特表 2022-505835 腫瘍転移を阻害するためのＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-14

(54)【発明の名称】腫瘍転移を阻害するためのＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/10 20060101AFI20220106BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20220106BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20220106BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/499 20060101ALI20220106BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20220106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220106BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20220106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220106BHJP

【ＦＩ】

C07D487/10 CSP

C07D471/10 101

C07D519/00 311

C07D401/14

A61K31/416

A61K31/407

A61K31/5377

A61K31/438

A61K31/4439

A61K31/454

A61K31/496

A61K31/444

A61K31/499

A61K31/4545

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 105

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021522510

(86)(22)【出願日】2019-10-23

(85)【翻訳文提出日】2021-06-09

(86)【国際出願番号】 US2019057694

(87)【国際公開番号】W WO2020086739

(87)【国際公開日】2020-04-30

(31)【優先権主張番号】62/750,009

(32)【優先日】2018-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515251713

【氏名又は名称】アラクセス ファーマ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リー， リアンシェン

(72)【発明者】

【氏名】リウ， ユアン

(72)【発明者】

【氏名】ウー， タオ

(72)【発明者】

【氏名】フェン， ジュン

(72)【発明者】

【氏名】レン， ピンダ

(72)【発明者】

【氏名】リウ， イー

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA04

4C050BB02

4C050BB04

4C050CC02

4C050CC04

4C050EE02

4C050FF01

4C050FF02

4C050GG01

4C050GG03

4C050HH04

4C063AA03

4C063BB06

4C063CC22

4C063DD02

4C063EE01

4C065AA11

4C065AA15

4C065AA16

4C065BB01

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP08

4C065PP10

4C065PP12

4C065PP13

4C065PP15

4C065PP16

4C065PP18

4C072MM01

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB02

4C086CB03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、腫瘍転移を処置するためのＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤として、例えば２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリルおよび、例えば２－（２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および式（Ｉ）の関連化合物を提供する。本明細書は、例示的な化合物（例えば、５３～９０ページ；表１；化合物Ｉ－１～Ｉ－１４１）、薬理学的データ（例えば、１２５～１２８ページ；表２；実施例１）およびそれらの合成（例えば、１２９～１４３ページ；実施例２から７）を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造（Ｉ）：

【化59】

［式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、各出現において独立して、ＣＲ^４ａＲ^４ｂ、ＯまたはＮＲ^５であり；
Ｇ^１およびＧ^２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｌ^１が－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＲ^５－である場合、または隣接するＡ^１もしくはＡ^２が－ＮＲ^５－もしくは－Ｏ－である場合、Ｇ^１はＣＨであり、但し、Ｌ^２が－ＮＲ^５－である場合、または隣接するＡ^３もしくはＡ^４が－ＮＲ^５－もしくは－Ｏ－である場合、Ｇ^２はＣＨであり；
Ｌ^１は、結合、－ＣＲ^４ａＲ^４ｂ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－または－ＮＲ^５－であり；
Ｌ^２は、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンまたは－ＮＲ^５－であり；
Ｌ^３は、結合、－ＣＲ^４ａＲ^４ｂ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－または－ＮＲ^５－であり；
Ｒ^１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニル、アミニルカルボニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルコキシ、アミニルスルホニル、アルキルスルホニルアミニル、アルキルカルボニル、アミニルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アミニルアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルチオエーテル、アミニルアルキルチオエーテル、シクロアルキルチオエーテル、ヘテロシクリルチオエーテル、アミニルアルキル、アミニルアルキニル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミニル、アリールアルコキシ、アリールアミニル、アリールカルボニルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヘテロアリールアルコキシまたはヘテロアリールカルボニルアミニルであり；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアミニルカルボニルであるか、またはＲ^４ａとＲ^４ｂとは、同じ炭素に結合する場合、一緒になってオキソもしくは炭素環式もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ^３ａとＲ^３ｂとは、異なる炭素に結合する場合、一緒になって炭素環式もしくは複素環式環を形成し；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルアルキルであり；
ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；そして
Ｅは、求電子部分である］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ。

【請求項2】

Ｇ^１またはＧ^２のうちの少なくとも１つの出現がＣＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｇ^１およびＧ^２が両方ともＮである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項4】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうちの少なくとも１つの出現がＣＲ^４ａＲ^４ｂである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｌ）：

【化60】

【化61】

のうちの１つを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｅが、標的タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｅが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、（Ｉ’ｅ）、（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、（Ｉ’ｉ）、（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）または（Ｉ’ｌ）：

【化62】

【化63】

【化64】

［式中、

【化65】

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【化66】

が二重結合である場合、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成し；そして

【化67】

が三重結合である場合、Ｒ^９は存在せず、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式、複素環式およびヘテロアリール環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される］
のうちの１つを有する、請求項１または３～７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ１）、（Ｉ’ｂ１）、（Ｉ’ｃ１）、（Ｉ’ｄ１）、（Ｉ’ｅ１）、（Ｉ’ｆ１）、（Ｉ’ｇ１）、（Ｉ’ｈ１）、（Ｉ’ｉ１）、（Ｉ’ｊ１）、（Ｉ’ｋ１）または（Ｉ’ｌ１）：

【化68】

【化69】

［式中、

【化70】

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【化71】

が二重結合である場合、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成し；そして

【化72】

が三重結合である場合、Ｒ^９は存在せず、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式、複素環式およびヘテロアリール環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される］
のうちの１つを有する、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１がアリールである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１がフェニルまたはナフチルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１が１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項１０または１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲもしくはＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルオキシまたはそれらの組み合わせで置換され、ＲがＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくはメトキシまたはそれらの組み合わせで置換される、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、以下の構造：

【化73】

のうちの１つを有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１が、以下の構造：

【化74】

を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^１がヘテロアリールである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジルまたはキノリニルである、請求項１～９または１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^１が１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項１７または１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^１が、シアノ、ニトロ、－ＮＨ_２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ハロもしくはＣ_１～Ｃ_６アルキルまたはそれらの組み合わせで置換される、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^１が、以下の構造：

【化75】

【化76】

のうちの１つを有する、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^１が、以下の構造：

【化77】

のうちの１つを有する、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^１がヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^１が置換される、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^１が、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソおよびアミニルカルボニルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^１が、以下の構造：

【化78】

のうちの１つを有する、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^２が、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルまたはアミニルカルボニルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^２がＨである、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２が、以下の構造：

【化79】

のうちの１つを有する、請求項２７に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２がシアノである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^２がフルオロである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^２がメトキシである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^３ａがＨである、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^３ｂがＨである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^３ｃがＨである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃが、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシまたはアミニルアルコキシである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^３ｂが、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシまたはアミニルアルコキシである、請求項３６に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^３ｃが、アルキル、ハロ、アルコキシまたはアミニルアルコキシである、請求項３６に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃが、それぞれ独立して、以下の構造：

【化80】

のうちの１つを有する、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃが、以下の構造：

【化81】

【化82】

のうちの１つを有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項41】

少なくとも１つのＲ^４ａがＨではない、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項42】

少なくとも２つのＲ^４ａがＨではない、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項43】

少なくとも１つのＲ^４ａがＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｃ_１～Ｃ_６アルキルがメチルである、請求項４３に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂのうちの少なくとも１つの出現が一緒になってオキソを形成する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｑが－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項８～４５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｑが－Ｓ（＝Ｏ）_２－である、請求項８～４５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項48】

Ｑが－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項８～４５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項49】

Ｑが－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－である、請求項８～４５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項50】

Ｅが、以下の構造：

【化83】

【化84】

のうちの１つを有する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項51】

Ｅが、

【化85】

である、請求項５０に記載の化合物。

【請求項52】

Ｅが、

【化86】

である、請求項５０に記載の化合物。

【請求項53】

Ｅが、

【化87】

である、請求項５０に記載の化合物。

【請求項54】

Ｌ^２が結合である、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項55】

Ｌ^３が結合である、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項56】

前記化合物が、表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項57】

請求項１～５６のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。

【請求項58】

請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、薬学的組成物。

【請求項59】

がんの処置のための方法であって、前記方法が、有効量の請求項５８に記載の薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、方法。

【請求項60】

前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項５９または６０に記載の方法。

【請求項62】

腫瘍転移を阻害するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項５８に記載の薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、方法。

【請求項63】

がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置するための方法において使用するための、請求項５８に記載の薬学的組成物。

【請求項64】

前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項６３に記載の薬学的組成物。

【請求項65】

前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項６３または６４に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

