特表 2022-506555 トリス置換ビグアニド化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-17

(54)【発明の名称】トリス置換ビグアニド化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/155 20060101AFI20220107BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220107BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220107BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20220107BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220107BHJP

【ＦＩ】

A61K31/155

A61P31/04

A61P27/02

A61P1/02

A61K31/53

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021523969

(86)(22)【出願日】2019-11-08

(85)【翻訳文提出日】2021-06-04

(86)【国際出願番号】 US2019060577

(87)【国際公開番号】W WO2020097536

(87)【国際公開日】2020-05-14

(31)【優先権主張番号】62/766,879

(32)【優先日】2018-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521182799

【氏名又は名称】ファン－シン チェン

【氏名又は名称原語表記】Ｈｗａｎｇ－Ｈｓｉｎｇ Ｃｈｅｎ

(74)【代理人】

【識別番号】100139723

【弁理士】

【氏名又は名称】樋口 洋

(72)【発明者】

【氏名】ファン－シン チェン

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC64

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA57

4C086MA58

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZA67

4C086ZB35

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA31

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA77

4C206MA78

4C206MA83

4C206NA14

4C206ZA33

4C206ZA67

4C206ZB35

(57)【要約】

新規のトリス置換ビグアニド化合物は、ナトリウムジシアナミドと三官能性第一級アミンの反応、およびそれに続くアニリンとの反応によって製造される。トリス置換ビグアニド化合物は強力な殺生物剤であり、消毒剤として有用である。新規化合物は、抗菌スペクトルの幅に関して、および即効性において、広く使用されているクロルヘキシジンに匹敵する殺生物活性を有する。新規のトリス置換ビグアニド化合物は、創傷の洗浄、歯垢の予防、口腔の酵母感染の処置、および尿道カテーテルの閉塞の防止にも使用できる。これらの新規化合物は、優れた水溶性およびバイオアベイラビリティを有し、特にアシネトバクター・バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉ）および肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）に対して強力な抗菌活性を有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式の３つの置換ビグアニド基を有する化合物を含む殺生物剤溶液：

【化1】

［式中、
リンカーは、ビグアニド基のための３つ以上の接続点を有する連結基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－Ｒ４、Ｎ－Ｒ５Ｒ６、Ｒ７で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキルまたはアリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－アルキルで置換されており；
Ｃｌ^－は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、またはグルコン酸塩を含む対イオンを表す］。

【請求項2】

下記式の３つの置換ビグアニド基を有する化合物を含む、請求項１に記載の殺生物剤溶液：

【化2】

［式中、
リンカーは、ビグアニド基のための３つ以上の接続点を有する連結基を表し：
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル、Ｏ－アルキル、アリールまたはＯ－アリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－Ｒ４、Ｎ－Ｒ５Ｒ６、Ｒ７で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキルまたはアリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－アルキルで置換されており；
前記リンカーは、下記構造の連結基を表す：

【化3】

（Ｃｌ^－は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、またはグルコン酸塩を含む対イオンを表す）］。

【請求項3】

前記化合物が、下記式の３つの置換ビグアニド基を有する、請求項２に記載の殺生物剤溶液：

【化4】

【化5】

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル、Ｏ－アルキル、アリールまたはＯ－アリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－Ｒ４、Ｎ－Ｒ５Ｒ６、Ｒ７で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキルまたはアリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－アルキルで置換されており；
Ｃｌ^－は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、またはグルコン酸塩を含む対イオンを表す］。

【請求項4】

医薬組成物のための保存有効量の化合物を含む請求項１に記載の殺生物剤溶液。

【請求項5】

医薬組成物のための保存有効量の化合物を含む請求項２に記載の殺生物剤溶液。

【請求項6】

レンズケア組成物のための殺菌有効量の化合物を含む請求項１に記載の殺生物剤溶液。

【請求項7】

レンズケア組成物のための消毒有効量の化合物を含む請求項２に記載の殺生物剤溶液。

【請求項8】

組成物が、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニドポリマー（「ＰＨＭＢ」）、ポリクオタニウム－１、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（アルドックス）、およびアミノビグアニドなどであるがそれらに限定されない１つまたは複数の追加の抗菌剤を含んでいてもよい、請求項２に記載の殺生物剤溶液。

