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特表2022-506219ジストロフィンエクソンスキッピングのための二重特異性アンチセンスオリゴヌクレオチド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-17
(54)【発明の名称】ジストロフィンエクソンスキッピングのための二重特異性アンチセンスオリゴヌクレオチド
(51)【国際特許分類】
C12N 15/113 20100101AFI20220107BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20220107BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220107BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20220107BHJP
【ＦＩ】
C12N15/113 Z ZNA
A61P21/04
A61P43/00 111
A61K31/7088
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021523431
(86)(22)【出願日】2019-10-30
(85)【翻訳文提出日】2021-06-14
(86)【国際出願番号】 EP2019079714
(87)【国際公開番号】W WO2020089325
(87)【国際公開日】2020-05-07
(31)【優先権主張番号】18204170.7
(32)【優先日】2018-11-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】510114594
【氏名又は名称】バイオマリン テクノロジーズ ベー．フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ファン ドイテコム， ジュディス クリスティーナ セオドラ
(72)【発明者】
【氏名】ダトソン， ニコール アン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA28
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA56
4C086MA58
4C086MA59
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA94
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明は、神経筋障害、具体的には、ＤＭＤを、治療する、緩和する、予防する、及び／または、遅延させる上で好適な臨床的応用を高める改善された特性を有するスプライススイッチング化合物を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
連結部分で互いに連結している第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を含む化合物であって、前記第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的であり、または結合し、または標的化し、またはハイブリダイズし、または重複し、
前記第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）は、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的であり、または結合し、または標的化し、またはハイブリダイズし、または重複し、
配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の内部に位置している、前記化合物。
【請求項2】
前記連結部分が、前記第１のＡＯＮの３’末端モノマーを、前記第２のＡＯＮの５’末端モノマーと連結する、または、前記第１のＡＯＮの５’末端モノマーを、前記第２のＡＯＮの３’末端モノマーと連結する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記連結部分が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカー、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）リンカーである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
前記連結部分が、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）リンカーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
前記第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５の少なくとも８個のヌクレオチドの連続ストレッチに対して少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配列で表され、前記第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６の少なくとも５個のヌクレオチドの連続ストレッチに対して少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配列で表される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
前記第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、または、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、または、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、または、配列番号１４もしくは１５、または、配列番号１４、または、
ｉｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、または、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、または、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、または、配列番号１４、もしくは、１５、または、配列番号１４のフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、または、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、または、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、または、配列番号１４、もしくは、１５、または配列番号１４に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、または、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、または、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、または、配列番号１４、もしくは、１５、または、配列番号１４から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または
ｖ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、または、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、または、配列番号１４、１５、１６、もしくは１７、または、配列番号１４、もしくは、１５、または、配列番号１４に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％、または、少なくとも９５％、または、少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、そのいずれか１つからなるヌクレオチド配列で表され、及び／または、
前記第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、または、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、または、配列番号１９８、もしくは、１９９、または、配列番号１９８、または
ｉｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、または、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、または、配列番号１９８、もしくは、１９９、または、配列番号１９８のフラグメント、または
ｉｉｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、または、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、または、配列番号１９８、もしくは、１９９、または、配列番号１９８に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、または、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、または、配列番号１９８、もしくは、１９９、または、配列番号１９８から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、または、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、または、配列番号１９８、もしくは、１９９、または、配列番号１９８に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％、または、少なくとも９５％、または、少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、そのいずれか１つからなるヌクレオチド配列で表される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
前記第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれの長さが、８～３７個のヌクレオチドである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
前記第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれの長さが、１６～２２個のヌクレオチドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
前記第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれの長さが、１８～２２個のヌクレオチドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項10】
前記第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ｉ）少なくとも１つの２’－置換モノマー、及び、任意のホスホロチオエート主鎖結合、及び／または
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または５－メチルウラシル塩基、及び／または
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、
を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
前記第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－置換モノマーだけを含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
すべてのシトシン塩基が、５－メチルシトシン塩基である、及び／または、すべてのウラシル塩基が、前記第１及び／または第２のＡＯＮの５－メチルウラシル塩基である、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項13】
前記第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾、架橋核酸スキャフォールド修飾、または、ロック核酸（ＬＮＡ）スキャフォールド修飾を含む、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマーを含む、または、それらからなる、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項14】
前記第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、架橋核酸スキャフォールド修飾を含む１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマーを含む、または、それからなる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
前記第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ロック核酸（ＬＮＡ）スキャフォールド修飾を含む１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマーを含む、または、それからなる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項16】
前記第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、（ｉ）５’－末端のモノマーでの単一ＢＮＡスキャフォールド修飾、
（ｉｉ）３’－末端のモノマーでの単一ＢＮＡスキャフォールド修飾、
（ｉｉｉ）２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、一方が、５’－末端のモノマーにあり、かつ、他方が、３’－末端のモノマーにある、前記修飾、
（ｉｖ）２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、５’－末端に最も近接している、前記修飾、
（ｖ）２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、３’－末端に最も近接している、前記修飾、及び
（ｖｉ）４つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、５’－末端に最も近接しており、かつ、２つのモノマーのそれぞれの一方が、３’－末端に最も近接している、前記修飾
からなる群から選択されるＢＮＡ修飾を含むか、または、それからなり、
任意に、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるＢＮＡスキャフォールド修飾が存在する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項17】
前記第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、もしくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、もしくは、１５９２４、もしくは、１５９８９、もしくは、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、もしくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、もしくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、もしくは、１５９４７、もしくは、１６０１２、もしくは、１６０１３（配列番号１８に由来する）、または、
ｉｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、もしくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、もしくは、１５９２４、もしくは、１５９８９、もしくは、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、もしくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、もしくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、もしくは、１５９４７、もしくは、１６０１２、もしくは、１６０１３（配列番号１８に由来する）のいずれか１つのフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、もしくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、もしくは、１５９２４、もしくは、１５９８９、もしくは、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、もしくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、もしくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、もしくは、１５９４７、もしくは、１６０１２、もしくは、１６０１３（配列番号１８に由来する）に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１５９１１～１５９２２、もしくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、もしくは、１５９２４、もしくは、１５９８９、もしくは、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、もしくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、もしくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、もしくは、１５９４７、もしくは、１６０１２、もしくは、１６０１３（配列番号１８に由来する）から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１５９１１～１５９２２、もしくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、もしくは、１５９２４、もしくは、１５９８９、もしくは、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、もしくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、もしくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、もしくは、１５９４７、もしくは、１６０１２、もしくは、１６０１３（配列番号１８に由来する）に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％の同一性を有するヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、そのいずれか１つからなるヌクレオチド配列で表され、及び／または、
前記第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、もしくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、もしくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、もしくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、もしくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）、または、
ｉｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、もしくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、もしくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、もしくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、もしくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）のいずれか１つのフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、もしくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、もしくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、もしくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、もしくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１５９４８～１５９６２、もしくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、もしくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、もしくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、もしくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１５９４８～１５９６２、もしくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、もしくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、もしくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、もしくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％の同一性を有するヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、そのいずれか１つからなるヌクレオチド配列で表される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項19】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を、治療、予防、及び／または遅延させるため、または、ジストロフィンプレ－ｍＲＮＡのエクソン５１のスキッピングを誘導するための医薬として使用するための請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１のスキッピングを誘導するための医薬として使用するための請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項１８に記載の組成物。
【請求項21】
デュシェンヌ筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を、予防、治療、及び／または遅延させる方法であって、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項１８に記載の組成物を、対象に対して投与することを含む、前記方法。
【請求項22】
ジストロフィンプレｍＲＡのエクソン５１をスキッピングする方法であって、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項１８に記載の組成物を、対象に対して投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、遺伝性障害、より詳細には、神経筋障害の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチド、より詳細には、スプライススイッチングオリゴヌクレオチドの分野に関する。本発明は、特に、本明細書でさらに定義するような臨床応用性を高める、改善された特徴を有するオリゴヌクレオチドをベースとした化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）は、がん、炎症状態、心血管疾患、ならびに、神経変性、及び、神経筋障害などの数多くの疾患、及び、状態に関して（前）臨床開発中のものである。その作用機序は、核、または、細胞質での標的ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ媒介性分解、核でのスプライス調節（エクソンインクルージョン、または、スキッピング）、または、細胞質でのリボソームサブユニット結合の立体障害に起因する翻訳阻害などの様々な標的を目的としている。スプライス調節、または、スプライススイッチングオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）は、ヒトβ－グロビンプレｍＲＮＡでの異常なスプライシングの修正に関して初めて報告がされており（Ｄｏｍｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｋｏｌｅ，１９９３）、現在のところ、限定をするものではないが、嚢胞性線維症（ＣＦＴＲ遺伝子、Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、乳癌（ＢＲＣＡ１遺伝子、Ｕｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００７）、前立腺癌（ＦＯＬＨ１遺伝子、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）、炎症性疾患（ＩＬ－５Ｒアルファ、及び、ＭｙＤ８８遺伝子、Ｋａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１、Ｖｉｃｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）、眼白子症１型（ＯＡ１遺伝子、Ｖｅｔｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）、運動失調毛細血管拡張症（ＡＴＭ遺伝子、Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）、母斑性基底細胞癌症候群（ＰＴＣＨ１遺伝子、Ｕｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００７）、メチルマロン酸血症（ＭＵＴ遺伝子、Ｒｉｎｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）、早期分娩（ＣＯＸ－２遺伝子、Ｔｙｓｏｎ－Ｃａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６）、アテローム性動脈硬化症（ＡＰＯＢ遺伝子、Ｋｈｏｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）、プロピオン酸血症（ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ遺伝子、Ｒｉｎｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）、白血病（ｃ－ｍｙｃ、及び、ＷＴ１遺伝子、Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｇｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、ジストロフィー型表皮水疱症（ＣＯＬ７Ａ１遺伝子、Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）、家族性高コレステロール血症（ＡＰＯＢ遺伝子、Ｄｉｓｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、レーザー誘導性脈絡膜新生血管、及び、角膜移植後拒絶反応（ＫＤＲ遺伝子、Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、肥大型心筋症（ＭＹＢＰＣ３遺伝子、Ｇｅｄｉｃｋｅ－Ｈｏｒｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、アッシャー症候群（ＵＳＨ１Ｃ遺伝子、Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＫＴＮ遺伝子、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ－Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、レーザー誘導性脈絡膜新生血管（ＦＬＴ１遺伝子、Ｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、がん（ＳＴＡＴ３、及び、ｂｃｌ－Ｘ遺伝子、Ｚａｍｍａｒｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｍｅｒｃａｔａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）、及び、ハッチンソン・ギルフォードプロジェリア（ＬＭＮＡ遺伝子、Ｏｓｏｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、三好型筋疾患（ＤＹＳＦ遺伝子、Ｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、脊髄小脳失調症１型（ＡＴＸＮ１遺伝子、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）、アルツハイマー病／ＦＴＤＰ－１７タウオパチー（ＭＡＰＴ遺伝子、Ｐｅａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、筋緊張性ジストロフィー（ＣＬＣ１遺伝子、Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）、及び、ハンチントン舞踏病（Ｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）などの様々な遺伝性障害に関する研究が進められている。しかしながら、スプライススイッチングＡＯＮは、神経筋障害デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療において利用が最も進んでいる。
【0003】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、及び、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、最も一般的な小児型の筋ジストロフィーである。ＤＭＤは、重度の致死性神経筋障害であり、１２歳前に車椅子による補助が必要となり、大抵の場合、１３歳前に患者は呼吸器不全、または、心不全のために死亡する。これは、機能的ジストロフィンの欠如をもたらす２．２４ＭｂのＤＭＤ遺伝子での１つ以上のエクソンのリーディングフレームシフト欠失（約６７％）、もしくは、重複（約７％）、または、点突然変異（約２５％）が原因である。ＢＭＤも、ＤＭＤ遺伝子での突然変異が原因であるが、オープンリーディングフレームが維持され、半機能的ジストロフィンタンパク質を生成しており、一般的には、かなり穏やかな表現型と、長い寿命をもたらす。過去１０年間、ＤＭＤの有望な治療法として、転写物での破壊されたリーディングフレームを回復させるためのスプライシングの特異的修飾が考案されてきた（ｖａｎ Ｏｍｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｙｏｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７；ｖａｎ Ｄｅｕｔｅｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇｏｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｖｏｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃｉｒａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。突然変異に隣接する、または、それを含有するエクソンと結合して、そのスプライシングシグナルに干渉する高度配列特異的スプライススイッチングアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）の使用は、ＤＭＤプレｍＲＮＡのプロセシングの際に、そのエクソンのスキッピングを誘導することができる。末端切断型転写物が生じるものの、オープンリーディングフレームは修復されており、ＢＭＤ患者で認められるものと類似したタンパク質が産生される。ＡＯＮ誘導性エクソンスキッピングは、ＤＭＤ患者に、突然変異特異的であり、したがって、個別化した治療的手法を提供する。エクソン４５～５５周辺の突然変異クラスターの大部分と同様に、ある特定のエクソンのスキッピングが、様々な突然変異を有する多数の患者にとって治療的となり得る。エクソン５１のスキッピングは、エクソン４５～５０、４８～５０、５０、または、５２の欠失を有するものなど、患者の最大の小集団（約１３％）に対して適用する。適用するＡＯＮは、エンドヌクレアーゼ、エキソヌクレアーゼ、及び、ＲＮａｓｅＨに抵抗するように、ならびに、ＲＮＡ結合、及び、二本鎖安定性を促すように化学的に修飾する。ＤＭＤのための修正エクソンスキッピングを誘導するために、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡ（２ＯＭｅＰＳ；Ｖｏｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ；Ｃｉｒａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ；Ｇｏｙｅｎｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、及び、ペプチド核酸（ＰＮＡ；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）などの様々なＡＯＮ化学構造が、目下のところ、調査されている。ＡＯＮは、一般的には、健康な筋肉線維には十分に取り込まれないが、活性化サテライト細胞、及び、損傷を受け、透過性の高い線維膜を特徴とするＤＭＤ、及び、その結果として生じる病理におけるジストロフィン欠乏は、実際のところ、良好な取り込みを促す。ジストロフィン欠乏性ｍｄｘマウスモデルでの研究では、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡオリゴヌクレオチドは、実際のところ、野生型マウスの場合と比較して、様々な筋肉群において、最大で１０倍高い取り込みを実証した（Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＤＭＤ患者において、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡと、ホスホロジアミデートモルホリノＡＯＮの両方を使用した臨床研究の結果では、筋肉生検におけるＡＯＮの存在を確認しているが、治療後の新規ジストロフィンのレベルは、依然として制限されており、治療係数と、臨床応用性を高める、改善された特徴を有するオリゴヌクレオチドの分野での開発が続けられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
スプライススイッチングＡＯＮなどを全身投与したＡＯＮの臨床有効性は、投与経路、生体安定性、体内分布、組織内分布、標的細胞による取り込み、及び、所望の細胞内位置（核）への経路などの複数の因子に応じて変化する。本発明の一部では、本発明の２つのＡＯＮを連結して、ＤＭＤなどの遺伝的障害の可能性ある治療のための改善された特徴を示す化合物をもたらすことができる、ことを示している。
【課題を解決するための手段】
【0005】
化合物
第１の態様では、本発明は、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなる、好ましくは、薬剤としての使用のため、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるため、さらにより好ましくは、本明細書で後述するように、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１のスキッピングを誘発するための化合物を提供しており、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の内部に位置している。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡの当該エクソン５１は、ヒト由来であり、配列番号２のヌクレオチド配列で表される。
第１の態様では、本発明は、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなる、好ましくは、薬剤としての使用のため、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるため、さらにより好ましくは、本明細書で後述するように、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１のスキッピングを誘発するための化合物を提供しており、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の内部に位置している。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡの当該エクソン５１は、ヒト由来であり、配列番号２のヌクレオチド配列で表される。
【0006】
本発明との関連で、当該配列番号３は、第１のＥＳＥ、及び／または、ＥＲＳ配列を表しており、当該配列番号４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内の第２のＥＳＥ、及び／または、ＥＲＳ配列を表している。本出願全体を通じて、特に断りが無い限り、当該第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ、及び、当該第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳは、別個のものであり、好ましくは、当該第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ、及び、当該第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳは、別個の配列番号で表される。
【0007】
本発明との関連で、「別個の」ＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内の異なる領域に位置する、すなわち、当該ＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列は、当該エクソン内で互いに一部だけが重複している、互いに隣接している（ＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列の両方を分離するヌクレオチドが無い）、または、少なくとも１つのヌクレオチド、好ましくは、５つのヌクレオチドが、当該エクソン内のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列の両方を分離している。用語「一部が重複する」とは、本明細書では、１つ以上のヌクレオチドの重複を含むものと定義しており、好ましくは、当該重複は、１０個、９つ、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、３つ、２つ、または、１つ超のヌクレオチド、より好ましくは、５つ超のヌクレオチドを含まない。したがって、用語「一部が重複する」とは、本明細書では、当該第１及び第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳの最短配列の長さの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは、当該重複は、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または、１％、より好ましくは、２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満の長さと定義することもできる。あるいは、「別個の」ＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列は、１００％同一ではないヌクレオチド配列で表される。好ましくは、第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ、及び、第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳは、それらのヌクレオチド配列が完全に重複しない場合に別個である。より好ましくは、第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ、及び、第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳは、それらの対応するヌクレオチド配列が、重複しない、または、一部だけが重複する場合に別個である。用語「一部が重複する」とは、本明細書では、１つ以上のヌクレオチドの重複を含むものと定義しており、好ましくは、当該重複は、１０個、９つ、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、３つ、２つ、または、１つ超のヌクレオチド、より好ましくは、５つ超のヌクレオチドを含まない。したがって、用語「一部が重複する」とは、本明細書では、当該第１及び第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳの最短配列の長さの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは、当該重複は、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または、１％、より好ましくは、２０％未満、さらにより好ましくは、１０％未満の長さと定義することもできる。
【0008】
本発明との関連で、好ましい実施形態では、本発明の化合物に存在するオリゴヌクレオチドは、「別個の」（アンチセンス）オリゴヌクレオチドであり、好ましくは、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または、０個未満のヌクレオチドと重複するヌクレオチド配列で表される。好ましくは、本発明の化合物の第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。あるいは、当該「別個の」（アンチセンス）オリゴヌクレオチドの間で重複する配列の長さは、好ましくは、最短の（アンチセンス）オリゴヌクレオチドの長さの６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％未満、または、０％である。このことに関連して、当該「別個の」（アンチセンス）オリゴヌクレオチドは、好ましくは、重複していないヌクレオチド配列で表される。
【0009】
好ましくは、「別個の」（アンチセンス）オリゴヌクレオチドは、重複していない配列に結合する、標的化する、ハイブリダイズする、または、相補的である、または、重複するオリゴヌクレオチドである。より好ましくは、「別個の」（アンチセンス）オリゴヌクレオチドは、当該ジストロフィンプレｍＲＮＡの同じエクソン内の別個のＥＳＥ及び／またはＥＲＳに結合する、標的化する、ハイブリダイズする、または、相補的である、または、重複するオリゴヌクレオチドである。ＥＳＥ及びＥＲＳ配列は、構成的及び代替エクソンの特異的かつ効率的なスプライシングを調節するために同定されており、したがって、スプライシング要素／モチーフである。
【0010】
本出願を通して、単語「オリゴヌクレオチド」を使用する場合、特に断りが無い限り、本明細書で定義するように、それは「アンチセンスオリゴヌクレオチド」によって置換し得るものであり、その逆もまた同様である。さらに、単語「オリゴヌクレオチド」または「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、特に断りが無い限り、本出願全体を通して、「第１及び／または第２のオリゴヌクレオチド」または「第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド」に置換し得る。
【0011】
そのようなオリゴヌクレオチドが相補的である場合、それが逆相補的でもあり得ることを理解されたい。本出願において、用語「相補的」は、文脈から当業者に自明であれば、順方向相補的配列、及び、逆方向相補的配列の両方を含む。したがって、「オリゴヌクレオチドが標的配列に相補的である」場合、それは、特に断りが無い限り、オリゴヌクレオチドの配列が、標的配列の逆相補体であるので、当該オリゴヌクレオチドが、当該標的配列に対して逆相補的であることを意味する。「アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的配列に相補的である」場合、それは、特に断りが無い限り、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が標的配列の逆であるので、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドが、当該標的配列に対して相補的であることを意味する。
【0012】
本発明との関連で、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、「連結部分で互いに連結する」とは、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドが、（「連結部分」の標題の節で説明したように）連結部分を介して一緒に連結することを意味しておりており、したがって、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと、連結部分とを含むコンジュゲート（または、化合物）を形成する。本発明との関連で、「化合物」は、このことに関連して同一の意味を有するので、本明細書全体を通して「共役」と互換可能である。したがって、本発明による化合物は、好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの混合物またはセットとは異なり、両方のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、別個の分子として存在しており、すなわち、連結部分で互いに連結されていない。
【0013】
実施形態では、本発明は、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなる、好ましくは、薬剤としての使用のため、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるためのコンジュケートまたは化合物を提供しており、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の内部に位置している。好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書で先に定義したように、別個のものである。
【0014】
本発明との関連で、化合物の当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）は、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複する、すなわち、好ましくは、薬剤としての使用のため、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるために、配列番号３に対応する第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列（複数可）とは別個であり、かつ、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内に位置している１つ以上のさらなるＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列（複数可）の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複する。
【0015】
本発明との関連で、化合物の当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）は、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複する、すなわち、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、好ましくは、薬剤としての使用のため、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるために、配列番号４に対応する第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳとは別個であり、かつ、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内に位置している１つ以上のさらなるＥＳＥ及び／またはＥＲＳ配列（複数可）の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複する。
【0016】
ジストロフィンエクソン
本出願全体を通じて、特に断りが無い限り、当該第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ及び当該第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内に位置しており、当該第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳを、配列番号３で表しており、かつ、当該第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳを、配列番号４で表している。したがって、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものである。
本出願全体を通じて、特に断りが無い限り、当該第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳ及び当該第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内に位置しており、当該第１のＥＳＥ及び／またはＥＲＳを、配列番号３で表しており、かつ、当該第２のＥＳＥ及び／またはＥＲＳを、配列番号４で表している。したがって、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものである。
【0017】
好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡの当該エクソン５１は、ヒト由来であり、以下のヌクレオチド配列で表される：
５’－ＣＵＣＣＵＡＣＵＣＡＧＡＣＵＧＵＵＡＣＵＣＵＧＧＵＧＡＣＡＣＡＡＣＣＵＧＵＧＧＵＵＡＣＵＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡＡＣＵＡＧＡＡＡＵＧＣＣＡＵＣＵＵＣＣＵＵＧＡＵＧＵＵＧＧＡＧＧＵＡＣＣＵＧＣＵＣＵＧＧＣＡＧＡＵＵＵＣＡＡＣＣＧＧＧＣＵＵＧＧＡＣＡＧＡＡＣＵＵＡＣＣＧＡＣＵＧＧＣＵＵＵＣＵＣＵＧＣＵＵＧＡＵＣＡＡＧＵＵＡＵＡＡＡＡＵＣＡＣＡＧＡＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＧＧＧＵＧＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡＵＡＵＣＡＡＣＧＡＧＡＵＧＡＵＣＡＵＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧ－３’（配列番号２）。
５’－ＣＵＣＣＵＡＣＵＣＡＧＡＣＵＧＵＵＡＣＵＣＵＧＧＵＧＡＣＡＣＡＡＣＣＵＧＵＧＧＵＵＡＣＵＡＡＧＧＡＡＡＣＵＧＣＣＡＵＣＵＣＣＡＡＡＣＵＡＧＡＡＡＵＧＣＣＡＵＣＵＵＣＣＵＵＧＡＵＧＵＵＧＧＡＧＧＵＡＣＣＵＧＣＵＣＵＧＧＣＡＧＡＵＵＵＣＡＡＣＣＧＧＧＣＵＵＧＧＡＣＡＧＡＡＣＵＵＡＣＣＧＡＣＵＧＧＣＵＵＵＣＵＣＵＧＣＵＵＧＡＵＣＡＡＧＵＵＡＵＡＡＡＡＵＣＡＣＡＧＡＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＧＧＧＵＧＡＣＣＵＵＧＡＧＧＡＵＡＵＣＡＡＣＧＡＧＡＵＧＡＵＣＡＵＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧ－３’（配列番号２）。
【0018】
化合物の第１及び第２アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明の実施形態では、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは、ジストロフィンエクソン５１の別個のエクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、及び／または、エクソン認識配列（ＥＲＳ）配列に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、または、重複するものであり、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複し、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、または、ハイブリダイズする、または、重複する。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個であり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。本出願を通して、特に断りが無い限り、化合物が、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、または、それからなることも本発明では企図しており、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列が、互いに、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％同一であり、当該第１及び第２のオリゴヌクレオチドは、同じエクソン内の２つ以上の異なるＥＳＥの少なくとも一部に対して相補的である、もしくは、結合する、または、標的化する、または、ハイブリダイズする、または、重複する。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、同一のヌクレオチド配列で表されることはない。
本発明の実施形態では、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは、ジストロフィンエクソン５１の別個のエクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、及び／または、エクソン認識配列（ＥＲＳ）配列に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、または、重複するものであり、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複し、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、または、ハイブリダイズする、または、重複する。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個であり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。本出願を通して、特に断りが無い限り、化合物が、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、または、それからなることも本発明では企図しており、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列が、互いに、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％同一であり、当該第１及び第２のオリゴヌクレオチドは、同じエクソン内の２つ以上の異なるＥＳＥの少なくとも一部に対して相補的である、もしくは、結合する、または、標的化する、または、ハイブリダイズする、または、重複する。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、同一のヌクレオチド配列で表されることはない。
【0019】
ＥＳＥ配列は、スプライセオソームが、真正なスプライス部位を認識することを容易ならしめる（Ｃａｒｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；及び、Ｃａｒｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。スプライシング因子のサブグループ、別名、ＳＲタンパク質は、これらのＥＳＥに対して結合し、Ｕ１やＵ２ＡＦなどのその他のスプライシング因子を、（大まかに定義した）スプライス部位に動員することができる。最も豊富な４つのＳＲタンパク質（ＳＦ２／ＡＳＦ、ＳＣ３５、ＳＲｐ４０、及び、ＳＲｐ５５）の結合部位が詳細に分析されており、これらの結果は、これらのＳＲタンパク質の潜在的な結合部位を予測している、Ｗｅｂでの供給源であるＥＳＥ－ファインダーに組み込まれている（Ｃａｒｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；及び、Ｃａｒｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＥＳＥ配列を識別するための代替ソフトウェアパッケージは、ＲＥＳＣＵＥ－ＥＳＥである（Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２；及び、Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）。
【0020】
当業者であれば、ＥＳＥ配列及びＥＲＳ配列が、異なる要素、すなわち、エクソン内の異なる配列のことを指し得るが、一部の事例では、ＥＳＥ配列及びＥＲＳ配列が、同一の配列を指し得る、ことを理解している。
【0021】
本出願全体を通じて、特に断りが無い限り、用語「ＥＳＥ」、「ＥＲＳ」、及び、「ＥＳＥ及び／またはＥＲＳ」は、本出願全体を通じて、互換可能に使用し得る。
【0022】
好ましくは、当該「ＥＳＥ及び／またはＥＲＳ」配列は、ＥＳＥファインダー（Ｃａｒｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；及び、Ｃａｒｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）、及び／または、ＲＥＳＣＵＥ－ＥＳＥ（Ｆａｉｒｂｒｏｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２；及び、Ｆａｉｒｂｒｏｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）で予測されている。本明細書で定義したように、ＥＳＥとは、その機能性が、好ましくは、当該ＥＳＥの少なくとも一部に対して結合する、標的化する、ハイブリダイズする、または、重複する第１または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して実験的に確認または検証するスプライシングモチーフである。同じ定義が、ＥＲＳにも当てはまる。また、当該ＥＳＥ及び／またはＥＲＳの機能性は、第１または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、当該ＥＳＥ及び／またはＥＲＳの少なくとも一部に対して結合する、標的化する、ハイブリダイズする、または、重複する本発明の化合物を使用して検証することができる。
【0023】
好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、それぞれ、長さが、８～３７個のヌクレオチド、より好ましくは１０～３３個のヌクレオチド、さらにより好ましくは、１６～２２個のヌクレオチド、最も好ましくは、１８～２２個のヌクレオチドである。しかしながら、当該第１及び第２のオリゴヌクレオチドの長さは、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または、３７個のヌクレオチドである。本発明との関連で、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドの長さは、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの長さと同じもの、または、異なるものとし得る。したがって、好ましい実施形態では、第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３の少なくとも一部に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複しており、第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４の少なくとも一部に対して相補的である、もしくは、結合する、もしくは、ハイブリダイズする、または、重複しており、配列番号３の少なくとも一部の長さは、４、５、６、７、８、９、１０、または、１１個のヌクレオチド、好ましくは、少なくとも８個のヌクレオチド、より好ましくは、少なくとも１０個のヌクレオチドであり、配列番号４の少なくとも一部の長さは、４、５、または、６個のヌクレオチド、好ましくは、少なくとも５個のヌクレオチドである、本発明の化合物を提供する。より好ましい実施形態では、配列番号３の少なくとも一部は、配列番号３の全配列に対応しており、及び／または、配列番号４の少なくとも一部は、配列番号４の全配列に対応している。好ましくは、本発明の当該化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個であり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。
【0024】
好ましくは、第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３の少なくとも一部に対して相補的である、結合する、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複することができる配列を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される、及び、第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４の少なくとも一部に対して相補的である、結合する、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複することができる配列を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される、本発明の化合物を提供する。好ましくは、化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、先に定義したように、別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。当該結合、もしくは、標的化、ハイブリダイズ部分は、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの長さの少なくとも５０％、または、少なくとも６０％、もしくは、少なくとも７０％、もしくは、少なくとも８０％、もしくは、少なくとも９０％、もしくは、少なくとも９５％、もしくは、９８％、及び、最大で１００％である。本発明の化合物の第１及び第２のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列によって表すことができ、当該ヌクレオチド配列は、本明細書で定義した通り、配列番号３または４の少なくとも一部に対して結合する、標的化する、ハイブリダイズする、もしくは、相補的である、もしくは、重複する配列と、さらなる隣接配列を含む。幾つかのタイプの隣接配列を使用し得る。好ましくは、隣接配列は、当該オリゴヌクレオチドに対するタンパク質の結合を修飾するために、または、当該オリゴヌクレオチドの熱力学的特性を修飾するために、より好ましくは、標的ＲＮＡ結合親和性を修飾するために使用する。別の好ましい実施形態では、さらなる隣接配列は、当該エクソンに存在しないジストロフィンプレｍＲＮＡの配列に対して相補的である。そのような隣接配列は、好ましくは、当該エクソンの分岐点、及び／または、スプライス部位アクセプター、または、ドナーコンセンサス配列を含む、または、それらからなる配列に対して結合、または、標的化することができる。好ましい実施形態では、そのような隣接配列は、当該エクソンに隣接するジストロフィンプレｍＲＮＡのイントロンの配列を含む、または、それらからなる配列に対して結合する、または、同配列を標的化することができる。
【0025】
（逆）相補性の用語は、本明細書では、生理学的条件下で別の核酸のストレッチにハイブリダイズすることができる核酸のストレッチを指すために使用している。一般的に、アンチセンス鎖は、一致するセンス鎖に対して相補的であると言われている。このことに関連して、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、その標的に対して相補的である。ハイブリダイゼーション条件は、本明細書で後記して定義する。したがって、相補性の領域のすべての塩基が、反対側の鎖の塩基と対になることができる、ことは絶対に必要でない。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの設計に際して、例えば、相補鎖の塩基と塩基対を形成しない残基を組み込む場合がある。細胞内の状況下で、ヌクレオチドのストレッチが、相補的部分にハイブリダイズすることができる場合、不一致はある程度許容し得る。
【0026】
