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特表2022-505572術前および他の薬物との組み合わせでのメロキシカムの静脈内投与方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-14
(54)【発明の名称】術前および他の薬物との組み合わせでのメロキシカムの静脈内投与方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5415 20060101AFI20220106BHJP
A61K 31/485 20060101ALI20220106BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220106BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220106BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20220106BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220106BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20220106BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20220106BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/195 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20220106BHJP
A61K 31/46 20060101ALI20220106BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5415
A61K31/485
A61K45/00
A61P29/00
A61P25/04
A61P43/00 121
A61P1/12
A61P31/04
A61P7/04
A61K31/167
A61K31/195
A61K31/4178
A61K31/573
A61K31/46
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021521960
(86)(22)【出願日】2019-10-23
(85)【翻訳文提出日】2021-06-22
(86)【国際出願番号】 US2019057692
(87)【国際公開番号】W WO2020086737
(87)【国際公開日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】62/749,407
(32)【優先日】2018-10-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520345173
【氏名又は名称】ボーダックス バイオ インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マック、ランダール ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】マッカラム、ステュアート
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA23
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA082
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4C084ZA712
4C084ZC412
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086BC89
4C086CB22
4C086CB23
4C086DA10
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA15
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4C086MA23
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA53
4C086ZA71
4C086ZC41
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA01
4C206FA44
4C206GA02
4C206GA31
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA43
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZA08
4C206ZA53
4C206ZA71
4C206ZB35
4C206ZC41
4C206ZC75
(57)【要約】
本開示は、外科的処置を受ける予定の患者における痛みを治療する方法であって、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムはナノ結晶メロキシカムである。本開示は、それを必要とする患者における痛みを治療する方法であって、アセトアミノフェンおよび／またはガバペンチンと組み合わせて、メロキシカムを患者に静脈内投与すること含む方法をさらに提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする患者において痛みを治療する方法であって、患者が外科的処置を受ける予定の患者であり、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法。
【請求項2】
痛みが急性の痛みである請求項１記載の方法。
【請求項3】
メロキシカムがナノ結晶メロキシカムとして存在する請求項１および２記載の方法。
【請求項4】
ナノ結晶メロキシカムがコロイド分散状態にある請求項３記載の方法。
【請求項5】
メロキシカムが、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量で患者に投与される請求項１～４記載の方法。
【請求項6】
メロキシカムが、約１５ｍｇ～約６０ｍｇの量で患者に投与される請求項１～５記載の方法。
【請求項7】
メロキシカムが、約３０ｍｇの量で患者に投与される請求項１～６記載の方法。
【請求項8】
メロキシカムが、患者に静脈内投与される請求項１～７記載の方法。
【請求項9】
メロキシカムが、約５秒～約６０秒かけて患者に静脈内投与される請求項１～８記載の方法。
【請求項10】
メロキシカムが、約１０秒～約６０秒かけて患者に静脈内投与される請求項１～９記載の方法。
【請求項11】
メロキシカムが、約１５秒～約３０秒かけて患者に静脈内投与される請求項１～１０記載の方法。
【請求項12】
メロキシカムが、約１５秒かけて患者に静脈内投与される請求項１～１１記載の方法。
【請求項13】
メロキシカムが、外科的処置の開始前約２時間以内に患者に投与される請求項１～１２記載の方法。
【請求項14】
メロキシカムが、外科的処置の開始前約４５分間以内に患者に投与される請求項１～１３記載の方法。
【請求項15】
メロキシカムが、外科的処置の開始前約３０分間以内に患者に投与される請求項１～１４記載の方法。
【請求項16】
メロキシカムが、麻酔の投与前に患者に投与される請求項１～１２記載の方法。
【請求項17】
メロキシカムが、麻酔の投与後に患者に投与される請求項１～１２記載の方法。
【請求項18】
外科的処置が軟組織、硬組織またはその組み合わせに行われる請求項１～１７記載の方法。
【請求項19】
外科的処置が直視下外科的処置を含む請求項１～１８記載の方法。
【請求項20】
外科的処置が腹腔鏡手術を含む請求項１～１８記載の方法。
【請求項21】
外科的処置が結腸直腸手術を含む請求項１～２０記載の方法。
【請求項22】
外科的処置が整形外科的処置を含む請求項１～２０記載の方法。
【請求項23】
ガバペンチン、アセトアミノフェンまたはその組み合わせを外科的処置の開始前に患者に投与することをさらに含む請求項１～２２記載の方法。
【請求項24】
外科的処置前、外科的処置中、または外科的処置後に患者に鎮痛剤を投与することをさらに含む請求項１～２２記載の方法。
【請求項25】
鎮痛剤が、アセトアミノフェン、オピオイド、またはその組み合わせを含む請求項２４記載の方法。
【請求項26】
オピオイドがオキシコドンである請求項２５記載の方法。
【請求項27】
外科手術の開始前にメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にメロキシカムを投与することをさらに含む請求項１～２６記載の方法。
【請求項28】
外科手術の開始前にメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後および／または約９６時間後に患者にメロキシカムを投与することをさらに含む請求項２７記載の方法。
【請求項29】
外科手術の開始前にメロキシカムを投与した後、約２４時間ごとに患者にメロキシカムを投与することをさらに含む請求項２７記載の方法。
【請求項30】
患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が軟組織の外科手術を受ける予定の患者であり、ナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、軟組織の外科手術の開始の約３０分前に約３０ｍｇの量で患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含む方法。
【請求項31】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項３０記載の方法。
【請求項32】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項３１記載の方法。
【請求項33】
患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が硬組織の外科手術を受ける予定の患者であり、ナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、麻酔の投与後かつ外科手術の開始前に約３０ｍｇの量で患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含む方法。
【請求項34】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約２４時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項３３記載の方法。
【請求項35】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項３３記載の方法。
【請求項36】
痛みが中程度から重度の痛みである請求項１～３５記載の方法。
【請求項37】
必要とする患者において痛みを治療する方法であって、アセトアミノフェンおよび／またはガバペンチンと組み合わせてメロキシカムを患者に静脈内投与することをさらに含む方法。
【請求項38】
痛みが急性の痛みである請求項３７記載の方法。
【請求項39】
メロキシカムがナノ結晶メロキシカムとして存在する請求項３７および３８記載の方法。
【請求項40】
ナノ結晶メロキシカムがコロイド分散状態にある請求項３９記載の方法。
【請求項41】
メロキシカムが、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量で患者に投与される請求項３７～４０記載の方法。
【請求項42】
メロキシカムが、約１５ｍｇ～約６０ｍｇの量で患者に投与される請求項３７～４１記載の方法。
【請求項43】
メロキシカムが、約３０ｍｇの量で患者に投与される請求項３７～４２記載の方法。
【請求項44】
メロキシカムが、約５秒～約６０秒かけて患者に静脈内投与される請求項３７～４３記載の方法。
【請求項45】
メロキシカムが、約１０秒～約６０秒かけて患者に静脈内投与される請求項３７～４４記載の方法。
【請求項46】
メロキシカムが、約１５秒～約３０秒かけて患者に静脈内投与される請求項３７～４５記載の方法。
【請求項47】
メロキシカムが、約１５秒かけて患者に静脈内投与される請求項３７～４６記載の方法。
【請求項48】
メロキシカムが、アセトアミノフェンと組み合わせて患者に投与されることを含む請求項３７～４７記載の方法。
【請求項49】
アセトアミノフェンが、経口、静脈内またはその組み合わせで投与される請求項４８記載の方法。
【請求項50】
アセトアミノフェンが、約５ｍｇ～約１ｇの範囲の量で投与される請求項４８および４９記載の方法。
【請求項51】
アセトアミノフェンが、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の量で投与される請求項４８～５０記載の方法。
【請求項52】
アセトアミノフェンが、約６５０ｍｇの範囲の量で投与される請求項５１記載の方法。
【請求項53】
メロキシカムが、ガバペンチンと組み合わせて患者に投与されることを含む請求項３７～５２記載の方法。
【請求項54】
ガバペンチンが、経口投与される請求項５３記載の方法。
【請求項55】
ガバペンチンが、約２００ｍｇ～約７００ｍｇの範囲の量で投与される請求項５３および５４記載の方法。
【請求項56】
ガバペンチンが、約３００ｍｇの範囲の量で投与される請求項５５記載の方法。
【請求項57】
ガバペンチンが、約６００ｍｇの範囲の量で投与される請求項５５記載の方法。
【請求項58】
メロキシカムならびにアセトフェノンおよび／またはガバペンチンが患者に併用投与される請求項３７～５７記載の方法。
【請求項59】
メロキシカムが、アセトフェノンおよび／またはガバペンチンの投与の約２時間以内に患者に投与される請求項３７～５７記載の方法。
【請求項60】
メロキシカムが、アセトフェノンおよび／またはガバペンチンの投与の約１時間以内に患者に投与される請求項３７～５７および５９記載の方法。
【請求項61】
メロキシカムが、アセトフェノンおよび／またはガバペンチンの投与の約３０分以内に患者に投与される請求項３７～５７、５９および６０記載の方法。
【請求項62】
患者が外科的処置を受ける予定であり、かつメロキシカムおよびアセトフェノンおよび／またはガバペンチンが外科的処置の開始前に患者に投与される請求項３７～６１記載の方法。
【請求項63】
アセトフェノンおよび／またはガバペンチンが外科的処置の開始約３０～約９０分前に投与される請求項６２記載の方法。
【請求項64】
アセトフェノンおよび／またはガバペンチンが麻酔の投与前に投与される請求項６２記載の方法。
【請求項65】
メロキシカムが、麻酔の投与後に投与される請求項６２～６４記載の方法。
【請求項66】
外科的処置の完了後患者にアセトアミノフェンを投与することをさらに含む請求項６２～６５記載の方法。
【請求項67】
外科的処置が軟組織、硬組織またはその組み合わせに行われる請求項６２～６６記載の方法。
【請求項68】
外科的処置が直視下外科的処置を含む請求項６２～６７記載の方法。
【請求項69】
外科的処置が腹腔鏡手術を含む請求項６２～６７記載の方法。
【請求項70】
外科的処置が結腸直腸手術を含む請求項６２～６９記載の方法。
【請求項71】
外科的処置が片側人工膝関節全置換術を含む請求項６２～６９記載の方法。
【請求項72】
抗生物質、吐き気止め、出血多量を治療または予防するための医薬、またはその組み合わせを患者に投与することをさらに含む請求項３７～７１記載の方法。
【請求項73】
抗生物質を投与することを含み、抗生物質が予防的抗生物質である請求項７２記載の方法。
【請求項74】
吐き気止めを投与することを含み、吐き気止めがオンダンセトロン、デキサメタゾン、プロメタジン、スコポラミン、またはその組み合わせである請求項７２および７３記載の方法。
【請求項75】
出血多量を治療または予防するための医薬を投与することを含み、出血多量を治療または予防するための医薬がトラネキサム酸である請求項７２～７４記載の方法。
【請求項76】
患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が硬組織の外科手術を受ける予定の患者であり、ナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、約３０ｍｇの量で、約６５０ｍｇのアセトアミノフェンおよび約６００ｍｇのガバペンチンとの組み合わせで、患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含み、アセトアミノフェンおよびガバペンチンを外科手術の開始前の約３０～９０分の範囲以内の時点で投与し、かつＮＣＤメロキシカムを外科手術の開始の約３０分前であって、かつ麻酔の投与後に投与する方法。
【請求項77】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項７６記載の方法。
【請求項78】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項７６記載の方法。
【請求項79】
患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が軟組織の外科手術を受ける予定の患者であり、ナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、約３０ｍｇの量で、約６５０ｍｇのアセトアミノフェンおよび約３００ｍｇのガバペンチンとの組み合わせで、患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含み、アセトアミノフェンおよびガバペンチンを外科手術の開始前の約３０～９０分の範囲以内の時点で投与し、かつＮＣＤメロキシカムを外科手術の開始の約３０分前に投与する方法。
