に関する。
（ａ） レボチロキシン、シュウ酸及び適切な溶媒を含む混合物であって、レボチロキシン及びシュウ酸のモル比は、約１．０：２．０の範囲である混合物を提供し、
（ｂ） （ａ）で得た混合物を撹拌し、
（ｃ） （ｂ）で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｄ） 任意に（ｃ）で得た単離された結晶を洗浄し、
（ｅ） 工程（ｃ）又は（ｄ）で得た結晶を乾燥させる。
（ａ） レボチロキシン、シュウ酸及び適切な溶媒を含む混合物であって、レボチロキシン及びシュウ酸のモル比は、約１．０：２．０の範囲である混合物を提供し、
（ｂ） （ａ）で得た混合物を撹拌し、
（ｃ） （ｂ）で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｄ） 任意に（ｃ）で得た単離された結晶を洗浄し、
（ｅ） 工程（ｃ）又は（ｄ）で得た結晶を乾燥させる。
【0123】
市販のレボチロキシン（例えば、ａｂｃｒ ＧｍｂＨから）は、工程（ａ）で共結晶構成材である、過剰のシュウ酸で処理される。それによって適用されるレボチロキシン及びシュウ酸のモル比は、約１．０：２．０の範囲である。
【0124】
工程（ａ）で用いることができる適切な溶媒は、好ましくは、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール及びイソプロパノール又はそれらの任意の混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、エタノールが本方法における溶媒として使用される。
【0125】
工程（ａ）で提供される混合物のレボチロキシン濃度は、溶媒又は溶媒混合物１Ｌ当たり約８０～１２０ｇの範囲にあり、最も好ましくは、レボチロキシン濃度は、溶媒又は溶媒混合物１Ｌ当たり約１００ｇである。
【0126】
共結晶化は、工程（ａ）で提供された混合物を撹拌することによって達成される。撹拌は室温で行うことができる。より好ましくは、撹拌は、約１０℃～２０℃の範囲の温度で行うことができる。特定の好ましい実施形態において、撹拌は、温度を１０℃～２０℃の範囲の間で変化させることによって行うことができる。撹拌は、レボチロキシン出発材料の少なくともかなりの部分、好ましくはすべてがレボチロキシンシュウ酸共結晶に変換するのに十分な期間実施することができる。それゆえ、撹拌期間は数時間～数日の範囲であることがおでき、例えば、撹拌は約２時間～１０日の範囲、例えば、約５日の期間実施することができる。当業者は、混合物から試料を採取し、例えば、粉末Ｘ線回折により試料を分析することにより、レボチロキシンシュウ酸共結晶へのレボチロキシンの変換を監視することができる。レボチロキシン出発材料及び適用された共結晶構成材の特定の特徴的な反射が粉末Ｘ線回折図においてもはや検出できない場合には、撹拌を停止することができる。
【0127】
所望のレボチロキシンシュウ酸共結晶が得られたか、又は好ましくは本質的に純粋な形でレボチロキシンシュウ酸共結晶が得られたならば、結晶の少なくとも一部は母液から分離される。好ましくは、結晶は、濾過、遠心分離又はデカンテーションなどの任意の従来の方法によって、より好ましくは濾過又は遠心分離によって、最も好ましくは濾過によって母液から分離される。
【0128】
任意に、さらなる工程において、単離された結晶を適切な溶媒で洗浄し、適切な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール及びイソプロパノール、又はそれらの任意の混合物からなる群から選択することができる。最も好ましくは、任意の洗浄工程にはエタノールが用いられる。
【0129】
得られた結晶は最終的に乾燥させる。乾燥は、約２０～４０℃の範囲の温度で行うことができ、好ましくは乾燥はＲＴで行う。乾燥は、約１～７２時間、好ましくは約２～４８時間、より好ましくは約４～２４時間、最も好ましくは約６～１８時間の範囲の期間行うことができる。乾燥は、周囲圧力及び／又は減圧下で行うことができる。好ましくは、乾燥は約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下の圧力で行われ、例えば、乾燥のために約２５ｍｂａｒの真空が適用される。
【0130】
＜医薬組成物及び医薬用途＞
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製のための、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製のための、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶の使用に関する。
【0131】
さらなる態様において、本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を、好ましくは所定量及び／又は有効量で含む共結晶と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
【0132】
好ましくは、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶の所定量及び／又は有効量は、最終的なレボチロキシン共結晶容量が無水レボチロキシンナトリウムとして計算される２５～３００マイクログラムのレボチロキシンナトリウム用量に相当するように選択される。例えば、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶の所定量及び／又は有効量は、最終的なレボチロキシン共結晶用量が、無水レボチロキシンナトリウムとして計算される２５マイクログラム、５０マイクログラム、７５マイクログラムｍｇ、８８マイクログラム、１００マイクログラム、１１２マイクログラム、１２５マイクログラム、１３７マイクログラム、１５０マイクログラム、１７５マイクログラム、２００マイクログラム又は３００マイクログラムのレボチロキシンナトリウム用量に相当するように選択される。
