特表 2022-506722 胃腸障害の治療のための物質および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-17

(54)【発明の名称】胃腸障害の治療のための物質および方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 453/02 20060101AFI20220107BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20220107BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220107BHJP

【ＦＩ】

C07D453/02 CSP

A61K31/4545

A61P1/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021524288

(86)(22)【出願日】2019-11-01

(85)【翻訳文提出日】2021-06-02

(86)【国際出願番号】 US2019059513

(87)【国際公開番号】W WO2020096909

(87)【国際公開日】2020-05-14

(31)【優先権主張番号】16/181,177

(32)【優先日】2018-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521189112

【氏名又は名称】リネクシオン，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ドルズガラ，パスカル ジーン

(72)【発明者】

【氏名】ミルナー，ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ティエン，ジエン ヘー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086CB17

4C086GA13

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086ZA66

4C086ZC41

(57)【要約】

（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含むバルク組成物が、本明細書で提供される。三水和物形態を含む医薬組成物および剤形、ならびに三水和物形態を用いて対象において胃腸障害を治療するための方法および使用も提供される。いくつかの実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化不良（機能性消化不良または機能性運動障害など）、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、または食道炎である。いくつかの実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、または皺胃排出欠陥症である。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式を有する、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化1】

少なくとも１つの容器と、を含む、バルク組成物。

【請求項2】

少なくとも７５重量％の前記（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含み、前記重量が、前記少なくとも１つの容器の重量を除く、請求項１に記載のバルク組成物。

【請求項3】

（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約４対１である、請求項１または２に記載のバルク組成物。

【請求項4】

無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約６．５重量％の水を含む、請求項１または２に記載のバルク組成物。

【請求項5】

前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約１１対１である、請求項３に記載のバルク組成物。

【請求項6】

無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約７．５重量％の水を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のバルク組成物。

【請求項7】

前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載のバルク組成物。

【請求項8】

以下の式を有する、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化2】

薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項9】

（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約４対１である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約６．５重量％～約１０重量％の水を含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約１１対１である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約７．５重量％～約９重量％の水を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

１重量％未満の前記（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含む、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、請求項８～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項８～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、剤形。

【請求項16】

前記剤形が、１つ以上の錠剤または１つ以上のカプセル剤を含む、請求項１５に記載の剤形。

【請求項17】

請求項１５または１６に記載の剤形と、包装と、を含む、キット。

【請求項18】

前記包装が、ブリスターパックである、請求項１７に記載のキット。

【請求項19】

胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項８～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１５もしくは１６に記載の剤形を投与することを含む、方法。

【請求項20】

前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項８～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１５もしくは１６に記載の剤形を投与することを含む、方法。

【請求項22】

前記胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

前記便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、請求項２２に記載の使用。

【請求項25】

前記食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、請求項２２に記載の使用。

【請求項26】

前記ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、請求項２２に記載の使用。

【請求項27】

前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項２２に記載の使用。

【請求項28】

前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の使用。

【請求項29】

前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の使用。

【請求項30】

前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項２９に記載の使用。

【請求項31】

胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための医薬品の製造における、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態の使用。

【請求項32】

前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項３１に記載の使用。

【請求項33】

胃腸運動の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療するための医薬品の製造における、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態の使用。

【請求項34】

前記胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の使用。

【請求項35】

前記ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、請求項３４に記載の使用。

【請求項36】

前記便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、請求項３４に記載の使用。

【請求項37】

前記食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、請求項３４に記載の使用。

【請求項38】

前記ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、請求項３４に記載の使用。

【請求項39】

前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項３４に記載の使用。

【請求項40】

前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の使用。

【請求項41】

前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の使用。

【請求項42】

前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項４１に記載の使用。

【請求項43】

胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動の改善に使用するための化合物であって、前記化合物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態である、化合物。

【請求項44】

前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項４３に記載の使用のための化合物。

【請求項45】

胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための化合物であって、前記化合物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態である、化合物。

【請求項46】

前記胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の使用のための化合物。

【請求項47】

前記ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、請求項４６に記載の使用のための化合物。

【請求項48】

前記便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、請求項４６に記載の使用のための化合物。

【請求項49】

前記食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、請求項４６に記載の使用のための化合物。

【請求項50】

前記ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、請求項４６に記載の使用のための化合物。

【請求項51】

前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項４６に記載の使用のための化合物。

【請求項52】

前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の使用のための化合物。

【請求項53】

前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の使用のための化合物。

【請求項54】

前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項５３に記載の使用のための化合物。

【請求項55】

胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するのに使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、医薬組成物。

【請求項56】

前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項５５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項57】

胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、医薬組成物。

【請求項58】

前記胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、請求項５６または５７に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項59】

前記ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、請求項５８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項60】

前記便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、請求項５８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項61】

前記食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、請求項５８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項62】

前記ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、請求項５８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項63】

前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項５８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項64】

前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項５６または５７に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項65】

前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項５６または５７に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項66】

前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項６５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項67】

前記必要とする対象が、ヒトである、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～６４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項68】

前記必要とする対象が、非ヒト動物である、請求項１９～２１もしくは２６～２８のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～３３もしくは４０～４２のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～４５もしくは５２～５４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～５７もしくは６４～６６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項69】

前記非ヒト動物が、反芻動物、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットである、請求項６８に記載の方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項70】

前記反芻動物が、ヒツジ、ウシ、ヤク、バイソン、または水牛である、請求項６９に記載の方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項71】

前記ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）が、ウマ（ｈｏｒｓｅ）またはロバである、請求項６９に記載の方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項72】

前記必要とする対象が、新生児である、請求項１９～２８もしくは６７～７１のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～４２もしくは６７～７１のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～５４もしくは６７～７１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項73】

前記医薬組成物が、非経口投与される、請求項１９～２８もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～４２もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～５４もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項74】

前記医薬組成物が、経口投与される、請求項１９～２８もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～４２もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～５４もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項75】

前記医薬組成物が、胃管を介して投与される、請求項１９～２８もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～４２もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～５４もしくは６７～７２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項76】

前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、請求項１９～３０もしくは６７～７５のいずれか一項に記載の方法、請求項３１～４２もしくは６７～７５のいずれか一項に記載の使用、請求項４３～５４もしくは６７～７５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項77】

前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．７４°±０．５°に５０％超の相対強度ＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピーク、および２０．９５°±０．５°に１００％相対強度ＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項８～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１５もしくは１６に記載の剤形、または請求項１７もしくは１８に記載のキット、または請求項１９～３０もしくは６７～７６のいずれか一項に記載の方法、または請求項３１～４２もしくは６７～７６のいずれか一項に記載の使用、または請求項４３～５４もしくは６７～７６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項78】

前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択される２つ以上のＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、請求項１～７もしくは７７のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項８～１４もしくは７７のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１５、１６、もしくは７７のいずれか一項に記載の剤形、または請求項１７、１８、もしくは７７のいずれか一項に記載のキット、または請求項１９～３０もしくは６７～７７のいずれか一項に記載の方法、または請求項３１～４２もしくは６７～７７のいずれか一項に記載の使用、または請求項４３～５４もしくは６７～７７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項79】

前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．６°±０．２°および２０．７°±０．２にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する、請求項１～７、７７、もしくは７８のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項８～１４、７７、もしくは７８のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１５、１６、７７、もしくは７８のいずれか一項に記載の剤形、または請求項１７、１８、７７、もしくは７８のいずれか一項に記載のキット、または請求項１９～３０もしくは６７～７８のいずれか一項に記載の方法、または請求項３１～４２もしくは６７～７８のいずれか一項に記載の使用、または請求項４３～５４もしくは６７～７８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項80】

前記７．６°±０．２°のＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークが、５０％超の相対強度を有し、前記２０．７°±０．２°のＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークが、１００％相対強度を有する、請求項７９に記載のバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項81】

前記結晶形態が、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択される２つ以上のＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークをさらに有する、請求項７９または８０に記載のバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項82】

前記バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品が、約６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項１～７もしくは７７～８１のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項８～１４もしくは７７～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１５、１６、もしくは７７～８１のいずれか一項に記載の剤形、または請求項１７、１８、もしくは７７～８１のいずれか一項に記載のキット、請求項１９～３０もしくは６７～８１のいずれか一項に記載の方法、または請求項３１～４２もしくは６７～８１のいずれか一項に記載の使用、または請求項４３～５４もしくは６７～８１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項５５～８１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項83】

前記バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品が、約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項８２に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項84】

前記有機溶媒が、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルコールを含む、請求項８２または８３に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項85】

前記有機溶媒が、エタノール、ｎ－プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【請求項86】

前記有機溶媒が、イソプロパノールを含む、請求項８２～８５のいずれか一項に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月５日に出願された米国仮出願第１６／１８１，１７７号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含むバルク組成物および医薬組成物、ならびにこの形態を用いて胃腸障害を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容される塩は、胃腸運動の刺激剤として作用し得る。これらの化合物の多くはまた、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストであり、これはまた、胃腸系で重要な役割を果たす。胃腸系でのドーパミン作動性効果には、悪心および嘔吐が含まれ得る。したがって、これらのベンズアミドのうちのいくつかは有効な制吐剤であり、特にシスプラチンなどの催吐性の高い化合物が使用される場合、それらを癌の化学療法または放射線療法中の嘔吐を制御するために使用することができる。この制吐作用は、５ＨＴ_３受容体と呼ばれる特定の作用部位でセロトニン（５ＨＴ）の作用を遮断するベンズアミドの能力の結果であると考えられている。

【0004】

いくつかのベンズアミド誘導体の２番目の顕著な作用は、食道から近位小腸を通る胃腸平滑筋活動を増強することであり、したがって食道および小腸の通過を加速し、胃内容物排出を促進し、下部食道括約筋の緊張を高める。いくつかのベンズアミド誘導体の一次平滑筋効果は、消化管壁の筋層間神経叢での介在ニューロンに位置する５ＨＴ_４受容体と称されるセロトニン受容体のクラスに対するアゴニスト作用の結果であると現在考えられている。

【0005】

強力な５－ＨＴ_４アゴニストであるベンズアミドシサプリドは、２０年以上前に導入され、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に主に使用されてきた。その後、ベンズアミドクラスの他の５－ＨＴ_４アゴニストが患者に導入された。消化管運動促進薬としての活性により、いくつかの５－ＨＴ_４アゴニストはまた、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、および偽性腸閉塞症を治療するのに有用であると思われる。

【0006】

しかしながら、シサプリドを含むこれらの化合物の多くは、重篤な心不整脈、例えば、心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポアント、およびＱＴ延長に関連している。５ＨＴ_４受容体アゴニストの安全性は、肝チトクロームＰ－４５０代謝による薬物相互作用の悪影響によっても制限される可能性がある。したがって、胃腸障害を治療するために使用され得る、心不整脈の発生率がより低いベンズアミド５－ＨＴ_４アゴニストが、当該技術分野で必要とされている。

【0007】

ナロナプリド（（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩）は、動物およびヒトにおける胃腸障害の治療での使用に安全であり、かつ、心臓血管への有害な影響の発生率が低いことが示されている、経口で生物学的に利用可能な選択的セロトニン５－ＨＴ４受容体アゴニストである。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，１７６，２１８、ＵＳ７，２８２，５０９、ＵＳ７，３２６，７８７、ＵＳ７，６２９，４６６、ＵＳ８，１３８，２０４、およびＵＳ８，５２４，７３６を参照のこと。臨床使用のためのナロナプリドの改良形態およびそのバルク組成物を製造する方法が、当該技術分野で必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

いくつかの態様では、以下の式を有する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化1】

少なくとも１つの容器と、を含む、バルク組成物が本明細書で提供される。

【0009】

他の態様では、以下の式を有する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化2】

薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。

【0010】

特定の態様では、医薬組成物を含む剤形が本明細書で提供される。

【0011】

胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、治療有効量の本明細書で提供される医薬組成物または本明細書で提供される剤形を投与することを含む、方法も明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどの非ヒト動物である。

【0012】

他の実施形態では、胃腸運動の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療するための医薬品の製造における、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどの非ヒト動物である。

【0013】

さらに他の態様では、化合物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルジ－塩酸塩の三水和物形態である、胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための化合物または化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどの非ヒト動物である。

【0014】

他の態様では、胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする対象に、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、治療有効量の本明細書で提供される医薬組成物または本明細書で提供される剤形を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、胃腸障害を有する。いくつかの実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどの非ヒト動物である。

【0015】

他の実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための医薬品の製造における、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどの非ヒト動物である。

【0016】

さらに他の態様では、化合物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルジ－塩酸塩の三水和物形態である、胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するのに使用するための化合物または化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、胃腸障害を有する。いくつかの実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸障害の治療を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどの非ヒト動物である。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】２５℃（２つの左線）および５０℃（２つの右線）での二塩酸塩の水蒸気収着等温線である。

【図2】（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態および三水和物形態のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示している。

【図3】（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５）－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態（下）および三水和物形態（上）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示している。

【図4】２５℃での二塩酸塩の水蒸気収着等温線である。

【図5】無水物形態（上段）および三水和物形態（下段）の熱重量分析走査を提供する。

【図6】三水和物形態の代表的な^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。

【図7】三水和物形態の代表的な^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。

【図8】実験開始時（時間ゼロ、下）、２５℃、相対湿度（ＲＨ）６０％、開放、１週間（中）および２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）、開放、２週間（上）での三水和物形態のＸＲＰＤパターンを示す。

【図9】実験開始時（時間ゼロ、下）、４０℃、相対湿度７５％、開放、１週間（中）および４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）、開放、２週間（上）での三水和物形態のＸＲＰＤパターンを示す。

【図10】実験開始時（時間ゼロ、下）、６０℃、閉鎖、１週間（中）、および６０℃、閉鎖、２週間閉鎖（上）での三水和物形態のＸＲＰＤパターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下の式を有する、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩（化合物１）の三水和物形態：

【化3】

が本明細書で提供される。

【0019】

化合物１および容器を含むバルク組成物も本明細書で提供される。他の態様では、化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。障害の治療を必要とする対象において障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１を含む医薬組成物を投与することを含む、方法；障害の治療を必要とする対象において障害を治療することにおける化合物１または化合物１を含む医薬組成物の使用；および障害の治療を必要とする対象において障害を治療するための医薬品の製造における、化合物１の使用が、本明細書でさらに提供される。

【0020】

Ｉ．化合物１
驚くべきことに、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルの二塩酸塩が三水和物形態で存在することができることが見出された。三水和物形態（化合物１）は、より広範囲の保存条件の抵抗性ならびに水和賦形剤および／または吸湿性賦形剤とともに製剤化される能力を含む、無水物形態よりも多くの利点を有する。無水物形態（ＦＷ＝６１０．０１ｇ／ｍｏｌ）と三水和物（ＦＷ＝６６４．０６ｇ／ｍｏｌ）との間の式量の違いにより、間違った形態が使用された場合には（例えば、無水物が意図されている場合に三水和物が使用され、三水和物が意図されている場合に無水物が使用される）、最終製剤において約８％～９％の不足となる。したがって、いくつかの実施形態では、どの形態が組成物中に存在するかを同定するために使用され得るＸ線粉末回折ピークも本明細書で提供される。