背景
技術分野
本開示の実施形態は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

関連技術の説明
ＲＡＳは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個のアミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。ＲＡＳは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、それによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオフには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。

【0003】

構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイズがおよそ２１～２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ－ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ－ｌｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およびリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０～４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０～７６）を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン－３５およびグリシン－６０とＧＴＰのγ－リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰの加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。

【0004】

ＲＡＳサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳおよびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。

【0005】

ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）のうちのいずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、ＫＲＡＳ変異は２５～３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ－ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならびに残基Ｑ６１で見出される。

【0006】

Ｇ１２Ｃは、ＫＲＡＳ遺伝子の頻繁な変異である（グリシン－１２からシステインへの変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用したこの遺伝子のターゲティングは困難である。

【0007】

したがって、この分野は進歩しているが、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要とされている。本開示の実施形態は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

概要
簡潔に述べれば、本開示の実施形態は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体またはプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。

【0009】

一実施形態では、以下の構造（Ｉ）：

【化1】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｅ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、本明細書中で定義の通りである］を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグを提供する。種々の他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物も提供する。

【0010】

他の実施形態では、本開示は、がんの処置方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0011】

他の提供した方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含む、方法も提供する。

【0012】

他の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

【0013】

なおさらなる実施形態では、本開示は、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法に関する。

【0014】

本開示のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
以下の説明では、本開示の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本開示をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。

【0016】

文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「～が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。

【0017】

本明細書では、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、他で指示しない限り、列挙されている範囲内の任意の整数および適切な場合にはその分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）の値を含むと理解すべきである。また、任意の物理的特徴、例えばポリマーサブユニット、サイズまたは厚さに関して本明細書中に列挙される任意の数値範囲は、他で指示しない限り、列挙されている範囲内の任意の整数を含むと理解すべきである。本明細書中で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、他で指示しない限り、示されている範囲、値または構造の±２０％、±１０％、±５％または±１％を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「ａ」および「ａｎ」は、列挙されている構成要素の「１つまたはそれよりも多く」をいうと理解すべきである。代替（例えば、「または」）の使用は、代替の一方、両方またはそれらの任意の組み合わせを意味すると理解すべきである。

【0018】

本明細書を通して、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。

【0019】

他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。

【0020】

「アミノ」は、－ＮＨ_２ラジカルをいう。

【0021】

「カルボキシル」または「カルボキシル」は、－ＣＯ_２Ｈラジカルをいう。

【0022】

「シアノ」は、－ＣＮラジカルをいう。

【0023】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルをいう。

【0024】

「ニトロ」は、－ＮＯ_２ラジカルをいう。

【0025】

「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。

【0026】

「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。

【0027】

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１～１２個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル）、好ましくは１～８個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、または１～６個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル基は必要に応じて置換される。

【0028】

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つまたはそれを超える炭素－炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル）、好ましくは２～８個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル）、または２～６個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルケニル基は必要に応じて置換される。

【0029】

「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つまたはそれを超える炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル）、好ましくは２～８個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル）、または２～６個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキニル基は必要に応じて置換される。

【0030】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合もしくは「アルケニレン」および／または三重結合もしくは「アルキニレン」を含む）、１～１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、およびｎ－ブチニレンなど）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は必要に応じて置換される。

【0031】

「アルキルカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは、１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニル基は必要に応じて置換される。

【0032】

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、式－ＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは、１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミニルアルキルオキシ」または「アミニルアルコキシ」は、形態－ＮＲ_ａＲ_ｂの少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、アルキル基上のＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシおよび／またはアミニルアルキルオキシ基は必要に応じて置換される。

【0033】

「アルコキシアルキル」は、式－Ｒ_ｂＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒ_ｂは１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は必要に応じて置換される。

【0034】

「アルコキシカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は必要に応じて置換される。

【0035】

「アリールオキシ」は、式－ＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは、本明細書中に定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は必要に応じて置換される。

【0036】

「アルキルアミニル」は、式－ＮＨＲ_ａまたは－ＮＲ_ａＲ_ａ（式中、各Ｒ_ａは、独立して、１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0037】

「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を含むアルキル基をいう。アミノ置換基は、第３級、第２級または第１級炭素上にあり得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミノアルキル基は必要に応じて置換される。

【0038】

「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（－ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）を含むアルキル基をいう。「アミニルアルキニル」は、少なくとも１つのアミニル置換基を含むアルキニル基をいう。アミニル置換基は、第３級、第２級または第１級炭素上にあり得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルまたはアミニルアルキニル基は必要に応じて置換される。

【0039】

「アミニルアルキルアミニル」は、式－ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0040】

「アミニルアルキルカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａＮＲ_ｂＲ_ｃ（式中、Ｒ_ａはアルキレンであり、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルカルボニル基は必要に応じて置換される。

【0041】

「アミニルアルコキシ」は、式－ＯＲ_ａＮＨ_２（式中、Ｒ_ａはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0042】

「アミニルアルキルチオエーテル」は、式－ＳＲ_ａＮＲ_ｂＲ_ｃ（式中、Ｒ_ａはアルキレンであり、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルチオエーテル基は必要に応じて置換される。

【0043】

「アルキルカルボニルアミニル」は、式－ＮＲ_ｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒ_ｂはＨまたは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は必要に応じて置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0044】

「アミニルカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は必要に応じて置換される。

【0045】

「アミニルカルボニルアルキル」は、式－Ｒ_ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ_ｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は必要に応じて置換される。

【0046】

「アミニルカルボニルアルコキシ」は、式－ＯＲ_ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ_ｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0047】

「アミニルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルスルホニル基は必要に応じて置換される。

【0048】

「アルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記定義のアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルスルホニル基は必要に応じて置換される。

【0049】

「アルキルスルホニルアミニル」は、式－ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｂ（式中、ＲａはＨまたはアルキルであり、Ｒ_ｂは上記定義のアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルスルホニル基は必要に応じて置換される。

【0050】

「アミニルアルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａＮＲ_ｂＲ_ｃ（式中、Ｒ_ａはアルキレンであり、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルスルホニル基は必要に応じて置換される。

【0051】

「芳香環」は、同じ一連の原子を有する他の結合配置と比べて増加した安定性を示す共鳴結合の環を有する分子の環状平面部分（すなわち、ラジカル）をいう。一般に、芳香環は、一連の共有結合共平面原子を含み、４の倍数ではない偶数のπ電子（例えば、交互の二重結合および単結合）を含む（すなわち、４ｎ＋２π電子、ｎ＝０、１、２、３など）。芳香環には、フェニル、ナフテニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミドニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、「芳香環」は、必要に応じて置換されている全てのラジカルを含む。

【0052】

「アリール」は、６～１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭素環式環系ラジカルをいう。本発明の実施形態の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含み得る。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」などの場合）は、必要に応じて置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。

【0053】

「アリールアルキル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキル基は必要に応じて置換される。

【0054】

「アリールアルキルオキシ」または「アリールアルコキシ」は、式－ＯＲ_ｂ－Ｒ_ｃ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは上記定義のアリールラジカル、例えばベンジルなどである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルオキシ基は必要に応じて置換される。

【0055】

「アリールアルキルアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃ（式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0056】

「アリールアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂ（式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｂは上記定義のアリールラジカル、例えばベンジルなどである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアミニル基は必要に応じて置換される。

【0057】

「アリールカルボニルアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ（式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｂはアルキレン鎖または直接結合であり、Ｒ_ｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールカルボニルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0058】

「シアノアルキル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は必要に応じて置換される。

【0059】

「炭素環式」または「炭素環」は、各環原子が炭素である環系をいう。

【0060】

「カルボキシアルキル」は、少なくとも１つのカルボキシ置換基を含む本明細書中に定義のアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は必要に応じて置換される。

【0061】

「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、これは縮合環系または架橋環系を含むことができ、３～１５個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭素環式ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素－炭素二重結合を含むシクロアルキルである（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は必要に応じて置換される。

【0062】

「シクロアルキルカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは、１～１２個の炭素原子を含む上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルカルボニル基は必要に応じて置換される。

【0063】

「シクロアルキルアルキル」は、式－Ｒ_ｂＲ_ｄ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は必要に応じて置換される。

【0064】

「シクロアルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記定義のシクロアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルスルホニル基は必要に応じて置換される。

【0065】

「シクロアルキルチオエーテル」は、式－ＳＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルチオエーテル基は必要に応じて置換される。