好ましい実施形態では、化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの相補的部分（開いた構造、すなわち、ジストロフィンプレｍＲＮＡエクソンの領域にハイブリダイズしていないジストロフィンプレｍＲＮＡエクソンの領域、または、閉じた構造、すなわち、ジストロフィンプレｍＲＮＡエクソンの領域にハイブリダイズするジストロフィンプレｍＲＮＡエクソンの領域のいずれか）は、少なくとも３つ、より好ましくは、少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含む。相補的領域は、組み合わせた時に、それらが、プレｍＲＮＡのエクソンに特異的であるように設計することが好ましい。このような特異性は、システム内のその他の（プレ）ｍＲＮＡの実際の配列に依存するので、様々な長さの相補領域で作成し得る。１つ以上のその他のプレｍＲＮＡが、オリゴヌクレオチドにハイブリダイズできるようになるリスクは、当該オリゴヌクレオチドが大きくなるにつれて減少する。相補性の領域にミスマッチを含むが、プレｍＲＮＡの標的領域（複数可）にハイブリダイズする能力を保持するアンチセンスオリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）を本発明で使用することができる、ことは明らかである。しかしながら、好ましくは、少なくとも相補的部分は、これらが、一般的には、１つ以上の相補的領域に、そのようなミスマッチを有するオリゴヌクレオチドよりも良好な効率と高い特異性を示すので、そのようなミスマッチを含まない。高いハイブリダイゼーション強度（すなわち、反対側の鎖との相互作用の数の増加）は、システムのスプライシング機構に干渉するプロセスの効率を高める上で有利であると考えられている。
【0027】
好ましくは、本明細書で先に開示した通り、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなる本発明の化合物は、本明細書で定義するジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１のスキッピングを誘導する。単一エクソンスキッピングの誘導に適した化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの実施形態では、所与のジストロフィンエクソンが標的とする領域との相補性は、９０～１００％である。一般的に、これにより、２０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドで１つ、または、２つのミスマッチ（複数可）、または、４０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドで、１～４個のミスマッチが可能になる。したがって、１０～５０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに、１つ、２つ、３つ、４つ、５つのミスマッチが出現し得る。好ましくは、０個、１つ、または、２つのミスマッチが、１０～５０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに存在する。１０～３３個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは、０個、１つ、２つ、または、３つのミスマッチが存在しり、好ましくは、０個、１つ、または、２つのミスマッチが存在し得る。１６～２２個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは、０個、１つ、２つのミスマッチが存在し、好ましくは、０個、または、１つのミスマッチが存在し得る。
【0028】
構造（すなわち、開いた構造と、閉じた構造）は、エクソンが存在するプレｍＲＮＡの関連で最も分析が進んでいる。このような構造は、実際のＲＮＡで分析し得る。しかしながら、現在のところ、構造モデリングプログラムを使用して、ＲＮＡ分子の二次構造を（最低のエネルギーコストで）非常に首尾良く予測することができる。適切なプログラムの例として、限定をするものではないが、ＲＮＡ構造バージョン４．５、または、ＲＮＡ ｍｆｏｌｄバージョン３．５（Ｚｕｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）がある。当業者であれば、ヌクレオチド配列が与えられれば、適切な再現性で、エクソンを有する構造を予測することができる。このようなモデリングプログラムに、上記したエクソン配列と隣接するイントロン配列の両方を提供すると、最良の予測が得られる。一般的には、プレｍＲＮＡ全体の構造をモデル化する必要はない。
【0029】
オリゴヌクレオチド（すなわち、化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチド）が関係する開放構造及び閉鎖構造は、好ましくは、互いに隣接している。このようにして、開放構造に対してオリゴヌクレオチドをアニーリングすると、閉鎖構造の開放を誘発し、その後、この閉鎖構造で、アニーリングが進行するものと考えられる。この作用によって、以前に閉じられていた構造は、異なるコンホメーションを担うことになる。しかしながら、潜在的（潜伏性）スプライスアクセプター、及び／または、ドナー配列が、標的エクソン内に存在する場合、異なる（ネオ）エクソン、すなわち、異なる５’末端、異なる３’末端、または、その両方を有するエクソンを定義する、新規のエクソンインクルージョンシグナルを生成する。標的エクソン（エクソン５１）を、ｍＲＮＡから除外するので、このタイプの活性は、本発明の範囲内である。標的エクソンの一部を含む新規のエクソンがｍＲＮＡに存在しても、標的エクソン自体が除外される、という事実は変わらない。ネオエクソンの包含は、たまにしか発生しない副作用として認めることができる。エクソンスキッピングを使用して、突然変異の結果として表れた攪乱したジストロフィンのオープンリーディングフレーム（の一部）を復元する場合、２つの可能性がある。一方では、ネオエクソンが、リーディングフレームの回復において機能的であるのに対して、他方の事例では、リーディングフレームは回復しないということである。エクソンスキッピングによって、ジストロフィンリーディングフレームを回復するためのオリゴヌクレオチドを含む化合物を選択する場合は、もちろん、ネオエクソンの有無に関係なく、これらの条件下で、ジストロフィンオープンリーディングフレームを回復するエクソンスキッピングを実際にもたらす、そのようなオリゴヌクレオチドを含む化合物だけを選択することは自明である。
【0030】
実施形態では、第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５の少なくとも４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または、１１個のヌクレオチド、好ましくは、少なくとも８個のヌクレオチド、より好ましくは、少なくとも１０個のヌクレオチド、最も好ましくは、すべてのヌクレオチドの連続ストレッチと、少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配列で表されており、及び、第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６の少なくとも４つ、５つ、または、６つのヌクレオチド、好ましくは、少なくとも５つのヌクレオチド、より好ましくは、すべてのヌクレオチドの連続ストレッチと、少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配列で表されている、本発明の化合物を提供する。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書で先に定義したように、別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。当該配列番号５及び６は、それぞれ、配列番号３及び４の逆相補配列を表している。当該連続ストレッチは、領域全体での同一性パーセンテージが、少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、または、１００％、より好ましくは、少なくとも９７％である限りは、１つ、２つ、３つ、４つ、または、それ以上のギャップで中断し得る。
【0031】
好ましい実施形態では、本発明は、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなる化合物を提供しており、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１４～１９７のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表されるものであり、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１９８～３９８のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのそれぞれは、本明細書で後述する化学物質のいずれか、または、それらの組み合わせを有し得る。
【0032】
したがって、本発明の化合物の当該第１のオリゴヌクレオチドは、好ましくは、配列番号１４～１９７、すなわち、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７のいずれか１つを含む、または、それからなるヌクレオチド配列、または、配列番号１４～１９７、すなわち、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７のいずれか１つのフラグメントを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される。より好ましくは、本発明の化合物の当該第１のオリゴヌクレオチドは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、さらにより好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは配列番号１４または１５、最も好ましくは配列番号１４を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される、または、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、さらにより好ましくは配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは配列番号１４または１５、最も好ましくは配列番号１４のフラグメントを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される。本発明の化合物の当該第２のオリゴヌクレオチドは、好ましくは、配列番号１９８～３９８、すなわち、配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８のいずれか１つを含む、または、それからなるヌクレオチド配列、または、配列番号１９８～３９８、すなわち、配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８のいずれか１つのフラグメントを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される。より好ましくは、本発明の化合物の当該第２のオリゴヌクレオチドは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、さらにより好ましくは、配列番号１９８または１９９、最も好ましくは配列番号１９８を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列、または、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、さらにより好ましくは、配列番号１９８または１９９、最も好ましくは配列番号１９８のフラグメントを含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのそれぞれは、本明細書で後述する化学物質のいずれか、または、それらの組み合わせを有し得る。
【0033】
本出願を通して、特に断りが無い限り、「配列番号のフラグメント」は、好ましくは、当該配列番号での少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または、２０個の連続するヌクレオチド、より好ましくは、少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含む、または、それからなるヌクレオチド配列を意味する。したがって、「配列番号のフラグメント」は、好ましくは、当該配列番号を含む、または、それからなるヌクレオチド配列を意味しておりており、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または、１個未満、好ましくは１０個未満、さらにより好ましくは５個未満の連続するヌクレオチドが欠失している。あるいは、「配列番号のフラグメント」は、好ましくは、当該配列番号からの連続ヌクレオチドの量を含む、または、それからなるヌクレオチド配列のことのことを意味しておりており、連続ヌクレオチドの量は、当該配列番号の長さの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％である。したがって、「配列番号のフラグメント」は、好ましくは、当該配列番号を含む、または、それからなるヌクレオチド配列のことを意味しており、連続するヌクレオチドの量は欠失しており、当該量は、当該配列番号の長さの少なくとも５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、または、１％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満である。
【0034】
好ましくは、当該配列番号のフラグメントは、ジストロフィンプレｍＲＮＡエクソン５１スキッピング活性を有する。
【0035】
別の好ましい実施形態では、本発明は、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなる化合物を提供しており、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１４～１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４または１５、最も好ましくは配列番号１４のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される、及び／または、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１９８～３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８または１９９、さらにより好ましくは配列番号１９８のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または、９９％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。好ましくは、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ジストロフィンプレｍＲＮＡエクソン５１スキッピング活性を有する。
【0036】
化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのそれぞれは、本明細書で後述する化学物質のいずれか、または、それらの組み合わせを有し得る。
【0037】
実施形態では、したがって、本発明は、好ましくは、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなる、エクソン５１をスキップするための化合物を提供しており、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは：
ｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４もしくは１５、最も好ましくは、配列番号１４、または、
ｉｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは、配列番号１４のフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６ 、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは配列番号１４に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは、配列番号１４から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または
ｖ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは、配列番号１４に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％、または、少なくとも９５％、または、少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列、のいずれか１つを含む、または、同配列からなるヌクレオチド配列で表される、
及び／または、前記第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが：
ｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８、または
ｉｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、最も好ましくは、配列番号１９８のフラグメント、または
ｉｉｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％、または、少なくとも９５％、または、少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列、のいずれか１つを含む、または、同配列からなるヌクレオチド配列で表される。
ｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４もしくは１５、最も好ましくは、配列番号１４、または、
ｉｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは、配列番号１４のフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６ 、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは配列番号１４に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは、配列番号１４から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または
ｖ）配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、もしくは、１９７、好ましくは、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは、配列番号１４に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％、または、少なくとも９５％、または、少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列、のいずれか１つを含む、または、同配列からなるヌクレオチド配列で表される、
及び／または、前記第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが：
ｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８、または
ｉｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、最も好ましくは、配列番号１９８のフラグメント、または
ｉｉｉ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、もしくは、３９８、好ましくは、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは、９９％、または、少なくとも９５％、または、少なくとも９７％の同一性を有するヌクレオチド配列、のいずれか１つを含む、または、同配列からなるヌクレオチド配列で表される。
【0038】
好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。
【0039】
当該「１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるヌクレオチド」は、所与の配列番号の５’及び／または、３’側に存在し得る。
【0040】
当該「１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つの欠失ヌクレオチド」は、所与の配列番号の５’及び／または、３’側で欠失しているヌクレオチドとし得る。
【0041】
化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのそれぞれは、本明細書で後述する化学物質のいずれか、または、それらの組み合わせを有し得る。また、このことに関連して、本明細書で先に定義したように、２０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドで１つ、または、２つのミスマッチ（複数可）、または、４０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドで、１～４個のミスマッチが可能になる。したがって、１０～３３個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに、０個、１つ、２つ、または、３つのミスマッチが存在し、好ましくは、本明細書で先に定義したように、好ましくは、０個、１つ、または、２つのミスマッチが存在する。１６～２２個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは、０個、１つ、２つのミスマッチが存在し、好ましくは、０個、または、１つのミスマッチが存在し得る。
【0042】
実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンのプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものである。本発明との関連で、本発明の化合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置は互換可能である。
【0043】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンのプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものであり、及び、配列番号１４、１５、１６、１７、もしくは、１８、より好ましくは、配列番号１４、１５、１６、もしくは、１７、さらにより好ましくは、配列番号１４、もしくは、１５、最も好ましくは配列番号１４を含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、配列番号１９８、１９９、２００、もしくは、２０１、より好ましくは、配列番号１９８、もしくは、１９９、さらにより好ましくは、配列番号１９８を含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、または、それらからなり、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結部分で互いに（「連結部分」の標題の節で説明したように）連結しており、好ましくは、当該連結部分は、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）である。
【0044】
当該配列番号１４は、配列ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣで表される、当該配列番号１５は、配列ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣで表される、当該配列番号１６は、配列ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣで表される、当該配列番号１７は、配列ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡで表される、当該配列番号１８は、配列ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧで表される、当該配列番号１９８は、配列ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵで表される、当該配列番号１９９は、配列ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧで表される、当該配列番号２００は、配列ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵで表される、及び、当該配列番号２０１は、配列ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵで表される。
【0045】
本発明との関連で、本発明の化合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置は互換可能である。したがって、本発明の好ましい化合物は：
ｉ）配列番号１６１７５（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１７６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｉｉ）配列番号１６１７７（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１７８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｉｉｉ）配列番号１６１７９（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１８０（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｉｖ）配列番号１６１８１（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１８２（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖ）配列番号１６１８３（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１８４（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｖｉ）配列番号１６１８５（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１８６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｖｉｉ）配列番号１６１８７（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１８８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｖｉｉｉ）配列番号１６１８９（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１９０（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｉｘ）配列番号１６１９１（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１９２（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘ）配列番号１６１９３（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１９４（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｘｉ）配列番号１６１９５（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１９６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘｉｉ）配列番号１６１９７（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１９８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６１９９（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２００（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６２０１（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２０２（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｘｖ）配列番号１６２０３（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６２０４（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘｖｉ）配列番号１６２０５（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６２０６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６２０７（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵ）、または、配列番号１６２０８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６２０９（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵ）、または、配列番号１６２１０（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｘｉｘ）配列番号１６２１１（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２１２（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘｘ）配列番号１６２１３（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２１４（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、配列番号で表すことができる。
ｉ）配列番号１６１７５（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１７６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｉｉ）配列番号１６１７７（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１７８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｉｉｉ）配列番号１６１７９（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１８０（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｉｖ）配列番号１６１８１（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１８２（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖ）配列番号１６１８３（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１８４（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｖｉ）配列番号１６１８５（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１８６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｖｉｉ）配列番号１６１８７（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１８８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｖｉｉｉ）配列番号１６１８９（ＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１９０（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｉｘ）配列番号１６１９１（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１９２（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘ）配列番号１６１９３（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６１９４（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｘｉ）配列番号１６１９５（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１９６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘｉｉ）配列番号１６１９７（ＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６１９８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＡＧＵＣＧＧＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６１９９（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２００（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６２０１（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２０２（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｘｖ）配列番号１６２０３（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６２０４（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘｖｉ）配列番号１６２０５（ＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ）、または、配列番号１６２０６（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧｎＣＵＧＵＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６２０７（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵ）、または、配列番号１６２０８（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６２０９（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵ）、または、配列番号１６２１０（ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｘｉｘ）配列番号１６２１１（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２１２（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または
ｘｘ）配列番号１６２１３（ＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ）、または、配列番号１６２１４（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵｎＵＡＡＧＵＵＣＵＧＵＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、配列番号で表すことができる。
【0046】
本発明のより好ましい化合物は、配列番号１６１７５、１６１７６、１６１７９、１６１８０、１６１８３、１６１８４、１６１８７、１６１８８、１６１９１、１６１９２、１６１９５、１６１９６、１６１９９、１６２００、１６２０３、及び、１６２０４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６１７７、１６１７８、１６１８１、１６１８２、１６１８５、１６１８６、１６１８９、１６１９０、１６１９３、１６１９４、１６１９７、１６１９８、１６２０１、１６２０２、１６２０５、及び、１６２０６（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0047】
本発明のさらにより好ましい化合物は、１６１９１、１６１９２、１６１９５、１６１９６、１６１９９、１６２００、１６２０３、及び、１６２０４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６１９３、１６１９４、１６１９７、１６１９８、１６２０１、１６２０２、１６２０５、及び、１６２０６（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0048】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６１７５、１６１７６、１６１７９、１６１８０、１６１８３、１６１８４、１６１８７、及び、１６１８８（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６１７７、１６１７８、１６１８１、１６１８２、１６１８５、１６１８６、１６１８９、及び、１６１９０（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0049】
本発明の最も好ましい化合物は、配列番号１６１７５または１６１７６（ＴＥＧリンカー）、または、配列番号１６１７７または１６１７８（ＨＥＧリンカー）で表される。
【0050】
本発明の化合物の好ましい第１及び／または第２のＡＯＮは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、ジストロフィンプレｍＲＮＡスプライシング調節を誘導するものであり、好ましくは、当該プレｍＲＮＡスプライシング調節は、タンパク質の産生、または、組成を変化させ、好ましくは、エクソンスキッピング、または、エクソンインクルージョンを含み、当該プレｍＲＮＡスプライシング調節は、最も好ましくは、エクソンスキッピングを含む。このプレｍＲＮＡスプライシング調節は、好ましくは、本明細書で後記して定義するような治療用途の関係で使用する。プレｍＲＮＡのスプライシングは、イントロンの分岐点と、隣接するイントロンのスプライス部位とが関与する２つの連続したエステル交換反応を介して発生する。
【0051】
プレｍＲＮＡスプライシング調節の目的は、タンパク質、大抵の場合、ＲＮＡがコードするタンパク質の産生を変化させることである。この産生は、当該産生レベルの増減を通じて変更することができる。この産生は、例えば、プレｍＲＮＡスプライシングを調節して１つ以上のエクソンを含む、または、除外する場合、及び、異なるアミノ酸配列を有するタンパク質において、実際に産生するタンパク質の組成を変えて変更することもできる。好ましくは、異なるアミノ酸配列を有するそのようなタンパク質は、疾患または状態の結果として産生するタンパク質よりも、より多くの機能を有する、より優れた機能を有する、または、少なくとも１つの変化した特性を有する。
【0052】
ＤＭＤの事例では、プレｍＲＮＡスプライシング調節を適用して、ジストロフィンプレｍＲＮＡの１つ以上の特定のエクソンをスキップし、転写産物のオープンリーディングフレームを復元し、短いが（優れた）機能的ジストロフィンタンパク質の発現を誘導して、疾患の進行の妨げを可能ならしめることを究極の目標としている。したがって、好ましい実施形態では、本発明の化合物を提供しており、当該化合物は、プレｍＲＮＡスプライシング調節を誘導し、当該プレｍＲＮＡスプライシング調節は、デュシェンヌ筋ジストロフィー（ＤＭＤ）に関連するタンパク質の産生を変化させる。
【0053】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を、細胞、器官、組織、及び／または、個体において、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンスキッピングを誘導するために使用する。より好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするために使用する。エクソンスキッピングは、スキップしたエクソンを含まない成熟したジストロフィンｍＲＮＡをもたらし、したがって、より短いタンパク質産物を発現させることができる。エクソン５１のスキッピングを、好ましくは、本発明の化合物で誘導しており、第１のＡＯＮは、第１のエクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）に結合する、当該第１のＥＳＥのヌクレオチド配列は、配列番号３で表される、及び、第２のＡＯＮは、第２のエクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）に結合するものであり、当該第２のＥＳＥのヌクレオチド配列は、配列番号４で表される。
【0054】
好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。
【0055】
本出願全体を通じて、特に断りが無い限り、用語「結合する」とは、「相補的である」、「標的化する」、「ハイブリダイズする」、「重複する」、及び／または、「標的」に置換することができる。
【0056】
本明細書で定義したように、ＤＭＤプレｍＲＮＡは、好ましくは、ジストロフィンタンパク質をコードするＤＭＤ遺伝子のプレｍＲＮＡのことを意味する。変異したＤＭＤプレｍＲＮＡは、罹患していないヒトの野生型ＤＭＤプレｍＲＮＡと比較して、変異のあるＤＭＤ患者のプレｍＲＮＡに対応しており、レベルの低下、または、機能的ジストロフィン（ＤＭＤ）の欠如を招く。ＤＭＤプレｍＲＮＡは、ジストロフィンプレｍＲＮＡとも称する。ＤＭＤ遺伝子は、ジストロフィン遺伝子とも称する。ジストロフィンとＤＭＤは、本出願全体を通じて互換可能に使用し得る。
【0057】
患者とは、好ましくは、本明細書で後記して定義するように、ＤＭＤを有する患者、または、その遺伝的背景のためにＤＭＤを発生しやすい患者のことを意味する。ＤＭＤ患者の場合には、使用するオリゴヌクレオチドは、好ましくは、当該患者のＤＭＤ遺伝子に存在する１つの突然変異を修正して、ＢＭＤタンパク質のように見えるタンパク質を作り出す：当該タンパク質は、好ましくは、本明細書で後記して定義するように、機能的、または、半機能的ジストロフィンである。
【0058】
本明細書で定義するように、機能的ジストロフィンは、好ましくは、配列番号１で同定するアミノ酸配列を有するタンパク質に対応する野生型ジストロフィンである。本明細書で定義するように、半機能的ジストロフィンは、好ましくは、そのＮ末端部分に作用する結合ドメイン（Ｎ末端の最初の２４０個のアミノ酸）、システインリッチドメイン（アミノ酸３３６１～３６８５まで）、及び、Ｃ末端ドメイン（Ｃ末端の最後の３２５個のアミノ酸）を有しており、これらのドメインのそれぞれが、当業者に公知のように、野生型ジストロフィンに存在するタンパク質に対応するＢＭＤ様ジストロフィンである。本明細書で示すアミノ酸は、配列番号１で表される野生型ジストロフィンのアミノ酸に対応する。換言すれば、機能的、または、半機能的ジストロフィンは、少なくともある程度までの野生型ジストロフィンの活性を示すジストロフィンである。「少なくともある程度まで」とは、好ましくは、野生型機能的ジストロフィンの対応する活性の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または、１００％のことを意味する。これに関連して、機能的ジストロフィンの活性は、好ましくは、アクチン、及び、ジストロフィン関連糖タンパク質複合体（ＤＧＣ、または、ＤＡＰＣ）との結合である（Ｅｈｍｓｅｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
【0059】
ジストロフィンのアクチンと、ＤＧＣまたはＤＡＰＣ複合体との結合は、当業者に公知のように、治療前及び／または治療後に、ジストロフィーであると疑われる筋肉から得たコントロール（非ＤＭＤ）生検で認められた、総タンパク質抽出物を使用する免疫共沈降、または、複合体の様々なメンバーと反応する様々な抗体を使用する断面の免疫蛍光解析のいずれかで、可視化することができる。
【0060】
デュシェンヌ型筋ジストロフィーを患っている個人または患者は、一般的には、完全タンパク質の合成を妨げるジストロフィンをコードする遺伝子（ＤＭＤ遺伝子、または、ジストロフィン遺伝子）に変異を有する、すなわち、中途終止コドンは、Ｃ末端の合成を妨げる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、ジストロフィン遺伝子も、野生型と比較して変異を含むが、一般的には、変異が、中途終止コドンをもたらすことはなく、一般的に、Ｃ末端を合成する。結果として、野生型タンパク質と、種類において少なくとも同一の活性であるが、必ずしも同量ではない活性を有する機能的、または、半機能的ジストロフィンタンパク質を合成する。ＢＭＤ患者のゲノムは、一般的に、Ｎ末端部分（Ｎ末端の最初の２４０個のアミノ酸）、システインリッチドメイン（アミノ酸３３６１～３６８５まで）、及び、Ｃ末端ドメイン（Ｃ末端の最後の３２５個のアミノ酸）を含むが、大抵の事例では、その中央の桿状ドメインが、野生型ジストロフィンのものよりも短いジストロフィンタンパク質をコードする（Ｍｏｎａｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。ＤＭＤの治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチド誘導性エクソンスキッピングは、一般的に、好ましくは、中央の桿状ドメイン形状ドメインでのエクソンをスキッピングして、オープンリーディングフレームを修正し、Ｃ末端を含むジストロフィンタンパク質の残部の合成を可能にすることで、プレｍＲＮＡでの中途終止を克服するように仕向けるが、それにもかかわらず、タンパク質は、より小さな桿状ドメインが故にやや小さい。好ましい実施形態では、ＤＭＤを有する、本明細書で定義した化合物で治療する個体は、少なくともある程度までは、野生型ジストロフィンの活性を示すジストロフィンを提供する。より好ましくは、当該個体が、デュシェンヌ型患者である、または、デュシェンヌ型患者であると疑われる場合には、機能的、または、半機能的ジストロフィンは、ＢＭＤを有する個体のジストロフィンである：一般的に、当該ジストロフィンは、アクチンと、ＤＧＣまたはＤＡＰＣの両方と相互作用できるが、その中央の桿状ドメインは、野生型ジストロフィンのものよりも短くなり得る（Ｍｏｎａｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。野生型ジストロフィンの中央の桿状ドメインは、２４スペクトリン様リピートを含む。例えば、本明細書で提供するジストロフィンの中央の桿状ドメインは、５～２３、１０～２２、または、１２～１８個のスペクトリン様リピートを含み得る、ならびに、アクチンと、ＤＧＣに対して結合することができる。
【0061】
本発明の化合物を使用して、個体でのデュシェンヌ型筋ジストロフィーの１つ以上の症状（複数可）の軽減を、次のアッセイ：歩行ができなくなるまでの時間の長期化、筋肉強度の改善、重量物を持ち上げる能力の改善、床から立ち上がるために要する時間の改善、９メートル歩行時間の改善、４段を登るのに要する時間の改善、下肢機能グレードの改善、肺機能の改善、心臓機能の改善、生活の質の改善のいずれかで評価し得る。これらのアッセイのそれぞれは、当業者に公知である。例として、Ｍａｎｚｕｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８）の文献は、これらのアッセイのそれぞれの詳細を説明している。これらのアッセイのそれぞれについて、アッセイで測定するパラメーターの検出可能な改善または延長の有無が認められれば、それは、好ましくは、本発明の化合物の使用が、個人において、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの１つ以上の症状を軽減している、ことを意味する。検出可能な改善または延長とは、Ｈｏｄｇｅｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，（２００６）に記載されているように、統計的に有意な改善または延長である。あるいは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの１つ以上の症状（複数可）の軽減は、筋肉線維機能の改善、完全性、及び／または、生存を測定することで評価し得る。好ましい方法では、ＤＭＤ患者の１つ以上の症状（複数可）を軽減する、及び／または、ＤＭＤ患者由来の１つ以上の筋肉細胞の１つ以上の特徴（複数可）を改善する。このような症状または特徴は、細胞レベル、組織レベルで評価し得る、または、患者自身で評価し得る。
【0062】
患者由来の筋肉細胞の１つ以上の特徴の軽減を、患者由来の筋原細胞または筋肉細胞に関する次のアッセイ：筋肉細胞によるカルシウム取り込みの減少、コラーゲン合成の減少、形態学の変化、脂質生合成の変化、酸化ストレスの減少、及び／または、筋肉線維機能の改善、完全性、及び／または、生存のいずれかで評価し得る。これらのパラメーターは、一般的に、筋肉生検の断面の免疫蛍光及び／または組織化学的解析を使用して評価する。
【0063】
筋肉線維機能の改善、完全性、及び／または、生存は、次のアッセイ：血中クレアチンキナーゼの検出可能な減少、ジストロフィーであると疑われる筋肉の生検断面での筋肉線維の壊死の検出可能な減少、及び／または、ジストロフィーであると疑われる筋肉の生検断面での筋肉線維の直径の均一性の検出可能な増大の少なくとも１つを使用して評価し得る。これらのアッセイのそれぞれは、当業者に公知である。
【0064】
クレアチンキナーゼは、Ｈｏｄｇｅｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，（２００６）に記載されているように、血液で検出できる。クレアチンキナーゼの検出可能な減少は、治療前の同じＤＭＤ患者でのクレアチンキナーゼの濃度と比較して、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または、それ以上の減少を意味し得る。
【0065】
筋肉線維の壊死の検出可能な減少は、好ましくは、筋肉生検において、より好ましくは、生検断面を使用して、Ｈｏｄｇｅｔｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）に記載されたようにして評価する。壊死の検出可能な減少は、生検断面を使用して、壊死を同定している領域の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または、それ以上の減少とし得る。減少は、治療前の同じＤＭＤ患者で評価する壊死と比較して測定する。
【0066】
筋肉線維の直径の均一性の検出可能な増大は、好ましくは、筋肉生検断面において、より好ましくは、Ｈｏｄｇｅｔｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）に記載されたように評価する。増大は、治療前の同じＤＭＤ患者での筋肉線維の直径の均一性と比較して測定する。
【0067】
好ましくは、本発明の化合物は、当該個体に、機能的、または、半機能的ジストロフィンタンパク質を提供し、少なくとも幾分かは、当該個体における異常なジストロフィンタンパク質の産生を減少させることができる。
【0068】
本発明との関連で、機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質を個体に提供することは、本明細書で先に定義したように、機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質の産生の増加を意味する。機能的または半機能的ジストロフィンｍＲＮＡ、または、機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質の産生の増加は、好ましくは、機能的または半機能的ｍＲＮＡ、または、機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質の初期量と比較して、ＲＴ－デジタルドロップレットＰＣＲ（ｍＲＮＡ）（Ｖｅｒｈｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、または、免疫蛍光（Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ウエスタンブロット、または、キャピラリーウエスタンイムノアッセイ（Ｗｅｓ；Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）分析（タンパク質）による検出が可能である、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１４０％、１６０％、１８０％、２００％、または、それ以上の増加を意味する。本発明との関連で、当該初期量とは、本発明の化合物を使用して、細胞、器官、組織、及び／または、個体でのジストロフィンプレｍＲＮＡにおいて、エクソンスキッピングの誘導を開始する際の機能的または半機能的ｍＲＮＡ、または、機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質の量である。
【0069】
異常なジストロフィンｍＲＮＡ、または、異常なジストロフィンタンパク質の生成を減少させることは、好ましくは、異常なジストロフィンｍＲＮＡ、または、異常なジストロフィンタンパク質の初期量の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、または、それ以下が、ＲＴ－ＰＣＲ（ｍＲＮＡ）、または、免疫蛍光、または、ウエスタンブロット解析（タンパク質）によってなおも検出が可能である、ことを意味する。本発明との関連で、当該初期量とは、本発明の化合物を使用して、細胞、器官、組織、及び／または、個体でのジストロフィンプレｍＲＮＡにおいて、エクソンスキッピングの誘導を開始する際の異常なジストロフィンｍＲＮＡ、または、異常なジストロフィンタンパク質の量である。また、異常なジストロフィンｍＲＮＡ、または、タンパク質は、本明細書では、（本明細書で先に定義したような野生型機能的ジストロフィンタンパク質と比較して）あまり機能的ではない、または、非機能的ジストロフィンｍＲＮＡもしくはタンパク質と称している。非機能的ジストロフィンタンパク質は、好ましくは、アクチン、及び／または、ＤＧＣタンパク質複合体のメンバーと結合できないジストロフィンタンパク質である。非機能的ジストロフィンタンパク質、または、ジストロフィンｍＲＮＡは、一般的に、タンパク質の無傷のＣ末端を有するジストロフィンタンパク質を持たない、または、コードしない。機能的または半機能的ジストロフィンｍＲＮＡ、または、タンパク質の検出は、異常なジストロフィンｍＲＮＡ、または、タンパク質について行ったようにして行い得る。
【0070】
一旦、ＤＭＤ患者に、機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質を提供すると、ＤＭＤの原因の少なくとも一部が取り除かれる。したがって、次いで、ＤＭＤの症状が、少なくとも部分的に軽減すること、または、症状が悪化する速度が低下すること、それにより、より遅い減退を招くものと予測される。スキッピング頻度の増大は、ＤＭＤ個体の筋肉細胞において産生する機能的または半機能的ジストロフィンタンパク質のレベルも引き上げる。
【0071】
本発明が関連する範囲内で、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの機能的等価物を含み得る。オリゴヌクレオチドの機能的等価物とは、好ましくは、１つ以上のヌクレオチドが置換されており、かつ、当該機能的等価物の活性が、少なくともある程度まで保持されている、本明細書で定義するオリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）のことを意味する。好ましくは、オリゴヌクレオチドの機能的等価物を含む当該オリゴヌクレオチドの活性は、機能的または半機能的ジストロフィンを提供する。したがって、好ましくは、オリゴヌクレオチドの機能的等価物を含む当該オリゴヌクレオチドの当該活性は、機能的または半機能的ジストロフィンの量を定量して評価する。好ましくは、本明細書では、機能的または半機能的ジストロフィンを、アクチン、及び、ＤＧＣ（または、ＤＡＰＣ）タンパク質複合体のメンバーと結合することができるジストロフィンであると定義する。オリゴヌクレオチドの当該機能的等価物の当該活性の評価は、好ましくは、ＲＴ－デジタルドロップレットＰＣＲ、及び、配列決定（ＲＮＡレベル；特異的エクソンスキッピング（ＤＭＤ）検出用）、または、免疫蛍光、ウエスタンブロット、または、キャピラリーウエスタンイムノアッセイ（Ｗｅｓ）分析（タンパク質レベル：タンパク質修復検出用）で行う。当該活性は、好ましくは、機能的等価物が由来する当該オリゴヌクレオチドの対応する活性の少なくとも５０％、または、少なくとも６０％、または、少なくとも７０％、または、少なくとも８０％、または、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％、または、それ以上を表している場合には、少なくともある程度まで保持される。本出願を通じて、単語「オリゴヌクレオチド」を使用する場合、本明細書で定義したように、その「機能的等価物」で置換し得る。
【発明を実施するための形態】
【0072】
化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾
本発明との関連で、化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾」）に記載したあらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含み、または、それらからなるものであり、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチド」）に記載した未修飾の対応物と少なくとも同等の良好なエクソンスキッピング活性を有しており、好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、未修飾の対応物での活性よりも大きい、ことを理解されたい。したがって、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾」）に記載したあらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含み、または、それらからなるものであり、当該化学修飾、または、それらの組み合わせを持たない当該化合物と少なくとも同等の良好なエクソンスキッピング活性を有している。好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、当該化学修飾を、または、それらの組み合わせを持たない当該化合物での活性よりも大きい。
本発明との関連で、化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾」）に記載したあらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含み、または、それらからなるものであり、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチド」）に記載した未修飾の対応物と少なくとも同等の良好なエクソンスキッピング活性を有しており、好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、未修飾の対応物での活性よりも大きい、ことを理解されたい。したがって、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾」）に記載したあらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含み、または、それらからなるものであり、当該化学修飾、または、それらの組み合わせを持たない当該化合物と少なくとも同等の良好なエクソンスキッピング活性を有している。好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、当該化学修飾を、または、それらの組み合わせを持たない当該化合物での活性よりも大きい。
【0073】
本発明の実施形態では、化合物の当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、２’－置換モノマー、好ましくは、２’－置換ＲＮＡモノマーを含む。本出願で記載しているオリゴヌクレオチドに関しては、モノマーの特徴が定義されておらず、文脈から自明でない場合には、ＲＮＡモノマーでの対応する特徴から推定する。
【0074】
好ましい実施形態では、化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。しかしながら、当業者であれば、一本鎖オリゴヌクレオチドが、内部二本鎖構造を形成し得る、ことを理解する。しかしながら、このオリゴヌクレオチドを、本発明との関連で、なおも、一本鎖オリゴヌクレオチドと称している。一本鎖オリゴヌクレオチドには、二本鎖ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドと比較して、幾つかの利点がある：（ｉ）その合成が、２つの相補的なｓｉＲＮＡ鎖よりも簡単であると考えられる；（ｉｉ）細胞への取り込みを促し、（生理学的）安定性を高め、潜在している一般的な副作用を減らすことが可能であるので、広範囲の化学修飾ができる；（ｉｉｉ）ｓｉＲＮＡは、非特異的効果（オフターゲット遺伝子など）、及び、過剰薬効（例えば、治療スケジュールまたは用量で有効性及び選択性を制御できる可能性が低くなる効果）を招く可能性が高い、及び、（ｉｖ）ｓｉＲＮＡは、核ではあまり作用せず、イントロンに向けて移動することができない。
【0075】
本発明の化合物の好ましい第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、長さが、３８個未満のヌクレオチドである。当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの長さを、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または、３７個のヌクレオチドとし得る。また、そのようなオリゴヌクレオチドは、８～３７個のヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドとして同定し得る。より好ましくは、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの長さは、１０～３３個のヌクレオチドである。さらにより好ましくは、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの長さは、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または、２２個のヌクレオチドである。最も好ましくは、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの長さは、１８、１９、２０、２１、または、２２個のヌクレオチドであり、１８～２２個のヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドとして同定し得る。
【0076】
したがって、この態様では、本発明は、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが：
ｉ）少なくとも１つの２’－置換モノマー、及び、任意のホスホロチオエート主鎖結合、及び／または、
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル塩基、及び／または、
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、を含む化合物を提供する。
ｉ）少なくとも１つの２’－置換モノマー、及び、任意のホスホロチオエート主鎖結合、及び／または、
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル塩基、及び／または、
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、を含む化合物を提供する。
【0077】
本発明の化合物は、好ましくは、両方ともスプライススイッチングの形態であるエクソンスキッピングまたはエクソンインクルージョンなどのスプライス調節を介して疾患または状態を治療するための医薬として使用するためのものである。好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１を、スキップする。より好ましくは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１を、スキップする。この関連で好ましい疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である。
【0078】
好ましくは、当該モノマーは、ＲＮＡモノマーである、または、ＲＮＡモノマーに由来する。したがって、好ましい化合物では、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは：
ｉ）少なくとも１つの２’－置換モノマー、好ましくは、ＲＮＡモノマー、または、２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマー、及び、任意のホスホロチオエート主鎖結合、及び／または、
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル塩基、及び／または、
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、を含む。
ｉ）少なくとも１つの２’－置換モノマー、好ましくは、ＲＮＡモノマー、または、２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマー、及び、任意のホスホロチオエート主鎖結合、及び／または、
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル塩基、及び／または、