【請求項80】
開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項７９記載の方法。
【請求項81】
外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む請求項７９記載の方法。
【請求項82】
アセトアミノフェンが外科的処置の開始前に患者に投与され、次いで、外科的処置の開始前のアセトアミノフェンの投与後かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約４～８時間ごとに投与される請求項６２～６５および６７～８１記載の方法。
【請求項83】
メロキシカムが、外科的処置の開始前のメロキシカムの投与の後、約１８時間ごと～約２６時間ごとに投与される請求項６２～７５記載の方法。
【請求項84】
メロキシカムが、外科的処置の開始前のメロキシカムの投与の後、約２４時間ごとに投与される請求項８３記載の方法。
【請求項85】
痛みが中程度から重度の痛みである請求項３７～８３記載の方法。
【請求項86】
鎮痛剤が、外科手術の開始前にメロキシカムと併用で投与される請求項２４記載の方法。
【請求項87】
鎮痛剤がメロキシカムと併用で投与される請求項２７～２９記載の方法。
【請求項88】
鎮痛剤がメロキシカムと併用で投与されることをさらに含む請求項３３～３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
この出願は、２０１８年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／７４９，４０７号の特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を請求する。この出願は、すべての目的のため、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
この出願は、２０１８年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／７４９，４０７号の特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を請求する。この出願は、すべての目的のため、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【0002】
［技術分野］
本開示は、術前および／または他の薬物との組み合わせでなどを含む、痛みの治療のためのメロキシカムを投与する方法に関する。
本開示は、術前および／または他の薬物との組み合わせでなどを含む、痛みの治療のためのメロキシカムを投与する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
メロキシカム（４－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－チアゾリル）－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－３－カルボキサミド－１，１－ジオキシド）は、抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を有する長時間作用型非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害およびそれに続くプロスタグランジン生合成の低下に関連すると考えられている。メロキシカムは、ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインクによって１９９０年代から経口剤、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）として上市されている。Ｍｏｂｉｃは、変形性関節症およびリウマチ性関節炎の症状の治療に使用されている。
【0004】
しかしながら、経口メロキシカムは、主に水溶性に乏しいことから、ゆっくりとした作用発現を示し、急性の痛みの治療に現在のところ承認されていない。経口剤形は、最大観測血漿濃度（ｔmax）となる時間が経口投与後約５～６時間である持続的な吸収時間を示し、それはその低い水溶性と一致している。
【0005】
ＮＳＡＩＤであるイブプロフェンの静脈内（ＩＶ）投与が痛みの管理に対して２００９年に承認されたが、３０分の注入時間が必要とされ、痛みの治療のために６時間ごとに投与しなければならない。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。加えて、イブプロフェン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤのＩＶ投与を受けた患者は、相対的に高い比率で注射部位の痛みと不快感に煩わされており（例えば、１４％～２９％が報告）、より早い投与時間は禁じられている。非特許文献１、非特許文献２参照。現在、ＩＶ ＮＳＡＩＤはゆっくりとした注入時間を必要とし、術前（言い換えれば予防的治療）に投与されていないため、患者は痛みの軽減の発現前にかなりな痛みを経験する。したがって、作用のより速い発現と急性の痛み（軽度から中程度の痛みおよび中程度から重度の痛み）の予防的疼痛治療を提供することができるメロキシカムを投与する方法が必要とされる。
【0006】
さらに、何千万もの患者が毎年外科的処置を受けている。これらの患者の多くは、術部付近内に局在化された痛みや術後の痛みに苦しんでいる。従来は、ＮＳＡＩＤは、一般に、患者がすでにかなりな痛みを経験している外科的処置後に投与される。さらに、術後の痛みの治療および管理は、現在この目的で使用されている薬物が、回復の遅れ、入院の延長および特定の弱い患者群を重大な合併症のリスクにさらすなどの様々な目立った副作用を有するため、困難に満ちている。したがって、術後の痛みは、重大でかつしばしば扱いにくい医学的問題であり、相対的に少なくまたは小さい重大な副作用で術後の痛みを効果的に治療および／または管理する治療介入が急務である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Gan TJ, et al., Clinical Therapeutics, 2015, 37, 368-375
【非特許文献2】Zhou TJ, et al. Anesth Analg. 2001; 92: 1569-1575
【発明の概要】
【0008】
本開示は、患者が外科的処置を受ける予定の患者において痛みを治療する方法であって、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。ある実施態様においては、痛みは急性の痛みである。ある実施態様においては、メロキシカムはナノ結晶メロキシカムとして存在する。ある実施態様においては、ナノ結晶メロキシカムはコロイド分散状態にある。ある実施態様においては、メロキシカムは、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量、または約１５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の量、例えば３０ｍｇなどの量で患者に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは患者に静脈内投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、約５秒～約６０秒、約１０秒～約６０秒、約１５秒～約３０秒、例えば１５秒などの時間で患者に静脈内投与される。
【0009】
ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の開始前、約２時間以内、約４５分間以内または約３０分以内に患者に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは麻酔の投与前に患者に投与され、一方、他の実施態様においては、メロキシカムは麻酔の投与後に患者に投与される。ある実施態様においては、外科的処置が軟組織、硬組織またはその組み合わせに行われる。ある実施態様においては、外科的処置は直視下外科手術を含む。ある実施態様においては、外科的処置は腹腔鏡手術を含む。ある実施態様においては、外科的処置は結腸直腸手術を含む。ある実施態様においては、外科的処置は片側人工膝関節全置換術を含む。
【0010】
ある実施態様においては、外科的処置を受ける予定の患者において痛みを治療する方法であって、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法が、ガバペンチン、アセトアミノフェンまたはその組み合わせを外科的処置の開始前に患者に投与することをさらに含む。ある実施態様においては、方法は、外科的処置前、外科的処置中、または外科的処置後に患者に鎮痛剤を投与することをさらに含む。ある実施態様においては、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、オピオイド、またはその組み合わせを含み、他の実施態様においては、オピオイドがオキシコドンである。ある実施態様においては、オピオイドは外科的処置の後に投与される。
【0011】
ある実施態様においては、外科的処置を受ける予定の患者において痛みを治療する方法であって、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法は、外科的処置の開始前にメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、方法は、外科的処置の開始前にメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約５４時間後、約７２時間後、約９０時間後、および／または約９６時間後に患者にメロキシカムを投与することを含む。特別な実施態様においては、方法は、外科的処置の開始前にメロキシカムを投与した後、約２４時間ごとに患者にメロキシカムを投与することを含む。ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。
【0012】
本開示は、患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が軟組織の外科手術を受ける予定の患者であり、ナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、軟組織の外科手術の開始の約３０分前に約３０ｍｇの量で患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含む方法も提供する。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを最初に投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約５４時間後、約７２時間後、約９０時間後、および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。
【0013】
本開示は、患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が硬組織の外科手術を受ける予定の患者であり、ナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、麻酔の投与後かつ外科手術の開始前に約３０ｍｇの量で患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含む方法をさらに提供する。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約５４時間後、約７２時間後、約９０時間後、および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。
【0014】
本開示は、それを必要とする患者において痛みを治療する方法であって、アセトアミノフェンおよび／またはガバペンチンと組み合わせてメロキシカムを患者に静脈内投与することを含む方法をさらに提供する。ある実施態様においては、痛みは急性の痛みである。ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。ある実施態様においては、メロキシカムは、ナノ結晶メロキシカムとして存在する。ある実施態様においては、ナノ結晶メロキシカムはコロイド分散状態にある。ある実施態様においては、メロキシカムは、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量、または約１５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の量、例えば３０ｍｇなどの量で患者に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは患者に静脈内投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、約５秒～約６０秒、約１０秒～約６０秒、約１５秒～約３０秒、例えば１５秒などの時間をかけて患者に静脈内投与される。
【0015】
ある実施態様においては、方法は、アセトアミノフェンと組み合わせてメロキシカムを患者に投与することを含む。ある実施態様においては、アセトアミノフェンは、経口、静脈内またはその組み合わせで投与される。ある実施態様においては、アセトアミノフェンは、約５ｍｇ～約１ｇの範囲の量、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の量、例えば、約６５０ｍｇの量で投与される。ある実施態様においては、方法は、ガバペンチンと組み合わせてメロキシカムを患者に投与することを含む。ある実施態様においては、ガバペンチンは経口で投与される。ある実施態様においては、ガバペンチンは、約２００ｍｇ～約７００ｍｇの範囲の量、例えば、約３００ｍｇの量、または約６００ｍｇの量で投与される。ある実施態様においては、メロキシカムおよびアセトフェノンおよび／またはガバペンチンは、患者に併用で投与される。別の実施態様においては、メロキシカムは、アセトフェノンおよび／またはガバペンチンの投与の約２時間以内、約１時間以内、または約３０分以内に患者に投与される。
【0016】
ある実施態様においては、患者が外科的処置を受ける予定の患者であり、かつメロキシカムおよびアセトフェノンおよび／またはガバペンチンは外科的処置の開始前に患者に投与される。ある実施態様においては、アセトフェノンおよび／またはガバペンチンは外科的処置の開始約３０～約９０分前に投与される。ある実施態様においては、アセトフェノンおよび／またはガバペンチンは麻酔の投与前に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムが、麻酔の投与後に投与される。ある実施態様においては、方法は、外科的処置の完了後患者にアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。
【0017】
ある実施態様においては、外科的処置は軟組織、硬組織またはその組み合わせに行われる。ある実施態様においては、外科的処置は直視下外科的処置を含む。ある実施態様においては、外科的処置は腹腔鏡手術を含む。ある実施態様においては、外科的処置は結腸直腸手術を含む。ある実施態様においては、外科的処置は片側人工膝関節全置換術を含む。
【0018】
ある実施態様においては、方法は、抗生物質、吐き気止め、出血多量を治療または予防するための医薬、またはその組み合わせを患者に投与することをさらに含む。ある実施態様においては、抗生物質は予防的抗生物質である。ある実施態様においては、吐き気止めはオンダンセトロン、デキサメタゾン、プロメタジン、スコポラミン、またはその組み合わせである。ある実施態様においては、出血多量を治療または予防するための医薬、出血多量を治療または予防するための医薬はトラネキサム酸である。
【0019】
本開示は、患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が硬組織の外科手術を受ける予定の患者であり、約６５０ｍｇのアセトアミノフェンおよび約６００ｍｇのガバペンチンと組み合わせてナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、約３０ｍｇの量で、患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含み、アセトアミノフェンおよびガバペンチンを外科手術の開始前の約３０～９０分の範囲以内の時点で投与し、かつＮＣＤメロキシカムを外科手術の開始の約３０分前であって、かつ麻酔の投与後に投与する方法も提供する。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約１８時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約５４時間後、約７２時間後、約９０時間後および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。
【0020】
本開示は、患者において急性の痛みを治療する方法であって、患者が軟組織の外科手術を受ける予定の患者であり、約６５０ｍｇのアセトアミノフェンおよび約３００ｍｇのガバペンチンと組み合わせてナノ結晶コロイド分散（ＮＣＤ）メロキシカムを、約３０ｍｇの量で、患者に約１５秒かけて静脈内投与することを含み、アセトアミノフェンおよびガバペンチンを外科手術の開始前の約３０～９０分の範囲以内の時点で投与し、かつＮＣＤメロキシカムを外科手術の開始の約３０分前に投与する方法も提供する。ある実施態様においては、方法は、開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、かつ患者がもはや必要としなくなるまで、約１８時間ごと～約２６時間ごとに患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、方法は、外科手術の開始前にＮＣＤメロキシカムを投与した後、約１８時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約５４時間後、約７２時間後、約９０時間後および／または約９６時間後に患者にＮＣＤメロキシカムを投与することをさらに含む。