【0066】

「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換される。

【0067】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。

【0068】

「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルで置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルなど）。「ペルハロアルキル」は、各Ｈ原子がハロゲンで置き換えられた、上記定義のアルキルラジカルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は必要に応じて置換される。

【0069】

「ハロアルコキシ」は、式－ＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは、１～１２個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0070】

「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、１～１２個の環炭素原子（例えば、２～１２個）ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個の環ヘテロ原子を有する安定な３～１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系、スピロ環系（「スピロ－ヘテロシクリル」）、および／または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は必要に応じて酸化され；窒素原子は必要に応じて四級化され；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（－Ｏ－）によって分子の残部に結合するヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合によって分子の残部に結合するヘテロシクリル基をいう（－ＮＲ_ａ－（式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである））。「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル炭素（－Ｃ（＝Ｏ）－）によって分子の残部に結合するヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルスルホニル」は、スルホニル基（－Ｓ（Ｏ）_２－）によって分子の残部に結合するヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよび／またはヘテロシクリルアミニル基は必要に応じて置換される。「ヘテロシクレニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素－炭素二重結合を含むヘテロシクリルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクレニル）基は必要に応じて置換される。例えば、いくつかの実施形態では、ヘテロシクレニルは、以下の構造：

【化2】

（式中、Ｒ^ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）を有し得る。

【0071】

「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、式－Ｒ_ｂＲ_ｅ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキレン鎖に必要に応じて結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は必要に応じて置換される。

【0072】

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－ＯＲ_ｂＲ_ｅ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに必要に応じて結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0073】

「ヘテロシクリルアルキルアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｂＲ_ｅ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに必要に応じて結合し、Ｒ_ｃはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0074】

「ヘテロシクリルカルボニルアルコキシ」は、式－ＯＲ_ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記定義のヘテロシクリルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0075】

「ヘテロシクリルチオエーテル」は、式－ＳＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記定義のヘテロシクリルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルチオエーテル基は必要に応じて置換される。

【0076】

「ヘテロシクリルカルボニルアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_ｃ（式中、Ｒ_ａはＨまたはアルキルであり、Ｒ_ｂはアルキレン鎖または直接結合であり、Ｒ_ｃは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がカルボニル基に必要に応じて結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルカルボニルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0077】

「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３個の環炭素原子、１～６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子、およびヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含む５～１４員の環系ラジカルをいう。本発明の実施形態の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてよく；窒素原子は必要に応じて四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（－Ｏ－）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（－ＮＲ_ａ－（式中、Ｒ_ａはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロアリールアミニル基は必要に応じて置換される。

【0078】

「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒ_ｂＲ_ｆ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は必要に応じて置換される。

【0079】

「ヘテロアリールアルキルオキシ」または「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－ＯＲ_ｂＲ_ｆ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールの窒素原子がアルキレン鎖に必要に応じて結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0080】

「ヘテロアリールアルキルアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｂＲ_ｆ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ_ｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールの窒素原子がアルキレン鎖に必要に応じて結合し、Ｒ_ｃはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0081】

「ヘテロアリールカルボニルアミニル」は、式－Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_ｆ（式中、Ｒ_ｂは上記定義のアルキレン鎖または直接結合であり、Ｒ_ｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールの窒素原子がカルボニル基に必要に応じて結合し、Ｒ_ｃはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールカルボニルアミニル基は必要に応じて置換される。

【0082】

「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。－ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は必要に応じて置換される。

【0083】

「ホスフェート」は、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂ基（式中、Ｒ_ａは、ＯＨ、Ｏ^－、またはＯＲ_ｃであり、Ｒ_ｂは、ＯＨ、Ｏ^－、ＯＲ_ｃ、またはさらなるホスフェート基（例えば、ジホスフェートまたはトリホスフェートを形成する）であり、Ｒ_ｃは、対イオン（例えば、Ｎａ＋など）である）をいう。

【0084】

「ホスホアルコキシ」は、本明細書中に定義の少なくとも１つのホスフェート基で置換された本明細書中に定義のアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ホスホアルコキシ基は必要に応じて置換される。

【0085】

「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」は、式－ＳＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは、１～１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキルまたはアルキルチオエーテル基は必要に応じて置換される。

【0086】

本明細書中で使用される場合、用語「置換される」は、少なくとも１つの水素原子（例えば、１つ、２つ、３つ、または全ての水素原子）が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられている、上記の任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルコキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルアミニル、アミノアルキル、アミニルアルキル、アミニルアルキニル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルキルカルボニル、アミニルアルコキシ、アミニルアルキルチオエーテル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニルアルコキシ、アミニルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミニル、アミニルアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミニル、アリールアミニル、アリールカルボニルアミニル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルチオエーテル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシ、ヘテロシクリルチオエーテル、ヘテロシクリルカルボニルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヘテロアリールカルボニルアミニル、ヒドロキシルアルキル、ホスホアルコキシおよび／またはチオアルキル）を意味する。「置換される」はまた、１つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基中の酸素；およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換される」には、１つまたはそれを超える水素原子が、－ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＳＯ_２Ｒ_ｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＯＲ_ｇ、－ＳＲ_ｇ、－ＳＯＲ_ｇ、－ＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＯＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＳＯ_２ＯＲ_ｇ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ｇおよび－ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈで置き換えられている上記基のいずれかが含まれる。「置換される」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈで置き換えられている上記基のいずれかを意味する。前述では、Ｒ_ｇおよびＲ_ｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換される」は、さらに、１つまたはそれを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ－ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられている上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々を、１つまたはそれを超える上記置換基で必要に応じて置換することもできる。

【0087】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＥの各選択肢は、具体的に他の意味を示さない限り、全ての原子価が置換によって満たされることを条件として、上記のように必要に応じて置換されることが理解される。具体的には、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＥの各選択肢は、具体的に他の意味を示さない限り、かかる置換が安定な分子をもたらすことを条件として、必要に応じて置換される（例えば、Ｈおよびハロなどの基は、必要に応じて置換されない）。

【0088】

「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、－ＳＨ基）と反応することができる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β－不飽和カルボニル化合物またはα，β－不飽和チオカルボニル化合物）。

【0089】

用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動する。

【0090】

本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。

【0091】

「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。

【0092】

用語「共投与」、「～と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。

【0093】

「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。

【0094】

「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（例えば、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。

【0095】

「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。

【0096】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は、第四級アンモニウム塩、例えば第四級アミンアルキルハロゲン化物塩（例えば、臭化メチル）を含む。

【0097】

用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。

【0098】

用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。

【0099】

本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。

【0100】

「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。

【0101】

「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。

【0102】

用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。

【0103】

用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。

【0104】

「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。

【0105】

「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野生動物など）の両方が含まれる。

【0106】

「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム－８９およびサマリウム－１５３－ＥＤＴＭＰ）など）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。

【0107】

「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）によってがん患者に投与することを意味する。

【0108】

「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。

【0109】

いくつかの実施形態では、プロドラッグには、ホスフェート置換基、ホスホアルコキシ置換基、エステル置換基、またはボロン酸エステル置換基を有する構造（Ｉ）の化合物が含まれる。理論に拘束されるものではないが、かかる置換基は、生理学的条件下においてヒドロキシル基に変換されると考えられている。したがって、実施形態は、ヒドロキシル基が、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェートまたはホスホアルコキシ基で置き換えられた、本明細書中に開示の任意の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１部分上のヒドロキシル基は、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェート基またはアルコキシホスフェート基で置き換えられている。したがって、一定の実施形態の例示的なプロドラッグは、以下の置換基：

【化3】

のうちの１つで置換されたＲ^１部分を含む。

【0110】

用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。

【0111】

本明細書中に開示の実施形態はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物の「同位体形態」）を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するために有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、^３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび検出の既存の手段の見地から、この目的に特に有用である。

【0112】

重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。

【0113】

陽電子放出同位体（^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなど）での置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物を、一般に、前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来技術または下記の実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。

【0114】

一定の実施形態はまた、開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する。かかる産物は、例えば、主に酵素過程による、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、実施形態は、本開示の化合物をその代謝産物を生成するために十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる産物を、典型的には、検出可能な用量の本開示の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、代謝が起こるために十分な時間を置き、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。

【0115】

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。

【0116】

しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを超える本開示の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本開示の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本開示の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本開示の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。

【0117】

「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0118】

「薬学的組成物」は、本開示の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。

【0119】

「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0120】

本開示の化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物およびその実施形態）またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える幾何学的不斉中心を含むことができ、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じ得る。したがって、実施形態には、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（またはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分割が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定されない限り、該化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。