【0021】

Ａ．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
いくつかの実施形態では、化合物１（本明細書で提供されるバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、またはこれらのいずれかを含む医薬品中の化合物１を含む）は、結晶形態であり、結晶形態は、７．７４°±０．５°（＞５０％相対強度）および２０．９５°±０．５°（１００％相対強度）にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、７．６°±０．２°（＞５０％相対強度）、および２０．７°±０．２°（１００％相対強度）にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。他の実施形態では、化合物１は、アモルファス形態である。

【0022】

いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、（°２シータ（２θ））７．７４°±０．５°および２０．９５°±０．５°でのＸＲＰＤピーク、ならびに１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択されるＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０つ、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、またはそれらの各々を有する。

【0023】

いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、および２０．７°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。特定の実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１９．２°±０．２°、および２０．７°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。他の実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、および３３．４°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。さらに別の実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、３３．４°±０．２°、および３８．２°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、３３．４°±０．２°、および３８．２°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。さらなる実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、３０．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、および３８．２°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。特定の実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２６．０°±０．２°、３０．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、および３８．２°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する。さらに別の実施形態では、化合物１は、結晶形態であり、結晶形態は、７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択されるＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークのうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、またはそれらの各々を有する。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも３つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも４つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも５つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも６つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも７つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも８つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも９つを有する。他の実施形態では、化合物１の結晶形態は、これらのピークのうちの少なくとも１０個を有する。特定の実施形態では、７．６°±０．２°および２０．７°±０．２°にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する化合物１の結晶形態（例えば、本明細書に記載の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、またはそれ以上のＸＲＰＤピークを含む）について、７．６°±０．２°のピークは、５０％超の相対強度を有し、２０．７°±０．２°のピークは、１００％相対強度を有する。

【0024】

Ｂ．バルク組成物
いくつかの実施形態では、化合物１を含むバルク組成物が本明細書で提供される。バルク組成物は、例えば、少なくとも１ｋｇの化合物１、少なくとも１０ｋｇの化合物１、少なくとも５０ｋｇの化合物１、少なくとも１００ｋｇの化合物１、少なくとも１５０ｋｇの化合物１、少なくとも２００ｋｇの化合物１、少なくとも２５０ｋｇの化合物１、少なくとも３００ｋｇの化合物１、少なくとも３５０ｋｇの化合物１、少なくとも４００ｋｇの化合物１、少なくとも４５０ｋｇの化合物１、または少なくとも５００ｋｇの化合物１を含む組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、バルク組成物は、約５０ｋｇ～約５００ｋｇの化合物１、約１００ｋｇ～約４００ｋｇの化合物１、約１００ｋｇ～約３００ｋｇの化合物１、約１５０ｋｇ～２５０ｋｇの化合物１、約２００ｋｇ～約３５０ｋｇの化合物１、または約２００ｋｇ～約３００ｋｇの化合物１を含む。

【0025】

さらなる実施形態では、化合物１および少なくとも１つの容器を含むバルク組成物が本明細書で提供される。任意の好適な容器を使用し得る。例えば、いくつかの実施形態では、容器は、箱、バケツ、筒体（ｂａｒｒｅｌ）、ボトル、ジャー、バッグ、木箱、バケツ、トレイ、またはタープである。いくつかの実施形態では、バルク組成物は、化合物１および２つ以上の容器、例えば、３つの容器、４つの容器、５つの容器、または６つ以上の容器を含む。２つ以上の容器を含むバルク組成物において、いくつかの実施形態では、２つ以上の容器のうちの各々は、同じ種類であり、例えば、それらは、各筒体、各バケツ、各ボックスなどである。２つ以上の容器を含むバルク組成物の他の実施形態では、少なくとも２つの容器は、異なる種類である。特定の実施形態では、バルク組成物は、化合物１および少なくとも１つの容器を含み、各容器は、独立して、箱、バケツ、筒体、ボトル、ジャー、バッグ、木箱、バケツ、トレイ、およびタープからなる群から選択される。特定の実施形態では、容器は、蓋、例えば、ねじ蓋またはスナップ式の蓋を含む。いくつかの実施形態では、蓋は、取り外し可能であり、他の実施形態では、例えば、テザーによって取り付けられている。容器は、任意の好適な材料または材料の組み合わせを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、容器は、ガラス、金属、プラスチック、段ボール、木材、またはそれらの任意の組み合わせを含む。バルク組成物が２つ以上の容器を含む実施形態では、いくつかの実施形態では、各容器は、同じ材料を含み、他の実施形態では、容器の少なくとも２つは、異なる材料を含む。いくつかの実施形態では、バルク組成物の１つ以上の容器は、汚染物質を含まない。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の容器は、ヒトなどの哺乳動物への投与が意図される医薬品活性成分（ＡＰＩ）の保存における使用に好適である。

【0026】

いくつかの実施形態では、バルク組成物の化合物１の少なくとも一部は、１つ以上の容器の内部にある。特定の実施形態では、バルク組成物の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％が、１つ以上の容器内に配置される。いくつかの実施形態では、化合物１および２つ以上の容器を含むバルク組成物が本明細書で提供され、各容器は、化合物１の少なくとも一部を含む。特定の実施形態では、合計で、化合物１の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％が、２つ以上の容器内に配置される。バルク組成物の化合物１の少なくとも一部において、いくつかの実施形態では、２つ以上の容器間で均一に分布され得、または他の実施形態では、不均一に分布され得る。

【0027】

いくつかの実施形態では、バルク組成物は、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．９重量％の化合物１を含み、重量％は、容器の重量を除く。特定の実施形態では、バルク組成物は、容器の重量を除いて、少なくとも７５重量％の化合物１を含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、バルク組成物は、約６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、バルク組成物は、約５５００ｐｐｍ未満、約５０００ｐｐｍ未満、約４５００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３５００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。

【0029】

Ｃ．医薬組成物、剤形、およびキット
化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も本明細書で提供される。医薬的に許容される賦形剤には、例えば、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜での使用が許容されるものとして承認されている、補助剤、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれ得る。

【0030】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体である。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、粉末または錠剤である。特定の実施形態では、化合物１の固体形態または化合物１を含む固体医薬組成物は、それを必要とする対象に、（例えば、粉剤、１つ以上の錠剤、または１つ以上のカプセル剤として）経口投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、液体を生成するために好適な媒体と組み合わされ、液体は、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、液体は、非経口投与（例えば、静脈内投与）される。他の実施形態では、液体は、胃腸管を介するなどして経腸投与（例えば、胃腸管を介して経口または直腸投与）される。いくつかの実施形態では、液体は、注射器、カップ、またはスプーンなどで経口投与される。いくつかの実施形態では、好適な媒体は、水性である。

【0031】

本明細書に記載の医薬組成物を含む剤形が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、剤形は、１つ以上の錠剤または１つ以上のカプセル剤を含む。いくつかの実施形態では、剤形は、投与前に好適な溶媒と組み合わされる密封バイアル中の粉剤である。いくつかの実施形態では、好適な媒体は、水性である。

【0032】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の剤形と、包装と、を含むキットが本明細書で提供される。任意の好適な包装を使用し得る。いくつかの実施形態では、包装は、ボトル、またはブリスターパック、またはバイアルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、剤形は、１つ以上の錠剤または１つ以上のカプセルと、包装と、を含み、包装がブリスターパックである。いくつかの実施形態では、ブリスターパックは、プラスチックフィルム、またはフォイルフィルム、またはプラスチックとおよびフォイルを含むフィルムで密封されている。いくつかの実施形態では、キットは、剤形を必要とする対象に投与する前に剤形と混合される好適な媒体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、キットは、密封バイアル中の粉末としての剤形、および別個の容器（バイアル、注射器、またはボトルなど）中の水性媒体を含み、剤形は、それを必要とする対象に投与される（例えば、経口）前に水性媒体と組み合わされる。

【0033】

いくつかの実施形態では、医薬組成物、剤形、またはキットは、約６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物、剤形、またはキットは、約５５００ｐｐｍ未満、約５０００ｐｐｍ未満、約４５００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３５００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。

【0034】

Ｄ．水含有量および比率
特定の実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、無水物形態または三水和物形態存在する（３Ｓ、４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約５．５重量％、少なくとも約６．０重量％、少なくとも約６．５重量％、少なくとも約７．０重量％、少なくとも約７．５重量％、少なくとも約８．０重量％、少なくとも約８．５重量％、少なくとも約９．０重量％、少なくとも約９．５重量％、少なくとも約１０．０重量％、少なくとも約１０．５重量％、少なくとも約１１．０重量％、少なくとも約１１．５重量％、または少なくとも約１２．０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、三水和物形態および（存在する場合には）無水物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約６．５重量％～約１０重量％、または約７．５重量％～約９．０重量％、または約８．５重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、三水和物形態のみが存在する。特定の実施形態では、無水物形態も存在し、水含有量は、三水和物形態および無水物形態の両方の（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ）－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して評価される。いくつかの実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、三水和物形態および（存在する場合には）無水物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約７．５重量％の水を含む。バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品の水含有量は、化合物の三水和物形態で存在する水を含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含む。特定の実施形態では、化合物１と無水物形態との比は、少なくとも約２対１、少なくとも約３対１、少なくとも約４対１、少なくとも約５対１、少なくとも約６対１、少なくとも約７対１、少なくとも約８対１、少なくとも約９対１、少なくとも約１０対１、少なくとも約１１対１、または少なくとも約１２対１である。いくつかの実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ）を含む。－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含み、化合物１と無水物との比は、少なくとも４対１または少なくとも１１対１である。

【0036】

Ｅ．安定性
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物１を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水形態を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットと比較して安定性が増加している。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物１を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、無水化合物を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットと比較して、経時的により安定な重量を有する。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、または少なくとも４８ヶ月にわたって、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、または０．５％未満の質量変化を有する。いくつかの実施形態では、質量の変化は、質量の増加である。いくつかの実施形態では、質量の変化は、質量の減少である。いくつかの実施形態では、化合物１を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、特定の条件下で、無水化合物を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットよりも安定である。例えば、いくつかの実施形態では、環境は、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、または約６０％以上の相対湿度を有する。いくつかの実施形態では、温度は、１５℃～３５℃または２０℃～３０℃である。特定の実施形態では、温度は、約２５℃である。他の実施形態では、温度は、３５℃未満、３０℃未満、１０℃超、１５℃超、または２０℃超である。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、１５℃～３５℃（２０℃～３０℃、または約２５℃）および３０％超（５０％超または約６０％など）の相対湿度の環境で保存した場合、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、または少なくとも３６ヶ月間にわたって、８％未満、４％未満、または２％未満の質量変化（質量の増加など）を有する。

【0037】

ＩＩ．化合物１の使用方法
障害の治療を必要とする対象において障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、方法が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が対象に投与される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、または化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書でさらに提供される。さらに、障害の治療を必要とする対象において障害を治療することまたは胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善することにおける、化合物１または化合物１を含む医薬組成物の使用、および障害の治療を必要とする対象において障害を治療するためまたは胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための医薬品の製造における、化合物１の使用が本明細書で提供される。

【0038】

障害の治療を必要とする対象において障害を治療するいくつかの実施形態（方法、化合物１の使用、化合物１を含む医薬組成物の使用、または医薬品の製造における化合物１の使用など）では、障害は胃腸障害である。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するいくつかの実施形態（方法、化合物１の使用、化合物１を含む医薬組成物の使用、または医薬品の製造における化合物１の使用など）において、それを必要とする対象は、胃腸障害を有する。特定の実施形態では、胃腸障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化不良（機能性消化不良または機能性運動障害など）、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、食道炎、慢性胃スピロヘータ病、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、または腹部排出欠損である。

【0039】

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。それを必要とする対象がヒトである特定の実施形態では、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化不良（機能性消化不良または機能性運動障害など）、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、または食道炎である。他の実施形態では、それを必要とする対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、反芻動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ヤク、バイソン、または水牛）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ）（ポニーを含む）またはロバ）、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットなどである。それを必要とする対象が非ヒト哺乳動物であるいくつかの実施形態では、胃腸障害は、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、または腹部排出欠損である。

【0040】

いくつかの実施形態では、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療を必要とする対象において胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に、治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＧＥＲＤを治療する際に使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、またはＧＥＲＤを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害はＧＥＲＤである。ＧＥＲＤは、胃の内容物が食道に逆流することを特徴とする疾患である。胃食道逆流症の病因における１つの重要な要因は、下部食道括約筋の機能不全による圧力障壁の低下である。下部食道括約筋の機能不全は、低い基礎圧、括約筋弛緩、または非代償性の胃内圧上昇により起こり得る。疾患の病因における他の要因には、胃内容物排出の遅延、蠕動障害による不十分な食道浄化、または食道粘膜に損傷を与え得る逆流物質の腐食性が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＧＥＲＤは、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである。ＰＰＩ抵抗性ＧＥＲＤは、例えば、ＰＰＩの投与により改善しないか、または対象の主な症状がＰＰＩの投与により５０％未満しか改善しない対象におけるＧＥＲＤを含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＧＥＲＤがＰＰＩ抵抗性ＧＥＲＤである、ＧＥＲＤの治療方法、ＧＥＲＤの治療における使用のための化合物１、ＧＥＲＤの治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、またはＧＥＲＤを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＧＥＲＤの治療を必要とする対象は、ヒトである。

【0041】

いくつかの実施形態では、消化不良の治療を必要とする対象において消化不良を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に、治療有効量の化合物１と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、消化不良の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または消化不良を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、消化不良である。消化不良は、消化力または消化機能の障害を特徴とする状態であり、原発性胃腸機能障害の症状として、または虫垂炎、胆嚢障害、もしくは栄養失調などの他の障害の合併症として起こり得る。したがって、いくつかの実施形態では、消化不良の治療は、虫垂炎に関連する消化不良の治療、胆嚢障害に関連する消化不良の治療、もしくは栄養失調に関連する消化不良の治療、もしくは機能性消化不良（ＦＤ）の治療、またはこれらすべての治療を含む。いくつかの実施形態では、消化不良の治療は、機能性消化不良（ＦＤ）の治療である。機能性消化不良は、機能性運動障害（ＦＭＤ）とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、消化不良の治療を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、消化不良の治療を必要とする対象は、非ヒト動物、例えば、反芻動物（ヒツジ、ウシ、ヤク、バイソン、または水牛など）、またはウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（ウマ（ｈｏｒｓｅ）（ポニーを含み得る）またはロバ）、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットである。

【0042】

いくつかの実施形態では、胃不全麻痺の治療を必要とする対象において胃不全麻痺を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃不全麻痺の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または胃不全麻痺を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、胃不全麻痺である。胃不全麻痺は、胃の運動異常によって引き起こされる胃の麻痺であり、糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性無食欲症、または筋緊張性ジストロフィーなどの疾患の合併症であり得る。いくつかの実施形態では、胃不全麻痺の治療は、糖尿病性胃不全麻痺の治療、進行性全身性硬化症に関連する胃不全麻痺の治療、神経性無食欲症に関連する胃不全麻痺の治療、もしくは筋緊張性ジストロフィーに関連する胃不全麻痺の治療、またはこれらの任意の組み合わせの治療を含む。いくつかの実施形態では、胃不全麻痺は、特発性胃不全麻痺または機能性胃不全麻痺である。いくつかの実施形態では、胃不全麻痺の治療を必要とする対象は、ヒトである。