【0021】
ある実施態様においては、外科的処置の開始前に、アセトアミノフェンおよびガバペンチンを組み合わせてメロキシカムを患者に静脈内投与することを含む患者における痛みを治療する方法は、外科的処置の開始前にアセトアミノフェンを投与した後、６時間ごとにアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の開始前のメロキシカムの投与の後、約１８時間ごと～約２６時間ごとに投与される。ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。
【0022】
ある実施態様においては、本開示の方法は、鎮痛剤をメロキシカムと併用で投与することをさらに含む。ある実施態様においては、鎮痛剤は手術前にメロキシカムと併用で投与される。ある実施態様においては、鎮痛剤は外科手術の後にメロキシカムと併用で投与される。ある実施態様においては、鎮痛剤はオピオイドである。ある実施態様においては、オピオイドは外科手術の後に投与される。
【0023】
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、発明の詳細な説明および具体的な実施例は、好ましい態様を示しているものの、本開示の精神および範囲内で様々な変更および修飾がこの発明の詳細な説明から当業者に明らかとなるであろうため、単なる説明により与えられるものであることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】ｍＩＴＴ集団における手術後６時間間隔でのオピオイド消費の概要を示す。包括解析（ｍＩＴＴ）集団と呼ばれる有効性集団は、試験薬の少なくとも１回の注射を受け、予定された外科手術を受けたすべての患者を含む。有効性／ｍＩＴＴ集団は、すべての有効性評価に使用された。
【図2】ｍＩＴＴ集団における最初のオピオイドレスキューまでの時間のカプランマイヤー生存曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
［定義］
本明細書において使用される専門用語は、ただ具体的な実施形態を説明する目的のためのものであり、限定を意味するものではないことが理解されるべきである。
本明細書において使用される専門用語は、ただ具体的な実施形態を説明する目的のためのものであり、限定を意味するものではないことが理解されるべきである。
【0026】
別段の定めがない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有するものに共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明されるものと同様または等価の任意の方法および材料が本願の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法および材料は本明細書において説明される。
【0027】
長年にわたる特許法の慣習に従い、用語、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含め、本願で使用される場合、「１または２以上」を意味する。したがって、例えば「担体（a carrier）」への言及は、１つまたは２つ以上の担体、２つまたは３つ以上の担体などの混合物を含み、そして「方法（the method）」への言及は、当業者に既知の等価な工程および／または方法などへの言及を含む。
【0028】
別段の指摘がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、反応条件、およびその他の量を表現するすべての数は、すべての場合、用語「約」により修飾されるものであることが理解されるべきものである。そのため、反対の指摘がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本願により得ようとする所望の性質により変化可能な近似値である。一般に、本明細書において重さ、時間、用量など測定可能な値に関して使用される用語「約」は、当技術分野における許容可能な変動の程度内の値を包含することを意味する。ある実施態様においては、変動の程度は、ＦＤＡガイドラインに基づく。
【0029】
本明細書において使用されるように、「メロキシカム」は、４－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－チアゾリル）－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－３－カルボキサミド－１，１－ジオキシドを意味し、以下に描く構造を有する。分子量は３５１．４である。その分子式は、Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ2である。
【化1】
【0030】
本明細書において使用されるように、用語「ボーラス用量（bolus dose）」は、医薬または薬物、例えばメロキシカムの、特定の時間内に投与される個別の量を意味する。ボーラス用量が投与される特定の時間（本明細書において注入速度とも言う）は、作用の速やかな発現（すなわち、痛みの軽減）を提供し、かつ著しい灼熱感などのかなりの注射部痛を引き起こすことのない任意の適切な時間とすることができる。ある実施形態においては、注入時間は、約１分以下、例えば約３０秒間または約１５秒間であってもよい。
【0031】
本明細書において使用される場合、「治療」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。この発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、次の、重症度の軽減を含む痛みの任意の側面の改善、痛みの任意の側面（安静時痛および／または機械的に誘発される痛み、痛みの持続時間の短縮、および／または痛みの感受性または感覚の減少など）を含む痛みに関連する１つまたは複数の症状の軽減、痛みの発生率の減少、管理、改善、予防、および／または発達または進行の遅延の１つまたは複数を含むが、それらに限定されるものではない。
【0032】
用語「有効量」または「治療有効量」は、結果に到達する、例えば有益または所望の結果をなすのに十分な薬剤の量を意味する。治療有効量は、対象、治療すべき病状、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方法などの１つまたは複数に依存して変動可能である。
【0033】
用語「併用の（concurrent）」または「併用で（concurrently）」は、２つまたはそれより多くの薬物を互いに近い時間に投与することを意味する。ある実施態様においては、２つまたはそれより多くの併用で投与された薬物は、互いに約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内に投与される。ある実施態様においては、２つまたはそれより多くの併用で投与された薬物は、同時に投与される。
【0034】
［治療用途］
メロキシカムの経口投与は、炎症（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎）を治療するために承認されているが、メロキシカムの現在入手可能な経口製剤は、メロキシカムの乏しい溶解性のため作用のゆっくりとした発現を示すことが知られている。経口メロキシカムの作用のゆっくりとした発現により、メロキシカムは急性の痛み管理（例えば、軽度～中度の痛みおよび／または中度～重度の痛み）に不適切なものとなっている。
メロキシカムの経口投与は、炎症（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎）を治療するために承認されているが、メロキシカムの現在入手可能な経口製剤は、メロキシカムの乏しい溶解性のため作用のゆっくりとした発現を示すことが知られている。経口メロキシカムの作用のゆっくりとした発現により、メロキシカムは急性の痛み管理（例えば、軽度～中度の痛みおよび／または中度～重度の痛み）に不適切なものとなっている。
【0035】
本発明者らは、メロキシカムの静脈内処方は、術後疼痛などの急性の痛みの治療に重要であるメロキシカムの作用の迅速な発現を提供するために外科的処置の前に、および／または追加的治療薬と組み合わせて投与できることを発見した。メロキシカムナノ結晶は、メロキシカムの溶解性を顕著に改善し、メロキシカムがナノ結晶として製造されない他の同様な処方と比較してメロキシカムのより高濃度の静脈内投与を可能とする。具体的には、本発明者らは、約５ｍｇ～約２００ｍｇのメロキシカム用量が、急性の痛み（例えば、軽度から中度の痛みおよび／または中度から重度の痛み）の治療に有効かつ安全でありながら、メロキシカムの作用の迅速な発現を達成するのに重要であることを見出した。イブプロフェンおよびケトロラクなどの他の静脈内ＮＳＡＩＤと対照的に、メロキシカムナノ結晶は注射部痛を引き起こすことなく静脈内に安全に投与することができる。加えて、本発明者らは、約６０秒（例えば、約１～約６０秒、約１～約３０秒、約１５～約３０秒など）かけて投与されるボーラス用量が、痛みの治療に安全かつ効果的であることを見出した。ある実施態様においては、メロキシカムの静脈内投与は、約１５分～約２４時間以内、例えば、約１５分以内、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約１２時間以内、約１８時間以内、約２４時間以内（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）に患者に痛みの軽減を提供する。
【0036】
ある実施態様においては、本明細書に開示される方法は、メロキシカムが約３０ｍｇの用量であるメロキシカムの用量を患者に静脈内投与することを含む。ある実施態様においては、本明細書に開示される方法は、メロキシカムが約３０ｍｇ／ｍＬの濃度であるメロキシカムの用量を患者に静脈内投与することを含む。一実施態様においては、静脈内用量はボーラス用量である。ある実施態様においては、薬物用量は、患者に行われる外科手術、患者の年齢、および患者の臨床状態に基づき、患者に対して調整され得る。ある実施態様においては、メロキシカムは筋肉内投与される。
【0037】
一実施形態において、メロキシカムはメロキシカムナノ結晶の形態である。別の実施形態において、メロキシカムナノ結晶は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（商標）テクノロジーを用いて形成される。米国特許第８，５１２，７２７号明細書参照。これは、すべての目的のためその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【0038】
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムのＩＶ用量（ボーラス用量など）は約１～約６０秒（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）にわたって患者に投与される。すなわち、メロキシカムのＩＶ用量は、患者に、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１１秒、約１２秒、約１３秒、約１４秒、約１５秒、約１６秒、約１７秒、約１８秒、約１９秒、約２０秒、約２１秒、約２２秒、約２３秒、約２４秒、約２５秒、約２６秒、約２７秒、約２８秒、約２９秒、約３０秒、約３１秒、約３２秒、約３３秒、約３４秒、約３５秒、約３６秒、約３７秒、約３８秒、約３９秒、約４０秒、約４１秒、約４２秒、約４３秒、約４４秒、約４５秒、約４６秒、約４７秒、約４８秒、約４９秒、約５０秒、約５１秒、約５２秒、約５３秒、約５４秒、約５５秒、約５６秒、約５７秒、約５８秒、約５９秒、または約６０秒、またはこれらの値の間の任意の範囲で投与してもよい。
【0039】
例えば、ある実施態様においては、メロキシカムのＩＶ用量（ボーラス用量など）は、約５～約４５秒にわたって患者に投与される。他の実施形態において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１０～約４０秒にわたって患者に投与される。なお別の実施形態において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１５～約３５秒にわたって患者に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムのＩＶ用量は、約１０～約３０秒にわたって患者に投与される。特定の実施形態において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１５～約３０秒にわたって患者に投与される。一実施形態において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１５秒かけて患者に投与される。
【0040】
本開示の注入速度は、少なくとも３０分は必要とするＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）（ＮＳＡＩＤ、イブプロフェンの静脈内処方）のＦＤＡに承認された注入時間よりも顕著により速い。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。同様に、本開示の注入速度はまた、１５分の注入速度を必要とするＯＦＩＲＭＥＶ（登録商標）（アセトアミノフェンの静脈内処方）に関する注入速度よりも顕著により速い。ＯＦＩＲＭＥＶ（登録商標）の処方情報参照。イブプロフェンおよびアセトアミノフェンの静脈内処方は、それぞれ１５分および３０分よりも速い速度で投与された場合に注射部位痛を引き起こすが、本処方は、驚くべきことにＩＶ用量（ボーラス用量など）で投与された場合にそのような注射部位痛を引き起こさないことを発見した。
【0041】
さらに、本発明者らは、本明細書において開示された方法により、メロキシカムの秒内での注射が、手術後の痛みなどの急性の痛みの管理に重要である鎮痛の速やかな発現を達成することを発見した。例えば、一実施形態において、患者に静脈内投与されたメロキシカムの用量は、約１０分以内に痛みの軽減を提供することができる。本開示の方法により提供されたこの痛みの軽減の速やかな発現は、痛みの軽減の発現に最大３０分かかるケトロラクなどの入手可能な静脈内ＮＳＡＩＤからの実質的な改善である。ケトロラクトロメタミン注射処方情報参照。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は、外科手術前に患者に静脈内投与し、有利には術後疼痛治療することができる。さらなる、あるいは代替的な実施態様においては、メロキシカムは痛みの軽減を提供するために他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【0042】
さらに、高い注射部位痛副作用を生じる先に報告されたＮＳＡＩＤ注射（例えば、１６％～２４％が報告）とは異なり、本発明者らは、静脈内メロキシカムの用量を投与されている患者の２％のみが注射部位痛を報告したように、本明細書において開示されるメロキシカムの投与のための注射法が安全かつ効果的であることを見出した。
【0043】
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）にある。すなわち、メロキシカムの用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、またはこれらの値の間の任意の範囲にあってもよい。
【0044】
ある実施態様においては、メロキシカムの用量は、約５ｍｇ～約２００ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約１５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約１５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲にある。他の実施態様においては、メロキシカムの用量は、約１５ｍｇ～約８０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約２０ｍｇ～約７０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約３０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約３０ｍｇである。別の実施形態においては、メロキシカムの用量は約６０ｍｇである。
【0045】
ある実施態様においては、静脈内メロキシカムは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、および約６０ｍｇ／ｍＬ（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）の濃度で処方される。特別な実施形態において、静脈内メロキシカムは、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で処方される。
【0046】