【0121】

本開示の実施形態は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。アトロプ異性体も含まれ、この異性体は、立体ひずみまたは他の要因によるエネルギー差が各配座異性体の単離を可能にするために十分に高い回転障壁を生じる、単結合の周りでの妨げられた回転を原因として生じる立体異性体である。例として、本開示の一定の化合物は、アトロプ異性体の混合物、または１つのアトロプ異性体が精製もしくはその存在が富化された形態として存在することができる。

【0122】

いくつかの実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体の混合物である。他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、実質的に精製されたアトロプ異性体である。いくつかの実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、実質的に精製されたＲ－アトロプ異性体である。いくつかの他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、実質的に精製されたＳ－アトロプ異性体である。

【0123】

「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本開示は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれ、鏡像異性体は、２つの立体異性体であって、その分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。

【0124】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。したがって、実施形態は、開示の化合物の互変異性体を含む。

【0125】

本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。

【0126】

化合物
１つの態様では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質に選択的に結合し、および／またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる。理論に拘束されるものではないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって、本開示の化合物がＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考える。システイン１２への結合により、本開示の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるものと異なり得る。いくつかの本開示の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことができる。いくつかの本開示の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。

【0127】

上記のように、本発明の一実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質のモジュレーターとしての活性を有する化合物が提供され、化合物は、以下の構造（Ｉ）：

【化4】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、各出現において独立して、ＣＲ^４ａＲ^４ｂ、ＯまたはＮＲ^５であり；
Ｇ^１およびＧ^２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｌ^１が－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＲ^５－である場合、または隣接するＡ^１もしくはＡ^２が－ＮＲ^５－もしくは－Ｏ－である場合、Ｇ^１はＣＨであり、但し、Ｌ^２が－ＮＲ^５－である場合、または隣接するＡ^３もしくはＡ^４が－ＮＲ^５－もしくは－Ｏ－である場合、Ｇ^２はＣＨであり；
Ｌ^１は、結合、－ＣＲ^４ａＲ^４ｂ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－または－ＮＲ^５－であり；
Ｇ^２がＣＨである場合、Ｌ^２は、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンまたは－ＮＲ^５－であり；
Ｌ^３は、結合、－ＣＲ^４ａＲ^４ｂ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－または－ＮＲ^５－であり；
Ｒ^１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニル、アミニルカルボニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルコキシ、アミニルスルホニル、アルキルスルホニルアミニル、アルキルカルボニル、アミニルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アミニルアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルチオエーテル、アミニルアルキルチオエーテル、シクロアルキルチオエーテル、ヘテロシクリルチオエーテル、アミニルアルキル、アミニルアルキニル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミニル、アリールアルコキシ、アリールアミニル、アリールカルボニルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヘテロアリールアルコキシまたはヘテロアリールカルボニルアミニルであり；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアミニルカルボニルであるか、またはＲ^４ａとＲ^４ｂとは、同じ炭素に結合する場合、一緒になってオキソもしくは炭素環式もしくは複素環式環を形成するか、またはＲ^３ａとＲ^３ｂとは、異なる炭素に結合する場合、一緒になって炭素環式もしくは複素環式環を形成し；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルアルキルであり；
ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；そして
Ｅは、求電子部分である）
またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。

【0128】

いくつかのより具体的な実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、以下の構造（Ｉ’）：

【化5】

またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。

【0129】

前述の実施形態のいくつかでは、Ｇ^１およびＧ^２のうちの少なくとも１つの出現はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ^１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ^２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ^１およびＧ^２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｌ^１、Ａ^１またはＡ^２のうちの少なくとも１つがＮＲ^５である場合、Ｇ^１はＣＨであり、但し、Ｌ^２、Ａ^３またはＡ^４のうちの少なくとも１つがＮＲ^５である場合、Ｇ^２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ^１およびＧ^２は両方ともＮである。一定の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうちの少なくとも１つの出現は、ＣＲ^４ａＲ^４ｂである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４の各出現は、ＣＲ^４ａＲ^４ｂである。

【0130】

いくつかの実施形態では、Ｅは、標的タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。一定のより具体的な実施形態では、標的タンパク質は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質である。いくつかの実施形態では、システイン残基は、標的タンパク質の１２位にある。より具体的な実施形態では、システイン残基との共有結合は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位にある。

【0131】

前述のいくつかの実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６カルボキシアルキル、アミニルスルホニル、アルキルスルホニルアミニル、アルキルカルボニル、アミニルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アミニルアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルチオエーテル、アミニルアルキルチオエーテル、シクロアルキルチオエーテル、ヘテロシクリルチオエーテル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニルアミニルならびに炭素環式および複素環式環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される。

【0132】

構造（Ｉ）の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＥはそれぞれ、具体的に他の意味を示さない限り、または置換が不安定な構造もしくは不適切な原子価をもたらさない限り、必要に応じて置換される。例えば、いくつかの実施形態では、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式および複素環式環の各出現は、構造（Ｉ）の化合物において必要に応じて置換され、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される。

【0133】

いくつかの実施形態では、Ａ^１はＣＲ^４ａＲ^４ｂである。他の実施形態では、Ａ^１はＮＲ^５である。いくつかの実施形態では、Ａ^２はＣＲ^４ａＲ^４ｂである。他の実施形態では、Ａ^２はＮＲ^５である。いくつかの実施形態では、Ａ^３はＣＲ^４ａＲ^４ｂである。他の実施形態では、Ａ^３はＮＲ^５である。いくつかの実施形態では、Ａ^４はＣＲ^４ａＲ^４ｂである。他の実施形態では、Ａ^４はＮＲ^５である。

【0134】

いくつかの実施形態では、ｎ１は１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は３である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２である。いくつかの実施形態では、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｎ２は２である。いくつかの実施形態では、ｎ２は３である。

【0135】

いくつかの実施形態では、ｍ１は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２である。いくつかの実施形態では、ｍ１は３である。いくつかの実施形態では、ｍ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ２は２である。いくつかの実施形態では、ｍ２は３である。

【0136】

いくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は１である。いくつかの実施形態では、ｍ２は１であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ２は２であり、ｎ２は１である。いくつかの具体的な実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は１であり、ｍ２は１であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は２であり、ｎ１は２であり、ｍ２は１であり、ｎ１は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１であり、ｎ１は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１であり、ｎ１は１であり、ｍ２は２であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は１であり、ｍ２は２であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１であり、ｎ１は１であり、ｍ２は２であり、ｎ２は２である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は１であり、ｍ２は２であり、ｎ２は２である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は１であり、ｍ２は２であり、ｎ２は２である。いくつかの実施形態では、ｍ１は３であり、ｎ１は２であり、ｍ２は２であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１であり、ｎ１は１であり、ｍ２は３であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１であり、ｎ１は１であり、ｍ２は１であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、ｎ１は１であり、ｍ２は３であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、ｍ１は３であり、ｎ１は１であり、ｍ２は１であり、ｎ２は１である。

【0137】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｌ）：

【化6】

【化7】

のうちの１つを有する。

【0138】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、（Ｉ’ｅ）、（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、（Ｉ’ｉ）、（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）または（Ｉ’ｌ）：

【化8】

【化9】

（式中、

【化10】

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【化11】

が二重結合である場合、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成し；そして

【化12】

が三重結合である場合、Ｒ^９は存在せず、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式、複素環式およびヘテロアリール環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される）
のうちの１つを有する。

【0139】

他の具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ１）、（Ｉ’ｂ１）、（Ｉ’ｃ１）、（Ｉ’ｄ１）、（Ｉ’ｅ１）、（Ｉ’ｆ１）、（Ｉ’ｇ１）、（Ｉ’ｈ１）、（Ｉ’ｉ１）、（Ｉ’ｊ１）、（Ｉ’ｋ１）または（Ｉ’ｌ１）：

【化13】

【化14】

（式中、

【化15】

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【化16】

が二重結合である場合、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成し；そして

【化17】

が三重結合である場合、Ｒ^９は存在せず、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式、複素環式およびヘテロアリール環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される）
のうちの１つを有する。

【0140】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’ａ）、（Ｉ’’ｂ）、（Ｉ’’ｃ）、（Ｉ’’ｄ）または（Ｉ’’ｅ）：

