特表 2022-507207 実質的に平坦な底部を有するポリマーバイアル、及びそのようなポリマーバイアルを製造する射出延伸ブロー成形方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-18

(54)【発明の名称】実質的に平坦な底部を有するポリマーバイアル、及びそのようなポリマーバイアルを製造する射出延伸ブロー成形方法

(51)【国際特許分類】

   A61J 1/05 20060101AFI20220111BHJP

【ＦＩ】

A61J1/05 313

A61J1/05 311

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021525665

(86)(22)【出願日】2019-11-13

(85)【翻訳文提出日】2021-07-06

(86)【国際出願番号】 US2019061293

(87)【国際公開番号】W WO2020102434

(87)【国際公開日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】62/760,542

(32)【優先日】2018-11-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512082716

【氏名又は名称】エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド

【住所又は居所原語表記】２２５０ Ｒｉｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ａｕｂｕｒｎ，Ａｌａｂａｍａ ３６８３２ Ｕ．Ｓ．Ａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ユージン・サズヴィッチ

(72)【発明者】

【氏名】ケネス・ウェイド・ケリー

(72)【発明者】

【氏名】マーティン・バルタザー

(72)【発明者】

【氏名】アダム・ブリーランド

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・イー・フィスク

(72)【発明者】

【氏名】デビッド・ヘントン

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン・マウラー

(72)【発明者】

【氏名】アーマッド・タハ

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー・ヴァイカルト

【テーマコード（参考）】

4C047

【Ｆターム（参考）】

4C047AA05

4C047BB11

4C047CC03

4C047DD22

4C047FF03

4C047GG33

(57)【要約】

ポリマーバイアル（１１０、２１０）とそれを製造する射出延伸ブロー成形方法とを開示する。ポリマーバイアルは、基部表面積を有する基部（１１２）と、基部から上方に延在する側壁（１１４）とを有する。基部及び側壁は、製品を収容するように構成された内部（１１６）を画定し、側壁は、バイアルの上方部分において細くなって、内部へのアクセスを可能にする開口部に至る首部を形成する。バイアルは、任意選択的に丸く且つ中心軸を中心に対称であり、側壁の下方部分は、バイアル内に位置決めされた仮想中心を有する第１半径に沿って外向きに湾曲している第１表面を含む。基部は、第１表面よりも下方に位置決めされ、基部表面積の少なくとも８０％が単一平面を占有する起立ベース面を有するように実質的に平坦である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

基部表面積を有する基部と、前記基部から上方に延在する側壁とを備えるポリマーバイアルであって、前記基部及び前記側壁が、製品を収容するように構成された内部を画定し、前記側壁が、前記バイアルの上方部分において細くなって、前記内部へのアクセスを可能にする開口部に至る首部を形成し、前記バイアルが、任意選択的に丸く、且つ中心軸を中心に対称であり、前記側壁の下方部分が、前記バイアル内に位置決めされた仮想中心を有する第１半径に沿って外向きに湾曲している第１表面を含み、前記基部が、前記第１表面よりも下方に位置決めされ、且つ、前記基部表面積の少なくとも８０％、任意選択的に前記基部表面積の少なくとも８５％、任意選択的に前記基部表面積の少なくとも９０％が単一平面を占有する起立ベース面を含むように、実質的に平坦である、バイアルポリマーバイアル。

【請求項2】

前記基部の全体が、前記第１平面よりも下方に位置決めされている、請求項１に記載のポリマーバイアル。

【請求項3】

前記第１表面から延在するとともに前記第１表面の下方に位置決めされている第２表面をさらに含み、前記第２表面が、前記バイアルの外側に位置決めされた仮想中心を有する第２半径に沿って内向きに湾曲しており、前記第２表面が前記基部の周縁部で終端し、前記周縁部から、前記起立ベース面が前記中心軸に向かって内向きに延在し、前記起立ベースが、前記バイアルを直立位置に向けるように平坦支持面と接触するとともにその上に載るように構成されている、請求項１又は２に記載のポリマーバイアル。

【請求項4】

射出延伸ブロー成形プロセスによって製造されている、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項5】

オレフィンポリマー又はコポリマー、任意選択的に環状オレフィンポリマー又は環状オレフィンコポリマーから製造されている、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項6】

８０～１８０度、任意選択的に８０度よりも大きく１８０度未満、任意選択的に９０度～１６０度、任意選択的に１００度～１５０度、任意選択的に１１０～１５０度の水接触角を有する、ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層を備え、任意選択的に、前記ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層が、前記バイアルの内面又は外面上に堆積している、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項7】

前記ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層が、ＰＥＣＶＤ装置において、前記バイアルに水バリアコーティング又は層前駆体を供給するステップと、前記ＰＥＣＶＤ装置を使用してプラズマを生成するステップとを含むプロセスを通して適用され、前記水バリアコーティング又は層前駆体が、１分子あたり１～１０個、任意選択的１～６個、任意選択的に２～６個の炭素原子と、４～２０個のフッ素原子とを有する、飽和又は不飽和、直鎖又は環状脂肪族フルオロカーボン前駆体、任意選択的にヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、テトラフルオロエチレン（Ｃ₂Ｆ₄）、ヘキサフルオロエタン（Ｃ₂Ｆ₆）、ヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、パーフルオロヘキサン（Ｃ₆Ｆ₁₄）又はパーフルオロ－２－メチル－２－ペンテン（Ｃ₆Ｆ₁₂）のうちの少なくとも１つを含み、前記水バリアコーティング又は層前駆体が、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭化水素、たとえば、１～４個の炭素原子を有する低級アルカン、２～４個の炭素原子を有するアルケン若しくはアルキン、たとえば、アセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）若しくはメタン（ＣＨ₄）、任意選択的にアセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和ハイドロフルオロカーボン、又はそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項６に記載のポリマーバイアル。

【請求項8】

前記バイアルの内面上に堆積したＰＥＣＶＤ３層コーティングセットをさらに備え、任意選択的に、前記ＰＥＣＶＤ３層コーティングセットが前記ＰＥＣＶＤ水バリア層の上に堆積し、又は、前記ＰＥＣＶＤ水バリア層が前記ＰＥＣＶＤ３層コーティングセットの上に堆積している、請求項１～７のいずれか一項、任意選択的に請求項６又は７に記載のポリマーバイアル。

【請求項9】

前記開口部を完全に又は部分的に閉鎖するキャップをさらに備える、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項10】

前記内部の空間内に保管される薬物内容物を備え、前記薬物内容物が、任意選択的に、生物学的薬剤、遺伝子治療薬又はウイルスベクターを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項11】

射出延伸ブロー成形によってポリマーバイアルを製造する方法であって、
ａ．金型を提供するステップであって、前記金型が第１型部及び第２型部を備え、前記第１型部及び前記第２型部が、中心軸に沿って接触して前記バイアルの側壁の外側形状を形成するように構成され、前記第１型部及び前記第２型部のそれぞれの内側サイズ及び構造が、互いに鏡像であり、前記金型が、前記バイアルの基部を形成するように構成された主型をさらに備え、前記主型が実質的に平坦な成形面を有し、前記主型の前記成形面の少なくとも８０％、任意選択的に少なくとも８５％、任意選択的に少なくとも９０％が、単一平面を占有し、前記金型が、前記主型が前記バイアルの前記基部を形成するように前記第１型部及び前記第２型部に対して適所にある吹込み位置にあるときに、前記第１型部、前記第２型部及び前記主型が、合わさって金型キャビティを画定する、ステップと、
ｂ．前記金型内にマンドレルを提供するとともに前記マンドレルの上に溶融したポリマープリフォームを提供し、前記マンドレルによって前記プリフォームを、その端部を任意選択的に前記第１型部及び前記第２型部のそれぞれの成形面を越えて伸張するように延伸するステップであって、任意選択的に、前記主型が、前記金型が前記吹込み位置にあるときの主型場所に対して軸方向に先端側にある、ステップと、
ｃ．前記主型を前記第１型部及び前記第２型部に向かって軸方向に移動させて、前記金型を前記吹込み位置に配置するステップと、
ｄ．前記金型が前記吹込み位置にあるとき、前記プリフォーム内にガスを吹き込んで、前記プリフォームが、成形空間内で膨張し、前記第１型部、前記第２型部及び前記主型のそれぞれの面に沿うようにするステップであって、前記主型の前記実質的に平坦な成形面が、前記第１型部及び前記第２型部のそれぞれの成形面よりも軸方向に完全に下方に位置決めされる、ステップと、
を含む、方法。

【請求項12】

前記第１型部も前記第２型部も、前記バイアルの前記基部のいずれも形成しない、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記主型が、前記バイアルの前記側壁のいかなる部分も形成しない、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第１型部及び前記第２型部の各々が、第２湾曲金型面に至る第１湾曲金型面を含み、前記第１湾曲金型面が、前記金型キャビティ内に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿り、前記第２湾曲金型面が、前記金型キャビティの外側に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿る、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記主型の前記実質的に平坦な成形面のいかなる部分も、前記第２湾曲金型面よりも軸方向上方に延在しない、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法によって製造されたポリマーバイアルであって、前記バイアルが、基部表面積を有する基部と、前記基部から上方に延在する側壁とを備え、前記基部及び前記側壁が、製品を収容するように構成された内部を画定し、前記側壁が、前記バイアルの上方部分において細くなって、前記内部へのアクセスを可能にする開口部に至る首部を形成し、前記バイアルが、任意選択的に丸く、且つ中心軸を中心に対称であり、前記側壁の下方部分が、前記バイアル内に位置決めされた仮想中心を有する第１半径に沿って外向きに湾曲している第１表面を含み、前記基部が、前記第１表面よりも下方に位置決めされ、且つ、前記基部表面積の少なくとも８０％、任意選択的に前記基部表面積の少なくとも８５％、任意選択的に前記基部表面積の少なくとも９０％が単一平面を占有する起立ベース面を含むように、実質的に平坦である、ポリマーバイアル。

【請求項17】

前記基部の全体が、前記第１平面よりも下方に位置決めされている、請求項１６に記載のポリマーバイアル。

【請求項18】

前記第１表面から延在するとともに前記第１表面の下方に位置決めされている第２表面をさらに含み、前記第２表面が、前記バイアルの外側に位置決めされた仮想中心を有する第２半径に沿って内向きに湾曲しており、前記第２表面が前記基部の周縁部で終端し、前記周縁部から、前記起立ベース面が前記中心軸に向かって内向きに延在し、前記起立ベースが、前記バイアルを直立位置に向けるように平坦支持面と接触するとともにその上に載るように構成されている、請求項１６又は１７に記載のポリマーバイアル。

【請求項19】

オレフィンポリマー又はコポリマー、任意選択的に環状オレフィンポリマー又は環状オレフィンコポリマーから製造されている、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項20】

８０～１８０度、任意選択的に８０度よりも大きく１８０度未満、任意選択的に９０度～１６０度、任意選択的に１００度～１５０度、任意選択的に１１０～１５０度の水接触角を有する、ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層を備え、任意選択的に、前記ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層が、前記バイアルの内面又は外面上に堆積している、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項21】

前記ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層が、ＰＥＣＶＤ装置において、前記バイアルに水バリアコーティング又は層前駆体を供給するステップと、前記ＰＥＣＶＤ装置を使用してプラズマを生成するステップとを含むプロセスを通して適用され、前記水バリアコーティング又は層前駆体が、１分子あたり１～１０個、任意選択的１～６個、任意選択的に２～６個の炭素原子と、４～２０個のフッ素原子とを有する、飽和又は不飽和、直鎖又は環状脂肪族フルオロカーボン前駆体、任意選択的にヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、テトラフルオロエチレン（Ｃ₂Ｆ₄）、ヘキサフルオロエタン（Ｃ₂Ｆ₆）、ヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、パーフルオロヘキサン（Ｃ₆Ｆ₁₄）又はパーフルオロ－２－メチル－２－ペンテン（Ｃ₆Ｆ₁₂）のうちの少なくとも１つを含み、前記水バリアコーティング又は層前駆体が、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭化水素、たとえば、１～４個の炭素原子を有する低級アルカン、２～４個の炭素原子を有するアルケン若しくはアルキン、たとえば、アセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）若しくはメタン（ＣＨ₄）、任意選択的にアセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和ハイドロフルオロカーボン、又はそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１６～２０のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項22】

前記バイアルの内面上に堆積したＰＥＣＶＤ３層コーティングセットをさらに備え、任意選択的に、前記ＰＥＣＶＤ３層コーティングセットが前記ＰＥＣＶＤ水バリア層の上に堆積し、又は、前記ＰＥＣＶＤ水バリア層が前記ＰＥＣＶＤ３層コーティングセットの上に堆積している、請求項１６～２１のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項23】

溶液形態の製品で充填される、請求項１～１０又は１６～２２のいずれか一項に記載のポリマーバイアルを提供するステップと、前記バイアル内で前記製品を凍結乾燥して前記製品の乾燥粉末状の凍結乾燥形態にするステップとを含む、方法。

【請求項24】

バイアルを製造するための金型であって、前記金型が第１型部及び第２型部を備え、前記第１型部及び前記第２型部が、中心軸に沿って接触して前記バイアルの側壁の外側形状を形成するように構成され、前記第１型部及び前記第２型部のそれぞれの内側サイズ及び形状が、互いに鏡像であり、前記金型が、前記バイアルの基部を形成するように構成された主型をさらに備え、前記主型が実質的に平坦な成形面を有し、前記主型の前記成形面の少なくとも８０％、任意選択的に少なくとも８５％、任意選択的に少なくとも９０％が、単一平面を占有し、前記金型が、前記主型が前記バイアルの前記基部を形成するように前記第１型部及び前記第２型部に対して適所にある吹込み位置にあるときに、前記第１型部、前記第２型部及び前記主型が、合わさって金型キャビティを画定し、その際、前記主型の前記実質的に平坦な成形面が、前記第１型部及び前記第２型部のそれぞれの成形面よりも軸方向に完全に下方に位置決めされる、金型。

【請求項25】

前記第１型部も前記第２型部も、前記バイアルの前記基部のいずれも形成するように構成されていない、請求項２４に記載の金型。

【請求項26】

前記主型が、前記バイアルの前記側壁のいかなる部分も形成しないように構成されている、請求項２４又は２５に記載の金型。

【請求項27】

前記第１型部及び前記第２型部の各々が、第２湾曲金型面に至る第１湾曲金型面を含み、前記第１湾曲金型面が、前記金型キャビティ内に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿り、前記第２湾曲金型面が、前記金型キャビティの外側に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿る、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の金型。

【請求項28】

前記主型の前記実質的に平坦な成形面のいかなる部分も、前記第２湾曲金型面よりも軸方向上方に延在しない、請求項２７に記載の金型。

【請求項29】

凍結乾燥された製品が前記内部に保管され、前記凍結乾燥された製品が、液体製品に再構成されるように構成されている、請求項１～１０又は１６～２２のいずれか一項に記載のポリマーバイアル。