【0043】

いくつかの実施形態では、麻痺性イレウスの治療を必要とする対象において麻痺性イレウスを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、麻痺性イレウスの治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または麻痺性イレウスを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、麻痺性イレウスである。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、ヒトである。

【0044】

いくつかの実施形態では、術後イレウスの治療を必要とする対象において術後イレウスを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、術後イレウスの治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または術後イレウスを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、術後イレウスである。術後イレウスは、手術後の筋緊張の乱れによる腸閉塞である。術後イレウスを治療するいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、術後イレウスの治療を必要とする対象は、非ヒト動物、例えば、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）動物、例えばウマ（ｈｏｒｓｅ）（ポニーを含み得る）である。

【0045】

いくつかの実施形態では、悪心または嘔吐の治療を必要とする対象において悪心または嘔吐を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、悪心の治療または嘔吐の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または悪心を処理するためもしくは嘔吐を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、悪心である。他の実施形態では、胃腸障害は、嘔吐である。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善を必要とする対象は、ヒトである。

【0046】

いくつかの実施形態では、胸焼けの治療を必要とする対象において胸焼けを治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胸焼けの治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または胸焼けを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、胸焼けである。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。

【0047】

いくつかの実施形態では、偽性腸閉塞症の治療を必要とする対象において偽性腸閉塞症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、偽性腸閉塞症の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または偽性腸閉塞症を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、偽性腸閉塞症である。偽性腸閉塞症は、便秘、疝痛、および嘔吐を特徴とする状態であるが、物理的閉塞の証拠はない。いくつかの実施形態では、偽性腸閉塞症の治療は、偽性腸閉塞症に関連する便秘の治療、偽性腸閉塞症に関連する疝痛の治療、もしくは偽性腸閉塞症に関連する嘔吐の治療、またはこれらのすべての治療を含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。

【0048】

いくつかの実施形態では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする対象において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＩＢＳの治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、またはＩＢＳを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、ＩＢＳである。ＩＢＳは、異常な結腸収縮による腹痛を特徴とする状態であり、しばしば便秘および下痢に関連する。したがって、いくつかの実施形態では、ＩＢＳの治療は、ＩＢＳに関連する腹痛の治療、もしくはＩＢＳに関連する便秘の治療、またはＩＢＳによる下痢の治療を含む。いくつかの実施形態では、ＩＢＳは、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。

【0049】

いくつかの実施形態では、便秘の治療を必要とする対象において便秘を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、便秘の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または便秘を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、便秘である。便秘は、頻度が少ないまた困難な糞便の排出を特徴とする状態であり、腸筋緊張の欠如または腸の痙縮などの状態に起因し得る。したがって、いくつかの実施形態では、便秘の治療は、低い腸筋緊張に関連する便秘の治療、腸の痙攣に関連する便秘の治療、ＩＢＳに関連する便秘の治療、偽性腸閉塞に関連する便秘の治療、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）の治療、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘の治療を含む。いくつかの実施形態では、便秘は、慢性便秘である。いくつかの実施形態では、便秘の治療を必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、便秘の治療を必要とする対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、ネコまたはイヌである。

【0050】

いくつかの実施形態では、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）の治療を必要とする対象において経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＥＦＩの治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、またはＥＦＩを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、ＥＦＩである。重症患者でのＥＦＩは一般的である。ＥＦＩは、嘔吐、腹部膨満、不快感の訴え、高い経鼻胃管出力、間隔を置いて測定される高い胃残留量（ＧＲＶ）、下痢、腸内ガスおよび便の排出減少、または腹部の異常なＸ線写真のうちの１つ以上をしばしば特徴とする。ＥＦＩを患っている重症患者は、ＩＣＵでの滞在が長いことおよび低い生存率と関連する。いくつかの実施形態では、ＥＦＩの治療は、ＥＦＩに関連する嘔吐の治療、ＥＦＩに関連する腹部膨満の治療、ＥＦＩに関連する不快感の治療、ＥＦＩに関連する高い経鼻胃管出力の治療、ＥＦＩに関連する高い胃残留量（ＧＲＶ）の治療、ＥＦＩに関連する下痢の治療、またはＥＦＩに関連する腸内ガスおよび便の排出減少の治療のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。

【0051】

さらに別の実施形態では、食道炎の治療を必要とする対象の食道炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与すること、またはそれを必要とする対象に治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、食道炎の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または食道炎を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、食道炎である。食道炎には、食道内層の炎症が含まれ、例えば、胃から食道への酸の逆流（例えば、ＧＥＲＤ）、または食道組織のアレルギー性炎症によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、食道炎は、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である。したがって、いくつかの実施形態では、食道炎を治療することは、びらん性食道炎または好酸球性食道炎を治療することを含む。いくつかの実施形態では、食道炎の治療を必要とする対象は、ヒトである。

【0052】

さらなる実施形態では、慢性胃スピロヘータ病を必要とする対象において慢性胃スピロヘータ病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、慢性胃スピロヘータ病の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または慢性胃スピロヘータ病の治療を必要とする対象において慢性胃スピロヘータ病を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、慢性胃スピロヘータ病である。慢性胃スピロヘータ病の治療を必要とする対象において慢性胃スピロヘータ病を治療する方法、該治療における使用のための化合物１、該治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該治療のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、非ヒト動物、例えば、ウマまたは反芻動物である。いくつかの実施形態では、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）は、ウマ（ｈｏｒｓｅ）（ポニーであり得る）またはロバである。いくつかの実施形態では、反芻動物は、ヒツジである。慢性胃スピロヘータ病は、自律（不随意）神経系の損傷による腸の活動障害を含み、自律神経失調症の一形態である。ウマでの慢性胃スピロヘータ病は、ウマの自律神経失調症としても既知であり得る。

【0053】

他の実施形態では、巨大結腸の治療を必要とする対象において巨大結腸を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、巨大結腸の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または巨大結腸を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、巨大結腸である。巨大結腸の治療を必要とする対象において巨大結腸を治療する方法、該治療における使用のための化合物１、該治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該治療のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、非ヒト動物、例えば、コンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ネコまたはイヌである。巨大結腸は、結腸（大腸とも呼ばれる）の異常な膨張を含み、腸の蠕動運動の麻痺をしばしば伴う。

【0054】

さらに別の実施形態では、胃炎の治療を必要とする対象において胃炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃炎の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または胃炎を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、胃炎である。胃炎の治療を必要とする対象において胃炎を治療する方法、該治療における使用のための化合物１、該治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該治療のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、非ヒト動物、例えば、コンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ネコである。特定の実施形態では、胃炎は、萎縮性胃炎である。胃炎は、胃粘膜の炎症であり、症状には、急性嘔吐、食欲減退、脱水症、無気力または鬱、口渇の増加、嘔吐物または糞便中の血液、および腹痛が含まれ得る。

【0055】

特定の実施形態では、胃腸うっ滞の治療を必要とする対象において胃腸うっ滞を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、胃腸うっ滞の治療における使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、またはそれを必要とする対象において胃腸うっ滞を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸うっ滞の治療を必要とする対象において胃腸うっ滞を治療する方法、該治療における使用のための化合物１、該治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該治療のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ウサギまたはモルモットである。胃腸うっ滞は、胃腸運動の減速または完全停止である。例えば、ウサギまたはモルモットでは、ストレス、脱水症、別の基礎疾患もしくは病気（ガス、歯の問題、感染症、尿路障害など）による痛み、腸閉塞、または食事での粗繊維が不十分なことを含み得る様々な理由で、腸が静止し得る。治療しないままでは、正常な腸運動の減速または完全停止（蠕動）によって死に至り得る。

【0056】

他の実施形態では、皺胃排出欠陥症の治療を必要とする対象において皺胃排出欠陥症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、皺胃排出欠陥症の治療における使用のための化合物１または化合物１を含む医薬組成物、または皺胃排出欠陥症を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、胃腸障害を有し、胃腸障害は、皺胃排出欠陥症である。皺胃排出欠陥症の治療を必要とする対象において皺胃排出欠陥症を治療する方法、該治療における使用のための化合物１、該治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該治療のための医薬品の製造における化合物の使用のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、反芻動物などの非ヒト動物、例えば、飼いならされた反芻動物である。いくつかの実施形態では、反芻動物は、ヒツジ、ウシ（雄ウシを含み得る）、ヤク、バイソン、または水牛である。皺胃排出欠陥症は、皺胃の膨張と宿便を特徴とする皺胃排出の減速または完全停止である。

【0057】

いくつかの実施形態では、初乳を与えられている子牛への受動免疫の伝達を増加させる方法であって、子牛に、治療有効量の化合物１または治療有効量の化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、初乳を与えられている子牛への受動免疫の伝達を増加させることにおける使用のための化合物１もしくは化合物１を含む医薬組成物、または初乳を与えられている子牛への受動免疫の伝達を増加させるための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、初乳を与えられている子牛は、初乳を与えられている乳用子牛である。新生子牛は、小腸上皮細胞を介した母体ＩｇＧ（母体抗体）の能動的取り込みよる受動免疫を獲得するために、出生後の最初の２４時間に初乳を摂取する必要がある。初乳を与えられている子牛の小腸から吸収されるＩｇＧの質量は、皺胃が空になる速度（反芻動物の胃の第４室である皺胃が空になる速度）に部分的に依存し得る。皺胃が空になる速度は、初乳ＩｇＧが小腸のＩｇＧ吸収部位に送達される速度に影響を与え得る。いくつかの実施形態では、初乳ＩｇＧはより早くかつより高い管腔濃度で小腸の吸収部位に到達し得るので、皺胃排出速度の増加は、吸収の見かけの効率の増加をもたらし得る。

【0058】

本明細書に記載されるように、胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための治療方法、該改善における使用のための化合物１、もしくは該改善における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または該改善のための医薬品の製造における使用のための化合物１の使用が提供される。不十分な胃腸運動には、不十分な胃の運動、不十分な小腸の運動、不十分な大腸の運動、もしくは不十分な骨盤底の運動、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、不十分な胃腸運動は、運動の完全停止を含む。不十分な胃腸運動に関連する症状には、例えば、便秘、嘔吐、膨満感、下痢、または悪心が含まれ得る。いくつかの実施形態では、不十分な胃腸運動は、本明細書に記載の胃腸障害のうちの１つなどの胃腸障害に関連している。特定の実施形態では、本明細書に記載の胃腸運動の改善には、胃の運動の改善、または胃腸運動の改善、またはそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、腸の運動の改善には、小腸の運動性の改善、もしくは大腸の運動の改善、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善には、食道から近位小腸を通る胃腸平滑筋活動を増加させることが含まれる。特定の実施形態では、これは、食道および小腸の通過を加速し、また、胃内容物排出を促進し、下部食道括約筋の緊張を高め得る。いくつかの実施形態では、胃腸運動の改善には、機能性運動障害を治療することが含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、機能性運動障害（ＦＭＤ）の治療方法、機能性運動障害（ＦＭＤ）の治療における使用のための化合物１、もしくは機能性運動障害（ＦＭＤ）の治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物、または機能性運動障害（ＦＭＤ）の治療のための医薬品の製造における化合物１の使用が本明細書で提供される。機能性運動障害は、機能性消化不良（ＦＤ）とも呼ばれる。胃腸運動を改善するいくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。他の実施形態では、それを必要とする対象は、非ヒト動物、例えば、反芻動物（ヒツジ、ウシ、ヤク、バイソン、または水牛など）またはウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（ウマ（ｈｏｒｓｅ）（ポニーを含み得る）またはロバ）、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットである。

【0059】

本明細書で提供される方法および使用のいくつかの実施形態では、対象は、新生児である。いくつかの実施形態では、新生児は、ヒト新生児である。他の実施形態では、新生児は、ウシ新生児、例えば、初乳を与えられる子牛である。いくつかの実施形態では、化合物１、または化合物１および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、対象に非経口投与（例えば、静脈内投与）される。いくつかの実施形態では、それは皮下投与される。他の実施形態では、それは筋肉内投与される。さらに別の実施形態では、それは腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、それは直腸投与される。特定の実施形態では、それは経口投与される。他の実施形態では、それは胃管を介して投与される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（粉末または錠剤など）、または化合物１を含む固体医薬組成物（化合物１を含む粉末または錠剤組成物など）を好適な媒体に溶解して液体を形成し、該液体が、非経口投与（例えば、静脈内投与）、経口投与、または胃管によって投与される。特定の実施形態では、化合物１の固体形態または化合物１を含む固体医薬組成物は、それを必要とする対象に、（例えば、粉剤、１つ以上の錠剤、または１つ以上のカプセル剤として）経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の（医薬組成物中などの）それを必要とする対象に投与される化合物１、または本明細書に記載の医薬品の製造に使用される化合物１は、例えば、本明細書に記載の１つ以上の特性、例えば、本明細書に記載の１つ以上のＸＲＰＤピークを有する結晶形態を有する。

【0060】

本明細書に記載の障害の治療を必要とする対象において障害を治療するため、または胃腸運動の改善を必要とする対象において本明細書に記載の胃腸運動を改善するための、本明細書で提供される方法および使用のいずれかの特定の実施形態（例えば、治療方法、使用のための化合物１、使用のための化合物１を含む医薬組成物、または医薬品の製造における化合物１の使用を含む）では、それを必要とする対象は、動物である。いくつかの実施形態では、動物は、哺乳動物である。特定の実施形態では、動物は、ヒトである。他の実施形態では、動物は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、動物は、反芻動物、例えば、飼いならされた反芻動物である。いくつかの実施形態では、反芻動物は、ヒツジ、ウシ（雄ウシを含み得る）、ヤク、バイソン、または水牛である。他の実施形態では、哺乳動物は、ウマ、例えば、飼いならされたウマである。特定の実施形態では、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）は、ウマ（ｈｏｒｓｅ）（ポニーを含む）またはロバである。他の実施形態では、動物は、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットである。特定の実施形態では、動物は、コンパニオンアニマル、例えば、ペットのウマ、ペットのロバ、ペットのネコ、ペットのイヌ、ペットのウサギ、またはペットのモルモットである。他の実施形態では、動物は、食料生産に使用される動物、例えば、ヒツジ、ウシ、バイソン、水牛、またはヤクである。したがって、ヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療することもしくはヒトにおいて本明細書に記載の胃腸運動を改善することにおける使用のための化合物１、ヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療することもしくはヒトにおいて本明細書に記載の胃腸運動を改善することにおける使用のための化合物１を含む医薬組成物、またはヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療することもしくはヒトにおいて本明細書に記載の胃腸運動を改善するための医薬品の製造における化合物１の使用の方法が本明細書で提供される。別の態様では、非ヒト哺乳動物において本明細書に記載の障害を治療することもしくは非ヒト哺乳動物において本明細書に記載の胃腸運動を改善することにおける使用のための化合物１、非ヒト哺乳動物において本明細書に記載の障害を治療することもしくは非ヒト哺乳動物において本明細書に記載の胃腸運動を改善することにおける使用のための化合物１を含む医薬組成物、または非ヒト哺乳動物において本明細書に記載の障害を治療することもしくは非ヒト哺乳動物において本明細書に記載の胃腸運動を改善するための医薬品の製造における化合物１の使用の方法が本明細書で提供される。