【化18】

【化19】

（式中、

【化20】

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【化21】

が二重結合である場合、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成し；そして

【化22】

が三重結合である場合、Ｒ^９は存在せず、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式、複素環式およびヘテロアリール環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される）
のうちの１つを有する。

【0141】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’ａ）、（Ｉ’’’ｂ）、（Ｉ’’’ｃ）、（Ｉ’’’ｄ）または（Ｉ’’’ｅ）：

【化23】

（式中、

【化24】

は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；

【化25】

が二重結合である場合、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成し；そして

【化26】

が三重結合である場合、Ｒ^９は存在せず、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式、複素環式およびヘテロアリール環の各出現は、他で指定しない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される）
のうちの１つを有する。

【0142】

理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、Ｒ^１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。

【0143】

いずれかの前述の実施形態では、Ｒ^１は、アリール、例えばフェニルまたはナフチルである。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ^１は、１つまたはそれを超える置換基で置換される。例えば、例示的な実施形態では、Ｒ^１は、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２もしくはＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）で置換される。他の実施形態では、Ｒ^１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換される。

【0144】

一定の実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造：

【化27】

のうちの１つを有する。

【0145】

具体的な一実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造：

【化28】

を有する。

【0146】

異なる実施形態では、Ｒ^１は、ヘテロアリール、例えばインダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジルまたはキノリニルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１は１つまたはそれを超える置換基で置換され、例えば、シアノ、ニトロ、－ＮＨ_２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ハロもしくはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換される。

【0147】

いくつかの異なる実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造：

【化29】

【化30】

のうちの１つを有する。

【0148】

一定の具体的な実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造：

【化31】

のうちの１つを有する。

【0149】

さらに多くの実施形態では、Ｒ^１は、ヘテロシクリル、例えば置換複素環である。いくつかの実施形態では、複素環は、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソおよびアミニルカルボニルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換される。

【0150】

他の例示的な実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造：

【化32】

のうちの１つを有する。

【0151】

他のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルまたはアミニルカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＨである。他の実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造：

【化33】

のうちの１つを有する。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。一定の実施形態では、Ｒ^２はメトキシである。

【0153】

いくつかの実施形態（ｓｏｍｅ ｅｍｂｄｏｍｅｎｔｓ）では、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルコキシ、アミニルスルホニル、アルキルスルホニルアミニル、アルキルカルボニル、アミニルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アミニルアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルチオエーテル、アミニルアルキルチオエーテル、シクロアルキルチオエーテル、ヘテロシクリルチオエーテル、アミニルアルキル、アミニルアルキニル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミニル、アリールアルコキシ、アリールカルボニルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヘテロアリールアルコキシまたはヘテロアリールカルボニルアミニルである。

【0154】

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ｂはＨである。他の実施形態では、Ｒ^３ｃはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシまたはアミニルアルコキシである。いくつかのより具体的な実施形態では、Ｒ^３ｂは、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシまたはアミニルアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ｃは、アルキル、ハロまたはアルコキシである。一定の実施形態では、Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃは、それぞれ独立して、以下の構造：

【化34】

のうちの１つを有する。

【0155】

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃは、以下の構造：

【化35】

【化36】

のうちの１つを有する。

【0156】

いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｃは、以下の構造：

【化37】

【化38】

のうちの１つを有する。

【0157】

構造（Ｉ）の前述の化合物のいずれかのより多くの実施形態およびその下位実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現においてＨである。他の実施形態では、Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂのうちの少なくとも１つの出現はＨではない。異なる実施形態では、出現Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂのうちの少なくとも１つはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、例えばいくつかの実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルはメチルである。

【0158】

一定の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキルまたはアミニルカルボニルである。

【0159】

前述の他の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、－ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノまたはアミニルカルボニルである。

【0160】

一定の他の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキルまたはアミニルカルボニルである。

【0161】

異なる実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、例えばシアノメチルである。

【0162】

他の実施形態では、Ｒ^４ａのうちの少なくとも１つの出現は、Ｒ^４ｂと一緒になって、炭素環式または複素環式環；を形成する。

【0163】

さらに多くの実施形態では、Ｒ^４ａのうちの少なくとも１つの出現は、Ｒ^４ｂと一緒になって、オキソを形成する。

【0164】

さらに他の実施形態では、Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、アミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは

【化39】

である。他の実施形態では、Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂのうちの少なくとも１つの出現はシアノである。他の実施形態では、Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂのうちの少なくとも１つの出現は－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、ヒドロキシルアルキル、例えばヒドロキシルメチルである。

【0165】

前述の実施形態のいずれかのさらに多くでは、Ｅは、以下の構造

【化40】

（式中、
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；そして
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式、複素環式もしくはヘテロアリール環を形成する）
を有する。

【0166】

前述の実施形態のいずれかのさらに他では、Ｅは、以下の構造：

【化41】

（式中、
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－であり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；そして
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルである）
を有する。

【0167】

Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適化するように選択される。前述の実施形態のいくつかでは、Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－である。一定の前述の実施形態では、Ｑは－Ｃ（＝Ｏ）－である。他の実施形態では、Ｑは－Ｓ（＝Ｏ）_２－である。さらに多くの実施形態では、Ｑは－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）－である。さらに多くの異なる実施形態では、Ｑは－ＮＲ^８Ｓ（＝Ｏ）_２－である。

【0168】

前述の実施形態のいくつかの他では、Ｑは、－Ｃ（＝ＮＲ^８’）－（式中、Ｒ^８’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ^８’は－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ^８’は－ＯＨである。

【0169】

前述の実施形態のいくつかでは、Ｒ^８はＨである。他のこれらの実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、ヒドロキシルアルキルは２－ヒドロキシルアルキルである。

【0170】

いくつかの前述の実施形態のいずれか１つでは、Ｒ^９またはＲ^１０のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ、Ｈである。

【0171】

他の前述の実施形態では、Ｒ^１０はアルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１０は、以下の構造：

【化42】

を有する。

【0172】

他の実施形態では、Ｒ^１０は、ヒドロキシルアルキル、例えば２－ヒドロキシルアルキルである。

【0173】

前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ^９とＲ^１０とは一緒になって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のいくつかでは、炭素環式環は、シクロペンテン、シクロヘキセンまたはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテンまたはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環は、フェニル環、例えば以下の構造：

【化43】

を有するフェニル環である。

【0174】

いくつかの前述の実施形態のいずれかでは、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的共有結合を形成することができる。いくつかの場合では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基と結合し得る。前述のいずれかの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：

【化44】

【化45】

のうちの１つを有する。

【0175】

いくつかの実施形態では、Ｅは、

【化46】

である。いくつかの実施形態では、Ｅは、

【化47】

である。いくつかの実施形態では、Ｅは、

【化48】

である。いくつかの実施形態では、Ｅは、

【化49】

である。一定の実施形態では、Ｅは、

【化50】

である。

【0176】

いずれかの前述の実施形態では、Ｌ^１は結合である。他の実施形態では、Ｌ^１は－ＮＲ^５－である。

【0177】

Ｌ^２は、Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質との結合を形成するために適切な間隔および／または配向を提供するように選択され得る。いくつかの前述の実施形態では、Ｌ^２は結合である。他の前述の実施形態では、Ｌ^２はアルキレンである。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｌ^３は結合である。

【0179】

化合物のいくつかの実施形態は、１つを超える立体異性体を含む。他の実施形態は、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物はラセミ体（例えば、アトロプ異性体の混合物）であり、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性体、例えば実質的に精製されたアトロプ異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的に精製されたＳ－アトロプ異性体である。いくつかの異なる実施形態では、化合物は、実質的に精製されたＲ－アトロプ異性体である。

【0180】

種々の異なる実施形態では、化合物は、以下の表１に記載されている構造のうちの１つを有する。示されている方法または当該分野で公知の方法によって表１の例示的な化合物を調製し、質量分析および／または^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。
表１．構造（Ｉ）の代表的な化合物

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【表1-24】

【表1-25】

【表1-26】

【表1-27】

【表1-28】

【表1-29】

【表1-30】

【表1-31】

【表1-32】

【表1-33】

【表1-34】

【表1-35】

【表1-36】

【表1-37】

【表1-38】

【表1-39】

【表1-40】

【表1-41】

【表1-42】

【表1-43】

【表1-44】

【表1-45】

【表1-46】

【0181】

本説明では、記載の式の置換基および／または可変物の組み合わせは、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。

【0182】

さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本開示の全ての化合物を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本開示の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。