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、を含む。
【0079】
上記（（ｉ））に含まれるものは、少なくとも１つの２’－置換モノマー、好ましくは、２’－置換ＲＮＡモノマーを含み、かつ、ホスホロチオエート主鎖結合を含まないオリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）である。そのようなオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル結合だけを含む主鎖を有することができる。同様に含まれるものは、少なくとも１つの２’－置換モノマー、好ましくは、２’－置換ＲＮＡモノマー、及び、１つ以上のホスホロチオエート主鎖結合を含むオリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）である。また、２’－置換ＲＮＡモノマー以外のモノマーを含まず、ホスホロチオエート主鎖結合である主鎖結合だけを含むオリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）も含む。同様に含まれるものは、２’－置換ＲＮＡモノマー以外のモノマーを含まず、ホスホジエステル主鎖結合である主鎖結合だけを含むオリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）である。
【0080】
したがって、より好ましい化合物では、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは：
ｉ）ホスホロチオエート主鎖結合、及び／または、ホスホジエステル結合で結合した、２’－置換モノマーだけ、好ましくは、ＲＮＡモノマー、または、２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーだけ、及び／または、
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル塩基、及び／または、
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、を含む。
ｉ）ホスホロチオエート主鎖結合、及び／または、ホスホジエステル結合で結合した、２’－置換モノマーだけ、好ましくは、ＲＮＡモノマー、または、２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーだけ、及び／または、
ｉｉ）５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル塩基、及び／または、
ｉｉｉ）二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾を含む少なくとも１つのモノマー、を含む。
【0081】
当業者に公知のように、ＲＮＡオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドは、一般的に、反復モノマーからなる。このようなモノマーは、大抵の場合は、ヌクレオチド、または、ヌクレオチド類似体である。ＲＮＡにおいて最も一般的に天然に存在しているヌクレオチドは、アデノシン一リン酸、シチジン一リン酸、グアノシン一リン酸、チミジン一リン酸、及び、ウリジン一リン酸である。これらは、ペントース糖リボース、リン酸エステルを介して連結した５’連結リン酸基、及び、１’連結塩基からなる。糖は、塩基とリン酸を接続し、したがって、ヌクレオチドのスキャフォールドと称することが多い。したがって、ペントース糖での修飾は、スキャフォールド修飾と称することが多い。重度修飾に関しては、当初のペントース糖の全体を、塩基とリン酸を同様に接続する別の部分で置換し得る。したがって、ペントース糖は、スキャフォールドであることが多いが、スキャフォールドが、必ずしもペントース糖ではないことを理解されたい。
【0082】
塩基は、核酸塩基とも称されており、一般的には、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、もしくは、ウラシル、または、それらの誘導体である。シトシン、チミン、及び、ウラシルは、ピリミジン塩基であり、一般的に、その３’－窒素を介して、スキャフォールドに連結する。アデニン、及び、グアニンは、プリン塩基であり、一般的に、その９’－窒素を介して、スキャフォールドに連結する。
【0083】
ヌクレオチドは、一般的に、その５’－リン酸部分が、隣接するヌクレオチドモノマーの３’－ヒドロキシル部分へ縮合して、隣接するヌクレオチドに接続する。同様に、その３’－ヒドロキシル部分は、一般的に、隣接するヌクレオチドモノマーの５’－リン酸に接続する。これは、リン酸ジエステル結合を形成する。ホスホジエステル、及び、スキャフォールドは、交互コポリマーを形成する。塩基は、このコポリマー、すなわち、スキャフォールド部分にグラフトする。この特徴が故に、オリゴヌクレオチドの連結したモノマーが形成する交互コポリマーは、オリゴヌクレオチドの主鎖と称することが多い。リン酸ジエステル結合は、隣接するモノマーを一緒に接続するので、それらを、主鎖結合と称することが多い。リン酸基が、代わりにホスホロチオエートなどの類似部分であるように修飾する場合には、このような部分を、依然として、モノマーの主鎖結合と称する、ことを理解されたい。このものを、主鎖結合修飾と称する。したがって、一般用語では、オリゴヌクレオチドの主鎖は、交互のスキャフォールド、及び、主鎖結合からなる。
【0084】
好ましくは、本発明の化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、２’－置換ホスホロチオエートモノマー、好ましくは、２’－置換ホスホロチオエートＲＮＡモノマー、２’－置換ホスフェートＲＮＡモノマー、または、２’－置換混合ホスフェート／ホスホロチオエートＲＮＡモノマーを含む、または、これらからなる。このようなオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート、もしくは、ホスフェート主鎖結合、または、それらの混合物を介して接続された、または、それらによって連結された、２’－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、２’－置換ホスホロチオエートＲＮＡ、２’－置換ホスフェートＲＮＡ、または、それらの混合物からなる。より好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、２’－置換ホスホロチオエートＲＮＡモノマー、２’－置換ホスフェートＲＮＡモノマー、または、それらの混合物からなる。好ましくは、２’－置換ＲＮＡは、２’－Ｆ、２’－Ｏ－メチル、または、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）である。２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）部分は、２’－ＭＯＥと称することが多い。より好ましくは、２’－置換ＲＮＡモノマーは、２’－Ｏ－メチルＲＮＡモノマーである。このような化学構造は、当業者に公知である。この態様の好ましい実施形態では、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの当該２’－置換モノマーは、２’－置換ＲＮＡモノマー、２’－Ｆモノマー、２’－アミノモノマー、２’－Ｏ－置換モノマー、２’－Ｏ－メチルモノマー、または、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）モノマー、好ましくは、２’－Ｏ－メチルモノマーである、本発明の化合物を提供する。好ましくは、当該２’－置換モノマーは、２’－Ｏ－メチルＲＮＡモノマーなどの２’－置換ＲＮＡモノマーである。
【0085】
本出願を通じて、２’－Ｏ－メチルモノマー、または、２’－Ｏ－メチルＲＮＡモノマー、及び、ホスホロチオエート、ホスフェート、または、混合ホスフェート／ホスホロチオエート主鎖結合を含むオリゴヌクレオチドは、それぞれ、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡ、２’－Ｏ－メチルホスフェートＲＮＡ、または、２’－Ｏ－メチルホスフェート／ホスホロチオエートＲＮＡを含むオリゴヌクレオチドで置換し得る。本出願を通じて、ホスホロチオエート、ホスフェート、または、混合ホスフェート／ホスホロチオエート主鎖結合で連結された、または、それらを介して接続された２’－Ｏ－メチルＲＮＡモノマーからなるオリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡ、２’－Ｏ－メチルホスフェートＲＮＡ、または、２’－Ｏ－メチルホスフェート／ホスホロチオエートＲＮＡからなるオリゴヌクレオチドで置換し得る。
【0086】
さらに、本発明の化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、好ましくは、標的鎖に対する結合親和性を増大する、当該オリゴヌクレオチドと、その標的とから得る二本鎖の融解温度を増大する、及び／または、免疫刺激効果を減少する、及び／または、生体安定性を高める、及び／または、体内分布、及び／または、組織内分布、及び／または、細胞取り込み、及び、輸送を改善する塩基修飾を含む。より好ましい実施形態では、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、５－メチルピリミジンを含む。５－メチルピリミジンは、５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル、及び／または、チミンから選択し、チミンは、５－メチルウラシルと同一である。「チミン」及び「５－メチルウラシル」は、本明細書では互換し得る。表現「オリゴヌクレオチドは、５－メチルピリミジンを含む」とは、当該オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基の少なくとも１つが、ピリミジン環の５位にある水素を、メチル基、すなわち、５－置換シトシンで置換する、及び／または、当該オリゴヌクレオチドのウラシル核酸塩基の少なくとも１つが、ピリミジン環の５位にあるプロトンを、メチル基（すなわち、５－メチルウラシル）で置換して修飾する、ことを意味する。本発明との関連で、表現「ピリミジン環の５位のメチル基による水素の置換」は、表現「ピリミジンの５－メチルピリミジンによる置換」に置換し得るものであり、ピリミジンは、ウラシルだけ、シトシンだけ、または、その両方のことを指す。当該オリゴヌクレオチドが、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または、それ以上のシトシン及び／またはウラシルを含む場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または、それ以上のシトシン及び／またはウラシルを、それぞれ、このように修飾する。したがって、言うまでもなく、本発明は、それらの配列に、それぞれ、少なくとも１つのシトシンまたはウラシルを含むオリゴヌクレオチドに対してのみ適用することができる。
【0087】
好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－メチルシトシン塩基、または、５－メチルウラシル塩基のいずれかの少なくとも１つを含む。本発明の好ましい実施形態では、すべてのシトシン塩基が、５－メチルシトシン塩基である、及び／または、すべてのウラシル塩基が、５－メチルウラシル塩基である、当該化合物の当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。このことは、５－メチルシトシンを含むが、非置換シトシン、または、ウラシルを含まないオリゴヌクレオチド、５－メチルウラシルを含むが、非置換シトシン、または、ウラシルを含まないオリゴヌクレオチド、及び、５－メチルシトシン及び５－メチルウラシルの両方を含むが、非置換シトシン、または、ウラシルを含まないオリゴヌクレオチドに関する。５－メチルシトシンを含むが、非置換シトシンを含まず、さらに、非置換ウラシルを含むオリゴヌクレオチド、または、５－メチルウラシルを含むが、非置換ウラシルを含まず、さらに、非置換シトシンを含むオリゴヌクレオチドにも関する。本発明のより好ましい実施形態では、すべてのシトシン塩基が、５－メチルシトシンである、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。
【0088】
本発明の化合物の当該第１のオリゴヌクレオチドが、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７のいずれか１つで表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される場合、好ましくは、少なくとも１つの５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシルは、当該第１のオリゴヌクレオチドからなり、より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルである。したがって、本発明の化合物の当該第１のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７のいずれか１つで表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それらからなり：
－ すべてのシトシン塩基は、配列番号３９９～５８１のいずれか１つで表される５－メチルシトシンである、または、
－ すべてのウラシル塩基は、配列番号７７４～９５７のいずれか１つで表される５－メチルウラシルである、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１５６～１３３８のいずれか１つで表される。
－ すべてのシトシン塩基は、配列番号３９９～５８１のいずれか１つで表される５－メチルシトシンである、または、
－ すべてのウラシル塩基は、配列番号７７４～９５７のいずれか１つで表される５－メチルウラシルである、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１５６～１３３８のいずれか１つで表される。
【0089】
本発明の化合物の当該第２のオリゴヌクレオチドが、本明細書で先に定義したように、配列番号１９８～３９８のいずれか１つで表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される場合、好ましくは、少なくとも１つの５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシルは、当該第２のオリゴヌクレオチドからなり、より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルである。したがって、本発明の化合物の当該第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、本明細書で先に定義したように、配列番号１９８～３９８のいずれか１つで表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それらからなり：
－ すべてのシトシン塩基は、配列番号５８２～７７３のいずれか１つで表される５－メチルシトシンである、または、
－ すべてのウラシル塩基は、配列番号９５８～１１５５のいずれか１つで表される５－メチルウラシルである、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３３９～１５２８のいずれか１つで表される。
－ すべてのシトシン塩基は、配列番号５８２～７７３のいずれか１つで表される５－メチルシトシンである、または、
－ すべてのウラシル塩基は、配列番号９５８～１１５５のいずれか１つで表される５－メチルウラシルである、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３３９～１５２８のいずれか１つで表される。
【0090】
より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンのプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものであり、配列番号３９９、４００、４０１、４０２、または、４０３、より好ましくは、配列番号３９９、４００、４０１、または、４０２、さらにより好ましくは、配列番号３９９または４００、最も好ましくは、配列番号３９９を含む、または、これらからなるヌクレオチド配列で表される第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、配列番号５８２、５８３、５８４、または、５８５、より好ましくは、配列番号５８２または５８３、さらにより好ましくは、配列番号５８２を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなるものであり、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、（「連結部分」の標題の節で説明したように）連結部分で互いに連結しており、好ましくは、当該連結部分は、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）である。
【0091】
当該配列番号３９９は、配列ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊で表される、当該配列番号４００は、配列ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊で表される、当該配列番号４０１は、配列ＡＧＵＣ＊ＧＧＥＡＡＧＥｎｊＣ＊１ＪＧＵＣ＊Ｃ＊により、当該配列番号４０２は、配列Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡで表される、当該配列番号４０３は、配列ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧで表される、当該配列番号５８２は、配列ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕで表される、当該配列番号５８３は、配列ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧで表される、当該配列番号５８４は、配列ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵで表される、当該配列番号５８５は、配列ＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕで表される、Ｃ＊は、５－メチルシトシンである。
【0092】
本出願を通じて、特に断りの無い限り、Ｃ＊は、５－メチルシトシン塩基を意味する。
【0093】
本発明との関連で、本発明の化合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置は互換可能である。したがって、本発明の好ましい化合物は：
ｉ）配列番号１６２１５（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２１６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｉ）配列番号１６２１７（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２１８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｉｉ）配列番号１６２１９（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２２０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｖ）配列番号１６２２１（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２２２（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｖ）配列番号１６２２３（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２２４（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉ）配列番号１６２２５（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２２６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉ）配列番号１６２２７（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２２８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６２２９（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２３０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｘ）配列番号１６２３１（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２３２（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘ）配列番号１６２３３（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２３４（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉ）配列番号１６２３５（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２３６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉ）配列番号１６２３７（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２３８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６２３９（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２４０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６２４１（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２４２（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖ）配列番号１６２４３（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２４４（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉ）配列番号１６２４５（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２４６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６２４７（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵ）、または、配列番号１６２４８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６２４９（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵ）、または、配列番号１６２５０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｘ）配列番号１６２５１（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２５２（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｘ）配列番号１６２５３（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２５４（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、
Ｃ＊は、５－メチルシトシンである、で表すことができる。
ｉ）配列番号１６２１５（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２１６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｉ）配列番号１６２１７（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２１８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｉｉ）配列番号１６２１９（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２２０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｖ）配列番号１６２２１（ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２２２（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または
ｖ）配列番号１６２２３（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２２４（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉ）配列番号１６２２５（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２２６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉ）配列番号１６２２７（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２２８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６２２９（ＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２３０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｘ）配列番号１６２３１（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２３２（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘ）配列番号１６２３３（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２３４（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉ）配列番号１６２３５（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２３６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉ）配列番号１６２３７（ＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２３８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＡＧＵＣ＊ＧＧＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６２３９（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２４０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６２４１（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２４２（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖ）配列番号１６２４３（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２４４（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉ）配列番号１６２４５（Ｃ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧ）、または、配列番号１６２４６（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵＡＧｎＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＵＵＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６２４７（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵ）、または、配列番号１６２４８（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６２４９（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵ）、または、配列番号１６２５０（ＵＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｘ）配列番号１６２５１（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２５２（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｘ）配列番号１６２５３（ＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊Ｕ）、または、配列番号１６２５４（ＧＡＡＧＡＵＧＧＣ＊ＡＵＵＵＣ＊ＵｎＵＡＡＧＵＵＣ＊ＵＧＵＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、
Ｃ＊は、５－メチルシトシンである、で表すことができる。
【0094】
本発明のより好ましい化合物は、配列番号１６２１５、１６２１６、１６２１９、１６２２０、１６２２３、１６２２４、１６２２７、１６２２８、１６２３１、１６２３２、１６２３５、１６２３６、１６２３９、１６２４０、１６２４３、及び、１６２４４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２１７、１６２１８、１６２２１、１６２２２、１６２２５、１６２２６、１６２２９、１６２３０、１６２３３、１６２３４、１６２３７、１６２３８、１６２４１、１６２４２、１６２４５、及び、１６２４６（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0095】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６２３１、１６２３２、１６２３５、１６２３６、１６２３９、１６２４０、１６２４３、及び、１６２４４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２３３、１６２３４、１６２３７、１６２３８、１６２４１、１６２４２、１６２４５、及び、１６２４６（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0096】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６２１５、１６２１６、１６２１９、１６２２０、１６２２３、１６２２４、１６２２７、及び、１６２２８（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２１７、１６２１８、１６２２１、１６２２２、１６２２５、１６２２６、１６２２９、及び、１６２３０（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0097】
本発明の最も好ましい化合物は、配列番号１６２１５または１６２１６（ＴＥＧリンカー）、または、配列番号１６２１７または１６２１８（ＨＥＧリンカー）で表される。
【0098】
したがって、好ましい別の実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンのプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものであり、配列番号７７４、７７５、７７６、７７７、または、７７８、より好ましくは、配列番号７７４、７７５、７７６、または、７７７、さらにより好ましくは、配列番号７７４または７７５、最も好ましくは、配列番号７７４を含む、または、これらからなるヌクレオチド配列で表される第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、配列番号９５８、９５９、９６０、または、９６１、より好ましくは、配列番号９５８または９５９、さらにより好ましくは、配列番号９５８を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなるものであり、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、（「連結部分」の標題の節で説明したように）連結部分で互いに連結しており、好ましくは、当該連結部分は、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）である。
【0099】
当該配列番号７７４は、配列ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣで表される、当該配列番号７７５は、配列ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣで表される、当該配列番号７７６は、配列ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣで表される、当該配列番号７７７は、配列ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡで表される、当該配列番号７７８は配列ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧで表される、当該配列番号９５８は、配列ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴで表される、当該配列番号９５９は、配列ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧで表される、当該配列番号９６０は、配列ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴ、及び、当該配列番号９６１は、配列ＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴで表される、Ｔは、５－メチルウラシルである。
【0100】
本出願を通じて、特に断りの無い限り、ＴとＵ＊は、両方ともに、チミン、または、５－メチルウラシル塩基を意味する。チミンと、５－メチルウラシル塩基が同一であることは、当業者に自明の事項である。
【0101】
本発明との関連で、本発明の化合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置は互換可能である。したがって、本発明の好ましい化合物は：
ｉ）配列番号１６２５５（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２５６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｉ）配列番号１６２５７（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２５８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｉｉ）配列番号１６２５９（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２６０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｖ）配列番号１６２６１（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２６２（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖ）配列番号１６２６３（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２６４（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉ）配列番号１６２６５（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２６６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉ）配列番号１６２６７（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２６８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６２６９（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２７０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｘ）配列番号１６２７１（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２７２（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘ）配列番号１６２７３（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２７４（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉ）配列番号１６２７５（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２７６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉ）配列番号１６２７７（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２７８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６２７９（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２８０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６２８１（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２８２（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖ）配列番号１６２８３（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２８４（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉ）配列番号１６２８５（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２８６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６２８７（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴ）、または、配列番号１６２８８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６２８９（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴ）、または、配列番号１６２９０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｘ）配列番号１６２９１（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２９２（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｘ）配列番号１６２９３（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２９４（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、
Ｔは、５－メチルウラシルである、で表すことができる。
ｉ）配列番号１６２５５（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２５６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｉ）配列番号１６２５７（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２５８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｉｉ）配列番号１６２５９（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２６０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｖ）配列番号１６２６１（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２６２（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖ）配列番号１６２６３（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２６４（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉ）配列番号１６２６５（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２６６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉ）配列番号１６２６７（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２６８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６２６９（ＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２７０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｘ）配列番号１６２７１（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２７２（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘ）配列番号１６２７３（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２７４（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉ）配列番号１６２７５（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２７６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉ）配列番号１６２７７（ＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２７８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＡＧＴＣＧＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６２７９（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２８０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６２８１（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２８２（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖ）配列番号１６２８３（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２８４（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉ）配列番号１６２８５（ＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ）、または、配列番号１６２８６（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧｎＣＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６２８７（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴ）、または、配列番号１６２８８（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６２８９（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴ）、または、配列番号１６２９０（ＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｘ）配列番号１６２９１（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２９２（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｘ）配列番号１６２９３（ＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴ）、または、配列番号１６２９４（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴｎＴＡＡＧＴＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、
Ｔは、５－メチルウラシルである、で表すことができる。
【0102】
本発明のより好ましい化合物は、配列番号１６２５５、１６２５６、１６２５９、１６２６０、１６２６３、１６２６４、１６２６７、１６２６８、１６２７１、１６２７２、１６２７５、１６２７６、１６２７９、１６２８０、１６２８３、及び、１６２８４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２５７、１６２５８、１６２６１、１６２６２、１６２６５、１６２６６、１６２６９、１６２７０、１６２７３、１６２７４、１６２７７、１６２７８、１６２８１、１６２８２、１６２８５、及び、１６２８５（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0103】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６２７１、１６２７２、１６２７５、１６２７６、１６２７９、１６２８０、１６２８３、及び、１６２８４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２７３、１６２７４、１６２７７、１６２７８、１６２８１、１６２８２、１６２８５、及び、１６２８５（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0104】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６２５５、１６２５６、１６２５９、１６２６０、１６２６３、１６２６４、１６２６７、及び、１６２６８（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２５７、１６２５８、１６２６１、１６２６２、１６２６５、１６２６６、１６２６９、及び、１６２７０（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0105】
本発明の最も好ましい化合物は、配列番号１６２５５または１６２５６（ＴＥＧリンカー）、または、配列番号１６２５７または１６２５８（ＨＥＧリンカー）で表される。
【0106】
したがって、好ましい別の実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンのプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものであり、配列番号１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、または、１１６０、より好ましくは、配列番号１１５６、１１５７、１１５８、または、１１５９、さらにより好ましくは、配列番号１１５６または１１５７、最も好ましくは、配列番号１１５６を含む、または、これらからなるヌクレオチド配列で表される第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、配列番号１３３９、１３４０、１３４１、または、１３４２、より好ましくは、配列番号１３３９または１３４０、さらにより好ましくは、配列番号１３３９を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなるものであり、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、（「連結部分」の標題の節で説明したように）連結部分で互いに連結しており、好ましくは、当該連結部分は、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）である。
【0107】
当該配列番号１１５６は、配列ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊で表される、当該配列番号１１５７は、配列ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊で表される、当該配列番号１１５８は、配列ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊で表される、当該配列番号１１５９は、配列Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡで表される、当該配列番号１１６０は、配列ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧで表される、当該配列番号１３３９は、配列ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔで表される、当該配列番号１３４０は、配列ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧで表される、当該配列番号１３４１は配列ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴで表される、当該配列番号１３４２は、配列ＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔで表される、Ｃ＊は、５－メチルシトシンであり、Ｔは、５－メチルウラシルである。
【0108】
本発明との関連で、本発明の化合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置は互換可能である。したがって、本発明の好ましい化合物は：
ｉ）配列番号１６２９５（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６２９６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｉ）配列番号１６２９７（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６２９８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｉｉ）配列番号１６２９９（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３００（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｖ）配列番号１６３０１（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３０２（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖ）配列番号１６３０３（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３０４（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉ）配列番号１６３０５（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３０６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉ）配列番号１６３０７（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３０８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６３０９（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３１０（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｘ）配列番号１６３１１（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３１２（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘ）配列番号１６３１３（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３１４（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉ）配列番号１６３１５（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３１６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉ）配列番号１６３１７（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３１８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６３１９（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３２０（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６３２１（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３２２（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖ）配列番号１６３２３（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３２４（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉ）配列番号１６３２５（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３２６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６３２７（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴ）、または、配列番号１６３２８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６３２９（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴ）、または、配列番号１６３３０（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｘ）配列番号１６３３１（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３３２（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｘ）配列番号１６３３３（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３３４（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、
Ｃ＊は、５－メチルシトシンであり、Ｔは、５－メチルウラシルである、で表すことができる。
ｉ）配列番号１６２９５（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６２９６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｉ）配列番号１６２９７（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６２９８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｉｉ）配列番号１６２９９（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３００（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｉｖ）配列番号１６３０１（ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３０２（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖ）配列番号１６３０３（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３０４（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉ）配列番号１６３０５（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３０６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉ）配列番号１６３０７（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３０８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６３０９（ＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３１０（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｉｘ）配列番号１６３１１（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３１２（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘ）配列番号１６３１３（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３１４（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉ）配列番号１６３１５（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３１６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉ）配列番号１６３１７（ＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３１８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＡＧＴＣ＊ＧＧＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｉｉ）配列番号１６３１９（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３２０（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｉｖ）配列番号１６３２１（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３２２（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖ）配列番号１６３２３（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３２４（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉ）配列番号１６３２５（Ｃ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧ）、または、配列番号１６３２６（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴＡＧｎＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧＣ＊Ｃ＊Ｃ＊ＧＧＴＴＧＡ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉ）配列番号１６３２７（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴ）、または、配列番号１６３２８（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｖｉｉｉ）配列番号１６３２９（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴ）、または、配列番号１６３３０（ＴＣ＊ＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、または、
ｘｉｘ）配列番号１６３３１（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３３２（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである、または、
ｘｘ）配列番号１６３３３（ＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧｎＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊Ｔ）、または、配列番号１６３３４（ＧＡＡＧＡＴＧＧＣ＊ＡＴＴＴＣ＊ＴｎＴＡＡＧＴＴＣ＊ＴＧＴＣ＊Ｃ＊ＡＡＧ）、ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである、
Ｃ＊は、５－メチルシトシンであり、Ｔは、５－メチルウラシルである、で表すことができる。
【0109】
本発明のより好ましい化合物は、配列番号１６２９５、１６２９６、１６２９９、１６３００、１６３０３、１６３０４、１６３０７、１６３０８、１６３１１、１６３１２、１６３１５、１６３１６、１６３１９、１６３２０、１６３２３、及び、１６３２４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２９７、１６２９８、１６３０１、１６３０２、１６３０５、１６３０６、１６３０９、１６３１０、１６３１３、１６３１４、１６３１７、１６３１８、１６３２１、１６３２２、１６３２５、及び、１６３２６（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0110】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６３１１、１６３１２、１６３１５、１６３１６、１６３１９、１６３２０、１６３２３、及び、１６３２４（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６３１３、１６３１４、１６３１７、１６３１８、１６３２１、１６３２２、１６３２５、及び、１６３２６（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0111】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６２９５、１６２９６、１６２９９、１６３００、１６３０３、１６３０４、１６３０７、及び、１６３０８（ＴＥＧリンカー）のいずれか１つ、または、配列番号１６２９７、１６２９８、１６３０１、１６３０２、１６３０５、１６３０６、１６３０９、１６３１０（ＨＥＧリンカー）のいずれか１つで表される。
【0112】
本発明の最も好ましい化合物は、配列番号１６２９５または１６２９６（ＴＥＧリンカー）、または、配列番号１６２９７または１６２９８（ＨＥＧリンカー）で表される。
【0113】
実施形態では、本発明の当該化合物は、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなり、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的鎖に対する結合親和性を増大する、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドと、その標的とから得る二本鎖の融解温度を増大する、及び／または、免疫刺激効果を減少する、及び／または、生体安定性を高める、及び／または、体内分布、及び／または、組織内分布、及び／または、細胞取り込み、及び、輸送を改善するスキャフォールド修飾を含む。二環式核酸（ＢＮＡ）モノマーをもたらすスキャフォールド修飾が、本発明に含まれる。二環式スキャフォールドは、一般的に、スキャフォールドをコンホメーション的に制限し、上記した効果の改善をもたらすように化学的に変更されているペントース由来のスキャフォールドである。二環式スキャフォールドの例として、ペントース環などの第１の環が、さらなる環状部分を有するスピランを形成し、その結果、両環が１個の原子だけを共有するスキャフォールド、ペントース環などの第１の環が、さらなる環状部分と融合し、その結果、両環が２個の隣接する原子を共有するスキャフォールド、及び、ペントース環などの第１の環が、２個の非隣接原子で第１の環状部分に連結されている部分を介して架橋した化合物を形成するスキャフォールドがある。このような非隣接原子を、橋頭原子と称する。架橋化合物は、複数の環を含み、その各々は、少なくとも３個の原子にわたって重複する。２個の原子だけにわたって重複する２つの環を有する化合物は、融合化合物である。一部の架橋化合物では、２個の橋頭原子の間の最小の連結を、架橋（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）部分、または、架橋（ｂｒｉｄｇｅ）部分と称する。その他の架橋化合物では、１つの環が、ヌクレオチドのペントース環などの特徴的な環である場合には、その特徴的な環に対して構成的ではない部分を、架橋部分と称する。架橋二環式化合物の命名は、状況に応じて定める。