【0061】

本明細書に記載されるように、特定の安定性を有する化合物１を含むバルク組成物、医薬組成物、キット、および剤形、もしくは有機溶媒含有量、もしくは水含有量、もしくは三水和物と無水物形態との比、もしくはＸＲＰＤスペクトル、またはこれらの様々な組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、これらの医薬組成物、剤形、またはキットのいずれかは、本明細書で提供されるように、障害の治療または胃腸運動の促進を必要とする対象において、障害を治療するためまたは胃腸運動を促進するための本明細書に記載の方法および使用において使用され得る。いくつかの実施形態では、これらのバルク組成物のいずれかは、本明細書で提供されるように、障害の治療または胃腸運動の促進を必要とする対象において、障害を治療するためまたは胃腸運動を促進するための本明細書に記載の方法および使用において使用され得るか、あるいは本明細書で提供されるように、障害の治療または胃腸運動の促進を必要とする対象において、障害を治療するためまたは胃腸運動を促進するための本明細書に記載の方法における使用のためおよび該方法の使用のための医薬組成物または剤形またはキットの製造に使用され得る。

【0062】

ＩＩＩ．化合物１を製造する方法
いくつかの態様では、化合物１を製造する方法および化合物１を含むバルク組成物が本明細書で提供される。化合物１のバルク組成物を製造する方法の開発において、驚くべきことに、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－）クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルの二塩酸塩の湿った混合物を単に乾燥させることにより、（非水）残留溶媒を用いて化合物１を含む組成物を常に確実に生成しないことが見出された。むしろ、いくつかの実施形態では、異なる温度および圧力範囲の段階的手順は、化合物１を含む組成物を大規模に製造するための手順の重要な態様である。さらに、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルの無水二塩酸塩の少なくとも３つの結晶形態、および化合物１（三水和物）の少なくとも１つの結晶形態が存在し、特定の溶媒および温度条件下でこれらの形態の特定のものは互換できることが見出された。本明細書に記載の化合物１を製造する方法は、低（非水）残留溶媒を使用して化合物１を再現可能に生成し得、実験室規模および商業規模の製造の両方に好適であり得る。化合物１を製造する方法はまた、良好な取り扱い特性、例えば、低い凝集性および／または良好な流動性を有する結晶形態を生じさせ得る。

【0063】

いくつかの実施形態では、化合物１を製造する方法（化合物１を含むバルク組成物を製造する方法など）は、
（ａ）遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルと有機溶媒とを合わせて混合物を形成することと、
（ｂ）塩酸を添加することによって混合物のｐＨを３．５～４．５に調整することと、
（ｃ）沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、
（ｄ）沈殿物を単離し、単離された沈殿物を形成することと、
（ｅ）単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態（化合物１）を生成することを含む。

【0064】

任意の好適な有機溶媒を遊離塩基と合わせて混合物を形成し得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上の化合物、例えば、１つ以上の有機化合物、または少なくとも１つの有機化合物および１つ以上の非有機化合物を含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、またはイソプロパノールのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、少なくとも１つの有機化合物および１つ以上の非有機化合物を含む。

【0065】

特定の実施形態では、遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて、混合物を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて、混合物を形成し、有機溶媒は、１つ以上のアルコール、例えば、イソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、混合物は、例えば、様々な量の水を含み得る。特定の実施形態では、混合物は、有機溶媒、および少なくとも１重量％の水、少なくとも５重量％の水、少なくとも１０重量％の水、２０重量％以下の水、１５重量％以下の水、１０重量％以下の水、約１重量％～約２０重量％の水、約５重量％～約１５重量％の水、約８重量％～約１２重量％の水、または約１０重量％の水を含み、水の重量％は、混合物中の有機溶媒の重量に対するものである。特定の実施形態では、混合物は、有機溶媒の量に対して、有機溶媒、および約５重量％～約１５重量％の水を含む。他の実施形態では、有機溶媒は、約８重量％～約１２重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、混合物は、有機溶媒および約１０重量％の水を含む。特定の実施形態では、混合物は、有機溶媒を含み、有機溶媒は、１つ以上のアルコールおよび水を含み、水は、約５重量％～約１５重量％、約８重量％～約１２重量％、または約１０重量％で存在し、水の重量％は、有機溶媒の量に対するものである。さらに別の実施形態では、混合物は、有機溶媒を含み、有機溶媒は、エタノール、ｎ－プロパノール、またはイソプロパノール、またはそれらの任意の組み合わせを含み、水は、有機溶媒の量に対して、約５重量％～約１５重量％、約８重量％～約１２重量％、または約１０重量％で存在する。さらに別の実施形態では、混合物は、有機溶媒を含み、有機溶媒は、イソプロパノールを含み水は、有機溶媒の量に対して、約５重量％～約１５重量％、約８重量％～約１２重量％、または約１０重量％で存在する。特定の実施形態では、混合物は、３：７未満の体積比で水および有機溶媒を含む。特定の実施形態では、混合物は、１：４未満の体積比で水および有機溶媒を含む。特定の実施形態では、混合物は、体積で、１：３未満、１：４未満、１：５未満、１：６未満、１：７未満、１：８未満、または１：９未満の体積比で水および有機溶媒を含む。特定の実施形態では、比率は、約１：９である。これらの実施形態のいずれかでは、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含み得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールである。いくつかの実施形態では、３：７未満（例えば、１：４未満、例えば約１：９）の体積比で水および有機溶媒を含む混合物は、水と有機溶媒との比率が高い混合物を使用するプロセスよりも化合物１の結晶形態の高い収率をもたらす。

【0066】

特定の実施形態では、混合物のｐＨは、塩酸水溶液を、遊離塩基および有機溶媒ならびに任意選択で水によって形成される混合物に添加することによって、塩酸で調整される。例えば、いくつかの実施形態では、塩酸は、濃塩酸である。特定の実施形態では、塩酸は、約３０重量％～約４５重量％の塩酸、または約３０重量％～約４０重量％の塩酸、または約３５重量％～約４０重量％の塩酸、または約３７重量％の塩酸を含む水溶液として添加される。いくつかの実施形態では、異なる強度の塩酸水溶液、例えば、２０重量％、または１５重量％、または１０重量％、または５重量％の塩酸水溶液が使用される。他の実施形態では、混合物のｐＨは、混合物を通してガス状塩化水素をバブリングして塩酸を形成することによって、塩酸で調整される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、混合物のｐＨは、塩酸の添加により、３．５～４．５、または３．６～４．４、または３．７～４．３、または３．８～４．２、または３．９～４．１、または約４．０に調整される。

【0067】

いくつかの実施形態では、混合物は、沈殿物が形成されるまで、５０℃未満の温度で攪拌される。いくつかの実施形態では、混合物は、沈殿物が形成されるまで、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、または２０℃以下の温度で攪拌される。特定の実施形態では、混合物は、沈殿物が形成されるまで、２０℃～４５℃、２０℃～４０℃、２０℃～３５℃、２５℃～４５℃、２５℃～４０℃、または２５℃～３５℃の温度で攪拌される。いくつかの実施形態では、混合物は、沈殿物が形成されるまで、３０℃以下の温度で攪拌される。特定の実施形態では、沈殿物が形成されるまで５０℃未満（例えば、２０℃～４０℃、または２５℃～３５℃、または約３０℃）の温度で混合物を攪拌することにより、混合物をより高い温度で攪拌するよりも高い収率のプロセスからの化合物１の結晶形態が得られる。

【0068】

特定の実施形態では、沈殿物が形成された後、沈殿物は単離され、単離された沈殿物を生成する。特定の実施形態では、沈殿物は、混合物から直接単離されて、単離された沈殿物を形成する。他の実施形態では、沈殿物を形成した後、沈殿物を単離して単離された沈殿物を形成する前に、１つ以上の再結晶化工程などの１つ以上の工程を行う。沈殿物は、任意の好適な手段、例えば、遠心分離、濾過、または他の手段によって単離されて、単離された沈殿物を形成し得る。単離された沈殿物は、減圧下で乾燥される前に、１つ以上の追加の工程（１つ以上の洗浄工程など）を受けることができる。

【0069】

本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせ得る特定の実施形態では、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させる前に、水を１つ以上の工程で添加する。例えば、いくつかの実施形態では、遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて混合物を形成し、または遊離塩基と有機溶媒とを合わせて形成された混合物に水を添加し、または水を塩酸とともに添加して混合物のｐＨを調整し、またはｐＨを調整した後に水を混合物に添加し、または沈殿物が形成された後であるが沈殿物を単離する前に水を混合物に添加し、または再結晶もしくは洗浄などの本明細書に記載の追加の工程のいずれかの間、前、もしくは後に水を添加する。いくつかの実施形態では、水は、方法中に２回以上添加され、例えば、塩酸の添加によって混合物のｐＨを調整しながら、有機溶媒および遊離塩基と合わされて混合物を形成する。

【0070】

Ａ．水および有機溶剤の含有量
いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、６．５重量％～１０重量％の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物１を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、６．５重量％、６．６重量％６．７重量％、６．８重量％、６．９重量％、７．０重量％、７．１重量％、７．２重量％、７．３重量％、７．４重量％、７．５重量％、７．６重量％、７．７重量％、７．８重量％、７．９重量％、または８．０重量％～８．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、８．７重量％、８．８重量％、８．９重量％、９．０重量％、９．１重量％、９．２重量％、９．３重量％、９．４重量％、９．５重量％、９．６重量、９．７重量％、９．８重量％、９．９重量％、または１０．０重量％の水含有量に達するまで、本明細書に記載の減圧などの減圧下で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、７．５重量％～９．０重量％の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物１を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、７．６重量％～８．８重量％の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物１を生成する。さらに別の実施形態では、単離された沈殿物は、約８．２重量％の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物１を生成する。単離された沈殿物の水含有量は、三水和物形態（化合物１）で存在する水を含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、有機溶媒含有量が約６０００ｐｐｍ未満になるまで、本明細書に記載の減圧などの減圧下で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、有機溶媒含有量が約５５００ｐｐｍ未満、約５０００ｐｐｍ未満、約４５００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３５００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満になるまで、減圧下で乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、有機溶媒含有量が約５０００ｐｐｍ未満または約４０００ｐｐｍ未満になるまで、減圧下で乾燥される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。

【0072】

Ｂ．乾燥条件
いくつかの実施形態では、単離された沈殿物を乾燥させるために使用される減圧は、約２０ｍｍＨｇ～約６０ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇ～約５５ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇ～約５０ｍｍＨｇ、または約２５ｍｍＨｇ～約５０ｍｍＨｇ、または約２５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇ、または約３０ｍｍＨｇ～約４０ｍｍＨｇ、または約３５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、減圧は、約２０ｍｍＨｇ～約６０ｍｍＨｇである。他の実施形態では、減圧は、約２５ｍｍＨｇ～約５０ｍｍＨｇである。特定の実施形態では、減圧は、約３０ｍｍＨｇ～約５０ｍｍＨｇである。さらに別の実施形態では、減圧は、約３０ｍｍＨｇ～約４０ｍｍＨｇ、または約３５ｍｍＨｇである。

【0073】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約１０℃～約７０℃、または約２０℃～約６０℃、または約２５℃～約５５℃、または約３０℃～約５０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、１つ以上の工程において減圧下で乾燥され、単離された沈殿物の温度は、乾燥プロセス中に経時的に変化する。特定の実施形態では、ある範囲の温度にわたって単離された沈殿物を段階的に乾燥させることにより、単一の温度またはより狭い範囲の温度で単離された沈殿物を乾燥させることを達成よりも低い残留有機溶媒レベルを有する化合物１を含む組成物（バルク組成物など）が得られる。例えば、いくつかの実施形態では、単離された沈殿物を段階的に乾燥させることにより、６０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒含有量を有する化合物１を含む組成物（バルク組成物など）が生成される。他の実施形態では、単離された沈殿物を段階的に乾燥させることにより、約５０００ｐｐｍ未満、または約４０００ｐｐｍ未満、または約３０００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒含有量を有する化合物１を含む組成物（バルク組成物など）が生成される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約１０℃～約５０℃の温度で乾燥され、次いで約３５℃～約７０℃の温度で乾燥されて、化合物１を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２０℃～約５０℃の温度で乾燥され、次いで約３５℃～約６０℃または約２５℃～約４５℃の温度で乾燥され、次いで減圧下で約４０℃～約５５℃の温度で乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２０℃～約４０℃の温度で乾燥され、次いで約３０℃～約５０℃の温度で乾燥され、次いで約３５℃～約５５℃の温度で乾燥され、次いで約４０℃～約６０℃の温度で乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２５℃～約３５℃の温度で乾燥され、次いで約３５℃～約４５℃の温度で乾燥され、次いで約４０℃～約５０℃の温度で乾燥され、次いで約４５℃～約５５℃の温度で乾燥される。

【0075】

いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、特定の期間にわたり、特定の温度または温度範囲で減圧下で乾燥される。例えば、特定の実施形態では、段階的乾燥を実施することには、特定の期間にわたり、特定の温度または温度範囲で単離された沈殿物を乾燥させることを含む。特定の実施形態では、そのような方法で単離された沈殿物を乾燥させることにより、そうでない場合に達成されるよりも低いレベルの残留有機溶媒を有する化合物１を含む組成物（バルク組成物など）が提供される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約１０℃～約５０℃の温度で約０．５時間～約１０時間乾燥され、次いで約３５℃～約７０℃の温度で約０．５時間～約１０時間乾燥されて、化合物１または化合物１を含むバルク組成物を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２０℃～約５０℃の温度で約０．５時間～約１０時間乾燥され、次いで約３５℃～約６０℃の温度で約０．５時間～約１０時間乾燥されるか、または約２５℃～約４５℃の温度で約０．５時間～約１０時間乾燥され、次いで約４０℃～約５５℃で約０．５時間～約１０時間乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２０℃～約４０℃の温度で約０．５時間～約４時間乾燥され、次いで約３０℃～約５０℃の温度で約０．５時間～約４時間乾燥され、次いで約３５℃～約５５℃の温度で約０．５時間～約４時間乾燥され、次いで約４０℃～約６０℃の温度で乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物を約４０℃～約６０℃の温度で乾燥する工程は、約０．５～１０時間、または約２～１０時間、または約３～７時間行われる。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２５℃～約３５℃の温度で約０．５時間～約３時間乾燥され、次いで約３５℃～約４５℃の温度で約０．５時間～約３時間乾燥され、次いで約４０℃～約５０℃の温度で約０．５時間～約３時間乾燥され、次いで約４５℃～約５５℃の温度で乾燥される。さらに他の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２５℃～約３５℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、次いで約３５℃～約４５℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、次いで約４０℃～約５０℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、次いで約４５℃～約５５℃の温度で乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物を約４５℃～約５５℃の温度で乾燥する工程は、約０．５～１５時間、または約２～１２時間、または約３～１０時間、または約３～７時間、または約４～８時間行われる。さらに他の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約３０℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、次いで約４０℃の温度で約０．５～約２．５時間燥され、次いで約４５℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、約５０℃の温度で乾燥される。特定の実施形態では、単離された沈殿物を約５０℃の温度で乾燥する工程は、約０．５～１５時間、もしくは約２～１２時間、もしくは約３～１０時間、もしくは約３～７時間、または約４～８時間行われる。