【請求項9】

眼科用液剤中の化合物の濃度が０．０００１～５．０ｗ／ｖ％の範囲である、請求項２に記載の殺生物剤溶液。

【請求項10】

洗口剤組成物のための保存有効量の化合物を含む請求項１に記載の殺生物剤溶液。

【請求項11】

洗口液組成物のための保存有効量の化合物を含む請求項２に記載の殺生物剤溶液。

【請求項12】

請求項２に記載の化合物の調製方法であって、
ａ）ナトリウムジシアナミドと三官能性第一級アミンの縮合、
ｂ）アニリン塩酸塩との反応
のプロセスによるものであり、前記三官能性第一級アミンは、プロパン－１，２，３－トリアミン、ペンタン－１，３，５－トリアミン、Ｎ^１，Ｎ^１－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノヘキシル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノプロピル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノブチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノヘプチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノペンチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミンからなる群より選択される、方法。

【請求項13】

請求項２に記載の化合物の調製方法であって、
ａ）ナトリウムジシアナミドとアニリン塩酸塩の縮合、
ｂ）三官能性第一級アミンおよび酸との反応
のプロセスによるものであり、前記三官能性第一級アミンは、プロパン－１，２，３－トリアミン、ペンタン－１，３，５－トリアミン、Ｎ^１，Ｎ^１－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノヘキシル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノプロピル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノブチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノヘプチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノペンチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミンからなる群より選択される、方法。

【請求項14】

下記の化学物質のうちの少なくとも１つを含む化合物を含む請求項２に記載の殺生物剤溶液。

【化6】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規のトリス置換ビグアニド化合物に関する。トリス置換ビグアニドは、ナトリウムジシアナミドと三官能性第一級アミンを縮合させた後、置換アニリン塩酸塩と反応させることにより製造される。あるいは、トリス置換ビグアニドは、置換アニリン塩酸塩とナトリウムジシアナミドを縮合させた後、三官能性第一級アミンと反応させることによって製造することもできる。好ましい三官能性第一級アミンには、プロパン－１，２，３－トリアミン、ペンタン－１，３，５－トリアミン、Ｎ^１，Ｎ^１－ビス（２－アミノエチル）－エタン－１，２－ジアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノヘキシル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノプロピル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノブチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノヘプチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン、Ｎ^２，Ｎ^４，Ｎ^６－トリス（６－アミノペンチル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミンが含まれる。

【0002】

トリス置換ビグアニド化合物は、おそらくより良好な微生物の表面被覆（surface coverage）により、特に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して、広く使用されているクロルヘキシジンよりも高い殺生物効果を示す。トリス置換ビグアニド化合物は、既知のビスビグアニド化合物と比較してより高い分子量を示し、より高い殺生物効果を有する。トリス置換ビグアニド化合物は、広く使用されているクロルヘキシジンと比較して、追加の塩なしでその溶解性を高めることができるアミノ基を有する。より高いＭＷのトリス置換ビグアニド化合物は、目や皮膚に安全であり、コンタクトレンズへの吸着が少なく、眼科および化粧品用途に適している。

【背景技術】

【0003】

殺生物剤は化学物質であり、任意の有害な生物を抑止したり、無害にしたり、制御効果を発揮したりすることができる。殺生物剤は、医学、農業、林業、および工業で一般的に使用されている。

【0004】

新規で有用な殺生物剤の開発には、次のような多くの要素を考慮する必要がある：制御が望まれる生物のタイプ；殺生物剤が配置される方法；殺生物剤を調製および供給する費用；環境または廃棄の問題など。想定される潜在的な用途に応じて、主な検討事項には、標的となる生物に対するその効力と、例えばそれに接触する可能性のあるヒトまたは動物に対する毒性の欠如などの生体適合性の両方が含まれるであろう。殺生物剤は、広い活性スペクトルを有する場合や、狭い活性スペクトルを有する場合がある。