【化1】
【0114】
二環式化合物は、さらなる環を含むことができる。二環式化合物は、少なくとも二環式であり、２つの環は、スピラン、融合系、または、架橋系、または、それらの組合せを構成する。本発明は、２つの独立環が、スピラン、融合化合物、または、架橋化合物を形成しないように非環状リンカーを介して連結しているスキャフォールド修飾を含まない。好ましい二環式化合物は、融合化合物、または、架橋化合物である。より好ましい実施形態では、二環式核酸モノマー（ＢＮＡ）は、架橋核酸モノマーである。本明細書に記載したように、「架橋」、または、「二環式」核酸モノマーの両方は、非ＢＮＡヌクレオチド含有コントロールオリゴヌクレオチドと比較して、ＲＮＡ標的に対するオリゴヌクレオチドの融解温度を増強する、修飾したスキャフォールドを有するヌクレオチドに関する。
【0115】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を提供しており、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドでの当該二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾のそれぞれの出現が、独立して、コンホメーション的に制限したヌクレオチド（ＣＲＮ）モノマー、ロック核酸（ＬＮＡ）モノマー、キシロ－ＬＮＡモノマー、α－ＬＮＡモノマー、α－Ｌ－ＬＮＡモノマー、β－Ｄ－ＬＮＡモノマー、２’－アミノ－ＬＮＡモノマー、２’－（アルキルアミノ）－ＬＮＡモノマー、２’－（アシルアミノ）－ＬＮＡモノマー、２’－Ｎ－置換－２’－アミノ－ＬＮＡモノマー、２’－チオ－ＬＮＡモノマー、（２’－Ｏ，４’－Ｃ）環状エチル（ｃＥｔ）ＢＮＡモノマー、（２’－Ｏ，４’－Ｃ）環状メトキシエチル（ｃＭＯＥ）ＢＮＡモノマー、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｈ）モノマー、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｍｅ）モノマー、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｂｎ）モノマー、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）モノマー、カルバＬＮＡ（ｃＬＮＡ）モノマー、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン核酸（ＤｐＮＡ）モノマー、２’－Ｃ－架橋二環式ヌクレオチド（ＣＢＢＮ）モノマー、複素環式架橋ＢＮＡモノマー、アミド架橋ＢＮＡモノマー、尿素架橋ＢＮＡモノマー、スルホンアミド架橋ＢＮＡモノマー、二環式炭素環式ヌクレオチドモノマー、ＴｒｉＮＡモノマー、α－Ｌ－ＴｒｉＮＡモノマー、ビシクロＤＮＡ（ｂｃＤＮＡ）モノマー、Ｆ－ｂｃＤＮＡモノマー、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）モノマー、Ｆ－ｔｃＤＮＡモノマー、オキセタンヌクレオチドモノマー、２’－アミノ－ＬＮＡ由来のロックＰＭＯモノマー、及び、それらの誘導体からなる群から選択するモノマーをもたらす。当該オリゴヌクレオチドに２つ以上の別個のスキャフォールドＢＮＡ修飾を導入することも、本発明に含む。より好ましくは、当該ＢＮＡスキャフォールド修飾のそれぞれの出現が、独立して、コンホメーション的に制限したヌクレオチド（ＣＲＮ）モノマー、ロック核酸（ＬＮＡ）モノマー、キシロ－ＬＮＡモノマー、α－Ｌ－ＬＮＡモノマー、β－Ｄ－ＬＮＡモノマー、２’－アミノ－ＬＮＡモノマー、２’－（アルキルアミノ）－ＬＮＡモノマー、２’－（アシルアミノ）－ＬＮＡモノマー、２’－Ｎ－置換－２’－アミノ－ＬＮＡモノマー、（２’－Ｏ，４’－Ｃ）環状エチル（ｃＥｔ）ＬＮＡモノマー、（２’－Ｏ，４’－Ｃ）環状メトキシエチル（ｃＭＯＥ）ＢＮＡモノマー、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｈ）モノマー、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｍｅ）モノマー、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）モノマー、２’－Ｃ－架橋二環式ヌクレオチド（ＣＢＢＮ）モノマー、及び、それらの誘導体からなる群から選択するモノマーをもたらす。さらにより好ましくは、当該ＢＮＡスキャフォールド修飾のそれぞれの出現は、ロック核酸（ＬＮＡ）モノマーをもたらす。
【0116】
これらのＢＮＡスキャフォールド修飾を含むモノマーの構造例を、以下に示しており、Ｂは、本明細書において先に定義したように、塩基であり、Ｘは、可変であり、Ｘ２は、ヒドロキシル部分、または、本明細書において先に定義したように、別の２’－置換であり、Ｌは、本明細書において先に定義したように、主鎖結合である。文献では、このような修飾の名称は、任意であることが多く、均一な変換に従っておらず、本出願で以下に提供する名称は、以下に提供する構造を指すことを意図している。比較のために、まず、従来のＲＮＡモノマーの環状スキャフォールドを示す。以下に示す構造では、モノマーは、一般的に、３’末端モノマーとして表される。キラリティーを示していない場合は、それぞれのエナンチオマーを、個別に参照する。本発明の化合物の当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドでのＢＮＡスキャフォールド修飾の出現に起因するモノマーを、例示目的で提供するこの種のモノマーに限定しない。環状部分に含まれるヘテロ原子は、その他のヘテロ原子で置換することができる。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【0117】
以下は、上記したＢＮＡスキャフォールド修飾の文献参照の非包括的な概要である：ｃＥｔ（２’－Ｏ，４’－Ｃ環状エチル）ＬＮＡ（ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊａ７１０３４２ｑ）、ｃＭＯＥ（２’－Ｏ，４’－Ｃ環状メトキシエチル）ＬＮＡ（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１５６９－１５８１）、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｈ）、２’，４’－ＢＮＡＮＣ（Ｎ－Ｍｅ）、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）（ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｓｓ／１．１．２４１）、カルバＬＮＡ（ｃＬＮＡ）（ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｏ１００１７０ｇ）、ＤｐＮＡ（Ｏｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１５，８０（２１）、ｐｐ．１０４７４－１０４８１）、２’－Ｃ－架橋二環式ヌクレオチド（ＣＢＢＮ、例えば、ＷＯ２０１４／１４５３５６（ＭｉＲａｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）でのような）、複素環式架橋ＬＮＡ（例えば、ＷＯ２０１４／１２６２２９（Ｍｉｔｓｕｏｋａ Ｙ ｅｔ ａｌ．）でのような）、アミド架橋ＬＮＡ（例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１３，３７５７でのような）、尿素架橋ＬＮＡ（例えば、Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４６，５２８３でのような）、スルホンアミド架橋ＬＮＡ（例えば、ＷＯ２０１４／１１２４６３（Ｏｂｉｋａ Ｓ ｅｔ ａｌ．，）でのような）、二環式炭素環式ヌクレオシド（例えば、ＷＯ２０１５／１４２９１０（Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）でのような）、ＴｒｉＮＡ（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８（１８）、ｐｐ９０６４－９０７５）、α－Ｌ－ＴｒｉＮＡ、ビシクロＤＮＡ（ｂｃＤＮＡ）（Ｂｏｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．Ｍａｒ １９９６；３（３）：１９７－２０６）、Ｆ－ｂｃＤＮＡ（ＤＯＩ：１０．１０２１／ｊｏ４０２６９０ｊ）、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２０１２，４０，１３ ６１３５－６１４３）、Ｆ－ｔｃＤＮＡ（ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｏｃ．５ｂ００１８４）、オキセタンヌクレオチドモノマー（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００４，３２，５７９１－５７９９）。上記しなかったものに関して、その全内容を参照により本明細書で援用するＷＯ２０１１／０９７６４１（ＩＳＩＳ／Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及び、ＷＯ２０１６／０１７４２２（Ｏｓａｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を参照する。
【0118】
好ましくは、ＲＮＡ／ＲＮＡ二本鎖は極めて安定であるので、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡモノマーを含む。ＲＮＡオリゴヌクレオチドが、ＲＮＡに対して、さらなる特性、例えば、エンドヌクレアーゼ、エキソヌクレアーゼ、及び、ＲＮａｓｅＨに対する抵抗性、さらなるハイブリッド形成力、安定性の高まり（例えば、体液での）、増大または減少した可動性、増大した活性、低減した毒性、増大した細胞内輸送、増大した細胞性取り込み、組織特異性などを提供する修飾を含むことが好ましい。加えて、当該オリゴヌクレオチドと複合体を形成したｍＲＮＡは、好ましくは、ＲＮａｓｅＨ切断を受けにくい。好ましい変更は、上記したように同定している。
【0119】
したがって、本発明の化合物は、第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなり、ここで、当該第１及び／または当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡモノマーを含む、または、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートＲＮＡからなり、好ましくは、当該第１及び／または第２のＡＯＮは、ＢＮＡをさらに含み、任意に、５－メチルピリミジン塩基（すなわち、５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシル）が存在する。最も好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートまたは、ホスフェート主鎖を介して接続した、２’－Ｏ－メチルＲＮＡモノマーからなり、そのシトシンの全部、及び／または、そのウラシルの全部は、独立して、それぞれ、５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシルで置換しており、及び、少なくとも１つの２’－Ｏ－メチルスキャホールドを、ＢＮＡで置換する、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマーを、ＢＮＡで置換する、より好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマーを、架橋した核酸スキャフォールド修飾で置換する、さらにより好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマーを、ＬＮＡで置換する。好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。
【0120】
本発明のこの態様の好ましい実施形態（すなわち、当該化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾）では、本発明の化合物を提供しており、当該化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾、好ましくは、架橋核酸スキャフォールド修飾、より好ましくは、ＬＮＡ修飾の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つのモノマーを含む、または、それからなり、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で前述したように、すべてのシトシン塩基が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでの５－メチルシトシンである、及び／または、すべてのウラシル塩基が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでの５－メチルウラシル塩基である。
【0121】
これらの実施形態では、少なくとも１つのＢＮＡスキャフォールド修飾が、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの末端モノマー、好ましくは、５’末端モノマーにある、ことが好ましい。最も好ましくは、両方の末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールドを含む。そのようなものとして、この態様のより好ましい実施形態は、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドを提供しており、少なくとも１つの二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの末端モノマー、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの両方の末端モノマーにある。その他の好ましい実施形態は、末端モノマー、及び、その隣接するモノマーのそれぞれが、ＢＮＡスキャフォールドを含む、ことを必要とする。このような事例では、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの最初の２つのモノマー、及び／または、最後の２つのモノマーは、それぞれ、ＢＮＡスキャフォールドを含む。このことは、例えば、最初の２つのモノマー、及び、最後の２つのモノマー、または、最初の２つのモノマー、及び、最後のモノマーがすべて、ＢＮＡスキャフォールドを含むように、何らかの形で組み合わすことができる。本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドを、ＢＮＡスキャフォールドを含む末端モノマーを含む場合には、ＢＮＡスキャフォールドを有するさらなるモノマーは、好ましくは、他方の末端にある、または、ＢＮＡスキャフォールドを有する末端モノマーに隣接する、とのいずれかである。
【0122】
本態様の好ましい実施形態（すなわち、当該化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾）は、本発明の化合物を提供しており、当該化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは：
－ ５’末端のモノマーでの単一ＢＮＡスキャフォールド修飾、
－ ３’末端のモノマーでの単一ＢＮＡスキャフォールド修飾、
－ ２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、一方が、５’末端のモノマーにあり、かつ、他方が、３’末端のモノマーにある、
－ ２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、５’末端に最も近接している、
－ ２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、３’末端に最も近接している、
－ ４つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、５’末端に最も近接しており、かつ、２つのモノマーのそれぞれの一方が、３’末端に最も近接している；
からなるセットから選択するようなＢＮＡ修飾を含む、または、それらからなり、任意に、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるＢＮＡスキャフォールド修飾が存在しており、好ましくは、当該化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で前述したように、すべてのシトシン塩基が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでの５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでの５－メチルウラシル塩基である。
－ ５’末端のモノマーでの単一ＢＮＡスキャフォールド修飾、
－ ３’末端のモノマーでの単一ＢＮＡスキャフォールド修飾、
－ ２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、一方が、５’末端のモノマーにあり、かつ、他方が、３’末端のモノマーにある、
－ ２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、５’末端に最も近接している、
－ ２つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、３’末端に最も近接している、
－ ４つのＢＮＡスキャフォールド修飾であって、２つのモノマーのそれぞれの一方が、５’末端に最も近接しており、かつ、２つのモノマーのそれぞれの一方が、３’末端に最も近接している；
からなるセットから選択するようなＢＮＡ修飾を含む、または、それらからなり、任意に、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるＢＮＡスキャフォールド修飾が存在しており、好ましくは、当該化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で前述したように、すべてのシトシン塩基が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでの５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基が、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでの５－メチルウラシル塩基である。
【0123】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド、及び／または、第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つを含む、または、それらからなる場合、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、任意の１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’－末端モノマーだけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基である。したがって、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第１のオリゴヌクレオチド）、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、配列番号１５２９～１７１２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、または、１５３３、より好ましくは、配列番号１５２９、１５３０、１５３１、または、１５３２、さらにより好ましくは、配列番号１５２９、または、１５３０、最も好ましくは、配列番号１５２９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号１７１３～１９１３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１７１３、１７１４、１７１５、または、１７１６、より好ましくは、配列番号１７１３、または、１７１４、さらにより好ましくは配列番号１７１３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。より好ましいバリアントは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号３８３９～４０２１のいずれか１つ、好ましくは、配列番号３８３９、３８４０、３８４１、３８４２、または、３８４３、より好ましくは、配列番号３８３９、３８４０、３８４１、または、３８４２、さらにより好ましくは、配列番号３８３９、または、３８４０、最も好ましくは、配列番号３８３９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号４０２２～４２１３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４０２２、４０２３、４０２４、または、４０２５、より好ましくは、配列番号４０２２、または、４０２３、さらにより好ましくは配列番号４０２２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号６０８９～６２７２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６０８９、６０９０、６０９１、６０９２、または、６０９３、より好ましくは、配列番号６０８９、６０９０、６０９１、または、６０９２、さらにより好ましくは、配列番号６０８９、または、６０９０、最も好ましくは、配列番号６０８９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号６２７３～６４７０のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６２７３、６２７４、６２７５、または、６２７６、より好ましくは、配列番号６２７３、または、６２７４、さらにより好ましくは、配列番号６２７３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号８３８１～８５６３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８３８１、８３８２、８３８３、８３８４、または、８３８５、より好ましくは、配列番号８３８１、８３８２、８３８３、または、８３８４、さらにより好ましくは、配列番号８３８１、または、８３８２、最も好ましくは、配列番号８３８１（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号８５６４～８７５３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８５６４、８５６５、８５６６、または、８５６７、より好ましくは、配列番号８５６４、または、８５６５、さらにより好ましくは、配列番号８５６４（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号３８３９～４０２１のいずれか１つ、好ましくは、配列番号３８３９、３８４０、３８４１、３８４２、または、３８４３、より好ましくは、配列番号３８３９、３８４０、３８４１、または、３８４２、さらにより好ましくは、配列番号３８３９、または、３８４０、最も好ましくは、配列番号３８３９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号４０２２～４２１３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４０２２、４０２３、４０２４、または、４０２５、より好ましくは、配列番号４０２２、または、４０２３、さらにより好ましくは配列番号４０２２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号６０８９～６２７２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６０８９、６０９０、６０９１、６０９２、または、６０９３、より好ましくは、配列番号６０８９、６０９０、６０９１、または、６０９２、さらにより好ましくは、配列番号６０８９、または、６０９０、最も好ましくは、配列番号６０８９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号６２７３～６４７０のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６２７３、６２７４、６２７５、または、６２７６、より好ましくは、配列番号６２７３、または、６２７４、さらにより好ましくは、配列番号６２７３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号８３８１～８５６３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８３８１、８３８２、８３８３、８３８４、または、８３８５、より好ましくは、配列番号８３８１、８３８２、８３８３、または、８３８４、さらにより好ましくは、配列番号８３８１、または、８３８２、最も好ましくは、配列番号８３８１（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号８５６４～８７５３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８５６４、８５６５、８５６６、または、８５６７、より好ましくは、配列番号８５６４、または、８５６５、さらにより好ましくは、配列番号８５６４（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
【0124】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド、及び／または、第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つを含む、または、それらからなる場合、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの３’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、任意の１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの３’－末端モノマーだけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基である。したがって、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、配列番号１９１４～２０９７のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１９１４、１９１５、１９１６、１９１７、または、１９１８、より好ましくは、配列番号１９１４、１９１５、１９１６、または、１９１７、さらにより好ましくは、配列番号１９１４、または、１９１５、最も好ましくは、配列番号１９１４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号２０９８～２２９８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号２０９８、２０９９、２１００、または、２１０１、より好ましくは、配列番号２０９８、または、２０９９、さらにより好ましくは、配列番号２０９８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。より好ましいバリアントは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号４２１４～４３９６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４２１４、４２１５、４２１６、４２１７、または、４２１８、より好ましくは、配列番号４２１４、４２１５、４２１６、または、４２１７、さらにより好ましくは、配列番号４２１４、または、４２１５、最も好ましくは、配列番号４２１４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号４３９７～４５８８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４３９７、４３９８、４３９９、または、４４００、より好ましくは、配列番号４３９７、または、４３９８、さらにより好ましくは、配列番号４３９７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号６４７１～６６５４のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６４７１、６４７２、６４７３、６４７４、または、６４７５、より好ましくは、配列番号６４７１、６４７２、６４７３、または、６４７４、さらにより好ましくは、配列番号６４７１、または、６４７２、最も好ましくは、配列番号６４７１（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号６６５５～６８５２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６６５５、６６５６、６６５７、または、６６５８、より好ましくは、配列番号６６５５、または、６６５６、さらにより好ましくは、配列番号６６５５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号８７５４～８９３６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８７５４、８７５５、８７５６、８７５７、または、８７５８、より好ましくは、配列番号８７５４、８７５５、８７５６、または、８７５７、さらにより好ましくは、配列番号８７５４、または、８７５５、最も好ましくは、配列番号８７５４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号８９３７～９１２６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８９３７、８９３８、８９３９、または、８９４０、より好ましくは、配列番号８９３７、または、８９３８、さらにより好ましくは、配列番号８９３７（２番目のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号４２１４～４３９６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４２１４、４２１５、４２１６、４２１７、または、４２１８、より好ましくは、配列番号４２１４、４２１５、４２１６、または、４２１７、さらにより好ましくは、配列番号４２１４、または、４２１５、最も好ましくは、配列番号４２１４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号４３９７～４５８８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４３９７、４３９８、４３９９、または、４４００、より好ましくは、配列番号４３９７、または、４３９８、さらにより好ましくは、配列番号４３９７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号６４７１～６６５４のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６４７１、６４７２、６４７３、６４７４、または、６４７５、より好ましくは、配列番号６４７１、６４７２、６４７３、または、６４７４、さらにより好ましくは、配列番号６４７１、または、６４７２、最も好ましくは、配列番号６４７１（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号６６５５～６８５２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６６５５、６６５６、６６５７、または、６６５８、より好ましくは、配列番号６６５５、または、６６５６、さらにより好ましくは、配列番号６６５５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号８７５４～８９３６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８７５４、８７５５、８７５６、８７５７、または、８７５８、より好ましくは、配列番号８７５４、８７５５、８７５６、または、８７５７、さらにより好ましくは、配列番号８７５４、または、８７５５、最も好ましくは、配列番号８７５４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号８９３７～９１２６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８９３７、８９３８、８９３９、または、８９４０、より好ましくは、配列番号８９３７、または、８９３８、さらにより好ましくは、配列番号８９３７（２番目のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
【0125】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド、及び／または、第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つを含む、または、それらからなる場合、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマーと３’末端モノマーの両方は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、任意の１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマーと３’末端モノマーの両方だけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基である。したがって、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、配列番号２２９９～２４８２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号２２９９、２３００、２３０１、２３０２、または、２３０３、より好ましくは、配列番号２２９９、２３００、２３０１、または、２３０２、さらにより好ましくは、配列番号２２９９、または、２３００、最も好ましくは、配列番号２２９９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号２４８３～２６８３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号２４８３、２４８４、２４８５、または、２４８６、より好ましくは、配列番号２４８３、または、２４８４、さらにより好ましくは、配列番号２４８３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。より好ましいバリアントは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号４５８９～４７７１のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４５８９、４５９０、４５９１、４５９２、または、４５９３、より好ましくは、配列番号４５８９、４５９０、４５９１、または、４５９２、さらにより好ましくは、配列番号４５８９、または、４５９０、最も好ましくは、配列番号４５８９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号４７７２～４９６３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４７７２、４７７３、４７７４、または、４７７５、より好ましくは、配列番号４７７２、または、４７７３、さらにより好ましくは、配列番号４７７２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号６８５３～７０３６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６８５３、６８５４、６８５５、６８５６、または、６８５７、より好ましくは、配列番号６８５３、６８５４、６８５５、または、６８５６、さらにより好ましくは、配列番号６８５３、または、６８５４、最も好ましくは、配列番号６８５３（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号７０３７～７２３４のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７０３７、７０３８、７０３９、または、７０４０、より好ましくは、配列番号７０３７、または、７０３８、さらにより好ましくは、配列番号７０３７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号９１２７～９３０９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９１２７、９１２８、９１２９、９１３０、または、９１３１、より好ましくは、配列番号９１２７、９１２８、９１２９、または、９１３０、さらにより好ましくは、配列番号９１２７、または、９１２８、最も好ましくは、配列番号９１２７（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号９３１０～９４９９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９３１０、９３１１、９３１２、または、９３１３、より好ましくは、配列番号９３１０、または、９３１１、さらにより好ましくは、配列番号９３１０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号４５８９～４７７１のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４５８９、４５９０、４５９１、４５９２、または、４５９３、より好ましくは、配列番号４５８９、４５９０、４５９１、または、４５９２、さらにより好ましくは、配列番号４５８９、または、４５９０、最も好ましくは、配列番号４５８９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号４７７２～４９６３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４７７２、４７７３、４７７４、または、４７７５、より好ましくは、配列番号４７７２、または、４７７３、さらにより好ましくは、配列番号４７７２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号６８５３～７０３６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号６８５３、６８５４、６８５５、６８５６、または、６８５７、より好ましくは、配列番号６８５３、６８５４、６８５５、または、６８５６、さらにより好ましくは、配列番号６８５３、または、６８５４、最も好ましくは、配列番号６８５３（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号７０３７～７２３４のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７０３７、７０３８、７０３９、または、７０４０、より好ましくは、配列番号７０３７、または、７０３８、さらにより好ましくは、配列番号７０３７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号９１２７～９３０９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９１２７、９１２８、９１２９、９１３０、または、９１３１、より好ましくは、配列番号９１２７、９１２８、９１２９、または、９１３０、さらにより好ましくは、配列番号９１２７、または、９１２８、最も好ましくは、配列番号９１２７（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号９３１０～９４９９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９３１０、９３１１、９３１２、または、９３１３、より好ましくは、配列番号９３１０、または、９３１１、さらにより好ましくは、配列番号９３１０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
【0126】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド、及び／または、第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）を含む、または、それらからなる場合、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマーの両方は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、任意の１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマーの両方だけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基である。したがって、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９８（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、配列番号２６８４～２８６７のいずれか１つ、好ましくは、配列番号２６８４、２６８５、２６８６、２６８７、または、２６８８、より好ましくは、配列番号２６８４、２６８５、２６８６、または、２６８７、さらにより好ましくは、配列番号２６８４、または、２６８５、最も好ましくは、配列番号２６８４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号２８６８～３０６８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号２８６８、２８６９、２８７０、または、２８７１、より好ましくは、配列番号２８６８、または、２８６９、さらにより好ましくは、配列番号２８６８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。より好ましいバリアントは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号４９６４～５１４６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４９６４、４９６５、４９６６、４９６７、または、４９６８、より好ましくは、配列番号４９６４、４９６５、４９６６、または、４９６７、さらにより好ましくは、配列番号４９６４、または、４９６５、最も好ましくは、配列番号４９６４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号５１４７～５３３８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５１４７、５１４８、５１４９、または、５１５０、より好ましくは、配列番号５１４７、または、５１４８、さらにより好ましくは、配列番号５１４７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号７２３５～７４１８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７２３５、７２３６、７２３７、７２３８、または、７２３９、より好ましくは、配列番号７２３５、７２３６、７２３７、または、７２３８、さらにより好ましくは、配列番号７２３５、または、７２３６、最も好ましくは、配列番号７２３５（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号７４１９～７６１６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７４１９、７４２０、７４２１、または、７４２２、より好ましくは、配列番号７４１９、または、７４２０、さらにより好ましくは、配列番号７４１９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号９５００～９６８２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９５００、９５０１、９５０２、９５０３、または、９５０４、より好ましくは、配列番号９５００、９５０１、９５０２、または、９５０３、さらにより好ましくは、配列番号９５００、または、９５０１、最も好ましくは、配列番号９５００（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号９６８３～９８７２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９６８３、９６８４、９８６５、または、９６８６、より好ましくは、配列番号９６８３、または、９６８４、さらにより好ましくは、配列番号９６８３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号４９６４～５１４６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号４９６４、４９６５、４９６６、４９６７、または、４９６８、より好ましくは、配列番号４９６４、４９６５、４９６６、または、４９６７、さらにより好ましくは、配列番号４９６４、または、４９６５、最も好ましくは、配列番号４９６４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号５１４７～５３３８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５１４７、５１４８、５１４９、または、５１５０、より好ましくは、配列番号５１４７、または、５１４８、さらにより好ましくは、配列番号５１４７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号７２３５～７４１８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７２３５、７２３６、７２３７、７２３８、または、７２３９、より好ましくは、配列番号７２３５、７２３６、７２３７、または、７２３８、さらにより好ましくは、配列番号７２３５、または、７２３６、最も好ましくは、配列番号７２３５（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号７４１９～７６１６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７４１９、７４２０、７４２１、または、７４２２、より好ましくは、配列番号７４１９、または、７４２０、さらにより好ましくは、配列番号７４１９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号９５００～９６８２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９５００、９５０１、９５０２、９５０３、または、９５０４、より好ましくは、配列番号９５００、９５０１、９５０２、または、９５０３、さらにより好ましくは、配列番号９５００、または、９５０１、最も好ましくは、配列番号９５００（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号９６８３～９８７２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９６８３、９６８４、９８６５、または、９６８６、より好ましくは、配列番号９６８３、または、９６８４、さらにより好ましくは、配列番号９６８３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
【0127】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド、及び／または、第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つを含む、または、それらからなる場合、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの３’末端モノマーの両方は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、任意の１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの３’末端モノマーの両方だけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基である。したがって、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、配列番号３０６９～３２５２のいずれか１つ、好ましくは、３０６９、３０７０、３０７１、３０７２、または、３０７３、より好ましくは、配列番号３０６９、３０７０、３０７１、または、３０７２、さらにより好ましくは、配列番号３０６９、または、３０７０、最も好ましくは、配列番号３０６９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号３２５３～３４５３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号３２５３、３２５４、３２５５、または、３２５６、より好ましくは、配列番号３２５３、または、３２５４、さらにより好ましくは、配列番号３２５３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。より好ましいバリアントは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号５３３９～５５２１のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５３３９、５３４０、５３４１、５３４２、または、５３４３、より好ましくは、配列番号５３３９、５３４０、５３４１、または、５３４２、さらにより好ましくは、配列番号５３３９、または、５３４０、最も好ましくは、配列番号５３３９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号５５２２～５７１３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５５２２、５５２３、５５２４、または、５５２５、より好ましくは、配列番号５５２２、または、５５２３、さらにより好ましくは、配列番号５５２２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号７６１７～７８００のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７６１７、７６１８、７６１９、７６２０、または、７６２１、より好ましくは、配列番号７６１７、７６１８、７６１９、または、７６２０、さらにより好ましくは、配列番号７６１７、または、７６１８、最も好ましくは、配列番号７６１７（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号７８０１～７９９８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７８０１、７８０２、７８０３、または、７８０４、より好ましくは、配列番号７８０１、または、７８０２、さらにより好ましくは、配列番号７８０１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号９８７３～１００５５のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９８７３、９８７４、９８７５、９８７６、または、９７７７、より好ましくは、配列番号９８７３、９８７４、９８７５、または、９８７６、さらにより好ましくは、配列番号９８７３、または、９８７４、最も好ましくは、配列番号９８７３（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号１００５６～１０２４５のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１００５６、１００５７、１００５８、または、１００５９、より好ましくは、配列番号１００５６、または、１００５７、さらにより好ましくは、配列番号１００５６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号５３３９～５５２１のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５３３９、５３４０、５３４１、５３４２、または、５３４３、より好ましくは、配列番号５３３９、５３４０、５３４１、または、５３４２、さらにより好ましくは、配列番号５３３９、または、５３４０、最も好ましくは、配列番号５３３９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号５５２２～５７１３のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５５２２、５５２３、５５２４、または、５５２５、より好ましくは、配列番号５５２２、または、５５２３、さらにより好ましくは、配列番号５５２２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号７６１７～７８００のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７６１７、７６１８、７６１９、７６２０、または、７６２１、より好ましくは、配列番号７６１７、７６１８、７６１９、または、７６２０、さらにより好ましくは、配列番号７６１７、または、７６１８、最も好ましくは、配列番号７６１７（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号７８０１～７９９８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７８０１、７８０２、７８０３、または、７８０４、より好ましくは、配列番号７８０１、または、７８０２、さらにより好ましくは、配列番号７８０１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号９８７３～１００５５のいずれか１つ、好ましくは、配列番号９８７３、９８７４、９８７５、９８７６、または、９７７７、より好ましくは、配列番号９８７３、９８７４、９８７５、または、９８７６、さらにより好ましくは、配列番号９８７３、または、９８７４、最も好ましくは、配列番号９８７３（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号１００５６～１０２４５のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１００５６、１００５７、１００５８、または、１００５９、より好ましくは、配列番号１００５６、または、１００５７、さらにより好ましくは、配列番号１００５６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
【0128】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド、及び／または、第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つを含む、または、それらからなる場合、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマーの大部分と２つの３’末端モノマーの大部分は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、任意の１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマーの大部分と２つの３’末端モノマーの大部分だけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、及び、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基である。したがって、本明細書で先に定義したように、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、配列番号３４５４～３６３７のいずれか１つ、好ましくは、配列番号３４５４、３４５５、３４５６、３４５７、または、３４５８、より好ましくは、配列番号３４５４、３４５５、３４５６、または、３４５７、さらにより好ましくは、配列番号３４５４、または、３４５５、最も好ましくは、配列番号３４５４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号３６３８～３８３８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号３６３８、３６３９、３６４０、または、３６４１、より好ましくは、配列番号３６３８、または、３６３９、さらにより好ましくは、配列番号３６３８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。より好ましいバリアントは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号５７１４～５８９６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５７１４、５７１５、５７１６、５７１７、または、５７１８、より好ましくは、配列番号５７１４、５７１５、５７１６、または、５７１７、さらにより好ましくは、配列番号５７１４、または、５７１５、最も好ましくは、配列番号５７１４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号５８９７～６０８８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５８９７、５８９８、５８９９、または、５９００、より好ましくは、配列番号５８９７、または、５８９８、さらにより好ましくは、配列番号５８９７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号７９９９～８１８２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７９９９、７８００、７８０１、７８０２、または、７８０３、より好ましくは、配列番号７９９９、７８００、７８０１、または、７８０２、さらにより好ましくは、配列番号７９９９、または、７８００、最も好ましくは、配列番号７９９９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号８１８３～８３８０のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８１８３、８１８４、８１８５、または、８１８６、より好ましくは、配列番号８１８３、または、８１８４、さらにより好ましくは、配列番号８１８３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１０２４６～１０４２８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１０２４６、１０２４７、１０２４８、１０２４９、または、１０２５０、より好ましくは、配列番号１０２４６、１０２４７、１０２４８、または、１０２４９、さらにより好ましくは、配列番号１０２４６、または、１０２４７、最も好ましくは、配列番号１０２４６（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号１０４２９～１０６１８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１０４２９、１０４３０、１０４３１、または、１０４３２、より好ましくは、配列番号１０４２９、または、１０４３０、さらにより好ましくは、配列番号１０４２９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号５７１４～５８９６のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５７１４、５７１５、５７１６、５７１７、または、５７１８、より好ましくは、配列番号５７１４、５７１５、５７１６、または、５７１７、さらにより好ましくは、配列番号５７１４、または、５７１５、最も好ましくは、配列番号５７１４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号５８９７～６０８８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号５８９７、５８９８、５８９９、または、５９００、より好ましくは、配列番号５８９７、または、５８９８、さらにより好ましくは、配列番号５８９７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号７９９９～８１８２のいずれか１つ、好ましくは、配列番号７９９９、７８００、７８０１、７８０２、または、７８０３、より好ましくは、配列番号７９９９、７８００、７８０１、または、７８０２、さらにより好ましくは、配列番号７９９９、または、７８００、最も好ましくは、配列番号７９９９（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号８１８３～８３８０のいずれか１つ、好ましくは、配列番号８１８３、８１８４、８１８５、または、８１８６、より好ましくは、配列番号８１８３、または、８１８４、さらにより好ましくは、配列番号８１８３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１０２４６～１０４２８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１０２４６、１０２４７、１０２４８、１０２４９、または、１０２５０、より好ましくは、配列番号１０２４６、１０２４７、１０２４８、または、１０２４９、さらにより好ましくは、配列番号１０２４６、または、１０２４７、最も好ましくは、配列番号１０２４６（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号１０４２９～１０６１８のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１０４２９、１０４３０、１０４３１、または、１０４３２、より好ましくは、配列番号１０４２９、または、１０４３０、さらにより好ましくは、配列番号１０４２９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、バリアントである。
【0129】
本出願を通じて、配列番号で、ＴまたはＵを含んでおり、かつ、当該モノマーが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む場合はいつでも、当該モノマーは、任意に、ＵまたはＴで、それぞれを置換することができる。
【0130】
本出願を通じて、ＢＮＡスキャフォールド修飾を、常に、特に断りが無い限り、オリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）に用いることができる。しかしながら、読みやすさのために、このものを、常に、正確に略さずに書き出すわけではない。オリゴヌクレオチド（すなわち、本発明の化合物に存在する第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）が、特定の種類のモノマーだけを含む、または、からなると記載しており、ＢＮＡスキャフォールド修飾の存在を記載している場合には、常に、これは、ＢＮＡスキャフォールド修飾の存在を排除しない、ことを意味する。例えば、２’－Ｏ－メチルＲＮＡモノマーだけからなるオリゴヌクレオチドは、それにもかかわらず、ＢＮＡスキャフォールド修飾を有するモノマーを含むことができる。これは、状況（例えば、ＡＯＮが１つのモノマーだけからなる場合にもかかわらず、依然として、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む）から自明である。
【0131】
本発明のオリゴヌクレオチド、すなわち、化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、好ましくは、５－メチルシトシン塩基、または、５－メチルウラシル塩基のいずれかの少なくとも１つを含み、好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシン塩基である、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル塩基であり、当該オリゴヌクレオチドは、本明細書で先に定義したように、好ましくは、少なくとも１つの２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートモノマーを含み、より好ましくは、２’－Ｏ－メチルホスホロチオエートモノマーだけを含む。
【0132】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド及び第２のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、末端モノマー、及び、非末端モノマーを含む。本出願との関連において、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの末端モノマーは、本出願で先に説明したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、及び、３’末端モノマーからなる群から選択するモノマーとして定義をしている。簡潔に説明すると、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの非末端モノマーを、末端モノマーとして定義していない当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドに含まれるモノマーとして定義をしている。本発明との関連で、用語「末端モノマー」は、本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド及び／または第２のオリゴヌクレオチドの末端モノマーのことを指しており、特に断りの無い限り、化合物全体の末端モノマーを指すものではない。
【0133】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド及び／または第２のオリゴヌクレオチドの末端及び非末端モノマーの両方に、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み得る、ことは当業者に自明の事項である。
【0134】
好ましい実施形態では、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドを提供しており、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、二環式核酸（ＢＮＡ）スキャフォールド修飾、好ましくは、架橋核酸スキャフォールド修飾、より好ましくはＬＮＡ修飾を含む、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または、９つのモノマー、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのモノマーを含む、または、それらからなり、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含み、または、それらからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンである、及び／または、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシル（すなわち、チミン）である。
【0135】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドを提供しており：
（ｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの５’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｉｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの３’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｉｉｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの５’末端モノマー及び３’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｉｖ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの２つの大部分の５’末端のモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｖ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの２つの３’末端モノマーの大部分は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｖｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマーの大部分と、２つの３’末端モノマーの大部分は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む；
及び、当該オリゴヌクレオチドは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなる非末端モノマー、より好ましくは、１つ、または、２つのさらなる非末端モノマーを含む、または、それからなり、当該さらなる非末端モノマーは、好ましくは、アデノシン、ウラシル、及び／または、チミン塩基；より好ましくは、グアニン、シトシン、及び／または、５－メチルシトシン塩基を含む。好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾は、好ましくは、ＬＮＡ修飾である。
（ｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの５’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｉｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの３’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｉｉｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの５’末端モノマー及び３’末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｉｖ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの２つの大部分の５’末端のモノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｖ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの２つの３’末端モノマーの大部分は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、または、
（ｖｉ）当該第１及び／または第２オリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマーの大部分と、２つの３’末端モノマーの大部分は、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む；
及び、当該オリゴヌクレオチドは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなる非末端モノマー、より好ましくは、１つ、または、２つのさらなる非末端モノマーを含む、または、それからなり、当該さらなる非末端モノマーは、好ましくは、アデノシン、ウラシル、及び／または、チミン塩基；より好ましくは、グアニン、シトシン、及び／または、５－メチルシトシン塩基を含む。好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾は、好ましくは、ＬＮＡ修飾である。
【0136】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される配列を含む、または、それらからなる場合、好ましくは、１つ、または、２つの非末端モノマーが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、任意に、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるモノマーが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該オリゴヌクレオチドの１つ、または、２つの非末端モノマーだけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それらからなり、及び／または、本明細書で先に定義したように、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのシトシン塩基が、５－メチルシトシンであり、及び／または、すべてのウラシル塩基が、５－メチルウラシル塩基である。好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、アデノシン、ウラシル、及び／または、チミン塩基を含む。より好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、グアニン塩基、シトシン塩基、または、５－メチルシトシン塩基を含む。
【0137】
化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、本明細書で先に定義したように、配列番号１４、１５、１６、または、１７のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１４、または、１５、より好ましくは、配列番号１４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、配列番号１９８、または、１９９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１９８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それからなり、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、グアニン塩基、シトシン塩基、または、５－メチルシトシン塩基を含む。したがって、本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド及び／または第２のオリゴヌクレオチドのこれらの好ましいバリアントは、
ａ）ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む１つのモノマーだけを含み、当該モノマーは、グアニン、または、シトシン塩基を含む非末端モノマーであり、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、配列番号１０６１９～１０６２５（配列番号１４に由来する）、１０６２６～１０６３２（配列番号１５に由来する）、１０６３３～１０６４０（配列番号１６に由来する）、または、１０６４１～１０６５０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０６１９～１０６２５、または、１０６２６～１０６３２、より好ましくは、１０６１９～１０６２５（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１０７６６～１０７７３（配列番号１９８に由来する）、または、１０７７４～１０７８１（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１０７６６～１０７７３（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表すことができ、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、配列番号１０８３８～１０８４４（配列番号１４に由来する）、１０８４５～１０８５１（配列番号１５に由来する）、１０８５２～１０８５９（配列番号１６に由来する）、または、１０８６０～１０８６９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０８３８～１０８４４、または、１０８４５～１０８５１、より好ましくは、１０８３８～１０８４４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１０９８５～１０９９２（配列番号１９８に由来する）、または、１０９９３～１１０００（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは１０９８５～１０９９２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルシトシンである、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、配列番号１１０５７～１１０６３（配列番号１４に由来する）、１１０６４～１１０７０（配列番号１５に由来する）、１１０７１～１１０７８（配列番号１６に由来する）、または、１１０７９～１１０８８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１０５７～１１０６３、または、１１０６４～１１０７０、より好ましくは、１１０５７～１１０６３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１２０４～１１２１１（配列番号１９８に由来する）、または、１１２１２～１１２１９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは１１２０４～１１２１１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルウラシルである、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１２７６～１１２８２（配列番号１４に由来する）、１１２８３～１１２８９（配列番号１５に由来する）、１１２９０～１１２９７（配列番号１６に由来する）、または、１１２９８～１１３０７（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１２７６～１１２８２、または、１１２８３～１１２８９、より好ましくは、１１２７６～１１２８２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１４２３～１１４３０（配列番号１９８に由来する）または、１１４３１～１１４３８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１４２３～１１４３０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｂ）ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む２つのモノマーだけを含み、当該モノマーは、グアニン、または、シトシン塩基を含む非末端モノマーであり、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、配列番号１０６５１～１０６７１（配列番号１４に由来する）、１０６７２～１０６９２（配列番号１５に由来する）、１０６９３～１０７２０（配列番号１６に由来する）、または、１０７２１～１０７６５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０６５１～１０６７１、または、１０６７２～１０６９２、より好ましくは、１０６５１～１０６７１（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１０７８２～１０８０９（配列番号１９８に由来する）または、１０８１０～１０８３７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１０７８２～１０８０９（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表すことができ、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、配列番号１０８７０～１０８９０（配列番号１４に由来する）、１０８９１～１０９１１（配列番号１５に由来する）、１０９１２～１０９３９（配列番号１６に由来する）、または、１０９４０～１０９８４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０８７０～１０８９０、または、１０８９１～１０９１１、より好ましくは、１０８７０～１０８９０（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１００１～１１０２８（配列番号１９８に由来する）、または、１１０２９～１１０５６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１００１～１１０２８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルシトシンである、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、配列番号１１０８９～１１１９０（配列番号１４に由来する）、１１１１０～１１１３０（配列番号１５に由来する）、１１１３１～１１１５８（配列番号１６に由来する）、または、１１１５９～１１２０３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１０８９～１１１０９、または、１１１１０～１１１３０、より好ましくは、１１０８９～１１１０９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１２２０～１１２４７（配列番号１９８に由来する）、または、１１２４８～１１２７５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１２２０～１１２４７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルウラシルである、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、配列番号１１３０８～１１３２８（配列番号１４に由来する）、１１３２９～１１３４９（配列番号１５に由来する）、１１３５０～１１３７７（配列番号１６に由来する）、または、１１３７８～１１４２２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１３０８～１１３２８、または、１１３２９～１１３４９、より好ましくは、１１３０８～１１３２８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１４３９～１１４６６（配列番号１９８に由来する）、または、１１４６７～１１４９４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１４３９～１１４６６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルウラシルである。
ａ）ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む１つのモノマーだけを含み、当該モノマーは、グアニン、または、シトシン塩基を含む非末端モノマーであり、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、配列番号１０６１９～１０６２５（配列番号１４に由来する）、１０６２６～１０６３２（配列番号１５に由来する）、１０６３３～１０６４０（配列番号１６に由来する）、または、１０６４１～１０６５０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０６１９～１０６２５、または、１０６２６～１０６３２、より好ましくは、１０６１９～１０６２５（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１０７６６～１０７７３（配列番号１９８に由来する）、または、１０７７４～１０７８１（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１０７６６～１０７７３（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表すことができ、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、配列番号１０８３８～１０８４４（配列番号１４に由来する）、１０８４５～１０８５１（配列番号１５に由来する）、１０８５２～１０８５９（配列番号１６に由来する）、または、１０８６０～１０８６９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０８３８～１０８４４、または、１０８４５～１０８５１、より好ましくは、１０８３８～１０８４４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１０９８５～１０９９２（配列番号１９８に由来する）、または、１０９９３～１１０００（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは１０９８５～１０９９２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルシトシンである、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、配列番号１１０５７～１１０６３（配列番号１４に由来する）、１１０６４～１１０７０（配列番号１５に由来する）、１１０７１～１１０７８（配列番号１６に由来する）、または、１１０７９～１１０８８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１０５７～１１０６３、または、１１０６４～１１０７０、より好ましくは、１１０５７～１１０６３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１２０４～１１２１１（配列番号１９８に由来する）、または、１１２１２～１１２１９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは１１２０４～１１２１１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルウラシルである、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１２７６～１１２８２（配列番号１４に由来する）、１１２８３～１１２８９（配列番号１５に由来する）、１１２９０～１１２９７（配列番号１６に由来する）、または、１１２９８～１１３０７（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１２７６～１１２８２、または、１１２８３～１１２８９、より好ましくは、１１２７６～１１２８２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１４２３～１１４３０（配列番号１９８に由来する）または、１１４３１～１１４３８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１４２３～１１４３０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｂ）ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む２つのモノマーだけを含み、当該モノマーは、グアニン、または、シトシン塩基を含む非末端モノマーであり、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、配列番号１０６５１～１０６７１（配列番号１４に由来する）、１０６７２～１０６９２（配列番号１５に由来する）、１０６９３～１０７２０（配列番号１６に由来する）、または、１０７２１～１０７６５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０６５１～１０６７１、または、１０６７２～１０６９２、より好ましくは、１０６５１～１０６７１（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１０７８２～１０８０９（配列番号１９８に由来する）または、１０８１０～１０８３７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１０７８２～１０８０９（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表すことができ、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、配列番号１０８７０～１０８９０（配列番号１４に由来する）、１０８９１～１０９１１（配列番号１５に由来する）、１０９１２～１０９３９（配列番号１６に由来する）、または、１０９４０～１０９８４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１０８７０～１０８９０、または、１０８９１～１０９１１、より好ましくは、１０８７０～１０８９０（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１００１～１１０２８（配列番号１９８に由来する）、または、１１０２９～１１０５６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１００１～１１０２８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルシトシンである、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、配列番号１１０８９～１１１９０（配列番号１４に由来する）、１１１１０～１１１３０（配列番号１５に由来する）、１１１３１～１１１５８（配列番号１６に由来する）、または、１１１５９～１１２０３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１０８９～１１１０９、または、１１１１０～１１１３０、より好ましくは、１１０８９～１１１０９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１２２０～１１２４７（配列番号１９８に由来する）、または、１１２４８～１１２７５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１２２０～１１２４７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルウラシルである、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、配列番号１１３０８～１１３２８（配列番号１４に由来する）、１１３２９～１１３４９（配列番号１５に由来する）、１１３５０～１１３７７（配列番号１６に由来する）、または、１１３７８～１１４２２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１３０８～１１３２８、または、１１３２９～１１３４９、より好ましくは、１１３０８～１１３２８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１４３９～１１４６６（配列番号１９８に由来する）、または、１１４６７～１１４９４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１４３９～１１４６６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される５－メチルウラシルである。
【0138】
本発明の化合物の第１のオリゴヌクレオチド及び／または第２のオリゴヌクレオチドが、配列番号１４～１９７（第１のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つ、または、配列番号１９８～３９８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される配列を含む、または、それらからなる場合、５’末端モノマー、及び／または、３’末端モノマー、及び／または、２つの５’－末端モノマーの大部分、及び／または、２つの３’－末端モノマーの大部分は、ＢＮＡスキャフォールド修飾、好ましくは、１つまたは、２つを非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、任意に、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなる非末端モノマーが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、より好ましくは、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの１つ、または、２つの非末端モノマーだけが、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、好ましくは、当該オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それらからなり、及び／または、すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシン及び／または当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドでは、すべてのウラシル塩基が、５－メチルウラシル塩基である。好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、アデノシン塩基、ウラシル、または、チミン塩基を含む。より好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、グアニン塩基、シトシン塩基、または、５－メチルシトシン塩基を含む。
【0139】
化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの好ましいバリアントは、本明細書で先に定義したように、配列番号１４、１５、１６、または、１７のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１４、または、１５、より好ましくは、配列番号１４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号１９８、または、１９９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１９８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それからなり、好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、アデノシン塩基、ウラシル、または、チミン塩基を含み、より好ましくは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、グアニン塩基、シトシン塩基、または、５－メチルシトシン塩基を含む。化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの最も好ましいバリアントは、配列番号１４、１５、１６、または、１７のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１４、または、１５、より好ましくは、配列番号１４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、配列番号１９８、または、１９９のいずれか１つ、好ましくは、配列番号１９８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される配列、または、そのフラグメントを含む、または、それからなる配列を含むオリゴヌクレオチドであり、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含む当該非末端モノマーは、グアニン塩基、シトシン塩基、または、５－メチルシトシン塩基を含み、及び、
ａ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１１４９５～１１５００（配列番号１４に由来する）、１１５０１～１１５０７（配列番号１５に由来する）、１１５０８～１１５１４（配列番号１６に由来する）、または、１１５１５～１１５２４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１４９５～１１５００、または、１１５０１～１１５０７、好ましくは、１１４９５～１１５００（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１６２７～１１６３３（配列番号１９８に由来する）、または、１１６３４～１１６４０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１６２７～１１６３３（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１１６８３～１１６８８（配列番号１４に由来する）、１１６８９～１１６９５（配列番号１５に由来する）、１１６９６～１１７０２（配列番号１６に由来する）、または、１１７０３～１１７１２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１６８３～１１６８８、または、１１６８９～１１６９５、より好ましくは、１１６８３～１１６８８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１８１５～１１８２１（配列番号１９８に由来する）、または、１１８２２～１１８２８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１８１５～１１８２１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１８７１～１１８７６（配列番号１４に由来する）、１１８７７～１１８８３（配列番号１５に由来する）、１１８８４～１１８９０（配列番号１６に由来する）、または、１１８９１～１１９００（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１８７１～１１８７６、または、１１８７７～１１８８３、より好ましくは、１１８７１～１１８７６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２００３～１２００９（配列番号１９８に由来する）、または、１２０１０～１２０１６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２００３～１２００９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２０５９～１２０６４（配列番号１４に由来する）、１２０６５～１２０７１（配列番号１５に由来する）、１２０７２～１２０７８（配列番号１６に由来する）、または、１２０７９～１２０８８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２０５９～１２０６４、または、１２０６５～１２０７１、より好ましくは、１２０５９～１２０６４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２１９１～１２１９７（配列番号１９８に由来する）、または、１２１９８～１２２０４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２１９１～１２１９７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｂ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１１５２５～１１５３９（配列番号１４に由来する）、１１５４０～１１５６０（配列番号１５に由来する）、１１５６１～１１５８１（配列番号１６に由来する）、または、１１５８２～１１６２６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１５２５～１１５３９、または、１１５４０～１１５６０、より好ましくは、１１５２５～１１５３９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１６４１～１１６６１（配列番号１９８に由来する）、または、１１６６２～１１６８２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１６４１～１１６６１（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１１７１３～１１７２７（配列番号１４に由来する）、１１７２８～１１７４８（配列番号１５に由来する）、１１７４９～１１７６９（配列番号１６に由来する）、または、１１７７０～１１８１４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１７１３～１１７２７、または、１１７２８～１１７４８、より好ましくは、１１７１３～１１７２７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１８２９～１１８４９（配列番号１９８に由来する）、または、１１８５０～１１８７０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１８２９～１１８４９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１９０１～１１９１５（配列番号１４に由来する）、１１９１６～１１９３６（配列番号１５に由来する）、１１９３７～１１９５７（配列番号１６に由来する）、または、１１９５８～１２００２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１９０１～１１９１５、または、１１９１６～１１９３６、より好ましくは、１１９０１～１１９１５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２０１７～１２０３７（配列番号１９８に由来する）、または、１２０３８～１２０５８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２０１７～１２０３７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２０８９～１２１０３（配列番号１４に由来する）、１２１０４～１２１２４（配列番号１５に由来する）、１２１２５～１２１４５（配列番号１６に由来する）、または、１２１４６～１２１９０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２０８９～１２１０３、または、１２１０４～１２１２４、より好ましくは、１２０８９～１２１０３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２２０５～１２２２５（配列番号１９８に由来する）、または、１２２２６～１２２４６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２２０５～１２２２５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｃ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの３’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２２４７～１２２５２（配列番号１４に由来する）、１２２５３～１２２５８（配列番号１５に由来する）、１２２５９～１２２６５（配列番号１６に由来する）、または、１２２６６～１２２７４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２２４７～１２２５２、または、１２２５３～１２２５８、より好ましくは、１２２４７～１２２５２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２３６２～１２３６８（配列番号１９８に由来する）、または、１２３６９～１２３７６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２３６２～１２３６８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１２４２６～１２４３１（配列番号１４に由来する）、１２４３２～１２４３７（配列番号１５に由来する）、１２４３８～１２４４４（配列番号１６に由来する）、または、１２４４５～１２４５３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２４２６～１２４３１、または、１２４３２～１２４３７、より好ましくは、１２４２６～１２４３１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２５４１～１２５４７（配列番号１９８に由来する）、または、１２５４８～１２５５５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２５４１～１２５４７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２６０５～１２６１０（配列番号１４に由来する）、１２６１１～１２６１６（配列番号１５に由来する）、１２６１７～１２６２３（配列番号１６に由来する）、または、１２６２４～１２６３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２６０５～１２６１０、または、１２６１１～１２６１６、より好ましくは、１２６０５～１２６１０（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２７２０～１２７２６（配列番号１９８に由来する）、または、１２７２７～１２７３４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２７２０～１２７２６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２７８４～１２７８９（配列番号１４）、１２７９０～１２７９５（配列番号１５に由来する）、１２７９６～１２８０２（配列番号１６に由来する）、または、１２８０３～１２８１１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２７８４～１２７８９または、１２７９０～１２７９５、より好ましくは、１２７８４～１２７８９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２８９９～１２９０５（配列番号１９８に由来する）、または、１２９０６～１２９１３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２８９９～１２９０５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｄ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの３’末端モノマー、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２２７５～１２２８９（配列番号１４に由来する）、１２２９０～１２３０４（配列番号１５に由来する）、１２３０５～１２３２５（配列番号１６に由来する）、または、１２３２６～１２３６１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２２７５～１２２８９、または、１２２９０～１２３０４、より好ましくは、１２２７５～１２２８９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２３７７～１２３９７（配列番号１９８に由来する）、または、１２３９８～１２４２５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２３７７～１２３９７（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１２４５４～１２４６８（配列番号１４に由来する）、１２４６９～１２４８３（配列番号１５に由来する）、１２４８４～１２５０４（配列番号１６に由来する）、または、１２５０５～１２５４０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２４５４～１２４６８、または、１２４６９～１２４８３、より好ましくは、１２４５４～１２４６８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２５５６～１２５７６（配列番号１９８に由来する）、または、１２５７７～１２６０４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２５５６～１２５７６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２６３３～１２６４７（配列番号１４に由来する）、１２６４８～１２６６２（配列番号１５に由来する）、１２６６３～１２６８３（配列番号１６に由来する）、または、１２６８４～１２７１９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２６３３～１２６４７、または、１２６４８～１２６６２、より好ましくは、１２６３３～１２６４７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２７３５～１２７５５（配列番号１９８に由来する）、または、１２７５６～１２７８３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２７３５～１２７５５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該オリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２８１２～１２８２６（配列番号１４に由来する）、１２８２７～１２８４１（配列番号１５に由来する）、１２８４２～１２８６２（配列番号１６に由来する）、または、１２８６３～１２８９８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２８１２～１２８２６、または、１２８２７～１２８４１、より好ましくは、１２８１２～１２８２６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２９１４～１２９３４（配列番号１９８に由来する）、または、１２９３５～１２９６２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２９１４～１２９３４（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｅ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、３’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２９６３～１２９６９（配列番号１４に由来する）、１２９７０～１２９７６（配列番号１５に由来する）、１２９７７～１２９８４（配列番号１６に由来する）、または、１２９８５～１２９９４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２９６３～１２９６９、または、１２９７０～１２９７６、より好ましくは、１２９６３～１２９６９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３１１０～１３１１７（配列番号１９８に由来する）、または、１３１１８～１３１２５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３１１０～１３１１７（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１３１８２～１３１８８（配列番号１４に由来する）、１３１８９～１３１９５（配列番号１５に由来する）、１３１９６～１３２０３（配列番号１６に由来する）、または、１３２０４～１３２１３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３１８２～１３１８８、または、１３１８９～１３１９５、より好ましくは、１３１８２～１３１８８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３３２９～１３３３６（配列番号１９８に由来する）、または、１３３３７～１３３４４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３３２９～１３３３６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３４０１～１３４０７（配列番号１４に由来する）、１３４０８～１３４１４（配列番号１５に由来する）、１３４１５～１３４２２（配列番号１６に由来する）、または、１３４２３～１３４３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３４０１～１３４０７、または、１３４０８～１３４１４、より好ましくは、１３４０１～１３４０７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３５４８～１３５５５（配列番号１９８に由来する）、または、１３５５６～１３５６３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３５４８～１３５５５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３６２０～１３６２６（配列番号１４）、１３６２７～１３６３３（配列番号１５に由来する）、１３６３４～１３６４１（配列番号１６に由来する）、または、１３６４２～１３６５１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３６２０～１３６２６、または、１３６２７～１３６３３、より好ましくは、１３６２０～１３６２６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３７６７～１３７７４（配列番号１９８に由来する）、または、１３７７５～１３７８２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３７６７～１３７７４（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｆ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、３’末端モノマー、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２９９５～１３０１５（配列番号１４に由来する）、１３０１６～１３０３６（配列番号１５に由来する）、１３０３７～１３０６４（配列番号１６に由来する）、または、１３０６５～１３１０９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２９９５～１３０１５、または、１３０１６～１３０３６、より好ましくは、１２９９５～１３０１５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３１２６～１３１５３（配列番号１９８に由来する）、または、１３１５４～１３１８１（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３１２６～１３１５３（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１３２１４～１３２３４（配列番号１４に由来する）、１３２３５～１３２５５（配列番号１５に由来する）、１３２５６～１３２８３（配列番号１６に由来する）、または、１３２８４～１３３２８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３２１４～１３２３４、または、１３２３５～１３２５５、より好ましくは、１３２１４～１３２３４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３３４５～１３３７２（配列番号１９８に由来する）、または、１３３７３～１３４００（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３３４５～１３３７２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３４３３～１３４５３（配列番号１４に由来する）、１３４５４～１３４７４（配列番号１５に由来する）、１３４７５～１３５０２（配列番号１６に由来する）、または、１３５０３～１３５４７（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３４３３～１３４５３、または、１３４５４～１３４７４、より好ましくは、１３４３３～１３４５３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３５６４～１３５９１（配列番号１９８に由来する）、または、１３５９２～１３６１９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３５６４～１３５９１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３６５２～１３６７２（配列番号１４に由来する）、１３６７３～１３６９３（配列番号１５に由来する）、１３６９４～１３７２１（配列番号１６に由来する）、または、１３７２２～１３７６６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３６５２～１３６７２、または、１３６７３～１３６９３、より好ましくは、１３６５２～１３６７２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３７８３～１３８１０（配列番号１９８に由来する）、または、１３８１１～１３８３８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３７８３～１３８１０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｇ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１３８３９～１３８４４（配列番号１４に由来する）、１３８４５～１３８５１（配列番号１５に由来する）、１３８５２～１３８５８（配列番号１６に由来する）、または、１３８５９～１３８６８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３８３９～１３８４４、または、１３８４５～１３８５１、より好ましくは、１３８３９～１３８４４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１３９７１～１３９７７（配列番号１９８に由来する）、または、１３９７８～１３９８４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３９７１～１３９７７（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４０２７～１４０３２（配列番号１４に由来する）、１４０３３～１４０３９（配列番号１５に由来する）、１４０４０～１４０４６（配列番号１６に由来する）、または、１４０４７～１４０５６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４０２７～１４０３２、または、１４０３３～１４０３９、より好ましくは、１４０２７～１４０３２（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１４１５９～１４１６５（配列番号１９８に由来する）、または、１４１６６～１４１７２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４１５９～１４１６５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４２１５～１４２２０（配列番号１４に由来する）、１４２２１～１４２２７（配列番号１５に由来する）、１４２２８～１４２３４（配列番号１６に由来する）、または、１４２３５～１４２４４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４２１５～１４２２０、または、１４２２１～１４２２７、より好ましくは、１４２１５～１４２２０（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１４３４７～１４３５３（配列番号１９８に由来する）、または、１４３５４～１４３６０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４３４７～１４３５３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４４０３～１４４０８（配列番号１４に由来する）、１４４０９～１４４１５（配列番号１５に由来する）、１４４１６～１４４２２（配列番号１６に由来する）、または、１４４２３～１４４３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４４０３～１４４０８、または、１４４０９～１４４１５、より好ましくは、１４４０３～１４４０８（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１４５３５～１４５４１（配列番号１９８に由来する）、または、１４５４２～１４５４８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４５３５～１４５４１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｈ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’－末端モノマーの大部分、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１３８６９～１３８８３（配列番号に１４に由来する）、１３８８４～１３９０４（配列番号１５に由来する）、１３９０５～１３９２５（配列番号１６に由来する）、または、１３９２６～１３９７０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３８６９～１３８８３、または、１３８８４～１３９０４、より好ましくは、１３８６９～１３８８３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３９８５～１４００５（配列番号１９８に由来する）、または、１４００６～１４０２６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３９８５～１４００５（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４０５７～１４０７１（配列番号１４に由来する）、１４０７２～１４０９２（配列番号１５に由来する）、１４０９３～１４１１３（配列番号１６に由来する）、または、１４１１４～１４１５８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４０５７～１４０７１、または、１４０７２～１４０９２、より好ましくは、１４０５７～１４０７１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４１７３～１４１９３（配列番号１９８に由来する）、または、１４１９４～１４２１４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４１７３～１４１９３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４２４５～１４２５９（配列番号１４に由来する）、１４２６０～１４２８０（配列番号１５に由来する）、１４２８１～１４３０１（配列番号１６に由来する）、または、１４３０２～１４３４６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４２４５～１４２５９、または、１４２６０～１４２８０、より好ましくは、１４２４５～１４２５９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４３６１～１４３８１（配列番号１９８に由来する）、または、１４３８２～１４４０２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４３６１～１４３８１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４４３３～１４４７７（配列番号１４に由来する）、１４４４８～１４４６８（配列番号１５に由来する）、１４４６９～１４４８９（配列番号１６に由来する）、または、１４４９０～１４５３４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４４３３～１４４４７、または、１４４４８～１４４６８、より好ましくは、１４４３３～１４４４７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４５４９～１４５６９（配列番号１９８に由来する）、または、１４５７０～１４５９０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４５４９～１４５６９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｉ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１４５９１～１４５９６（配列番号に１４に由来する）、１４５９７～１４６０２（配列番号１５に由来する）、１４６０３～１４６０９（配列番号１６に由来する）、または、１４６１０～１４６１８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４５９１～１４５９６、または、１４５９７～１４６０２、より好ましくは、１４５９１～１４５９６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４７０６～１４７１２（配列番号１９８に由来する）、または、１４７１３～１４７２０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４７０６～１４７１２（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４７７０～１４７７５（配列番号１４に由来する）、１４７７６～１４７８１（配列番号１５に由来する）、１４７８２～１４７８８（配列番号１６に由来する）、または、１４７８９～１４７９７（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４７７０～１４７７５、または、１４７７６～１４７８１、より好ましくは、１４７７０～１４７７５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４８８５～１４８９１（配列番号１９８に由来する）、または、１４８９２～１４８９９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４８８５～１４８９１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４９４９～１４９５４（配列番号１４に由来する）、１４９５５～１４９６０（配列番号１５に由来する）、１４９６１～１４９６７（配列番号１６に由来する）、または、１４９６８～１４９７６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４９４９～１４９５４、または、１４９５５～１４９６０、より好ましくは、１４９４９～１４９５４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５０６４～１５０７０（配列番号１９８に由来する）、または、１５０７１～１５０７８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５０６４～１５０７０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５１２８～１５１３３（配列番号１４に由来する）、１５１３４～１５１３９（配列番号１５に由来する）、１５１４０～１５１４６（配列番号１６に由来する）、または、１５１４７～１５１５５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５１２８～１５１３３、または、１５１３４～１５１３９、より好ましくは、１５１２８～１５１３３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５２４３～１５２４９（配列番号１９８に由来する）、または、１５２５０～１５２５７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５２４３～１５２４９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｊ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１４６１９～１４６３３（配列番号１４に由来する）、１４６３４～１４６４８（配列番号１５に由来する）、１４６４９～１４６６９（配列番号１６に由来する）、または、１４６７０～１４７０５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４６１９～１４６３３、または、１４６３４～１４６４８、より好ましくは、１４６１９～１４６３３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４７２１～１４７４１（配列番号１９８に由来する）、または、１４７４２～１４７６９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４７２１～１４７４１（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４７９８～１４８１２（配列番号１４に由来する）、１４８１３～１４８２７（配列番号１５に由来する）、１４８２８～１４８４８（配列番号１６に由来する）、または、１４８４９～１４８８４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４７９８～１４８１２、または、１４８１３～１４８２７、より好ましくは、１４７９８～１４８１２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４９００～１４９２０（配列番号１９８に由来する）、または、１４９２１～１４９４８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４９００～１４９２０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４９７７～１４９９１（配列番号１４に由来する）、１４９９２～１５００６（配列番号１５に由来する）、１５００７～１５０２７（配列番号１６に由来する）、または、１５０２８～１５０６３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４９７７～１４９９１、または、１４９９２～１５００６、より好ましくは、１４９７７～１４９９１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５０７９～１５０９９（配列番号１９８に由来する）、または、１５１００～１５１２７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５０７９～１５０９９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５１５６～１５１７０（配列番号１４に由来する）、１５１７１～１５１８５（配列番号１５に由来する）、１５１８６～１５２０６（配列番号１６に由来する）、または、１５２０７～１５２４２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５１５６～１５１７０、または、１５１７１～１５１８５、より好ましくは、１５１５６～１５１７０（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５２５８～１５２７８（配列番号１９８に由来する）、または、１５２７９～１５３０６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５２５８～１５２７８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｋ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’－末端モノマーの大部分、２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１５３０７～１５３１１（配列番号１４に由来する）、１５３１２～１５３１７（配列番号１５に由来する）、１５３１８～１５３２３（配列番号１６に由来する）、または、１５３２４～１５３３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５３０７～１５３１１、または、１５３１２～１５３１７、より好ましくは、１５３０７～１５３１１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５４０９～１５４１４（配列番号１９８に由来する）、または、１５４１５～１５４２１（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５４０９～１５４１４（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５４５８～１５４６２（配列番号１４に由来する）、１５４６３～１５４６８（配列番号１５に由来する）、１５４６９～１５４７４（配列番号１６に由来する）、または、１５４７５～１５４８３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５４５８～１５４６２、または、１５４６３～１５４６８、より好ましくは、１５４５８～１５４６２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５５６０～１５５６５（配列番号１９８に由来する）、または、１５５６６～１５５７２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５５６０～１５５６５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５６０９～１５６１３（配列番号１４に由来する）、１５６１４～１５６１９（配列番号１５に由来する）、１５６２０～１５６２５（配列番号１６に由来する）、または、１５６２６～１５６３４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５６０９～１５６１３、または、１５６１４～１５６１９、より好ましくは、１５６０９～１５６１３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５７１１～１５７１６（配列番号１９８に由来する）、または、１５７１７～１５７２３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５７１１～１５７１６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５７６０～１５７６４（配列番号１４に由来する）、１５７６５～１５７７０（配列番号１５に由来する）、１５７７１～１５７７６（配列番号１６に由来する）、または、１５７７７～１５７８５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５７６０～１５７６４、または、１５７６５～１５７７０、より好ましくは、１５７６０～１５７６４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５８６２～１５８６７（配列番号１９８に由来する）、または、１５８６８～１５８７４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５８６２～１５８６７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｌ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’－末端モノマーの大部分、２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１５３３３～１５３４２（配列番号１４に由来する）、１５３４３～１５３５７（配列番号１５に由来する）、１５３５８～１５３７２（配列番号１６に由来する）、または、１５３７３～１５４０８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５３３３～１５３４２、または、１５３４３～１５３５７、より好ましくは、１５３３３～１５３４２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５４２２～１５４３６（配列番号１９８に由来する）、または、１５４３７～１５４５７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５４２２～１５４３６（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５４８４～１５４９３（配列番号１４に由来する）、１５４９４～１５５０８（配列番号１５に由来する）、１５５０９～１５５２３（配列番号１６に由来する）、または、１５５２４～１５５５９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５４８４～１５４９３、または、１５４９４～１５５０８、より好ましくは、１５４８４～１５４９３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５５７３～１５５８７（配列番号１９８に由来する）、または、１５５８８～１５６０８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５５７３～１５５８７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５６３５～１５６４４（配列番号１４に由来する）、１５６４５～１５６５９（配列番号１５に由来する）、１５６６０～１５６７４（配列番号１６に由来する）、または、１５６７５～１５７１０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５６３５～１５６４４、または、１５６４５～１５６５９、より好ましくは、１５６３５～１５６４４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５７２４～１５７３８（配列番号１９８に由来する）、または、１５７３９～１５７５９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５７２４～１５７３８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５７８６～１５７９５（配列番号１４に由来する）、１５７９６～１５８１０（配列番号１５に由来する）、１５８１１～１５８２５（配列番号１６に由来する）、または、１５８２６～１５８６１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５７８６～１５７９５、または、１５７９６～１５８１０、より好ましくは、１５７８６～１５７９５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５８７５～１５８８９（配列番号１９８に由来する）、または、１５８９０～１５９１０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５８７５～１５８８９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。