【0076】

本明細書で提供される方法の他の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約２時間～約２０時間、約２時間～約１８時間、約２時間～約１６時間、約２時間～約１４時間、約２時間～約１２時間、約２時間～約１０時間、約２時間～約８時間、約２時間～約６時間、約３時間～約２０時間、約３時間～約１８時間、約３時間～約１６時間、約３時間～約１４時間、約３時間～約１２時間、約３時間～約１０時間、約３時間～約８時間、約３時間～約６時間、約５時間～約２０時間、約５時間～約１８時間、約５時間～約１６時間、約５時間～約１４時間、約５時間～約１２時間、約５時間～約１０時間、約５時間～約８時間、約７時間～約２０時間、約７時間～約１８時間、約７時間～約１６時間、約７時間～約１４時間、約７時間～約１２時間、または約７時間～約１０時間乾燥される。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約３時間～約１０時間乾燥される。他の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約５時間～約１０時間乾燥される。さらに別の実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で約７時間～約１０時間乾燥される。

【0077】

いくつかの実施形態では、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇまたは約２００ｋｇ～約３００ｋｇの単離された沈殿物は、減圧下で約３時間～約１０時間、または約５時間～約１０時間、または約７時間～約１０時間乾燥されて、化合物１を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物（例えば、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇ）は、約６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約５０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または４０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約３０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒になるまで、減圧下で（例えば、約３時間～約１２時間、または約５時間～約１２時間、または約３時間～約１０時間、または約５時間～約１０時間、または約７時間～約１０時間）乾燥されて、化合物１を生成する。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。

【0078】

いくつかの実施形態では、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇまたは約２００ｋｇ～約３００ｋｇの単離された沈殿物が、約２０ｍｍＨｇ～約６０ｍｍＨｇ、または約２５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇ、または約３５ｍｍＨｇの減圧下で、約３時間～約１５時間、または約５時間～約１２時間、または約７時間～約１０時間乾燥され、化合物１を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物（例えば、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇ）は、約６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約５０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約４０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約３０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、または約２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒となるまで、減圧下で（例えば、約２０ｍｍＨｇ～約６０ｍｍＨｇ、または約２５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇ、または約３５ｍｍＨｇで、例えば、約３時間～約１５時間、または約５時間～約１２時間、または約７時間～約１０時間）乾燥され、化合物１を生成する。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。

【0079】

本明細書で提供される単離された沈殿物を乾燥する方法のいずれかについて、いくつかの実施形態では、記載される温度は、乾燥中の単離された沈殿物の温度である。他の実施形態では、それは、単離された沈殿物の少なくとも一部に接触している１つ以上の加熱要素の温度である。例えば、いくつかの実施形態では、単離された沈殿物の温度は、ジャケット付き容器を使用して乾燥中に制御される。いくつかの実施形態では、ジャケット付き容器は、ジャケット付きバッチ反応器である。特定の実施形態では、ジャケット付き容器は、ジャケット付き真空乾燥機、例えば、コーン乾燥機、スパイラル乾燥機、またはパドル乾燥機のである。したがって、いくつかの実施形態では、単離された沈殿物を乾燥させる方法において記載されている温度は、ジャケット付き容器のジャケットの温度である。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、ジャケット付きのコーン乾燥機を使用して乾燥され、方法において記載されている温度は、ジャケットの温度である。

【0080】

いくつかの実施形態では、特定の温度もしくは圧力もしくは時間、または温度もしくは圧力もしくは時間の範囲、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つの使用により、本明細書に記載される特定の安定性を有する化合物１、または有機溶媒含有量、または水含有量、または三水和物と無水物形態との比率、またはＸＲＰＤスペクトル、またはこれらの様々な組み合わせを含むバルク組成物が生ずる。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物を乾燥するために本明細書に記載される温度もしくは圧力もしくは時間、またはそれらの範囲、または上記のうちのいずれかの組み合わせは、例えば、記載されたプロセスで使用される沈殿物もしくは単離された沈殿物もしくは遊離塩基もしくは化合物１の量のいずれか、または再結晶もしくは洗浄などの１つ以上の追加工程、または本明細書に記載の他の条件もしくは工程のうちのいずれかと組み合わせることができる。

【0081】

Ｃ．量
いくつかの実施形態では、化合物１を生成するために単離された沈殿物を乾燥するのに必要な時間は、生成される化合物１の量、もしくは使用される遊離塩基の量、もしくは単離される沈殿物の量、または乾燥した単離された沈殿物の量に関連する。いくつかの実施形態では、少なくとも約１００ｋｇの遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルを有機溶媒と合わせ、少なくとも約１５０ｋｇ以上の遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約１７５ｋｇ以上の遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約２００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約２５０ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約３００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約３５０ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約４００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約４５０ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、または少なくとも約５００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせる。いくつかの実施形態では、例えば、大容量反応器を使用して、少なくとも約１メートルトンの遊離塩基を有機溶媒と合わせる。いくつかの実施形態では、約１００ｋｇ～約２０００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１００ｋｇ～約１，０００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１００ｋｇ～約８００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１００ｋｇ～約６００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１００ｋｇ～約４００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約２０００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約１，０００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約８００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約６００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約３００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約１５０ｋｇ～約２５０ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約２００ｋｇ～約３５０ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、または約２００ｋｇ～約３００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせる。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて、混合物を作成する。したがって、本明細書に記載の有機溶媒と合わされる任意の量の遊離塩基について、いくつかの実施形態では、その量の遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて、混合物を形成する。

【0082】

いくつかの実施形態では、少なくとも約１００ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約１５０ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約１７５ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約２００ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約２５０ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約３００ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約３５０ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約４００ｋｇの沈殿物が単離され、少なくとも約４５０ｋｇの沈殿物が単離され、または少なくとも約５００ｋｇ沈殿物が分離される。特定の実施形態では、例えば、大容量反応器を使用して、少なくとも１メートルトンの沈殿物が単離される。いくつかの実施形態では、約１００ｋｇ～約２０００ｋｇの沈殿物が単離され、約１００ｋｇ～約１，０００ｋｇの沈殿物が単離され、約１００ｋｇ～約８００ｋｇの沈殿物が単離され、約１００ｋｇ～約６００ｋｇの沈殿物が単離され、約１００ｋｇ～約４００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約２０００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約１，０００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約８００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約６００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約３００ｋｇの沈殿物が単離され、約１５０ｋｇ～約２５０ｋｇの沈殿物が単離され、約２００ｋｇ～約３５０ｋｇの沈殿物が単離され、または約２００ｋｇ～約３００ｋｇの沈殿物が単離される。

【0083】

いくつかの実施形態では、少なくとも約１００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約１５０ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約１７５ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約２００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約２５０ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約３００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約３５０ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約４００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、少なくとも約４５０ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、または少なくとも約５００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥される。商業的には、例えば大容量乾燥機を使用して、少なくとも１メートルトンの単離された沈殿物が乾燥される。いくつかの実施形態では、約１００ｋｇ～約２０００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１００ｋｇ～約１，０００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１００ｋｇ～約８００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥される、約１００ｋｇ～約６００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１００ｋｇ～約４００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約２０００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約１，０００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約８００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約６００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約３００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約１５０ｋｇ～約２５０ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、約２００ｋｇ～約３５０ｋｇの単離された沈殿物が乾燥され、または約２００ｋｇ～約３００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥される。

【0084】

さらに他の実施形態では、少なくとも約１００ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約１５０ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約１７５ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約２００ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約２５０ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約３００ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約３５０ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約４００ｋｇの化合物１が生成され、少なくとも約４５０ｋｇの化合物１が生成され、または少なくとも約５００ｋｇの化合物１が生成される。特定の実施形態では、例えば、商業的生成施設を使用して、少なくとも１メートルトンの化合物１が生成される。いくつかの実施形態では、約１００ｋｇ～約２０００ｋｇの化合物１が生成され、約１００ｋｇ～約１，０００ｋｇの化合物１が生成され、約１００ｋｇ～約８００ｋｇの化合物１が生成され、約１００ｋｇ～約６００ｋｇの化合物１が生成され、約１００ｋｇ～約４００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約２，０００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約１，０００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約８００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約６００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約４００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約３００ｋｇの化合物１が生成され、約１５０ｋｇ～約２５０ｋｇの化合物１が生成され、約２００ｋｇ～約３５０ｋｇの化合物１が生成され、または約２００ｋｇ～約３００ｋｇの化合物１が生成される。

【0085】

Ｄ．追加の手順
本明細書で提供される化合物１を含むバルク組成物を製造する方法は、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の工程を含み得る。

【0086】

例えば、いくつかの実施形態では、混合物の攪拌後または攪拌中、沈殿物が工程（ｃ）で形成されるまで追加の溶媒を混合物に添加し、その後に沈殿物を単離する。いくつかの実施形態では、追加の溶媒は、有機溶媒を含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）の混合物は、該混合物が水および有機溶媒を含むように調整され、水は、５重量％～１５重量％または約８重量％～約１２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）の混合物は、該混合物が３：７未満の体積比で水および有機溶媒を含むように調整される。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）の混合物は、該混合物が１：４未満の体積比で水および有機溶媒を含むように調整される。特定の実施形態では、工程（ｃ）の混合物は、該混合物が１：３未満、１：４未満、１：５未満、１：６未満、１：７未満、１：８未満、または１：９未満の体積比で水および有機溶媒を含むように調整される。特定の実施形態では、比率は、約１：９である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。これらの実施形態のいずれかでは、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含み得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールである。

【0087】

ａ．再結晶
本明細書に記載の他の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、化合物１を生成する方法は、１つ以上の再結晶化工程を含む。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、単離された沈殿物が工程（ｄ）で形成された後および単離された沈殿物が工程（ｅ）で乾燥される前に、単離された沈殿物の少なくとも一部が再結晶化溶媒に溶解されて再結晶化混合物が形成され、再結晶化された沈殿物が形成されるまで再結晶化混合物を攪拌し、再結晶化沈殿物を単離して単離された沈殿物を形成する。この単離された沈殿物は、例えば、工程（ｅ）に供され、乾燥されて、化合物１を形成し得るか、またはいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の工程、例えば、別の再結晶もしくは洗浄工程、またはそれらの組み合わせに供され得る。

【0088】

任意の好適な再結晶条件が使用され得る。特定の実施形態では、水および有機溶媒を含む再結晶化溶媒が使用される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコール、例えば、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、再結晶化溶媒は、水および有機溶媒を含み、水は、５重量％～１５重量％または約８重量％～約１２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、再結晶化溶媒は、３：７未満の体積比で水および有機溶媒を含む。特定の実施形態では、再結晶化溶媒は、１：４未満の体積比で水および有機溶媒を含む。特定の実施形態では、再結晶化溶媒は、１：３未満、１：４未満、１：５未満、１：６未満、１：７未満、１：８、または１：９未満の体積比で水および有機溶媒を含む。特定の実施形態では、比率は、約１：９である。これらの実施形態のいずれかでは、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含み得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールである。いくつかの実施形態では、３：７未満（例えば、１：４未満、例えば、約１：９）の体積比で水および有機溶媒を含む再結晶化溶媒を使用して、より高い水と有機溶媒（イソプロパノールなど）との比率を使用したときよりも高い収率で化合物１の結晶形態が生成される。特定の実施形態では、再結晶化された沈殿物が形成されるまで攪拌する前に、再結晶化混合物を濾過する。いくつかの実施形態では、再結晶化された沈殿物は、遠心分離、濾過、または他の手段によって単離されて、単離された沈殿物を形成する。

【0089】

いくつかの実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部が再結晶化された際に、再結晶化混合物は５０℃未満の温度で攪拌される。いくつかの実施形態では、再結晶化混合物は、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、または２０℃以下の温度で攪拌される。特定の実施形態では、再結晶化混合物は、２０℃～４５℃、２０℃～４０℃、２０℃～３５℃、２５℃～４５℃、２５℃～４０℃、または２５℃～３５℃の温度で攪拌される。いくつかの実施形態では、再結晶化混合物は、３０℃以下の温度で攪拌される。特定の実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部を５０℃未満の温度（例えば、２０℃～４０℃、または２５℃～３５℃、または約３０℃）で再結晶化することにより、より高い再結晶化温度を使用したときよりも高い収率で化合物１の結晶形態が生成される。

【0090】

特定の実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部を５０℃未満の温度（例えば、２０℃～４０℃、または２５℃～３５℃、または約３０℃）で再結晶化し、３：７未満（例えば、１：４未満、例えば、約１：９）の体積比で水および有機溶媒を含む再結晶化溶媒を使用することにより、より高い再結晶化温度またはより高い水と有機溶媒との比率を使用したときよりも高い収率で、化合物１の結晶形態が生成される。いくつかの実施形態では、再結晶化における有機溶媒としてイソプロパノールを使用することはまた、同じプロセスにおいて異なる有機溶媒を使用することと比較して、より高い収率に寄与する。

【0091】

したがって、いくつかの実施形態では、化合物１を製造する方法（化合物１を含むバルク組成物を製造する方法など）は、遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルを有機溶媒と合わせて混合物を形成すること、塩酸を添加することによって混合物のｐＨを３．５～４．５に調整することと、沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、沈殿物を単離することと、単離された沈殿物の少なくとも一部を再結晶化溶媒に溶解して、再結晶化混合物を形成することと、再結晶化された沈殿物が形成されるまで再結晶化混合物を攪拌することと、再結晶化された沈殿物を単離して、単離された沈殿物を形成することと、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態（化合物１）を生成することを含む。