【0183】

当該分野で公知の方法にしたがって、構造（Ｉ）の化合物を調製することができる。例えば、構造（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１５／０５４５７２号（この完全な開示は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる）に開示されているものと類似の方法にしたがって調製することができる。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）、または本明細書中に記載されているように調製することができる。
一般的な反応スキーム１（「方法Ａ」）

【化51】

【0184】

一般的な反応スキーム１（「方法Ａ」）（式中、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｅ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、本明細書中で定義の通りである）にしたがって、構造（Ｉ）の化合物の実施形態を調製することができる。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、全体的な反応スキームとの適合性ならびに所望の反応選択性および位置に基づいて選択される反応性官能基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ボロン酸／エステル、酸塩化物など）である。ＰＧは保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど）を表し、その使用は当該分野で公知である。一般的な反応スキーム１に示されているように、化合物Ａ－１を、公知の方法にしたがって調製するか、または市販の試薬として購入し、適切な求核剤（例えば、Ｙ^１が第２級アミンであるＡ－２）とカップリングして、Ａ－３を形成する。次いで、所望の－Ｌ^３－Ｒ^１置換基を、鈴木カップリング（例えば、Ｙ^３はボロン酸部分であり、Ｘ^１はＣｌである）によって付加して、Ａ－４を得ることができる。保護基の除去（例えば、ＴＦＡまたは塩酸によるＢｏｃの除去）、続いて適切に置換されたＥ部分（例えば、Ｘ^３－Ｅは、塩化アクリロイルまたはアクリル酸無水物である）との反応により、所望の構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、上記反応スキームを任意の工程で改変して、置換基（例えば、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃなど）を付加および／または修飾することができる。
一般的な反応スキーム２（「方法Ｂ」）

【化52】

【0185】

一般的な反応スキーム２（「方法Ｂ」）（式中、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｅ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、本明細書中で定義の通りである）にしたがって、構造（Ｉ）の化合物の実施形態を調製することができる。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、全体的な反応スキームとの適合性ならびに所望の反応選択性および位置に基づいて選択される反応性官能基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ボロン酸／エステル、酸塩化物など）である。ＰＧは保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど）を表し、その使用は当該分野で公知である。一般的な反応スキーム２に示されているように、化合物Ｂ－１を、公知の方法にしたがって調製するか、または市販の試薬として購入し、パートナー（例えば、鈴木カップリング条件下ではボロン酸またはエステル）とカップリングして、Ｂ－２を形成する。次いで、Ｂ－２を、適切な条件下（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＢＩＮＡＰおよびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）でＢ－３と反応させて、Ｂ－４を生成する。保護基の除去（例えば、ＴＦＡまたは塩酸によるＢｏｃの除去）、続いて適切に置換されたＥ部分（例えば、Ｘ^３－Ｅは、塩化アクリロイルまたはアクリル酸無水物である）との反応により、所望の構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【0186】

上記反応スキームのいずれかを任意の工程で改変して、置換基（例えば、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃなど）を付加および／または修飾することができる。当業者は、所望の化合物の合成全体の任意の段階（例えば、シアノへのアルデヒドの変換）の間に、置換基（例えば、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃなど）を適切に付加または修飾し得ることを認識するであろう。

【0187】

当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ－ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって必要に応じて付加または除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２－クロロトリチル－クロリド樹脂など）であり得る。

【0188】

当業者は、かかる本開示の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体は哺乳動物に投与され、体内で代謝された後に薬理学的に活性な本開示の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本開示の化合物のプロドラッグは、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。

【0189】

薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。

【0190】

適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。

【0191】

一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、全身様式よりもむしろ局所に、例えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて送達する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。

【0192】

本開示の化合物は、広い投薬範囲で有効である。例えば、成人の処置では、０．０１～１０００ｍｇ／日、０．５～１００ｍｇ／日、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０～３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。

【0193】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、単回用量で投与する。典型的には、薬剤を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）による。しかし、必要に応じて他の経路を使用する。本開示の化合物の単回用量を、急性状態の処置のために使用することもできる。

【0194】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本開示の化合物および別の薬剤を共に約１回／日～約６回／日投与する。別の実施形態では、本開示の化合物および薬剤の投与を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。

【0195】

本開示の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、例えば、慢性効果を得る処置のために継続して長期に投与する。

【0196】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、複数の投薬量で投与する。被験体間で化合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本開示の化合物の投与レジメンを見出すことができる。

【0197】

いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。

【0198】

構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）の化合物を他の有効成分と混合した薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節および本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む。

【0199】

薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、構造（Ｉ）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使用する。

【0200】

一実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物は、水溶液に含めて製剤化されている。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。

【0201】

別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投与のために製剤化されている。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口剤形で製剤化され、この剤形には、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液などが含まれる。

【0202】

一定の実施形態では、経口使用用の薬学的調製物を、１つまたはそれを超える固体賦形剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。特定の実施形態では、崩壊剤を必要に応じて添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。

【0203】

１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する剤形（糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、剤形のコーティングのために使用する。糖溶液は、必要に応じて、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、必要に応じて、識別目的のためにコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、必要に応じて、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。

【0204】

一定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、他の経口剤形に製剤化されている。経口剤形には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、必要に応じて、安定剤が含まれる。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤を必要に応じて添加する。

【0205】

他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、口内または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を、必要に応じて、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、必要に応じて、製剤化剤（懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。必要に応じて、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするために化合物の溶解性を増大させる剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌発熱性物質不含水）で構成するための粉末形態である。

【0206】

さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を局所投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製剤化されている。かかる薬学的組成物は、必要に応じて、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤、および防腐剤を含む。

【0207】

さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つの実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、必要に応じてキャリアと共に化合物を含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための必要に応じた律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。

【0208】

他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、吸入による投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミスト、または粉末が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）の化合物のいずれかの薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエアロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。

【0209】

さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（必要に応じてカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。

【0210】

一定の実施形態では、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、必要に応じて適宜使用する。構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる）製造する。

【0211】

薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、必要に応じて、他の医薬または医薬品、キャリア、アジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。

【0212】

本明細書中に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、必要に応じて、少量の非毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。

【0213】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中に、粒状の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれる。他の実施形態では、液体組成物は水性である。

【0214】

一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。

【0215】

有用な薬学的組成物は、必要に応じて、構造（Ｉ）の化合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、溶解補助剤として有用である。

【0216】

さらに、有用な薬学的組成物は、必要に応じて、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤または緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファが含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。

【0217】

さらに、有用な組成物はまた、必要に応じて、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。

【0218】

他の有用な薬学的組成物は、必要に応じて、微生物の活動を阻害するための１つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が含まれる。

【0219】

さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。

【0220】

さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。

【0221】

一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。

【0222】

別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。

【0223】

一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。

【0224】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。

【0225】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％を超える。

【0226】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、およそ１％～およそ１０％の範囲内である。

【0227】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％の範囲内である。

【0228】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、またはこれら未満である。

【0229】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。

【0230】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物中に提供された構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲内である。

【0231】

キット／製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。

【0232】

本明細書中に提供される製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号に見出される包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器（単数または複数）は、必要に応じて組成物中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物を含む。容器（単数または複数）は、必要に応じて、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイアルである）。かかるキットは、必要に応じて、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に化合物を含む。

【0233】

例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい１つまたはそれを超える種々の材料（必要に応じて濃縮形態の試薬および／またはデバイス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろう。ラベルは、必要に応じて、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングする場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを超える単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。または、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認されたヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の処置について表示する。

【0234】

方法
本開示の実施形態は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ_ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ_ｏｆｆの減少；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されない）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。

【0235】

実施形態はまた、病状（Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異、Ｇ１２Ｃ ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する状態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本開示の化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。

【0236】

いくつかの実施形態では、がんを処置する方法を提供し、その方法は、がんの処置を必要とする被験体に、有効量の、構造（Ｉ）の化合物を含む前述の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。

【0237】

いくつかの実施形態では、本開示は、障害の処置を必要とする被験体における障害を処置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0238】

開示の化合物は、足場非依存性細胞成長を強く阻害し、したがって、腫瘍転移を阻害する可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0239】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性疾患（例えば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。したがって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。

【0240】

腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異体タンパク質の特徴の評価によって行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。

【0241】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素切断断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロアレイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、配列決定された領域中の全ての可能な変異を同定する。

【0242】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法には、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出が含まれるが、これらに限定されない。

【0243】

腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。

【0244】

本開示の実施形態はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）の処置に関する。

【0245】

一定の特定の実施形態では、本開示は、肺がんの処置方法であって、有効量の任意の上記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態では、肺がんは小細胞肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0246】