ａ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１１４９５～１１５００（配列番号１４に由来する）、１１５０１～１１５０７（配列番号１５に由来する）、１１５０８～１１５１４（配列番号１６に由来する）、または、１１５１５～１１５２４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１４９５～１１５００、または、１１５０１～１１５０７、好ましくは、１１４９５～１１５００（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１６２７～１１６３３（配列番号１９８に由来する）、または、１１６３４～１１６４０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１６２７～１１６３３（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１１６８３～１１６８８（配列番号１４に由来する）、１１６８９～１１６９５（配列番号１５に由来する）、１１６９６～１１７０２（配列番号１６に由来する）、または、１１７０３～１１７１２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１６８３～１１６８８、または、１１６８９～１１６９５、より好ましくは、１１６８３～１１６８８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１８１５～１１８２１（配列番号１９８に由来する）、または、１１８２２～１１８２８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１８１５～１１８２１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１８７１～１１８７６（配列番号１４に由来する）、１１８７７～１１８８３（配列番号１５に由来する）、１１８８４～１１８９０（配列番号１６に由来する）、または、１１８９１～１１９００（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１８７１～１１８７６、または、１１８７７～１１８８３、より好ましくは、１１８７１～１１８７６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２００３～１２００９（配列番号１９８に由来する）、または、１２０１０～１２０１６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２００３～１２００９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２０５９～１２０６４（配列番号１４に由来する）、１２０６５～１２０７１（配列番号１５に由来する）、１２０７２～１２０７８（配列番号１６に由来する）、または、１２０７９～１２０８８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２０５９～１２０６４、または、１２０６５～１２０７１、より好ましくは、１２０５９～１２０６４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２１９１～１２１９７（配列番号１９８に由来する）、または、１２１９８～１２２０４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２１９１～１２１９７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｂ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１１５２５～１１５３９（配列番号１４に由来する）、１１５４０～１１５６０（配列番号１５に由来する）、１１５６１～１１５８１（配列番号１６に由来する）、または、１１５８２～１１６２６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１５２５～１１５３９、または、１１５４０～１１５６０、より好ましくは、１１５２５～１１５３９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１６４１～１１６６１（配列番号１９８に由来する）、または、１１６６２～１１６８２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１６４１～１１６６１（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１１７１３～１１７２７（配列番号１４に由来する）、１１７２８～１１７４８（配列番号１５に由来する）、１１７４９～１１７６９（配列番号１６に由来する）、または、１１７７０～１１８１４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１７１３～１１７２７、または、１１７２８～１１７４８、より好ましくは、１１７１３～１１７２７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１１８２９～１１８４９（配列番号１９８に由来する）、または、１１８５０～１１８７０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１１８２９～１１８４９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１１９０１～１１９１５（配列番号１４に由来する）、１１９１６～１１９３６（配列番号１５に由来する）、１１９３７～１１９５７（配列番号１６に由来する）、または、１１９５８～１２００２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１１９０１～１１９１５、または、１１９１６～１１９３６、より好ましくは、１１９０１～１１９１５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２０１７～１２０３７（配列番号１９８に由来する）、または、１２０３８～１２０５８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２０１７～１２０３７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２０８９～１２１０３（配列番号１４に由来する）、１２１０４～１２１２４（配列番号１５に由来する）、１２１２５～１２１４５（配列番号１６に由来する）、または、１２１４６～１２１９０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２０８９～１２１０３、または、１２１０４～１２１２４、より好ましくは、１２０８９～１２１０３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２２０５～１２２２５（配列番号１９８に由来する）、または、１２２２６～１２２４６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２２０５～１２２２５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｃ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの３’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２２４７～１２２５２（配列番号１４に由来する）、１２２５３～１２２５８（配列番号１５に由来する）、１２２５９～１２２６５（配列番号１６に由来する）、または、１２２６６～１２２７４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２２４７～１２２５２、または、１２２５３～１２２５８、より好ましくは、１２２４７～１２２５２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２３６２～１２３６８（配列番号１９８に由来する）、または、１２３６９～１２３７６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２３６２～１２３６８（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１２４２６～１２４３１（配列番号１４に由来する）、１２４３２～１２４３７（配列番号１５に由来する）、１２４３８～１２４４４（配列番号１６に由来する）、または、１２４４５～１２４５３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２４２６～１２４３１、または、１２４３２～１２４３７、より好ましくは、１２４２６～１２４３１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２５４１～１２５４７（配列番号１９８に由来する）、または、１２５４８～１２５５５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２５４１～１２５４７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２６０５～１２６１０（配列番号１４に由来する）、１２６１１～１２６１６（配列番号１５に由来する）、１２６１７～１２６２３（配列番号１６に由来する）、または、１２６２４～１２６３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２６０５～１２６１０、または、１２６１１～１２６１６、より好ましくは、１２６０５～１２６１０（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２７２０～１２７２６（配列番号１９８に由来する）、または、１２７２７～１２７３４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２７２０～１２７２６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２７８４～１２７８９（配列番号１４）、１２７９０～１２７９５（配列番号１５に由来する）、１２７９６～１２８０２（配列番号１６に由来する）、または、１２８０３～１２８１１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２７８４～１２７８９または、１２７９０～１２７９５、より好ましくは、１２７８４～１２７８９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２８９９～１２９０５（配列番号１９８に由来する）、または、１２９０６～１２９１３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２８９９～１２９０５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｄ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの３’末端モノマー、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２２７５～１２２８９（配列番号１４に由来する）、１２２９０～１２３０４（配列番号１５に由来する）、１２３０５～１２３２５（配列番号１６に由来する）、または、１２３２６～１２３６１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２２７５～１２２８９、または、１２２９０～１２３０４、より好ましくは、１２２７５～１２２８９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２３７７～１２３９７（配列番号１９８に由来する）、または、１２３９８～１２４２５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２３７７～１２３９７（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１２４５４～１２４６８（配列番号１４に由来する）、１２４６９～１２４８３（配列番号１５に由来する）、１２４８４～１２５０４（配列番号１６に由来する）、または、１２５０５～１２５４０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２４５４～１２４６８、または、１２４６９～１２４８３、より好ましくは、１２４５４～１２４６８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２５５６～１２５７６（配列番号１９８に由来する）、または、１２５７７～１２６０４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２５５６～１２５７６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２６３３～１２６４７（配列番号１４に由来する）、１２６４８～１２６６２（配列番号１５に由来する）、１２６６３～１２６８３（配列番号１６に由来する）、または、１２６８４～１２７１９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２６３３～１２６４７、または、１２６４８～１２６６２、より好ましくは、１２６３３～１２６４７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２７３５～１２７５５（配列番号１９８に由来する）、または、１２７５６～１２７８３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２７３５～１２７５５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該オリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１２８１２～１２８２６（配列番号１４に由来する）、１２８２７～１２８４１（配列番号１５に由来する）、１２８４２～１２８６２（配列番号１６に由来する）、または、１２８６３～１２８９８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２８１２～１２８２６、または、１２８２７～１２８４１、より好ましくは、１２８１２～１２８２６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１２９１４～１２９３４（配列番号１９８に由来する）、または、１２９３５～１２９６２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１２９１４～１２９３４（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｅ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、３’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２９６３～１２９６９（配列番号１４に由来する）、１２９７０～１２９７６（配列番号１５に由来する）、１２９７７～１２９８４（配列番号１６に由来する）、または、１２９８５～１２９９４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２９６３～１２９６９、または、１２９７０～１２９７６、より好ましくは、１２９６３～１２９６９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３１１０～１３１１７（配列番号１９８に由来する）、または、１３１１８～１３１２５（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３１１０～１３１１７（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１３１８２～１３１８８（配列番号１４に由来する）、１３１８９～１３１９５（配列番号１５に由来する）、１３１９６～１３２０３（配列番号１６に由来する）、または、１３２０４～１３２１３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３１８２～１３１８８、または、１３１８９～１３１９５、より好ましくは、１３１８２～１３１８８（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３３２９～１３３３６（配列番号１９８に由来する）、または、１３３３７～１３３４４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３３２９～１３３３６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３４０１～１３４０７（配列番号１４に由来する）、１３４０８～１３４１４（配列番号１５に由来する）、１３４１５～１３４２２（配列番号１６に由来する）、または、１３４２３～１３４３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３４０１～１３４０７、または、１３４０８～１３４１４、より好ましくは、１３４０１～１３４０７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３５４８～１３５５５（配列番号１９８に由来する）、または、１３５５６～１３５６３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３５４８～１３５５５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３６２０～１３６２６（配列番号１４）、１３６２７～１３６３３（配列番号１５に由来する）、１３６３４～１３６４１（配列番号１６に由来する）、または、１３６４２～１３６５１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３６２０～１３６２６、または、１３６２７～１３６３３、より好ましくは、１３６２０～１３６２６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３７６７～１３７７４（配列番号１９８に由来する）、または、１３７７５～１３７８２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３７６７～１３７７４（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｆ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、３’末端モノマー、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１２９９５～１３０１５（配列番号１４に由来する）、１３０１６～１３０３６（配列番号１５に由来する）、１３０３７～１３０６４（配列番号１６に由来する）、または、１３０６５～１３１０９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１２９９５～１３０１５、または、１３０１６～１３０３６、より好ましくは、１２９９５～１３０１５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３１２６～１３１５３（配列番号１９８に由来する）、または、１３１５４～１３１８１（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３１２６～１３１５３（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１３２１４～１３２３４（配列番号１４に由来する）、１３２３５～１３２５５（配列番号１５に由来する）、１３２５６～１３２８３（配列番号１６に由来する）、または、１３２８４～１３３２８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３２１４～１３２３４、または、１３２３５～１３２５５、より好ましくは、１３２１４～１３２３４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３３４５～１３３７２（配列番号１９８に由来する）、または、１３３７３～１３４００（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３３４５～１３３７２（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３４３３～１３４５３（配列番号１４に由来する）、１３４５４～１３４７４（配列番号１５に由来する）、１３４７５～１３５０２（配列番号１６に由来する）、または、１３５０３～１３５４７（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３４３３～１３４５３、または、１３４５４～１３４７４、より好ましくは、１３４３３～１３４５３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３５６４～１３５９１（配列番号１９８に由来する）、または、１３５９２～１３６１９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３５６４～１３５９１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１３６５２～１３６７２（配列番号１４に由来する）、１３６７３～１３６９３（配列番号１５に由来する）、１３６９４～１３７２１（配列番号１６に由来する）、または、１３７２２～１３７６６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３６５２～１３６７２、または、１３６７３～１３６９３、より好ましくは、１３６５２～１３６７２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３７８３～１３８１０（配列番号１９８に由来する）、または、１３８１１～１３８３８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３７８３～１３８１０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｇ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’末端モノマー、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１３８３９～１３８４４（配列番号１４に由来する）、１３８４５～１３８５１（配列番号１５に由来する）、１３８５２～１３８５８（配列番号１６に由来する）、または、１３８５９～１３８６８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３８３９～１３８４４、または、１３８４５～１３８５１、より好ましくは、１３８３９～１３８４４（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１３９７１～１３９７７（配列番号１９８に由来する）、または、１３９７８～１３９８４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３９７１～１３９７７（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４０２７～１４０３２（配列番号１４に由来する）、１４０３３～１４０３９（配列番号１５に由来する）、１４０４０～１４０４６（配列番号１６に由来する）、または、１４０４７～１４０５６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４０２７～１４０３２、または、１４０３３～１４０３９、より好ましくは、１４０２７～１４０３２（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１４１５９～１４１６５（配列番号１９８に由来する）、または、１４１６６～１４１７２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４１５９～１４１６５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４２１５～１４２２０（配列番号１４に由来する）、１４２２１～１４２２７（配列番号１５に由来する）、１４２２８～１４２３４（配列番号１６に由来する）、または、１４２３５～１４２４４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４２１５～１４２２０、または、１４２２１～１４２２７、より好ましくは、１４２１５～１４２２０（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１４３４７～１４３５３（配列番号１９８に由来する）、または、１４３５４～１４３６０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４３４７～１４３５３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４４０３～１４４０８（配列番号１４に由来する）、１４４０９～１４４１５（配列番号１５に由来する）、１４４１６～１４４２２（配列番号１６に由来する）、または、１４４２３～１４４３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４４０３～１４４０８、または、１４４０９～１４４１５、より好ましくは、１４４０３～１４４０８（第１のオリゴヌクレオチド）、または、１４５３５～１４５４１（配列番号１９８に由来する）、または、１４５４２～１４５４８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４５３５～１４５４１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｈ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’－末端モノマーの大部分、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１３８６９～１３８８３（配列番号に１４に由来する）、１３８８４～１３９０４（配列番号１５に由来する）、１３９０５～１３９２５（配列番号１６に由来する）、または、１３９２６～１３９７０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１３８６９～１３８８３、または、１３８８４～１３９０４、より好ましくは、１３８６９～１３８８３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１３９８５～１４００５（配列番号１９８に由来する）、または、１４００６～１４０２６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１３９８５～１４００５（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４０５７～１４０７１（配列番号１４に由来する）、１４０７２～１４０９２（配列番号１５に由来する）、１４０９３～１４１１３（配列番号１６に由来する）、または、１４１１４～１４１５８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４０５７～１４０７１、または、１４０７２～１４０９２、より好ましくは、１４０５７～１４０７１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４１７３～１４１９３（配列番号１９８に由来する）、または、１４１９４～１４２１４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４１７３～１４１９３（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４２４５～１４２５９（配列番号１４に由来する）、１４２６０～１４２８０（配列番号１５に由来する）、１４２８１～１４３０１（配列番号１６に由来する）、または、１４３０２～１４３４６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４２４５～１４２５９、または、１４２６０～１４２８０、より好ましくは、１４２４５～１４２５９（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４３６１～１４３８１（配列番号１９８に由来する）、または、１４３８２～１４４０２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４３６１～１４３８１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４４３３～１４４７７（配列番号１４に由来する）、１４４４８～１４４６８（配列番号１５に由来する）、１４４６９～１４４８９（配列番号１６に由来する）、または、１４４９０～１４５３４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４４３３～１４４４７、または、１４４４８～１４４６８、より好ましくは、１４４３３～１４４４７（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４５４９～１４５６９（配列番号１９８に由来する）、または、１４５７０～１４５９０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４５４９～１４５６９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｉ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１４５９１～１４５９６（配列番号に１４に由来する）、１４５９７～１４６０２（配列番号１５に由来する）、１４６０３～１４６０９（配列番号１６に由来する）、または、１４６１０～１４６１８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４５９１～１４５９６、または、１４５９７～１４６０２、より好ましくは、１４５９１～１４５９６（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４７０６～１４７１２（配列番号１９８に由来する）、または、１４７１３～１４７２０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４７０６～１４７１２（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４７７０～１４７７５（配列番号１４に由来する）、１４７７６～１４７８１（配列番号１５に由来する）、１４７８２～１４７８８（配列番号１６に由来する）、または、１４７８９～１４７９７（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４７７０～１４７７５、または、１４７７６～１４７８１、より好ましくは、１４７７０～１４７７５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４８８５～１４８９１（配列番号１９８に由来する）、または、１４８９２～１４８９９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４８８５～１４８９１（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４９４９～１４９５４（配列番号１４に由来する）、１４９５５～１４９６０（配列番号１５に由来する）、１４９６１～１４９６７（配列番号１６に由来する）、または、１４９６８～１４９７６（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４９４９～１４９５４、または、１４９５５～１４９６０、より好ましくは、１４９４９～１４９５４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５０６４～１５０７０（配列番号１９８に由来する）、または、１５０７１～１５０７８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５０６４～１５０７０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５１２８～１５１３３（配列番号１４に由来する）、１５１３４～１５１３９（配列番号１５に由来する）、１５１４０～１５１４６（配列番号１６に由来する）、または、１５１４７～１５１５５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５１２８～１５１３３、または、１５１３４～１５１３９、より好ましくは、１５１２８～１５１３３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５２４３～１５２４９（配列番号１９８に由来する）、または、１５２５０～１５２５７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５２４３～１５２４９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｊ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１４６１９～１４６３３（配列番号１４に由来する）、１４６３４～１４６４８（配列番号１５に由来する）、１４６４９～１４６６９（配列番号１６に由来する）、または、１４６７０～１４７０５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４６１９～１４６３３、または、１４６３４～１４６４８、より好ましくは、１４６１９～１４６３３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４７２１～１４７４１（配列番号１９８に由来する）、または、１４７４２～１４７６９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４７２１～１４７４１（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１４７９８～１４８１２（配列番号１４に由来する）、１４８１３～１４８２７（配列番号１５に由来する）、１４８２８～１４８４８（配列番号１６に由来する）、または、１４８４９～１４８８４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４７９８～１４８１２、または、１４８１３～１４８２７、より好ましくは、１４７９８～１４８１２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１４９００～１４９２０（配列番号１９８に由来する）、または、１４９２１～１４９４８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１４９００～１４９２０（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１４９７７～１４９９１（配列番号１４に由来する）、１４９９２～１５００６（配列番号１５に由来する）、１５００７～１５０２７（配列番号１６に由来する）、または、１５０２８～１５０６３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１４９７７～１４９９１、または、１４９９２～１５００６、より好ましくは、１４９７７～１４９９１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５０７９～１５０９９（配列番号１９８に由来する）、または、１５１００～１５１２７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５０７９～１５０９９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５１５６～１５１７０（配列番号１４に由来する）、１５１７１～１５１８５（配列番号１５に由来する）、１５１８６～１５２０６（配列番号１６に由来する）、または、１５２０７～１５２４２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５１５６～１５１７０、または、１５１７１～１５１８５、より好ましくは、１５１５６～１５１７０（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５２５８～１５２７８（配列番号１９８に由来する）、または、１５２７９～１５３０６（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５２５８～１５２７８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｋ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’－末端モノマーの大部分、２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、１つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１５３０７～１５３１１（配列番号１４に由来する）、１５３１２～１５３１７（配列番号１５に由来する）、１５３１８～１５３２３（配列番号１６に由来する）、または、１５３２４～１５３３２（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５３０７～１５３１１、または、１５３１２～１５３１７、より好ましくは、１５３０７～１５３１１（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５４０９～１５４１４（配列番号１９８に由来する）、または、１５４１５～１５４２１（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５４０９～１５４１４（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５４５８～１５４６２（配列番号１４に由来する）、１５４６３～１５４６８（配列番号１５に由来する）、１５４６９～１５４７４（配列番号１６に由来する）、または、１５４７５～１５４８３（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５４５８～１５４６２、または、１５４６３～１５４６８、より好ましくは、１５４５８～１５４６２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５５６０～１５５６５（配列番号１９８に由来する）、または、１５５６６～１５５７２（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５５６０～１５５６５（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５６０９～１５６１３（配列番号１４に由来する）、１５６１４～１５６１９（配列番号１５に由来する）、１５６２０～１５６２５（配列番号１６に由来する）、または、１５６２６～１５６３４（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５６０９～１５６１３、または、１５６１４～１５６１９、より好ましくは、１５６０９～１５６１３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５７１１～１５７１６（配列番号１９８に由来する）、または、１５７１７～１５７２３（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５７１１～１５７１６（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５７６０～１５７６４（配列番号１４に由来する）、１５７６５～１５７７０（配列番号１５に由来する）、１５７７１～１５７７６（配列番号１６に由来する）、または、１５７７７～１５７８５（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５７６０～１５７６４、または、１５７６５～１５７７０、より好ましくは、１５７６０～１５７６４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５８６２～１５８６７（配列番号１９８に由来する）、または、１５８６８～１５８７４（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５８６２～１５８６７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される；または、
ｌ）当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドの２つの５’－末端モノマーの大部分、２つの３’－末端モノマーの大部分、及び、２つの非末端モノマーは、ＢＮＡスキャフォールド修飾を含み、配列番号１５３３３～１５３４２（配列番号１４に由来する）、１５３４３～１５３５７（配列番号１５に由来する）、１５３５８～１５３７２（配列番号１６に由来する）、または、１５３７３～１５４０８（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５３３３～１５３４２、または、１５３４３～１５３５７、より好ましくは、１５３３３～１５３４２（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５４２２～１５４３６（配列番号１９８に由来する）、または、１５４３７～１５４５７（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５４２２～１５４３６（第２のオリゴヌクレオチド）のいずれか１つで表される、好ましくは、
ｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５４８４～１５４９３（配列番号１４に由来する）、１５４９４～１５５０８（配列番号１５に由来する）、１５５０９～１５５２３（配列番号１６に由来する）、または、１５５２４～１５５５９（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５４８４～１５４９３、または、１５４９４～１５５０８、より好ましくは、１５４８４～１５４９３（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５５７３～１５５８７（配列番号１９８に由来する）、または、１５５８８～１５６０８（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５５７３～１５５８７（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５６３５～１５６４４（配列番号１４に由来する）、１５６４５～１５６５９（配列番号１５に由来する）、１５６６０～１５６７４（配列番号１６に由来する）、または、１５６７５～１５７１０（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５６３５～１５６４４、または、１５６４５～１５６５９、より好ましくは、１５６３５～１５６４４（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５７２４～１５７３８（配列番号１９８に由来する）、または、１５７３９～１５７５９（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５７２４～１５７３８（第２のオリゴヌクレオチド）で表される、または、
ｉｉｉ．当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのすべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１５７８６～１５７９５（配列番号１４に由来する）、１５７９６～１５８１０（配列番号１５に由来する）、１５８１１～１５８２５（配列番号１６に由来する）、または、１５８２６～１５８６１（配列番号１７に由来する）、好ましくは、１５７８６～１５７９５、または、１５７９６～１５８１０、より好ましくは、１５７８６～１５７９５（第１のオリゴヌクレオチド）；または、１５８７５～１５８８９（配列番号１９８に由来する）、または、１５８９０～１５９１０（配列番号１９９に由来する）、より好ましくは、１５８７５～１５８８９（第２のオリゴヌクレオチド）で表される。
【0140】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物の当該第１のオリゴヌクレオチドが、本明細書で先に定義したように、配列番号１４、１５、１６、１７、または、１８で表される配列を含む、または、それからなるヌクレオチド配列、または、そのフラグメントで表される場合、当該ヌクレオチド配列の１つ以上のモノマーは、以下のように、ＢＮＡスキャフォールド修飾、架橋核酸スキャフォールド修飾、より好ましくは、ＬＮＡ修飾を含む（表１及び表２を参照されたい）：
（ｉ）配列番号１４で表される場合：
配列番号１５９１１～１５９２２のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５９７７～１５９８８のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０４３～１６０５４のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１０９～１６１２０のいずれか１つで表される、または、
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１５９７７～１５９８８のいずれか１つで表される；
（ｉｉ）配列番号１５で表される場合：
配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５９８９、または、１５９９０で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０５５、または、１６０５６で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１２１、または、１６１２２のいずれか１つで表される、または、
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１５９８９、または、１５９９０で表される；
（ｉｉｉ）配列番号１６で表される場合：
配列番号１５９２５～１５９３４のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５９９１～１６０００のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０５７～１６０６６のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１２３～１６１３２のいずれか１つで表される、または、
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１５９９１～１６０００いずれか１つで表される；
（ｉｖ）配列番号１７で表される場合：
配列番号１５９３５～１５９４５のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６００１～１６０１１のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０６７～１６０７７のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１３３～１６１４３のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６００１～１６０１１いずれか１つで表される；
（ｖ）配列番号１８で表される場合：
配列番号１５９４６、または、１５９４７、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０１２、または、１６０１３で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０７８、または、１６０７９で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１４４、または、１６１４５で表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０１２、または、１６０１３で表される；
及び／または、本発明の化合物の当該第２のオリゴヌクレオチドが、本明細書で先に定義したように、配列番号１９８、１９９、２００、または、２０１で表される配列を含む、または、それからなるヌクレオチド配列、または、そのフラグメントで表される場合、当該ヌクレオチド配列の１つ以上のモノマーは、以下のように、ＢＮＡスキャフォールド修飾、架橋核酸スキャフォールド修飾、より好ましくは、ＬＮＡ修飾を含む：
（ｉ）配列番号１９８で表される場合：
配列番号１５９４８～１５９６２のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０１４～１６０２８のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０８０～１６０９４のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１４６～１６１６０のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０１４～１６０２８のいずれか１つで表される；
（ｉｉ）配列番号１９９で表される場合：
配列番号１５９６３～１５９７２のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０２９～１６０３８のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０９５～１６１０４のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１６１～１６１７０のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０２９～１６０３８のいずれか１つで表される；
（ｉｉｉ）配列番号２００で表される場合：
配列番号１５９７３～１５９７５のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０３９～１６０４１のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１０５～１６１０７のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１７１～１６１７３のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０３９～１６０４１のいずれか１つで表される；
（ｉｖ）配列番号２０１で表される場合：
配列番号１５９７６、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０４２で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１０８で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１７４で表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０４２で表される。
（ｉ）配列番号１４で表される場合：
配列番号１５９１１～１５９２２のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５９７７～１５９８８のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０４３～１６０５４のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１０９～１６１２０のいずれか１つで表される、または、
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１５９７７～１５９８８のいずれか１つで表される；
（ｉｉ）配列番号１５で表される場合：
配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５９８９、または、１５９９０で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０５５、または、１６０５６で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１２１、または、１６１２２のいずれか１つで表される、または、
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１５９８９、または、１５９９０で表される；
（ｉｉｉ）配列番号１６で表される場合：
配列番号１５９２５～１５９３４のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１５９９１～１６０００のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０５７～１６０６６のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１２３～１６１３２のいずれか１つで表される、または、
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１５９９１～１６０００いずれか１つで表される；
（ｉｖ）配列番号１７で表される場合：
配列番号１５９３５～１５９４５のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６００１～１６０１１のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０６７～１６０７７のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１３３～１６１４３のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６００１～１６０１１いずれか１つで表される；
（ｖ）配列番号１８で表される場合：
配列番号１５９４６、または、１５９４７、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０１２、または、１６０１３で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０７８、または、１６０７９で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１４４、または、１６１４５で表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０１２、または、１６０１３で表される；
及び／または、本発明の化合物の当該第２のオリゴヌクレオチドが、本明細書で先に定義したように、配列番号１９８、１９９、２００、または、２０１で表される配列を含む、または、それからなるヌクレオチド配列、または、そのフラグメントで表される場合、当該ヌクレオチド配列の１つ以上のモノマーは、以下のように、ＢＮＡスキャフォールド修飾、架橋核酸スキャフォールド修飾、より好ましくは、ＬＮＡ修飾を含む：
（ｉ）配列番号１９８で表される場合：
配列番号１５９４８～１５９６２のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０１４～１６０２８のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０８０～１６０９４のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１４６～１６１６０のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０１４～１６０２８のいずれか１つで表される；
（ｉｉ）配列番号１９９で表される場合：
配列番号１５９６３～１５９７２のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０２９～１６０３８のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６０９５～１６１０４のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１６１～１６１７０のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０２９～１６０３８のいずれか１つで表される；
（ｉｉｉ）配列番号２００で表される場合：
配列番号１５９７３～１５９７５のいずれか１つ、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０３９～１６０４１のいずれかで表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１０５～１６１０７のいずれか１つで表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１７１～１６１７３のいずれか１つで表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０３９～１６０４１のいずれか１つで表される；
（ｉｖ）配列番号２０１で表される場合：
配列番号１５９７６、好ましくは：
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、配列番号１６０４２で表される、または、
－ すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１０８で表される、または、
－ すべてのシトシン塩基は、５－メチルシトシンであり、かつ、すべてのウラシル塩基は、５－メチルウラシルであり、配列番号１６１７４で表される；
－ より好ましくは、すべてのシトシン塩基は、５－メチル化しており、配列番号１６０４２で表される。
【0141】
好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。
【0142】
化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、本明細書で先に定義したように、好ましくは、少なくとも１つの２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーと、任意のホスホロチオエート主鎖結合を含み、より好ましくは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それらからなる。