【0005】

現在の有機殺生物剤の多くは、親水性／極性部分と疎水性／油部分の２つの官能基成分を有する。広域スペクトルの殺生物剤は、生体膜に浸透してその完全な効力を達成するために、より高い疎水性要素を必要とし得る。殺生物剤の疎水性は、分子の構造に長鎖炭化水素またはアリール基を組み込むことで実現することができる。しかしながら、製薬分野で現在使用されている有機殺生物剤は、生体適合性を改善してヒト組織に対する毒性を低減することに焦点を合わせている。

【0006】

その使用分野において、親水性と疎水性の望ましいバランスを有する殺生物剤の発見は重要でかつ非常に困難である。

【0007】

本発明は、１９５４年に消毒剤として開発されたビスビグアニド化合物であるクロルヘキシジンに関連するがそれとは異なる。クロルヘキシジンは、広範囲の一般的な細菌に対して消毒または殺菌活性を示し、その即効性と低い毒性のために広く使用されている。特に、水への溶解度が高いグルコン酸塩として、病院での手指の消毒、手術される皮膚の消毒、および医療器具、特に手術器具の消毒に使用されている。

【0008】

しかしながら、クロルヘキシジンには、一部のグラム陰性菌、特にＰｙｏｃｙａｎｅｕｓ ｂａｃｉｌｌｕｓ（その典型が緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））に対して効果が低いという欠点がある。さらに、最近、この消毒剤に耐性のあるＰｙｏｃｙａｎｅｕｓ ｂａｃｉｌｌｕｓ菌株およびシュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）菌株が医療機関で問題となっていることが報告されている。クロルヘキシジンは、従来の濃度で粘膜に投与するとショック症状を引き起こすことがある。そのため、結膜以外の粘膜への投与は現在禁止されている。

【0009】

このような状況下で、クロルヘキシジンの幅広い抗菌スペクトルを保持し、かつクロルヘキシジンよりも優れた殺菌効果および医療適用性を有するクロルヘキシジンの代替物が求められている。したがって、粘膜に安全に適用できるほど十分に低い濃度で使用でき、特にクロルヘキシジンが有効ではないＰｙｏｃｙａｎｅｕｓ ｂａｃｉｌｌｕｓ菌株に対して改善された殺菌活性を有し、さらには外科手術のための局所消毒剤としての使用に適した、医療用の新規なクロルヘキシジンタイプの消毒剤が求められている。

【0010】

例えば、特許文献１は、特に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する抗菌効力を増強するトリフルオロメトキシル基でクロロ基を置き換えることにより、フェニル基の異なる置換基を有する新規ビスビグアニド化合物を開示する。

【0011】

特許文献２は、ウイルス感染の処置または予防のためのポリビグアニドベースの化合物を開示する。ポリビグアニド化合物の多くのエンドキャップ修飾が開示されている。

【0012】

特許文献３は、ジアミン、トリアミン、またはポリアミンに由来する「非置換末端ビグアニド」を含む、細菌感染、ＨＩＶ感染を予防、阻害するための組成物、方法を開示する。

【0013】

特許文献４は、抗ウイルスおよび抗菌活性を有するグアニジンおよびビグアニジン誘導体を開示する。誘導体は、抗菌剤、抗生物質、キノロン、またはアザキノロンからなる基と結合する末端グアニジンまたはビグアニジン基を有する線状または分岐状の骨格からなる。

【0014】

特許文献５は、ジ、トリス、またはポリ「非置換末端ビグアニド」を含む感光性写真材料を開示する。

【0015】

特許文献６～１７は、抗菌、創傷被覆、洗浄およびデオドラント用途のためのポリヘキサメチレンビグアニドからなる組成物を開示する。

【0016】

しかしながら、ポリヘキサメチレンビグアニドは、眼組織を刺激することが知られている。従来技術はすべて、トリス非置換ビグアニド化合物およびビスビグアニドに関連するが、トリス置換ビグアニド化合物については全く開示されていない。有用な抗菌活性；非刺激性；低毒性；接触する材料および組織との適合性；を備えた殺生物剤の必要性が依然として存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】米国特許第５，４２０，３５０号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１２／０１４８５３０号明細書