【請求項30】

前記凍結乾燥された製品が、生物学的薬剤、遺伝子治療薬又はウイルスベクターである、請求項２９に記載のポリマーバイアル。

【請求項31】

前記凍結乾燥された製品が、
任意選択的に、
アリフルラン；クロロホルム；シクロプロパン；デスフルラン（Ｓｕｐｒａｎｅ）；ジエチルエーテル；エンフルラン（Ｅｔｈｒａｎｅ）；塩化エチル；エチレン；ハロタン（Ｆｌｕｏｔｈａｎｅ）；イソフルラン（Ｆｏｒａｎｅ、Ｉｓｏｆｌｏ）；イソプロペニルビニルエーテル；メトキシフルラン；メトキシフルラン；メトキシプロパン；亜酸化窒素；ロフルラン；セボフルラン（Ｓｅｖｏｒａｎｅ、Ｕｌｔａｎｅ、Ｓｅｖｏｆｌｏ）；テフルラン；トリクロロエチレン；ビニルエーテル；キセノン；
を含む吸入麻酔薬、
任意選択的に、
Ａｂｌａｖａｒ（ガドホスベセット三ナトリウム注射薬）；アバレリックスデポ；アボボツリナムトキシンＡ注射薬（Ｄｙｓｐｏｒｔ）；ＡＢＴ－２６３；ＡＢＴ－８６９；ＡＢＸ－ＥＦＧ；Ａｃｃｒｅｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン注射薬）；Ａｃｅｔａｄｏｔｅ（アセチルシステイン注射薬）；アセタゾラミド注射薬（アセタゾラミド注射薬）；アセチルシステイン注射薬（Ａｃｅｔａｄｏｔｅ）；アクテムラ（トシリズマブ注射薬）；Ａｃｔｈｒｅｌ（注射用コルチコレリンオーバイントリフルテート）；Ａｃｔｕｍｍｕｎｅ；アクチバーゼ；注射用アシクロビル（ゾビラックス注射薬）；Ａｄａｃｅｌ；アダリムマブ；アデノスキャン（アデノシン注射薬）；アデノシン注射薬（アデノスキャン）；Ａｄｒｅｎａｃｌｉｃｋ；ＡｄｒｅＶｉｅｗ（ヨーベングアンＩ１２３静脈内用注射薬）；Ａｆｌｕｒｉａ；Ａｋ－Ｆｌｕｏｒ（フルオレセイン注射薬）；アウドラザイム（ラロニダーゼ）；アルグルセラーゼ注射薬（セレデース）；アルケラン注射薬（メルファランＨｃｌ注射薬）；注射用アロプリノールナトリウム（Ａｌｏｐｒｉｍ）；Ａｌｏｐｒｉｍ（注射用アロプリノールナトリウム）；アルプロスタジル；Ａｌｓｕｍａ（スマトリプタン注射薬）；ＡＬＴＵ－２３８；アミノ酸注射薬；Ａｍｉｎｏｓｙｎ；アピドラ；アプレミラスト；注射用アルプロスタジルデュアルチャンバシステム（Ｄｕａｌ Ｃｈａｍｂｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ Ｉｍｐｕｌｓｅ）；ＡＭＧ００９；ＡＭＧ０７６；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ１０８；ＡＭＧ１１４；ＡＭＧ１６２；ＡＭＧ２２０；ＡＭＧ２２１；ＡＭＧ２２２；ＡＭＧ２２３；ＡＭＧ３１７；ＡＭＧ３７９；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４０３；ＡＭＧ４７７；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ５１７；ＡＭＧ５３１；ＡＭＧ５５７；ＡＭＧ６２３；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７０６；ＡＭＧ７１４；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ７８５；ＡＭＧ８１１；ＡＭＧ８２７；ＡＭＧ８３７；ＡＭＧ８５３；ＡＭＧ９５１；アミオダロンＨＣｌ注射薬（アミオダロンＨＣｌ注射薬）；アモバルビタールナトリウム注射薬（アミタールナトリウム）；アミタールナトリウム（アモバルビタールナトリウム注射薬）；アナキンラ；Ａｎｔｉ－Ａｂｅｔａ；Ａｎｔｉ－Ｂｅｔａ７；Ａｎｔｉ－Ｂｅｔａ２０；Ａｎｔｉ－ＣＤ４；Ａｎｔｉ－ＣＤ２０；Ａｎｔｉ－ＣＤ４０；Ａｎｔｉ－ＩＦＮａｌｐｈａ；Ａｎｔｉ－ＩＬ１３；Ａｎｔｉ－ＯＸ４０Ｌ；Ａｎｔｉ－ｏｘＬＤＳ；Ａｎｔｉ－ＮＧＦ；Ａｎｔｉ－ＮＲＰ１；アリクストラ；Ａｍｐｈａｄａｓｅ（ヒアルロニダーゼ注射薬）；Ａｍｍｏｎｕｌ（フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射薬）；Ａｎａｐｒｏｘ；アンゼメット注射薬（メシル酸ドラセトロン注射薬）；アピドラ（インスリングルリシン［ｒＤＮＡ由来］注射薬）；Ａｐｏｍａｂ；Ａｒａｎｅｓｐ（ダルベポエチンアルファ）；アルガトロバン（アルガトロバン注射薬）；塩酸アルギニン注射薬（Ｒ－Ｇｅｎｅ１０；アリストコート；アリストスパン；三酸化ヒ素注射薬（トリセノックス）；アルチケーンＨＣＩ（Ａｒｔｉｃａｎｅ ＨＣｌ）及びエピネフリン注射薬（Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ）；アーゼラ（オファツムマブ注射薬）；Ａｓｃｌｅｒａ（ポリドカノール注射薬）；アタルレン；アタルレン－ＤＭＤ；アテノロール注射薬（テノーミンＩ．Ｖ．注射薬）；ベシル酸アトラクリウム注射薬（ベシル酸アトラクリウム注射薬）；アバスチン；アザクタム注射薬（アズトレオナム注射薬）；アジスロマイシン（ジスロマック注射薬）；アズトレオナム注射薬（アザクタム注射薬）；バクロフェン注射薬（リオレサール髄注（Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ））；静菌水（注射用静菌水）；バクロフェン注射薬（リオレサール髄注）；Ｂａｌ ｉｎ Ｏｉｌ Ａｍｐｕｌｅｓ（ジメルカープロール（Ｄｉｍｅｒｃａｒｐｒｏｌ）注射薬）；ＢａｙＨｅｐＢ；ＢａｙＴｅｔ；ベナドリル；塩酸ベンダムスチン注射薬（トレアンダ）；メシル酸ベンズトロピン注射薬（コゲンチン）；ベタメタゾン懸濁注射液（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ）；ベキサール；バイシリンＣ－Ｒ９００／３００（ペニシリンＧベンザチン及びペニシリンＧプロカイン注射薬）；ブレノキサン（ブレオマイシン硫酸塩注射薬）；ブレオマイシン硫酸塩注射薬（ブレノキサン）；ボニバ注射薬（イバンドロネートナトリウム注射薬）；ボトックスコスメティック（注射用ボツリヌストキシンＡ）；ＢＲ３－ＦＣ；Ｂｒａｖｅｌｌｅ（ウロホリトロピン注射薬）；ブレチリウム（ブレチリウムトシラート注射薬）；ブレビタールナトリウム（メトヘキシタールナトリウム注射用）；Ｂｒｅｔｈｉｎｅ；Ｂｒｉｏｂａｃｅｐｔ；ＢＴＴ－１０２３；ブピバカインＨＣＩ；バイエッタ；Ｃａ－ジエチレントリアミン五酢酸（ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射薬）；カバジタキセル注射薬（ジェブタナ）；カフェインアルカロイド（カフェイン及び安息香酸ナトリウム注射薬）；カルシジェックス注射薬（カルシトリオール）；カルシトリオール（カルシジェックス注射薬）；塩化カルシウム（塩化カルシウム注射薬１０％）；カルシウムジナトリウムベルセネート（エデト酸カルシウム二ナトリウム注射薬）；キャンパス（アルテムツズマブ（Ａｌｔｅｍｔｕｚｕｍａｂ））；Ｃａｍｐｔｏｓａｒ注射薬（イリノテカン塩酸）；カナキヌマブ注射薬（イラリス）；カパスタット硫酸塩（Ｃａｐａｓｔａｔ Ｓｕｌｆａｔｅ）（注射用カプレオマイシン）；注射用カプレオマイシン（カパスタット硫酸塩（Ｃａｐａｓｔａｔ Ｓｕｌｆａｔｅ））；カーディオライト（注射用テクネチウムＴｃ９９セスタミビ用調製キット（Ｐｒｅｐ ｋｉｔ））；カーティセル；Ｃａｔｈｆｌｏ；注射用セファゾリン及びブドウ糖（セファゾリン注射薬）；セフェピム塩酸塩；セフォタキシム；セフトリアキソン；セレザイム；Ｃａｒｎｉｔｏｒ注射薬；Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ；Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ；Ｃｅｌｓｉｏｒ；Ｃｅｒｅｂｙｘ（ホスフェニトインナトリウム注射薬）；セレデース（アルグルセラーゼ注射薬）；Ｃｅｒｅｔｅｃ（テクネチウムＴｃ９９ｍエキサメタジム注射薬）；セルトリズマブ；ＣＦ－１０１；クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム（クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射薬）；クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射薬（クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム）；コレスタゲル（コレセベラムＨＣＬ）；絨毛性ゴナドトロピンアルファ注射薬（Ｏｖｉｄｒｅｌ）；シムジア；シスプラチン（シスプラチン注射薬）；クロラール（クロファラビン注射薬）；クエン酸クロミフィン（Ｃｌｏｍｉｐｈｉｎｅ Ｃｉｔｒａｔｅ）；クロニジン注射薬（Ｄｕｒａｃｌｏｎ）；コゲンチン（メシル酸ベンズトロピン注射薬）；コリスチメタート注射薬（Ｃｏｌｙ－Ｍｙｃｉｎ Ｍ）；Ｃｏｌｙ－Ｍｙｃｉｎ Ｍ（コリスチメタート注射薬）；Ｃｏｍｐａｔｈ；コニバプタンＨｃｌ注射薬（バプリゾール）；注射用結合型エストロゲン（プレマリン注射薬）；コパキソン；注射用コルチコレリンオーバイントリフルテート（Ａｃｔｈｒｅｌ）；コルベルト（フマル酸イブチリド注射薬）；キュビシン（ダプトマイシン注射薬）；ＣＦ－１０１；Ｃｙａｎｏｋｉｔ（注射用ヒドロキソコバラミン）；シタラビンリポソーム注射薬（デポサイト）；シアノコバラミン；サイトベン（ガンシクロビル）；Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５；ダセツズマブ；ダコゲン（デシタビン注射薬）；ダルテパリン；ダントリウムＩＶ（注射用ダントロレンナトリウム）；注射用ダントロレンナトリウム（ダントリウムＩＶ）；ダプトマイシン注射薬（キュビシン）；ダルベポエチンアルファ；ＤＤＡＶＰ注射薬（デスモプレシン酢酸塩注射薬）；Ｄｅｃａｖａｘ；デシタビン注射薬（ダコゲン）；無水アルコール（無水アルコール注射薬）；デノスマブ注射薬（プロリア）；デラテストリル；デルエストロゲン；デルテパリンナトリウム；Ｄｅｐａｃｏｎ（バルプロ酸ナトリウム注射薬）；デポメロドール（酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液）；デポサイト（シタラビンリポソーム注射薬）；デポデュール（モルヒネ硫酸塩ＸＲリポソーム注射薬）；デスモプレシン酢酸塩注射薬（ＤＤＡＶＰ注射薬）；デポエストラジオール；デポプロベラ１０４ｍｇ／ｍｌ；デポプロベラ１５０ｍｇ／ｍｌ；デポテストステロン；注射用デキスラゾキサン、静注のみ（Ｔｏｔｅｃｔ）；ブドウ糖／電解質；ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射薬（０．９％塩化ナトリウム中ブドウ糖５％）；ブドウ糖；ジアゼパム注射薬（ジアゼパム注射薬）；ジゴキシン注射薬（ラノキシン注射薬）；ジラウジッド－ＨＰ（ヒドロモルホン塩酸注射薬）；ジメルカープロール（Ｄｉｍｅｒｃａｒｐｒｏｌ）注射薬（Ｂａｌ ｉｎ Ｏｉｌ Ａｍｐｕｌｅｓ）；ジフェンヒドラミン注射薬（ベナドリル注射薬）；ジピリダモール注射薬（ジピリダモール注射薬）；ＤＭＯＡＤ；ドセタクセル注射用（タキソテール）；メシル酸ドラセトロン注射薬（アンゼメット注射薬）；ドリバックス（ドリペネム注射用）；ドリバックス（ドリペネム注射用）；ドキセルカルシフェロール注射薬（Ｈｅｃｔｏｒｏｌ注射薬）；ドキシル（ドキソルビシンＨｃｌリポソーム注射薬）；ドキソルビシンＨｃｌリポソーム注射薬（ドキシル）；Ｄｕｒａｃｌｏｎ（クロニジン注射薬）；Ｄｕｒａｍｏｒｐｈ（モルヒネ注射薬）；Ｄｙｓｐｏｒｔ（アボボツリナムトキシンＡ注射薬）；エカランチド注射薬（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）；ＥＣ－ナプロシン（ナプロキセン）；エデト酸カルシウム二ナトリウム注射薬（カルシウムジナトリウムベルセネート）；Ｅｄｅｘ（注射用アルプロスタジル）；Ｅｎｇｅｒｉｘ；エドロホニウム注射薬（Ｅｎｌｏｎ）；エリグルスタットターテート（Ｅｌｉｇｌｕｓｔａｔ Ｔａｒｔａｔｅ）；エロキサチン（オキサリプラチン注射薬）；イメンド注射薬（フォサプレピタントジメグルミン注射薬）；エナラプリラート注射薬（エナラプリラート注射薬）；Ｅｎｌｏｎ（エドロホニウム注射薬）；エノキサパリンナトリウム注射薬（ラブノックス）；エオビスト（ガドキセト酸二ナトリウム注射薬）；エンブレル（エタネルセプト）；エノキサパリン；Ｅｐｉｃｅｌ；エピネフェリン（Ｅｐｉｎｅｐｈｅｒｉｎｅ）；エピペン；エピペンＪｒ．；エピラツズマブ；アービタックス；エルタペネム注射薬（Ｉｎｖａｎｚ）；エリスロポエテン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｅｎ）；必須アミノ酸注射薬（Ｎｅｐｈｒａｍｉｎｅ）；エストラジオールシピオネート；吉草酸エストラジオール；エタネルセプト；エキセナチド注射薬（バイエッタ）；エブロトラ（Ｅｖｌｏｔｒａ）；ファブラザイム（アダルシダーゼベータ（Ａｄａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ））；ファモチジン注射薬；ＦＤＧ（フルデオキシグルコースＦ１８注射薬）；フェラヘム（フェルモキシトール注射薬）；フェリデックスＩ．Ｖ．（フェルモキシデス注射可能溶液）；Ｆｅｒｔｉｎｅｘ；フェルモキシデス注射可能溶液（フェリデックスＩ．Ｖ．）；フェルモキシトール注射薬（フェラヘム）；フラジール注射薬（メトロニダゾール注射薬）；Ｆｌｕａｒｉｘ；フルダラ（リン酸フルダラビン）；フルデオキシグルコースＦ１８注射薬（ＦＤＧ）；フルオレセイン注射薬（Ａｋ－Ｆｌｕｏｒ）；フォリスチムＡＱカートリッジ（フォリトロピンベータ注射薬）；フォリトロピンアルファ注射薬（ゴナールエフＲＦＦ）；フォリトロピンベータ注射薬（フォリスチムＡＱカートリッジ）；フォロチン（プララトレキサート溶液静注用）；フォンダパリヌクス；フォルテオ（テリパラチド（ｒＤＮＡ由来）注射薬）；Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ；フォサプレピタントジメグルミン注射薬（イメンド注射薬）；ホスフェニトインナトリウム注射薬（ホスカビル）；ホスカビル（ホスフェニトインナトリウム注射薬）；ホスフェニトインナトリウム注射薬（Ｃｅｒｅｂｙｘ）；ホスプロポフォール二ナトリウム注射薬（Ｌｕｓｅｄｒａ）；フラグミン；フゼオン（エンフビルチド）；ＧＡ１０１；ガドベン酸メグルミン注射薬（Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ）；ガドホスベセット三ナトリウム注射薬（Ａｂｌａｖａｒ）；ガドテリドール注射薬溶液（プロハンス）；
カドベルセタミド注射薬（ＯｐｔｉＭＡＲＫ）；ガドキセト酸二ナトリウム注射薬（エオビスト）；ガニレリクス（ガニレリクス酢酸塩注射薬）；ガーダシル；ＧＣ１００８；ＧＤＦＤ；注射用ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）；ジェノトロピン；ゲンタマイシン注射薬；ＧＥＮＺ－１１２６３８；ゴリムマブ注射薬（シンポニー注射薬）；ゴナールエフＲＦＦ（フォリトロピンアルファ注射薬）；グラニセトロン塩酸塩（カイトリル注射薬）；ゲンタマイシン硫酸塩；グラチラマー酢酸塩；Ｇｌｕｃａｇｅｎ；グルカゴン；ＨＡＥ１；Ｈａｌｄｏｌ（ハロペリドール注射薬）；Ｈａｖｒｉｘ；Ｈｅｃｔｏｒｏｌ注射薬（ドキセルカルシフェロール注射薬）；ヘッジホッグ経路阻害薬；へパリン；ハーセプチン；ｈＧ－ＣＳＦ；ヒューマログ；ヒト成長ホルモン；ヒューマトロープ；ＨｕＭａｘ；ヒュメゴン；ヒュミラ；ヒューマリン；イバンドロネートナトリウム注射薬（ボニバ注射薬）；イブプロフェンリシン注射薬（ＮｅｏＰｒｏｆｅｎ）；フマル酸イブチリド注射薬（コルベルト）；イダマイシンＰＦＳ（イダルビシン塩酸注射薬）；イダルビシン塩酸注射薬（イダマイシンＰＦＳ）；イラリス（カナキヌマブ注射薬）；注射用イミペネム及びシラスタチン（プリマキシンＩ．Ｖ．）；イミトレックス；インコボツリナムトキシンＡ注射用（Ｘｅｏｍｉｎ）；Ｉｎｃｒｅｌｅｘ（メカセルミン［ｒＤＮＡ由来］注射薬）；インダシンＩＶ（インドメタシン注射薬）；インドメタシン注射薬（インダシンＩＶ）；Ｉｎｆａｎｒｉｘ；イノヘップ；インスリン；インスリンアスパルト［ｒＤＮＡ由来］注射薬（ＮｏｖｏＬｏｇ）；インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］注射薬（ランタス）；インスリングルリシン［ｒＤＮＡ由来］注射薬（アピドラ）；インターフェロンアルファ－２ｂ、遺伝子組換え注射用（イントロンＡ）；イントロンＡ（インターフェロンアルファ－２ｂ、遺伝子組換え注射用）；Ｉｎｖａｎｚ（エルタペネム注射薬）；Ｉｎｖｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ（パリペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液）；インビラーゼ（サキナビルメシル酸塩）；ヨーベングアンＩ１２３静脈内用注射薬（ＡｄｒｅＶｉｅｗ）；イオプロミド注射薬（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）；イオベルソール注射薬（オプチレイ注射薬）；Ｉｐｌｅｘ（メカセルミンリンファバート［ｒＤＮＡ由来］注射薬）；Ｉｐｒｉｖａｓｋ；イリノテカン塩酸（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ注射薬）；含糖酸化鉄注射薬（ヴェノファー）；Ｉｓｔｏｄａｘ（ロミデプシン注射用）；イトラコナゾール注射薬（スポラノックス注射薬）；ジェブタナ（カバジタキセル注射薬）；Ｊｏｎｅｘａ；Ｋａｌｂｉｔｏｒ（エカランチド注射薬）；ＫＣＬ ｉｎ Ｄ５ＮＳ（５％ブドウ糖及び塩化ナトリウム中塩化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ５％ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）注射薬）；ＫＣＬ ｉｎ Ｄ５Ｗ；ＫＣＬ ｉｎ ＮＳ；ケナログ１０注射薬（トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液）；ケピバンス（パリフェルミン）；ケプラ注射薬（レベチラセタム）；ケラチノサイト；ＫＦＧ；キナーゼ阻害薬；Ｋｉｎｅｒｅｔ（アナキンラ）；Ｋｉｎｌｙｔｉｃ（ウロキナーゼ注射薬）；Ｋｉｎｒｉｘ；クロノピン（クロナゼパム）；カイトリル注射薬（グラニセトロン塩酸塩）；ラコサミド錠及び注射薬（ビンパット）；乳酸リンゲル液；ラノキシン注射薬（ジゴキシン注射薬）；ランソプラゾール注射用（プレバシドＩ．Ｖ．）；ランタス；ロイコボリンカルシウム（ロイコボリンカルシウム注射薬）；レンテ（Ｌ）；レプチン；レベミル；リューカインサルグラモスチム；ロイプロリド酢酸塩；レボチロキシン；レベチラセタム（ケプラ注射薬）；ラブノックス；レボカルニチン注射薬（Ｃａｒｎｉｔｏｒ注射薬）；レキスキャン（レガデノソン注射薬）；リオレサール髄注（バクロフェン注射薬）；リラグルチド［ｒＤＮＡ］注射薬（ビクトーザ）；ラブノックス（エノキサパリンナトリウム注射薬）；ルセンティス（ラニビズマブ注射薬）；Ｌｕｍｉｚｙｍｅ；ルプロン（ロイプロリド酢酸塩注射薬）；Ｌｕｓｅｄｒａ（ホスプロポフォール二ナトリウム注射薬）；Ｍａｃｉ；マグネシウム硫酸塩（マグネシウム硫酸塩注射薬）；マンニトール注射薬（マンニトールＩＶ）；マーカイン（ブピバカイン塩酸及びエピネフリン注射薬）；マキシピーム（セフェピム塩酸塩注射用）；テクネチウム注射薬のＭＤＰ多用量（Ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）キット（テクネチウムＴｃ９９ｍメドロナート注射薬）；メカセルミン［ｒＤＮＡ由来］注射薬（Ｉｎｃｒｅｌｅｘ）；メカセルミンリンファバート［ｒＤＮＡ由来］注射薬（Ｉｐｌｅｘ）；メルファランＨｃｌ注射薬（アルケラン注射薬）；メトトレキサート；メナクトラ；Ｍｅｎｏｐｕｒ（メノトロピンス注射薬）；メノトロピンス注射用（Ｒｅｐｒｏｎｅｘ）；メトヘキシタールナトリウム注射用（ブレビタールナトリウム）；メチルドーパート塩酸塩注射薬、溶液（メチルドーパートＨｃｌ）；メチレンブルー（メチレンブルー注射薬）；酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液（デポメロドール）；ＭｅｔＭａｂ；メトクロプラミド注射薬（Ｒｅｇｌａｎ注射薬）；Ｍｅｔｒｏｄｉｎ（ウロホリトロピン注射用）；メトロニダゾール注射薬（フラジール注射薬）；Ｍｉａｃａｌｃｉｎ；ミダゾラム（ミダゾラム注射薬）；ミンパラ（シナカレト（Ｃｉｎａｃａｌｅｔ））；ミノシン注射薬（ミノサイクリン注射薬）；ミノサイクリン注射薬（ミノシン注射薬）；ミポメルセン；ミトキサントロン注射用濃縮液（ノバントロン）；モルヒネ注射薬（Ｄｕｒａｍｏｒｐｈ）；モルヒネ硫酸塩ＸＲリポソーム注射薬（デポデュール）；モルイン酸ナトリウム（モルイン酸ナトリウム注射薬）；モテサニブ；モゾビル（プレリキサフォル注射薬）；Ｍｕｌｔｉｈａｎｃｅ（ガドベン酸メグルミン注射薬）；多電解質及びブドウ糖注射薬；多電解質注射薬；マイロターグ（注射用ゲムツズマブオゾガマイシン）；マイオザイム（アルグルコシダーゼアルファ）；ナフシリン注射薬（ナフシリンナトリウム）；ナフシリンナトリウム（ナフシリン注射薬）；ナルトレキソンＸＲ注射薬（ビビトロル；ナプロシン（ナプロキセン）；ＮｅｏＰｒｏｆｅｎ（イブプロフェンリシン注射薬）；ナンドロルデカン酸エステル（Ｎａｎｄｒｏｌ Ｄｅｃａｎｏａｔｅ）；ネオスチグミンメチル硫酸塩（ネオスチグミンメチル硫酸塩注射薬）；ＮＥＯ－ＧＡＡ；ＮｅｏＴｅｃｔ（テクネチウムＴｃ９９ｍデプレオチド注射薬）；Ｎｅｐｈｒａｍｉｎｅ（必須アミノ酸注射薬）；Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）；Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチム）；ノボリン；Ｎｏｖｏｌｏｇ；ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ；Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（グルコン酸トリメトレキサート注射薬）；ＮＰＨ（Ｎ）；Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ（アミオダロンＨＣｌ注射薬）；ノルディトロピン（ソマトロピン注射薬）；生理食塩水（塩化ナトリウム注射薬）；ノバントロン（ミトキサントロン注射用濃縮液）；ノボリン７０／３０イノレット（７０％ＮＰＨ、ヒトインスリンイソフェン懸濁液及び３０％レギュラー、ヒトインスリン注射薬）；ＮｏｖｏＬｏｇ（インスリンアスパルト［ｒＤＮＡ由来］注射薬）；Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）；ニュートロピン（ソマトロピン（ｒＤＮＡ由来）注射用）；ニュートロピンＡＱ；ニュートロピンデポ（Ｄｅｐｏｔ）（ソマトロピン（ｒＤＮＡ由来）注射用）；オクトレオチド酢酸塩注射薬（サンドスタチンＬＡＲ）；オクレリズマブ；オファツムマブ注射薬（アーゼラ）；徐放性オランザピン懸濁注射液（Ｚｙｐｒｅｘａ Ｒｅｌｐｒｅｖｖ）；Ｏｍｎｉｔａｒｇ；Ｏｍｎｉｔｒｏｐｅ（ソマトロピン［ｒＤＮＡ由来］注射薬）；オンダンセトロン塩酸注射薬（ゾフラン注射薬）；ＯｐｔｉＭＡＲＫ（カドベルセタミド注射薬）；オプチレイ注射薬（イオベルソール注射薬）；オレンシア；Ｏｓｍｉｔｒｏｌ注射薬、Ａｖｉｖａ（マンニトール注射薬、Ａｖｉｖａプラスチック薬剤）；Ｏｓｍｉｔｒｏｌ注射薬、Ｖｉａｆｌｅｘ（マンニトール注射薬、Ｖｉａｆｌｅｘプラスチック薬剤）；オステオプロテグリン（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）；Ｏｖｉｄｒｅｌ（絨毛性ゴナドトロピンアルファ注射薬）；オキサシリン（オキサシリン注射用）；オキサリプラチン注射薬（エロキサチン）；オキシトシン注射薬（ピトシン）；パリペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液（Ｉｎｖｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ）；パミドロン酸二ナトリウム注射薬（パミドロン酸二ナトリウム注射薬）；パニツムマブ静注用（ベクティビックス）；パパベリン塩酸塩注射薬（パパベリン注射薬）；パパベリン注射薬（パパベリン塩酸塩注射薬）；副甲状腺ホルモン；パリカルシトール注射薬フリップトップ型バイアル（Ｚｅｍｐｌａｒ注射薬）；ＰＡＲＰ阻害薬；Ｐｅｄｉａｒｉｘ；ペグイントロン；ペグインターフェロン；ペグフィルグラスチム；ペニシリンＧベンザチン及びペニシリンＧプロカイン；ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射薬（Ｃａ－ジエチレントリアミン五酢酸）；ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射薬（Ｚｎ－ジエチレントリアミン五酢酸）；ペプシド注射薬（ファモチジン注射薬）；Ｐｅｒｇｏｎａｌ；ペルツズマブ；フェントラミンメシル酸塩（フェントラミンメシル酸塩注射用）；サリチル酸フィゾスチグミン（サリチル酸フィゾスチグミン（注射薬））；サリチル酸フィゾスチグミン（注射薬）（サリチル酸フィゾスチグミン）；ピペラシリン及びタゾバクタム注射薬（ゾシン）；ピトシン（オキシトシン注射薬）；Ｐｌａｓｍａ－Ｌｙｔｅ１４８（多電解質注射薬）；Ｐｌａｓｍａ－Ｌｙｔｅ５６及びブドウ糖（多電解質及びブドウ糖注射薬、Ｖｉａｆｌｅｘプラスチック薬剤パッケージ２１０）；ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ；プレリキサフォル注射薬（モゾビル）；ポリドカノール注射薬（Ａｓｃｌｅｒａ）；塩化カリウム；プララトレキサート溶液静注用（フォロチン）；酢酸プラムリンタイド注射薬（Ｓｙｍｌｉｎ）；プレマリン注射薬（注射用結合型エストロゲン）；注射用テクネチウムＴｃ９９セスタミビ用調製キット（Ｐｒｅｐ ｋｉｔ）（カーディオライト）；プレバシドＩ．Ｖ．（ランソプラゾール注射用）；プリマキシンＩ．Ｖ．（注射用イミペネム及びシラスタチン）；Ｐｒｏｃｈｙｍａｌ；プロクリット；黄体ホルモン；プロハンス（ガドテリドール注射薬溶液）；プロリア（デノスマブ注射薬）；プロメタジンＨＣｌ注射薬（プロメタジン塩酸注射薬）；プロプラノロール塩酸塩注射薬（プロプラノロール塩酸塩注射薬）；グルコン酸キニジン注射薬（キニジン注射薬）；キニジン注射薬（グルコン酸キニジン注射薬）；Ｒ－Ｇｅｎｅ１０（塩酸アルギニン注射薬）；ラニビズマブ注射薬（ルセンティス）；ラニチジン塩酸塩注射薬（ザンタック注射薬）；ラプティバ；リクラスト（ゾレドロン酸注射薬）；Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｒｉｘ ＨＢ；レガデノソン注射薬（レキスキャン）；Ｒｅｇｌａｎ注射薬（メトクロプラミド注射薬）；レミケード；レナジェル；Ｒｅｎｖｅｌａ（炭酸セベラマー）；Ｒｅｐｒｏｎｅｘ（メノトロピンス注射用）；レトロビルＩＶ（ジドブジン注射薬）；ｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ；リンゲル及び５％ブドウ糖注射薬（ブドウ糖加リンガー液（Ｒｉｎｇｅｒｓ））；リンゲル液（リンガー（Ｒｉｎｇｅｒｓ）液）；リツキサン；リツキシマブ；ロセフィン（セフトリアキソン）；ロクロニウム臭化物注射薬（Ｚｅｍｕｒｏｎ）；Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（インターフェロンアルファ－２ａ）；Ｒｏｍａｚｉｃｏｎ（フルマゼニル）；ロミデプシン注射用（Ｉｓｔｏｄａｘ）；サイゼン（ソマトロピン注射薬）；サンドスタチンＬＡＲ（オクトレオチド酢酸塩注射薬）；スクレロスチンＡｂ；Ｓｅｎｓｉｐａｒ（シナカルセト）；Ｓｅｎｓｏｒｃａｉｎｅ（ブピバカインＨＣＩ注射薬）；Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ（アルチケーンＨＣＩ（Ａｒｔｉｃａｎｅ ＨＣｌ）及びエピネフリン注射薬）；Ｓｅｒｏｓｔｉｍ ＬＱ（ソマトロピン（ｒＤＮＡ由来）注射薬）；
シンポニー注射薬（ゴリムマブ注射薬）；ナトリウム酢酸塩（ナトリウム酢酸塩注射薬；炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム５％注射薬）；乳酸ナトリウム（乳酸ナトリウム注射薬、ＡＶＩＶＡ）；フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射薬（Ａｍｍｏｎｕｌ）；ソマトロピン（ｒＤＮＡ由来）注射用（ニュートロピン）；スポラノックス注射薬（イトラコナゾール注射薬）；ステラーラ注射薬（ウステキヌマブ）；Ｓｔｅｍｇｅｎ；Ｓｕｆｅｎｔａ（クエン酸スフェンタニル注射薬）；クエン酸スフェンタニル注射薬（Ｓｕｆｅｎｔａ）；Ｓｕｍａｖｅｌ；スマトリプタン注射薬（Ａｌｓｕｍａ）；Ｓｙｍｌｉｎ；Ｓｙｍｌｉｎ Ｐｅｎ；全身用ヘッジホッグ（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）拮抗薬；Ｓｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅ（ヒラン（Ｈｙｌａｎ）Ｇ－Ｆ２０単回関節内注射薬）；タルセバ；タキソテール（ドセタクセル注射用）；テクネチウムＴｃ９９ｍ；テラバンシン注射用（ヴィバティブ）；テムシロリムス注射薬（トーリセル）；テノーミンＩ．Ｖ．注射薬（アテノロール注射薬）；テリパラチド（ｒＤＮＡ由来）注射薬（フォルテオ）；テストステロンシピオネート；テストステロンエナント酸エステル；テストステロンプロピオン酸エステル；Ｔｅｖ－Ｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン、ｒＤＮＡ由来、注射用）；ｔｇＡＡＣ９４；塩化タリウム；テオフィリン；チオテパ（チオテパ注射薬）；サイモグロブリン（抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）；タイロゲン（チロトロピンアルファ注射用）；チカルシリンナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー（Ｇａｌａｘｙ）（チメンチン注射薬）；Ｔｉｇａｎ注射薬（塩酸トリメトベンズアミド注射可能物質（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）；チメンチン注射薬（チカルシリンナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー（Ｇａｌａｘｙ）；ＴＮＫａｓｅ；トブラマイシン注射薬（トブラマイシン注射薬）；トシリズマブ注射薬（アクテムラ）；トーリセル（テムシロリムス注射薬）；Ｔｏｔｅｃｔ（注射用デキスラゾキサン、静注のみ）；トラスツズマブ－ＤＭ１；Ｔｒａｖａｓｏｌ（アミノ酸（注射薬））；トレアンダ（塩酸ベンダムスチン注射薬）；トレルスター（トリプトレリンパモエート懸濁注射液用）；トリアムシノロンアセトニ；酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサアセトニド懸濁注射液（アリストスパン注射薬２０ｍｇ）；Ｔｒｉｅｓｅｎｃｅ（トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液）；塩酸トリメトベンズアミド注射可能物質（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）（Ｔｉｇａｎ注射薬）；グルコン酸トリメトレキサート注射薬（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ）；トリプトレリンパモエート懸濁注射液用（トレルスター）；Ｔｗｉｎｊｅｃｔ；Ｔｒｉｖａｒｉｓ（トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液）；トリセノックス（三酸化ヒ素注射薬）；Ｔｗｉｎｒｉｘ；腸チフスＶｉ；Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ（イオプロミド注射薬）；ウロホリトロピン注射用（Ｍｅｔｒｏｄｉｎ）；ウロキナーゼ注射薬（Ｋｉｎｌｙｔｉｃ）；ウステキヌマブ（ステラーラ注射薬）；ウルトラレンテ（Ｕ）；バリウム（ジアゼパム）；バルプロ酸ナトリウム注射薬（Ｄｅｐａｃｏｎ）；Ｖａｌｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン注射薬）；バルプロ酸ナトリウム（バルプロ酸ナトリウム注射薬）；バルプロ酸ナトリウム注射薬（バルプロ酸ナトリウム）；バプリゾール（コニバプタンＨｃｌ注射薬）；ＶＡＱＴＡ；バソビスト（ガドホスベセット三ナトリウム静注用）；ベクティビックス（パニツムマブ静注用）；ヴェノファー（含糖酸化鉄注射薬）；ベルテポルフィン注射薬（ビスダイン）；ヴィバティブ（テラバンシン注射用）；ビクトーザ（リラグルチド［ｒＤＮＡ］注射薬）；ビンパット（ラコサミド錠及び注射薬）；ビンブラスチン硫酸塩（ビンブラスチン硫酸塩注射薬）；Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩注射薬）；ビクトーザ；ビンクリスチン硫酸塩（ビンクリスチン硫酸塩注射薬）；ビスダイン（ベルテポルフィン注射薬）；ビタミンＢ－１２；ビビトロル（ナルトレキソンＸＲ注射薬）；ボルベン（塩化ナトリウム中ヒドロキシエチルデンプン（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｓｔａｒｃｈ ｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）注射薬）；ゼローダ；ゼニカル（オルリスタット）；Ｘｅｏｍｉｎ（インコボツリナムトキシンＡ注射用）；ゾレア；ザンタック注射薬（ラニチジン塩酸塩注射薬）；Ｚｅｍｐｌａｒ注射薬（パリカルシトール注射薬フリップトップ型バイアル）；Ｚｅｍｕｒｏｎ（ロクロニウム臭化物注射薬）；ゼナパックス（ダクリズマブ）；ゼバリン；ジドブジン注射薬（レトロビルＩＶ）；ジスロマック注射薬（アジスロマイシン）；Ｚｎ－ジエチレントリアミン五酢酸（ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射薬）；ゾフラン注射薬（オンダンセトロン塩酸注射薬）；Ｚｉｎｇｏ；ゾレドロン酸注射用（ゾメタ）；ゾレドロン酸注射薬（リクラスト）；ゾメタ（ゾレドロン酸注射用）；ゾシン（ピペラシリン及びタゾバクタム注射薬）；及びＺｙｐｒｅｘａ Ｒｅｌｐｒｅｖｖ（徐放性オランザピン懸濁注射液）；
を含む注射剤、
任意選択的に、
エビリファイ；ＡｃｃｕＮｅｂ（アルブテロール硫酸塩吸入液）；Ａｃｔｉｄｏｓｅ Ａｑｕａ（薬用炭懸濁液）；薬用炭懸濁液（Ａｃｔｉｄｏｓｅ Ａｑｕａ）；アドベア；Ａｇｅｎｅｒａｓｅ経口液（アンプレナビル経口液）；Ａｋｔｅｎ（リドカイン塩酸塩眼用ゲル）；Ａｌａｍａｓｔ（ペミロラストカリウム点眼液）；アルブミン（ヒト）５％溶液（ブミネート５％）；アルブテロール硫酸塩吸入液；Ａｌｉｎｉａ；Ａｌｏｃｒｉｌ；アルファガン；Ａｌｒｅｘ；オルベスコ；アンプレナビル経口液；Ａｎａｌｐｒａｍ－ＨＣ；アルフォルモテロール酒石酸塩吸入液（Ｂｒｏｖａｎａ）；アリストスパン注射薬２０ｍｇ（トリアムシノロンヘキサアセトニド懸濁注射液）；アサコール；アズマネックス；Ａｓｔｅｐｒｏ；Ａｓｔｅｐｒｏ（アゼラスチン塩酸塩鼻用スプレー）；アトロベント鼻用スプレー（臭化イプラトロピウム鼻用スプレー）；アトロベント鼻用スプレー０．０６；オーグメンチンＥＳ－６００；Ａｚａｓｉｔｅ（アジスロマイシン点眼液）；アゼライン酸（Ｆｉｎａｃｅａゲル）；アゼラスチン塩酸塩鼻用スプレー（Ａｓｔｅｐｒｏ）；Ａｚｅｌｅｘ（アゼライン酸クリーム）；エイゾプト（ブリンゾラミド懸濁性点眼液）；静菌性生理食塩水（Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓａｌｉｎｅ）；平衡塩類（ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ）；ベポタスチン；バクトロバン鼻腔用；バクトロバン；Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ；Ｂｅｎｚａｃ Ｗ；Ｂｅｔｉｍｏｌ；ベトプティックエス；Ｂｅｐｒｅｖｅ；ビマトプロスト点眼液；Ｂｌｅｐｈ １０（スルファセタミドナトリウム点眼液１０％）；ブリンゾラミド懸濁性点眼液（エイゾプト）；ブロムフェナク点眼液（Ｘｉｂｒｏｍ）；Ｂｒｏｍｈｉｓｔ；Ｂｒｏｖａｎａ（アルフォルモテロール酒石酸塩吸入液）；ブデソニド吸入用懸濁液（パルミコート吸入液）；Ｃａｍｂｉａ（ジクロフェナクカリウム経口液用）；Ｃａｐｅｘ；Ｃａｒａｃ；Ｃａｒｂｏｘｉｎｅ－ＰＳＥ；Ｃａｒｎｉｔｏｒ；Ｃａｙｓｔｏｎ（アズトレオナム吸入液用）；セルセプト；Ｃｅｎｔａｎｙ；Ｃｅｒｕｍｅｎｅｘ；Ｃｉｌｏｘａｎ点眼液（シプロフロキサシンＨＣＬ点眼液）；Ｃｉｐｒｏｄｅｘ；シプロフロキサシンＨＣＬ点眼液（Ｃｉｌｏｘａｎ点眼液）；クレマスチンフマル酸塩シロップ（クレマスチンフマル酸塩シロップ）；ＣｏＬｙｔｅ（ＰＥＧ電解質溶液）；Ｃｏｍｂｉｖｅｎ；コムタン；Ｃｏｎｄｙｌｏｘ；Ｃｏｒｄｒａｎ；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ懸濁性点眼液；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ耳用懸濁液；クロモリンナトリウム吸入液（ＩｎｔａｌＮｅｂｕｌｉｚｅｒ溶液）；ロモリンナトリウム点眼液（Ｏｐｔｉｃｒｏｍ）；電解質加結晶アミノ酸溶液（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ）（Ａｍｉｎｏｓｙｎ電解質）；Ｃｕｔｉｖａｔｅ；Ｃｕｖｐｏｓａ（グリコピロレート経口液）；シアノコバラミン（ＣａｌｏＭｉｓｔ鼻用スプレー）；サイクロスポリン経口液（Ｇｅｎｇｒａｆ経口液）；サイクロジル；Ｃｙｓｖｉｅｗ（ヘキサミノレブリナート塩酸塩膀胱内溶液（Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））；ＤｅｒｍＯｔｉｃオイル（フルオシノロンアセトニドオイル点耳薬（Ｏｉｌ Ｅａｒ Ｄｒｏｐｓ））；デスモプレシン酢酸塩鼻用スプレー；ＤＤＡＶＰ；Ｄｅｒｍａ－Ｓｍｏｏｔｈｅ／ＦＳ；デキサメサゾンＩｎｔｅｎｓｏｌ；ダイアニール低カルシウム；ダイアニールＰＤ；ジクロフェナクカリウム経口液用（Ｃａｍｂｉａ）；ジダノシン小児用散経口液用（ヴァイデックス）；ディフェリン；ディランチン１２５（フェニトイン経口懸濁液）；Ｄｉｔｒｏｐａｎ；ドルゾラミド塩酸塩点眼液（トルソプト）；ドルゾラミド塩酸塩－チモロールマレイン酸塩点眼液（コソプト）；ドボネックススカルプ（Ｓｃａｌｐ）（カルシポトリエン溶液）；ドキシサイクリンカルシウム経口懸濁液（ビブラマイシン経口用）；Ｅｆｕｄｅｘ；エラプレース（イデュルスルファーゼ溶液）；Ｅｌｅｓｔａｔ（エピナスチンＨＣｌ点眼液）；Ｅｌｏｃｏｎ；エピナスチンＨＣｌ点眼液（Ｅｌｅｓｔａｔ）；エピビルＨＢＶ；Ｅｐｏｇｅｎ（エポエチンアルファ）；エリスロマイシン局所用液１．５％（Ｓｔａｔｉｃｉｎ）；Ｅｔｈｉｏｄｏｌ（エチオダイズド油）；エトスクシミド経口液（ザロンチン経口液）；オイラックス；Ｅｘｔｒａｎｅａｌ（イコデキストリン腹膜透析溶液）；Ｆｅｌｂａｔｏｌ；フェリデックスＩ．Ｖ．（フェルモキシデス注射可能溶液）；Ｆｌｏｖｅｎｔ；Ｆｌｏｘｉｎ耳用薬（オフロキサシン耳科用液）；Ｆｌｏ－Ｐｒｅｄ（プレドニゾロン酢酸エステル経口懸濁液）；Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ；フルニソリド点鼻液（フルニソリド鼻用スプレー．０２５％）；フルオロメトロン懸濁性点眼液（ＦＭＬ）；フルルビプロフェンナトリウム点眼液（Ｏｃｕｆｅｎ）；ＦＭＬ；Ｆｏｒａｄｉｌ；フマル酸ホルモテロール吸入液（Ｐｅｒｆｏｒｏｍｉｓｔ）；フォサマックス；フラダンチン（ニトロフラントイン経口懸濁液）；フロキソン；ガンマガード液（静注用免疫グロブリン（ヒト）１０％）；ガントリシン（アセチルスルフイソキサゾール小児用懸濁液）；ガチフロキサシン点眼液（Ｚｙｍａｒ）；Ｇｅｎｇｒａｆ経口液（サイクロスポリン経口液）；グリコピロレート経口液（Ｃｕｖｐｏｓａ）；ハルシノニド局所用液（Ｈａｌｏｇ溶液）；Ｈａｌｏｇ溶液（ハルシノニド局所用液）；ＨＥＰ－ＬＯＣＫ Ｕ／Ｐ（防腐剤無添加ヘパリンロック用フラッシュ液）；ヘパリンロック用フラッシュ液（Ｈｅｐｆｌｕｓｈ １０；ヘキサミノレブリナート塩酸塩膀胱内溶液（Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｃｙｓｖｉｅｗ）；酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン経口液（Ｌｏｒｔａｂ Ｅｌｉｘｉｒ）；ヒドロキノン３％局所用液（Ｍｅｌｑｕｉｎ－３局所用液）；ＩＡＰ拮抗薬；Ｉｓｏｐｔｏ；臭化イプラトロピウム鼻用スプレー（アトロベント鼻用スプレー）；イトラコナゾール経口液（スポラノックス経口液）；ケトロラクトロメタミン点眼液（Ａｃｕｌａｒ ＬＳ）；カレトラ；ラノキシン；レクシヴァ；ロイプロリド酢酸塩デポー懸濁液用（ルプロンデポ１１．２５ｍｇ）；レボベタキソロール塩酸塩懸濁性点眼液（ベタキソン）；レボカルニチン錠、経口液、無糖（Ｃａｒｎｉｔｏｒ）；レボフロキサシン点眼液０．５％（Ｑｕｉｘｉｎ）；リドカインＨＣｌ無菌液（キシロカインＭＰＦ無菌液）；Ｌｏｋ Ｐａｋ（ヘパリンロック用フラッシュ液）；ロラゼパムＩｎｔｅｎｓｏｌ；Ｌｏｒｔａｂ Ｅｌｉｘｉｒ（酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン経口液）；Ｌｏｔｅｍａｘ（エタボン酸ロテプレドノール懸濁性点眼液）；エタボン酸ロテプレドノール懸濁性点眼液（Ａｌｒｅｘ）；低カルシウム腹膜透析溶液（ダイアニール低カルシウム）；ルミガン（ビマトプロスト点眼液０．０３％緑内障用）；ルプロンデポ１１．２５ｍｇ（ロイプロリド酢酸塩デポー懸濁液用）；メゲストロール酢酸塩経口懸濁液（メゲストロール酢酸塩経口懸濁液）；ＭＥＫ阻害薬；Ｍｅｐｒｏｎ；Ｍｅｓｎｅｘ；メスチノン；メサラミン注腸剤（Ｒｅｃｔａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｅｎｅｍａ）（Ｒｏｗａｓａ）；Ｍｅｌｑｕｉｎ－３局所用液（ヒドロキノン３％局所用液）；ＭｅｔＭａｂ；メチルドーパートＨｃｌ（メチルドーパート塩酸塩注射薬、溶液）；Ｍｅｔｈｙｌｉｎ経口液（メチルフェニデートＨＣｌ経口液５ｍｇ／５ｍＬ及び１０ｍｇ／５ｍＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液（デポメロドール）；メチルフェニデートＨＣｌ経口液５ｍｇ／５ｍＬ及び１０ｍｇ／５ｍＬ（Ｍｅｔｈｙｌｉｎ経口液）；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソルメドロール）；メチプラノロール点眼液（Ｏｐｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）；Ｍｉｇｒａｎａｌ；Ｍｉｏｃｈｏｌ－Ｅ（アセチルコリン塩化物眼内溶液（Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））；Ｍｉｃｒｏ－Ｋ液体懸濁液用（塩化カリウム徐放製剤液体懸濁液用）；ミノシン（ミノサイクリン塩酸経口懸濁液）；ナサコート；ネオマイシン硫酸塩及びポリミキシンＢ硫酸塩及びヒドロコルチゾン；ネパフェナク懸濁性点眼液（ネバナック）；ネバナック（ネパフェナク懸濁性点眼液）；ニトロフラントイン経口懸濁液（フラダンチン）；Ｎｏｘａｆｉｌ（ポサコナゾール経口懸濁液）；ニスタチン（経口）（ニスタチン経口懸濁液）；ニスタチン経口懸濁液（ニスタチン（経口））；Ｏｃｕｆｅｎ（フルルビプロフェンナトリウム点眼液）；オフロキサシン点眼液（オフロキサシン点眼液）；オフロキサシン耳科用液（Ｆｌｏｘｉｎ耳用薬）；オロパタジン塩酸点眼液（Ｐａｔａｄａｙ）；Ｏｐｔｉｃｒｏｍ（クロモリンナトリウム点眼液）；Ｏｐｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ（メチプラノロール点眼液）；パタノール；Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ；ＰｅｒｉｏＧａｒｄ；フェニトイン経口懸濁液（ディランチン１２５）；Ｐｈｉｓｏｈｅｘ；ポサコナゾール経口懸濁液（Ｎｏｘａｆｉｌ）；塩化カリウム徐放製剤液体懸濁液用（Ｍｉｃｒｏ－Ｋ液体懸濁液用）；Ｐａｔａｄａｙ（オロパタジン塩酸点眼液）；Ｐａｔａｎａｓｅ鼻用スプレー（オロパタジン塩酸鼻用スプレー）；ＰＥＧ電解質溶液（ＣｏＬｙｔｅ）；ペミロラストカリウム点眼液（Ａｌａｍａｓｔ）；Ｐｅｎｌａｃ（シクロピロクス局所用液）；ＰＥＮＮＳＡＩＤ（ジクロフェナクナトリウム局所用液）；Ｐｅｒｆｏｒｏｍｉｓｔ（フマル酸ホルモテロール吸入液）；腹膜透析溶液；フェニレフリン塩酸塩点眼液（ネオシネフリン）；フォスフォリンアイオダイド（エコチオパートヨウ化物点眼液用）；ポドフィロックス（ポドフィロックス局所用液）；Ｐｒｅｄ Ｆｏｒｔｅ（プレドニゾロン酢酸エステル懸濁性点眼液）；プララトレキサート溶液静注用（フォロチン）；Ｐｒｅｄ Ｍｉｌｄ；Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ Ｉｎｔｅｎｓｏｌ；プレドニゾロン酢酸エステル懸濁性点眼液（Ｐｒｅｄ Ｆｏｒｔｅ）；プレバシド；ＰｒｉｓｍａＳｏｌ溶液（滅菌血液濾過（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）血液濾過透析溶液（Ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））；プロエアー；Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ；プロハンス（ガドテリドール注射薬溶液）；塩酸プロパラカイン点眼液（Ａｌｃａｉｎｅ）；Ｐｒｏｐｉｎｅ；パルミコート；プルモザイム；Ｑｕｉｘｉｎ（レボフロキサシン点眼液０．５％）；ＱＶＡＲ；ラパミューン；レベトール；Ｒｅｌａｃｏｎ－ＨＣ；ロタリックス（経口生ロタウイルスワクチン懸濁液）；経口生ロタウイルスワクチン懸濁液（ロタリックス）；Ｒｏｗａｓａ（メサラミン注腸剤（Ｒｅｃｔａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｅｎｅｍａ））；サブリル（ビガバトリン経口液）；サクロシダーゼ経口液（Ｓｕｃｒａｉｄ）；サンディミュン；Ｓｅｐｒａ；Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ；ソルコーテフ（ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム）；ソルメドロール（コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）；スピリーバ；スポラノックス経口液（イトラコナゾール経口液）；Ｓｔａｔｉｃｉｎ（エリスロマイシン局所用液１．５％）；スタレボ；Ｓｔａｒｌｉｘ；滅菌血液濾過（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）血液濾過透析溶液（Ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＰｒｉｓｍａＳｏｌ溶液）；Ｓｔｉｍａｔｅ；スクラルファート（カラファート懸濁液）；スルファセタミドナトリウム点眼液１０％（Ｂｌｅｐｈ １０；Ｓｙｎａｒｅｌ点鼻液（子宮内膜症用酢酸ナファレリン点鼻液）；Ｔａｃｌｏｎｅｘ Ｓｃａｌｐ（カルシポトリエン及びジプロピオン酸ベタメタゾン局所懸濁液（Ｔｏｐｉｃａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ））；タミフル；トービイ；ＴｏｂｒａＤｅｘ；Ｔｏｂｒａｄｅｘ ＳＴ（トブラマイシン／デキサメサゾン懸濁性点眼液０．３％／０．０５％）；トブラマイシン／デキサメサゾン懸濁性点眼液０．３％／０．０５％（Ｔｏｂｒａｄｅｘ ＳＴ）；チモロール；Ｔｉｍｏｐｔｉｃ；トラバタンズ；トレプロスチニル吸入液（Ｔｙｖａｓｏ）；