【0092】

ｂ．洗浄工程
他の実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部は、減圧下で乾燥される前に、１回以上洗浄される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部は、減圧下で乾燥される前に、水性洗浄物で１回以上洗浄される。いくつかの実施形態では、１回以上洗浄された単離された沈殿物は、再結晶化混合物から単離された。他の実施形態では、１回以上洗浄された単離された沈殿物は、再結晶化されていない。特定の実施形態では、水性洗浄物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８、またはＣ_１～Ｃ_６、またはＣ_１～Ｃ_４アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびｎ－プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部は、減圧下で乾燥される前に、水性洗浄物で１回以上洗浄され、水性洗浄物は、有機溶媒および水を含む。いくつかの実施形態では、水性洗浄物は、水および１つ以上のアルコール、例えば、水およびイソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、水性洗浄物は、約５重量％～約１５重量％または約８重量％～約１２重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、水性洗浄物は、３：７未満、または１：４未満、例えば、約１：９の体積比で水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で乾燥されて化合物１を生成する前に、イソプロパノールおよび水を含む洗浄水溶液で１回以上洗浄される。したがって、いくつかの実施形態では、化合物１を製造する方法（化合物１を含むバルク組成物を製造する方法など）は、遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルを有機溶媒と合わせて混合物を形成すること、塩酸を添加することによって混合物のｐＨを３．５～４．５に調整することと、沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、沈殿物を単離することと、単離された沈殿物を洗浄することと、洗浄後、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩（化合物１）の三水和物形態を生成することを含む。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、水性洗浄物で洗浄され、水性洗浄物は、有機溶媒および約５～１５重量％の水を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、温度もしくは溶媒（有機溶媒および水の比率またはパーセンテージを含む）、またはそれらの範囲、または単離された沈殿物を洗浄すること、または再結晶化すること、またはそれらの組み合わせについて本明細書に記載される上記のいずれかの組み合わせ、あるいはそれらの組み合わせは、例えば、記載されたプロセスで使用される沈殿物もしくは単離された沈殿物もしくは遊離塩基もしくは化合物１の量のいずれか、または本明細書に記載の乾燥工程における温度もしくは圧力もしくは時間のいずれか、またはそれらの範囲、またはそれらのいずれかの組み合わせ、あるいは本明細書に記載されている他の条件または工程のいずれかと組み合わせ得る。本明細書に記載のバルク組成物を製造するプロセスにおいて、本明細書に記載の１つ以上の再結晶化工程もしくは洗浄工程、またはそれらの組み合わせを含むいくつかの実施形態では、本明細書に記載される、特定の安定性を有する化合物１、もしくは有機溶媒含有量、もしくは水含有量、もしくは三水和物と無水物形態との比率、もしくはＸＲＰＤスペクトル、またはこれらの様々な組み合わせを含むバルク組成物が得られる。

【0094】

提供される記載は、多数の例示的な構成、方法、パラメータなどを示している。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、例示的な実施形態の記載として提供されることを認識されたい。

【0095】

実施形態リスト
実施形態Ｉ－１．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化4】

少なくとも１つの容器と、を含むバルク組成物。

【0096】

実施形態Ｉ－２．少なくとも７５重量％の（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含み、重量が、少なくとも１つの容器の重量を除く、実施形態Ｉ－１のバルク組成物。

【0097】

実施形態Ｉ－３．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、三水和物形態と無水物形態との比率が、少なくとも約４対１である、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載のバルク組成物。

【0098】

実施形態Ｉ－４．無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約６．５重量％の水を含む、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載のバルク組成物。

【0099】

実施形態Ｉ－５．三水和物形態と無水物形態との比率が、少なくとも約１１対１である、実施形態Ｉ－３に記載のバルク組成物。

【0100】

実施形態Ｉ－６．無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約７．５重量％の水を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４のいずれか１つのバルク組成物。

【0101】

実施形態Ｉ－７．三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載のバルク組成物。

【0102】

実施形態Ｉ－８．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化5】

薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。

【0103】

実施形態Ｉ－９．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、三水和物形態と無水物形態との比率が、少なくとも約４対１である、実施形態Ｉ－８に記載の医薬組成物。

【0104】

実施形態Ｉ－１０．無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約６．５重量％～約１０重量％の水を含む、実施形態Ｉ－８に記載の医薬組成物。

【0105】

実施形態Ｉ－１１．三水和物形態と無水物形態との比率が、少なくとも約１１対１である、実施形態Ｉ－９に記載の医薬組成物。

【0106】

実施形態Ｉ－１２．無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約７．５重量％～約９重量％の水を含む、実施形態Ｉ－８～Ｉ－１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0107】

実施形態Ｉ－１３．１重量％未満の（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含む、実施形態Ｉ－８～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0108】

実施形態Ｉ－１４．三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、実施形態Ｉ－８～Ｉ－１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0109】

実施形態Ｉ－１５．実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む剤形。

【0110】

実施形態Ｉ－１６．剤形が、１つ以上の錠剤または１つ以上のカプセル剤を含む、実施形態Ｉ－１５に記載の剤形。

【0111】

実施形態Ｉ－１７．実施形態Ｉ－１５またはＩ－１６に記載の剤形および包装を含む、キット。

【0112】

実施形態Ｉ－１８．包装が、ブリスターパックである、実施形態Ｉ－１７のキット。

【0113】

実施形態Ｉ－１９．胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物または実施形態Ｉ－１５もしくはＩ－１６に記載の剤形を投与することを含む、方法。

【0114】

実施形態Ｉ－２０．胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、実施形態Ｉ－１９に記載の方法。

【0115】

実施形態Ｉ－２１．胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物または実施形態Ｉ－１５もしくはＩ－１６に記載の剤形を投与することを含む、方法。

【0116】

実施形態Ｉ－２２．胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、実施形態Ｉ－２０またはＩ－２１に記載の方法。

【0117】

実施形態Ｉ－２３．ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、実施形態Ｉ－２２に記載の使用。

【0118】

実施形態Ｉ－２４．便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、実施形態Ｉ－２２に記載の使用。

【0119】

実施形態Ｉ－２５．食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、実施形態Ｉ－２２に記載の使用。

【0120】

実施形態Ｉ－２６．ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、実施形態Ｉ－２２に記載の使用。

【0121】

実施形態Ｉ－２７．胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、実施形態Ｉ－２２に記載の使用。

【0122】

実施形態Ｉ－２８．前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、実施形態Ｉ－２０またはＩ－２１に記載の使用。

【0123】

実施形態Ｉ－２９．胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、実施形態Ｉ－２０またはＩ－２１に記載の使用。

【0124】

実施形態Ｉ－３０．胃炎が、萎縮性胃炎である、実施形態Ｉ－２９に記載の使用。

【0125】

実施形態Ｉ－３１．胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための医薬品の製造における、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態に記載の使用。

【0126】

実施形態Ｉ－３２．胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、実施形態Ｉ－３１に記載の使用。

【0127】

実施形態Ｉ－３３．胃腸運動の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療するための医薬品の製造における、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態に記載の使用。

【0128】

実施形態Ｉ－３４．胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、実施形態Ｉ－３２またはＩ－３３に記載の使用。

【0129】

実施形態Ｉ－３５．ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、実施形態Ｉ－３４に記載の使用。

【0130】

実施形態Ｉ－３６．便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、実施形態Ｉ－３４に記載の使用。

【0131】

実施形態Ｉ－３７．食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、実施形態Ｉ－３４に記載の使用。

【0132】

実施形態Ｉ－３８．ＩＢＳが過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、実施形態Ｉ－３４に記載の使用。

【0133】

実施形態Ｉ－３９．胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、実施形態Ｉ－３４に記載の使用。

【0134】

実施形態Ｉ－４０．胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、実施形態Ｉ－３２またはＩ－３３に記載の使用。

【0135】

実施形態Ｉ－４１．胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、実施形態Ｉ－３２またはＩ－３３に記載の使用。

【0136】

実施形態Ｉ－４２．胃炎が、萎縮性胃炎である、実施形態Ｉ－４１に記載の使用。

【0137】

実施形態Ｉ－４３．胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動の改善に使用するための化合物であって、化合物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態である、化合物。

【0138】

実施形態Ｉ－４４．胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、実施形態Ｉ－４３に記載の使用のための化合物。

【0139】

実施形態Ｉ－４５．胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための化合物であって、化合物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態である、化合物。

【0140】

実施形態Ｉ－４６．胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、実施形態Ｉ－４４またはＩ－４５に記載の使用のための化合物。

【0141】

実施形態Ｉ－４７．ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、実施形態Ｉ－４６に記載の使用のための化合物。

【0142】

実施形態Ｉ－４８．便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、実施形態Ｉ－４６に記載の使用のための化合物。

【0143】

実施形態Ｉ－４９．食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、実施形態Ｉ－４６に記載の使用のための化合物。

【0144】

実施形態Ｉ－５０．ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、実施形態Ｉ－４６に記載の使用のための化合物。

【0145】

実施形態Ｉ－５１．胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、実施形態Ｉ－４６に記載の使用のための化合物。

【0146】

実施形態Ｉ－５２．胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、実施形態Ｉ－４４またはＩ－４５に記載の使用のための化合物。

【0147】

実施形態Ｉ－５３．胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、実施形態Ｉ－４４またはＩ－４５に記載の使用のための化合物。

【0148】

実施形態Ｉ－５４．胃炎が、萎縮性胃炎である、実施形態Ｉ－５３に記載の使用のための化合物。

【0149】

実施形態Ｉ－５５．胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するのに使用するための医薬組成物であって、医薬組成物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２）－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、医薬組成物。

【0150】

実施形態Ｉ－５６．胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、実施形態Ｉ－５５に記載の使用のための医薬組成物。

【0151】

実施形態Ｉ－５７．胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための医薬組成物であって、医薬組成物が、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、医薬組成物。

【0152】

実施形態Ｉ－５８．胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、実施形態Ｉ－５６またはＩ－５７に記載の使用のための医薬組成物。

【0153】

実施形態Ｉ－５９．ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、実施形態Ｉ－５８に記載の使用のための医薬組成物。

【0154】

実施形態Ｉ－６０．便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、実施形態Ｉ－５８に記載の使用のための医薬組成物。

【0155】

実施形態Ｉ－６１．食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、実施形態Ｉ－５８に記載の使用のための医薬組成物。

【0156】

実施形態Ｉ－６２．ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、実施形態Ｉ－５８に記載の使用のための医薬組成物。

【0157】

実施形態Ｉ－６３．胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、実施形態Ｉ－５８に記載の使用のための医薬組成物。

【0158】

実施形態Ｉ－６４．胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、実施形態Ｉ－５６またはＩ－５７に記載の使用のための医薬組成物。

【0159】

実施形態Ｉ－６５．胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、実施形態Ｉ－５６またはＩ－５７に記載の使用のための医薬組成物。

【0160】

実施形態Ｉ－６６．胃炎が、萎縮性胃炎である、実施形態Ｉ－６５に記載の使用のための医薬組成物。

【0161】

実施形態Ｉ－６７．それを必要とする対象が、ヒトである、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－２６のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４０のいずれか１つに記載の使用、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－６４のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0162】

実施形態Ｉ－６８．前記必要とする対象が、非ヒト動物である、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－２１もしくはＩ－２６～Ｉ－２８のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３３もしくはＩ－４０～Ｉ－４２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－４５もしくはＩ－５２～Ｉ－５４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５７もしくはＩ－６４～Ｉ－６６のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0163】

実施形態Ｉ－６９．非ヒト動物が、反芻動物、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットである、実施形態Ｉ－６８に記載の方法、使用、使用のための化合物、または医薬組成物。

【0164】

実施形態Ｉ－７０．反芻動物が、ヒツジ、ウシ、ヤク、バイソン、または水牛である、実施形態Ｉ－６９に記載の方法、使用、使用のための化合物、または医薬組成物。

【0165】

実施形態Ｉ－７１．ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）が、ウマ（ｈｏｒｓｅ）またはロバである、実施形態Ｉ－６９に記載の方法、使用、使用のための化合物、または医薬組成物。

【0166】

実施形態Ｉ－７２．それを必要とする対象が、新生児である、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－２８もしくはＩ－６７～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の使用、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0167】

実施形態Ｉ－７３．医薬組成物が、非経口投与される、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－２８もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0168】

実施形態Ｉ－７４．医薬組成物が、経口投与される、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－２８もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0169】

実施形態Ｉ－７５．医薬組成物が、胃管を介して投与される、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－２８もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0170】

実施形態Ｉ－７６．三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－３０もしくはＩ－６７～Ｉ－７５のいずれか１つに記載の方法、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７５のいずれか１つに記載の使用、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７５のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0171】

実施形態Ｉ－７７．三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．７４°±０．５°に５０％超の相対強度ＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピーク、および２０．９５°±０．５°に１００％相対強度ＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれか１つに記載のバルク組成物、または実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態Ｉ－１５もしくはＩ－１６に記載の剤形、または実施形態Ｉ－１７もしくはＩ－１８に記載のキット、または実施形態Ｉ－１９～Ｉ－３０もしくはＩ－６７～Ｉ－７６のいずれか１つに記載の方法、または実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７６のいずれか１つに記載の使用、または実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７６のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７６のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0172】

実施形態Ｉ－７８．前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択される２つ以上のＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７またはＩ－７７のいずれか１つに記載のバルク組成物、または実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４またはＩ－７７のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態Ｉ－１５、Ｉ－１６、またはＩ－７７のいずれか１つに記載の剤形、または実施形態Ｉ－１７、Ｉ－１８、またはＩ－７７のいずれか１つに記載のキット、または実施形態Ｉ－１９～Ｉ－３０またはＩ－６７からＩ－７７のいずれか１つに記載の方法、または実施形態Ｉ－３１からＩ－４２またはＩ－６７からＩ－７７のいずれか１つに記載の使用。または実施形態Ｉ－４３からＩ－５４またはＩ－６７からＩ－７７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５からＩ－７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0173】

実施形態Ｉ－７９．前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．６°±０．２°および２０．７°±０．２にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７、Ｉ－７７、もしくはＩ－７８のいずれか１つに記載のバルク組成物、または実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４、Ｉ－７７、もしくはＩ－７８のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－７７、もしくはＩ－７８のいずれか１つに記載の剤形、または実施形態Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－７７、もしくはＩ－７８のいずれか１つに記載のキット、または実施形態Ｉ－１９～Ｉ－３０もしくはＩ－６７～Ｉ－７８のいずれか１つに記載の方法、または実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－７８のいずれか１つに記載の使用、または実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－７８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－７８のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0174】

実施形態Ｉ－８０．前記７．６°±０．２°のＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークが、５０％超の相対強度を有し、２０．７°±０．２°のＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークが、１００％相対強度を有する、実施形態Ｉ－７９に記載のバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【0175】

実施形態Ｉ－８１．結晶形態が、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択される２つ以上のＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークをさらに有する、実施形態Ｉ－７９またはＩ－８０に記載のバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【0176】

実施形態Ｉ－８２．バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品が、約６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７もしくはＩ－７７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載のバルク組成物、または実施形態Ｉ－８～Ｉ－１４もしくはＩ－７７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態Ｉ－１５、Ｉ－１６、もしくはＩ－７７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載の剤形、または実施形態Ｉ－１７、Ｉ－１８、もしくはＩ－７７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載のキット、実施形態Ｉ－１９～Ｉ－３０もしくはＩ－６７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載の方法、または実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４２もしくはＩ－６７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載の使用、または実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５４もしくはＩ－６７～Ｉ－８１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または実施形態Ｉ－５５～Ｉ－８１のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

【0177】

実施形態Ｉ－８３．バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品が、約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態Ｉ－８２に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【0178】

実施形態Ｉ－８４．有機溶媒が、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルコールを含む、実施形態Ｉ－８２またはＩ－８３に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【0179】

実施形態Ｉ－８５．有機溶媒が、エタノール、ｎ－プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態Ｉ－８２～Ｉ－８４のいずれか１つに記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【0180】

実施形態Ｉ－８６．溶媒が、イソプロパノールを含む、実施形態Ｉ－８２～Ｉ－８５のいずれか１つに記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。

【0181】

実施形態ＩＩ－１．以下の式を有する、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を製造する方法であって、