ある実施態様においては、本明細書に開示されるメロキシカムの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日おき、または医師が適当と認める頻度で投与される。一実施形態においては、メロキシカムの用量は１日１回静脈内に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、患者がもはやそれを必要としなくなるまで、約１８～２６時間ごとに投与される。本明細書において使用される場合、痛みが弱くなっているかまたは患者が退院する場合、「患者がもはやそれを必要としなくなる」。ある実施態様においては、メロキシカムは、１２時間ごとに１回、１８時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、４８時間ごとに１回、または医師が適当と認める頻度で投与される。特別な実施形態においては、メロキシカムは、２４時間ごとに１回投与される。
【0047】
ある実施態様においては、本明細書に開示されるメロキシカムの用量は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間のあいだ１日１回、または医師が適当と認める期間および頻度で投与することができる。
【0048】
一実施形態において、本明細書において開示されたボーラス用量などの単回用量は、約１２時間から約４８時間持続する迅速な治療を提供することができる。一実施形態において、本明細書において開示された単回用量は、約２４時間持続する迅速な治療を提供することができる。現在開示されたメロキシカム処方の約２４時間持続する治療を提供する能力は、６時間ごとの注入を必要とするＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）などの先に承認されたＮＳＡＩＤ ＩＶ治療に対して顕著な改善である。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。
【0049】
本明細書に開示された方法のいずれかにおいて、メロキシカムは、痛みの治療または痛みの管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、中度から重度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、軽度から中度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、痛みの管理はヒトの患者のためである。一実施形態において、ヒトの患者は成人である。
【0050】
［処方］
一実施形態において、本明細書に開示されたＩＶ注射またはＩＶ注入のための用量は、１つまたは２つ以上の当業者に既知の薬学的に許容され得る賦形剤または担体を含むことができる。
一実施形態において、本明細書に開示されたＩＶ注射またはＩＶ注入のための用量は、１つまたは２つ以上の当業者に既知の薬学的に許容され得る賦形剤または担体を含むことができる。
【0051】
一実施形態において、ＩＶ注射またはＩＶ注入のための用量のための薬学的に許容され得る賦形剤には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸）、トラガカントデンプン、スクロースまたはキサンタンガムを含むことができる。
【0052】
一実施形態において、注射または注入のための本明細書に開示されたメロキシカムの用量は、例えば水、水中デキストロース、水中グルコース、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液状担体に処方することができる。一実施形態において、注射のための本明細書に開示されたメロキシカムの用量は、滅菌水に処方される。
【0053】
一実施形態において、メロキシカムの用量は水性ディスパージョンの形態である。
【0054】
本明細書に開示された方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約０．５ｍＬ～約４ｍＬの容量（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に存在する。つまり、メロキシカムのＩＶ用量（ボーラス用量を含む）は、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．１ｍＬ、約３．２ｍＬ、約３．３ｍＬ、約３．４ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．６ｍＬ、約３．７ｍＬ、約３．８ｍＬ、約３．９ｍＬ、または約４．０ｍＬ、またはこれらの値の間の任意の範囲の容量に存在する。別の実施形態において、メロキシカムの用量は、約１ｍＬの容量に存在する。
【0055】
本明細書に開示された方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。すなわち、メロキシカムの用量は、約２８．５ｍｇ／ｍＬおよび約３１．５ｍｇ／ｍＬの間、またはこれら２つの値の間の任意の範囲の濃度で存在することができる。一実施形態においてメロキシカムの用量は、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、または約３８ｍｇ／ｍＬ（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）の濃度で存在することができる。一実施態様においては、本明細書において開示されるメロキシカムの用量は、ボーラス用量であり得る。
【0056】
一実施形態において、メロキシカムの用量は、単回使用バイアルとして約３０ｍｇ／ｍＬ濃度で存在する。
【0057】
先述のとおり、メロキシカムは水溶性に乏しく、このことが、経口投与が急性の痛みの治療に適切でない主な理由の１つである。さらに、メロキシカムの低い水溶性のために、注射部位痛を引き起こすことなく痛みの軽減の迅速な発現を達成するために、秒単位で患者に投与することのできるように十分に濃縮された注射可能な処方を提供することは困難なことである。しかしながら、本発明者らは、メロキシカムナノ結晶を用いることによりメロキシカムの濃度を３０ｍｇ／ｍＬに増加させることができた。これは、メロキシカムがナノ結晶として製造されていない以外同様の処方と比較して濃度で２０％の増加であり、メロキシカムが水にほとんど溶けないということを考慮するとかなりなものである。本明細書において開示されるメロキシカムの濃度は、ＩＶ用量を提供し、注射部位痛を引き起こすことなく痛みの軽減の迅速な発現を達成するために重要である。本明細書において開示された濃度よりも高いメロキシカムの濃度では、薬物は溶液から晶出する可能性があり、製剤の注射可能性（injectability）および／または注射針通過性（syringeability）を妨げ得る。本明細書において開示された濃度よりも低いメロキシカムの濃度では、担体の容量がより多くなり、本明細書において特定された時間内に投与できず、それにより、痛みの軽減の迅速な発現を達成することができない可能性がある。
【0058】
一実施形態においては、本明細書において開示されたメロキシカムの用量は、希釈剤と一緒に使用される。一実施態様においては、本明細書において開示されたメロキシカムの用量は希釈することなく使用される。一実施形態においては、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬ用量は希釈することなく使用される。一実施形態においては、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬ用量はＩＶ溶液またはＩＶ液体バッグには加えられない。すなわち、本明細書において開示されたメロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬの用量は、３０ｍｇ／ｍＬとして必要とする患者に投与される。
【0059】
［薬物動態］
一実施形態においては、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において約３０００ｎｇ／ｍＬ、約３１００ｎｇ／ｍＬ、約３２００ｎｇ／ｍＬ、約３３００ｎｇ／ｍＬ、約３４００ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｎｇ／ｍＬ、約３６００ｎｇ／ｍＬ、約３７００ｎｇ／ｍＬ、約３８００ｎｇ／ｍＬ、約３９００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４１００ｎｇ／ｍＬ、約４２００ｎｇ／ｍＬ、約４３００ｎｇ／ｍＬ、約４４００ｎｇ／ｍＬ、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、および約１３５００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃmaxを提供することができる。
一実施形態においては、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において約３０００ｎｇ／ｍＬ、約３１００ｎｇ／ｍＬ、約３２００ｎｇ／ｍＬ、約３３００ｎｇ／ｍＬ、約３４００ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｎｇ／ｍＬ、約３６００ｎｇ／ｍＬ、約３７００ｎｇ／ｍＬ、約３８００ｎｇ／ｍＬ、約３９００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４１００ｎｇ／ｍＬ、約４２００ｎｇ／ｍＬ、約４３００ｎｇ／ｍＬ、約４４００ｎｇ／ｍＬ、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、および約１３５００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃmaxを提供することができる。
【0060】
一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬの１ｍＬボーラスは、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５６４２．９±１００９．０ｎｇ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約３７０７．１ｎｇ／ｍＬ～約８３１４．９ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ～約７０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４６００ｎｇ／ｍＬ～約６７００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。
【0061】
一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７９７２．５±２５７９．０ｎｇ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４３１２．１ｎｇ／ｍＬ～約１３１９０．５ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５００ｎｇ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の１ｍＬは、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７０００ｎｇ／ｍＬ～約９０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。
【0062】
一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１日１回投与される）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０６３２．５±４７２９．８ｎｇ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmax（例えば、定常状態Ｃmax）を提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４７２２．２ｎｇ／ｍＬ～約１９２０２．９ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。すなわち、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、患者において、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、約１３５００ｎｇ／ｍＬ、約１３６００ｎｇ／ｍＬ、約１３７００ｎｇ／ｍＬ、約１３８００ｎｇ／ｍＬ、約１３９００ｎｇ／ｍＬ、約１４０００ｎｇ／ｍＬ、約１４１００ｎｇ／ｍＬ、約１４２００ｎｇ／ｍＬ、約１４３００ｎｇ／ｍＬ、約１４４００ｎｇ／ｍＬ、約１４５００ｎｇ／ｍＬ、約１４６００ｎｇ／ｍＬ、約１４７００ｎｇ／ｍＬ、約１４８００ｎｇ／ｍＬ、約１４９００ｎｇ／ｍＬ、約１５０００ｎｇ／ｍＬ、約１５１００ｎｇ／ｍＬ、約１５２００ｎｇ／ｍＬ、約１５３００ｎｇ／ｍＬ、約１５４００ｎｇ／ｍＬ、約１５５００ｎｇ／ｍＬ、約１５６００ｎｇ／ｍＬ、約１５７００ｎｇ／ｍＬ、約１５８００ｎｇ／ｍＬ、約１５９００ｎｇ／ｍＬ、約１６０００ｎｇ／ｍＬ、約１６１００ｎｇ／ｍＬ、約１６２００ｎｇ／ｍＬ、約１６３００ｎｇ／ｍＬ、約１６４００ｎｇ／ｍＬ、約１６５００ｎｇ／ｍＬ、約１６６００ｎｇ／ｍＬ、約１６７００ｎｇ／ｍＬ、約１６８００ｎｇ／ｍＬ、約１６９００ｎｇ／ｍＬ、約１７０００ｎｇ／ｍＬ、約１７１００ｎｇ／ｍＬ、約１７２００ｎｇ／ｍＬ、約１７３００ｎｇ／ｍＬ、約１７４００ｎｇ／ｍＬ、約１７５００ｎｇ／ｍＬ、約１７６００ｎｇ／ｍＬ、約１７７００ｎｇ／ｍＬ、約１７８００ｎｇ／ｍＬ、約１７９００ｎｇ／ｍＬ、約１８０００ｎｇ／ｍＬ、約１８１００ｎｇ／ｍＬ、約１８２００ｎｇ／ｍＬ、約１８３００ｎｇ／ｍＬ、約１８４００ｎｇ／ｍＬ、約１８５００ｎｇ／ｍＬ、約１８６００ｎｇ／ｍＬ、約１８７００ｎｇ／ｍＬ、約１８８００ｎｇ／ｍＬ、約１８９００ｎｇ／ｍＬ、約１９０００ｎｇ／ｍＬ、約１９１００ｎｇ／ｍＬ、約１９２００ｎｇ／ｍＬ、約１９３００ｎｇ／ｍＬ、約１９４００ｎｇ／ｍＬ、約１９５００ｎｇ／ｍＬ、約１９６００ｎｇ／ｍＬ、約１９７００ｎｇ／ｍＬ、約１９８００ｎｇ／ｍＬ、約１９９００ｎｇ／ｍＬ、または約１２０００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃmaxを提供する。
【0063】
一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ～約２００００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７０００ｎｇ／ｍＬ～約１８０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８０００ｎｇ／ｍＬ～約１３０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。
【0064】
一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において、約４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約２４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の平均血漿ＡＵＣinfを提供することができる。
【0065】
一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０７５０８．７±３４４４３．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５８４５２．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１７７４４０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１２１４３７．６±６４５０５．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４５５４５．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約２３２４２９．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。
【0066】
一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１用量よりも多い）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２９７７７１．６±２４１６０４．０１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４４９３４．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約６７４２１９．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約４５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約４０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約３５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約３２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。
【0067】
一実施形態において、定常状態は、７日間の１日１回の静脈投与された３０ｍｇボーラス用量の繰り返し用量で達成することができる。
【0068】
一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．０５ｈ～約０．２０ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔmaxを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射は、患者において、約０．０５ｈ、約０．０６ｈ、約０．０７ｈ、約０．０８ｈ、約０．０９ｈ、約０．１０ｈ、約０．１１ｈ、約０．１２ｈ、約０．１３ｈ、約０．１４ｈ、約０．１５ｈ、約０．１６ｈ、約０．１７ｈ、約０．１８ｈ、約０．１９ｈ、または約０．２０ｈ、または上記値の間の任意の値または範囲の平均血漿Ｔmaxを提供することができる。