トルソプト（ドルゾラミド塩酸塩点眼液）；Ｔｙｖａｓｏ（トレプロスチニル吸入液）；ベントリン；ブイフェンド；ビブラマイシン経口用（ドキシサイクリンカルシウム経口懸濁液）；ヴァイデックス（ジダノシン小児用散経口液用）；ビガバトリン経口液（サブリル）；Ｖｉｏｋａｓｅ；ビラセプト；ビラミューン；ビタミンＫ１（ビタミンＫ１の流体コロイド溶液）；ボルタレン眼科用薬（ジクロフェナクナトリウム点眼液）；ザロンチン経口液（エトスクシミド経口液）；ザイアジェン；ザイボックス；Ｚｙｍａｒ（ガチフロキサシン点眼液）；及びＺｙｍａｘｉｄ（ガチフロキサシン点眼液）；
を含む液剤（非注射型）、
任意選択的に、
５α還元酵素阻害薬；５－アミノサリチル酸塩；５ＨＴ３受容体拮抗薬；アダマンタン抗ウイルス薬；副腎皮質ステロイド；副腎皮質ホルモン阻害薬；アドレナリン作動性気管支拡張薬；高血圧性緊急疾患用薬；肺高血圧症用薬剤；アルドステロン受容体拮抗薬；アルキル化薬；αアドレナリン受容体拮抗薬；αグルコシダーゼ阻害薬；代替薬；殺アメーバ薬；アミノグリコシド；アミノペニシリン類；アミノサリチル酸塩；アミリン類似体；鎮痛薬配合剤；鎮痛薬；アンドロゲン及びアナボリックステロイド；アンジオテンシン変換酵素阻害薬；アンジオテンシンＩＩ阻害薬；肛門直腸製剤；食欲抑制薬；制酸薬；駆虫薬；抗血管原性眼用薬；抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体；感染症薬；抗アドレナリン作動薬、中枢作用型；抗アドレナリン作動薬、末梢作用型；抗アンドロゲン薬；抗狭心症薬；抗不整脈薬；抗喘息薬配合剤；抗生物質／抗腫瘍薬；抗コリン性制吐剤；抗コリン性抗パーキンソン薬；抗コリン性気管支拡張薬；抗コリン性変時性薬（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔｓ）；抗コリン作動薬／鎮痙薬；凝固阻止剤；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；抗糖尿病薬配合剤；止瀉薬；抗利尿ホルモン；解毒薬；制吐薬／抗暈眩薬；抗真菌薬；抗ゴナドトロピン薬；痛風治療薬；抗ヒスタミン薬；高脂血症用薬；高脂血症用配合剤；降圧配合剤；尿酸降下薬；抗マラリア薬；抗マラリア薬配合剤；抗マラリア薬キノリン類；代謝拮抗薬；抗片頭痛薬；抗腫瘍性解毒剤；抗腫瘍性インターフェロン；抗腫瘍性モノクローナル抗体；抗腫瘍薬；抗パーキンソン薬；抗血小板薬；抗緑膿菌ペニシリン系薬；抗乾癬薬；抗精神病薬；抗リウマチ薬；防腐薬及び殺菌薬；抗甲状腺薬；抗毒素及び抗蛇毒素；抗結核薬；抗結核薬配合剤；鎮咳薬；抗ウイルス薬；抗ウイルス配合剤；抗ウイルスインターフェロン；抗不安薬、鎮静薬、及び催眠薬；アロマターゼ阻害薬；非定型抗精神病薬；アゾ－ル抗真菌薬；細菌性ワクチン；バルビツール酸系抗痙攣薬；バルビツール薬；ＢＣＲ－ＡＢＬチロシンナーゼ阻害薬；ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬；ベンゾジアゼピン；βアドレナリン遮断薬；βラクタマーゼ阻害薬；胆汁酸金属イオン封鎖剤；生物学的製剤；ビスホスホネート製剤；骨吸収阻害薬；気管支拡張薬配合剤；気管支拡張薬；カルシトニン；カルシウムチャネル遮断薬；カルバメート系抗痙攣薬；カルバペネム；炭酸脱水酵素阻害抗痙攣薬；炭酸脱水酵素阻害薬；心緊張薬（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；心選択性β遮断薬；心血管作動薬；カテコールアミン；ＣＤ２０モノクローナル抗体；ＣＤ３３モノクローナル抗体；ＣＤ５２モノクローナル抗体；中枢神経系薬；セファロスポリン；耳垢水；キレート剤；ケモカイン受容体拮抗薬；クロライドチャネルアクチベーター；コレステロール吸収阻害薬；コリン作動薬；コリン作動性筋興奮薬；コリンエステラーゼ阻害薬；中枢興奮薬；凝固調整剤；コロニー刺激因子；避妊薬；副腎皮質刺激ホルモン；クマリン類及びインダンジオン類；ｃｏｘ－２阻害薬；充血除去薬；外皮用薬；診断的放射性医薬品；ジベンザゼピン系抗痙攣薬；消化酵素；ジペプチジルペプチダーゼ４阻害薬；利尿薬；ドパミン作用性抗パーキンソン薬；アルコール依存性に使用される薬物；エキノカンジン；ＥＧＦＲ阻害薬；エストロゲン受容体拮抗薬；エストロゲン；去痰薬；第Ｘａ因子阻害剤；脂肪酸誘導体抗痙攣薬；フィブリン酸誘導体；第１世代セファロスポリン；第４世代セファロスポリン；機能性腸疾患薬；胆石可溶化薬（ｇａｌｌｓｔｏｎｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；ＧＡＢＡ類似体；ＧＡＢＡ再取り込み阻害薬；ＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬；胃腸薬；全身麻酔薬；尿生殖路薬（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ａｇｅｎｔｓ）；胃腸刺激薬；グルココルチコイド；グルコース上昇剤（ｇｌｕｃｏｓｅ ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；グリコペプチド系抗生物質；糖タンパク質血小板阻害薬（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ）；グリシルシクリン類；ゴナドトロピン放出ホルモン；ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬；ゴナドトロピン；Ｉ群抗不整脈薬；ＩＩ群抗不整脈薬；ＩＩＩ群抗不整脈薬；ＩＶ群抗不整脈薬；Ｖ群抗不整脈薬；成長ホルモン受容体遮断薬；成長ホルモン；ヘリコバクターピロリ除菌薬；Ｈ２拮抗薬；造血幹細胞モビライザー（ｍｏｂｉｌｉｚｅｒ）；へパリン拮抗薬；へパリン；ＨＥＲ２阻害薬；植物製品；ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬；ホルモン補充療法；ホルモン；ホルモン／抗腫瘍薬；ヒダントイン系抗痙攣薬；違法（ストリート）薬物；免疫グロブリン；免疫薬；免疫抑制薬；インポテンス薬；インビボ診断生物学的製剤；インクレチンミメティクス；吸入感染症薬（ｉｎｈａｌｅｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ）；吸入コルチコステロイド；強心薬；インスリン；インスリン様増殖因子；インテグラーゼ鎖移転阻害薬；インターフェロン；静脈内栄養製品（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ヨード造影剤；イオン化ヨード造影剤；鉄製品；ケトライド類；緩下薬；鎮癩薬；ロイコトリエン調整剤；リンコマイシン誘導体；脂質化グリコペプチド；局所注射麻酔薬；ループ利尿薬；肺表面活性剤；リンパ管染色剤；リソソーム酵素；マクロライド誘導体；マクロライド類；磁気共鳴イメージング造影剤；肥満細胞安定化剤；医療ガス；メグリチニド類；代謝薬；メチルキサンチン類；ミネラルコルチコイド；ミネラル及び電解質；その他薬剤；その他鎮痛薬；その他抗生物質；その他抗痙攣薬；その他抗うつ薬；その他抗糖尿病薬；その他制吐剤；その他抗真菌薬；その他高脂血症用薬；その他抗マラリア薬；その他抗腫瘍薬；その他抗パーキンソン；その他抗精神病薬；その他抗結核薬；その他抗ウイルス薬；その他抗不安薬、鎮静薬及び催眠薬；その他生物学的製剤；その他骨吸収阻害薬；その他心血管作動薬；その他中枢神経系薬；その他凝固調整剤；その他利尿薬；その他尿生殖路薬；その他ＧＩ薬；その他ホルモン；その他代謝薬；その他眼用薬；その他耳用薬；その他呼吸薬；その他性ホルモン；その他局所薬；その他未分類薬；その他腟用薬（ｖａｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔｓ）；有糸分裂阻害薬；モノアミン酸化酵素阻害薬；モノクローナル抗体；口及び咽喉製品（ｍｏｕｔｈ ａｎｄ ｔｈｒｏａｔ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ｍＴＯＲ阻害薬；ｍＴＯＲキナーゼ阻害薬；粘液溶解薬；マルチキナーゼ阻害薬；筋弛緩薬；散瞳薬；麻薬性鎮痛薬配合剤；麻薬性鎮痛薬；鼻用感染症薬；鼻用抗ヒスタミン薬及び充血除去薬；鼻用潤滑剤及び灌注剤；鼻用製剤；鼻用ステロイド；天然ペニシリン系薬；ノイラミニダーゼ阻害薬；神経筋遮断薬；次世代セファロスポリン；ニコチン酸誘導体；硝酸薬；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）；非心選択性β遮断薬；非ヨード造影剤；非イオン性ヨード造影剤；非スルホニル尿素；非ステロイド性抗炎症薬；ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬；ノルエピネフィリン－ドパミン再取り込み阻害薬；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩｓ）；栄養補助食品；栄養製品；眼用麻酔薬；眼用感染症薬；眼用抗炎症薬；眼用抗ヒスタミン薬及び充血除去薬；眼用診断用薬；眼用緑内障薬；眼用潤滑剤及び灌注剤；眼用製剤；眼用ステロイド；感染症薬追加眼用ステロイド；眼外科薬（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｓｕｒｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）；経口栄養補助食；耳用麻酔薬；耳用感染症薬；耳用製剤；耳用ステロイド；感染症薬追加耳用ステロイド；オキサゾリジンジオン系抗痙攣薬；上皮小体ホルモン及び類似体；ペニシリナーゼ耐性ペニシリン；ペニシリン系薬；末梢性オピオイド受容体拮抗薬；末梢性血管拡張薬；末梢作用型抗肥満薬；フェノチアジン制吐剤；フェノチアジン系抗精神病薬；フェニルピペラジン系抗うつ薬；血漿増量剤；血小板凝集阻害薬；血小板刺激剤；ポリエン類；カリウム保持性利尿薬；プロバイオティクス；黄体ホルモン受容体調節薬；プロゲスチン；プロラクチン阻害薬；プロスタグランジンＤ２拮抗薬；タンパク分解酵素阻害薬；プロトンポンプ阻害薬；ソラレン類；精神治療薬；精神治療用複合剤（ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）；プリンヌクレオシド；ピロリジン抗痙攣薬；キノロン剤；造影剤；放射線補助剤（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ ａｄｊｕｎｃｔｓ）；放射線剤；放射線共役剤（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；放射性医薬品；ＲＡＮＫリガンド阻害薬；遺伝子組換えヒトエリスロポエチン；レニン阻害薬；呼吸薬；呼吸吸入薬製品（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｎｈａｌａｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；リファマイシン誘導体；サリチル酸塩；硬化剤；第２世代セファロスポリン；選択的エストロゲン受容体調節薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；セロトニン－ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬；セロトニン作動性神経腸調節薬；性ホルモン複合剤；性ホルモン；骨格筋弛緩薬複合剤；骨格筋弛緩薬；禁煙薬；ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体；殺精子剤；スタチン；滅菌洗浄溶液（ｓｔｅｒｉｌｅ ｉｒｒｉｇａｔｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）；ストレプトミセス誘導体；スクシンイミド抗痙攣薬；スルホンアミド；スルホニル尿素；合成排卵誘発剤；四環系抗うつ薬；テトラサイクリン；治療用放射性医薬品；サイアザイド系利尿薬；チアゾリジンジオン類；チオキサンテン；第３世代セファロスポリン；トロンビン阻害剤；血栓溶解薬；甲状腺剤；陣痛抑制薬；局所座瘡薬；局所薬；局所麻酔薬；局所感染症薬；局所抗生物質；局所抗真菌薬；局所抗ヒスタミン薬；局所抗乾癬薬；局所抗ウイルス薬；局所収斂薬；局所排膿促進薬；局所脱色剤；局所皮膚軟化薬；局所角質溶解薬；局所ステロイド；感染症薬追加局所ステロイド；トキソイド；トリアジン抗痙攣薬；三環系抗うつ薬；三官能性モノクローナル抗体；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害薬；チロシンナーゼ阻害薬；超音波造影剤；上気道用複合剤（ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）；尿素抗痙攣薬（ｕｒｅａ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）；尿路感染症薬；尿路鎮痙薬；尿ｐＨ調整剤；子宮収縮薬；ワクチン；混合ワクチン；腟抗感染薬；膣坐剤；血管拡張薬；バソプレッシン拮抗薬；昇圧薬；ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害薬；ウイルス性ワクチン；関節内補充薬；ビタミンミネラル複合体；及びビタミン；
を含む薬物クラス、
任意選択的に、
１７－ヒドロキシプロゲステロン；ＡＣＥ（アンジオテンシンＩ変換酵素）；アセトアミノフェン；酸性ホスファターゼ；ＡＣＴＨ；副腎皮質刺激ホルモン；活性凝固時間；活性化プロテインＣ耐性；副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アルブミン；アルドラーゼ；アルドステロン；アルカリフォスファターゼ；アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）；α１－抗トリプシン；α－フェトプロテイン；α－フェトプロティエン（ｆｅｔｏｐｒｏｔｉｅｎ）；アンモニアレベル；アミラーゼ；ＡＮＡ（抗核アントボディ（ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｂｏｄｉｅｓ））；ＡＮＡ（抗核抗体）；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；アニオンギャップ；抗カルジオリピン抗体；抗カルジオリピンアンティブボディ（ａｎｔｉｖｂｏｄｉｅｓ）（ＡＣＡ）；抗セントロメア抗体；抗利尿ホルモン；抗ＤＮＡ；抗デオキシリボヌクレアーゼＢ；抗グリアジン抗体；抗糸球体基底膜抗体；抗ＨＢｃ（Ｂ型肝炎コア抗体；抗ＨＢｓ（Ｂ型肝炎表面抗体；抗リン脂質抗体；抗ＲＮＡポリメラーゼ；抗スミス（Ｓｍ）抗体；抗平滑筋抗体；抗ストレプトリジンＯ価（ＡＳＯ）；抗トロンビンＩＩＩ；抗Ｘａ活性；抗Ｘａアッセイ；アポリポタンパク；ヒ素；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；Ｂ１２；塩基好性白血球；β２－ミクログロブリン；β－ヒドロキシブチレート；Ｂ－ＨＣＧ；ビリルビン；直接ビリルビン；間接ビリルビン；総ビリルビン；出血時間；血液ガス（動脈性）；血液尿素窒素（ＢＵＮ）；血液尿素窒素；ＢＵＮ；ＣＡ１２５；ＣＡ１５－３；ＣＡ１９－９；カルシトニン；カルシウム；カルシウム（イオン化）；一酸化炭素（ＣＯ）；ＣＥＡ（癌胎児性抗原）；全血球計算（ＣＢＣ）、ＣＥＡ；ＣＥＡ（癌胎児性抗原）；セルロプラスミン；ＣＨ５０クロライド（ＣＨ５０Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）；コレステロール；コレステロール、ＨＤＬ；血栓溶解時間；血餅退縮時間；ＣＭＰ；ＣＯ２；寒冷凝集素；補体第３成分；銅；副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）刺激試験；コルチゾル；コートロシン刺激試験；Ｃペプチド；ＣＰＫ（総）；ＣＰＫ－ＭＢ；Ｃ反応性タンパク；クレアチニン；クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）；クリオグロブリン；ＤＡＴ（直接抗グロブリン試験）；Ｄダイマー；デキタメタゾン抑制試験；ＤＨＥＡ－Ｓ；希釈ラッセルクサリ蛇毒；楕円赤血球；好酸球；赤血球沈降速度（ＥＳＲ）；エストラジオール；エストリオール；エタノール；エチレングリコール；ユーグロブリン溶解；第Ｖ因子ライデン；第ＶＩＩＩ因子阻害薬；第ＶＩＩＩ因子レベル；フェリチン；フィブリン体分解産物；フィブリノーゲン；葉酸塩；葉酸塩（血清；ナトリウム分画排泄率（ＦＥＮＡ）；ＦＳＨ（卵胞刺激因子）；ＦＴＡ－ＡＢＳ；γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）；ガストリン；ＧＧＴＰ（γグルタミルトランスフェラーゼ）；グルコース；成長ホルモン；ハプトグロビン；ＨＢｅＡｇ（Ｂ型肝炎ｅ抗原）；ＨＢｓ－Ａｇ（Ｂ型肝炎表面抗原）；ヘリコバクターピロリ；ヘマトクリット（赤血球容積率）；ヘマトクリット（ＨＣＴ））；ヘモグロビン；ヘモグロビンＡ１Ｃ；ヘモグロビン電気泳動；Ａ型肝炎抗体；Ｃ型肝炎抗体；ＩＡＴ（間接抗グロブリン試験）；免疫固定法（ＩＦＥ）；鉄；乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）；乳酸（乳酸塩）；ＬＤＨ；ＬＨ（ルーティナイジング（Ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン；リパーゼ；ループス抗凝固因子；リンパ球；マグネシウム；ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン量；ＭＣＨＣ（平均赤血球ヘモグロビン濃度）；ＭＣＶ（平均赤血球容積）；マロン酸メチル；単球；ＭＰＶ（平均血小板容積）；ミオグロビン；好中球；上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）；リン；血小板（ｐｌｔ）；カリウム；プレアルブミン；プロラクチン；前立腺特異抗原（ＰＳＡ）；タンパク質Ｃ；タンパク質Ｓ；ＰＳＡ（前立腺特異抗原）；ＰＴ（プロトロンビン時間）；ＰＴＴ（部分トロンボプラスチン時間）；ＲＤＷ（赤血球分布幅）；レニン；レンニン；網状赤血球数；網状赤血球；リウマチ因子（ＲＦ）；血沈速度；血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）；血清タンパク電気泳動（ＳＰＥＰ）；ナトリウム；Ｔ３レジン摂取率（Ｔ３ＲＵ）；フリーＴ４；トロンビン時間；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；チロキシン（Ｔ４）；全鉄結合能（ＴＩＢＣ）；総タンパク；トランスフェリン（鉄結合性グロブリン）；トランスフェリン飽和剤；トリグリセリド（ＴＧ）；トロポニン；尿酸；シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）；白血球（ＷＢＣ）；及びウィダール試験
を含む診断試験
からなる群から選択された少なくとも１つの要素である、請求項２９に記載のポリマーバイアル。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／７６０，５４２号に対する優先権を主張し、その出願の全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