【特許文献3】国際公開第２０１２／０４７，６３０号

【特許文献4】米国特許出願公開第２０１４／００７３６３１号明細書

【特許文献5】米国特許第２，３６８，６４７号明細書

【特許文献6】米国特許第８，４４０，２１２号明細書

【特許文献7】米国特許第７，９５１，３８７号明細書

【特許文献8】米国特許第６，５０３，９５２号明細書

【特許文献9】米国特許第６，３０３，５５７号明細書

【特許文献10】米国特許第６，０１０，６８７号明細書

【特許文献11】米国特許第５，９２２，６９３号明細書

【特許文献12】米国特許第５，８８５，５６２号明細書

【特許文献13】米国特許第５，６６８，０８４号明細書

【特許文献14】米国特許第５，５２９，７１３号明細書

【特許文献15】米国特許第５，４７０，８７５号明細書

【特許文献16】米国特許第５，３５６，５５５号明細書

【特許文献17】米国特許第５，１４１，８０３号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、トリス置換ビグアニド化合物に関する。特に、本発明は、３点リンカー（three-point linker）に接続した３つの置換ビグアニド基を有し、抗菌効果を高めるために最大の微生物表面被覆となるように２次元化合物を形成する、新規トリス置換ビグアニド化合物に関する。本発明はまた、産業、特に医薬品、化粧品およびレンズケア製品における、殺生物剤としてのこれらの化合物の使用に関する。特に、本発明は、眼科用組成物、耳用組成物、化粧品組成物または鼻用組成物の防腐剤として、およびコンタクトレンズケア製品の消毒剤としてのこれら新規化合物の使用に関する。

【0019】

本発明の化合物は、追加のビグアニド基の導入により、以前の化合物とは異なる。理論に拘束されることを望まないが、トリス置換ビグアニド基は、二次元コンフォメーションでの最大の表面被覆によって抗菌効果を高め、またコンタクトレンズでの最小の取り込みおよび放出によって眼の快適さを高めることができると考えられる。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の新規殺生物剤は、下記式の３つの置換ビグアニド基を有する化合物を含む：

【化1】

式中、リンカーは、ビグアニド基のための３つ以上の接続点（point of connection）を有する連結基（linkage group）を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－Ｒ４、Ｎ－Ｒ５Ｒ６、Ｒ７で置換されており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキルまたはアリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－アルキルで置換されている。

【0021】

本発明の好ましい殺生物剤は、下記式のトリス置換ビグアニド化合物を含む：

【化2】

式中、リンカーは、ビグアニド基のための３つ以上の接続点を有する連結基を表し：Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル、Ｏ－アルキル、アリールまたはＯ－アリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－Ｒ４、Ｎ－Ｒ５Ｒ６、Ｒ７で置換されており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキルまたはアリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－アルキルで置換されており；リンカーは下記構造の連結基を表す：

【化3】

【0022】

本発明の好ましい殺生物剤は、下記式のトリス置換ビグアニド化合物を含む：

【化4】

【化5】

式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキル、Ｏ－アルキル、アリールまたはＯ－アリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－Ｒ４、Ｎ－Ｒ５Ｒ６、Ｒ７で置換されており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、同じまたは異なるアルキルまたはアリール基を表し、それら基は任意選択でハロゲン、Ｏ－アルキルで置換されている。