【化6】

（ａ）遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルを有機溶媒と合わせて、混合物を形成することと、
（ｂ）塩酸を添加することによって混合物のｐＨを３．５～４．５に調整することと、
（ｃ）沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、
（ｄ）沈殿物を単離して、単離された沈殿物を形成することと、
（ｅ）６．５重量％～１０重量％の水含有量に達するまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を生成することを含む、方法。

【0182】

実施形態ＩＩ－２．有機溶媒含有量が約６０００ｐｐｍ未満になるまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させる、実施形態ＩＩ－１に記載の方法。

【0183】

実施形態ＩＩ－３．有機溶媒が、１つ以上のアルコールを含む、実施形態ＩＩ－１またはＩＩ－２に記載の方法。

【0184】

実施形態ＩＩ－４．前記有機溶媒が、エタノール、ｎ－プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３のいずれか１つに記載の方法。

【0185】

実施形態ＩＩ－５．有機溶媒が、イソプロパノールを含む、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４のいずれか１つに記載の方法。

【0186】

実施形態ＩＩ－６．遊離塩基を水および有機溶媒と合わせて、混合物を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－５のいずれか１つに記載の方法。

【0187】

実施形態ＩＩ－７．遊離塩基を水および有機溶媒と合わされて、混合物を形成し、水が、有機溶剤に対して約５重量％～約１５重量％で混合物中に存在する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－６のいずれか１つに記載の方法。

【0188】

実施形態ＩＩ－８．遊離塩基と合わせる有機溶媒が、１つ以上のアルコールを含む、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－７のいずれか１つに記載の方法。

【0189】

実施形態ＩＩ－９．遊離塩基と合わせる有機溶媒が、１つ以上のＣ_１－Ｃ_８アルコールを含む、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－８のいずれか１つに記載の方法。

【0190】

実施形態ＩＩ－１０．遊離塩基と合わせる有機溶媒が、イソプロパノールを含む、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－９のいずれか１つに記載の方法。

【0191】

実施形態ＩＩ－１１．単離された沈殿物が、減圧下で約２０℃～約６０℃の温度で乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１０のいずれか１つに記載の方法。

【0192】

実施形態ＩＩ－１２．単離された沈殿物が、減圧下で約３時間～約１２時間乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１１のいずれか１つに記載の方法。

【0193】

実施形態ＩＩ－１３．単離された沈殿物が、減圧下で約２５℃～約３５℃の温度で乾燥され、次いで約３０℃～約４５℃の温度で乾燥され、次いで約３０℃～約５０℃の温度で乾燥され、次いで約３０℃～約５５℃の温度で乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１２のいずれか１つに記載の方法。

【0194】

実施形態ＩＩ－１４．単離された沈殿物が、減圧下で約２５℃～約３５℃の温度で乾燥され、次いで約３５℃～約４５℃の温度で乾燥され、次いで約４０℃～約５０℃の温度で乾燥され、次いで約４５℃～約５５℃の温度で乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１３のいずれか１つに記載の方法。

【0195】

実施形態ＩＩ－１５．単離された沈殿物が、減圧下で約２５℃～約３５℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、次いで約３５℃～約４５℃の温度で約０．５～約２．５時間乾燥され、次いで約４０℃～約５０℃の温度で約０．５～約２．５時間で乾燥され、次いで約４５℃～約５５℃の温度で乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１４のいずれか１つに記載の方法。

【0196】

実施形態ＩＩ－１６．７．５重量％～９．０重量％の水含有量に達するまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、（３Ｓ、４Ｒ、３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を生成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１５のいずれか１つに記載の方法。

【0197】

実施形態ＩＩ－１７．減圧が、約２０ｍｍＨｇ～約６０ｍｍＨｇである、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１６のいずれか１つに記載の方法。

【0198】

実施形態ＩＩ－１８．減圧が、約３０ｍｍＨｇ～約５５ｍｍＨｇである、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１７のいずれか１つに記載の方法。

【0199】

実施形態ＩＩ－１９．三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１８のいずれか１つに記載の方法。

【0200】

実施形態ＩＩ－２０．少なくとも１００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせて、混合物を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１９のいずれか１つに記載の方法。

【0201】

実施形態ＩＩ－２１．少なくとも１００ｋｇの沈殿物が単離される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２０のいずれか１つに記載の方法。

【0202】

実施形態ＩＩ－２２．少なくとも１００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２１のいずれか一項に記載の方法。

【0203】

実施形態ＩＩ－２３．少なくとも１００ｋｇの三水和物形態が生成される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２２のいずれか１つに記載の方法。

【0204】

実施形態ＩＩ－２４．少なくとも２００ｋｇの遊離塩基を有機溶媒と合わせて、混合物を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２３のいずれか１つに記載の方法。

【0205】

実施形態ＩＩ－２５．少なくとも２００ｋｇの沈殿物が単離される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２４のいずれか１つに記載の方法。

【0206】

実施形態ＩＩ－２６．少なくとも２００ｋｇの単離された沈殿物が乾燥される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２５のいずれか１つに記載の方法。

【0207】

実施形態ＩＩ－２７．少なくとも２００ｋｇの三水和物形態が生成される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２６のいずれか１つに記載の方法。

【0208】

実施形態ＩＩ－２８．工程（ｂ）の後および工程（ｃ）の前に、混合物が３：７未満の体積比で水およびイソプロパノールを含むように調整される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２７のいずれか１つに記載の方法。

【0209】

実施形態ＩＩ－２９．工程（ｂ）の後および工程（ｃ）の前に、混合物が、水およびイソプロパノールを１：４未満の体積比で含むように調整される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２８のいずれか１つに記載の方法。

【0210】

実施形態ＩＩ－３０．工程（ｂ）の後および工程（ｃ）の前に、混合物が、水およびイソプロパノールを含むように調整され、水が５重量％～１５重量％で存在する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２８のいずれか１つに記載の方法。

【0211】

実施形態ＩＩ－３１．工程（ｃ）の混合物を４０℃以下の温度で攪拌して、沈殿物を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３０のいずれか１つに記載の方法。

【0212】

実施形態ＩＩ－３２．工程（ｃ）の混合物を３０℃以下の温度で攪拌して、沈殿物を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３１のいずれか１つに記載の方法。

【0213】

実施形態ＩＩ－３３．工程（ｄ）の後および工程（ｅ）の前に、単離された沈殿物の少なくとも一部を再結晶化溶媒に溶解して、再結晶化混合物を形成し、再結晶化沈殿物が形成されるまで再結晶化混合物を攪拌し、再結晶化された沈殿物を単離して、単離された沈殿物を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３２のいずれか１つに記載の方法。

【0214】

実施形態ＩＩ－３４．再結晶化混合物が、水およびイソプロパノールを３：７未満の体積比で含む、実施形態ＩＩ－３３に記載の方法。

【0215】

実施形態ＩＩ－３５．再結晶化混合物が、水およびイソプロパノールを１：４未満の体積比で含む、実施形態ＩＩ－３３に記載の方法。

【0216】

実施形態ＩＩ－３６．再結晶化混合物が、５重量％～１０重量％の水を含む、実施形態ＩＩ－３３に記載の方法。

【0217】

実施形態ＩＩ－３７．再結晶化混合物が、イソプロパノールおよび水を含み、水が、５重量％～１０重量％で存在する、実施形態ＩＩ－３３に記載の方法。

【0218】

実施形態ＩＩ－３８．再結晶化混合物を４０℃以下の温度で攪拌して、再結晶化沈殿物を形成する、実施形態ＩＩ－３３またはＩＩ－３７のいずれか１つに記載の方法。

【0219】

実施形態ＩＩ－３９．再結晶化混合物を３０℃以下の温度で攪拌して、再結晶化沈殿物を形成する、実施形態ＩＩ－３３またはＩＩ－３７のいずれか１つに記載の方法。

【0220】

実施形態ＩＩ－４０．乾燥前に、単離された沈殿物を洗浄する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３９のいずれか１つに記載の方法。

【0221】

実施形態ＩＩ－４１．単離された沈殿物を、水およびイソプロパノールを３：７未満の体積比で含む洗浄溶媒で洗浄する、実施形態ＩＩ－４０に記載の方法。

【0222】

実施形態ＩＩ－４２．単離された沈殿物を、水およびイソプロパノールを１：４未満の体積比で含む洗浄溶媒で洗浄する、実施形態ＩＩ－４０またはＩＩ－４１に記載の方法。

【0223】

実施形態ＩＩ－４３．減圧下で乾燥する前に、単離された沈殿物を水性洗浄物で洗浄し、水性洗浄物が、有機溶媒および約５重量％～約１５重量％の水を含む、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３９のいずれか１つに記載の方法。

【0224】

実施形態ＩＩ－４４．有機溶媒含有量が約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満になるまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させる、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４３のいずれか１つに記載の方法。

【0225】

実施形態ＩＩ－４５．有機溶媒が、１つ以上のアルコールを含む、実施形態ＩＩ－４４に記載の方法。

【0226】

実施形態ＩＩ－４６．有機溶媒が、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルコールを含む、実施形態ＩＩ－２、ＩＩ－４４、またはＩＩ－４５のいずれか１つに記載に記載の方法。

【0227】

実施形態ＩＩ－４７．有機溶媒が、イソプロパノールを含む、実施形態ＩＩ－４４～ＩＩ－４６のいずれか１つに記載の方法。

【0228】

実施形態ＩＩ－４８．イソプロパノール含有量が約６０００ｐｐｍ未満になるまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させる、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４７のいずれか１つに記載の方法。

【0229】

実施形態ＩＩ－４９．イソプロパノール含有量が約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、または約２０００ｐｐｍ未満になるまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させる、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４８のいずれか１つに記載の方法。

【0230】

実施形態ＩＩ－５０．前記三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．７４°±０．５°に５０％超の相対強度ＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピーク、および２０．９５°±０．５°に１００％相対強度ＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４９のいずれか１つに記載の方法。

【0231】

実施形態ＩＩ－５１．三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択される２つ以上のＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークを有する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－５０のいずれか１つに記載の方法。

【0232】

実施形態ＩＩ－５２．三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．６°±０．２°および２０．７°±０．２にＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークを有する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－５１のいずれか１つに記載の方法。

【0233】

実施形態ＩＩ－５３．７．６°±０．２°のＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークが、５０％超の相対強度を有し、２０．７°±０．２°のＸＲＰＤ２－シータ（２θ）ピークが、１００％相対強度を有する、実施形態ＩＩ－５２に記載の方法。

【0234】

実施形態ＩＩ－５４．結晶形態が、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、および３９．４°±０．２°からなる群から選択される２つ以上のＸＲＰＤ２シータ（２θ）ピークをさらに有する、実施形態ＩＩ－５２またはＩＩ－５３に記載の方法。

【0235】

実施形態ＩＩ－５５．胃腸障害の治療を必要とする対象の胃腸障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、以下の式を有する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を投与することを含む、方法。

【化7】

【0236】

実施形態ＩＩ－５６．胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤ、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、びらん性食道炎（ＥＥ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、機能性消化不良（ＦＤ）または機能性運動障害（ＦＭＤ）、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および術後イレウスからなる群から選択される、実施形態ＩＩ－５５に記載の方法。

【0237】

実施形態ＩＩ－５７．胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、実施形態ＩＩ－５５に記載の方法。

【0238】

実施形態ＩＩＩ－１．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化8】

および少なくとも１つの容器と、を含む、バルク組成物。

【0239】

実施形態ＩＩＩ－２．少なくとも７５重量％の（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含み、重量が、少なくとも１つの容器の重量を除く、実施形態ＩＩＩ－１に記載のバルク組成物。

【0240】

実施形態ＩＩＩ－３．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、三水和物形態と無水物形態との比率が、少なくとも約４対１である、実施形態ＩＩＩ－１に記載のバルク組成物。

【0241】

実施形態ＩＩＩ－４．無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約６．５重量％～約１０重量％の水を含む、実施形態ＩＩＩ－１に記載のバルク組成物。

【0242】

実施形態ＩＩＩ－５．前記三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、実施形態ＩＩＩ－２に記載のバルク組成物。

【0243】

実施形態ＩＩＩ－６．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、

【化9】

薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【0244】

実施形態ＩＩＩ－７．（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、前記三水和物形態と無水物形態との比率が、少なくとも約４対１である、実施形態ＩＩＩ－６に記載の医薬組成物。

【0245】

実施形態ＩＩＩ－８．無水物形態または三水和物形態で存在する（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ）－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約６．５重量％～約９重量％の水を含む、実施形態ＩＩＩ－６に記載の医薬組成物。

【0246】

実施形態ＩＩＩ－９．１重量％未満の前記（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含む、実施形態ＩＩＩ－６に記載の医薬組成物。

【0247】

実施形態ＩＩＩ－１０．三水和物形態が、結晶形態であり、結晶形態が、７．７４±０．５°および２０．９５±０．５°にＸＲＰＤピークを有する、実施形態ＩＩＩ－６に記載の医薬組成物。

【0248】

実施形態ＩＩＩ－１１．胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態ＩＩＩ－６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0249】

実施形態ＩＩＩ－１２．胃腸障害が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、経腸栄養不耐性（ＥＦＩ）、および食道炎からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－１１に記載の方法。

【0250】

実施形態ＩＩＩ－１３．ＧＥＲＤが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性ＧＥＲＤである、実施形態ＩＩＩ－１２に記載の方法。

【0251】

実施形態ＩＩＩ－１４．便秘が、オピエート誘発性便秘（ＯＩＣ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、または過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）に関連する便秘である、実施形態ＩＩＩ－１２に記載の方法。

【0252】

実施形態ＩＩＩ－１５．食道炎が、びらん性食道炎（ＥＥ）または好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である、実施形態ＩＩＩ－１２に記載の方法。

【0253】

実施形態ＩＩＩ－１６．ＩＢＳが、過敏性腸症候群便秘型（ＩＢＳｃ）である、実施形態ＩＩＩ－１２に記載の方法。

【0254】

実施形態ＩＩＩ－１７．胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、実施形態ＩＩＩ－１２に記載の方法。

【0255】

実施形態ＩＩＩ－１８．胃腸障害の治療を必要とする対象が、新生児である、実施形態ＩＩＩ－１２に記載の方法。

【0256】

実施形態ＩＩＩ－１９．医薬組成物が、非経口投与される、実施形態ＩＩＩ－１１に記載の方法。

【0257】

実施形態ＩＩＩ－２０．医薬組成物が、経口投与される、実施形態ＩＩＩ－１１に記載の方法。

【0258】

実施形態ＩＩＩ－２１．医薬組成物が、胃管を介して投与される、実施形態ＩＩＩ－１１に記載の方法。

【0259】

実施形態ＩＩＩ－２２．胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－１１に記載の方法。

【0260】

実施形態ＩＩＩ－２３．胃腸障害の治療を必要とする対象が、非ヒト動物である、実施形態ＩＩＩ－２２に記載の方法。

【0261】

実施形態ＩＩＩ－２４．医薬組成物が、１重量％未満の（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含む、実施形態ＩＩＩ－１１に記載の方法。

【0262】

実施形態ＩＩＩ－２５．胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態ＩＩＩ－６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0263】