開示する概念は、プラスチックコンテナ又は容器と、それを製造する方法とに関する。より詳細には、開示する概念は、実質的に平坦な底部を有するバイアルを製造する射出延伸ブロー成形技法に関する。本発明者らは、これらの技法が、部品側壁厚さのばらつきをより適切に制御し、非経口薬物の保管及び凍結乾燥に特に好適なバイアルを生成することが分かった。開示する概念は、製剤の調製、保管及び凍結乾燥に適しているバイアルを提供する。

【背景技術】

【0003】

薬剤パッケージ又は容器、たとえば非経口バイアルに対する重要な考慮事項は、内容物が実質的な保存期間を有するということである。

【0004】

何十年もの間、大部分の非経口治療は、バイアル等のタイプＩ医療グレードホウケイ酸ガラス容器で最終使用者に提供されてきた。ホウケイ酸ガラスの比較的丈夫な、不透過性且つ不活性表面は、大部分の製剤に対して適切に機能してきた。しかしながら、コストがかかり、複雑であり且つ感受性が高い生物学的製剤の近年の出現により、他の問題もあるがとりわけ、金属からのあり得る汚染、フレーキング、層間剥離及び破損を含む、ガラス薬剤パッケージの物理的欠点及び化学的欠点が明らかとなった。さらに、ガラスは、保管中に浸出して保管された物質に損傷をもたらす可能性がある、いくつかの成分を含む。

【0005】

より詳細には、ホウケイ酸薬剤パッケージ又は他の容器、たとえばバイアルは、いくつかの欠点を示す。ガラスは多くの元素（ケイ素、酸素、ホウ素、アルミニウム、ナトリウム、カルシウム）の微量レベルの他のアルカリ及び土類金属との不均質混合物を含有する砂から製造される。タイプＩホウケイ酸ガラスは、約７６％のＳｉＯ₂、１０．５％のＢ₂Ｏ₃、５％のＡｌ₂Ｏ₃、７％のＮａ₂Ｏ及び１．５％のＣａＯからなり、鉄、マグネシウム、亜鉛、銅等の微量の金属を含有することが多い。ホウケイ酸ガラスの不均質な性質は、分子レベルにおいて不均一な表面という化学的性質をもたらす。

【0006】

ガラス容器を製造するために使用されるガラス成形プロセスは、容器の一部を１２００℃程度の高温に曝す。こうした高温下で、アルカリイオンが局所表面に移動し、酸化物を形成する。ホウケイ酸ガラスデバイスから抽出されたイオンの存在は、一部の生物学的製剤の劣化、凝集及び変質に関与する可能性がある。多くのタンパク質及び他の生物学的製剤は、それらがガラスバイアル内において溶液では十分に安定しないため、凍結乾燥（フリーズドライ）しなければならない。

【0007】

目下、凍結乾燥プロセスで使用するために、多数のガラスコンテナが製造されており、そこでは、液体は、バイアルタイプコンテナ内に配置され、昇華ステップ中に水蒸気の漏出を可能にするように部分的にストッパで閉じられ、その後、コンテナの軸に沿ってストッパの上に力を加えることにより完全にストッパで閉じられる。ガラスは、所望の透明さ、耐薬品性、及び凍結乾燥された薬物の保管に対する物理的安定性を提供するため、ガラスコンテナは、伝統的に薬剤凍結乾燥に使用されてきた。しかしながら、少なくとも上に示した理由で、ガラスは、この用途に対していくつかの欠点を提示する。非ガラス解決法が望ましいが、本発明者による開示する概念の開発の前には、凍結乾燥バイアルのための実現性のある非ガラス解決法はなかった。

【0008】

本出願の前は、理論的なあり得る非ガラス解決法は、プラスチックである可能性があった。しかしながら、プラスチックから実現可能な凍結乾燥バイアルを製造することに関連する著しい難題がある。１つのこうした難題は、材料自体の特性に関する。プラスチックは、破損、寸法公差及び表面均一性に関してガラスよりも優れているが、ガス透過性及び浸出性物質（ｌｅａｃｈａｂｌｅｓ）／抽出性物質（ｅｘｔｒａｃｔａｂｌｅｓ）を含む、いくつかの欠点に起因して、一次薬剤包装でのプラスチックの使用は依然として限界がある。ガス透過性に関して、プラスチックは、小分子ガスを透過させる。これには、とりわけ、酸素及び水蒸気に対する透過性が含まれる。これは、凍結乾燥された薬物の保存期間に対して不利益である可能性がある。浸出性物質及び抽出性物質に関して、プラスチック容器は、浸出して保管された製剤内に入る可能性がある有機化合物を含有する。これらの化合物は、薬物を汚染し、且つ／又は薬物の安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。

【0009】

本出願の譲受人は、本来のプラスチック容器に対してガラスのいくつかの利点を提供することができる、いくつかのコーティング技術及びプロセスを開発した。こうしたコーティング技術により、上述した対抗する不都合なしに、上述したプラスチックの有益な態様を利用することができる。これらのコーティング技術について、本明細書では、開示する概念の任意選択的な態様とともにそれらの潜在的な使用に関連して後述する。こうしたコーティングの使用は、問題の一部を解決する。しかしながら、既存のブロー成形方法／装置と凍結乾燥用途に対する標準的なプラスチックバイアル構成とを利用することに関連する難題は依然として残っている。これらの難題の説明に役立つように、ここで、ブロー成形プロセスと従来のプラスチックバイアルの構成に関する何らかの背景を提示する。

【0010】

本明細書で用いる「バイアル」という用語は、概して、比較的細い首部及び／又は口部を有する剛性又は半剛性コンテナ又は容器を指す。バイアルは、典型的には、その中心軸を中心に対称であり、任意選択的に丸く、好ましくは、その内容物が明確に可視であるように外観が透明である。

【0011】

瓶又はバイアルは、典型的には、ブロー成形を使用して形成され得る。ブロー成形は、中空プラスチック部品、たとえば（比較的細い首部及び／又は開口部を有する）瓶又はバイアルを形成する製造プロセスである。概して、３つのタイプのブロー成形、すなわち、（１）押出ブロー成形、（２）射出ブロー成形及び（３）射出延伸ブロー成形がある。いかなるタイプのブロー成形も、プロセスは、溶融プラスチックを準備し、それをパリソン又はプリフォームに成形することで開始する。パリソンは、チューブのようなプラスチック片であり、一端に、圧縮空気が通過することができる開口部がある。パリソンは金型内に固定され、その中に空気が吹き込まれる。空気圧によりプラスチックが（風船を膨らませるのに略類似して）押し広げられ、金型の輪郭に一致し、したがって、冷却されると完成部品を形成する。容器が冷却されて硬化した後、金型は開かれ、部品は取り出される。

【0012】

押出ブロー成形は、実質的に上述したようなプロセスであるが、スピントリミングも必要であり、それは、余分な材料を切除することを含む追加のステップである。押出ブロー成形された部品は、低い強度を有することが知られており、したがって、大部分のコンテナには望ましくない。また、追加の処理ステップが含まれることにより、押出ブロー成形は、凍結乾燥バイアルを製造するために好ましくないものとなる。

【0013】

標準的な射出ブロー成形（ＩＢＭ）プロセスでは、ポリマーは、コアピン上に射出成形され、その後、コアピンは、ブロー成形ステーションまで回転して、膨張し冷却される。これは、３つのブロー成形プロセスの中で最も使用頻度が低く、通常、小さい医療用の１回分の瓶を製造するために使用される。このプロセスは、３つのステップ、すなわち、射出、吹込み及び排出に分割される。射出ブロー成形機は、押出機バレルと、ポリマーを溶融するスクリューアセンブリとに基づく。溶融ポリマーは、ホットランナマニホールド内に送り込まれ、そこで、ノズルから加熱されたキャビティ及びコアピン内に射出される。キャビティ金型は、容器の外部形状を形成し、プリフォームの内部形状を形成するコアロッドの周囲に固定される。プリフォームは、完全に成形された瓶／ジャー首部と、それに取り付けられた、本体を形成するポリマーの太いチューブとからなり、外観がねじ付き首部を有する試験管に類似する。こうしたプリフォームの一例は、米国特許出願公開第２００９／０２２０８０９号明細書に見い出すことができる。プリフォーム金型が開き、コアロッドは回転して中空の冷却されたブロー金型内に固定される。コアロッドの端部が開き、圧縮空気がプリフォーム内に流入させ、それによりプリフォームが完成品形状に膨張する。冷却期間の後、ブロー成金型が開き、コアロッドが排出位置まで回転する。通常、射出ブロー成形は、吹込み中に基部中心を制御することが困難であるため、小容量瓶にしか適さない。さらに、材料は二軸延伸されないため、バリア強度は増大しない。したがって、標準的な射出ブロー成形方法は、限られた使用又は製品構成、バリア強度の限界及び他の製造上の不都合により、大部分のコンテナ及び容器に望ましくない。

【0014】

従来の射出延伸ブロー成形（ＩＳＢＭ）は、通常、２つの異なる方法、すなわち、単段及び二段のうちの一方を使用して実施される。

【0015】

二段射出延伸ブロー成形プロセスでは、プラスチックは、最初に、射出成形プロセスを使用してプリフォームに成形される。これらのプリフォームは、任意選択的に一端にねじ山を含む、瓶の首部があるように製造される。これらのプリフォームは、包装され、後に（冷却した後に）再加熱延伸ブロー成形機内に送り込まれる。ＩＳＢＭプロセスでは、プリフォームは、それらのガラス転移温度を超えて加熱され、その後、金属ブロー金型を使用して、高温空気が瓶内に吹き込まれる。プリフォームは、常に、プロセスの一部としてコアロッド又はマンドレルで延伸される。

【0016】

開示する概念を適切な文脈に置くために背景を提供する目的で、ここで、従来技術による方法及びコンテナについて、いくつかの図面を参照して説明する。特に、図１は、ブロー成形プロセスを使用して製造することができる典型的な従来技術によるバイアル１０を示す。バイアル１０は、基部１２と、基部１２から上方に延在する側壁１４とを含む。基部１２及び側壁１４は、中に製品、たとえば製剤を収容するように構成された内部１６を画定している。側壁１４は、バイアル１０の上方部分で細くなって、開口部２０に至る首部１８を形成し、開口部２０から、保管された製品にアクセスし又は保管された製品を投与することができる。バイアル１０は、任意選択的に丸く、中心軸を中心に対称である。図１のバイアル１０の底部分の拡大図である図１Ａに最もよく示すように、基部１２は凸状であり、基部１２の周縁部２２から上向きに延在するドーム２６を形成している。周縁部２２は起立リング２４を構成し、起立リング２４は、基部１２の最下部分を形成するとともに、バイアルが直立して向けられたときに載ることができる平坦な支持面と接触するように構成されている。言い換えれば、起立リング２４は、従来技術によるバイアル１０における起立ベースとしての役割を果たす。

【0017】

図１のバイアル１０は、従来技術による金型４０を使用してブロー成形プロセスにより製造することができ、金型４０の一部を図２の概略図に示す。金型４０は、第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂを含み、第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂは、中心軸を中心に合わさって、バイアル１０の側壁１４及び起立リング２４の外側形状を形成する。第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂは、サイズ及び形態が互いに鏡像である。金型は、バイアル１０の基部１２の大部分の外側形状を形成するように構成されている「カップ式」（すなわち、湾曲しており平坦ではない）主型４４も含む。第１型部４２ａ、第２型部４２ｂ及び主型４４は、合わさって金型キャビティ５０を画定し、その中に、金型４０のそれらの部品の表面に沿うように溶融ポリマープリフォーム又はパリソンを吹き込むことができ、したがって、バイアル１０が形成される。

【0018】

カップ式主型４４は、バイアル１０の基部１２のドーム２６を形成するように構成されたドーム状面４８を含む。第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂは、各々、主型４４に隣接するリング部分４６を含む。リング部分４６は、主型４４のドーム状面４８よりもわずかに下方に位置決めされている。言い換えれば、主型４４は、第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂの最下部分よりも高く突出している。リング部分４６は、バイアル１０の起立リング２４の外側面に対応する。したがって、従来技術による金型４０は、主型４４によるのではなく、第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂを使用して、周縁部２２及び起立リング２４（すなわち、バイアル１０の起立面）を形成する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

本出願人は、バイアル１０、金型４０、及びバイアル１０を製造するために使用される方法が、凍結乾燥での使用には好ましくないことが分かった。バイアルの寸法及び寸法公差は、バイアルが凍結乾燥に使用される場合、バイアルの熱効率に対して重要である。上述したように、ブロー成形コンテナ又は容器のための既存の方法／金型は、凍結乾燥に必要な熱効率の向上のために必要な寸法及び寸法公差をもたらすには不十分である。ガラスの特性に近づくガス及び溶質バリア特性を有する非ガラス凍結乾燥バイアルが必要とされている。凍結乾燥に最適な熱効率を提供する構成、寸法及び寸法公差を有する非ガラスバイアルがさらに必要とされている。凍結乾燥に対して熱効率の高いコンテナ又は容器（たとえば、バイアル）を製造する新規な製造機器及びプロセスも必要とされている。非経口目的で提案される従来技術によるバイアル１０も他のプラスチックコンテナも、たとえば、米国特許第４，４１５，０８５号明細書、同第４，４７９，９８９号明細書、同４，４８４，９１６号明細書、同第４，５９２，０９２号明細書、同第４，５１６，９７７号明細書、同第４，５６１，１１０号明細書及び同第５，３４４，０３６号明細書に開示されているものも、従来の凍結乾燥プロセスにおいてガラスバイアルの代用品として有用であるようには見えない。

【課題を解決するための手段】

【0020】

したがって、１つの任意選択的な実施形態では、ポリマーバイアルが提供される。バイアルは、基部表面積を有する基部と、基部から上方に延在する側壁とを備え、基部及び側壁は、製品を収容するように構成された内部を画定する。側壁は、バイアルの上方部分において細くなって、内部へのアクセスを可能にする開口部に至る首部を形成する。バイアルは、任意選択的に丸く、且つ中心軸を中心に対称であり、側壁の下方部分は、バイアル内に位置決めされた仮想中心を有する第１半径に沿って外向きに湾曲している第１表面を含む。基部は、第１表面よりも下方に位置決めされ、且つ、基部表面積の少なくとも８０％、任意選択的に基部表面積の少なくとも８５％、任意選択的に基部表面積の少なくとも９０％が単一平面を占有する起立ベース面を含むように、実質的に平坦である。

【0021】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、バイアルは、透明な熱可塑性材料、任意選択的にポリオレフィンから製造されている。

【0022】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、基部の全体が、第１平面よりも下方に位置決めされている。

【0023】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、バイアルは、第１表面から延在するとともに第１表面の下方に位置決めされている第２表面をさらに含む。第２表面は、バイアルの外側に位置決めされた仮想中心を有する第２半径に沿って内向きに湾曲している。第２表面は、基部の周縁部で終端し、その周縁部から、起立ベース面が中心軸に向かって内向きに延在する。起立ベースは、バイアルを直立位置に向けるように平坦支持面と接触するとともにその上に載るように構成されている。

【0024】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、バイアルは、射出延伸ブロー成形プロセスによって製造されている。

【0025】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、バイアルは、オレフィンポリマー又はコポリマー、任意選択的に環状オレフィンポリマー又は環状オレフィンコポリマーから製造されている。

【0026】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、バイアル壁は、８０～１８０度、任意選択的に８０度よりも大きく１８０度未満、任意選択的に９０度～１６０度、任意選択的に１００度～１５０度、任意選択的に１１０～１５０度の水接触角を有する、ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層を含む。任意選択的に、ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層は、ＰＥＣＶＤ装置において、バイアルに水バリアコーティング又は層前駆体を供給するステップと、ＰＥＣＶＤ装置を使用してプラズマを生成するステップとを含むプロセスを通して適用され、水バリアコーティング又は層前駆体は、１分子あたり１～１０個、任意選択的１～６個、任意選択的に２～６個の炭素原子と、４～２０個のフッ素原子とを有する、飽和又は不飽和、直鎖又は環状脂肪族フルオロカーボン前駆体、任意選択的にヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、テトラフルオロエチレン（Ｃ₂Ｆ₄）、ヘキサフルオロエタン（Ｃ₂Ｆ₆）、ヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、パーフルオロヘキサン（Ｃ₆Ｆ₁₄）又はパーフルオロ－２－メチル－２－ペンテン（Ｃ₆Ｆ₁₂）のうちの少なくとも１つを含み、水バリアコーティング又は層前駆体は、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭化水素、たとえば、１～４個の炭素原子を有する低級アルカン、２～４個の炭素原子を有するアルケン若しくはアルキン、たとえば、アセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）若しくはメタン（ＣＨ₄）、任意選択的にアセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和ハイドロフルオロカーボン、又はそれらの任意の組合せをさらに含む。任意選択的に、バイアルの任意の実施形態において、（３層、ＳｉＯｘバリア層及びｐＨ保護層を有する）ＰＥＣＶＤ３層コーティングセットは、ＰＥＣＶＤ水バリア層の上に堆積している。

【0027】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、任意に先行する請求項のポリマーバイアルは、開口部を完全に又は部分的に閉鎖するキャップをさらに備える。

【0028】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、バイアルは、内部の空間内に保管される薬物内容物を備え、薬物内容物は、任意選択的に、生物学的薬剤、遺伝子治療薬又はウイルスベクターを含む。