【実施例】

【0023】

本発明の好ましい分岐ユニットを以下の実施例に例示するが、これらに限定されない；

【化6】

【化7】

【化8】

【0024】

本発明の殺生物剤は、広域スペクトルの抗菌活性を有し、化粧品および眼科用液剤（または溶液）を含む多くの用途で使用することができる。本発明の眼科用液剤は、様々な組成物に処方することができ、特にコンタクトレンズケア製品の消毒剤として、および化粧品組成物、眼科用組成物、鼻用組成物または耳用組成物の防腐剤として処方することができ、人工涙液または局所眼科用医薬品などの眼科用組成物での使用に特に適している。式（Ｉ）の化合物によって保護され得る組成物のタイプには、次のものが含まれる：下記のような眼科用医薬組成物；耳の細菌感染症または炎症の処置に使用される局所組成物などの耳用の医薬組成物；抗炎症組成物、ならびにシャンプーおよび他の化粧品組成物などの皮膚外用組成物；および他の様々なタイプの医薬組成物。一般に、本発明のトリス置換ビグアニドは、約０．００００１～１．０重量／体積％（ｗ／ｖ％）の間の濃度で組成物中に存在するであろう。消毒剤として使用される場合、トリス置換ビグアニドは、好ましくは、約０．０００５～０．５ｗ／ｖ％の間の濃度で存在する；防腐剤として使用される場合、トリス置換ビグアニドは、約０．００００５～０．０５ｗ／ｖ％の間の濃度で存在する。トリス置換ビグアニドは、消毒剤として使用される場合は０．００１～０．０５ｗ／ｖ％の間、防腐剤として使用される場合は０．０００１～０．０１ｗ／ｖ％の間の濃度で存在することが好ましい。

【0025】

本発明の組成物は、他の成分、例えば、緩衝液、等張化剤、キレート剤、界面活性剤、可溶化剤、活性医薬品、防腐剤、ｐＨ調整剤および担体をさらに含み得る。

【0026】

例えば、コンタクトレンズ用液剤や眼科用液剤の場合、眼との適合性を高めるために様々な薬剤が添加される。痛みまたは刺激を回避するために、溶液が生理学的範囲内の張性およびｐＨを有することが重要であり、例えば、張性については２００～３５０ミリオスモル（ｍＯｓｍｏｌｅ）、ｐＨについては６．５～８．５である。この目的のために、様々な緩衝剤および浸透圧剤がしばしば加えられる。塩化ナトリウムはヒトの涙の主要な溶質であるため、最も単純な浸透圧剤は塩化ナトリウムである。さらに、塩化ナトリウムの一部または全部を置き換えるために、プロピレングリコール、ラクツロース、ソルビトール、マンニトールまたは他の浸透圧剤を添加してもよい。また、クエン酸塩、リン酸塩（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の適切な混合物）、ホウ酸塩（ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムおよび混合物）、重炭酸塩、およびトロメタミン、ならびにその他の適切な窒素含有緩衝液（ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ、ビス－トリスプロパン（ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ ｐｒｏｐａｎｅ）、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳ、イミダゾール、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、トリシン（Ｔｒｉｃｉｎｅ））などのさまざまな緩衝系を使用して、約ｐＨ６．５～８．５の間の生理的ｐＨを確保することができる。ホウ酸塩およびポリオール系はまた、緩衝を提供するため、抗菌活性を増強するため、または緩衝および抗菌活性の増強の両方を提供するため、あるいは他の有用な特性を本発明の組成物に提供するために使用され得る。使用され得るホウ酸塩およびポリオール系には、米国特許第６，８４９，２５３号；同第６，５０３，４９７号；同第６，３６５，６３６号；同第６，１４３，７９９号；同第５，８１１，４６６号；同第５，５０５，９５３号；および同第５，３４２，６２０号；に記載されているものが含まれ、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0027】

本発明の組成物に使用され得るホウ酸塩には、ホウ酸、ならびにホウ酸ナトリウム（ホウ砂）およびホウ酸カリウムなどの他の薬学的に許容される塩が含まれる。本明細書で使用される場合、「ホウ酸塩」という用語は、すべての薬学的に適切な形態のホウ酸塩、ならびにメタホウ酸塩を指す。ホウ酸塩は、生理的ｐＨでの優れた緩衝能力と、よく知られている安全性および幅広い薬物および防腐剤との適合性により、眼科用製剤での一般的な賦形剤である。

【0028】

上記の式（１、２、３、および４）の化合物に加えて、本発明の組成物は、１つまたは複数の追加の抗菌剤を含み得る。本発明は、利用され得る追加の抗菌剤のタイプに関して限定されない。好ましい殺生物剤には次のものが含まれる：ポリヘキサメチレンビグアニド（「ＰＨＭＢ」）、ポリクアテルニウム－１、および米国特許第６，６６４，２９４号（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているアミノビグアニド。