実施形態ＩＩＩ－２６．胃腸運動の改善を必要とする対象が、新生児である、実施形態ＩＩＩ－２５に記載の方法。

【0264】

実施形態ＩＩＩ－２７．医薬組成物が、非経口投与される、実施形態ＩＩＩ－２５に記載の方法。

【0265】

実施形態ＩＩＩ－２８．医薬組成物が、経口投与される、実施形態ＩＩＩ－２５に記載の方法。

【0266】

実施形態ＩＩＩ－２９．医薬組成物が、胃管を介して投与される、実施形態ＩＩＩ－２５に記載の方法。

【0267】

実施形態ＩＩＩ－３０．医薬組成物が、１重量％未満の（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含む、実施形態ＩＩＩ－２５に記載の方法。

【実施例】

【0268】

以下の実施例は、単に例示的なものであり、本開示のいかなる態様を決して限定することを意図するものではない。

【0269】

実施例１：（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル，二塩酸塩，三水和物の合成
４，０００Ｌの反応器に、イソプロピルアルコール（３００ｋｇ）および水（８０Ｌ）中の約２５０ｋｇの粗（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルを充填した。次いで、窒素雰囲気下で、８０ｒｐｍで攪拌しながら、８０ｋｇの３２％ＨＣｌをゆっくりと入れ、混合物の温度を４５℃未満に保ち、ｐＨを約４．０に維持した。添加が完了したら、溶液温度を２５℃に冷却し、生成物が沈殿するまで少なくとも２時間攪拌を続けた。次いで、８００ｋｇのイソプロピルアルコールを２～４時間にわたって反応器に充填し、混合物をさらに９０分間攪拌した。粗沈殿物（２８３ｋｇ）を遠心分離により単離した。粗生成物を以下の方法で結晶化により精製した：水（１００Ｌ）を粗生成物に添加した。部分真空を適用し、次いで反応器を窒素でパージした。攪拌を８０ｒｐｍに設定し、水性混合物の温度を５５℃にした。固形物が溶解するまで混合物を５５℃で攪拌し、次いで溶液を濾過して、任意の異物固形物を除去した。溶液に、３３０ｋｇのイソプロピルアルコールを添加した（これにより、約１００Ｌ：４２０Ｌの水：イソプロパノールとなった）。溶液の温度を２５℃にし、次いで物質が沈殿するまで８０ｒｐｍで少なくとも２時間攪拌した。沈殿物を遠心分離によって単離した。

【0270】

次いで、湿った二塩酸塩（２５２ｋｇ）をコーン乾燥機に入れ、乾燥機のジャケット温度を３０℃に設定し、真空（圧力＝３５ｍｍＨｇ）を１時間２０分間適用した。次いで、ジャケットの温度を、未だ３５ｍｍＨｇの圧力下で１時間１０分間にわたり４０℃にした。次いで、ジャケットの温度を１時間にわたり４５℃にした。最後に、カールフィッシャー分析によって測定した際に生成物中の水分％が８．０～８．４％になり、かつ、イソプロパノール含有量が５，０００ｐｐｍ未満になるまで、ジャケットの温度を５０℃にした。５０℃で２時間後、水含有量は８．４６％であり、イソプロパノール含有量は５０，２３８ｐｐｍであった。５０℃で５時間後、含有量はそれぞれ８．４０％および１，９９４ｐｐｍであり、乾燥を停止した。

【0271】

実施例２：熱重量分析による脱水プロファイル
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＧＡ－７を使用して、無水物および三水和物についての熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を作成した。３～５ミリグラムの試料をアルミニウム試料パンに量り取り、乾燥窒素下で５℃／分で２５℃から２５０℃まで実施した。プロットを可能にするために、データをＥｘｃｅｌにエクスポートした。（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステル，二塩酸塩，三水和物の試料は、６３℃で８．２％の％損失を示し、これは、化合物１分子あたり３分子の水の損失に相当する。

【0272】

無水物および三水和物の代表的なＴＧＡ走査を図５に示す。２つのものは、三水和物で観察された脱水質量損失の外観において異なり、無水物から予想されるように存在しなかった。三水和物の脱水は、加熱開始直後に始まり、約５０℃で完了した。１００℃未満での完全な脱水は、チャネル型水和物としての三水和物の帰属と一致している。

【0273】

実施例３：水蒸気収着等温線
水蒸気等温線は、２５℃に平衡化された表面測定システムＤＶＳ－１を使用して得られた。約７ｍｇの三水和物化合物をガラス試料ホルダー上に薄層に広げ、実施の開始前に相対湿度（ＲＨ）０％で事前乾燥した。次いで、試料を０％ＲＨから９０％ＲＨまで走査し、１時間あたり２％ＲＨの速度で０％ＲＨに戻すことにより、等温線を取得した。結果を図４に示す。

【0274】

図に示すように、脱水および再水和は、化合物の薄層全体にわたって急速に発生する。再平衡の速度に影響を与える要因には、床の深さおよび／または試料の質量、ならびに臨界湿度からの湿度変化の大きさが含まれる。例えば、床の深さを１ミリメートルから７ミリメートルに増やすことにより、脱水または再水和の速度が変化した。再平衡は、１ｍｍ層では数分以内に確立されたが、湿度推進として０％ＲＨおよび５５％ＲＨを使用した場合、７ｍｍ層では数時間必要であった。臨界ＲＨ（１５～２０％ＲＨ）に近い相対湿度（ＲＨ）が選択された場合、再平衡化時間は全体的に長くなると予想される。

【0275】

温度の上昇とともに、臨界相対湿度は増加した。三水和物を維持するために必要な最小相対湿度は、２０％ＲＨ（２５℃）、２５％ＲＨ（４０℃）、３０％ＲＨ（５０℃）、および５０％ＲＨ（６０℃）であった。４０℃以上の温度では１００％ＲＨで潮解が観察されたため、水和物を維持するために高温で非常に高い湿度を使用することは推奨されない。

【0276】

実施例４：Ｘ線粉末回折
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００ Ｘ線回折計を使用し、無水物形態および三水和物の試料についてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を行った。Ｄ５０００は、２．２ｋＷ ＣｕアノードＸ線管、Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ ＴＴＫ－１低温ステージ、および高速位置検出器（ＰＳＤ）を備えていた。ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用して、すべての粉末パターンを取得した。Ｋβ線を除去するために、デュアルフォイルのニッケルフィルターをＸ線の受信経路に配置した。物質をフロントローデイング方式の試料ホルダーに取り付け、分析した。４°未満から４０°２シータ（２θ）の範囲にわたり、０．０２°の工程サイズで、１工程あたり０．２秒間および０．５秒間、走査を行った。

【0277】

無水物および三水和物形態の代表的なＸＲＰＤパターンを図３に示す。個々の回折パターンから明らかなように、各形態は特有の結晶相である。無水物形態は、４．５５°±０．５°（＞５０％相対強度）および１３．５０°±０．５°に主要な特定のピークを示し、後者が最も強いピーク（１００％相対強度）である。

【0278】

三水和物形態は、７．７４°±０．５°（＞５０％相対強度）および２０．９５°±０．５°に主要な特定のピークを示し、後者が最も強いピーク（１００％相対強度）である。ＸＲＰＤ分析から得られた三水和物のより詳細なピークリストには、（°２シータ（２θ）で）約７．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、３０．１°±０．２°、３２．４°±０．２°、３３．４°±０．２°、３８．２°±０．２°、３９．４°±０．２°が含まれる。

【0279】

三水和物の脱水および再水和の間、遷移状態は観察されず、物質は、個々の結晶中に保持されている水の量に応じて、一方の形態または他方のいずれかの形態で存在する。インサイチューでの脱水および再水和の間、両方の形態が、同じパターンで、かつ、様々なレベルで観察された。

【0280】

実施例５：三水和物のＮＭＲ特性評価
^１Ｈ－核磁気共鳴分光法（^１Ｈ－ＮＭＲ）：約６ｍｇの三水和物を１ｇの重水素化溶媒（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）－Ｃ４５ ９９．９％ｄ、０．０５％ｖ／ｖテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含む）に溶解した。Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００ ＭＨｚ ＦＴ－ＮＭＲ分光計を使用して、^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを取得した。ピークリストを以下の表１に示す。代表的な^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは図６に提供される。

【表1】

【0281】

^１３Ｃ－核磁気共鳴分光法（^１３Ｃ－ＮＭＲ）：約４６ｍｇの三水和物を１ｍＬの重水素化溶媒（酸化重水素、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９％Ｄ、ＴＰＡＳ０．７５％）に溶解した。Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００ ＭＨｚＦＴ－ＮＭＲ分光計を使用して、^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを取得した。ピークリストを以下の表２に示す。代表的^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、図７に提供される。

【表2】

【0282】

実施例６：制御された温度および湿度下での二塩酸塩の無水物形態の１２ヶ月間の安定性
（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルの二塩酸塩，無水物形態を、温度および湿度が制御された安定チャンバー中に最長１２ヶ月間入れた。温度を２５℃とし、相対湿度は６０％とした。ＨＰＬＣ法を使用して、時間ゼロ、次いで３、６、９、および１２ヶ月で試料を分析した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りとした：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８－３、長さ２５０ｍｍ、直径３ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ
移動相Ａ：２０００ｍＬの水＋３ｍＬのギ酸
移動相Ｂ：１０００ｍＬのメタノール＋３ｍＬのギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
検出波長：２７５ｎｍ
注入量：２０ｕＬ
時間：５０分

【0283】

結果を以下の表３に示す。化合物の純度は、活性物質について最初に設定された仕様（純度ＨＰＬＣ面積％）内で維持されたが、医薬品活性成分（ＡＰＩ）の強度は、水含有量の増加により（ゼロ時の０．４５％から６ヶ月間で８．４７％、次いで１２ヶ月間まで安定）、経時的に低下した。これは、活性成分の強度の約８％の低下であり、これにより、この物質について最初に設定された適正製造基準（ＧＭＰ）リリース仕様の許容範囲から生成物が外れる。

【表3】

【0284】

実施例７：厳密に制御された温度および湿度の条件下での二塩酸塩の三水和物形態の３６ヶ月間の安定性
（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルの二塩酸塩の三水和物形態を、温度および湿度を制御した安定チャンバー中に最長３６ヶ月間入れた。温度を２５℃とし、相対湿度は６０％とした。上記の実施例において記載したように、ＨＰＬＣ法を使用して、ゼロ時、次いで３、６、９、１２、１８、２４、および３６ヶ月で試料を分析した。結果を以下の表４に示す。

【表4】

【0285】

結果は、三水和物形態が純度および強度の両方に関して少なくとも３６ヶ月間安定していることを示している。ＡＰＩの水含有量は、最長３６ヶ月間変化しなかった。この物質のバッチは、ＡＰＩ合成後の３６ヶ月後に、ヒトで使用するためのＧＭＰ認証に合格する。

【0286】

実施例８：ＧＭＰ保存施設中で大量に保存したときの二塩酸塩の三水和物形態の安定性
温度および相対湿度の制御条件下（温度＝室温、および相対湿度＞３０％）でＧＭＰ施設に保存することにより、最長１１年間にわたる純度および強度に関する安定性について、三水和物形態を評価した。結果を以下の表５に示す。

【表5】

【0287】

これらの結果は、ＡＰＩの三水和物形態が、ＧＭＰ保存施設で通常適用される温度および湿度条件下で保存された場合にＧＭＰ保存下で安定していることを示している。

【0288】

実施例９：多形スクリーニング
約９０の異なる結晶成長条件下で物質を再結晶化し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用して回収された固体を分析することにより、（３Ｓ，４Ｒ，３’Ｒ）－６－［４－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－３－メトキシ－ピペリジン－１－イル］－ヘキサン酸１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３’－イルエステルの二塩酸塩無水物について多形スクリーニングを行った。非競合的スラリー実験、続いて固体のＸ線回折を使用して、二次スクリーニングを行った。このスクリーニングから、塩無水物の３つの異なる固体状態の結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＩ、および形態ＩＩＩ）が同定され、三水和物の固体結晶形態が同定された（形態ＩＶ）。アモルファス形態も同定された。さらに、特定の条件下で形態Ｉを形態ＩＶに変換することができることが発見された。

【0289】

再結晶化パネルの結晶成長または不飽和化条件は、以下の表６に要約されている。各再結晶パネルは２２～３２個のウェルを含み、各ウェルは異なる溶媒組成を含む。３つの多形スクリーニングパネルに使用される溶媒マトリクスおよびスクリーニングの条件を表７、８、および９に提供し、該表には、Ｘ線回折データに基づいて得られた各結晶化実験の結晶形態もリストされている。

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【0290】

多形スクリーニングのための非競合的スラリー実験：補足的な多形スクリーニング法として、非競合的スラリー実験を実施した。多形物質の懸濁液を調製した場合、低い溶解性の多形形態（熱力学的に安定した形態）が核化し得る。核化形態は、溶媒媒介相転移により、すべての残留固体を核化形態に変換することができる。いくつかの異なる溶媒系に過剰の固体を添加することにより、単離された形態Ｉの懸濁液を調製した。懸濁液を周囲温度で３週間激しく攪拌した。残留固体を真空濾過によって収集し、粉末Ｘ線回折によって分析して、固体の結晶形態に何らかの変化が生じたかどうかを決定した。非競合的スラリー研究の結果を以下の表１０に示す。

【表10】

【0291】

スラリー実験の結果に基づいて、形態Ｉが熱力学的に最も安定な無水物形態であることが決定された。

【0292】

表８（パネルＩＩ）の再結晶化データは、３：７未満の体積比の水：２－プロパノール溶媒混合物（体積で水３０％未満および水７０％未満のイソプロパノール）から、４０℃以下の温度で再結晶化することにより、三水和物形態ＩＶを得ることができることを示している。ＤＭＡおよびＤＭＦなどの実験で使用される特定の溶媒は、その沸点が高いため、組成物（バルク組成物など）から除去するのが難しいものとなり得る。いくつかの状況では、これらの高沸点溶媒を組成物から除去するには、非常に低い圧力と組み合わせて加熱する必要があるなど、所望の化合物を不安定化し得る条件が必要になる。

【0293】

実施例１０：二塩酸塩の三水和物形態のバルク安定性
ストレス条件下でのバルク安定性：約２０～３０ｍｇの二塩酸塩の三水和物形態をＨＰＬＣバイアルに量り取り、２５℃および６０％相対湿度（開放）、４０℃および７５％相対湿度（開放）、および６０℃（閉鎖）で１週間および２週間、ストレスをかけた。表１１および図８～１０に示されるように、三水和物形態は、１週間または２週間のいずれかにわたり、すべての温度および湿度で物理的および化学的に安定であった。

【表11】

【0294】

非常に高い湿度でのバルク安定性：二塩酸塩の三水和物形態に、２５℃および９７％の相対湿度（開放）、４０℃および９６％の相対湿度（開放）、および６０℃および９６％の相対湿度（開放）で１週間、ストレスをかけた。表１２に示すように、三水和物形態は、２５℃および９７％の相対湿度（開放）で１週間、物理的および化学的に安定性していたが、温度が４０℃または６０℃に上昇したときに液化し、これにより化学的安定性が低下した。

【表12】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】