【0029】

開示する概念の任意選択的な態様では、射出延伸ブロー成形によってポリマーバイアルを製造する方法が提供される。本方法は、金型を提供するステップを含み、金型は、第１型部及び第２型部を有する。第１型部及び第２型部は、中心軸に沿って接触してバイアルの側壁の外側形状を形成するように構成される。第１型部及び第２型部のそれぞれの内側サイズ及び形状は、互いに鏡像である。金型は、バイアルの基部を形成するように構成された主型をさらに含む。主型は、実質的に平坦な成形面を有し、主型の成形面の少なくとも８０％、任意選択的に少なくとも８５％、任意選択的に少なくとも９０％が、単一平面を占有する。金型が、主型がバイアルの基部を形成するように第１型部及び第２型部に対して適所にある吹込み位置にあるときに、第１型部、第２型部及び主型は、合わさって金型キャビティを画定する。本方法は、金型内にマンドレルを提供するとともにマンドレルの上に溶融したポリマープリフォームを提供し、マンドレルによってプリフォームを、その端部を任意選択的に第１型部及び第２型部のそれぞれの成形面を越えて伸張するように延伸するステップであって、任意選択的に、主型は、金型が吹込み位置にあるときの主型場所に対して軸方向に先端側にある、ステップをさらに含む。本方法は、主型を第１型部及び第２型部に向かって軸方向に移動させて、金型を吹込み位置に配置するステップをさらに含む。本方法は、金型が吹込み位置にあるとき、プリフォーム内にガスを吹き込んで、プリフォームが、成形空間内で膨張し、第１型部、第２型部及び主型のそれぞれの面に沿うようにするステップであって、主型の実質的に平坦な成形面が、第１型部及び第２型部のそれぞれの成形面よりも軸方向に完全に下方に位置決めされる、ステップをさらに含む。

【0030】

任意選択的に、開示する概念による射出延伸ブロー成形によってポリマーバイアルを製造する方法の任意の実施形態において、第１型部も第２型部も、バイアルの基部のいかなる部分も形成しない。

【0031】

任意選択的に、開示する概念による射出延伸ブロー成形によってポリマーバイアルを製造する方法の任意の実施形態において、主型は、バイアルの側壁のいかなる部分も形成しない。

【0032】

任意選択的に、開示する概念による射出延伸ブロー成形によってポリマーバイアルを製造する方法の任意の実施形態において、第１型部及び第２型部の各々は、第２湾曲金型面に至る第１湾曲金型面を含む。第１湾曲金型面は、金型キャビティ内に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿る。第２湾曲金型面は、金型キャビティの外側に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿る。これらの湾曲及び半径は、断面図の視点からであり、金型及び対応するバイアルの幾何学的形状は、金型及び対応するバイアルの外周部又は周囲において３次元であることが理解される。任意選択的に、主型の実質的に平坦な成形面のいかなる部分も、第２湾曲金型面よりも軸方向上方に延在しない。

【0033】

任意選択的に、開示する概念は、ポリマーバイアル、任意選択的に、本明細書に開示する方法のうちの任意のものによって製造された透明な熱可塑性バイアルに関する。

【0034】

任意選択的な態様では、開示する概念は、溶液形態の製品で充填される、本明細書に開示する任意の実施形態によるポリマーバイアルを提供するステップと、バイアル内で製品を凍結乾燥して製品の乾燥粉末状の凍結乾燥形態にするステップとを含む方法に関する。

【0035】

開示する概念の任意選択的な態様では、バイアルを製造するための金型が提供される。金型は、第１型部及び第２型部を含み、第１型部及び第２型部は、中心軸（すなわち、中心軸方向平面）に沿って接触してバイアルの側壁の外側形状を形成するように構成されている。第１型部及び第２型部のそれぞれの内側サイズ及び形状は、互いに鏡像である。金型は、バイアルの基部を形成するように構成された主型をさらに含み、主型は、実質的に平坦な成形面を有し、主型の成形面の少なくとも８０％、任意選択的に少なくとも８５％、任意選択的に少なくとも９０％、任意選択的に全てが、単一平面を占有する。金型が、主型がバイアルの基部を形成するように第１型部及び第２型部に対して適所にある吹込み位置にあるときに、第１型部、第２型部及び主型は、合わさって金型キャビティを画定し、その際、主型の実質的に平坦な成形面は、第１型部及び第２型部のそれぞれの成形面よりも軸方向に完全に下方に位置決めされる。任意選択的に、第１型部も第２型部も、バイアルの基部のいかなる部分も形成するように構成されていない。任意選択的に、主型は、バイアルの側壁のいかなる部分も形成しないように構成されている。任意選択的に、第１型部及び第２型部の各々は、第２湾曲金型面に至る第１湾曲金型面を含み、第１湾曲金型面は、金型キャビティ内に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿り、第２湾曲金型面は、金型キャビティの外側に位置決めされた仮想中心を有する半径を辿る。任意選択的に、主型の実質的に平坦な成形面のいかなる部分も、第２湾曲金型面よりも軸方向上方に延在しない。

【0036】

任意選択的に、開示する概念によるバイアルの任意の実施形態において、凍結乾燥された製品が内部に保管され、凍結乾燥された製品は、液体製品に再構成されるように構成されている。任意選択的に、凍結乾燥された製品は、生物学的薬剤、遺伝子治療薬又はウイルスベクターである。

【0037】

任意選択的に、任意の実施形態において、開示する概念のバイアルは、より全体的には、コンテナ又は容器と称することができる。

【0038】

本発明の背景及び本発明自体について、同様の参照番号が同様の要素を示す以下の図面に関連して説明する。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】ブロー成形プロセスによって形成された従来技術によるバイアルの簡易断面図である。

【図1A】図１のバイアルの底部分の拡大図である。

【図2】図１のバイアルを形成するために使用することができる従来技術によるブロー金型の一部分の簡易概略図である。

【図3】開示の概念の任意選択的な態様による、ブロー成形プロセス、任意選択的に射出延伸ブロー成形プロセスによって形成されたバイアルの簡易断面図である。

【図3A】図３のバイアルの一部分の拡大図である。

【図4】図３のバイアルを形成するために使用することができる開示する概念の任意選択的な態様によるブロー金型の一部分の簡易概略図である。

【図5A-C】開示する概念の任意選択的な態様によるバイアルを射出延伸ブロー成形することに関与するステップの概略図を示す。

【図6A】バイアルの例示的な寸法寸法公差をｍｍで示す、開示する概念の任意選択的な態様による例示的な１０ｍＬ凍結乾燥バイアルの右下セクションの概略図である。

【図6B】バイアルの例示的な寸法及び寸法公差をｍｍで示す、開示する概念の任意選択的な態様による例示的な２０ｍＬ凍結乾燥バイアルの右下部分の概略図である。

【図7】開示する概念の少なくとも１つの任意選択的な態様による、ＰＥＣＶＤ層、たとえば、表面バリアコーティング若しくは層、及び／又は保護若しくは不動態化コーティング若しくは層を適用するために使用することができるＰＥＣＶＤ装置の概略図を示す。

【図8】開示する概念によるポリマーバイアルと従来技術によるガラスバイアルとの寸法のばらつきを比較するグラフである。

【図9】開示する概念の任意選択的な実施形態によるＣＯＰバイアルとガラスバイアルを比較する例示的な実験に使用された凍結乾燥サイクルのパラメータを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0040】

ここで開示する概念について、いくつかの実施形態が示されている添付図面を参照してより十分に説明する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形式で具現化することができ、本明細書に示す実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、特許請求の範囲の文言によって示される全範囲を有する本発明の、例である。全体を通して、同様の番号は同様の要素を指す。別段の指示がない限り、以下に記載する実施形態及び態様を特徴付ける特徴は、互いに組み合わせることができ、結果としての組合せもまた、本発明の実施形態である。

【0041】

定義
本開示で用いる場合の「有機ケイ素前駆体」は、酸素原子又は窒素原子と有機炭素原子（有機炭素原子は、少なくとも１つの水素原子に結合された炭素原子である）とに接続された四価ケイ素原子である、以下の結合のうちの少なくとも一方を有する化合物である。

【化1】

プラズマ化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）装置において蒸気として供給することができるような前駆体として定義される揮発性有機ケイ素前駆体は、任意選択的な有機ケイ素前駆体である。任意選択的に、有機ケイ素前駆体は、直鎖シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、アルキルトリメトキシシラン、直鎖シラザン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン（ｐｏｌｙｓｉｌｓｅｓｑｕｉａｚａｎｅ）、及びこれらの前駆体のうちの任意の２つ以上の組合せからなる群から選択される。好ましくは、有機ケイ素前駆体は、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）である。ｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は、本明細書を通して、実験的組成Ｓｉ_wＯ_xＣ_yＨ_zに適用可能である。本明細書を通して使用するｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は、分子中の原子の数又は種類を限定するものではなく、（たとえばコーティング又は層に対する）比率又は実験式であると理解されるべきである。たとえば、分子組成Ｓｉ₄Ｏ₄Ｃ₈Ｈ₂₄を有するオクタメチルシクロテトラシロキサンは、分子式のｗ、ｘ、ｙ及びｚの各々を最大公約数である４で割ることによって得られる以下の実験式：Ｓｉ₁Ｏ₁Ｃ₂Ｈ₆によって記載することができる。ｗ、ｘ、ｙ及びｚの値はまた、整数に限定されない。たとえば、（非環式）オクタメチルトリシロキサン、すなわち分子組成Ｓｉ₃Ｏ₂Ｃ₈Ｈ₂₄は、Ｓｉ₁Ｏ_0.67Ｃ_2.67Ｈ₈に可約である。また、ＳｉＯ_xＣ_yＨ_zは、ＳｉＯ_xＣ_yと等価であるものとして記載するが、ＳｉＯ_xＣ_yの存在を示すために、いかなる比率の水素の存在を示す必要はない。

【0042】

「ＰＥＣＶＤ」は、プラズマ化学気相成長を指す。

【0043】

任意選択的なバイアル構成及び機器並びに成形プロセス
図３は、開示する概念によるバイアル１１０の任意選択的な実施形態を示す。バイアル１１０は、後に詳細に説明するように、射出延伸ブロー成形プロセスを使用して製造することができる。バイアル１１０は、基部１１２と、基部１１２から上方に延在する側壁１１４とを含む。基部１１２及び側壁１１４は、中に製品、たとえば凍結乾燥された製剤を収容するように構成された内部１１６を画定している。側壁１１４は、バイアル１１０の上方部分で細くなって、開口部１２０に至る首部１１８を形成し、開口部１２０から、保管された製品にアクセスし又は保管された製品を投与することができる。バイアル１１０は、好ましくは丸く、中心軸を中心に対称である。図１のバイアル１１０の左下部分の拡大図である図３Ａに最もよく示すように、基部１１２は平坦である。好ましい実施形態では、射出延伸ブロー成形プロセスのアーチファクトとしてのゲート領域のわずかな盛上りの可能性を除き、基部１１２は完全に平坦である。実質的に又は完全に平坦な基部１１２により、バイアル１１０は、平坦な起立ベース１２４を含み、起立ベース１２４は、バイアルが直立して向けられたときに載ることができる平坦な支持面（たとえば、テーブル上面又は凍結乾燥棚）と接触するように構成されている。起立ベース１２４は、バイアル１１０に対して水平載置面を提供する。平坦な起立ベース１２４は、バイアル１１０内への熱伝達を促進するのに役立ち、したがって、図１の従来技術によるバイアル１０よりも、たとえば凍結乾燥に対して、より熱効率の高いバイアル１１０を提供する。

【0044】

上述したように、基部１１２は、完全に又は少なくとも実質的に平坦である。任意選択的に、任意の実施形態において、基部１１２の表面積の少なくとも８０％が、単一平面を占有する表面を含む。任意選択的に、任意の実施形態において、基部１１２の表面積の少なくとも８５％が、単一平面を占有する表面を含む。任意選択的に、任意の実施形態において、基部１１２の表面積の少なくとも９０％が、単一平面を占有する表面を含む。任意選択的に、任意の実施形態において、基部１１２の表面積の少なくとも９５％が、単一平面を占有する表面を含む。任意選択的に、任意の実施形態において、基部１１２の表面積の少なくとも１００％が、単一平面を占有する表面を含む。任意選択的に、任意の実施形態において、基部１１２の表面積の８０％～１００％、任意選択的に８５％～１００％、任意選択的に９０％～１００％、任意選択的に８５％～９９％、任意選択的に９０％～９９％が、単一平面を占有する表面を含む。

【0045】

側壁１１４は、その下方部分において、任意選択的に、外側半径１１５を有する第１表面１１３を含み、第１表面１１３は、内側半径１１９を有する第２表面１１７に至る。本明細書における「外側半径」という用語は、バイアル内に位置決めされた仮想中心を有する、（バイアルに対して）外向きに湾曲している半径を指す。第１表面１１３の湾曲は好ましくは９０°未満である。本明細書における「内側半径」という用語は、バイアルの外側に位置決めされた仮想中心を有する、（バイアルに対して）内向きに湾曲している半径を指す。任意選択的に、内側半径１１９は、外側半径１１５よりも小さく、任意選択的に実質的に小さい。たとえば、内側半径１１９は、外側半径１１５の、任意選択的に少なくとも１００分の１であり、任意選択的に少なくとも５０分の１であり、任意選択的に少なくとも２０分の１であり、任意選択的に少なくとも１０分の１であり、任意選択的に少なくとも５分の１であり、任意選択的に少なくとも２分の１である。任意選択的に、内側半径１１９は、外側半径１１５の、２～５０分の１であり、任意選択的に２～２０分の１であり、任意選択的に２～１０分の１であり、任意選択的に２～５分の１である。第２表面１１７は、基部１１２の周縁部１２２で終端している。起立ベース１２４は、周縁部１２２から内向きに延在している。

【0046】

バイアル１１０は、金型１４０を使用して射出延伸ブロー成形プロセスによって製造することができ、金型１４０の一部分を図４の概略図に示す。金型は、第１型部１４２ａ及び第２型部１４２ｂを含み、第１型部１４２ａ及び第２型部１４２ｂは、中心軸（すなわち、中心軸方向平面）において合わさって、バイアル１１０の側壁１１４の外側形状を形成する。第１型部１４２ａ及び第２型部１４２ｂは、サイズ及び構成が互いに鏡像である。金型１４０は、バイアル１１０の基部１１２全体の外側形状を形成するように構成されている「押上げ式」主型１４４も含む。第１型部１４２ａ、第２型部１４２ｂ及び主型１４４は、合わさって金型キャビティ１５０を画定し、その中に、溶融ポリマープリフォームを延伸し、その後、金型１４０のそれらの部品の表面に沿うように吹込みを行うことができ、したがって、バイアル１１０が形成される。

【0047】

押上げ式主型１４４は、バイアル１１０の基部１１２の平坦な起立ベース１２４を形成するように構成された平坦な又は平面の成形面１４８を含む。第１型部１４２ａ及び第２型部１４２ｂは、各々、第２湾曲金型面１４７に至る第１湾曲金型面１４６を含む。第１湾曲金型面１４６は、金型キャビティ１５０内に位置決めされた仮想中心を有する半径を有する。第２湾曲金型面１４７は、それぞれの型部１４２ａ、１４２ｂ内に（すなわち、金型キャビティ１５０の外側に）位置決めされた仮想中心を有する半径を有する。第１湾曲金型面１４６は、バイアル１１０の側壁１１４の第１表面１１３の外側形状を形成する。第２湾曲金型面１４７は、バイアル１１０の側壁１１４の第２表面１１７の外側形状を形成する。これらの湾曲及び半径は、断面図の視点からであり、金型及び対応するバイアルの幾何学的形状は、金型及び対応するバイアルの外周部又は周囲において３次元であることが理解される。

【0048】

特に、主型１４４とのその平坦な又は平面の成形面１４８は、対応するバイアル１１０が形成されるとき、第１型部１４２ａ及び第２型部１４２ｂの最下成形面（たとえば、第２湾曲金型面１４７）よりも下方に位置する。これは、主型４４が第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂの最下成形面よりも上方に突出する図２の従来技術による金型４０とは対照的である。結果として、図１の従来技術によるバイアル１０は、第１型部４２ａ及び第２型部４２ｂによって形成される起立ベース（その場合、起立リング２４）を有し、対照的に、開示する概念のバイアル１１０（図３及び図３Ａ）は、主型１４４によって形成される起立ベース１２４を有する。別の重要な相違は、従来技術によるバイアル１０の基部１２はドーム状であるが、開示する概念のバイアル１１０の基部１１２は完全に平坦である（ゲート領域におけるわずかな盛上りの可能性を除く）、ということである。同様に、従来技術による主型４４のドーム状面４８とは対照的に、ゲートが突出していないということを確実にするように非常にわずかな中心窪みの任意選択的な可能性を除き、金型１４０の主型１４４の成形面１４８は完全に平坦である。

【0049】

金型１４０及び対応するバイアル１１０の上述した構造的特徴は、任意選択的な射出延伸ブロー成形プロセスと組み合わさって、非常に熱効率が高く、したがって凍結乾燥に理想的である、プラスチックバイアル１１０がもたらされる。ここで、開示する概念に適用される射出延伸ブロー成形プロセスの概要を提供し、続いて、バイアル１１０の任意選択的な特徴及び利点を記載する。

【0050】

図５Ａ～図５Ｃは、開示する概念の一態様による延伸ブロー成形に関与するステップの概略図を示す。図５Ｃに示す最終的なバイアルは、単にプロセスを例示するように意図されており、バイアル１１０の構造的特徴のすべてを正確に且つ精緻に示すものではないことに留意されたい。図５Ａに示すように、射出延伸ブロー成形は、最初に、プラスチック樹脂２０２（たとえば、環状オレフィンポリマー）を提供するステップと、樹脂を溶融させて溶融物を射出成形型２０４に提供するステップと、樹脂からプリフォーム２０６を成形するステップとを含む。次のステップ２０８では、図５Ｂに示すように、加熱されたプリフォームは、任意選択的に、マンドレルを使用して金型内で延伸される。金型内にあるとき、プリフォームは、底部を越えて延伸される（すなわち、主型はまだ、金型がブロー位置にないように、吹込みのための適所にない）。最後のステップ２１０において、図５Ｃに示すように、延伸された加熱されたプリフォーム内にガスが吹き込まれ、その間、型部及び主型はまとめて吹込み位置にあり（すなわち、延伸ステップ中、主型がその以前の位置から押し上げられ）、バイアルの最終形状が形成される。延伸の後にこのように主型を上方に移動させ、その後ガスを吹き込むことは、特に角部において、材料分布を最適化するのに役立つ。ステップ２０８及び２１０の間、ブロー圧力を調整及び制御することができる。たとえば、任意選択的に、プリフォームの材料を分散させるのに役立つように、延伸ステップ２０８中、低圧ブローを利用することができる。バイアルの所望の形状が部分的に形成された後、主型が適所にあるとき、高圧でガスを吹き込むことができる。任意選択的に、プロセスを最適化するとともに材料分布の改善をもたらすのに役立つように、４部品射出成形型が使用される。

【0051】

延伸ステップ中、空気圧式に又はサーボ機構により、マンドレルを制御することができる。サーボ機構は、延伸速度及びマンドレルの位置のより正確な制御を可能にするため、好ましい可能性がある。また、サーボ機構を使用して、任意選択的に、熱効率に必要な望ましい寸法及び公差を有するバイアルを達成するのに役立つように、プラスチック温度を監視するとともに速度プロファイルを調整することができる。

【0052】

本出願人は、射出延伸ブロー成形を使用してもたらされる、他の形態のブロー成形と比較して低い延伸比により、部品側壁厚さのばらつきのより優れた制御が可能になることが分かった。結果としての部品の寸法制御及び公差により、コンテナ又は容器（たとえば、バイアル）の熱効率を向上させることができる。側壁厚さのばらつきを最小限にすることにより、フリーズドライ（凍結乾燥）サイクル中のより一貫した熱伝達が促進される。特に、半径方向に（すなわち、バイアルの中心軸の周囲３６０°で）測定される一貫した側壁厚さは、軸方向に測定される壁厚さ（すなわち、バイアルの最上部の壁厚さ対底部近くの壁厚さ）の一貫性よりも重要であるように見える。熱効率に関する利点に加えて、開示する概念の射出延伸ブロー成形方法によってもたらされるバイアルの側壁厚さの一貫性により、光学特性が改善される結果となる。非経口コンテナにおけるこうした特性は、いかなる異物汚染に対しても透明なコンテナを通して視覚的点検を可能にするために必要である。側壁厚さの一貫性の欠如により光学歪みがもたらされる可能性があり、それは、人がバイアルの内容物を視覚的に点検する能力を制限する。開示する概念の方法及びバイアルにより、従来技術のこの問題が低減するか又はなくなる。

【0053】

上述したプロセスによって製造されたポリマーバイアルの密度は、ガラスバイアルの密度よりもはるかに一貫しており且つ正確に制御されることがさらに分かった。密度のばらつきは、凍結乾燥のサイクル時間に影響を与える可能性がある。したがって、開示する概念によるバイアルのより一貫した密度により、凍結乾燥プロセスにおける一貫性が向上する。

【0054】

図６Ａ及び図６Ｂを参照すると、開示する概念の任意選択的な態様による例示的な１０ｍＬ（図６Ａ）及び２０ｍＬ（図６Ｂ）凍結乾燥バイアルの右下部分の概略図がそれぞれ示されており、概略図は、バイアルの任意選択的な寸法及び寸法公差を示す。図に示す寸法及び範囲は、ミリメートルである。これらの寸法公差は、開示する概念の任意選択的な態様による射出延伸ブロー成形方法及び機器を用いて製造された実際の部品の測定値に基づく。寸法的な輪郭厚さのばらつきは、部品ごとに０．０３ｍｍ未満である。厚さは、底部にわたって（最適化されたプリフォーム及びプロセスで）２０ｍｌに対して０．５ｍｍ変化するが、輪郭は、実際には、部品ごとに同じである。厚さの差が大きい場合であっても、その底部の輪郭は部品ごとに一貫していた。上述したように、コンテナの中心軸を中心に測定される側壁厚さの一貫性は、本出願人が、特に凍結乾燥に対して、バイアルの熱効率を著しく向上させることが分かったものである。