【0069】
一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．０８ｈ～約０．１６ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．１０ｈ～約０．１４ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔmaxを提供する。
【0070】
経口投与されたメロキシカムは、吸収が遅く、投与後約５～７時間の平均血漿Ｔmaxを有する。本明細書において開示された方法は、例えば投与後約０．０８ｈ～約０．１６ｈの有意に速いＴmaxを提供し、迅速な発現と速い吸収を示す。
【0071】
一実施形態において、本明細書において開示された方法は、約３０分～約６０分以内のメロキシカムのピーク鎮静作用を提供することができる。すなわち、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射の投与は、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約６０分、または上記値の間の任意の値または範囲のピーク鎮静作用を提供することができる。一実施形態において、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射の投与は、約４０分のピーク鎮静作用を提供することができる。
【0072】
本明細書に開示されたメロキシカム投与は痛みの軽減の速い発現を提供するのみならず、他の既知のＩＶ ＮＳＡＩＤｓ（ケトロラクは最大効果までに１～２時間かかる）よりも早くピーク鎮静作用に達し、少なくとも約２４時間のより長い治療ウィンドウを有する（ケトロラクの鎮静作用の持続時間は４～６時間である）。ケトロラクトロメタミン注射剤処方情報参照。
【0073】
一実施形態において、メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬの１ｍＬボーラスは、静脈内投与後約３０分で患者において、４１６０±１０２０ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態において、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約２５１２ｎｇ／ｍＬ～約６４７５ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。他の実施形態においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３５００ｎｇ／ｍＬ～約５５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３５００ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
【0074】
一実施形態においては、メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬの１ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、３５９０±７０８ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２３０５ｎｇ／ｍＬ～約５３７３ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２５００ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施形態においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２７５０ｎｇ／ｍＬ～約４５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約３０００ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
【0075】
一実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２６６０±３９４ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約１８１２ｎｇ／ｍＬ～約３８１８ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約１９００ｎｇ／ｍＬ～約３８００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施形態においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２１００ｎｇ／ｍＬ～約３６００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２２００ｎｇ／ｍＬ～約３４００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
【0076】
一実施形態においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約２１９０±２６２ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１５４２ｎｇ／ｍＬ～約３０６５ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約３０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施形態においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１８００ｎｇ／ｍＬ～約２８００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１９００ｎｇ／ｍＬ～約２６００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
【0077】
治療方法
（ｉ）メロキシカムの術前投与
必要とする患者における痛みの治療方法であって、患者が外科的処置を受ける予定の患者であり、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法が本明細書に開示される。ある実施態様においては、メロキシカムは外科的処置の開始前に投与される。本明細書において使用される場合、「外科手術の開始（start of surgery）」または「外科的処置の開始（start of surgery procedure）」は、最初の切開の時を意味する。理論にとらわれることなく、メロキシカムの術前投与は、術後疼痛の治療および／または管理を提供し、それにより術後のオピオイド系鎮痛剤の必要性を減らし（例えば、最初のオピオイドレスキューの時間により証明されるように）、そして滞在の長さ、腸機能の回復、および／または痛みのコントロールの満足度により証明されるように術後の回復経過を改善する。本開示は、患者における外科手術および／またはけがによる外傷からの回復を高める方法であって、患者にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。
（ｉ）メロキシカムの術前投与
必要とする患者における痛みの治療方法であって、患者が外科的処置を受ける予定の患者であり、外科的処置の開始前に患者にメロキシカムを投与することを含む方法が本明細書に開示される。ある実施態様においては、メロキシカムは外科的処置の開始前に投与される。本明細書において使用される場合、「外科手術の開始（start of surgery）」または「外科的処置の開始（start of surgery procedure）」は、最初の切開の時を意味する。理論にとらわれることなく、メロキシカムの術前投与は、術後疼痛の治療および／または管理を提供し、それにより術後のオピオイド系鎮痛剤の必要性を減らし（例えば、最初のオピオイドレスキューの時間により証明されるように）、そして滞在の長さ、腸機能の回復、および／または痛みのコントロールの満足度により証明されるように術後の回復経過を改善する。本開示は、患者における外科手術および／またはけがによる外傷からの回復を高める方法であって、患者にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。
【0078】
ある実施態様においては、メロキシカムの術前投与は、つぎの有効性パラメータ：オピオイド系鎮痛剤の総使用量の減少、オピオイド系鎮痛剤の不使用、合計した痛み強度の減少、オピオイドレスキュー投薬の最初の使用までの時間の増加、歩行中の痛み強度の減少、入院の長さの減少、入院費用総額の減少、再入院の発生率の減少、および退院後の熟練した看護の要求の減少の一つまたは複数に関連付けられ、その有効性パラメータの一つまたは複数を促進し、および／またはその有効性パラメータの一つまたは複数を結果として生じる。ある実施態様においては、その有効性パラメータの一つまたは複数は、外科手術の収量（Ｈ０）から時間２４（Ｈ２４と表示）までの期間を通して測定される。ある実施態様においては、その有効性パラメータの一つまたは複数は、時間（Ｈ）０～Ｈ４８、Ｈ０～Ｈ７２、Ｈ０～治療間隔の終わり、Ｈ２４～Ｈ４８、Ｈ４８～Ｈ７２、Ｈ０～Ｈ６、Ｈ６～Ｈ１２、Ｈ１２～Ｈ１８、Ｈ１８～Ｈ２４、Ｈ２４～Ｈ３０、Ｈ３０～Ｈ３６、Ｈ３６～Ｈ４２、およびＨ４２～Ｈ４８（その間にあるすべてのサブ範囲を含む）の期間を通して測定される。ある実施態様においては、メロキシカムは、多様なレジメンの一部として術前に投与され、すなわち、メロキシカムは、後述するように一つまたは複数の医薬の投与と組み合わせて術前に投与される。
【0079】
本明細書に開示される方法のある実施態様においては、メロキシカムは、外科手術、切開または外傷の前、間、および／または後に生じる痛みを治療するために投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、外科手術、切開および／または外傷の前、間および／または後に投与されてもよい。特別な実施態様においては、メロキシカムは外科手術の前に投与される。ある実施態様においては、痛みは、炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、損傷により誘発された痛み、および／または切開により誘発された痛みである。ある実施態様においては、痛みは、神経および／または血管の切断により生じ得る。ある実施態様においては、痛みは慢性痛であり、ある実施態様においては、痛みは急性痛である。ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。
【0080】
ある実施態様においては、メロキシカムは術後疼痛を治療するために投与される。術後疼痛は、二つの臨床的に重要な側面、言い換えれば、安静時痛、すなわち患者が動いていないときの痛みと、動き（咳／くしゃみ、ベッドから起き上がる、理学療法、など）により増幅される機械的な痛みとが含まれ得る。ある実施態様においては、安静時痛が治療され、ある実施態様においては、機械的に誘発された痛み（動きにより生じる痛みが含まれる）が治療され、そしてある実施態様においては、熱に誘発された痛みが治療される。ある実施態様においては、異痛（すなわち、普通は非侵害の刺激に対する応答の増加（すなわち、侵害感覚の増加））が治療される。ある実施態様においては、痛覚過敏（すなわち、普通は侵害または不快な刺激に対する応答の増加）が治療される。ある実施態様においては、異痛および／または痛覚過敏は、実際は熱的または機械的（接触）、または安静時痛である。ある実施態様においては、痛みは切開、創傷または外傷部位、および／または切開、創傷および／または外傷部位の近位またはその近くに関連する。ある実施態様においては、痛みは、身体表面の痛み、身体深部の痛み、および内臓痛などの侵害痛であり、ある実施態様においては、痛みは、中枢神経因性疼痛および末梢神経因性疼痛などの神経因性疼痛である。
【0081】
ある実施態様においては、外科的処置は硬組織および／または軟組織に行われる。ある実施態様においては、外科的処置は軟組織に行われる。ある実施態様においては、軟組織手術としては、生殖手術、腹部手術、胸部手術、上気道手術、頭頚部手術、神経手術、外科腫瘍および創傷ケアおよび再建術などが含まれるが、これらに限定されるものではない。ある実施態様においては、軟組織としては、腱、靭帯、筋膜、皮膚、線維組織、脂肪、および滑膜（結合組織である）、ならびに筋肉、神経および血管（非結合組織）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。他の実施態様においては、外科的処置は硬組織に行われる。硬または石灰化された組織としては、石灰化しており、そして安定した細胞間マトリックスを有する組織を含む。硬組織の非限定的な例は、骨、エナメル質、象牙質およびセメント質である。
【0082】
ある側面においては、外科手術は直視下外科手術であり、これは、執刀医が関係する構造および器官の全景を見られるように皮膚および組織を切開する手技を意味する。直視下外科手術の非限定的な例は、胆嚢または腎臓などの器官摘出、臓器移植、脳腫瘍摘出、損傷した腎臓摘出、または心臓切開手術などが含まれる。
【0083】
ある側面においては、外科手術は低侵襲手術であり、これは典型的には大きな切開を作ることを伴わない手技を意味する。低侵襲手術の非限定的な例は、腹腔鏡手術、内視鏡検査、関節鏡検査、気管支鏡検査、細胞検査、胃カメラ検査、子宮鏡検査、およびＳ状結腸鏡検査が含まれる。ある実施態様においては、外科的処置は腹腔鏡手術である。通常、腹腔鏡手術は、腹部の壁に小さな切開（カット）を作成し、その切開の１つの中に腹腔鏡（薄いライト付きの管）を挿しこむことを伴う外科的処置を意味する。ある実施態様においては、腹腔鏡手術の間、器官摘出や顕微鏡下で疾患の兆候を確認するための組織試料の採取などの手技を行うため、同じ切開または他の切開を通して他の器具が挿入されてもよい。腹腔鏡手術の非限定的な例は、婦人科手術、リンパ節切除術、腎臓手術、前立腺全摘手術、肝臓手術、胆嚢摘出（gallbladder removal）（胆嚢切除（cholecystectomy））、虫垂切除、ヘルニアの修復、結腸の一部摘出（結腸切除）、小腸の一部摘出、胃酸逆流病のための手術（噴門形成術）、副腎摘出、および脾臓摘出が含まれる。ある側面においては、手術は顕微手術であり、これは通常、特別な機器や顕微鏡を使用して手術部位を拡大し、小さな手術器具を使用する非常に小さな身体構造での繊細な作業のために使用される。顕微手術の非限定的な例は、精管切除の反転または切断された指の再付着である。ある実施態様では、手術はロボット支援手術であり、執刀医は、手術中にロボットアームを操作して、より正確な動きを可能にする。ロボット手術の非限定的な例は、頭頸部の手術、子宮摘出術および前立腺癌治療などの婦人科および泌尿器科の手術を含む。
【0084】
ある実施態様では、手術は結腸直腸手術であり、他の実施態様では、手術は整形外科手術である。ある実施態様においては、手術は関節置換手術である。ある実施態様では、手術は片側人工膝関節全置換術である。
【0085】
ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の約５分～約２４時間前、例えば、約５分前、約１０分前、約１５分前、約２０分前、約２５分前、約３０分前、約３５分前、約４０分前、約４５分前、約５０分前、約５５分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、約１２時間前、約１３時間前、約１４時間前、約１５時間前、約１６時間前、約１７時間前、約１８時間前、約１９時間前、約２０時間前、約２１時間前、約２２時間前、約２３時間前、および約２４時間前、（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の開始の約５分～約２４時間前、（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与される。例えば、メロキシカムは、外科的処置の開始の約５分～約１２時間前、約１０分～約６時間前、約２０分～約３時間前、約３０分～約２時間前、約３０分～約９０分前、約４０分～約７０分前、約５０分～約６０分前、（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与されてもよい。ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の開始前、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約４５分以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、または外科的処置の開始の直前に投与される。本明細書において使用される場合、「直前」は、約２分以内、約１．５分以内、約１分以内、約４５秒以内、約３０秒以内、または約１５秒以内、（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）を意味する。
【0086】