【0133】
本発明の医薬組成物に含まれる少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは、増量剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0134】
好ましくは、前記のような本発明の医薬組成物は、経口固体剤形である。特定の好ましい実施形態では、経口固体剤形は錠剤又はカプセルであり、最も好ましくは錠剤である。
【0135】
錠剤は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶と、増量剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤とを混合することによって調製することができる。任意に、圧縮の前に、乾式又は湿式造粒工程のような造粒工程を行う。
【0136】
カプセルは、レボチロキシンとジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶と、増量剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤とを混合し、ブレンドをカプセルに充填することによって調製することができる。カプセルシェルはゼラチンシェルかヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルであることができる。
【0137】
さらなる態様において、本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶、医薬として使用するための前記態様及びそれらの対応する実施形態のいずれか１つで定義された共結晶を含む組成物又は医薬組成物に関する。
【0138】
さらに別の態様において、本発明は、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む共結晶、甲状腺機能低下症の治療に使用する前記態様及びそれらの対応する実施形態のいずれかで定義される共結晶を含む組成物又は医薬組成物に関する。
【0139】
別の好ましい実施形態において、本発明は、甲状腺機能低下症を治療及び／又は予防する方法であって、レボチロキシン及びジカルボン酸、好ましくはＣ２－８ジカルボン酸、より好ましくはＣ２－６ジカルボン酸、さらにより好ましくはＣ２－４ジカルボン酸、最も好ましくはＣ４ジカルボン酸、特にＬ－酒石酸又はシュウ酸を含む有効量の共結晶を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【実施例】
【0140】
以下の非限定的な例は、開示のための例示であり、いかなる方法においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0141】
［実施例１：レボチロキシンＬ－酒石酸共結晶の調製］
レボチロキシン（１０１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｌ－酒石酸（３９３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）の混合物を、２５０ｒｐｍの速度でマグネチックスターラーで３日間撹拌した。その後、吸引フィルターを用いる濾過により固形物を採取し、冷エタノール（約５ｍＬ）で洗浄した。次に、材料を室温で濾紙上に０．５時間放置した後、さらに室温で減圧（５０ｍｂａｒ）下で１２時間乾燥させ、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶１２３０ｍｇ（理論値の９６％の収率）を得た。
レボチロキシン（１０１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｌ－酒石酸（３９３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）の混合物を、２５０ｒｐｍの速度でマグネチックスターラーで３日間撹拌した。その後、吸引フィルターを用いる濾過により固形物を採取し、冷エタノール（約５ｍＬ）で洗浄した。次に、材料を室温で濾紙上に０．５時間放置した後、さらに室温で減圧（５０ｍｂａｒ）下で１２時間乾燥させ、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶１２３０ｍｇ（理論値の９６％の収率）を得た。
【0142】
［実施例２：レボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶の調製］
レボチロキシン（１０００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ－酒石酸（３８７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ－乳酸（９２８ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸イソブチル（１０ｍＬ）の混合物を、２５０ｒｐｍの速度でマグネチックスターラーで撹拌した。それにより約１０～２０℃の範囲で約７日間温度を保った。その後、吸引フィルターを用いる濾過により固形物を採取し、冷酢酸イソブチル（約２×２．５ｍＬ）で２回洗浄した。次に、材料を室温で濾紙上に０．５時間放置した後、さらに室温で減圧（５０ｍｂａｒ）下で１２時間乾燥させ、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶１３０３ｍｇ（理論値の９９．５％の収率）を得た。