【0055】

任意選択的なバイアル材料
任意選択的に、本発明の任意の実施形態による容器、たとえばバイアルは、限定されないが、オレフィンポリマー、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ＰＶｄＣ（ポリ塩化ビニリデン）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリ乳酸、ポリ乳酸、ポリスチレン、水素化ポリスチレン、ポリ（シクロヘキシルエチレン）（ＰＣＨＥ）、ナイロン、ポリウレタン・ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、アイオノマー樹脂、Ｓｕｒｌｙｎ（登録商標）アイオノマー樹脂を含む、１種又は複数種の（たとえば、複合物又は混合物としての）射出成形可能な熱可塑性材料から製造することができる。透明でガラスのようなポリマーが望まれる用途では、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、又はポリカーボネートが好ましい可能性がある。こうした材料は、たとえば、射出成形又は射出延伸ブロー成形によって、非常に厳しく且つ精密な（概して、ガラスで達成可能なものよりもはるかに厳しい）許容誤差で製造することができる。

【0056】

好ましくは、材料は、結晶性材料の代わりに、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＰ）等の非晶質ポリマーである。非晶質ポリマーは、Ｘ線又は電子散乱実験においていかなる結晶構造も示さないポリマーとして定義することができる。それらは、ガラス状の、脆い、延性のポリマーを含む、広範な材料群を形成する。非晶質材料は、分子間にパターン化された秩序がない。非晶質材料は、分子構造が概して結晶化をもたらさないため、アタクチックポリマーを含む。これらのタイプのプラスチックの例は、ポリスチレン、ＰＶＣ及びアタクチックポリプロピレンである。ビニル系ポリマーにおいてカルボニル基ＣＯ等の極性基が存在することによっても、結晶化が制限される。ポリ酢酸ビニル、すべてのポリアクリル酸塩及びポリアクリル酸メチルは、カルボニル基が存在し、結果としての基が非晶質である例である。ポリアクリロニトリルは、これに対する例外である。非晶質材料であっても、それらの構造を通して微結晶の形成によりある程度の結晶化度を有することができる。結晶化度は、各ポリマーの固有の特徴であるが、重合及び成形等のプロセスによって影響を与えるか又は制御することも可能である。

【0057】

結晶性材料は、高度に組織化され且つ密集した分子の領域を示す。これらの結晶性の領域は、球晶と称され、微結晶間の非晶質領域により形状及びサイズが変化する可能性がある。ポリマーの長さは、鎖が互いに密集するとともに、繰返し格子構造において分子の原子と重なるとともにそれらを整列させるため、それらの結晶化する能力に寄与する。アセタール等、炭素及び酸素の主鎖を含むポリマーは、容易に結晶化する。ナイロン及び他のポリアミド等のプラスチック材料は、カルボニル基及びアミン基の並列な鎖及び強力な水素結合により、結晶化する。ポリエチレンは、鎖が高度に規則的であるとともに容易に整列するため、結晶性である。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）もまた、対称性が高く、フッ素原子が炭素主鎖に沿ってすべての水素を置換する。それもまた、高度に結晶性である。異性体構造もまた、結晶化度に影響を与える。

【0058】

アタクチック立体化学により非結晶ポリマーがもたらされるため、アイソタクチックであるとともにシンジオタクチックであるポリマーにより、鎖が整列して微結晶を形成するため結晶構造が形成されることになる。これらの立体特異性の形態又はプロピレンは、それらの結晶化度に起因して構造的用途に好ましいものである。結晶化度は、多くの高分子特性に影響を与える。さらに、他の特徴及びプロセスが結晶化度に影響を与える。分子量が高いほど、結晶化度が低くなり、微結晶の領域がより不完全になる。結晶化度は、結晶化が発生するために利用可能な時間によっても決まる。プロセッサは、結晶化が発生する時間を制御するために焼入れ及び焼鈍しにより有利にこの時間を使用することができる。分岐低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）とより結晶性の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）との差に容易にみられるように、高分岐ポリマーは、より低い結晶化度を有する傾向がある。ＬＤＰＥは、ＨＤＰＥよりも、より可撓性があり、より低密度であり、より透明である。これは、同じポリマーが変化する結晶化度を有する可能性がある優れた例である。応力もまた、ポリマー鎖が整列して微結晶を配向するため、結晶化度をもたらすことができる。繊維を延伸することで、押出しの方向及びゲート配置もまた、ポリマーの配向、したがって、材料の微結晶に影響を及ぼす。これにより、プロセッサは、その用途で使用されているポリマーの固有の結晶化度の効果及び利益を最大化することができる。非晶質ポリマーは、固有の耐熱性及び成形能力、材料から又は材料を通しての優れた水バリア層を含む、開示する概念のプロセス、方法、及び結果としての容器又はコンテナに対して望ましい固有の特徴を有する。

【0059】

ＰＥＣＶＤコーティング層
上述したように、凍結乾燥のためにコーティングされていないポリマーバイアルを使用することは、ポリマー材料のみのバリア特性が不十分であるために制限させる可能性がある。

【0060】

したがって、別の態様では、開示する概念は、任意選択的に、ＰＥＣＶＤコーティング又はＰＥＣＶＤコーティングセットを有する開示する概念によるバイアルの任意の実施形態（又は実施形態の組合せ）を使用することを含む。バイアルは、たとえば、熱可塑性材料から製造することができる。任意選択的に、任意の実施形態によるバイアルは、上に定義したような射出成形可能な熱可塑性材料、特に、最終的な形態において透明且つガラスのように見える材料、たとえば、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）又はポリカーボネートから製造される。こうした材料は、たとえば、射出成形によって、非常に厳しく且つ正確な（概して、ガラスで達成できるよりもはるかに厳しい）製造公差で製造することができる。これは、プランジャ設計におけるシール緊密性及びプランジャ力が低いことの、矛盾する検討事項を釣り合わせようとするときに、利点である。

【0061】

いくつかの用途に対して、非経口コンテナの内壁に１つ又は複数のコーティング又は層を設けてそのコンテナの特性を変更することが望ましい場合がある。たとえば、１つ又は複数のコーティング又は層を、非経口コンテナに追加して、たとえば、コンテナのバリア特性を向上させ、且つコンテナ壁（又は下にあるコーティング）とコンテナ内に保持される製剤との間の相互作用を防止することができる。こうしたコーティング又は層は、全体が参照により本明細書に援用される、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２３８１３号明細書の教示に従って構成することができる。容器（たとえば、バイアル）の内面にバリア層及び下にある結合層のうちの１つ又は複数を適用する好ましい方法は、たとえば、各々全体が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２０１３０２９１６３２号明細書、米国特許第７，９８５，１８８号明細書及び／又はＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４７６２２号明細書に記載されているもの等、プラズマ化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）による。

【0062】

３層コーティングセット
任意選択的に、任意の実施形態において、開示する概念の一態様によるバイアルの内面は、１つ又は複数のコーティング又は層を含むコーティングセットを含むことができる。バイアルは、任意選択的に、少なくとも１つの結合コーティング又は層、少なくとも１つのバリアコーティング又は層、及び少なくとも１つのオルガノ－シロキサンコーティング又は層を含むことができる。オルガノ－シロキサンコーティング又は層は、好ましくは、ｐＨ保護特性を有する。本明細書では、コーティングセットのこの実施形態を、「３層コーティングセット」と称し、そこでは、バリアコーティング又は層は、ｐＨ保護オルガノ－シロキサンコーティング又は層と結合コーティング又は層との間に挟装されることによって、本来バリアコーティングを除去するほど十分に高いｐＨを有する内容物から保護される。企図されるそれぞれの層のナノメートルでの厚さ（丸括弧内は好ましい範囲）を、以下の３層の厚さの表に示す。

【0063】

【表1】

【0064】

３層コーティングセットを構成するコーティングの各々の特性、組成及び生成方法は、米国特許第９，９３７，０９９号明細書に記載されており、その出願の全体が参照により本明細書に援用される。

【0065】

結合コーティング又は層は、少なくとも２つの機能を有する。結合コーティング又は層の１つの機能は、基材（たとえば、バイアルの内面）、特に熱可塑性基材へのバリアコーティング又は層の接着性を向上させることであるが、結合層を使用して、ガラス基材又は別のコーティング若しくは層への接着性を向上させることができる。たとえば、接着層又はコーティングとも称する結合コーティング又は層を、基材に適用することができ、バリア層を、基材へのバリア層又はコーティングの接着性を向上させるように接着層に適用することができる。

【0066】

結合コーティング又は層の別の機能が発見された。すなわち、バリアコーティング又は層の下側に適用された結合コーティング又は層は、バリアコーティング又は層の上側に適用されたｐＨ保護オルガノ－シロキサンコーティング又は層の機能を向上させることができる。

【0067】

結合コーティング又は層は、ＳｉＯｘＣｙ（ｘは０．５～２．４であり、ｙは０．６～３である）から構成され、それを含み、又は本質的にそれからなり得る。別法として、原子比を、式ＳｉｗＯｘＣｙとして表わすことができる。結合コーティング又は層におけるＳｉ、Ｏ及びＣの原子比は、いくつかの選択肢として、
Ｓｉ １００：Ｏ ５０～１５０：Ｃ ９０～２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．５～１．５、ｙ＝０．９～２）
Ｓｉ １００：Ｏ ７０～１３０：Ｃ ９０～２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．７～１．３、ｙ＝０．９～２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０～１２０：Ｃ ９０～１５０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．８～１．２、ｙ＝０．９～１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０～１２０：Ｃ ９０～１４０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９～１．２、ｙ＝０．９～１．４）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ９２～１０７：Ｃ １１６～１３３（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９２～１．０７、ｙ＝１．１６～１．３３）
であり得る。

【0068】

原子比は、ＸＰＳによって決定することができる。したがって、ＸＰＳによって測定されないＨ原子を考慮すると、結合コーティング又は層は、１つの態様では、式ＳｉｗＯｘＣｙＨｚ（又はその等価の式ＳｉＯｘＣｙ）を有し、たとえば、そこでは、ｗは１であり、ｘは約０．５～約２．４であり、ｙは約０．６～約３であり、ｚは約２～約９である。したがって、典型的には、結合コーティング又は層は、炭素と酸素とケイ素と合計を１００％ととして標準化された、３６％～４１％の炭素を含む。

【0069】

本明細書で定義する任意の実施形態に対するバリアコーティング又は層は（特定の場合において別段の指定がない限り）、任意選択的に、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に示されているようなＰＥＣＶＤによって適用されるコーティング又は層である。バリアコーティングは、好ましくは、「ＳｉＯｘ」コーティングとして特徴付けられ、そこでは、酸素原子対ケイ素原子の比であるｘは、約１．５～約２．９である。ＳｉＯｘ又は他のバリアコーティング又は層の厚さは、たとえば、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定することができ、その組成は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定することができる。バリア層は、酸素、二酸化炭素、水蒸気又は他の気体（たとえば、コンテナ壁が作製されるポリマーの残留モノマー）がコンテナに入らないようにし、且つ／又は薬剤材料がコンテナ壁に又はそれを通して浸出しないようにするのに、有効である。

【0070】

本出願人は、ＳｉＯｘのバリア層又はコーティングが、いくつかの流体、たとえば約５を超えるｐＨを有する水性組成物によって、腐食又は溶解されることが分かった。化学気相成長によって適用されるコーティングは、非常に薄い（数十～数百ナノメートル厚さ）である可能性があるため、腐食速度が比較的遅くても、バリア層の有効性を除去するか、又は、製品パッケージの所望の保存期間よりも短い時間でバリア層の有効性を低下させる可能性がある。これは、特に、液体薬剤組成物に関し問題であり、それは、それらの多くが約７のｐＨを有し、又はより広範には、血液及び他のヒト又は動物の体液のｐＨと同様の５～９の範囲のｐＨを有するためである。医薬品のｐＨが高いほど、ＳｉＯｘコーティングをより急速に腐食又は溶解させる。任意選択的に、この問題は、バリアコーティング若しくは層、又は他のｐＨ感受性材料を、ｐＨ保護オルガノ－シロキサンコーティング又は層によって保護することによって、対処することができる。

【0071】

任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層は、ＳｉｗＯｘＣｙＨｚ（又はその等価の式ＳｉＯｘＣｙ）又はＳｉｗＮｘＣｙＨｚ（又はその等価の式ＳｉＮｘＣｙ）から構成されるか、それを含むか、又は本質的にそれからなり得る。Ｓｉ：Ｏ：Ｃ又はＳｉ：Ｎ：Ｃの原子比は、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）によって決定することができる。したがって、Ｈ原子を考慮すると、ｐＨ保護コーティング又は層は、１つの態様では、式ＳｉｗＯｘＣｙＨｚ、又はその等価の式ＳｉＯｘＣｙ（たとえば式中、ｗは１であり、ｘは約０．５～約２．４であり、ｙは約０．６～約３であり、ｚは約２～約９である）を有することができる。

【0072】

典型的には、式ＳｉｗＯｘＣｙとして表わされるように、Ｓｉ、Ｏ及びＣの原子比は、いくつかの選択肢として、
Ｓｉ １００：Ｏ ５０～１５０：Ｃ ９０～２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．５～１．５、ｙ＝０．９～２）
Ｓｉ １００：Ｏ ７０～１３０：Ｃ ９０～２００（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．７～１．３、ｙ＝０．９～２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０～１２０：Ｃ ９０～１５０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．８～１．２、ｙ＝０．９～１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０～１２０：Ｃ ９０～１４０（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９～１．２、ｙ＝０．９～１．４）
Ｓｉ １００：Ｏ ９２～１０７：Ｃ １１６～１３３（すなわちｗ＝１、ｘ＝０．９２～１．０７、ｙ＝１．１６～１．３３）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ８０～１３０：Ｃ ９０～１５０
である。

【0073】

別法として、オルガノ－シロキサンコーティング又は層は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定されるように、炭素、酸素及びケイ素の合計を１００％ととして標準化された、５０％未満の炭素及び２５％を超えるケイ素の原子濃度を有することができる。別法として、原子濃度は、２５～４５％の炭素、２５～６５％のケイ素、及び１０～３５％の酸素である。別法として、原子濃度は、３０～４０％の炭素、３２～５２％のケイ素、及び２０～２７％の酸素である。別法として、原子濃度は、３３～３７％の炭素、３７～４７％のケイ素、及び２２～２６％の酸素である。

【0074】

任意選択的に、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定されるように、炭素、酸素及びケイ素の合計を１００％ととして標準化された、ｐＨ保護コーティング又は層における炭素の原子濃度は、有機ケイ素前駆体の原子式における炭素の原子濃度よりも大きい場合がある。たとえば、炭素の原子濃度が１～８０原子百分率だけ、別法として１０～７０原子百分率だけ、別法として２０～６０原子百分率だけ、別法として３０～５０原子百分率だけ、別法として３５～４５原子百分率だけ、別法として３７～４１原子百分率だけ上昇する実施形態が企図される。

【0075】

任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層における炭素対酸素の原子比は、有機ケイ素前駆体と比較して高くなる可能性があり、且つ／又は、酸素対ケイ素の原子比は、有機ケイ素前駆体と比較して低くなる可能性がある。

【0076】

任意の実施形態によるｐＨ保護コーティングの例示的な実験的組成は、ＳｉＯ_1.3Ｃ_0.8Ｈ_3.6である。

【0077】

任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層は、ＰＥＣＶＤで適用されたコーティングを含み、本質的にそれからなり、又はそれからなる。

【0078】

任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層は、シランを含み、本質的にそれからなり、又はそれからなる前駆体を採用することによって適用される。任意選択的に、任意の実施形態において、シラン前駆体は、非環状又は環状シランのうちの任意の１つ又は複数を含み、本質的にそれからなり、又はそれからなり、任意選択的に、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２－Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、又はオクタメチルシクロテトラシラン、又はテトラメチルシクロテトラシランのうちの任意の１つ又は複数を含み、本質的にそれらからなり、又はそれらからなる。

【0079】

任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層は、ＰＥＣＶＤで適用された非晶質又はダイヤモンドのような炭素を含み、本質的にそれからなり、又はそれからなる。任意選択的に、任意の実施形態において、非晶質又はダイヤモンドのような炭素は、炭化水素前駆体を使用して適用される。任意選択的に、任意の実施形態において、炭化水素前駆体は、飽和又は不飽和である直鎖、分岐又は環状アルカン、アルケン、アルカジエン又はアルキン、たとえばアセチレン、メタン、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、ｎ－ブタン、ｉ－ブタン、ブタン、プロピン、ブチン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、又はこれらのうちの２つ以上の組合せを含み、本質的にそれらからなり、又はそれらからなる。任意選択的に、任意の実施形態において、非晶質又はダイヤモンドのような炭素コーティングは、０．１％～４０％、別法として０．５％～１０％、別法として１％～２％、別法として１．１～１．８％水素原子百分率を有する。

【0080】

任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層は、ＰＥＣＶＤで適用されたＳｉＮを含み、本質的にそれからなり、又はそれからなる。任意選択的に、任意の実施形態において、ＰＥＣＶＤで適用されたＳｉＮは、シラン及び窒素含有化合物を前駆体として使用して適用される。任意選択的に、任意の実施形態において、シランは、非環状又は環状シランであり、任意選択的に、シラン、トリメチルシラン、テトラメチルシラン、Ｓｉ２－Ｓｉ４シラン、トリエチルシラン、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、オクタメチルシクロテトラシラン、又はこれらのうちの２つ以上の組合せを含み、本質的にそれらからなり、又はそれらからなる。任意選択的に、任意の実施形態において、窒素含有化合物は、窒素ガス、亜酸化窒素、アンモニア又はシラザンのうちの任意の１つ又は複数を含み、本質的にそれらからなり、又はそれらからなる。任意選択的に、任意の実施形態において、シラザンは、直鎖シラザン、たとえばヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン（ｐｏｌｙｓｉｌｓｅｓｑｕｉａｚａｎｅ）、又はこれらのうちの２つ以上の組合せを含み、本質的にそれからなり、又はそれからなる。

【0081】

任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層用のＰＥＣＶＤは、酸化ガスが実質的に存在しない又は完全に存在しない状態で実施される。任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層用のＰＥＣＶＤは、キャリアガスが実質的に存在しないか又は完全に存在しない状態で実施される。

【0082】

任意選択的に、ｐＨ保護コーティング又は層、ＳｉＯｘＣｙＨｚのＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、０．７５を上回る、通常約１０００～１０４０ｃｍ^-1の間にあるＳｉ－Ｏ－Ｓｉ対称伸縮ピーク（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ ｓｔｒｅｔｃｈ ｐｅａｋ）の最大振幅と、通常約１０６０～約１１００ｃｍ^-1の間にあるＳｉ－Ｏ－Ｓｉ非対称伸縮ピーク（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｔｒｅｔｃｈ ｐｅａｋ）の最大振幅との比を有する。別法として、任意の実施形態において、この比は、少なくとも０．８、又は少なくとも０．９、又は少なくとも１．０、又は少なくとも１．１、又は少なくとも１．２であり得る。別法として、任意の実施形態において、この比は、最大で１．７、又は最大で１．６、又は最大で１．５、又は最大で１．４、又は最大で１．３であり得る。代替的な実施形態として、ここで述べた任意の最小比を、ここで述べた任意の最大比と組み合わせることができる。

【0083】

任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層は、液体充填が存在しない状態で、油分を含んでいない外観を有する。この外観は、場合によっては、有効ｐＨ保護コーティング又は層を、場合よっては油分の多い（すなわち光沢のある）外観を有するように観察された（たとえば、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているような）潤滑性層から区別するように観察された。

【0084】

ｐＨ保護コーティング又は層は、任意選択的に、非環状シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン、シラトラン、シルクアシラトラン（ｓｉｌｑｕａｓｉｌａｔｒａｎｅ）、シルプロアトラン（ｓｉｌｐｒｏａｔｒａｎｅ）、アザシラトラン（ａｚａｓｉｌａｔｒａｎｅ）、アザシルクアシアトラン（ａｚａｓｉｌｑｕａｓｉａｔｒａｎｅ）、アザシルプロアトラン（ａｚａｓｉｌｐｒｏａｔｒａｎｅ）、又はこれら前駆体のうちの任意の２つ以上の組合せを含む前駆体供給物のプラズマ化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）によって適用することができる。こうした使用に企図されるいくつかの特定の非限定的な前駆体としては、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）が挙げられる。