ある実施態様においては、メロキシカムは、麻酔の投与前に投与されるが、他の実施態様においては、メロキシカムは、麻酔の投与後に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、麻酔の投与の約２時間前～約直前（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与される。例えば、メロキシカムは、麻酔の投与前の約２時間以内、約９０分以内、約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、その間のすべての値およびサブ範囲など、または約直前に投与してもよい。ある実施態様においては、メロキシカムは、麻酔の投与の約２時間後～約直後（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与される。例えば、メロキシカムは、麻酔の投与後の約２時間以内、約９０分以内、約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、それらの間のすべての値およびサブ範囲など、または約直後に投与してもよい。本明細書において使用される場合、「直後」は、約２分以内、約１．５分以内、約１分以内、約４５秒以内、約３０秒以内、または約１５秒以内（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）を意味する。
【0087】
ある実施態様においては、患者は外科手術前に少なくとも一用量投与される。ある実施態様においては、メロキシカムの最初の投与は、外科手術前に投与される。ある実施態様においては、患者は、外科手術の前に一用量投与され、他の実施態様においては、患者は外科手術前に複数用量（multiple doses）投与される。例えば、外科手術前に患者に投与されるメロキシカムの投与回数（number of dose）は、１～２０用量、１～１０用量または１～５用量または医師が適切と判断した場合になる。ある実施態様においては、外科手術前に患者に投与されるメロキシカムの複数回投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日おき、または医師が適切と判断した頻度で投与され得る。ある実施態様においては、外科手術前に患者に投与されるメロキシカムの複数回投与は、１２時間ごとに１回、１８時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、または４８時間ごとに１回、または医師が適切と判断した場合に投与され得る。ある実施態様においては、患者は、外科手術前の一定期間をかけてメロキシカムを投与することを含む治療レジメンを受けていてもよい。外科手術前の一定期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１～１１ヵ月または１年であり得る。
【0088】
ある実施態様においては、本明細書に開示した方法は、外科手術の前に投与されたメロキシカムの１または複数の用量の後に少なくとも１用量のメロキシカムを投与することをさらに含む。ある実施態様においては、その方法は、外科手術前に投与されたメロキシカムの用量の後、約１８～２６時間ごとにメロキシカムを投与することを含む。ある実施態様においては、その方法は、外科手術前に投与されたメロキシカムの１または複数の用量の後、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約１８時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、または医師が適切と判断した頻度で投与することを含む。ある実施態様においては、その方法は、外科手術前に投与されたメロキシカムの１または複数の用量の後、約１８時間で、約２４時間で、約３６時間で、約４８時間で、約５４時間で、約７２時間で、約９６時間で、約５日で、約６日で、など、医師により要求されるまでメロキシカムを投与することを含む。ある実施態様においては、本明細書に開示された方法は、外科的処置の完了後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日間、約１８時間ごと～約２４時間ごとまたは医師が適切と判断した頻度で、メロキシカムの用量を投与することをさらに含む。
【0089】
（ii）他の医薬との組み合わせにおけるメロキシカムの投与
本明細書に開示されるのは、１つまたは複数の他の医薬と組み合わせてメロキシカムを静脈内投与することを含む、それを必要とする患者の痛みを治療する方法である。ある実施形態においては、痛みは慢性的な痛みである。ある実施態様においては、痛みは急性の痛みである。ある実施態様においては、痛みは中等度から重度の痛みである。
本明細書に開示されるのは、１つまたは複数の他の医薬と組み合わせてメロキシカムを静脈内投与することを含む、それを必要とする患者の痛みを治療する方法である。ある実施形態においては、痛みは慢性的な痛みである。ある実施態様においては、痛みは急性の痛みである。ある実施態様においては、痛みは中等度から重度の痛みである。
【0090】
ある実施態様においては、医薬は神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、中枢神経障害性疼痛を含む痛みを治療するために、または過剰な出血を防ぐために使用される薬物であり得る。ある実施態様においては、医薬は、鎮痛剤、抗けいれん剤、三環系抗うつ剤、抗悪心薬または抗生物質であり得る。
【0091】
本明細書に開示した方法のある実施態様においては、メロキシカムは、鎮痛剤と組み合わせて投与される。鎮痛薬は、痛みを和らげるために使用される薬物のグループである。鎮痛薬の種類の例には、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、医療大麻、向精神薬、非オピオイド疼痛受容体に作用するもの、ソマトスタチン類似体、およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬が含まれる。鎮痛剤の例には、アセトアミノフェン、プロピフェナゾン、アセマタシン、アセチルサリチル酸、メタミゾールおよびそれらの塩が含まれる。ある実施態様では、鎮痛薬は短時間作用型鎮痛薬である。ある実施態様では、鎮痛薬は即時放出型鎮痛薬である。
【0092】
非ステロイド性抗炎症薬の例には、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビド）、サリチル酸および他のサリチル酸塩、サルサレート（ジサルシド）、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダック、エトドラック、ケトロラック、ジクロフェナク、セレコキシブ、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロロノキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エトリコキシブ、クロニックスおよびリコフェロンが含まれる。
【0093】
オピオイド鎮痛薬の例には、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、メペリジン、メタドン、ブプレノルフィン、ＤＡＤＬ、ブトルファノール、ヒドロコドン、オキシコドン、レボルファノール、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、ペチジン、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、それらの塩、および関連オピオイドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0094】
非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬の例には、クロニジン、チザニジン、ＳＴ－９１、メデトミジン、デクスメデトミジンなどのアルファ－２アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび関連するアルファ－２アドレナリン作動性アゴニストが含まれる。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の例には、デキスメトルファン、イフェンプロジル、ＭＫ－８０１および関連するＮＭＤＡ拮抗薬が含まれる。ソマトスタチン類似体の例には、オクトレオチド、サンドスタチン、バプレオチド、ランレオチドおよび関連するソマトスタチン類似体が含まれる。非オピオイド疼痛受容体に作用する他の鎮痛薬の例には、スーパーオキシドジスムターゼ、バクロフェン、カルシトニン、セロトニン、血管作用性腸ポリペプチド、ボンベシン、オメガコノペプチドおよび関連する非オピオイド鎮痛薬が含まれる。神経因性疼痛に使用される薬物の例には、プレガバリン、ガバペンチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ボツリヌス毒素、およびカンナビノイドが含まれる。
【0095】
抗生物質の例には、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、アモキシシリン／クラブラン酸塩およびレボフロキサシンが含まれるが、これらに限定されるものではない。ある実施態様においては、抗生物質は予防的抗生物質である。抗悪心薬の例には、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ロラゼパム、プロクロルペラジン、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、およびネツピタントを伴うパロノセトロン塩酸塩、塩酸メクリジン、エメトロール、サリチル酸ビスマス、プロメタジン、スコポラミン、またはそれらの組み合わせが含まれる。過剰な出血を治療または予防するための薬物の例には、トラネキサム酸、オキシトシン、エルゴタミンおよびカルベトシンが含まれる。
【0096】
本明細書に開示した方法のある実施態様においては、メロキシカムは外科手術、切開および／または創傷の前、あいだ、および／または後に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは１つまたは複数の他の薬物と同時に患者に投与される。別の実施態様においては、メロキシカムは、１つまたは複数の他の薬物の投与の前、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約４５分以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、それらの間のすべての値およびサブ範囲、または投与直前に患者に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、１つまたは複数の他の薬物の投与の後、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約４５分以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、それらの間のすべての値およびサブ範囲、または投与直後に患者に投与される。
【0097】
ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約９００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、およびその間のすべての値およびサブ範囲の量で投与される。例えば、１つまたは複数の薬物は、約１ｍｇ～約１ｇ、例えば、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、および約１００ｍｇ（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）の量で投与される。
【0098】
ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、全身経路または粘膜経路または経皮経路を介して、または特定の組織に直接投与され得る。本明細書で使用される場合、「全身投与」という用語は、非経口投与経路を含む。特に、非経口投与には、皮下、腹腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、または胸骨内注射、静脈内、または腎臓透析注入技術が含まれる。本明細書で使用される場合、「粘膜投与」という用語は、経口、鼻腔内、膣内、直腸内、気管内、腸内および眼内投与を含む。
【0099】
（iii）他の薬物と組み合わせたメロキシカムの術前投与
ある実施態様においては、患者は、外科的処置を受ける患者であり、メロキシカムは、外科的処置、切開または創傷の前、最中、および／または後に、１つまたは複数の薬物と組み合わせて投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の開始前、外科的処置の間、および／または外科的処置の完了後に、１つまたは複数の薬物と組み合わせて投与される。１つまたは複数の薬物は、上記の薬物のいずれか１つまたは複数であり得る。その外科的処置は、上記の外科的処置のいずれかである。
ある実施態様においては、患者は、外科的処置を受ける患者であり、メロキシカムは、外科的処置、切開または創傷の前、最中、および／または後に、１つまたは複数の薬物と組み合わせて投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、外科的処置の開始前、外科的処置の間、および／または外科的処置の完了後に、１つまたは複数の薬物と組み合わせて投与される。１つまたは複数の薬物は、上記の薬物のいずれか１つまたは複数であり得る。その外科的処置は、上記の外科的処置のいずれかである。
【0100】
ある実施態様においては、メロキシカムと組み合わせて投与される１つまたは複数の薬物は、外科的処置の前約５分～約２４時間、その間のすべての値およびサブ範囲に投与される。ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、外科手術の開始前、約５分～約２４時間（例えば、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、および約２４時間（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む））に投与される。例えば、１つまたは複数の薬物は、外科的処置の開始前、約５分～約１２時間、約１０分～約６時間、約２０分～約３時間、約３０分～約２時間、約３０分～約９０分または約４０分～約７０分、約５０分～約６０分（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与してもよい。ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、外科的処置の開始前、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約４５分以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）、または外科的処置の直前に投与してもよい。
【0101】
ある実施態様においては、メロキシカムと組み合わせて投与される１つまたは複数の薬物は、麻酔薬の投与の前に投与され、別の実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、麻酔薬の投与後に投与される。ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、麻酔薬の投与の約２時間前～約直前（例えば、約５分以内、約４分以内、３分以内、２分以内、１分以内）（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与される。例えば、１つまたは複数の薬物は、麻酔薬の投与の前、約２時間、約９０分、約１時間、約３０分、約１５分、約１０分、約５分、または直前に投与してもよい。ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、麻酔薬の投与の後、約２時間～約直後（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与される。例えば、１つまたは複数の薬物は、麻酔薬の投与の後、約２時間、約９０分、約１時間、約３０分、約１５分、約１０分、約５分または直後に投与してもよい。
【0102】
特別な実施態様においては、ガバペンチン、アセトアミノフェンおよびメロキシカムは、外科的処置の開始前に投与され；そしてその後、アセトアミノフェンがその術前用量に続き６時間ごとに投与され、そしてＩＶメロキシカムがその術前用量に続き約１８時間ごと～約２６時間ごと（例えば、約２４時間ごと）に投与される。特別な実施態様においては、ガバペンチン、アセトアミノフェンおよびメロキシカムは、外科的処置の開始前に投与され；そしてその後、アセトアミノフェンがその術前用量に続き８時間ごとに投与され、そしてＩＶメロキシカムがその術前用量に続き約２０時間ごと～約２５時間ごとに投与される。
【0103】
ある実施態様においては、患者は外科手術前にメロキシカムの用量を投与される。ある実施態様においては、患者は外科手術前にメロキシカムと組み合わせて１つまたは複数の薬物の少なくとも１用量を投与される。ある実施態様においては、患者は、外科手術前にメロキシカムと組み合わせて１つまたは複数の薬物の１用量を投与され、別の実施態様においては、患者は外科手術前にメロキシカムの１つまたは複数の用量と組み合わせて１または複数の薬物の複数用量を投与される。
【0104】
ある実施態様においては、本明細書に開示された方法は、１つまたは複数の薬物を、その術前用量の後で、単独でまたはメロキシカムと組み合わせて投与することを含む。ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、外科手術の前に投与された用量の後、約４時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１０時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、または約４８時間ごとに、または医師により適切と認められた用量および頻度で投与してもよい。