【0029】

アミドアミン、アミノアルコール、およびホウ酸塩／ポリオール複合体もまた、本明細書に記載の組成物の抗菌活性を増強するために利用され得る。好ましいアミドアミンは、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（「ＭＡＰＤＡ」）および米国特許第５，６３１，００５号（Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ，ｅｔ ａｌ．）に記載されている関連化合物である。好ましいアミノアルコールは、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（「ＡＭＰ」）および米国特許第６，３１９，４６４号（Ａｓｇｈａｒｉａｎ）に記載されている他のアミノアルコールである。‘００５および‘４６４特許の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0030】

下記のスキームは、本発明の特定の実施形態をさらに説明する。これらの例は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の限定として解釈されるべきではない。

【0031】

【化9】

【0032】

【化10】

【0033】

式１、２、３、および４の化合物は、先行文献に開示された合成方法を使用して調製した。

【0034】

化合物１（ＵＳＤ－１８）
アルコール中でのナトリウムジシアナミドとＮ^１，Ｎ^１－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（トリ（２－アミノエチル）アミン）および濃ＨＣｌとの８０～１３０℃で８～２４時間の反応により、精製後に中間体のトリス（（Ｎ^３－シアノ－Ｎ^１－グアニジノ）エチル）アミンを得た。ＬＣＭＳ ２４８（Ｍ＋１）。アルコール中でのトリス（（Ｎ^３－シアノ－Ｎ^１－グアニジノ）エチル）アミンと４－クロロアニリン塩酸塩の８０～１５０℃で２～８時間の反応により、白色の沈殿物が得られ、これを精製して目的の化合物を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／Ｄ_２Ｏ） ７．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、４．９１（ｂｓ，３Ｈ）、２．７３（ｂｓ，６Ｈ）、２．０８（ｂｓ，６Ｈ）。

【0035】

化合物２（ＵＳＤ－１９）
上記と同じ手順および４－トリフルオロメチルアニリン塩酸塩を使用して、所望の化合物２をオフホワイトの固体として調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）ｄ７．４１（ｂｄ，６Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、３．２５（ｂｓ，６Ｈ）、２．５５（ｂｓ，６Ｈ）。

【0036】

化合物３（ＵＳＤ－３９）
化合物１の調製と同じ手順およびＮ^１，Ｎ^１－ビス（３－アミノプロピル）プロパン－１，３－ジアミンを使用して、所望の化合物３をオフホワイトの固体として調製した。

【0037】

化合物４（ＵＳＤ－４０）
上記と同じ手順および４－トリフルオロメチルアニリン塩酸塩を使用して、所望の化合物４をオフホワイトの固体として調製した。

【0038】

化合物５（ＵＳＤ－４２）
化合物１の調製と同じ手順およびＮ^１，Ｎ^１－ビス（２－アミノエチル）プロパン－１，３－ジアミンを使用して、所望の化合物５をオフホワイトの固体として調製した。

【0039】

化合物６（ＵＳＤ－４５）
上記と同じ手順および４－トリフルオロメチルアニリン塩酸塩を使用して、所望の化合物６をオフホワイトの固体として調製した。

【0040】

【化11】

【0041】

化合物７（ＵＳＤ－２０）
これは参照化合物（クロルヘキシジン二塩酸塩、ＣＨＸ）であり、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。

【化12】

【0042】

下記のプロトコルを使用して、７つの細菌株に対して抗菌効果試験を実施した。
プロトコル：９６ウェルポリスチレンプレートにおいて、段階希釈法（０．１９ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／Ｌ）を使用して化合物（ＵＳＤ－１８、１９、３９、４０、４２、４５、および２０）をブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブイヨン培地（酢酸／ＢＳＡを含む、または酢酸／ＢＳＡを含まない^＊）に添加する。細菌（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）またはセラチア・マルセッセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｎｅｓ）または肺炎桿菌（クレブシエラ・ニューモニエ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）またはアシネトバクター・バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉ）またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ））を、対照を除くすべてのウェルに添加し、３７℃で２４時間インキュベートする。６００ｎｍで吸光度を読み取った。

【0043】

約９０％の成長阻害が認められる濃度としてＭＩＣ９０を計算した。Ｎ＝各化合物および細菌について４つの複製。

【表1】

【国際調査報告】