レボチロキシン（１０００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ－酒石酸（３８７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ－乳酸（９２８ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸イソブチル（１０ｍＬ）の混合物を、２５０ｒｐｍの速度でマグネチックスターラーで撹拌した。それにより約１０～２０℃の範囲で約７日間温度を保った。その後、吸引フィルターを用いる濾過により固形物を採取し、冷酢酸イソブチル（約２×２．５ｍＬ）で２回洗浄した。次に、材料を室温で濾紙上に０．５時間放置した後、さらに室温で減圧（５０ｍｂａｒ）下で１２時間乾燥させ、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶１３０３ｍｇ（理論値の９９．５％の収率）を得た。
【0143】
［実施例３：レボチロキシンシュウ酸共結晶の調製］
レボチロキシン（１０００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、シュウ酸二水和物（３２５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、２５０ｒｐｍの速度でマグネチックスターラーで撹拌した。それにより約１０～２０℃の範囲で約５日間温度を保った。その後、吸引フィルターを用いた濾過により固形物を採取し、冷エタノール（約２×２．５ｍＬ）で２回洗浄した。次に、材料を室温で濾紙上に０．５時間放置した後、さらに室温で減圧（５０ｍｂａｒ）下で１２時間乾燥させ、本発明のレボチロキシンシュウ酸共結晶１００８ｍｇ（理論値の８２．５％の収率）を得た。
レボチロキシン（１０００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、シュウ酸二水和物（３２５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、２５０ｒｐｍの速度でマグネチックスターラーで撹拌した。それにより約１０～２０℃の範囲で約５日間温度を保った。その後、吸引フィルターを用いた濾過により固形物を採取し、冷エタノール（約２×２．５ｍＬ）で２回洗浄した。次に、材料を室温で濾紙上に０．５時間放置した後、さらに室温で減圧（５０ｍｂａｒ）下で１２時間乾燥させ、本発明のレボチロキシンシュウ酸共結晶１００８ｍｇ（理論値の８２．５％の収率）を得た。
【0144】
［実施例４：粉末Ｘ線回折］
透過幾何学におけるθ／θ結合ゴニオメータ、ウェルプレートホルダを備えたプログラム可能なＸＹＺステージ、集束鏡を備えたＣｕ－Ｋα１，２放射線源（波長０．１５４１９ｎｍ）、入射ビーム側の０．５°発散スリット、０．０２°ソラースリットコリメータ及び０．１散乱防止スリット、回折ビーム側の２ｍｍ散乱防止スリット、０．０４ソラースリットコリメータ、Ｎｉフィルター及び固体ＰＩＸｃｅｌ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（オランダ、アルメロ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ)で粉末Ｘ線回折図を得た。パターンは室温、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡで記録し、２°～４０°の２θの角度範囲でステップ当り２００秒の０．０１３°の２θのステップサイズを適用した。
透過幾何学におけるθ／θ結合ゴニオメータ、ウェルプレートホルダを備えたプログラム可能なＸＹＺステージ、集束鏡を備えたＣｕ－Ｋα１，２放射線源（波長０．１５４１９ｎｍ）、入射ビーム側の０．５°発散スリット、０．０２°ソラースリットコリメータ及び０．１散乱防止スリット、回折ビーム側の２ｍｍ散乱防止スリット、０．０４ソラースリットコリメータ、Ｎｉフィルター及び固体ＰＩＸｃｅｌ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（オランダ、アルメロ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ)で粉末Ｘ線回折図を得た。パターンは室温、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡで記録し、２°～４０°の２θの角度範囲でステップ当り２００秒の０．０１３°の２θのステップサイズを適用した。
【0145】
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶の代表的な回折図を図１に示し、対応する２～３０°の２θの反射リスト（ピークリスト）を下記の表１に提供する。
【0146】
【表1】
【0147】
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶の代表的な回折図を図９に示し、２～３０°の２θの対応する反射リスト（ピークリスト）を以下の表２に提供する。
【0148】
【表2】
【0149】
本発明によるレボチロキシンシュウ酸共結晶の代表的な回折図を図１２に示し、２～３０°の２θの対応する反射リスト（ピークリスト）を以下の表３に提供する。
【0150】
【表3】
【0151】
［実施例５：ＦＴＩＲ分光法］
ＦＴＩＲスペクトルは、ＲＴで４ｃｍ－１の分解能を有するＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を用いて、ＭＫＩＩ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標） Ｓｉｎｇｌｅ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲセルで記録（取得）した。スペクトルを記録するために、試料のヘラの先端をダイヤモンドの表面に粉末状に適用した。次いで、試料をサファイアアンビルでダイヤモンドに押し付け、スペクトルを記録した。清浄なダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして用いた。