【0143】
したがって、より好ましい実施形態では、本発明は、好ましくは、連結部分で互いに連結した第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなる、エクソン５１をスキップするための化合物を提供するものであって、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは：
ｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）、または、
ｉｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）のいずれか１つのフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは、少なくとも９５％、より好ましくは、少なくとも９７％が同一であるヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される；
及び／または、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは：
ｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）、または、
ｉｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）のいずれか１つのフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは、少なくとも９５％、より好ましくは、少なくとも９７％が同一であるヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される、
当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、当該配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の内部に位置している。
ｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）、または、
ｉｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）のいずれか１つのフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１５９１１～１５９２２、好ましくは、１５９７７～１５９８８（配列番号１４に由来する）、配列番号１５９２３、または、１５９２４、好ましくは、１５９８９、または、１５９９０（配列番号１５に由来する）、配列番号１５９２５～１５９３４、好ましくは、１５９９１～１６０００（配列番号１６に由来する）、配列番号１５９３５～１５９４５、好ましくは、１６００１～１６０１１（配列番号１７に由来する）、または、１５９４６、または、１５９４７、好ましくは、１６０１２、または、１６０１３（配列番号１８に由来する）のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは、少なくとも９５％、より好ましくは、少なくとも９７％が同一であるヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される；
及び／または、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは：
ｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）、または、
ｉｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）のいずれか１つのフラグメント、または、
ｉｉｉ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドを加えている配列、または、
ｉｖ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）から、１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのヌクレオチドが欠失している配列、または、
ｖ）配列番号１５９４８～１５９６２、好ましくは、１６０１４～１６０２８（配列番号１９８に由来する）、配列番号１５９６３～１５９７２、好ましくは、１６０２９～１６０３８（配列番号１９９に由来する）、配列番号１５９７３～１５９７５、好ましくは、１６０３９～１６１０７（配列番号２００に由来する）、または、配列番号１５９７６、好ましくは、１６０４２（配列番号２０１に由来する）のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％、好ましくは、少なくとも９５％、より好ましくは、少なくとも９７％が同一であるヌクレオチド配列、
のいずれか１つを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される、
当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、当該配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の内部に位置している。
【0144】
好ましくは、本発明の化合物の当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは別個のものであり、より好ましくは、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列は、別個の配列番号で表される。
【0145】
当該「１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つのさらなるヌクレオチド」は、所与の配列番号の５’及び／または３’側に存在し得る。
【0146】
当該「１つ、２つ、３つ、４つ、または、５つの欠失ヌクレオチド」は、所与の配列番号の５’及び／または３’側に欠失があるヌクレオチドとし得る。
【0147】
また、このことに関連して、２０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに、１つ、または、２つのミスマッチ（複数可）、または、４０個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドに、１つ～４つのミスマッチを有することを許容する。１０～３３個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは、本明細書で先に定義したように、０個、１つ、２つ、または、３つのミスマッチが存在しており、好ましくは、０個、１つ、または、２つのミスマッチが存在する。１６～２２個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは、０個、１つ、２つのミスマッチが存在し得る、好ましくは、０個、または、１つのミスマッチが存在する。
【0148】
化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、本明細書で先に定義したように、好ましくは、少なくとも１つの２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマー、及び、任意に、ホスホロチオエート主鎖結合を含み、より好ましくは、ホスホロチオエート主鎖結合で連結した２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマーを含む、または、それらからなる。
表１：化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの好ましいＢＮＡ修飾配列
表２：化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのより好ましいＢＮＡ修飾配列
表１：化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの好ましいＢＮＡ修飾配列
【表1】
表２：化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのより好ましいＢＮＡ修飾配列
【表2】
【0149】
したがって、より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは、ジストロフィンのプレｍＲＮＡのエクソン５１をスキップするためのものであり、配列番号１５９８０、１６１４５、または、１６１４４、より好ましくは、配列番号１５９８０を含む、または、これらからなるヌクレオチド配列で表される第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、配列番号１６０２６、１６１７４、１６１７２、または、１６１７１、より好ましくは、配列番号１６０２６を含む、または、それらからなるヌクレオチド配列で表される第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなるものであり、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、（「連結部分」の標題の節で説明したように）連結部分で互いに連結しており、好ましくは、当該連結部分は、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）である。
【0150】
当該配列番号１５９８０は、配列
で表される。当該配列番号１６１４５は、配列
で表される。当該配列番号１６１４４は、配列
で表される。当該配列番号１６０２６は、配列
で表される。当該配列番号１６１７４は、配列
で表される。当該配列番号１６１７２は、配列
で表される。当該配列番号１６１７１は、配列
で表される。Ｃ*は、５－メチルシトシンであり、Ｔは、５－メチルウラシルである。
【数1】
で表される。当該配列番号１６１４５は、配列
【数2】
で表される。当該配列番号１６１４４は、配列
【数3】
で表される。当該配列番号１６０２６は、配列
【数4】
で表される。当該配列番号１６１７４は、配列
【数5】
で表される。当該配列番号１６１７２は、配列
【数6】
で表される。当該配列番号１６１７１は、配列
【数7】
で表される。Ｃ*は、５－メチルシトシンであり、Ｔは、５－メチルウラシルである。
【0151】
本発明との関連で、本発明の化合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置は、互換可能である。したがって、本発明の好ましい化合物は：
ｉ）配列番号１６３３５
または、配列番号１６３３６
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｉｉ）配列番号１６３３７
または、配列番号１６３３８
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、または、
ｉｉｉ）配列番号１６３３９
または、配列番号１６３４０
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｉｖ）配列番号１６３４１
または、配列番号１６３４２
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、または、
ｖ）配列番号１６３４３
または、配列番号１６３４４
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｖｉ）配列番号１６３４５
または、配列番号１６３４６
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、または、
ｖｉｉ）配列番号１６３４７
または、配列番号１６３４８
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６３４９
または、配列番号１６３５０
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、で表すことができる。
ｉ）配列番号１６３３５
【数8】
または、配列番号１６３３６
【数9】
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｉｉ）配列番号１６３３７
【数10】
または、配列番号１６３３８
【数11】
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、または、
ｉｉｉ）配列番号１６３３９
【数12】
または、配列番号１６３４０
【数13】
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｉｖ）配列番号１６３４１
【数14】
または、配列番号１６３４２
【数15】
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、または、
ｖ）配列番号１６３４３
【数16】
または、配列番号１６３４４
【数17】
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｖｉ）配列番号１６３４５
【数18】
または、配列番号１６３４６
【数19】
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、または、
ｖｉｉ）配列番号１６３４７
【数20】
または、配列番号１６３４８
【数21】
（ｎで表した連結部分は、ＴＥＧリンカーである）、または、
ｖｉｉｉ）配列番号１６３４９
【数22】
または、配列番号１６３５０
【数23】
（ｎで表した連結部分は、ＨＥＧリンカーである）、で表すことができる。
【0152】
本発明のさらにより好ましい化合物は、配列番号１６３３５、または、１６３３６（ＴＥＧリンカー）、または、配列番号１６３３７、または、１６３３８（ＨＥＧリンカー）で表される。
【0153】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、当該化合物において連結した当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの対応する混合物と比較して、改善したパラメーターを有する化合物（化合物において、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結部分で互いに連結されているが、当該混合物では、当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、互いに連結されていない）であり、好ましくは、混合物での当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、本発明の化合物と同じである。その他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｄｒｉｓａｐｅｒｓｅｎ（配列番号７、すなわち、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、それぞれのＲＮＡモノマーは、２－Ｏ－メチル化しており、主鎖全体が、ホスホロチオエートである）、及び／または、Ｅｔｅｐｌｉｒｓｅｎ（配列番号８、すなわち、ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ、それぞれのモノマーは、ホスホロジアミデートモルフォリノオリゴマーを形成するように修飾されている）と比較して、改善したパラメーターを有する化合物である。
【0154】
このことに関連して、パラメーターとして：結合親和性、及び／または、動力学、エクソンスキッピング活性、生体安定性、（組織内）分布、細胞取り込み、及び／または、輸送、及び／または、免疫原性を含み得る。好ましくは、当該改善したパラメーターは、エクソンスキッピング活性の増加である。
【0155】
エクソンスキッピング活性は、好ましくは、標的化するエクソンに隣接するＤＭＤ遺伝子特異的プライマーを使用して、逆転写酵素定量、または、デジタルドロップレットポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ、または、ＲＴ－ｄｄＰＣＲ）（Ｓｐｉｔａｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｖｅｒｈｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）によって、化合物／混合物で処理した筋肉細胞培養物、または、筋肉組織から単離した全ＲＮＡを解析して測定する。転写産物全体に対する、標的化するエクソンをスキップする転写物を表す短い転写物断片の割合を評価する（オリゴヌクレオチドで誘導したエクソンスキッピングのパーセンテージとして算出する）。より短いフラグメントも配列決定して、スキップする標的化したエクソンスの正確性と特異性を決定し得る。
【0156】
特定の実施形態では、ＲＮＡ調節活性を、核酸、または、タンパク質の量の増減とし得る。特定の実施形態では、このような活性を、核酸、または、タンパク質のスプライスバリアントの割合の変化とし得る。アンチセンス活性の検出及び／または測定は、直接的、または、間接的とし得る。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、細胞、または、動物の表現型の変化を観察して評価する。
【0157】
本明細書で使用している「調節」は、調節前の機能または活性と比較した場合の、機能または活性の量または質の撹乱を指すこともある。例えば、調節は、本明細書で先に定義したように、ジストロフィンｍＲＮＡまたはタンパク質の変化、増大（刺激または誘導）、または、減少（阻害または低減）のいずれかを含む。さらなる例として、発現の調節は、プレｍＲＮＡプロセシングのスプライス部位選択を撹乱し、撹乱しなかった条件と比較して、存在する特定のスプライスバリアントの量の変化を招く、ことを含む。
【0158】
体内分布、及び、生体安定性は、好ましくは、少なくとも部分的に、Ｓｔｒａａｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，２０１０に適応させて、検証済のサンドイッチハイブリダイゼーションアッセイで決定する。ある実施形態では、血漿、または、均質化した組織試料を、ＡＯＮ分析物の一部に対して相補的な特異的捕捉オリゴヌクレオチドプローブと共にインキュベーションする。分離した後に、ＤＩＧ標識オリゴヌクレオチドを、ＡＯＮ分析物のその他の部分にハイブリダイズさせ、抗ＤＩＧ抗体を連結したペルオキシダーゼを使用して、定量的検出を続ける。血漿オリゴヌクレオチド濃度（μｇ／ｍＬ）を、経時的にモニターして、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度に至るまでの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、及び、半減期を評価する。研究終了時の組織試料濃度（μｇ／組織ｇ）を測定して、組織分布を評価する。非コンパートメント薬物動態解析は、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェアパッケージ（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎモジュール、バージョン６．４、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して実施する。
【0159】
したがって、本発明の化合物とは（本発明の化合物において両方のＡＯＮを連結する）連結部分が無いことだけが相違している、すなわち、当該混合物の第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、同じ配列を有しており、かつ、本発明の化合物の第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドと同じ方法で修飾している、当該化合物で連結した当該第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドの対応する混合物と比較して、好ましい本発明の化合物は、許容可能な、もしくは、減少した免疫原性、及び／または、より良好な体内分布、及び／または、許容可能な、もしくは、改善したＲＮＡ結合動態学、及び／または、熱力学的特性などの改善されたパラメーターを有する。これらのパラメーターの各々は、当業者に公知のアッセイ、または、好ましくは、本明細書で開示したアッセイを使用して評価することができる。
【0160】
化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾
本発明との関連で、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾」）に記載したあらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含む、または、それらからなるオリゴヌクレオチドは、前出の「化合物の第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド」、及び／または、「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾」の段落に記載した、これらの修飾（複数可）が無くとも、その対応物と少なくとも同等の良好なエクソンスキッピング活性を有しており、好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、これらの修飾（複数可）が無くとも、当該対応物の活性よりも大きい、ことを理解されたい。したがって、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾」）に記載した、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、あらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含む、または、それらからなる本発明の化合物は、当該化学修飾、または、それらの組み合わせが無くとも、少なくとも当該化合物と同等の良好なエクソンスキッピング活性を有する。好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、当該化学修飾、または、それらの組み合わせが無くとも、当該化合物の活性よりも大きい。
本発明との関連で、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾」）に記載したあらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含む、または、それらからなるオリゴヌクレオチドは、前出の「化合物の第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド」、及び／または、「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学修飾」の段落に記載した、これらの修飾（複数可）が無くとも、その対応物と少なくとも同等の良好なエクソンスキッピング活性を有しており、好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、これらの修飾（複数可）が無くとも、当該対応物の活性よりも大きい、ことを理解されたい。したがって、本段落（「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾」）に記載した、当該第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、あらゆる化学修飾、または、それらのあらゆる組み合わせを含む、または、それらからなる本発明の化合物は、当該化学修飾、または、それらの組み合わせが無くとも、少なくとも当該化合物と同等の良好なエクソンスキッピング活性を有する。好ましくは、当該エクソンスキッピング活性は、当該化学修飾、または、それらの組み合わせが無くとも、当該化合物の活性よりも大きい。
【0161】
以下に、本発明の化合物の第１及び／または第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドのその他の化学構造、及び、修飾を定義する。これらのさらなる化学構造、及び、修飾は、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドについてすでに定義した化学構造、すなわち、任意のホスホロチオエート主鎖結合を有しており、５－メチルシトシン、及び／または、５－メチルウラシルを有する、または、有していない、２’－Ｏ－メチルモノマー、及び／または、少なくとも１つのＢＮＡスキャフォールド修飾の存在を含む、または、それらからなる化学構造と組み合わせて存在し得る。
【0162】
上記した修飾に加えて、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、以下に記載したような異なるタイプの核酸モノマー、または、ヌクレオチドなどのさらなる修飾を含み得る。異なるタイプの核酸モノマーを使用して、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドを生成し得る。当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡをベースとしたオリゴヌクレオチドと比較して、少なくとも１つの主鎖、及び／または、スキャフォールド修飾、及び／または、少なくとも１つの塩基修飾を有し得る。
【0163】
塩基修飾として、天然プリン、及び、ピリミジン塩基（例えば、アデニン、ウラシル、グアニン、シトシン、及び、チミン）の修飾形、例えば、ヒポキサンチン、プソイドウラシル、プソイドシトシン、１－メチルプソイドウラシル、オロト酸、アグマチジン、ライシジン、２－チオピリミジン（例えば、２－チオウラシル、２－チオチミン）、Ｇ－クランプ、及び、その誘導体、５－置換ピリミジン（例えば、５－ハロウラシル、５－ハロメチルウラシル、５－トリフルオロメチルウラシル、５－プロピニルウラシル、５－プロピニルシトシン、５－アミノメチルウラシル、５－ヒドロキシメチルウラシル、５－アミノメチルシトシン、５－ヒドロキシメチルシトシン、スーパーＴ、または、例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，５０４７；Ｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４，１２，１０５２に記載したようなもの）、ピラゾロ［１，５－ａ］－１，３，５－トリアジンＣ－ヌクレオシド（例えば、Ｌｅｆｏｉｘ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，３２２１に記載されたようなもの）、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、７－アザ－２，６－ジアミノプリン、８－アザ－７－デアザグアニン、８－アザ－７－デアザアデニン、８－アザ－７－デアザ－２，６－ジアミノプリン、スーパーＧ、スーパーＡ、ホウ素化シトシン（例えば、Ｎｉｚｉｏｌ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２２，３９０６）、プソイドイソシチジン、Ｃ（Ｐｙｃ）（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４，１２，２２５５に記載されたようなもの）、及び、Ｎ４－エチルシトシン、または、それらの誘導体；Ｎ２－シクロペンチルグアニン（ｃＰｅｎｔ－Ｇ）、Ｎ２－シクロペンチル－２－アミノプリン（ｃＰｅｎｔ－ＡＰ）、及び、Ｎ２－プロピル－２－アミノプリン（Ｐｒ－ＡＰ）、炭水化物修飾したウラシル（例えば、Ｋａｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，３３０８）、アミノ酸修飾したウラシル（例えば、Ｇｕｅｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５０，９００７）；または、それらの誘導体；及び、２，６－ジフルオロトルエン、または、塩基脱落部位などの非存在塩基のような縮重塩基、または、ユニバーサル塩基（例えば、１－デオキシリボース、１，２－ジデオキシリボース、１－デオキシ－２－Ｏ－メチルリボース、または、環酸素を窒素で置換している（アザリボース）ピロリジン誘導体）を含むことができる。スーパーＡ、スーパーＧ、及び、スーパーＴの誘導体の例は、その全内容を参照により本明細書で援用する米国特許第６，６８３，１７３号（Ｅｐｏｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で認めることができる。ｃＰｅｎｔ－Ｇ、ｃＰｅｎｔ－ＡＰ、及び、Ｐｒ－ＡＰは、ｓｉＲＮＡに組み込んだ場合に免疫刺激効果を抑えることを示している（Ｐｅａｃｏｃｋ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９２００）。修飾した塩基の例は、例えば、ＷＯ２０１４／０９３９２４（ＭｏｄｅＲＮＡ）に記載されている。
【0164】
本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、その長さに応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、または、３７の塩基修飾を含み得る。また、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドに２つ以上の別個の塩基修飾を導入することも、本発明は含む。
【0165】
すでに記載したＢＮＡスキャフォールド修飾に加えて、スキャフォールド修飾は、２’－Ｏ－アルキル、または、２’－Ｏ－（置換）アルキルなどの２’－Ｏ－修飾ＲＮＡ、例えば、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－（２－シアノエチル）、２’－Ｏ－（２－メトキシ）エチル（２’－ＭＯＥ）、２’－Ｏ－（２－チオメチル）エチル、２’－Ｏ－ブチリル、２’－Ｏ－プロパルギル、２’－Ｏ－アセタールエステル（例えば、Ｂｉｓｃａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２０１５，２３，、５３６０など）、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－（２Ｓ－メトキシプロピル）、２’－Ｏ－（Ｎ－（アミノエチル）カルバモイル）メチル）（２’－ＡＥＣＭ）、２’－Ｏ－（２－カルボキシエチル）、及び、カルバモイル誘導体（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２０１４，１２，６４５７）、２’－Ｏ－（２－アミノ）プロピル、２’－Ｏ－（２－（ジメチルアミノ）プロピル）、２’－Ｏ－（２－アミノ）エチル、２’－Ｏ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）；２’－デオキシ（ＤＮＡ）、２’－Ｏ－（ハロアルコキシ）メチル（Ａｒａｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２０１１，２１，６２８５）例えば、２’－Ｏ－（２－クロロエトキシ）メチル（ＭＣＥＭ）、２’－Ｏ－（２，２－ジクロロエトキシ）メチル（ＤＣＥＭ）；２’－Ｏ－アルコキシカルボニル、例えば、２’－Ｏ－［２－（メトキシカルボニル）エチル］（ＭＯＣＥ）、２’－Ｏ－［２－（Ｎ－メチルカルバモイル）エチル］（ＭＣＥ）、２’－Ｏ－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）エチル］（ＤＣＭＥ）、２’－Ｏ－［２－（メチルチオ）エチル］（２’－ＭＴＥ）、２’－（ω－Ｏ－セリノール）；２’－ハロ、例えば、２’－Ｆ、ＦＡＮＡ（２’－Ｆアラビノシル核酸）、２’，４’－ジフルオロ－２’－デオキシ；カルバ糖、及び、アザ糖修飾；３’－Ｏ－置換、例えば、３’－Ｏ－メチル、３’－Ｏ－ブチリル、３’－Ｏ－プロパルギル；４’－置換、例えば、４’－アミノメチル－２’－Ｏ－メチル、または、４’－アミノメチル－２’－フルオロ；５’－置換、例えば、５’－メチル、または、ＣＮＡ（Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． ２０１４，２２，６２２７）；及び、それらの誘導体などのリボシル部分の修飾形を含むことができる。
【0166】
本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのＢＮＡスキャフォールド修飾に加えて、その長さに応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または、３６のスキャフォールド修飾を含み得る、または、それらからなり得る。また、当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドに２つ以上の別個の塩基修飾を導入することも、本発明は含む。
【0167】
その他の修飾として、アンロック核酸（ＵＮＡ）；シクロヘキセニル核酸（ＣｅＮＡ）、Ｆ－ＣｅＮＡ、シクロヘキサニル核酸（ＣＮＡ）、リボ－シクロヘキサニル核酸（ｒ－ＣＮＡ）、アルトリトール核酸（ＡＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、フッ素化ＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）、ピラノシル－ＲＮＡ（ｐ－ＲＮＡ）、３’－デオキシピラノシル－ＤＮＡ（ｐ－ＤＮＡ）；及び、それらの誘導体がある。フラノース、及び、非フラノース糖環を有するフッ素化核酸類似体の例も含んでおり、例えば、Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２０１４，７９，８８７７に記載されている。
【0168】
本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのＢＮＡスキャフォールド修飾に加えて、その長さに応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または、３７のスキャフォールド修飾を含み得る、または、それらからなり得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、十分に２’－Ｏ－メチル修飾しており、１、２、３、４、５、６、７、８、または、９のＢＮＡスキャフォールド修飾を含む。
【0169】
本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、主鎖結合修飾を含むことができる。主鎖結合修飾は、限定をするものではないが、ＲＮＡに存在するホスホジエステル修飾形、例えば、ホスホロチオエート（ＰＳ）、キラル純粋なホスホロチオエート、ホスホロジチオエート（ＰＳ２）、ホスホノアセテート（ＰＡＣＥ）、ホスホノアセトアミド（ＰＡＣＡ）、チオホスホノアセテート（チオＰＡＣＥ）、チオホスホノアセトアミド、ホスホロチオエートプロドラッグ、Ｈ－ホスホネート、メチルホスホネート、メチルホスホノチオエート、メチルホスフェート、メチルホスホロチオエート、エチルホスフェート、エチルホスホロチオエート、ボラノホスフェート、ボラノホスホロチオエート、メチルボラノホスフェート、メチルボラノホスホロチオエート、メチルボラノホスホネート、メチルボラノホスホノチオエート、ホスフェート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、及び、それらの誘導体とすることができる。別の修飾として、ホスホルアミダイト、ホスホルアミダート、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホルアミダート、ホスホルジアミデート、ホスホロチオジアミデート、スルファメート、ジメチレンスルホキシド、アミド、スルホネート、シロキサン、スルフィド、スルホン、ホルムアセチル、チオホルムアセチル、メチレンホルムアセチル、アルケニル、メチレンヒドラジノ、スルホンアミド、アミド、トリアゾール、オキサリル、カルバメート、メチレンイミノ（ＭＭＩ）、及び、チオアセトアミド核酸（ＴＡＮＡ）；及び、それらの誘導体がある。キラル純粋なホスホロチオエート連結の例が、例えば、ＷＯ２０１４／０１０２５０（ＷａＶｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。様々な塩、混合塩、及び、遊離塩形態、ならびに、３’→３’及び２’→５’連結も含む。
【0170】
本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、その長さに応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または、３７の主鎖結合修飾を含み得る、または、それらからなり得る。また、当該ヌクレオチドに２つ以上の別個の主鎖修飾を導入することも、本発明は含む。
【0171】
好ましい実施形態では、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエート修飾を含む。より好ましい実施形態では、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、十分にホスホロチオエート修飾している。別の好ましい実施形態では、本発明の化合物の当該第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスフェートを含む。
【0172】
本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドのその他の化学修飾は、水素原子のいずれかの１つ以上を、重水素またはトリチウムで置換することを含み、その例は、例えば、ＷＯ２０１４／０２２５６６（Ａｓｅｄ）、または、ＷＯ２０１５／０１１６９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）に認めることができる。
【0173】
核酸模倣技術の出現と共に、必ずしも核酸自体と同じ量ではないが、種類において核酸自体と類似する、好ましくは、同一のハイブリダイゼーション特徴を有する分子を作り出すことが可能になった。このような機能的等価物も、当然のことながら、本発明での使用に適している。
【0174】
当業者であれば、それぞれのスキャフォールド、塩基、及び／または、主鎖が、同一の方法で修飾し得ない、ことを理解する。幾つかの別個の修飾スキャフォールド、塩基、及び／または、主鎖を、１つの単一のオリゴヌクレオチドに組み合わせ得る。
【0175】
連結部分
本発明の実施形態では、当該連結部分を、（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを互いに連結することができる、あらゆるタイプの部分とすることができる。連結部分を、親水性、疎水性、または、両親媒性にすることができる。本発明との関連で、「連結部分で互いに連結した」第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドとは、当該第１及び当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、化合物において連結部分で連結して、本明細書で定義した、単一の化合物であって、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、連結部分、及び、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなる当該化合物を形成する、ことを意味する。用語「連結部分」は、本出願を通じて、「スペーサー」または「リンカー」と交換可能である。
本発明の実施形態では、当該連結部分を、（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを互いに連結することができる、あらゆるタイプの部分とすることができる。連結部分を、親水性、疎水性、または、両親媒性にすることができる。本発明との関連で、「連結部分で互いに連結した」第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドとは、当該第１及び当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、化合物において連結部分で連結して、本明細書で定義した、単一の化合物であって、当該第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド、連結部分、及び、当該第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それらからなる当該化合物を形成する、ことを意味する。用語「連結部分」は、本出願を通じて、「スペーサー」または「リンカー」と交換可能である。
【0176】
アンチセンスオリゴヌクレオチドと連結部分との間の連結を、共有結合とし得る。当該結合は、好ましくは、１～５０個のヌクレオチド、より好ましくは、４～４０個のヌクレオチドを含む、または、それからなるヌクレオチド結合を介して達成し得る。
【0177】
好ましい実施形態では、当該連結部分、または、スペーサーは、エチレングリコールモノマー、エチレングリコールオリゴマー、または、エチレングリコールポリマー（別名、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）を含む、または、それらからなる。好ましくは、当該連結部分は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または、２０個のエチレングリコールモノマーを含む、または、それらからなる。より好ましくは、当該連結部分は、１～２０、３～１５、３～１２、３～１０、３～６、６～２０、６～１５、６～１２、または、６～１０個のエチレングリコールモノマーを含む、または、それらからなる。さらにより好ましくは、当該連結部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または、１２個のエチレングリコールモノマー、または、エチレングリコール鎖を含む、または、それらからなる。
【0178】
別の好ましい実施形態では、当該連結部分、または、スペーサーは、以下のリスト：Ｎ－マレイミドプロピルオキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、スクシンイミジル４－マレイミドブチレート（ＧＭＢＳ）、ＤＭＳＳ（Ｓｕｇｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｒｅｌ．２０１６，２３７，１）、スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、４－スクシンイミジルオキシカルボニル－α－メチル－（２－ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、スルホ－ＳＭＣＣ、スクシンイミジル４－ホルミルベンズアミド（Ｓ－４ＦＢ）、スルホ－Ｓ－４ＦＢ、Ｓ－ＨｙＮｉｃ、ω－アミノアルカノール（６－アミノヘキサノール、５－アミノペンタノール、１２－アミノドデカノールなど）、ω－メルカプトアルカノール（６－メルカプトヘキサノールなど）、ω－ヒドロキシアルカノール（１，６－ヘキサンジオール、１，１２－ドデカンジオール、１，２－エタンジオール、１，３－プロパンジオールなど）、アミノ酸（β－Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ）など、ジペプチド（Ｓｕｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．２０１６，２３７，１に記載されている、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、または、Ｖａｌ－Ｃｉｔなど）、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、または、オリゴペプチド、ピペラジン、ピペリジン、ｐ－アミノベンゾイル、ｐ－アミノベンジルカルバメート、ｐ－アミノベンジルカルボキシレート、脱塩基ヌクレオチド（１，２－ジデオキシリボシル、１－デオキシ－２－Ｏ－メチルリボシル、１－デオキシアザリボシル）、及び、それらの誘導体のいずれか１つを含む、または、それらからなるが、これらに限定されない。リンカーの例は、例えば、Ｌｅｒｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，５７１，Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，８２，１７９６，ＵＳ９，７３２，３４０、及び、ＵＳ９，７９０，４９４（Ｔｒａｎｓｌａｔｅ Ｂｉｏ ＭＡ，Ｉｎｃ．）にも記載されている。
【0179】
より好ましい実施形態では、当該連結部分は、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、または、ヘキサエチレングリコール（ＨＥＧ）である。より好ましくは、当該連結部分は、ＴＥＧ、または、ＨＥＧである。
【0180】
当業者であれば、１つ以上の連結部分を、本発明の化合物に組み込むことができる、ことを理解する。例えば、化合物の第１及び第２のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、単一のヘキサエチレングリコール部分の組み込み、または、２つの連続するトリエチレングリコール部分の組み込みによって、互いに、連結することができる。しかしながら、１つ以上の連結部分を含む、または、それからなる連結部分は、本発明との関連で、なおも「連結部分」と称する。
【0181】
本発明の範囲内には、修飾したペグ化の使用であって、当該（ポリ）エチレングリコールを、化学的に修飾しており、及び／または、そこに結合した部分も含む。このようにして、当該連結部分は、当該技術分野で公知のさらなる特性を獲得する。例えば、当該連結部分は、切断可能である、または、蛍光性のものになる。修飾したＰＥＧ化の例として、切断可能なＰＥＧ化があるが、これに限定されることはなく、結合は、分解可能な（切断可能な）結合である。例として、例えば、ｐＨ、光、温度、還元または酸化環境、求核試薬、合成試薬、酵素、プロテアーゼ、カテプシン、クリックして放出する反応、または、（その他の）外部刺激に応答する結合がある。
【0182】
リンカーは、上記した単一の化学部分として、または、最終的に２つのオリゴヌクレオチドを一緒に連結する、同じ、または、異なるリンカーの組み合わせの複数事例として存在することができる、ことを理解されたい。
【0183】
本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドに対するリンカーの結合は、例えば、アミド、カルボキサミド、エステル、エーテル、チオエーテル、チオエステル、チオール／マレイミド、ジスルフィド、ホスホジエステル、ホスフェート、ホスホトリエステル、チオホスホジエステル、チオホスホトリエステル、ジチオホスホジエステル、ホスホロジアミデート、ホスホン酸メチル、ホスホリルグアニジン、ホスホロチオエート、（Ｒ）－ホスホロチオエート、（Ｓ）－ホスホロチオエート、スルホン、スルホンアミド、スルホキシド、スルホジオキシド、カルバメート、炭酸塩、尿素、グアニジン、アミジン、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミン、イミン、キサンテート、アジド／アルキン、オキシム、チアゾリジン、アゾ、ヒドラジド、ヒドラゾンを介して達成し得る。
【0184】
（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを含む核酸のＰＥＧ化、すなわち、（化学的に活性化した）エチレングリコール鎖の付着は、当業者に周知のものである。ＰＥＧ化は、核酸の５’末端モノマー、及び／または、３’末端モノマーの－ＯＨ基で行うことができる。これは、直接的に行うことができる、または、スペーサー（例えば、アミノアルキルリンカー）を介して、例えば、当業者に公知のクリックケミストリーで行うことができる。
【0185】
組成物
第２の態様では、「化合物」の標題の前出の節で説明した化合物を含む組成物を提供する。
第２の態様では、「化合物」の標題の前出の節で説明した化合物を含む組成物を提供する。
【0186】
本発明の実施形態では、当該組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含み、及び／または、当該化合物は、当該組成物及び／または当該化合物が、組織及び／または細胞に対する、及び／または、組織及び／または細胞に向けた標的化及び／または送達の増強をさらに補助し得る、少なくとも１つのコンジュケートしたリガンドを含む。本明細書で記載した組成物は、本明細書では、本発明の組成物と称する。本発明の組成物は、１つ以上の本発明の化合物を含むことができる。本発明に関連して、賦形剤を、別個の分子とすることができるが、コンジュゲートした部分とすることもできる。前者の事例では、賦形剤は、デンプンなどの充填剤とすることができる。後者の事例では、賦形剤は、例えば、本発明の化合物の第１及び／または第２のオリゴヌクレオチドに連結している標的化リガンドとすることができる。
【0187】
好ましい実施形態では、当該組成物は、薬剤として使用するためのものである。当該組成物は、したがって、医薬組成物である。医薬組成物は、普通、医薬として許容可能な担体、希釈剤、及び／または、賦形剤を含む。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、本明細書で定義する化合物を含み、任意に、医薬として許容可能な製剤、増量剤、防腐剤、可溶化剤、担体、希釈剤、賦形剤、塩、アジュバント、及び／または、溶媒をさらに含む。このような医薬として許容可能な担体、増量剤、防腐剤、可溶化剤、希釈剤、塩、アジュバント、溶媒、及び／または、賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に記載されている。本発明に記載した化合物は、少なくとも１つのイオン化できる基を有し得る。イオン化できる基は、塩基または酸とし得る、電荷を有するもの、または、中性のものとし得る。イオン化できる基は、反対の電荷（複数可）を保持する適切な対イオンとのイオン対として存在し得る。カチオン性対イオンの例として、ナトリウム、カリウム、セシウム、Ｔｒｉｓ、リチウム、カルシウム、マグネシウム、トリアルキルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、及び、テトラアルキルアンモニウムがある。アニオン性対イオンの例として、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ラクテート、メシレート、ベシレート、トリフレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート、タートレート、ラクテート、及び、シトレートがある。対イオンの例は、［その全内容を参照により本明細書で援用する［例えば、Ｋｕｍａｒ，２００８］に記載されている。
【0188】
医薬組成物は、当該化合物の安定性、溶解度、吸収、バイオアベイラビリティ、活性、薬物動態、薬動力学、細胞性取り込み、及び、細胞内輸送の増強における助剤、特に、複合体、ナノ粒子、微粒子、ナノチューブ、ナノゲル、ハイドロゲル、ポロクサマー、または、プルロニック、ポリマーソーム、コロイド、マイクロバブル、ベシクル、ミセル、リポプレックス、及び／または、リポソームを形成可能な賦形剤を含み得る。ナノ粒子の例として、ポリマーナノ粒子、（混合）金属ナノ粒子、炭素ナノ粒子、金ナノ粒子、磁性ナノ粒子、シリカナノ粒子、脂質ナノ粒子、糖粒子、タンパク質ナノ粒子、及び、ペプチドナノ粒子がある。ナノ粒子とオリゴヌクレオチドの組合せの例として、例えば、Ｂａｒｎａｂｙ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ． Ｒｅｓ． ２０１５，１６６，２３での球状核酸（ＳＮＡ）がある。
【0189】
好ましい組成物は、組織及び／また細胞に対する、及び／または、組織及び／または細胞に向けた、当該組成物及び／または当該化合物の標的化及び／または送達の増強をさらに補助し得る少なくとも１つの賦形剤を含む。好ましい組織または細胞は、筋肉組織または筋肉細胞である。
【0190】
これらの賦形剤の多くが、当該技術分野で公知であり（例えば、Ｂｒｕｎｏ，２０１１を参照されたい）、第１の種類の賦形剤としてカテゴリー化し得る。第１の種類の賦形剤の例として、ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリプロピレンイミン（ＰＰＩ）、デキストラン誘導体、ブチルシアノアクリレート（ＰＢＣＡ）、ヘキシルシアノアクリレート（ＰＨＣＡ）、ポリ（乳酸－グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリアミン（例えば、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、カダベリン）、キトサン、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）、ポリ（エステルアミン）、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）シクロデキストリン、ヒアルロン酸、コロミン酸、及び、それらの誘導体）、デンドリマー（例えば、ポリ（アミドアミン））、脂質｛例えば、１，２－ジオレオイル－３－ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、ジオレオイルジメチル塩化アンモニウム（ＤＯＤＡＣ）、ホスファチジルコリン誘導体［例えば、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）］、リソ－ホスファチジルコリン誘導体［例えば、１－ステアロイル－２－リソ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｓ－ＬｙｓｏＰＣ）］、スフィンゴミエリン、２－｛３－［ビス－（３－アミノ－プロピル）－アミノ］－プロピルアミノ｝－Ｎ－ジテトラセディルカルバモイルメチルアセトアミド（ＲＰＲ２０９１２０）、ホスホグリセロール誘導体［例えば、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＰＰＧ－Ｎａ）、ホスファチジン酸誘導体［１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＳＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン誘導体［例えば、ジオレオイル－Ｌ－Ｒ－ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰｈｙＰＥ），］、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ－［１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）、１，３－ジ－オレオイルオキシ－２－（６－カルボキシ－スペルミル）－プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）、（１，２－ジミリスチオルキシプロピル－３－ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム（ＤＭＲＩＥ）、（Ｎ１－コレステリルオキシカルボニル－３，７－ジアザノナン－１，９－ジアミン（ＣＤＡＮ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、（ｂ－Ｌ－アルギニル－２，３－Ｌ－ジアミノプロピオン酸－Ｎ－パルミチル－Ｎ－オレリル－アミドトリヒドロクロリド（ＡｔｕＦＥＣＴ０１）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン誘導体［例えば、１，２－ジステアロイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤＳＤＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アミノプロパン（ＤｏＤＭＡ）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、ホスファチジルセリン誘導体［１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン、ナトリウム塩（ＤＯＰＳ）］、タンパク質（例えば、アルブミン、ゼラチン、アテロコラーゲン）、及び、ペプチド（例えば、プロタミン、ＰｅｐＦｅｃｔｓ、ＮｉｃｋＦｅｃｔｓ、ポリアルギニン、ポリリジン、ＣＡＤＹ、ＭＰＧ）がある。別個の化合物として使用する場合には、以下に示した炭水化物や炭水化物クラスターも、第１の種類の賦形剤としての使用に適している。
【0191】
別の好ましい組成物は、第２の種類の賦形剤としてカテゴリー化する少なくとも１つの賦形剤を含み得る。第２の種類の賦形剤として、本明細書に記載したコンジュゲート基を含む、または、含有することで、例えば、筋肉組織、または、筋肉細胞のような組織及び／または細胞に対する、及び／または、組織及び／または細胞に向けた、本発明の組成物及び／または化合物の標的化及び／または送達を増強し得る。コンジュゲート基は、１つ以上の異なる、または、同一のリガンドを示し得る。コンジュゲート基リガンドの例として、例えば、ペプチド、炭水化物、または、炭水化物の混合物（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１６，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１０９８１；Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１６，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１６．４６）、タンパク質、小分子、抗体、ポリマー、薬物がある。炭水化物コンジュゲート基リガンドの例として、グルコース、マンノース、ガラクトース、マルトース、フルクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮａｃ）、グルコサミン、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、グルコース－６リン酸、マンノース－６リン酸、及び、マルトトリオースがある。炭水化物は、複数で、例えば、炭水化物を、組成物の成分と連結する樹状リンカー、または、分岐リンカー部分で末端基として存在し得る。また、炭水化物を、ＧａｌＮＡｃクラスター部分などの炭水化物クラスター部分に含めることができる。炭水化物クラスター部分は、標的化部分、及び、任意に、コンジュゲートリンカーを含むことができる。一部の実施形態では、炭水化物クラスター部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または、それ以上の個数のＧａｌＮＡｃ基を含む。本明細書で使用する「炭水化物クラスター」とは、スキャフォールド、または、リンカー基に結合された１つ以上の炭水化物残基を有する化合物のことを意味する（例えば、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００３，（１４）：１８－２９；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２００４，（４７）：５７９８－５８０８を参照されたい）。これに関連して、「修飾した炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物に対して１つ以上の化学修飾を施したあらゆる炭水化物のことを意味する。本明細書で使用する「炭水化物誘導体」とは、出発材料、または、中間体として炭水化物を使用して合成し得るあらゆる化合物のことを意味する。本明細書で使用する「炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物、修飾した炭水化物、または、炭水化物誘導体のことを意味する。両方の種類の賦形剤を、本明細書で記載した１つの単一組成物に一緒に組み合わせ得る。
【0192】
当業者であれば、本発明での使用のための化合物を製剤及び送達するために、上記した、または、その他の代替の賦形剤及び送達系の１つ以上を、選択し、組み合わせ、及び／または、適応させ得る。
【0193】
本発明のそのような医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳動物に対して、設定した時間で、有効濃度で投与し得る。より好ましい哺乳動物は、ヒトである。本発明の使用のために、本明細書で定義する化合物または組成物は、本明細書で同定する疾患または状態に罹患している、または、それを発症するリスクがある個体のインビボでの細胞、組織、及び／または、臓器に対する直接投与に適し得るものであり、また、インビボ、エクスビボ、または、インビトロで直接的に投与し得る。投与は、局所、全身及び／または非経口経路、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、眼内、鼻腔内、泌尿生殖器、皮内、経皮、腸内、硝子体内、空洞内、大脳内、くも膜下腔内、硬膜外、または、経口経路を介し得る。
【0194】
好ましくは、本発明のそのような医薬組成物は、経口送達のためのエマルジョン、懸濁液、丸剤、錠剤、カプセル剤、または、ソフトゲルの形態で、または、気道、及び、肺への送達のために、エアゾール、または、乾燥散剤の形態でカプセル化し得る。
【0195】
本発明の別の実施形態では、当該化合物は、当該疾患の治療のために使用することがすでに公知である別の化合物と一緒に使用し得る。そのような化合物を使用して、炎症を低減し得る、好ましくは、筋肉組織の炎症を軽減し得る、及び／または、筋肉組織線維の機能、完全性、及び／または、生存を改善するための補助化合物を使用して、心機能を改善、増大、または、回復させ得る。
【0196】
例として、限定をするものではないが、ステロイド、好ましくは、（グルコ）コルチコステロイド、ステロイド様作用物質（好ましくは、バモロロン（ＶＢＰ１５））、エピカテキン、ＡＣＥ阻害剤（好ましくは、ペリンドプリル）、及び、ＨＤＡＣ阻害剤（好ましくは、ギビノスタット）、アンジオテンシンＩＩ１型受容体ブロッカー（好ましくは、ロサルタン）、アンジオテンシンペプチド（１－７）（好ましくは、ＴＸＡ１２７）、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦα）阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤（好ましくは、デコリン）、ＮＦ－ｋＢ阻害剤（好ましくは、エダサロネクセント（ＣＡＴ－１００４））、ヒト組換えビグリカン、ｍＩＧＦ－１の供給源、ミオスタチン阻害剤（好ましくは、ＰＦ－０６２５２６１６、または、ＲＧ６２０６）、マンノース－６－リン酸、抗酸化剤（好ましくは、イデベノン）、イオンチャネル阻害剤、ダントロレン、プロテアーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（好ましくは、シルデナフィル、または、タダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤）、抗炎症剤、及び／または、抗線維化剤（好ましくは、ＨＴ－１００）、ユートロフィンモジュレーター（好ましくは、エズトロミド）、メトホルミン、クレアチン一水和物（ＣｒＭ）、ヘパリン、顆粒球コロニー刺激結合因子（ＧＣＳＦ）（好ましくは、フィルグラスチム）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ／ＣＣＮ２）阻害剤（好ましくは、ＦＧ－３０１９）、カルシウムモジュレーター（好ましくは、ＡＴ－３００）、アンドロゲン受容体モジュレーター（好ましくは、ＤＴ－２００）、Ｌ－シトルリン、及び／または、Ｌ－アルギニンがある。このような併用使用は、逐次使用とし得る：それぞれの成分は、おそらくは、別個の組成物として、別個の方法で投与する。あるいは、それぞれの化合物を、単一組成物で一緒に使用し得る。
【0197】
本発明の組成物での化合物は、例えば、本発明の組成物の有効成分の連続投与を可能ならしめるために、別個に提供することもできる。そのような場合、本発明の組成物は、上記したように、コンジュゲートしたリガンドを有する、または、有さない本発明の化合物を少なくとも含む化合物と、少なくとも１つの賦形剤との組み合わせである。
【0198】
方法
第３の態様では、個体において、当該個体の細胞（好ましくは、筋肉細胞）、組織（好ましくは、筋肉組織）、または、臓器での、前出の節で定義したような状態または疾患を、予防する、治療する、治癒させる、改善する、及び／または、遅延させるための方法を提供する。これらの方法は、本発明の（「化合物」の標題の節で説明したような）化合物、または、（「組成物」の標題の節で説明したような）組成物を、それを必要とする当該個体または対象に投与する、ことを含む。
第３の態様では、個体において、当該個体の細胞（好ましくは、筋肉細胞）、組織（好ましくは、筋肉組織）、または、臓器での、前出の節で定義したような状態または疾患を、予防する、治療する、治癒させる、改善する、及び／または、遅延させるための方法を提供する。これらの方法は、本発明の（「化合物」の標題の節で説明したような）化合物、または、（「組成物」の標題の節で説明したような）組成物を、それを必要とする当該個体または対象に投与する、ことを含む。
【0199】
本明細書で定義する化合物または組成物が、本明細書で定義する疾患に罹患している、または、炎症性傷害を発症するリスクがある個体のインビボでの細胞（好ましくは、筋肉細胞）、組織（好ましくは、筋肉組織）、及び／または、臓器に対する投与に適し得るものであり、また、インビボ、エクスビボ、または、インビトロで投与し得る。必要とする個体または対象は、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。あるいは、対象は、ヒトではない。投与は、局所、全身及び／または非経口経路、例えば、静脈内、皮下、鼻腔内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、空洞内、泌尿生殖器、皮内、経皮、腸内、硝子体内、大脳内、くも膜下腔内、硬膜外、または、経口経路を介して行い得る。
【0200】
別の実施形態では、本発明の方法では、化合物または組成物の濃度は、０．０１ｎＭ～１μＭの範囲である。より好ましくは、使用する濃度は、０．０５～５００ｎＭ、または、０．１～５００ｎＭ、または、０．０２～５００ｎＭ、または、０．０５～５００ｎＭであり、さらにより好ましくは、１～２００ｎＭである。
【0201】
本発明の化合物または組成物の用量範囲は、好ましくは、厳格なプロトコル必要条件が存在する臨床治験での上昇用量研究（インビボ使用）に基づいて設計する。本明細書で定義する化合物は、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ、または、０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ、または、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、または、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で使用し得る。