【0105】
ある実施態様においては、本明細書に開示された方法は、１つまたは複数の薬物の少なくとも１用量を、単独またはメロキシカムと組み合わせて外科的処置の完了後に投与することをさらに含む。例えば、１つまたは複数の薬物は、外科的処置の完了後、約５分～約２４時間（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に投与されてもよい。例えば、１つまたは複数の薬物は、外科的処置の完了後、約５分～約１２時間、約１０分～約６時間、約２０分～約３時間、約３０分～約２時間、約３０分～約９０分または約４０分～約７０分、約５０分～約６０分に投与されてもよい。ある実施態様においては、１つまたは複数の薬物は、外科的処置の完了後、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約４５分以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、または外科的処置の直後に投与される。
【0106】
ある実施態様においては、メロキシカムは、メロキシカムまたは医薬品の任意の成分に対する既知の過敏症を有する患者において禁忌である。ある実施態様においては、メロキシカムは、アスピリンまたは他のＮＳＡＩＤを服用した後、喘息、蕁麻疹、または他のアレルギー型反応の病歴を有する患者において禁忌である。ある実施態様においては、メロキシカムは、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術を受けている患者において禁忌である。ある実施態様においては、メロキシカムは、体液量減少による腎不全のリスクがある中等度から重度の腎機能不全の患者において禁忌である。
【0107】
ある実施態様においては、メロキシカムは、肝毒性を引き起こし得る。したがって、メロキシカムを投与された患者は、肝毒性の兆候と症状について警告を受ける可能性がある。ある実施態様においては、異常な肝機能検査が持続または悪化する場合、または肝疾患の臨床的徴候および症状が発現する場合、メロキシカムは直ちに中止され得る。ある実施態様においては、メロキシカムは高血圧を引き起こし得る。いくつかの降圧薬を服用している患者は、メロキシカムを服用しているときにこれらの治療に対する応答が損なわれている可能性がある。ある実施態様においては、そのような患者の血圧を監視することができる。ある実施態様においては、メロキシカムは、心不全および浮腫を引き起こし得る。重度の心不全の患者は、心不全を悪化させるリスクを利益が上回ると予想されない限り、メロキシカムの使用を避けることができる。ある実施態様においては、メロキシカムは腎毒性を引き起こし得る。ある実施態様においては、腎機能は、腎または肝機能障害、心不全、脱水症、または循環血液量減少を有する患者において監視され得る。腎機能を悪化させるリスクを利益が上回ると予想されない限り、進行性腎疾患の患者ではメロキシカムの使用を避けることができる。ある実施態様においては、メロキシカムはアナフィラキシー反応を引き起こし得る。アナフィラキシー反応が起こった場合、緊急の助けが求められることがある。ある実施態様においては、メロキシカムは、アスピリン感受性喘息の患者において禁忌である。ある実施態様においては、既存の喘息（アスピリン感受性のない）を有する患者は、喘息の悪化についてモニターされ得る。ある実施態様においては、メロキシカムは、既存の喘息（アスピリン感受性のない）を有する患者において禁忌である。ある実施態様においては、メロキシカムは、重篤な皮膚反応を引き起こし得、そして皮膚発疹または他の過敏症の徴候の最初の出現で中止され得る。ある実施態様においては、メロキシカムは、妊娠の第３トリメスターにおいて胎児動脈管の早期閉鎖を引き起こし得る。ある実施態様においては、メロキシカムの使用は、妊娠３０週が始まる妊婦において回避され得る。ある実施態様においては、メロキシカムは、血液学的毒性を引き起こし得る。ヘモグロビンまたはヘマトクリットは、貧血の兆候または症状のある患者で監視され得る。ある実施態様においては、メロキシカムは、貧血の徴候または症状を有する患者において禁忌である。ある実施態様においては、メロキシカムは、悪心、頭痛、便秘、嘔吐、そう痒症またはそれらの組み合わせを引き起こし得る。
【0108】
メロキシカムは、止血を妨げる薬物（例えばワーファリン、アスピリン、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ）と相互作用し得る。止血を妨げる薬物とメロキシカムを併用している患者は、出血について監視され得る。ある実施態様においては、出血が重篤である場合、メロキシカムが打ち切られ得る。ある実施態様においては、メロキシカムとアスピリンの鎮痛用量との併用は薦められない。ある実施態様においては、メロキシカムは、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはベータ遮断薬と相互作用し得る。メロキシカムとの併用は、これらの薬物の高血圧効果を損なう可能性がある。ある実施態様においては、メロキシカムは、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはベータ遮断薬と一緒には使用禁止である。ある実施態様においては、メロキシカムは、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢと相互作用する。高齢者、体液量が不足している人、または腎機能障害のある人でのメロキシカムとの併用は、腎機能の低下を生じる可能性がある。このようなハイリスクの患者では、腎機能の悪化の兆候を監視し得る。ある実施態様においては、メロキシカムは利尿剤と相互作用し得る。ＮＳＡＩＤは、フロセミドおよびチアジド系利尿薬のナトリウム利尿作用を低下させる可能性がある。降圧効果を含む利尿効果を保証するために、患者を監視し得る。ある実施態様においては、メロキシカムは利尿薬と一緒には使用禁止である。ある実施態様においては、メロキシカムは、ジゴキシンと相互作用し得る。メロキシカムとの併用は、血清濃度を高め、ジゴキシンの半減期を延ばすことができる。血清ジゴキシン濃度を監視し得る。ある実施態様においては、メロキシカムは、ジゴキシンとの併用使用には使用禁止である。ある実施態様においては、ＮＳＡＩＤは、可逆性不妊症と関連している可能性がある。メロキシカムの中止は、妊娠が困難な女性に考慮される場合がある。
【実施例】
【0109】
実施例１：メロキシカム３０ｍｇＩＶ注射処方
【0110】
ＩＶ注射処方は、３０ｍｇのメロキシカム、ポビドン、デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸）、ショ糖、および注射用水を即時使用可能な（ready-to-use）バイアルに総量１ｍＬで含む即時使用可能な処方として製造する。
【0111】
プラセボは、大豆油、卵黄リン脂質、グリセリン、フルオレセインナトリウム、葉酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、ベンジルアルコール、ポリソルベート８０、デキストロース、および注射用水を含む。塩酸および／または水酸化ナトリウムをｐＨ調整に使用することができる。
【0112】
実施例２：アセトアミノフェンおよびガバペンチンと組み合わせた直腸結腸手術前のＩＶメロキシカム投与の安定性および有効性
【0113】
開腹または腹腔鏡下結腸直腸手術を受けている成人対象におけるＩＶメロキシカム３０ｍｇの術前投薬の安全性および有効性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験が実施されている。研究コホートは、３０ｍｇのＩＶメロキシカムまたはプラセボのいずれかの投与にランダム化（１：１）された約５０人の対象を含む。少なくとも４８～７２時間の入院となると予想される結腸直腸手術を受ける予定の１８～８０歳の成人対象は、米国の最大２０の研究施設で参加のためにスクリーニングされる。スクリーニングは、ＩＶメロキシカム投与前２８日以内に行われる。インフォームドコンセントに署名した後、病歴、身体検査、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、妊娠検査、およびバイタルサインの測定をスクリーニング訪問中に終える。
【0114】
術前に、アルビモパンの使用は禁止されている。ガバペンチン３００ｍｇのＰＯは術前約３０～９０分投与され、そしてアセトアミノフェン６５０ｍｇのＰＯまたはＩＶは、術前約３０～９０分投与される。ミダゾラム２ｍｇのＩＶは、必要に応じて１回投与される。ＩＶメロキシカムは、手術開始前３０分以内に投与される（最初の切開の時間として定義される；用量１）。ＩＶメロキシカムのすべての用量は、約１５秒間かけてＩＶボーラスとして投与される。試験薬投与の初回用量の開始時間（用量１）は、その後の用量をスケジュールするために使用される。
【0115】
術中試験プロトコルは以下を含む。硬膜外薬は使用されていない。術中鎮痛は、ＩＶオピオイドを用いて維持される。禁止されている術中治療には、ＮＳＡＩＤ、ケタミン、腹横筋面（ＴＡＰ）ブロック、リドカイン、および／または局所点滴が含まれる。悪心予防のために、デキサメタゾンＩＶを４ｍｇまでおよびオンダンセトロンＩＶを４ｍｇまたはプロメタジンＩＶを２５ｍｇおよびスコポラミン経皮パッチ０．５ｍｇが投与される。亜酸化窒素、イソフルラン、セボフルランまたはデスフルラン、または完全静脈麻酔が使用される。
【0116】
術後、対象は、ＩＶ鎮痛が臨床的に適切である限り、または退院するまでのいずれか早い方まで、用量１から２４時間ごとにＩＶメロキシカムを投与され続ける。各対象は、試験参加中にＩＶメロキシカムの少なくとも２つの用量を投与される。対象は、手術後少なくとも４８～７２時間、または入院治療が臨床的に適切である限り、試験センターに滞在する。ＩＶメロキシカムの最終用量は、退院が予定されている対象に最大４時間早く投与される。試験薬の前回の投与後２８時間超ＩＶメロキシカムの用量を投与されなかった対象は、治療を受けていないと見なされ、ＩＶメロキシカムのさらなる用量は投与されなかった。
【0117】
すべての対象は、ＩＶメロキシカムの最終用量後２４時間まで許容されるように、６５０ｍｇのアセトアミノフェンＱ８ＨのＰＯを投与される。ＩＶモルヒネ、またはモルヒネ患者管理鎮痛（ＰＣＡ）は、術後すぐに利用できるようになる。モルヒネの総用量は１４ｍｇ／時を超えてはならない。患者は、ＰＣＡに加えて約１ｍｇから約２ｍｇのモルヒネＱ１Ｈを補充されてもよい。対象が水分摂取に耐えられるようになると、経口鎮痛への変換がなされる。経口鎮痛レジメンは、オキシコドン５ｍｇのＱ４Ｈ ＰＯ ＰＲＮであり、補足鎮痛に必要な場合は、ＩＶメロキシカムの最終用量から２４時間後まで、モルヒネ１～４ｍｇのＩＶボーラスをＱ１Ｈまで投与する。ガムを噛んだり、アルビモパンを使用したりすることは禁止されている。オンダンセトロン４ｍｇのＩＶまたは８ｍｇのＰＯは、必要に応じて悪心のために投与される。
【0118】
対象は、臨床状態に基づいて試験センターから退院し、安全性評価は、ＩＶメロキシカムの最後の用量後１日（２４時間）または退院時の早い方に行われる。対象は、試験センターから退院した後の疼痛管理のための標準鎮痛ケアレジメンを提供される。治療を受けたすべての対象は、退院後３０日まで追跡される。すべての対象は試験センターに戻り、退院後５～２１日でフォローアップ訪問１を完了し、フォローアップ訪問２は退院後３０日に電話で完了する。
【0119】
安全性評価には、有害事象のモニタリング、創傷治癒評価、バイタルサイン、および臨床検査が含まれる。有効性評価には、総オピオイド消費量、最初の歩行時の１１ポイントの数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ；０～１０）による疼痛強度、最初の鎮痛レスキューまでの時間、腸機能の回復までの時間（最初の放屁または腸音、および最初の腸の動きまでの時間など）、移動までの時間（病院のベッドからの最初の補助移動までの時間および病院のベッドからの最初の独立した移動までの時間など）、疼痛管理の患者の全体的な評価、簡単な痛みの一覧、痛み治療に対する対象の満足度、退院までの時間（退院命令が書かれるまでの時間および実際の退院までの時間など）、経鼻胃（ＮＧ）チューブ挿入の発生率、滞在期間、初回退院後の再入院の発生率、および入院の総費用が含まれる。
【0120】
実施例３：アセトアミノフェンおよびガバペンチンと組み合わせた開放片側人工膝関節全置換術前のＩＶメロキシカム投与の安全性および有効性
【0121】
方法：
選択的開放片側人工膝関節全置換術を受けている成人対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験が、術前にＩＶメロキシカムを投与することの安全性および有効性を評価するために実施されている。外科的処置は、２４時間以上の入院となることが予想される入院病院で実施される。各対象は、１日目に手術を受ける前の２８日以内に適格性についてスクリーニングされる。手術前に、約２００人の適格な対象が１：１の比率でランダム化され、３０ｍｇのＩＶメロキシカムまたはプラセボのいずれかが１５秒以内の静脈内（ＩＶ）ボーラス注射として投与される。
選択的開放片側人工膝関節全置換術を受けている成人対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験が、術前にＩＶメロキシカムを投与することの安全性および有効性を評価するために実施されている。外科的処置は、２４時間以上の入院となることが予想される入院病院で実施される。各対象は、１日目に手術を受ける前の２８日以内に適格性についてスクリーニングされる。手術前に、約２００人の適格な対象が１：１の比率でランダム化され、３０ｍｇのＩＶメロキシカムまたはプラセボのいずれかが１５秒以内の静脈内（ＩＶ）ボーラス注射として投与される。
【0122】
対象は、予定された外科的処置の３０～９０分前に、経口アセトアミノフェン６５０ｍｇおよび経口ガバペンチン６００ｍｇを投与される。対象は、適切な予防的ＩＶ抗生物質、およびトラネキサム酸１グラムＩＶを手術の３０～９０分前に投与される。くも膜下麻酔（７．５～１５ｍｇのブピバカインＨＣｌ）の投与後、かつ手術の開始（つまり、最初の切開時）前に、対象は無作為化にしたがい１５秒未満でＩＶメロキシカムの初回用量を投与される。その後、すべての対象は、試験責任医師の臨床診療および施設の基準に従って外科的処置を受ける。
【0123】
フェンタニルおよび他の類似体は、時々、術中に（外科的処置の過程の間に）投与される。ただし、フェンタニル（および他の類似体）の投与は、外科的処置の予想される終了前の３０分以内を避ける。投与されたフェンタニルおよび他の類似体の時間および用量が記録される。他のオピオイド鎮痛薬は術前または術中には投与されないが、これは、術後期間（時間０を退院に至るまでの最後の縫合、ステープル止め、またはステリストリップ配置の時間として定義する）中のオピオイド鎮痛に対する対象の要求を混乱させるかまたは影響する可能性があるためである。
【0124】
創傷閉鎖の直前に、９０ｍＬの通常の生理食塩水の容量に拡張されたエピネフリン０．５ｍｇと共にブピバカインＨＣｌ ０．５％ ３０ｍＬが、手術部位の様々な領域に局所的に注射される。外科的処置の終了時（時間０）および退院に至るまで、術後の疼痛管理は、試験責任医師の臨床診療および施設の基準に従って、ＩＶおよび経口オピオイドを使用して行われる。
【0125】
ＩＶメロキシカムの追加用量は、最初の用量の後、２４時間（±１時間）ごとに投与される。投与は、対象が退院するまで、またはＩＶメロキシカムの投与が臨床的にもはや適切でなくなるまでのいずれかまで続けられる。ＩＶメロキシカムに加えて、すべての対象は、時間０から退院に至るまで続く抑えきれない痛みの管理に必要な場合、ＩＶおよび／または経口（ＰＯ）オピオイド薬（最初の１時間は１０分ごとにモルヒネ１～４ｍｇ ＩＶ、その後１～８ｍｇ ＩＶ Ｑ１Ｈ ＰＲＮおよびオキシコドン即時放出（ＩＲ）５ｍｇ ＰＯ Ｑ４Ｈ（最大１０ｍｇ Ｑ４Ｈ ＰＲＮ））を利用可能である。対象はまた、メロキシカムの最終用量後２４時間まで許容されるように６５０ｍｇのアセトアミノフェンＱ８Ｈ ＰＯを投与される。ＩＶメロキシカム、アセトアミノフェン、および上記のオピオイドを除く他の鎮痛剤は、時間０から４８時間まで許可されていない。対象が液体の摂取に耐えられるようになると、ＩＶから経口鎮痛への変更がなされる。対象は、少なくとも２４時間、または入院ケアが臨床的に適応されなくなるまで入院患者のままである。退院時に、対象は、試験責任医師によって決定されたように、疼痛管理および理学療法のための標準的なケアレジメンを提供される。
【0126】
退院後２４時間および４８時間に、資格のある試験スタッフが、オピオイド薬の使用、疼痛強度、理学療法の受診、および医療リソースの利用（すなわち、病院の再入院、熟練した看護施設の使用、痛みに関連する予定外の電話および／または外来診療、および痛みおよび／または他の医学的問題に関連する緊急治療室［ＥＲ］診療）を評価するために電話インタビューを実施する。対象は、術後日（ＰＯＤ）１０から１４の間に臨床現場を訪れ、有害事象、創傷治癒、および医療リソースの利用について評価される。最終的な電話インタビューは、ＡＥ、オピオイドの使用、および医療リソースの利用を評価するためにＰＯＤ３０で実施される。ＰＯＤ３０の電話インタビューの後、対象は試験から解放される。
【0127】
結果：
この無作為化プラセボ対照試験は、最初の片側ＴＫＡを受けている対象において、外科手術前に開始して１日１回３０ｍｇのナノ結晶メロキシカムの投与を評価した。この試験に参加する対象／試験責任医師は、一般的に受け入れられている実施方法に従い、施設間での対象ケアの比較可能性を維持するために、術前、術中、および術後に標準化された臨床ケアプロトコルに従うことが期待された。