ＦＴＩＲスペクトルは、ＲＴで４ｃｍ－１の分解能を有するＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を用いて、ＭＫＩＩ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標） Ｓｉｎｇｌｅ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲセルで記録（取得）した。スペクトルを記録するために、試料のヘラの先端をダイヤモンドの表面に粉末状に適用した。次いで、試料をサファイアアンビルでダイヤモンドに押し付け、スペクトルを記録した。清浄なダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして用いた。
【0152】
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶の代表的なＦＴＩＲスペクトルを図２に示し、対応するピークリストを以下の表４に提供する。
【0153】
【表4】
【0154】
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶の代表的なＦＴＩＲスペクトルを図１０に表示し、対応するピークリストを以下の表５に提供する。
【0155】
【表5】
【0156】
本発明によるレボチロキシンシュウ酸共結晶の代表的なＦＴＩＲスペクトルを図１３に表示し、対応するピークリストを以下の表６に提供する。
【0157】
【表6】
【0158】
［実施例６：ラマン分光法］
測定時間１５秒で４００ｍＷ出力の７８５ｎｍ Ｉｎｖｉｃｔｕｓレーザを用いて、Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ製の、スポットサイズ６ｍｍ、最大焦点距離２５０ｍｍのＲａｍａｎＲｘｎ １ラマン分光計とＰｈＡＴプローブでラマンスペクトルを記録した。スペクトルは、周囲条件で４ｃｍ－１の分解能で１８５０～２００ｃｍ－１まで記録した。
測定時間１５秒で４００ｍＷ出力の７８５ｎｍ Ｉｎｖｉｃｔｕｓレーザを用いて、Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ製の、スポットサイズ６ｍｍ、最大焦点距離２５０ｍｍのＲａｍａｎＲｘｎ １ラマン分光計とＰｈＡＴプローブでラマンスペクトルを記録した。スペクトルは、周囲条件で４ｃｍ－１の分解能で１８５０～２００ｃｍ－１まで記録した。
【0159】
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶の代表的なラマンスペクトルを図３に示する。スペクトルを１８５０～３２５ｃｍ－１で抜き出し、その後、１５回の反復と６４個のベースラインポイントを使用して凹型ラバーバンド法を用いてＯＰＵＳ ７．０（Ｂｒｕｋｅｒ Ｏｐｔｉｋ ＧｍｂＨ製）でベースラインを補正した。対応するピークリストを以下の表７に提供する。
【0160】
【表7】
【0161】
［実施例７：単結晶Ｘ線回折］
強度データを、Ｍｏ放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウェア（Ｒｉｇａｋｕ ＯＤ、２０１５）によって操作されるＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｒ Ｕｌｔｒａ回折計で１７３Ｋにおいて収集した。データは等価反射の比較により吸収効果について補正した。ＳＨＥＬＸＴで実施した直接法手順で構造を解き、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４を用いてＦ２のフルマトリックス最小二乗法により精緻化した（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１（２０１５）、３～８及びＣ７１（２０１５）、３～８）。結晶に及ぼす回折測定における異常分散効果によって絶対構造を確立した。－０．０５（３）というＡフラックｘパラメータは、１５３３個の商［（Ｉ＋）－（Ｉ－)／[（Ｉ＋）＋（Ｉ－）]［Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｆｌａｃｋ及びＷａｇｎｅｒ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｂ６９（２０１３）２４９～２５９］から決定した。
強度データを、Ｍｏ放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウェア（Ｒｉｇａｋｕ ＯＤ、２０１５）によって操作されるＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｒ Ｕｌｔｒａ回折計で１７３Ｋにおいて収集した。データは等価反射の比較により吸収効果について補正した。ＳＨＥＬＸＴで実施した直接法手順で構造を解き、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４を用いてＦ２のフルマトリックス最小二乗法により精緻化した（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１（２０１５）、３～８及びＣ７１（２０１５）、３～８）。結晶に及ぼす回折測定における異常分散効果によって絶対構造を確立した。－０．０５（３）というＡフラックｘパラメータは、１５３３個の商［（Ｉ＋）－（Ｉ－)／[（Ｉ＋）＋（Ｉ－）]［Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｆｌａｃｋ及びＷａｇｎｅｒ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｂ６９（２０１３）２４９～２５９］から決定した。
【0162】
正投影の単位格子を本発明の図４に示し、セルパラメータを以下の表８に提供する。