本開示の方法にしたがって本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体で処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含まれる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、本開示の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断されている被験体が含まれる。

【0247】

本開示の実施形態は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を、前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、溶液中でＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を有効量の本開示の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、被験体（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタンパク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、阻害率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。

【0248】

いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記生物を前記生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記動物を前記動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法を提供する。

【0249】

他の実施形態は、他の経路、または同一経路の他の成分、またはさらに重複する標的酵素の組を調整することが既知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わせて使用する併用療法のための方法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本開示の化合物の、化学療法剤、治療用抗体、および放射線処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0250】

多数の化学療法剤が現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管新生インヒビター、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

【0251】

非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、非ペプチド小分子（グリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミド グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど））；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。所望により、本開示の化合物または薬学的組成物を、一般に処方される抗がん薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することができる。

【0252】

実施形態は、さらに、哺乳動物における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術を本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。

【0253】

放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって施行することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図されるが、これらに制限されない。本開示の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体線源としてのＩ－１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ－１２５またはＩ－１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種（Ａｕ－１９８、Ｙ－９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。

【0254】

いかなる理論にも制限されないが、本開示の化合物は、異常細胞にかかる細胞の死滅および／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させることができる。したがって、本開示は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させる方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を、異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のかかる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。

【0255】

本開示の化合物または薬学的組成物を、一定量の抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つまたはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。

【0256】

抗血管新生剤（ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）インヒビター、およびＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本開示の化合物および薬学的組成物と併せて使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されている。好ましいＭＭＰ－２インヒビターおよびＭＭＰ－９インヒビターは、ＭＭＰ－１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－ｌｌ、ＭＭＰ－１２、およびＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２および／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本開示で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５、およびＲＳ１３－０８３０である。

【0257】

自食作用インヒビターには、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴＧ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。

【0258】

実施形態は、また、一定量の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはその同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超える治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関する。

【0259】

心血管疾患への使用時に用いる例示的な薬剤は、抗血栓薬（例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン－ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板剤（例えば、アセチル－サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張剤（例えば、ニトラート）、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入剤、成長調整因子（インターロイキン、形質転換成長因子－β、および血小板由来成長因子の同類物、成長因子に指向するモノクローナル抗体など）、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性の両方）、ならびに血管の緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である。抗生物質もまた、本発明に含まれる組み合わせ物またはコーティング中に含めることができる。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤は放出される。

【0260】

いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としも公知の液体または固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されない。

【0261】

いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と併せて投与される薬品には、吸入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（－）－４－アミノ－３，５－ジクロロ－α－［［［６－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］－アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性および／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩としてまたは酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう。

【0262】

併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記放射線療法の薬剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成および作用、インスリン、経口血糖降下剤、ならびに膵内分泌部の薬理作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。

【0263】

治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤－解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター、誘導型シクロオキシゲナーゼ－２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β－アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。

【0264】

本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓内の保水に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β－アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤が含まれる。

【0265】

意図される他の治療薬には、胃液酸度の制御のために使用される薬物、消化性潰瘍処置のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のために使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしくはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム－スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンなど、β－ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる）が含まれる。

【0266】

本開示の化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例には、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。

【0267】

さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、および免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬。

【0268】

腎癌の処置のために、本開示の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本開示の化合物をドキソルビシン、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本開示の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳がんの処置のために、本開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ－９０６、および／またはＯＳＩ－９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。

【0269】

他の実施形態では、構造（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物との併用療法のための方法において有用な薬剤には、エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アクシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン、またはＭＬＮ０１２８が含まれるが、これらに限定されない。

【0270】

本開示の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に見出される。

【0271】

本明細書中に記載の化合物を、処置する状態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本開示の化合物を、上記の他の薬剤と共投与する。併用療法で使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。この組み合わせ投与には、同一の剤形中の２つの薬剤の同時投与、個別の剤形中の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物および任意の上記薬剤は、同一の剤形中で共に製剤化されて、同時に投与することができる。あるいは、個別の製剤中に存在する本開示の化合物および任意の上記薬剤を、同時投与することができる。別の代替的方法では、本開示の化合物の投与直後に任意の上記薬剤を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本開示の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔をあけて投与する。

【0272】

以下に提供した実施例および調製は、本開示の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに説明および例示している。本開示の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲を通して、単一の立体中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つまたはそれを超える立体中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを、当業者に公知の方法によって得ることができる。

【実施例】

【0273】

以下の実施例は、例示目的で提供される。構造（Ｉ）の化合物を調製する方法は当該分野で公知であるか、または当業者によって導き出され得る。
実施例１
化合物の生化学アッセイ

【0274】

試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ－２３１－１００）中１０ｍＭの原液として調製した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ １－１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、ＧＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）で２μＭまたは０．５μＭに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。

【0275】

化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈した。化合物原液を、使用前にボルテックスし、沈殿のあらゆる兆候を注意深く観察した。以下のように希釈した。
・最終化合物濃度を３２μＭにするために、化合物を１６００μＭ（３μＬの１０ｍＭ化合物原液＋１５．７５μＬのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を８μＭにするために、化合物を４００μＭ（２μＬの１０ｍＭ化合物原液＋４８μＬのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。

【0276】

４９μＬのタンパク質原液を、９６－ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２－チャネルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００μＬ複数チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、タンパク質および化合物を所望の時間反応させた。次いで、５μＬの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）の脱イオン化Ｈ_２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合して反応をクエンチした。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で凍結保存した。

【0277】

上記アッセイを、以下の２つの手順のうちの１つにしたがった質量分析によって分析した。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＴＯＦアッセイ：

【0278】

ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間平衡化した。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードした。

【0279】

さらに３０分間の平衡時間の後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装置が適切に動作していることを確認した。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移した。ウェルＡ１およびＨ１２を１μＬの５００μＭ内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離した。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録した。

【0280】

各ウェルの質量（積算データが望まれる）をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートした。内部標準の質量もエクスポートした。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積算した。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０、＋２１、＋２２、＋２３、＋２４、および＋２５についてそれぞれ反復した。
Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅアッセイ：

【0281】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質種の質量およびピーク強度を、Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｐｌｕｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続されたＤｉｏｎｅｘ
ＲＳＬＣナノシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。

【0282】

２０μＬのサンプルを、８０％溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ中０．１％のギ酸）および２０％溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を用いて４０℃、６００^μＬ／_分の流量で維持されたＡｅｒｉｓ（商標）３．６μｍ ＷＩＤＥＰＯＲＥ Ｃ４ ２００Å，ＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ ５０×２．１ｍｍカラム上にロードした。液体クロマトグラフィーの条件は、１分間の２０％溶媒Ｂ、１．５分間の２０％～６０％溶媒Ｂ、０．５分間の６０％～９０％溶媒、０．２分間の９０％溶媒Ｂ、０．２分間の９０％～２０％溶媒Ｂ、次いで、１．６分間の平衡化の後、引き続くサンプルの注入であった。流量は、サンプルの分析全体を通して６００^μＬ／_分で維持した。

【0283】

質量分析計を、５０ミリ秒の最大注入時間および１×１０^６のＡＧＣターゲットを使用して１７５００の分解能、５マイクロスキャンのプロファイルモードで動作させ、８００～１８５０^ｍ／_ｚの全質量範囲を記録した。最適なイオン移動および最大感度のために、インタクトなタンパク質モードを適用した。イオン化の方法は、４ｋＶのスプレー電圧、５０ＡＵに設定されたシースガス流、１０ＡＵに設定された補助ガス流および１ＡＵに設定されたスイープガス流を使用した、エレクトロスプレーイオン化である。毛細管イオン移動温度は、３２０℃であり、Ｓ－レンズＲＦレベルを５０電圧に設定した。サンプル中の各タンパク質種の電荷エンベロープの定量的デコンボリューションのために、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、各親種（修飾タンパク質または非修飾タンパク質）の質量および強度を決定した。デコンボリュートされたピーク強度に基づいて修飾率を算出した。他のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析は以下の通りである。

【0284】

細胞成長の阻害：
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着させ、その後、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによって決定する。増殖ＥＣ_５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用量応答の分析によって決定する。

【0285】

ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、もしくはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処理する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処理した細胞におけるリン酸化ＭＥＫ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ＲＳＫの定常状態レベルおよび／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。

【0286】

上記方法にしたがって、表１の代表的な化合物を試験したところ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された。代表的なデータは表２に提供されている。
表２．代表的な化合物の修飾活性＊