【0202】
上記した化合物または組成物の濃度または用量の範囲は、インビトロまたはエクスビボでの使用に好ましい濃度または用量である。当業者であれば、使用する化合物の同一性、治療するべき標的細胞、遺伝子標的、及び、その発現レベル、使用する培地、及び、トランスフェクション、及び、インキュベーション条件に応じて、使用する化合物の濃度または用量は、さらに変化し得ること、さらに省略することが必要となり得る、ことを理解する。
【0203】
本発明のこの態様の実施形態では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を予防する、治療する、及び／または、遅延させるための方法であって、対象に対して、本発明の化合物、または、本発明の組成物を投与する、ことを含む方法を提供する。
【0204】
本発明の別の実施形態では、診断の方法であって、本発明の化合物に放射性標識または蛍光標識を持たせて、当該方法を提供する。
【0205】
使用
第４の態様では、薬剤、もしくは、治療法の一部での使用、または、好ましくは、当該化合物または組成物が、細胞内でそれらの活性を発揮する応用での使用のための（「化合物」の標題の節で説明したような）化合物、または、（「組成物」の標題の節で説明したような）組成物を提供する。
第４の態様では、薬剤、もしくは、治療法の一部での使用、または、好ましくは、当該化合物または組成物が、細胞内でそれらの活性を発揮する応用での使用のための（「化合物」の標題の節で説明したような）化合物、または、（「組成物」の標題の節で説明したような）組成物を提供する。
【0206】
好ましい実施形態では、本発明の化合物または組成物は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を予防する、遅延する、治癒する、改善させる、及び／または、治療するための薬剤または療法の一部での使用のためのものである。
【0207】
第５の態様では、医薬の製造での（「化合物」の標題の節で説明したような）化合物、または、（「組成物」の標題の節で説明したような）組成物の使用を提供する。好ましくは、医薬の製造での化合物または組成物の当該使用は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を、予防する、遅延させる、治癒する、改善させる、及び／または、治療するためのものである。
【0208】
第３のアンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明の別の態様は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、すなわち、「第３のアンチセンスオリゴヌクレオチド」に関する。当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結部分で互いに連結した２つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなる本発明の化合物ではなく、第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）は、少なくとも配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内に位置している。当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書で定義したように、好ましくは、薬剤としての使用のために、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるために、より好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の少なくとも一部のスキッピングを誘導するために、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複する。好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡの当該エクソン５１は、ヒト由来であり、かつ、配列番号２のヌクレオチド配列で表される。
本発明の別の態様は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、すなわち、「第３のアンチセンスオリゴヌクレオチド」に関する。当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結部分で互いに連結した２つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、または、それからなる本発明の化合物ではなく、第１のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）は、少なくとも配列番号３の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、かつ、第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）が、配列番号４の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複するものであり、配列番号３及び４は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１内に位置している。当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書で定義したように、好ましくは、薬剤としての使用のために、より好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療する、予防する、及び／または、遅延させるために、より好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の少なくとも一部のスキッピングを誘導するために、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の少なくとも一部に対して、相補的である、もしくは、結合する、もしくは、標的化する、もしくは、ハイブリダイズする、もしくは、重複する。好ましくは、ジストロフィンプレｍＲＮＡの当該エクソン５１は、ヒト由来であり、かつ、配列番号２のヌクレオチド配列で表される。
【0209】
本発明のこの態様の好ましい実施形態では、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１６３５１または１６３５２を含む、または、それからなるヌクレオチド配列、または、配列番号１６３５１または１６３５２のフラグメントを含む、または、それからなるヌクレオチド配列で表される。当該配列番号１６３５１は、配列
で表される。当該配列番号１６３５２は、配列
で表される。Ｃ＊は、５－メチルシトシン、Ｔは、５－メチルウラシルである。
と
は、ＬＮＡ修飾塩基である。好ましくは、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのモノマーは、ＲＮＡモノマーである。また、好ましくは、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。さらに、好ましくは、少なくとも１つの２’－置換モノマー、好ましくは２’－Ｏ－メチル化モノマーの存在、及び／または、少なくとも１つのホスホロチオエート主鎖結合の存在も好ましい。より好ましくは、すべての主鎖結合は、ホスホロチオエート主鎖結合である。
【数24】
で表される。当該配列番号１６３５２は、配列
【数25】
で表される。Ｃ＊は、５－メチルシトシン、Ｔは、５－メチルウラシルである。
【数26】
と
【数27】
は、ＬＮＡ修飾塩基である。好ましくは、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのモノマーは、ＲＮＡモノマーである。また、好ましくは、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。さらに、好ましくは、少なくとも１つの２’－置換モノマー、好ましくは２’－Ｏ－メチル化モノマーの存在、及び／または、少なくとも１つのホスホロチオエート主鎖結合の存在も好ましい。より好ましくは、すべての主鎖結合は、ホスホロチオエート主鎖結合である。
【0210】
本発明のこの態様の別の好ましい実施形態では、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端モノマー、及び／または、３’末端モノマーに連結部分（本明細書の「連結部分」の標題の節で先に説明し、かつ、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドに準用するもの）を含む、または、それらからなる。
【0211】
本発明の化合物（上記を参照）に関連して説明した以下の態様を、当該第３のアンチセンスオリゴヌクレオチドにも準用する：
－「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾」；
－「組成物」；及び、
－「使用」。
－「化合物の第１及び／または第２アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらなる化学修飾」；
－「組成物」；及び、
－「使用」。
【0212】
定義
本明細書、及び、その特許請求の範囲において、動詞「含む」と、その活用は、限定をするものではない意味で、その単語に続く項目を含むが、具体的に記載していない事項を排除しない、ことを意味するように使用する。加えて、動詞「からなる」は、本明細書で定義するようなオリゴヌクレオチドまたは組成物が、具体的に特定したもの以外のさらなる成分（複数可）を含み得るものであり、さらなる成分（複数可）は、本発明の独特の特徴を変更しない、ことを意味する「本質的にからなる」と置換し得る。加えて、不定冠詞「１つの（ａ）」、または、「１つの（ａｎ）」と要素との関連は、１つの要素、及び、１つだけの要素を必要とする旨の明確な断りが無い限り、２つ以上の要素が存在する可能性を排除しない。不定冠詞「１つの（ａ）」、または、「１つの（ａｎ）」は、したがって、一般的には、「少なくとも１つの」を意味する。
本明細書、及び、その特許請求の範囲において、動詞「含む」と、その活用は、限定をするものではない意味で、その単語に続く項目を含むが、具体的に記載していない事項を排除しない、ことを意味するように使用する。加えて、動詞「からなる」は、本明細書で定義するようなオリゴヌクレオチドまたは組成物が、具体的に特定したもの以外のさらなる成分（複数可）を含み得るものであり、さらなる成分（複数可）は、本発明の独特の特徴を変更しない、ことを意味する「本質的にからなる」と置換し得る。加えて、不定冠詞「１つの（ａ）」、または、「１つの（ａｎ）」と要素との関連は、１つの要素、及び、１つだけの要素を必要とする旨の明確な断りが無い限り、２つ以上の要素が存在する可能性を排除しない。不定冠詞「１つの（ａ）」、または、「１つの（ａｎ）」は、したがって、一般的には、「少なくとも１つの」を意味する。
【0213】
本明細書で示したそれぞれの実施形態は、特に断りのない限り、一緒に組み合わせ得る。本明細書で引用するすべての特許及び文献参考は、その全内容を参照により本明細書で援用する。
【0214】
本出願を通じて、単語「結合する」、「標的化する」、「ハイブリダイズする」は、本明細書で同定したプレｍＲＮＡの一部に対して相補的である、好ましくは、逆相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドに関連して使用する場合は、互換可能に使用する。本発明に関連して、「ハイブリダイズ」は、特に断りのない限り、細胞、好ましくは、筋肉細胞において生理学的条件下で使用する。
【0215】
構造式または化学名が、キラル中心を有するものと当業者が理解する場合には、キラリティーは示さないが、それぞれのキラル中心について、ラセミ混合物、純粋なＲエナンチオマー、及び、純粋なＳエナンチオマーいずれかの３つすべてに対して個々に参照をする。
【0216】
本発明に関連して物質のパラメーターを論じる場合はいつも、特に断りのない限り、生理学的条件下でパラメーターを、決定し、測定し、または、示すものと想定している。生理学的条件は、当業者に公知であり、水性溶媒系、大気圧、６と８の間のｐＨ値、室温～約３７℃（約２０℃～約４０℃）の範囲の温度、及び、緩衝塩、または、その他の成分の好適な濃度を含む。電荷は、平衡と関連することが多い、ということを理解されたい。電荷を保持する、または、保有すると言われている部分とは、そのような電荷を保有しない、または、保持しないものよりもより多くのそのような電荷を保有する、または、保持する状態において認められる部分である。そのようなものを、当業者は理解するであろうが、本開示において電荷を有することを示す原子は、特定の条件下では、電荷を有さないことがあり、中性部分は、特定の条件下で電荷を有することがある。
【0217】
一般的に、置換は、水素であり得る部分を、別の部分で置換する。有機分子の炭素骨格を考えてみると、ＲＮＡモノマーは、その２’－位に、ヒドロキシル部分を有するので、本質的に、２’－置換する。したがって、ＤＮＡモノマーは、２’－置換されず、ＲＮＡモノマーを、２’－置換したＤＮＡモノマーとして見ることができる。次に、ＲＮＡモノマーを、２’－置換する場合には、この置換は、２’－ＯＨ、または、２’－Ｈのいずれかを置換したものである。ＲＮＡモノマーが、２’－Ｏ－置換する場合、この置換は、２’－ＯＨ部分のＨを置換する。例として、２’－Ｏ－メチルＲＮＡは、２’－置換モノマー（－ＯＭｅは、－Ｈを置換する）、及び、２’－置換ＲＮＡモノマー（－ＯＭｅは、－ＯＨ置換する）、及び、２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマー（－Ｍｅは、－Ｈを置換する）である一方で、２’－Ｆ ＲＮＡは、２’－置換ＲＮＡモノマー（－Ｆは、－ＯＨ、または、Ｈを置換する）であり、２’－Ｏ－置換ＲＮＡモノマー（もはや２’－Ｏは存在しない、または、置換されていない）ではなく、これらに限定されるものではない。Ｆ置換２’－ＯＨが、２’－Ｆ－２’－デオキシＲＮＡであり、２’－Ｆ ＤＮＡでもある２’－Ｆ ＲＮＡ。
【0218】
本発明に関連して、評価するべきパラメーターの減少または増大は、そのパラメーターに対応する値の少なくとも５％の変化を意味する。より好ましくは、値の減少または増大は、少なくとも１０％の変化を意味する、さらにより好ましくは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、または、１００％の変化を意味する。この後者の場合には、もはやパラメーターと関連する検出可能な値がない場合であると言える。
【0219】
本明細書に記載した薬剤としての物質の使用も、薬剤の製造における当該物質の使用として解釈することができる。同様に、物質を、治療のために使用する、または、薬剤として使用する時はいつも、治療のための薬剤の製造のためにも使用することができる。
【0220】
単語「約」、または、「およそ」とは、数値（例えば、約１０）に関連して使用する場合には、好ましくは、値は、（１０という）所与の値よりも０．１％多い値、または、少ない値とし得る、ことを意味する。
【0221】
本発明の化合物または組成物は、好ましくは、本発明の方法または使用において使用するためのものである。
【0222】
当業者であれば、本出願を通じて、用語「ＢＮＡ」、「ＢＮＡスキャフォールド」、「ＢＮＡヌクレオチド」、「ＢＮＡヌクレオシド」、「ＢＮＡ修飾」、または、「ＢＮＡスキャフォールド修飾」は、必要に応じて、コンホメーション的に制限したスキャフォールド修飾、ロックスキャフォールド修飾、ロックヌクレオチド、ロックヌクレオシド、ロックモノマー、または、Ｔｍ増強性スキャフォールド修飾、または、高親和性修飾などで置換し得る、ことを理解する。
【0223】
「配列同一性」とは、本明細書では、配列を比較して決定する、２つ以上の核酸（ポリヌクレオチド、核酸、または、ヌクレオチド、または、オリゴヌクレオチド）配列の間の関係として定義する。好ましい実施形態では、配列同一性は、２つの所与の配列番号の全長、または、その一部に基づいて計算する。その一部は、好ましくは、両方の配列番号の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または、１００％を意味する。当該技術分野において、「同一性」は、事例によっては、そのような配列のストリングの間の一致によって決定する、核酸配列の間の配列関連性の程度のことも意味する。
【0224】
同一性を決定するための好ましい方法は、試験した配列の間での最大の一致を与えるように設計する。同一性と類似性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムで体系化されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法として、例えば、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＢＬＡＳＴＮ、及び、ＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）がある。ＢＥＡＳＴＸプログラムは、ＮＣＢＩ、及び、その他の提供元から公開されている（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ ２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）。また、周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用して、同一性を決定し得る。
【0225】
核酸比較のための好ましいパラメーターは、次のものを含む：アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３（１９７０）；比較マトリックス：マッチ＝＋ｌ０、ミスマット＝０；ギャップペナルティ：５０；ギャップ長ペナルティ：３。Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩに所在するＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐのギャッププログラムとして入手可能である。上記したものは、核酸比較のためのデフォルトパラメータである。
【0226】
核酸分子のハイブリダイゼーション条件は、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、または、高ストリンジェンシー（サザンブロッティング手順）を有し得る。低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、または、高ストリンジェンシー条件とは、５×ＳＳＰＥ、０．３％ＳＤＳ、２００ｐｇ／ｍｌの剪断及び変性サーモン精子ＤＮＡ、及び、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、または、高ストリンジェンシーのそれぞれについて、２５％、または、３５％、または、５０％ホルムアミドで、４２℃でのプレハイブリダイゼーション、及び、ハイブリダイゼーションのことを意味する。続いて、ハイブリダイゼーション反応を、２×ＳＳＣ、０．２％ＳＤＳを使用して、５５℃、または、６５℃、または、７５℃のいずれかで、それぞれを、３０分間、３回、洗浄する。
【0227】
以下の実施例は、専ら例示を目的として提供したものであり、本発明の範囲を限定することは、決して意図していない。
【図面の簡単な説明】
【0228】
【図1】ＲＴ－ｄｄＰＣＲ分析は、エクソン４８～５０の欠失を有するＤＭＤ患者での筋肉細胞のエクソン５１スキッピング効率に関する、異なる配列ストレッチを標的とする、ＡＯＮの組み合わせの相乗効果を示しており、そこでは、ＴＥＧ＝トリエチレングリコール、または、ＨＥＧ＝ヘキサエチレングリコールリンカーでそれらを連結している。個々のＡＯＮは、４００ｎＭまたは８００ｎＭで試験した：ＡＯＮの混合物は、４００ｎＭの個々のＡＯＮから構成した：そして、連結したＡＯＮを、８００ｎＭで試験した。平均エクソン５１スキッピング率を、６つのプレートウェルのＲＮＡ試料に基づいて決定しており、エラーバーは、標準偏差を示す。ＮＴ＝未処理の細胞。
【図2】ＲＴ－ｄｄＰＣＲ分析は、ｄｅｌ５２ｈＤＭＤ／ｍｄｘマウスの大腿四頭筋でのエクソン５１スキッピング効率に関して、配列番号１５９８０及び１６０２６を使用し、異なるＥＳＥ配列ストレッチを標的化して、ＡＯＮの組み合わせの相乗効果を示しており、そこでは、それらのＡＯＮを、ＨＥＧ＝ヘキサエチレングリコールリンカー（配列番号１６３３８で表した化合物）で連結している。配列番号１５９８０及び１６０２６を、４．０５μｇ／ｍｌで含むＡＯＮの混合物のスキッピング効率は、８．１μｍｏｌ／ｋｇのいずれか一方だけのＡＯＮのスキッピング効率よりも高い。ＡＯＮがＨＥＧ（配列番号１６３３８で表した化合物）で物理的に結合した分子は、さらに効率的であった：２．７μｍｏ１／ｋｇで、８．１μｍｏｌ／ｋｇの混合物の効率と同様であった。平均エクソン５１スキッピング率は、１０匹のマウス由来のＲＮＡ試料に基づいて決定しており、エラーバーは、標準偏差を示す。ＶＥＨ＝ビヒクル。
【0229】
【数28】
【数29】
【数30】
【数31】
【数32】
【数33】
【実施例】
【0230】
実施例１（インビトロ）
材料と方法
化合物
すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）（表３、図１）は、２’－Ｏ－メチルモノマー、及び、少なくとも１つのＬＮＡ（配列番号１６３５３、１６０２６、及び、１５９８０）を有するホスホロチオエート主鎖を有しており、配列番号１６３３６、１６３３５、１６３３８、及び、１６３３７で表わされる本発明の化合物の第１のＡＯＮ、及び、第２のＡＯＮにも同じ構造を付与した。ＡＯＮを、標準ホスホルアミダイトプロトコールによって、ＯＰ－１０シンセサイザー（ＧＥ／ＡＫＴＡ Ｏｌｉｇｏｐｉｌｏｔ）、または、ＭｅｒＭａｄｅ １２シンセサイザー（ＢｉｏＡｕｔｏｍａｔｉｏｎ）のいずれかを使用して、５μｍｏｌ規模で合成した。配列番号１６３３６、１６３３５、１６３３８、及び、１６３３７の化合物でのＴＥＧ及びＨＥＧリンカーを、対応するホスホロアミダイトビルディングブロック、及び、標準的な合成プロトコルを使用して導入した。２段階シークエンスでＡＯＮを切断し、脱保護し（ＤＥＡと、それに続く濃ＮＨ４ＯＨ処理）、陰イオン交換クロマトグラフィーで精製し、サイズ排除クロマトグラフィーで脱塩し、そして、凍結乾燥した。質量分析で、すべてのＡＯＮの同一性を確認し、純度（ＵＰＬＣ―ＵＶで決定した）は、すべてのＡＯＮについて許容可能（＞８０％）であることが認められた。
材料と方法
化合物
すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）（表３、図１）は、２’－Ｏ－メチルモノマー、及び、少なくとも１つのＬＮＡ（配列番号１６３５３、１６０２６、及び、１５９８０）を有するホスホロチオエート主鎖を有しており、配列番号１６３３６、１６３３５、１６３３８、及び、１６３３７で表わされる本発明の化合物の第１のＡＯＮ、及び、第２のＡＯＮにも同じ構造を付与した。ＡＯＮを、標準ホスホルアミダイトプロトコールによって、ＯＰ－１０シンセサイザー（ＧＥ／ＡＫＴＡ Ｏｌｉｇｏｐｉｌｏｔ）、または、ＭｅｒＭａｄｅ １２シンセサイザー（ＢｉｏＡｕｔｏｍａｔｉｏｎ）のいずれかを使用して、５μｍｏｌ規模で合成した。配列番号１６３３６、１６３３５、１６３３８、及び、１６３３７の化合物でのＴＥＧ及びＨＥＧリンカーを、対応するホスホロアミダイトビルディングブロック、及び、標準的な合成プロトコルを使用して導入した。２段階シークエンスでＡＯＮを切断し、脱保護し（ＤＥＡと、それに続く濃ＮＨ４ＯＨ処理）、陰イオン交換クロマトグラフィーで精製し、サイズ排除クロマトグラフィーで脱塩し、そして、凍結乾燥した。質量分析で、すべてのＡＯＮの同一性を確認し、純度（ＵＰＬＣ―ＵＶで決定した）は、すべてのＡＯＮについて許容可能（＞８０％）であることが認められた。
【表3】
【0231】
ジムノチック取り込み、及び、ｃＤＮＡ合成
エクソン４８～５０の欠失を有するＤＭＤ患者に由来する不死化筋芽細胞を、１２ウェルプレートで、コンフルエントになるまで培養した。筋管の形成を誘導するために、増殖培地を、非ＧＬＰ標準操作手順に従って、４００ｎＭ、または、８００ｎＭのＡＯＮ（Ｎ＝６）を補充した低血清分化培地と、６日目に交換した。次いで、全ＲＮＡを単離し、１０００ｎｇのＲＮＡを、ランダムヘキサマープライマーを使用するｃＤＮＡ合成への投入のために使用した。
エクソン４８～５０の欠失を有するＤＭＤ患者に由来する不死化筋芽細胞を、１２ウェルプレートで、コンフルエントになるまで培養した。筋管の形成を誘導するために、増殖培地を、非ＧＬＰ標準操作手順に従って、４００ｎＭ、または、８００ｎＭのＡＯＮ（Ｎ＝６）を補充した低血清分化培地と、６日目に交換した。次いで、全ＲＮＡを単離し、１０００ｎｇのＲＮＡを、ランダムヘキサマープライマーを使用するｃＤＮＡ合成への投入のために使用した。
【0232】
デジタルドロップレット（ｄｄ）ＰＣＲ分析
エクソン５１を有する転写産物、及び、有さないジストロフィン転写産物を検出するための特異的Ｔａｑｍａｎ副溝結合剤（ＭＧＢ）アッセイを設計して（表４）、そして、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。デジタルドロップレットＰＣＲ解析を、製造業者の使用説明書（ＢｉｏＲａｄ）に従って、６０℃のアニーリング／伸長温度を使用して、２０μｌの反応容量で、１μｌのｃＤＮＡ（スキップしていない転写物について）、または、４μｌのｃＤＮＡ（スキップした転写物について）で実施した。データを、エクソンスキップパーセンテージ［Ｎ０スキップした／（Ｎ０スキップした＋Ｎ０スキップしていない）＊１００］として示した。
結果
エクソン５１での別個の（配列番号１６３５３及び１５９８０；または、配列番号１６０２６及び１５９８０で表わされる）配列ストレッチを標的とするＡＯＮの混合物を使用したところ、個々の（配列番号１６３５３、１６０２６、または、１５９８０で表される）ＡＯＮのそれぞれのエクソン５１スキッピングレベルよりも（最大で２４％）高いスキッピングレベルが認められた：配列番号１６０２６（８００ｎＭで）について、最大で５．７％高かった（図１）。エクソン５１の同じ配列ストレッチを標的とする（配列番号１６３５３及び１６０２６で表わされる）ＡＯＮの混合物は、エクソン５１のスキッピング効率（３．２％）を引き上げなかった。エクソン５１の別個の配列ストレッチを標的とする（配列番号１６０２６及び１５９８０で表わされる）ＡＯＮを使用し、かつ、トリエチレングリコール、または、ヘキサエチレングリコールリンカーで互いを連結してみたところ、驚くべきことに、さらに高いエクソン５１スキッピングレベルが認められた（配列番号１６３３５で、最大で８１．６％）（図１）。この例では、配列番号１５９８０のＡＯＮが、配列番号１６０２６のＡＯＮの５’末端に連結している化合物（配列番号１６３３５及び１６３３７で表した化合物）で、最も効率的であった。
エクソン５１を有する転写産物、及び、有さないジストロフィン転写産物を検出するための特異的Ｔａｑｍａｎ副溝結合剤（ＭＧＢ）アッセイを設計して（表４）、そして、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。デジタルドロップレットＰＣＲ解析を、製造業者の使用説明書（ＢｉｏＲａｄ）に従って、６０℃のアニーリング／伸長温度を使用して、２０μｌの反応容量で、１μｌのｃＤＮＡ（スキップしていない転写物について）、または、４μｌのｃＤＮＡ（スキップした転写物について）で実施した。データを、エクソンスキップパーセンテージ［Ｎ０スキップした／（Ｎ０スキップした＋Ｎ０スキップしていない）＊１００］として示した。
【表4】
結果
エクソン５１での別個の（配列番号１６３５３及び１５９８０；または、配列番号１６０２６及び１５９８０で表わされる）配列ストレッチを標的とするＡＯＮの混合物を使用したところ、個々の（配列番号１６３５３、１６０２６、または、１５９８０で表される）ＡＯＮのそれぞれのエクソン５１スキッピングレベルよりも（最大で２４％）高いスキッピングレベルが認められた：配列番号１６０２６（８００ｎＭで）について、最大で５．７％高かった（図１）。エクソン５１の同じ配列ストレッチを標的とする（配列番号１６３５３及び１６０２６で表わされる）ＡＯＮの混合物は、エクソン５１のスキッピング効率（３．２％）を引き上げなかった。エクソン５１の別個の配列ストレッチを標的とする（配列番号１６０２６及び１５９８０で表わされる）ＡＯＮを使用し、かつ、トリエチレングリコール、または、ヘキサエチレングリコールリンカーで互いを連結してみたところ、驚くべきことに、さらに高いエクソン５１スキッピングレベルが認められた（配列番号１６３３５で、最大で８１．６％）（図１）。この例では、配列番号１５９８０のＡＯＮが、配列番号１６０２６のＡＯＮの５’末端に連結している化合物（配列番号１６３３５及び１６３３７で表した化合物）で、最も効率的であった。
【0233】
実施例２（インビボ）
材料と方法
マウス実験
このマウス実験は、実験動物の飼育と使用のためのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）のガイドラインに従って行った。Ｄｅｌ５２ｈＤＭＤ／ｉｎｄｘマウス（Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｍｔｅｒ，Ｖｅｌｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１８；ＰＬｏＳ ＯＮＥ１３（２）：ｅ０ｌ９３２８９）を、ベースラインの体重と、オスとメスの分布を考慮して、無作為にグループ（ｎ＝１０）分けした。配列番号１６０２６または１５９８０（２．７または８．１μｍｏｌ／ｋｇで）で表わされた単一のアンチセンスオリゴヌクレオチド、それらの混合物（それぞれ、４．０５μｍｏｌ／ｋｇ）、または、配列番号１６３３８（２．７μｍｏｌ／ｋｇ）で表された連結したＡＯＮ化合物を用いて、マウスに対して、５～６週齢で開始して、合計で１２週間、毎週１回、尾静脈から静脈内注射を行った。最後のＡＯＮ注射の１０日後に、動物を屠殺し、そして、（組織から血液を除去するために、ＰＢＳを使用して経心腔的灌流した後に）組織試料を採取した。大腿四頭筋組織試料を急速凍結し、そして、－８０℃で保存した。
材料と方法
マウス実験
このマウス実験は、実験動物の飼育と使用のためのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）のガイドラインに従って行った。Ｄｅｌ５２ｈＤＭＤ／ｉｎｄｘマウス（Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｍｔｅｒ，Ｖｅｌｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１８；ＰＬｏＳ ＯＮＥ１３（２）：ｅ０ｌ９３２８９）を、ベースラインの体重と、オスとメスの分布を考慮して、無作為にグループ（ｎ＝１０）分けした。配列番号１６０２６または１５９８０（２．７または８．１μｍｏｌ／ｋｇで）で表わされた単一のアンチセンスオリゴヌクレオチド、それらの混合物（それぞれ、４．０５μｍｏｌ／ｋｇ）、または、配列番号１６３３８（２．７μｍｏｌ／ｋｇ）で表された連結したＡＯＮ化合物を用いて、マウスに対して、５～６週齢で開始して、合計で１２週間、毎週１回、尾静脈から静脈内注射を行った。最後のＡＯＮ注射の１０日後に、動物を屠殺し、そして、（組織から血液を除去するために、ＰＢＳを使用して経心腔的灌流した後に）組織試料を採取した。大腿四頭筋組織試料を急速凍結し、そして、－８０℃で保存した。
【0234】
ＲＮＡ単離とｃＤＮＡ合成
大腿四頭筋組織試料を、Ｌｙｓｉｎｇ Ｍａｔｒｉｘ Ｄ Ｔｕｂｅｓ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を使用して、ＭａｇＮａ Ｌｙｓｅｒで粉砕して、１ｍｌ Ｎｕｃｌｅｏｚｏｌ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）で均質化した。製造業者の指示に基づいて、均質化物から全ＲＮＡを抽出した。ｃＤＮＡ合成のために、１０００ｎｇの全ＲＮＡを試験に供した。ランダムヘキサマープライマーと、ＧｏＳｃｒｉｐｔ逆転写酵素を使用して、５０℃で、４０分間、インキュベーションして、２０ｍ１の反応でｃＤＮＡを生成させた。
大腿四頭筋組織試料を、Ｌｙｓｉｎｇ Ｍａｔｒｉｘ Ｄ Ｔｕｂｅｓ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を使用して、ＭａｇＮａ Ｌｙｓｅｒで粉砕して、１ｍｌ Ｎｕｃｌｅｏｚｏｌ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）で均質化した。製造業者の指示に基づいて、均質化物から全ＲＮＡを抽出した。ｃＤＮＡ合成のために、１０００ｎｇの全ＲＮＡを試験に供した。ランダムヘキサマープライマーと、ＧｏＳｃｒｉｐｔ逆転写酵素を使用して、５０℃で、４０分間、インキュベーションして、２０ｍ１の反応でｃＤＮＡを生成させた。
【0235】
デジタルドロップレットＰＣＲ分析
エクソン５１を有する、及び、有さないジストロフィン転写産物を検出するための特異的Ｔａｑｍａｎ副溝結合剤（ＭＧＢ）アッセイを（Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ ３．０．１ ソフトウェア；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓを使用して）設計し、そして、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。デジタルドロップレットＰＣＲ解析を、製造業者の使用説明書（ＢｉｏＲａｄ）に従って、６０℃のアニーリング／伸長温度を使用して、２０μｌの反応容量で、２μｌのｃＤＮＡ、または、４μｌのｃＤＮＡで実施した。データを、エクソンスキップパーセンテージ［Ｎ０スキップした／（Ｎ０スキップした＋Ｎ０スキップしていない）＊１００］として示した。
エクソン５１を有する、及び、有さないジストロフィン転写産物を検出するための特異的Ｔａｑｍａｎ副溝結合剤（ＭＧＢ）アッセイを（Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ ３．０．１ ソフトウェア；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓを使用して）設計し、そして、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。デジタルドロップレットＰＣＲ解析を、製造業者の使用説明書（ＢｉｏＲａｄ）に従って、６０℃のアニーリング／伸長温度を使用して、２０μｌの反応容量で、２μｌのｃＤＮＡ、または、４μｌのｃＤＮＡで実施した。データを、エクソンスキップパーセンテージ［Ｎ０スキップした／（Ｎ０スキップした＋Ｎ０スキップしていない）＊１００］として示した。
【0236】
結果
エクソン５１スキッピング効率に関する、異なるＥＳＥ配列ストレッチを標的とする配列番号１５９８０のＡＯＮと配列番号１６０２６のＡＯＮとの組み合わせによる相乗効果を、ｄｅｌ５２ｈＤＭＤ／ｍｄｘマウスでのインビボ研究で実証する。これらのマウスは、ジストロフィンが欠損しており、その欠損は、マウスＤＭＤ遺伝子のエクソン２３のｍｄｘ変異と、第５染色体のヒトＤＭＤ遺伝子のエクソン５２の欠失に基づいたものである（Ｖｅｌｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．２０ｌ８）。ＨＥＧ＝ヘキサエチレングリコールリンカーなどのリンカーで連結させた（配列番号１６３３８で表わされる化合物）ＡＯＮでの効果はさらに大きい（図２）。配列番号１５９８０のＡＯＮと、配列番号１６０２６のＡＯＮを、それぞれ４．０５μｍｏｌ／ｋｇで含む混合物のスキッピング効率は、一方だけを、８．１μｍｏｌ／ｋｇで含む単一のＡＯＮでのスキッピング効率よりも高い。これらのＡＯＮを、ＨＥＧで物理的に結合させた（配列番号１６３３８で表わされる化合物）分子はさらに効率的である：８．１μｍｏｌ／ｋｇの混合物と同様に、２．７μｍｏｌ／ｋｇである。
エクソン５１スキッピング効率に関する、異なるＥＳＥ配列ストレッチを標的とする配列番号１５９８０のＡＯＮと配列番号１６０２６のＡＯＮとの組み合わせによる相乗効果を、ｄｅｌ５２ｈＤＭＤ／ｍｄｘマウスでのインビボ研究で実証する。これらのマウスは、ジストロフィンが欠損しており、その欠損は、マウスＤＭＤ遺伝子のエクソン２３のｍｄｘ変異と、第５染色体のヒトＤＭＤ遺伝子のエクソン５２の欠失に基づいたものである（Ｖｅｌｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．２０ｌ８）。ＨＥＧ＝ヘキサエチレングリコールリンカーなどのリンカーで連結させた（配列番号１６３３８で表わされる化合物）ＡＯＮでの効果はさらに大きい（図２）。配列番号１５９８０のＡＯＮと、配列番号１６０２６のＡＯＮを、それぞれ４．０５μｍｏｌ／ｋｇで含む混合物のスキッピング効率は、一方だけを、８．１μｍｏｌ／ｋｇで含む単一のＡＯＮでのスキッピング効率よりも高い。これらのＡＯＮを、ＨＥＧで物理的に結合させた（配列番号１６３３８で表わされる化合物）分子はさらに効率的である：８．１μｍｏｌ／ｋｇの混合物と同様に、２．７μｍｏｌ／ｋｇである。
【0237】
参考文献一覧
Ａａｒｔｓｍａ－Ｒｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ ２００３；１２（８）：９０７－１４．
Ａｒａｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ２１， ６２８５
Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００
Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４；９（９）： ｅ１０７４９４
Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１８；１３（４）： ｅ０１９５８５０
Ｂｏｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． １９９６ Ｍａｒ；３（３）：１９７－２０６
Ｂｒａｉｄａ Ｃ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２０１０， ｖｏｌ ９： １３９９－１４１２
Ｂｒｕｎｏ， Ｋ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１１；６３： １２１０．
Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２０１６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１６．４６
Ｃａｒｔｅｇｎｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ ２００２；３（４）：２８５－９８．
Ｃａｒｔｅｇｎｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００３；３１（１３）：３５６８－７１
Ｃｉｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８： ５９５－６０５．
Ｄｉｅｂｏｌｄ Ｓ．Ｓ．， ｅｔ．ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００６；Ｄｅｃ；３６（１２）：３２５６－６７．
Ｄｉｓｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１３， ２１（３）：６０２－６０９
ｄｏｉ： １０．１０２１／ｊａ７１０３４２ｑ
ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｓｓ／１．１．２４１
ｄｏｉ： １０．１０２１／ｊｏ１００１７０ｇ
ＤＯＩ： １０．１０２１／ｊｏ４０２６９０ｊ
ｄｏｉ： １０．１０２１／ａｃｓ．ｊｏｃ．５ｂ００１８４
Ｄｏｍｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｋｏｌｅ， ＰＮＡＳ １９９３， ９０（１８）：８６７３－８６７７
Ｄｏｒｎ ａｎｄ Ｋｉｐｐｅｎｂｅｒｇｅｒ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２００８；１０（１）： １０－２０
Ｄｕ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２００７， １０４（１４）：６００７－１２
Ｅｈｍｓｅｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． ２００２， １１５ （Ｐｔ１４）： ２８０１－２８０３．
Ｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１１， ６ （９） ｅ２４３０８
Ｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ ２０１４， ２４（１）：４－１２
Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２， ２９７（５５８３） ： １００７－１０１３
Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２００４， ３２ ： Ｗ１８７－１９０
Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９， ２７４（５１）：３６１９３－３６１９９
Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００８， １７（７）：７２３－３４
Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２０１５， ４：ｅ２５５
Ｇｅｄｉｃｋｅ－Ｈｏｒｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１３， ５（７）：１０６０－７７
Ｇｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ １９９９， ９（２）：２１３－２０
Ｇｏｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１１；３６４（１６）：１５１３－２２．
Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００６， １２６（１２）：２６１４－２０
Ｇｏｙｅｎｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１５， ２１（３）：２７０－５
Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２０１６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１０９８１
Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ７８ （１８）， ｐｐ ９０６４－９０７５
Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１０；１８（６）：１２１０－７．
Ｈｏｄｇｅｔｔｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００６；１６： ５９１－６０２
Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００８， ８２（４）： ８３４－４８
Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２０１１， ４７８（７３６７）：１２３－６
Ｋａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１， ４０（２６）：７８５３－９
Ｋｈｏｏ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００７， ８；３
Ｋｒｉｅｇ ＡＭ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９５；３７４： ５４６－５４９．
Ｋｒｉｅｇ， Ａ． Ｍ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００；１２： ３５－４３．
Ｋｕｍａｒ Ｌ， Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２００８， ３， １２８
Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１３， １９（３）：３４５－３５０
Ｍａｎｚｕｒ Ａ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｗｉｌｅｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ２００８． Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．
Ｍｅｒｃａｔａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００２， ２７７（５１）：４９３７４－８２
Ｍｏｎａｃｏ Ａ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ， Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９８８；２： ９０－９５．
Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， ２０１２， Ｖｏｌ． ４０， Ｎｏ． １３ ６１３５－６１４３
Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１０， ４６， ５２８３
Ｏｐａｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， ２００４， ３２（１９）： ５７９１－５７９５
Ｏｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０１５， ８０ （２１）， ｐｐ １０４７４－１０４８１
Ｏｓｏｒｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１１， ３（１０６）：１０６ｒａ１０７
Ｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２， ７（３）：ｅ３３５７６
Ｐｅａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．， ＮＡＲ ２０１２， ４０（１９）：９８３６－４９
Ｐｅａｃｏｃｋ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１１， １３３， ９２００
Ｐｏｐｏｖｉｃ ＰＪ． ｅｔ ａｌ． Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１７７： ８７０１－８７０７．
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．
Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００４， ３（１１）：１４６７－８４
Ｒｉｎｃｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００７， ８１（６）：１２６２－１２７０
Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ７５， １５６９－１５８１
Ｓｐｉｔａｌｉ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ ２０１３， ２７（１２）： ４９０９－４９１６
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ－Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２０１１， ４７８（７３６７）：１２７－３１
Ｔｙｓｏｎ－Ｃａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６， ６９（３）：７９６－８０４
Ｕｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００７， ５２（１１）：８９１－８９７
Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ ２０１３， ２７（１）：７６－８５
ｖａｎ Ｄｅｕｔｅｋｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００７；３５７（２６）：２６７７－８６．
ｖａｎ Ｏｍｍｅｎ， ｖａｎ Ｄｅｕｔｅｋｏｍ， Ａａｒｔｓｍａ－Ｒｕｓ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００８；１０（２）：１４０－９．
Ｖｅｌｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１８；ＰＬｏＳ ＯＮＥ １３（２）：ｅ０１９３２８９
Ｖｅｒｈｅｕｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１６ ；ＰＬｏＳ ＯＮＥ １１（９）：ｅ０１６２４６７
Ｖｅｔｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００６， ２７（５）：４２０－６
Ｖｉｃｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， １７６（６）：３６５２－６１
Ｖｏｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４， １３（１０）：９８７－９６
Ｗａｇｎｅｒ， Ｈ．， Ａｄｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９９；７３： ３２９－３６８．
Ｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔ ２０１０， ３１（２）：１３６－４２
Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００７， １１７（１２）：３９５２－７
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２００６， １６（２）：１８６－９５
ＷＯ ２０１１／０９７６４１ （ＩＳＩＳ／Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ＷＯ ２０１４／１１２４６３ （Ｏｂｉｋａ Ｓ ｅｔ ａｌ．）
ＷＯ ２０１４／１２６２２９ （Ｍｉｔｓｕｏｋａ Ｙ ｅｔ ａｌ．）
ＷＯ ２０１４／１４５３５６ （ＭｉＲａｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＷＯ ２０１５／１４２９１０ （Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ＷＯ２０１６／０１７４２２ （Ｏｓａｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， １３， ３７５７
Ｙｏｋｏｔａ， Ｄｕｄｄｙ， Ｐａｒｔｉｄｇｅ， Ａｃｔａ Ｍｙｏｌ． ２００７；２６（３）：１７９－８４．
Ｓｔｒａａｒｕｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１０；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３８（２０）： ７１００－７１１１
Ｚａｍｍａｒｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２０１１， １０８（４３）：１７７７９－８４
Ｚｕｋｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２００３；３１（１３）：３４０６－１５．
Ａａｒｔｓｍａ－Ｒｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ ２００３；１２（８）：９０７－１４．
Ａｒａｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ２１， ６２８５
Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００
Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４；９（９）： ｅ１０７４９４
Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１８；１３（４）： ｅ０１９５８５０
Ｂｏｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． １９９６ Ｍａｒ；３（３）：１９７－２０６
Ｂｒａｉｄａ Ｃ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２０１０， ｖｏｌ ９： １３９９－１４１２
Ｂｒｕｎｏ， Ｋ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１１；６３： １２１０．
Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２０１６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１６．４６
Ｃａｒｔｅｇｎｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ ２００２；３（４）：２８５－９８．
Ｃａｒｔｅｇｎｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００３；３１（１３）：３５６８－７１
Ｃｉｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８： ５９５－６０５．
Ｄｉｅｂｏｌｄ Ｓ．Ｓ．， ｅｔ．ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００６；Ｄｅｃ；３６（１２）：３２５６－６７．
Ｄｉｓｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１３， ２１（３）：６０２－６０９
ｄｏｉ： １０．１０２１／ｊａ７１０３４２ｑ
ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｓｓ／１．１．２４１
ｄｏｉ： １０．１０２１／ｊｏ１００１７０ｇ
ＤＯＩ： １０．１０２１／ｊｏ４０２６９０ｊ
ｄｏｉ： １０．１０２１／ａｃｓ．ｊｏｃ．５ｂ００１８４
Ｄｏｍｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｋｏｌｅ， ＰＮＡＳ １９９３， ９０（１８）：８６７３－８６７７
Ｄｏｒｎ ａｎｄ Ｋｉｐｐｅｎｂｅｒｇｅｒ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２００８；１０（１）： １０－２０
Ｄｕ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２００７， １０４（１４）：６００７－１２
Ｅｈｍｓｅｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． ２００２， １１５ （Ｐｔ１４）： ２８０１－２８０３．
Ｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１１， ６ （９） ｅ２４３０８
Ｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ ２０１４， ２４（１）：４－１２
Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２， ２９７（５５８３） ： １００７－１０１３
Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２００４， ３２ ： Ｗ１８７－１９０
Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９， ２７４（５１）：３６１９３－３６１９９
Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００８， １７（７）：７２３－３４
Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２０１５， ４：ｅ２５５
Ｇｅｄｉｃｋｅ－Ｈｏｒｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１３， ５（７）：１０６０－７７
Ｇｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ １９９９， ９（２）：２１３－２０
Ｇｏｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１１；３６４（１６）：１５１３－２２．
Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００６， １２６（１２）：２６１４－２０
Ｇｏｙｅｎｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１５， ２１（３）：２７０－５
Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２０１６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１０９８１
Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ７８ （１８）， ｐｐ ９０６４－９０７５
Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１０；１８（６）：１２１０－７．
Ｈｏｄｇｅｔｔｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００６；１６： ５９１－６０２
Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００８， ８２（４）： ８３４－４８
Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２０１１， ４７８（７３６７）：１２３－６
Ｋａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１， ４０（２６）：７８５３－９
Ｋｈｏｏ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００７， ８；３
Ｋｒｉｅｇ ＡＭ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９５；３７４： ５４６－５４９．
Ｋｒｉｅｇ， Ａ． Ｍ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００；１２： ３５－４３．
Ｋｕｍａｒ Ｌ， Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２００８， ３， １２８
Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１３， １９（３）：３４５－３５０
Ｍａｎｚｕｒ Ａ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｗｉｌｅｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ２００８． Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．
Ｍｅｒｃａｔａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００２， ２７７（５１）：４９３７４－８２
Ｍｏｎａｃｏ Ａ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ， Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９８８；２： ９０－９５．
Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， ２０１２， Ｖｏｌ． ４０， Ｎｏ． １３ ６１３５－６１４３
Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１０， ４６， ５２８３
Ｏｐａｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， ２００４， ３２（１９）： ５７９１－５７９５
Ｏｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０１５， ８０ （２１）， ｐｐ １０４７４－１０４８１
Ｏｓｏｒｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１１， ３（１０６）：１０６ｒａ１０７
Ｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２， ７（３）：ｅ３３５７６
Ｐｅａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．， ＮＡＲ ２０１２， ４０（１９）：９８３６－４９
Ｐｅａｃｏｃｋ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１１， １３３， ９２００
Ｐｏｐｏｖｉｃ ＰＪ． ｅｔ ａｌ． Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１７７： ８７０１－８７０７．
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．
Ｒｅｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００４， ３（１１）：１４６７－８４
Ｒｉｎｃｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００７， ８１（６）：１２６２－１２７０
Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ７５， １５６９－１５８１
Ｓｐｉｔａｌｉ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ ２０１３， ２７（１２）： ４９０９－４９１６
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ－Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２０１１， ４７８（７３６７）：１２７－３１
Ｔｙｓｏｎ－Ｃａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６， ６９（３）：７９６－８０４
Ｕｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００７， ５２（１１）：８９１－８９７
Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ ２０１３， ２７（１）：７６－８５
ｖａｎ Ｄｅｕｔｅｋｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００７；３５７（２６）：２６７７－８６．
ｖａｎ Ｏｍｍｅｎ， ｖａｎ Ｄｅｕｔｅｋｏｍ， Ａａｒｔｓｍａ－Ｒｕｓ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００８；１０（２）：１４０－９．
Ｖｅｌｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１８；ＰＬｏＳ ＯＮＥ １３（２）：ｅ０１９３２８９
Ｖｅｒｈｅｕｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１６ ；ＰＬｏＳ ＯＮＥ １１（９）：ｅ０１６２４６７
Ｖｅｔｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００６， ２７（５）：４２０－６
Ｖｉｃｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， １７６（６）：３６５２－６１
Ｖｏｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４， １３（１０）：９８７－９６
Ｗａｇｎｅｒ， Ｈ．， Ａｄｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９９；７３： ３２９－３６８．
Ｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔ ２０１０， ３１（２）：１３６－４２
Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００７， １１７（１２）：３９５２－７
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２００６， １６（２）：１８６－９５
ＷＯ ２０１１／０９７６４１ （ＩＳＩＳ／Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ＷＯ ２０１４／１１２４６３ （Ｏｂｉｋａ Ｓ ｅｔ ａｌ．）
ＷＯ ２０１４／１２６２２９ （Ｍｉｔｓｕｏｋａ Ｙ ｅｔ ａｌ．）
ＷＯ ２０１４／１４５３５６ （ＭｉＲａｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＷＯ ２０１５／１４２９１０ （Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ＷＯ２０１６／０１７４２２ （Ｏｓａｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， １３， ３７５７
Ｙｏｋｏｔａ， Ｄｕｄｄｙ， Ｐａｒｔｉｄｇｅ， Ａｃｔａ Ｍｙｏｌ． ２００７；２６（３）：１７９－８４．
Ｓｔｒａａｒｕｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１０；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３８（２０）： ７１００－７１１１
Ｚａｍｍａｒｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２０１１， １０８（４３）：１７７７９－８４
Ｚｕｋｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２００３；３１（１３）：３４０６－１５．
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】