この無作為化プラセボ対照試験は、最初の片側ＴＫＡを受けている対象において、外科手術前に開始して１日１回３０ｍｇのナノ結晶メロキシカムの投与を評価した。この試験に参加する対象／試験責任医師は、一般的に受け入れられている実施方法に従い、施設間での対象ケアの比較可能性を維持するために、術前、術中、および術後に標準化された臨床ケアプロトコルに従うことが期待された。
【0128】
術後オピオイド使用の有意な減少が、一次エンドポイント（最後の縫合、ステープル止め、またはステリステップ配置の時間として定義される、外科的処置の終了時の時間０［Ｈ０］～時間２４［Ｈ２４］）ならびに多数の二次間隔（Ｈ４８～Ｈ７２、Ｈ０～Ｈ４８、Ｈ０～Ｈ７２、およびＨ０から治療終了まで）で、３０ｍｇのナノ結晶メロキシカム治療群を支持して観察された。術後最初の日には、ナノ結晶メロキシカム治療を受けた対象の利用した総オピオイド用量が有意に低く、プラセボ群と比較して３７．１％の減少であった（ｐ＜０．０００１；１８．９４ｍｇ対２７．７３ｍｇ）。表１を参照。オピオイド要求におけるこの減少は、特に急性の痛みの状況では、ベストプラクティスを改訂するための継続的な努力によりオピオイドの使用が減少するため臨床的に重要なものである。
【表1】
【0129】
平均オピオイド消費量は、評価されたすべての手術後間隔において、プラセボと比較してナノ結晶メロキシカム３０ｍｇ群で数値的に低く、Ｈ４８～Ｈ７２、Ｈ０～Ｈ４８、Ｈ０～Ｈ７２、およびＨ０から治療間隔の終わりまで統計的に有意な差に達した（ｐ＜０．０５）。さらに、退院後０～２４および２４～４８時間の退院後間隔で、有意に低いオピオイド消費が認められた（ｐ＜０．０５）。術前および術中のオピオイド使用は、治療群間で類似していた。様々な試験間隔での総オピオイド使用の概要を表２に示す。
【表2】
【0130】
外科手術終了後の６時間間隔でのオピオイドの使用を評価するために、追加の計画外分析（アドホック）が実施された。オピオイドの使用は、Ｈ４２～Ｈ４８を除いて、６時間間隔ごとにナノ結晶メロキシカム３０ｍｇグループで数値的に低かった。Ｈ２４までの６時間間隔ごとに有意な減少が観察され、プラセボと比較してナノ結晶メロキシカム３０ｍｇについてオピオイド使用が有意に減少したことを示す。外科手術終了後の６時間間隔でのオピオイド使用の概要を表３および図１に示す。
【表3】
【0131】
オピオイド消費の減少に加えて、合計疼痛強度（ＳＰＩ）の有意な減少が、３０ｍｇのナノ結晶メロキシカム治療群において複数の間隔で観察された。オピオイドレスキューの使用を説明するために疼痛強度（ＰＩ）スコアに代入または調整が行われず、したがって、これらのＳＰＩの大幅な低下が、プラセボ群でのオピオイド使用の増加（複数の間隔で有意）の傾向にもかかわらずもたらされたことは注目に値する。
【0132】
合計１４の疼痛強度（ＰＩ）スコアが予定された：１３のＰＩスコアが、手術終了後の最初の４８時間以内に収集され、さらに１つのＰＩスコアが退院時に収集された。予定されたＰＩスコアの時点は次のとおりである。麻酔後ケアユニット（ＰＡＣＵ）に到着時；試験薬の初回用量に対する時点（時間０）：４時間±１５分、６時間±１５分、８時間±３０分、１０時間±１時間、１２時間±１時間、１６時間±１時間、２０時間±１時間、２４時間±１時間（必要に応じて試験薬投与前）、３０時間±２時間、３６時間±２時間、４２時間±２時間、および４８時間±２時間（試験薬投与前、示された場合）、対象が目覚めているとき；そして退院前。さらに、レスキュー鎮痛薬を使用する前に、予定外のＰＩ評価が実施され；ＰＩは、各歩行試行の前にも評価され（表６）、そして歩行中の最悪の痛みの強さが収集されたが、歩行中の最悪の疼痛スコアはＳＰＩ分析に含まれなかった。
【0133】
最初の試験用量（Ｔ０）後の２４時間の間に、合計ＰＩ（ＳＰＩ24）は、プラセボと比較して、ナノ結晶メロキシカム治療対象において有意に低かった（ｐ＜０．０００１）。表４を参照。
【表4】
【0134】
ＳＰＩ24データの概要が、後方にまとめられた追加のＳＰＩ間隔の分析と共に表４に提供される。プラセボと比較して、ナノ結晶メロキシカム３０ｍｇ群では、最初の試験用量（Ｔ０）から最初の補助歩行までおよび退院時までの時間にＳＰＩの有意な減少が観察された（ｐ≦０．０２３５）。Ｔ０から最初の独立した歩行までのＳＰＩスコアは、ナノ結晶メロキシカムの方が数値的に低かったが、有意性には達しなかった。表５を参照。
【表5】
【0135】
上記のように様々な間隔で実施される予定されたＰＩ評価に加えて、ＰＩは歩行前に評価され、歩行中の最悪のＰＩが、歩行セッションの完了後に収集された。試験における最初の補助歩行および／または独立歩行の前または最中に、ＰＩに有意差は観察されなかった。平均ＰＩスコアは、プラセボと比較して、最初の補助歩行および独立歩行の歩行前のナノ結晶メロキシカムについて数値的に低かった。最初の歩行でのＰＩスコアの概要を表６に示す。
【表6】
【0136】
外科手術後の最初の補助歩行および最初の独立歩行を使用することにより、最初の歩行までの時間を分析した。カプランマイヤー（ＫＭ）５０％と最初の補助歩行までの平均時間は、ナノ結晶メロキシカム治療群で数値的に短かったが、有意性には達しなかった（ｐ＝０．０５１２）。入院中に独立して歩行できた対象はごくわずか（ナノ結晶メロキシカム群で１８％、プラセボ群で１１％）であったことを考えると、最初の独立歩行までの時間に違いは見られなかった。最初の歩行までの時間の概要を表７に示す。
【表7】
【0137】
さらに、患者全体評価（ＰＧＡ）および鎮痛スコアの全体的利益（ＯＢＡＳ）評価（以下を参照）は、ナノ結晶メロキシカムを支持する初期の有意な減少を示し、その後の時点でナノ結晶メロキシカム治療対象に対して好ましい応答を維持した。これらの発見は、対象のオピオイド要求を減らしながらも、対象の疼痛コントロールおよび満足度が従来のケアレジメン（プラセボ＋オピオイドレスキュー）で見られるものと比較して改善されているということを支持し、１日１回の３０ｍｇナノ結晶メロキシカムを含むこの設定でのマルチモーダル疼痛レジメンの恩恵を証明している。マルチモーダル疼痛管理の一環として、対象は予定された外科的処置の３０～９０分前に経口アセトアミノフェン６５０ｍｇと経口ガバペンチン６００ｍｇを投与された。対象は、最後の試験用量＋１日（ＬＳＤ＋１）までアセトアミノフェン６５０ｍｇ ＰＯＱ８Ｈの投与を継続した。対象はまた、手術の３０～９０分前に適切な予防的ＩＶ抗生物質とトラネキサム酸１グラムＩＶとを投与された。
【0138】
術後日（ＰＯＤ１）から開始し、退院または最終試験用量（ＬＳＤ）＋１のいずれか早い方まで毎日継続し、試験スタッフは、対象に、それまでの期間中の疼痛管理を次のスケール：０－悪い、１－普通、２－良い、３－非常に良い、または４－優れている」にしたがって評価するように求めた。対象が報告したＰＧＡスコアは、分析のために肯定的（評価２－良い以上）または肯定的ではない（評価１－普通以下）としてグループ化された。ＰＯＤ１では、ナノ結晶メロキシカム治療群の有意に多くの対象が、プラセボと比較してＰＧＡで肯定的な評価を報告した（８０．４％対６３．１％；ｐ＝０．０１０５）。同様に、ナノ結晶メロキシカム治療群のより多くの対象が、ＰＯＤ２と退院前に肯定的な評価を報告したが、その差は統計的に有意ではなかった。ほとんどの対象はＰＯＤ３の前に退院したため、ＰＯＤ３およびＰＯＤ４でのこの評価に利用できる対象の数は非常に少なかった。肯定的なＰＧＡ評価の発生率の概要を表８に示す。
【表8】
【0139】
ＰＯＤ１から開始し、退院または最終試験用量（ＬＳＤ）＋１のいずれか早い方まで毎日継続し、対象は、ＯＢＡＳ質問票に含まれる次の７つの項目に回答した（Ｌｅｈｍａｎｎ ２０１０に記載されているように、本明細書に組み込まれる）。以下のように、すべての目的のために全体が参照として本明細書に組み込まれる）。７つの項目は次のとおりである。１．０＝最小の痛みと４＝想像できる最大の痛みとの間のスケールでの安静時の現在の痛み；２．過去２４時間の嘔吐による苦痛と煩わしさ（０＝まったくないから４＝非常に多い）；３．過去２４時間のかゆみによる苦痛と悩み（０＝まったくないから４＝非常に多い）；４．過去２４時間の発汗による苦痛と悩み（０＝まったくないから４＝非常に多い）；５．過去２４時間の麻痺（freezing）による苦痛と煩わしさ（０＝まったくないから４＝非常に多い）；６．過去２４時間のめまいによる苦痛と悩み（０＝まったくないから４＝非常に多い）；および７．過去２４時間の疼痛治療に対する満足度（０＝まったくないから４＝非常に多い）。
【0140】
ＯＢＡＳ評価から得られる２つの主要なスコアは、全体的なＯＢＡＳスコアおよびオピオイド次元苦痛スコア（Opioid Dimension Distress Score）（ＯＤＤＳ）である。ＯＢＡＳは、プラセボと比較してＰＯＤ１のナノ結晶メロキシカムで有意に低く（ｐ＝０．００２７）、その後の日でも数値的に低いままであったが、有意性に達することはなかった。ＯＤＤＳは、ＰＯＤ１、ＰＯＤ２、および退院前のナノ結晶メロキシカムでは数値的に低かったが、ＰＯＤ３ではプラセボについてより低かった。ＯＤＤＳ結果の違いはいずれも有意差はなかった。ＯＢＡＳおよびＯＤＤＳのスコアリング結果の概要を表９に示す。
【表9】
【0141】
オピオイド使用の有意な減少に加え、この試験は、最初のオピオイドレスキューの時間への有意な遅延を示した。外科手術の終了後、対象は痛みの症状の必要に応じてオピオイド鎮痛を要求することができた。ナノ結晶メロキシカム３０ｍｇで治療された対象は、プラセボ対象と比較して、手術終了から最初のオピオイド要求（ＩＶまたは経口投与による）までの時間が有意に長かった（ｐ＝０．０００３）。外科手術の終了から最初のオピオイドレスキューまでの時間の概要を表１０に提供し、最初のオピオイドレスキュー（ＩＶまたは経口）までの時間のカプランマイヤー生存曲線プロットを図２に提供する。
【表10】
【0142】
レスキューまでの追加時間の分析を以下に提供する。上記の最初のオピオイドレスキュー（ＩＶまたは経口）までの時間で見られるように、最初のオピオイド使用への有意な遅延は、投与の個々のレスキュー経路を介しても見られた。対象における最初のＩＶおよび最初の経口オピオイドレスキューまでの時間は、プラセボと比較して、ナノ結晶メロキシカム３０ｍｇを投与された対象で有意に長かった（ｐ≦０．００３８）。最初のＩＶおよび最初の経口オピオイドレスキューまでの時間の概要を表１１に示す。
【表11】
【0143】
ナノ結晶メロキシカム治療群のより大きな改善とともに、オピオイドを使用していない対象の数が時間とともに増加したことは注目に値する。現在の試験がオピオイドを使用していない対象の発生率を観察しようとしたあいだ、オピオイドが第一レスキュー医薬として特定され、ケアプロトコルはオピオイド薬の使用を具体的に減らしたり回避したりする努力をしなかった。特に、入院期間中のオピオイド使用の有意な減少は、退院後の最初の４８時間に継続することが観察された。
【0144】
これらの発見は、急性の痛みの状況においてマルチモーダル鎮痛レジメンの一部として使用されるナノ結晶メロキシカムの有益な役割をさらに支持する。異なる作用機序を有する２つ以上の鎮痛薬を含むマルチモーダルレジメンは、痛みの緩和を改善し、患者のオピオイド要件を減らすための多様な鎮痛レジメンの恩恵を一貫して示している。マルチモーダルレジメンの構成要素には、鎮痛薬（オピオイド、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、ガバペンチノイド、および／またはセロトニン作動薬を含む）、局所または局部神経ブロック、および／または他の構成要素の中でも関節内および創傷浸潤が含まれ得る。
【0145】
さらに、病院料金データは、ナノ結晶メロキシカムが、プラセボと比較して、医療リソースの使用が少なく、医療費が削減されたことを示唆している。入院期間の長さは、外科手術終了（Ｈ０）から退院命令書が記載された時間、および実際の退院時までの時間（時間）として測定した。カプランマイヤー（ＫＭ）の５０パーセンタイルとＫＭ平均値は、プラセボと比較してナノ結晶メロキシカムの方が数値的に低かったものの、入院期間の長さにおいてグループ間で有意差は確認されなかった。入院期間の長さの概要を表１２に示す。
【表12】
【0146】
最初の入院の費用は、ＵＢ－０４および／または請求目的に使用される同様の病院請求書式を使用して決定された。ＵＢ－０４／病院請求書式に記録されたように総入院費が記録された。さらに、合計病院費用は、ＵＢ－０４／病院請求書式に報告されているように、入院時から退院までのすべての病院ケアの請求コードおよび／または処置コードから決定された。平均入院費用は、プラセボと比較してナノ結晶メロキシカム３０ｍｇ治療群で低く、明らかに１０．２％の費用の削減が見られた。総入院費の概要を表１３に示す。
【表13】
【0147】
資格のある試験スタッフは、退院の２４時間後および４８時間後、ＰＯＤ１０～１４の外来、およびＰＯＤ３０で電話インタビューを実施した。各電話インタビューの間に、対象は、オピオイド薬の使用、痛みの強さ、理学療法の受診、およびヘルスケアリソースの利用（すなわち、病院の再入院、熟練した看護施設の使用、痛みに関連する予定外の電話および／または外来診療、および痛みに関連する緊急治療室［ＥＲ］受診）について尋ねられた。全体として、ナノ結晶メロキシカム治療を受けた対象は、プラセボと比較して、再入院の発生率（１．１％対３．４％）、痛みによるＥＲ受診（０対４．５％）、および痛みによる医師の呼び出し（４．３％対１０．２％）が低かった。痛みのために予定外の医師の受診を報告した対象はいなかった。表１４に、再入院とＥＲ受診、痛みによる医師の受診および医師の呼び出しの概要を示す。
【表14】
【0148】
病院後の各フォローアップ電話インタビュー中およびＰＯＤ１０～１４受診中に、対象は、熟練した看護施設の使用を含む医療リソースの利用について質問された。プラセボ群では、ナノ結晶メロキシカムと比較して、退院後に熟練した介護ケアを必要とする対象の発生率が数値的に高く、追加の介護を必要とする対象は１４．８％対５．４％であった。熟練した介護ケア利用の概要を表１５に示す。
【表15】
【0149】
全体として、これらの結果は、プラセボよりも、ナノ結晶メロキシカムの術前投与の有意な利益を示す。これらの結果はまた、マルチモーダルレジメンの一部として（例えば、アセトアミノフェンおよびガバペンチンと組み合わせて）術前にナノ結晶メロキシカムを投与することは、プラセボを投与することと比較して優れた効果を有することを支持する。
【0150】
ナノ結晶メロキシカム３０ｍｇ治療群の対象は、術後初日（外科手術の終了から手術後２４時間まで；一次有効性エンドポイント）のオピオイド消費が有意に低く、プラセボと比較して３１．７％減少した（ｐ＜０．０００１）。ナノ結晶メロキシカム３０ｍｇ治療群の対象はまた、術後初日と入院期間中の合計疼痛強度（ＳＰＩ）も有意に低く（ｐ≦０．０００１）、オピオイド使用を説明するためのＰＩデータ補完は行われなかったため、プラセボＳＰＩスコアには、複数の評価間隔中の有意に高いオピオイド使用からの応答が含まれている。これらの違いにもかかわらず、対象の大多数は、術後初日に少なくとも１つのオピオイド薬を投与されたが、治療間でオピオイドを使用しない対象の発生率に差はなかった。しかし、術前のナノ結晶メロキシカム３０ｍｇを投与された対象は、プラセボと比較して、手術後の最初のオピオイドレスキューまでの時間が有意に長かった（ｐ＝０．００２１）。オピオイド使用の有意な減少は、入院治療全体（ｐ＝０．０００２）および試験全体（ｐ＝０．００７３）でも見られた。ナノ結晶メロキシカムを支持するＰＧＡおよびＯＢＡＳスコアについて１日目に有意差が認められた（ｐ＝０．０１０５および０．００２７）。ナノ結晶メロキシカム３０ｍｇ治療群の対象は、退院後の医療リソースの利用も少なく、すべての原因による再入院の発生率が数値的に低く、熟練した看護施設に退院する対象が少なく、フォローアップ期間中の痛みに関連するＥＲ受診と医師の呼び出しが少なくなっている。
【0151】
３０ｍｇのナノ結晶メロキシカムによる術前投薬の安全性を評価する目的のために、安全性プロファイルは、術後投薬条件下での開発プログラムを通して同定されたものと一致することが観察された。治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）の種類は、引き続き外科的集団設定と一致し、強度は主に軽度または中程度であり、一般に試験治療とは関係がなく、プラセボと比較してナノ結晶メロキシカム治療群では全体的に発生率が低かった。臨床検査評価、バイタルサイン、および外科的創傷評価の変化もプラセボと同等であった。
【0152】
要するに、これらの結果は、最初の片側ＴＫＡを受けている対象におけるマルチモーダルレジメンの一部として、術前に３０ｍｇのナノ結晶メロキシカムを投与することの有効性および安全性を実証している。
【0153】
特定する言及により本明細書において引用されたすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、これによりそれら全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0154】
引用された文献と本明細書との間に矛盾がある場合は、明細書が優先するものとする。本出願の実施形態を説明する場合、具体的な用語が明確性のために用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択された具体的な用語に限定されることを意図するものではない。本明細書におけるいかなるものも、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。提示するすべての例は、代表的なものであり、非限定的なものである。上記教示に照らして当業者により十分理解されるように、上述の実施形態は、本発明から逸脱することなく、修飾または変更することができる。したがって、特許請求の範囲およびそれらの等価物のなかで、本発明は、具体的に説明されている以外のもので実施することができる。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】