【表2】

＊他で指示しない限り、化合物を３２μＭで試験した。
－は、化合物を試験しなかったことを示す
＋は、０％を超える最大５０％の結合活性を示す
＋＋は、５０～７５％の結合活性を示す
＋＋＋は、７５％を超える結合活性を示す
^‡８μＭの濃度で試験した
実施例２
化合物Ｉ－７の合成

【化53】

２，６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾニトリル

【0287】

４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾニトリル（２５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－２－シアノ－５－モルホリノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0288】

２，６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾニトリル（５１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８０ｍｇ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８０ｍｇ）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（４３０ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－モルホリノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0289】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－２－シアノ－５－モルホリノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＳ－ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－モルホリノベンゾニトリル

【0290】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－モルホリノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を１０％Ｅｔ_３Ｎ／ＤＣＭとＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。有機層に塩化アクリロイル（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートによって精製して、所望の生成物（１３ｍｇ、２８．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.04 (s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.45 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.4-6.2 (m, 2H), 6.15-6.05 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 4.4-4.2 (m, 1H), 4.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.8-3.75 (m,2H), 3.75-3.6.5 (m, 4H), 3.65-3.6 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.3-2.1 (m, 5H).
実施例３
化合物Ｉ－１４の合成

【化54】

２，６－ジクロロ－４－メトキシベンズアルデヒド

【0291】

２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１８ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．４９ｇ、２８５．６９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１４．８７ｇ、１０４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（１８ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２，６－ジクロロ－４－メトキシベンゾニトリル

【0292】

２，６－ジクロロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（２３．８ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（５．６７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、トリデシル硫酸ナトリウム（２．８４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１８．３３ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって真空で濃縮して、所望の生成物（１０ｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２００．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－２－シアノ－５－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0293】

２，６－ジクロロ－４－メトキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９３．５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－５－メトキシ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0294】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－２－シアノ－５－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０／６ｍＬ）の溶液に、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１７７．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３６．６５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（８２．６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
４－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ベンゾニトリル

【0295】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－５－メトキシ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液に、ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物（５０ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－メトキシ－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ベンゾニトリル

【0296】

４－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。次いで、塩化アクリロイル（１２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンとＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。有機層を真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートによって精製して、所望の生成物（１８ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.08 (m, 1H), 7.58 (m, 1H),7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.36-6.29 (m, 3H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 5H), 1.24 (m, 2H).
実施例４
化合物Ｉ－２の合成

【化55】

４－（３－ブロモ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール

【0297】

１，３－ジブロモ－２－メトキシベンゼン（５２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンを再充填し（数サイクル）、次いで、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（４５０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0298】

４－（３－ブロモ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５１ｍｇ、２．１ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素を再充填し（数サイクル）、次いで、１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率５１．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
４－（２－メトキシ－３－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール

【0299】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、次いで、氷－Ｈ_２Ｏにゆっくりと注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ、収率９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１－（６－（２－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン

【0300】

実施例２の最終工程に記載されている手順にしたがって、表題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋．¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.272 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.62~6.60 (m, 1H), 6.37~6.29 (m, 1H), 6.13~6.09 (m, 1H), 5.69~5.65 (m, 1H), 4.27~4.16 (m, 2H), 4.04~3.88 ( m, 2H), 3.58~3.48 (m, 2H), 3.44~3.33 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18~2.13 (m, 2H).
実施例５
化合物Ｉ－２５の合成

【化56】

２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド

【0301】

２５０ｍＬの三つ口に、２－ブロモ－４－フルオロ－１－メチルベンゼン（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で３回パージし、－７８℃に冷却し、ＬＤＡ（２６．４ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５．７８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮して、所望の生成物（４．５ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１７．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル

【0302】

２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（７．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅ（ＣＨ_２）_１１ＳＯ_３Ｎａ（１．１９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３．５Ｈ_２Ｏ（７．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（３ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－２－シアノ－４－メチルフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0303】

２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３ ４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、３１．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－４－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【0304】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－２－シアノ－４－メチルフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１１８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．５８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
３－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ベンゾニトリル

【0305】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－４－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５７．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ベンゾニトリル

【0306】

３－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、続いて塩化アクリロイル（５．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートによって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、２１．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.09 (s, 1H), 7.51-7.4 (m, 3H), 7.35-7.33 (d, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H), 6.35-6.82 (m, 1H), 6.14-6.09 (dd, 1H), 5.69-5.66 (dd, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.09-2.09 (d, 3H), 1.749 (s, 3H).
実施例６
化合物Ｉ－５０の合成

【化57】

（３，５－ジクロロフェノキシ）トリイソプロピルシラン

【0307】

３，５－ジクロロフェノール（１０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、２，６－ジメチルピリジン（１９．６７ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下、０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＩＰＳＯＴＦを滴下により添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブラインで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（１８．０ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド

【0308】

（３，５－ジクロロフェノキシ）トリイソプロピルシラン（１０ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に。混合物をアルゴン下で－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、１．６Ｍ）を滴下により添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３．４４ｇ、４７．０２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を－７８℃で３分間撹拌し、次いで、室温に温めた。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、固体を濾過によって収集して、所望の生成物（４．６７ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２，６－ジクロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド

【0309】

２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（４．３４ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン－２－イルメタノール（１．４４ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下、０℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＩＡＤ（３．３４ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物をアルゴン下、０℃～室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（２．９ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｅ）－２，６－ジクロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム

【0310】

２，６－ジクロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド（３．７ｇ １３．１２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．４３ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下、還流で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（３．７ｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２，６－ジクロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル

【0311】

（Ｅ）－２，６－ジクロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３．７ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（４ｍＬ、３７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下、還流で２．５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（３．１ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－２－シアノ－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート

【0312】

２，６－ジクロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３１０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下、１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－シアノ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート

【0313】

ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－２－シアノ－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（２４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＳ－ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（１７３ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）－６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾニトリル

【0314】

ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－シアノ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、所望の生成物（５５ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２－（２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル

【0315】

実施例５の最終工程に記載されている手順にしたがって、表題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.1 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.1 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.15 (d, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
実施例７
化合物Ｉ－８４の合成

【化58】

１，３－ジクロロ－５－フルオロ－２－メトキシベンゼン

【0316】

２，６－ジクロロ－４－フルオロフェノール（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（１ｇ、４７．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２，４－ジクロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド

【0317】

１，３－ジクロロ－５－フルオロ－２－メトキシベンゼン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の－７８℃の溶液に、ＬＤＡ（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮して、所望の生成物（７１３ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２，４－ジクロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル

【0318】

２，４－ジクロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（７１３ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（１．５４ｇ、３．３２ｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．２３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）およびＭｅ（ＣＨ_２）_１１ＳＯ_３Ｎａ（１８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３．５Ｈ_２Ｏ（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を真空で濃縮して、所望の生成物（８８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２０．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジクロロ－２－シアノ－４－メトキシフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート

【0319】

２，４－ジクロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンゾニトリル（８８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、１７．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－２－シアノ－４－メトキシ－５－モルホリノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート

【0320】

ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジクロロ－２－シアノ－４－メトキシフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１６ｍＬ）の溶液に、モルホリン（４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、所望の生成物（１５６ｍｇ、４６．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－シアノ－４－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－モルホリノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート

【0321】

ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－２－シアノ－４－メトキシ－５－モルホリノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８ｍＬ）の溶液に、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１４．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ｓ－ｐｈｏｓ（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、６６．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７２．７１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
３－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－モルホリノ－６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾニトリル

【0322】

ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－シアノ－４－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－モルホリノフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６－（２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－メトキシ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－モルホリノベンゾニトリル

【0323】

実施例５の最終工程に記載されている手順にしたがって、表題化合物を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 7.52-7.51 (d, 2H), 7.38-7.36 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 6.27-6.23 (dd, 1H), 5.76-5.73 (dd, 1H), 4.072 (s, 2H), 3.85-3.84 (m, 6H), 3.36-3.34 (m, 5H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 4H).

【0324】

本明細書および添付の出願データシートに記載の全ての米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献は、参照として全体が本明細書と矛盾しない程度に本明細書に援用される。

【0325】

米国仮出願第６２／７５０，００９号（２０１８年１０月２４日出願）は、参照として全体が本明細書に援用される。

【0326】

上記より、例示のために本開示の具体的な実施形態を本明細書に記載しているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変形を行ってもよいことが理解される。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。

【国際調査報告】