【0163】
【表8】
【0164】
単結晶Ｘ線回折から得られた構造は、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶が、同じモル比で単位格子中にレボチロキシン、Ｌ－酒石酸及びエタノールを含む３成分結晶系であることを示唆する。分子間相互作用は水素結合に基づくので、非イオン性である。したがって、本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶は、レボチロキシンＬ－酒石酸共結晶エタノール溶媒和物、より正確にはレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶モノエタノール溶媒和物として特定することができる。
【0165】
［比較例１：熱安定性（ＤＳＣ）］
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶及びレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶並びに市販のレボチロキシンナトリウム五水和物をＤＳＣにより調べ、ＤＳＣはＰｙｒｉｓ ２．０ソフトウェアを用いてＤＳＣ７（米国コネチカット州ノーウォークＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で行った。各試料（ＵＭ３超微量天秤、スイス グライフェンゼーＭｅｔｔｌｅｒを用いて約４±０．０００５ｍｇ）をアルミニウム皿（２５マイクロリットル）に秤量し、カバーで密封し、カバーには針で穿孔した。パージガスとして乾燥窒素を用いた（パージ速度：２０ｍＬ／分）。試料を加熱速度２０Ｋ／分で２０から２３５℃へ加熱した。
本発明によるレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶及びレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶並びに市販のレボチロキシンナトリウム五水和物をＤＳＣにより調べ、ＤＳＣはＰｙｒｉｓ ２．０ソフトウェアを用いてＤＳＣ７（米国コネチカット州ノーウォークＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で行った。各試料（ＵＭ３超微量天秤、スイス グライフェンゼーＭｅｔｔｌｅｒを用いて約４±０．０００５ｍｇ）をアルミニウム皿（２５マイクロリットル）に秤量し、カバーで密封し、カバーには針で穿孔した。パージガスとして乾燥窒素を用いた（パージ速度：２０ｍＬ／分）。試料を加熱速度２０Ｋ／分で２０から２３５℃へ加熱した。
【0166】
本明細書の図５の下部に示される本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶のＤＳＣ曲線は、開始温度が約１４９℃、ピーク最高温度が約１６５℃の第１の吸熱ピークを示し、これはエタノールの喪失によって引き起こされる脱溶媒過程によるものである。開始温度が約１８０℃、ピーク最高温度が約１９７℃の第２の吸熱ピークは、付随する溶融及び分解過程によるものである。
【0167】
本明細書の図１１の下部に示される本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶のＤＳＣ曲線は、開始温度が約１５１℃、ピーク最高温度が約１６２℃の第１の吸熱ピークを示し、これは乳酸の放出によるものである。また、約１８３℃で最大となるピークは、試料が分解する前の溶融過程を示している。
【0168】
本明細書の図６の下部に示される市販のレボチロキシンナトリウム五水和物のＤＳＣ曲線は、約５３℃の開始温度及び約７８℃、１０６℃及び１１６℃の温度で複数のピーク最大値を有する広い吸熱ピークを示す。このシグナルは結晶水の喪失によって引き起こされる脱水によるものである。試料は約２０２℃の開始温度及び約２０５℃のピーク最高温度の吸熱ピークを示し、これは分解によるものである。
【0169】
ＤＳＣ分析は、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶が、比較的低温で既にその結晶水を失い始めるレボチロキシンナトリウム五水和物と比較して、温度応力に対してより安定であり、著しく遅く脱溶媒和することを明らかにした。また、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶は、レボチロキシンナトリウム五水和物と比較して、温度応力に対してより安定である。例えば、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶は、約１５１℃でＬ－乳酸を失い始めるにすぎない。
【0170】
【表9】
【0171】
［比較例２：熱安定性（ＴＧＡ）］
本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶及びレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶並びに市販のレボチロキシンナトリウム五水和物をＴＧＡにより調べ、これはＷｉｎｄｏｗｓ ＮＴ用Ｐｙｒｉｓソフトウェア（米国コネチカット州ノーウォークＰｅｒｋｉｎ―Ｅｌｍｅｒ）を用いて熱重量システムＴＧＡ－１で行った。各試料（ＵＭ３超微量天秤、スイス グライフェンゼーＭｅｔｔｌｅｒを使用して約４±０．０００５ｍｇ）を、密封しない白金試料ホルダー（５０マイクロリットル）に秤量した。試料を１０Ｋ／分の速度で２０から２３５℃へ加熱した。窒素（試料パージ速度２０ｍＬ／分、残余のパージ速度４０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶及びレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶並びに市販のレボチロキシンナトリウム五水和物をＴＧＡにより調べ、これはＷｉｎｄｏｗｓ ＮＴ用Ｐｙｒｉｓソフトウェア（米国コネチカット州ノーウォークＰｅｒｋｉｎ―Ｅｌｍｅｒ）を用いて熱重量システムＴＧＡ－１で行った。各試料（ＵＭ３超微量天秤、スイス グライフェンゼーＭｅｔｔｌｅｒを使用して約４±０．０００５ｍｇ）を、密封しない白金試料ホルダー（５０マイクロリットル）に秤量した。試料を１０Ｋ／分の速度で２０から２３５℃へ加熱した。窒素（試料パージ速度２０ｍＬ／分、残余のパージ速度４０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
【0172】
本明細書の図５の上部に示される本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶のＴＧＡ曲線は、約１２０℃の温度までわずかな質量損失しか示さない。約１５０～１７０℃の間の温度においてのみ、ＴＧＡ曲線に明瞭なステップが現れ、これは、図５の下部に示されるＤＳＣ曲線で観察される吸熱によく対応し、したがって、脱溶媒和過程に帰すことができる。
【0173】
本明細書の図１１の上部に示される本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶のＴＧＡ曲線は、約１２０℃の温度まで約０．５重量％というわずかな質量損失のみを示す。約１５０～１７０℃の間の温度でのみ、ＴＧＡ曲線に明瞭なステップが現れ、これは、図１１の下部に示されるＤＳＣ曲線において観察される第１の吸熱ピークによく対応し、乳酸の放出に帰すことができる。
【0174】
本明細書の図６の上部に示される市販のレボチロキシンナトリウム五水和物のＴＧＡ曲線は、測定の始めから約１２０℃までかなりの重量損失を示し、これは図６の下部に示されるＤＳＣ曲線で観測される吸熱によく対応し、したがって脱水過程に帰すことができる。
【0175】
【表10】
【0176】
［比較例３：化学的安定性］
本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶、レボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶及びレボチロキシンシュウ酸共結晶並びに市販のレボチロキシンナトリウム五水和物を、温度４０℃、相対湿度０％の周囲の空気（酸素濃度約２０．９体積％）に６週間さらした。各物質の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを試験期間の開始時、３週間後、最終的に６週間後に記録した。スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－３００分光計（分光計周波数：３００ＭＨｚ）に記録した。分析のための各試料は、約２０ｍｇの固体を６００マイクロリットルのｄ６－ＤＭＳＯに溶解することによって調製した。調製直後に全試料を分析した。
本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶、レボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶及びレボチロキシンシュウ酸共結晶並びに市販のレボチロキシンナトリウム五水和物を、温度４０℃、相対湿度０％の周囲の空気（酸素濃度約２０．９体積％）に６週間さらした。各物質の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを試験期間の開始時、３週間後、最終的に６週間後に記録した。スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－３００分光計（分光計周波数：３００ＭＨｚ）に記録した。分析のための各試料は、約２０ｍｇの固体を６００マイクロリットルのｄ６－ＤＭＳＯに溶解することによって調製した。調製直後に全試料を分析した。
【0177】
図７は、初期のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶（下）と３週間後（中）及び６週間後（上）の応力を受けた試料との１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルによると、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸共結晶は、適用した応力条件下で化学的に安定なままである。
【0178】
図８は、初期のレボチロキシンナトリウム五水和物（下）と、３週間後（中）及び６週間後（上）の応力を受けた試料の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。適用した応力条件下で３週間後、レボチロキシンナトリウム五水和物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルに追加のピークが明らかとなり、それは６週間後にさらに強くなる。したがって、レボチロキシンナトリウム五水和物は、適用した応力条件下では化学的に不安定である。
【0179】
図１４は、初期のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶（下）と３週間後（中）及び６週間後（上）の応力を受けた試料との１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルによると、本発明のレボチロキシンＬ－酒石酸Ｌ－乳酸共結晶は、適用した応力条件下で化学的に安定なままである。
【0180】
図１５は、初期のレボチロキシンシュウ酸共結晶（下）と３週間後（中）と６週間後（上）の応力を受けた試料との１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルによると、本発明のレボチロキシンシュウ酸共結晶は、適用した応力条件下で化学的に安定なままである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】