【0085】

他の前駆体及び方法を使用して、ｐＨ保護コーティング若しくは層又は不動態化処理を適用することができる。たとえば、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）を前駆体として使用することができる。ＨＭＤＺには、その分子構造に酸素を含有しないという利点がある。この不動態化処理は、ＨＭＤＺによるＳｉＯｘバリア層の表面処理であると考えられる。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解の速度を低下させ且つ／又は分解をなくすために、コーティングを不動態化しなければならない。ＨＭＤＺによる表面の不動態化（及び、任意選択的に、ＨＭＤＺ由来のコーティングのいくつかの単層の適用）により、溶解に対して表面が強化され、分解が低減すると考えられる。ＨＭＤＺは、二酸化ケイ素コーティングに存在する－ＯＨ部位と反応し、ＮＨ₃を発生させるとともに、Ｓ－（ＣＨ₃）₃をケイ素に結合すると考えられる（水素原子が発生するとともに、ＨＭＤＺからの窒素と結合して、ＮＨ₃を生じると考えられる）。

【0086】

ｐＨ保護コーティング又は層を適用する別の方法は、ｐＨ保護コーティング又は層として、非晶質炭素若しくはフルオロカーボンコーティング、又はこれら２つの組合せを適用することである。

【0087】

非晶質炭素コーティングは、プラズマ重合のために、飽和炭化水素（たとえばメタン又はプロパン）又は不飽和炭化水素（たとえばエチレン、アセチレン）を前駆体として使用するＰＥＣＶＤによって形成することができる。フルオロカーボンコーティングは、フルオロカーボン（たとえば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン）から導出することができる。いずれのタイプのコーティング、又はそれら両方の組合せも、真空ＰＥＣＶＤ又は大気圧ＰＥＣＶＤによって堆積させることができる。非晶質炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングはシラノール結合を含まないため、非晶質炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングは、シロキサンコーティングよりも良好なＳｉＯｘバリア層の不動態化をもたらすと考えられる。

【0088】

さらに、フルオロシリコン前駆体を使用して、ＳｉＯｘバリア層の上にｐＨ保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。これは、前駆体としてヘキサフルオロシラン等のフッ素化シラン前駆体と、ＰＥＣＶＤプロセスとを使用することによって、実施することができる。その結果生じるコーティングはまた、非湿潤性コーティングであると期待される。

【0089】

ＳｉＯｘバリア層を保護又は不動態化するために考えられるさらに別のコーティングモダリティは、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂を使用してバリア層をコーティングすることである。たとえば、バリアコーティング部分を、流体ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂の溶融物、溶液又は分散物においてディップコーティングし、６０～１００℃の温度でオートクレーブ処理又は他の加熱によって硬化させることができる。ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、ｐＨ５～８の水性環境において優先的に使用することができると考えられ、これは、こうした樹脂が、そのｐＨ範囲において、紙において高い湿潤強度をもたらすことが知られているためである。湿潤強度は、長期間、完全に水に浸漬される紙の機械的強度を維持する能力であるため、ＳｉＯｘバリア層上のポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水性媒質での溶解に対して同様の提供を有すると考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂は、紙に対して潤滑性の向上を与えるため、同様に、たとえば、ＣＯＣ又はＣＯＰで作製された熱可塑性面にコーティングの形態の潤滑性をもたらすことも考えられる。

【0090】

ＳｉＯｘ層を保護するさらに別の手法は、ｐＨ保護コーティング又は層として、ポリフルオロアルキルエーテルの液体適用コーティングを塗布し、続いてｐＨ保護コーティング又は層を大気プラズマ硬化させることである。たとえば、商標ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）で実施されるプロセスを使用して、同様に潤滑性をもたらすｐＨ保護コーティング又は層を提供することができることが企図される。

【0091】

したがって、本発明の一態様による熱可塑性容器壁用のｐＨ保護コーティングは、以下：式ＳｉＯｘＣｙＨｚ（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定されるように、０～０．５、別法として０～０．４９、別法として０～０．２５であり、ｙは、ＸＰＳによって測定されるように、約０．５～約１．５、別法として約０．８～約１．２、別法として約１であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分析法（ＲＢＳ）によって、別法として水素前方散乱分析法（ＨＦＳ）によって測定されるように、０～２である）を有する、プラズマ化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）で適用されたコーティング、又は、ＰＥＣＶＤで適用された非晶質若しくはダイヤモンドのような炭素、ＣＨｚ（式中、ｚは０～０．７、別法として０．００５～０．１、別法として０．０１～０．０２である）、又は、ＰＥＣＶＤで適用されたＳｉＮｂ（式中、ｂは、ＸＰＳによって測定されるように、約０．５～約２．１、別法として約０．９～約１．６、別法として約１．２～約１．４である）のうちの任意の１つを含み、本質的にそれからなり、又はそれからなり得る。

【0092】

任意選択的に、任意の実施形態において、上部表面処理又はコーティングは、バイアル表面の所定の薬物との適合性を最適化するように、ｐＨ保護層の上に適用される。こうした表面処理又はコーティングにより、バイアル壁上に、壁の上で少量の薬物を凍結乾燥させる可能性がある（それは見栄えが悪く、それにより製品が不合格になる可能性がある）液体のぶら下がりがなくなる。

【0093】

ＰＥＣＶＤ装置
結合コーティング若しくは層、バリアコーティング若しくは層、又はオルガノ－シロキサンコーティング若しくは層を含む、本明細書に記載するＰＥＣＶＤコーティング又は層のうちの任意のものを適用するのに好適なＰＥＣＶＤ装置は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書及び米国特許出願公開第２０１３０２９１６３２号明細書に図示され且つ記載されている。この装置は、任意選択的に、容器ホルダと、内部電極と、外部電極と、電源とを含む。容器ホルダ上に設置されている容器は、任意選択的にそれ自体の真空チャンバとしての役割を果たす、プラズマ反応チャンバを画定する。任意選択的に、真空源、反応性ガス源、ガス供給装置、又はこれらのうちの２つ以上の組合せを供給することができる。任意選択的に、閉鎖したチャンバを画定するようにポートに設置されている容器の内部に又はその内部からガスを移送する、必ずしも真空源を含まないガス排出管が設けられている。以下、図７を参照して、任意選択的なＰＥＣＶＤ装置及びコーティングを適用するそれの使用のさらなる詳細を示す。

【0094】

本目的に好適なＰＥＣＶＤ装置又はコーティングステーション１０６０は、容器ホルダ１０５０と、プローブ１１０８によって画定された内部電極と、外部電極１１６０と、電源１１６２とを含む。容器ホルダ１０５０に設置されているプリアセンブリ１０１２は、任意選択的に真空チャンバであり得るプラズマ反応チャンバを画定する。任意選択的に、真空源１０９８、反応性ガス源１１４４、ガス供給装置（プローブ１１０８）、又はこれらのうちの２つ以上の組合せを供給することができる。

【0095】

ＰＥＣＶＤ装置は、大気圧ＰＥＣＶＤに使用することができ、その場合、プリアセンブリ１０１２によって画定されたプラズマ反応チャンバは、真空チャンバとして機能する必要はない。

【0096】

容器ホルダ１０５０は、開口部上に設置されたプリアセンブリ１０１２内にガスを搬送するガス吸入ポートを備える。ガス吸入ポートは、たとえば、少なくとも１つのＯリング、又は一連の２つのＯリング、又は一連の３つのＯリングによって提供された、プローブ１１０８がガス吸入ポートに挿入されたときに円筒状プローブ１１０８に接して着座することができる摺動シールを有することができる。プローブ１１０８は、その先端部１１１０のガス送出ポートまで延在するガス吸入導管であり得る。図示する実施形態の先端部１１１０は、１種又は複数種のＰＥＣＶＤ反応物及び他の供給前駆体又はプロセスガスを提供するために、プリアセンブリ１０１２内の適切な深さに挿入することができる。

【0097】

図７は、たとえば、図示する実施形態のすべてによって使用可能であるコーティングステーション１０６０のさらなる任意選択的な詳細を示す。コーティングステーション１０６０は、その真空ライン１５７６に、圧力センサ１１５２に通じる主真空弁１５７４も有することができる。バイパスライン１５８０に、手動バイパス弁１５７８を設けることができる。通気弁１５８２が、通気口１４０４において流れを制御する。

【0098】

ＰＥＣＶＤガス又は前駆体源１１４４からの流量は、主反応物供給ライン１５８６を通る流量を調節する主反応性ガス弁１５８４によって制御することができる。ガス源１１４４の１つの構成要素は、前駆体を収容する有機ケイ素液体リザーバ１５８８であり得る。リザーバ１５８８の内容物は、任意選択的に、所望の流量を提供するように好適な長さで提供することができる、有機ケイ素毛細管ライン１５９０を通して引き出すことができる。有機ケイ素蒸気の流量は、有機ケイ素遮断弁１５９２によって制御することができる。液体リザーバ１５８８のヘッドスペース１６１４に圧力、たとえば、０～１５ｐｓｉ（０～７８ｃｍ．Ｈｇ）の範囲の圧力を、圧力ライン１６１８によってヘッドスペース１６１４に接続された加圧空気等の圧力源１６１６から印加して、大気圧（及びその変動）に依存しない反復可能な有機ケイ素液体送出を確立することができる。リザーバ１５８８を密閉することができ、毛細管接続部１６２０は、リザーバ１５８８の底部にあって、（ヘッドスペース１６１４からの加圧ガスではなく）純粋な有機ケイ素液体のみが毛細管チューブ１５９０を流れるのを確実にすることができる。有機ケイ素液体を蒸発させて有機ケイ素蒸気を形成することが必要であるか又は望ましい場合、有機ケイ素液体を、任意選択的に、周囲温度よりも高く加熱することができる。この加熱を達成するために、本装置は、有利には、前駆体リザーバの出口から容器内へのガス吸入口の可能な限り近くまで、加熱された送出ラインを含むことができる。たとえば、ＯＭＣＴＳを供給する場合、予熱が有用であり得る。

【0099】

酸化剤ガスタンク１５９４から、質量流量コントローラ１５９８によって制御されるとともに酸化剤遮断弁１６００が設けられている酸化剤供給ライン１５９６を介して、酸化剤ガスを提供することができる。

【0100】

任意選択的に、任意の実施形態において、特定の堆積プロセスに必要である場合、追加の材料を供給するために、１６０２等、他の前駆体、酸化剤及び／又はキャリアガスリザーバを設けることができる。１６０２等の各こうしたリザーバは、適切な供給ライン１６０４及び遮断弁１６０６を有することができる。

【0101】

処理ステーション１０６０は電極１１６０を含むことができ、電極１１６０は、処理中にプリアセンブリ１０１２内でプラズマを発生させるように電界を提供する高周波電源１１６２によって電力が供給される。この実施形態では、プローブ１１０８は、導電性とすることができ、接地することができ、したがって、プリアセンブリ１０１２内に対電極を提供する。別法として、任意の実施形態において、外部電極１１６０を接地することができ、プローブ１１０８を電源１１６２に直接接続することができる。

【0102】

外部電極１１６０は、概して円筒状であるか、又は概してＵ字型の長尺状のチャネルであり得る。各実施形態は、プリアセンブリ１０１２の周囲に近接して配置された、１つ又は複数の側壁と任意選択的に上端部１１６８とを有することができる。

【0103】

したがって、１つの任意選択的な態様において、本発明は、コンテナの内面に、たとえば上述したｐＨ保護コーティングの任意の実施形態であり得る、オルガノ－シロキサンコーティングを組み込むことができる。オルガノ－シロキサンコーティングは、コンテナの内壁に、又は多層コーティングセット、たとえば上述した３層コーティングセット上の最上層として、直接適用することができる。

【0104】

オルガノ－シロキサンコーティングは、任意選択的に複数の機能：（１）４～１０、任意選択的に５～９のｐＨを有する製剤から、下にある層又は下にあるポリマー基材を保護するｐＨ耐性層、（２）凝集、抽出性物質及び浸出を最小限にする薬物接触面、及び（３）タンパク質系薬物の場合、コンテナ表面でのタンパク質結合の低減を提供することができる。

【0105】

１つの実施形態では、結合又は接着コーティング又は層と、バリアコーティング又は層と、任意選択的にｐＨ保護層とは、接着コーティング又は層の適用とバリアコーティング又は層の適用との間、又は任意選択的に、バリアコーティング又は層の適用とｐＨ保護コーティング又は層の適用との間で真空を破壊することなく、同じ装置で適用される。プロセス中、内腔内は部分真空に引かれる。内腔内で部分真空を破壊されないように維持しながら、結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセスにより、ＳｉＯｘＣｙの結合コーティング又は層が適用される。結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセスは、コーティングを形成するのに好適なガスを供給しながら、内腔内にプラズマを発生させるのに十分な電力を印加することによって実施される。供給ガスは、直鎖シロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に不活性ガス希釈剤を含む。ｘ及びｙの値は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される通りである。次いで、内腔内で部分真空を破壊されないように維持しながら、プラズマを消滅させる。結果として、内面に、ｘが約０．５～約２．４であり、ｙが約０．６～約３であるＳｉＯｘＣｙの結合コーティング又は層が生成される。

【0106】

その後、プロセス中、内腔内で部分真空を破壊されないように維持しながら、バリアＰＥＣＶＤコーティングプロセスにより、バリアコーティング又は層が適用される。バリアＰＥＣＶＤコーティングプロセスは、ガスを供給しながら、内腔内にプラズマを発生させるために十分な電力を印加することによって実施される。供給ガスは、直鎖シロキサン前駆体及び酸素を含む。結果として、結合コーティング又は層と内腔との間に、ＸＰＳによって決定されるようにｘが１．５～２．９である、ＳｉＯｘのバリアコーティング又は層が生成される。

【0107】

次いで任意選択的に、内腔内で部分真空を破壊されないように維持しながら、プラズマを消滅させる。

【0108】

その後、さらなる選択肢として、ＳｉＯｘＣｙのｐＨ保護コーティング又は層を適用することができる。この式でも同様に、ｘは約０．５～約２．４であり、ｙは約０．６～約３であり、各々ＸＰＳによって決定される。ｐＨ保護コーティング又は層は、任意選択的に、ｐＨ保護ＰＥＣＶＤコーティングプロセスにより、バリアコーティング又は層と内腔との間に適用される。このプロセスは、直鎖シロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に不活性ガス希釈剤を含むガスを供給しながら、内腔内にプラズマを発生させるのに十分な電力を印加することを含む。

【0109】

次いで任意選択的に、内腔内で部分真空を破壊されないように維持しながら、プラズマを消滅させる。

【0110】

その後、さらなる選択肢として、ＳｉＯｘＣｙの潤滑性コーティング又は層を適用することができる。この式でも同様に、ｘは約０．５～約２．４であり、ｙは約０．６～約３であり、各々ＸＰＳによって決定される。潤滑性コーティング又は層は、任意選択的に、潤滑性ＰＥＣＶＤコーティングプロセスにより、ｐＨ保護コーティングの上部に適用される。このプロセスは、オルガノシロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に不活性ガス希釈剤を含むガスを供給しながら、内腔内にプラズマを発生させるのに十分な電力を印加することを含む。

【0111】

任意選択的に、任意の実施形態において、結合コーティング若しくは層、バリアコーティング若しくは層、及び／又はｐＨ保護コーティング若しくは層、及び／又は潤滑性コーティング、又はこれらのうちの２つ以上の任意の組合せを適用するＰＥＣＶＤプロセスは、内腔内にプラズマを発生させるようにパルス状電力（別法として、本明細書において同じ概念は「エネルギー」と称する）を印加することによって実施される。

【0112】

別法として、結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセス、バリアＰＥＣＶＤコーティングプロセス若しくはｐＨ保護ＰＥＣＶＤコーティングプロセス、又はこれらのうちの２つ以上の任意の組合せは、内腔内にプラズマを発生させるように連続的な電力を印加することによって実施することができる。

【0113】

本明細書に記載した３層コーティングは、単一有機ケイ素モノマー（ＨＭＤＳＯ）及び酸素の流量を調整し、また、各層の間のＰＥＣＶＤ発生電力を（いかなる２つの層の間の真空も破壊することなく）変更することにより、適用される。

【0114】

容器（たとえば、ＣＯＣ又はＣＯＰバイアル）は、容器ホルダの上に配置され、密閉され、容器内が真空に引かれる。真空に引いた後、前駆体、酸素及びアルゴンの供給ガスが導入され、その後、「プラズマ遅延」の最後に、１３．５６ＭＨｚの連続的な（すなわち、非パルス状の）ＲＦ電力がオンにされ、結合コーティング又は層が形成される。次いで、電力はオフにされ、ガス流量が調整され、プラズマ遅延後、第２層、すなわちＳｉＯｘバリアコーティング又は層のために電力がオンにされる。そして、これが第３層に対して繰り返された後、ガスは遮断され、真空シールは破壊され、容器ホルダから容器が取り除かれる。層は、結合、バリア、ｐＨ保護の順序で引き下ろされる。例示的なプロセス設定は、以下の表に示すようなものである。

【0115】

【表2】

【0116】

さらなる代替形態として、いくつかのステップに対してパルス状電力を使用することができ、他のステップに対して連続的な電力を使用することができる。たとえば、結合コーティング又は層、バリアコーティング又は層及びｐＨコーティング又は層から構成された３層コーティング又は層を準備するとき、結合ＰＥＣＶＤコーティングプロセス対して且つｐＨ保護ＰＥＣＶＤコーティングプロセスに対して具体的に企図される選択肢は、パルス状電力であり、対応するバリア層に対して企図される選択肢は、内腔内にプラス間を発生させる連続的な電力を使用することである。

【0117】

ＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層
任意選択的に、任意の実施形態において、全体が参照により本明細書に援用される本出願人の国際公開第２０１９／１９１２６９号パンフレットに記載されているように、バイアルは、その上に堆積したＰＥＣＶＤ水バリアコーティング又は層を含むことができる。こうした水バリア層は、特に、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）又は環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）から製造されたバイアルに対して必要なバリア特性を提供するのに有用である。ＣＯＣ及びＣＯＰは、非晶質ポリオレフィンであるため、透明である。ＣＯＰ／ＣＯＣは、概して、熱可塑性物質に対して優れた水バリア特性を有するが、湿気に対して過度に感受性の高い凍結乾燥された薬物を保管するためには十分な水バリア特性を有していない可能性がある。

【0118】

任意選択的に、任意の実施形態において、バイアルは、上述した３層コーティングセットに加えて又はそれに対する代替形態として、ＰＥＣＶＤ水バリア層を含むことができる。任意選択的に、任意の実施形態において、バイアルは、上述した３層コーティングセットの個々の層のうちの任意の１つ又は複数に加えて、ＰＥＣＶＤ水バリア層を含むことができる。

【0119】

ＰＥＣＶＤ水バリア層は、水バリアコーティング又は層前駆体を使用してバイアルの表面に適用される、８０～１８０度、任意選択的に８０度よりも大きく１８０度未満、任意選択的に９０度～１６０度、任意選択的に１００度～１５０度、任意選択的に１１０～１５０度の水接触角を有する。前駆体は、１分子あたり１～１０個、任意選択的に１～６個、任意選択的に２～６個の炭素原子と、４～２０個のフッ素原子とを有する、飽和又は不飽和、直鎖又は環状脂肪族フルオロカーボン前駆体、任意選択的にヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、テトラフルオロエチレン（Ｃ₂Ｆ₄）、ヘキサフルオロエタン（Ｃ₂Ｆ₆）、ヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）、オクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、パーフルオロヘキサン（Ｃ₆Ｆ₁₄）、パーフルオロ－２－メチル－２－ペンテン（Ｃ₆Ｆ₁₂）のうちの少なくとも１つを含む。前駆体は、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭化水素、たとえば、１～４個の炭素原子を有する低級アルカン、２～４個の炭素原子を有するアルケン若しくはアルキン、たとえば、アセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）若しくはメタン（ＣＨ₄）、任意選択的にアセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）、１～６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和ハイドロフルオロカーボン、又はそれらの任意の組合せをさらに含む。

【0120】

任意選択的に、任意の実施形態において、水バリア層は、３層コーティングと容器壁の内面との間にある。任意選択的に、任意の実施形態において、水バリア層は、容器又はバイアルのポリマー内面に直接堆積する。

【0121】

ここで、水バリア層及び任意選択的にさらなるコーティング（たとえば、結合層、バリア層及び／又はｐＨ保護層）を適用する任意選択的な方法について説明する。本方法は、容器壁の表面に隣接する領域を少なくとも部分的に排気して、部分的排気領域を形成するステップを含む。本方法は、部分的排気領域に水バリアコーティング又は層前駆体を供給するステップと、部分的排気領域内にプラズマを発生させて、排気領域に隣接する壁によって支持される水バリア層を形成するステップとをさらに含む。本方法は、水バリア層前駆体を供給するステップの前又は後に、３層コーティングセットの第１コーティング又は層のための前駆体ガスを部分排気領域に供給するステップと、部分排気領域内にプラズマを発生させて、排気領域に隣接する壁によって支持される３層コーティングセットのコーティング又は層を形成するステップとをさらに含む。任意選択的に、本方法は、３層コーティングセットの第１コーティングのために前駆体ガスを供給した後に、３層コーティングセットの第２コーティングのための前駆体ガスを部分排気領域に供給するステップと、部分排気領域内にプラズマを発生させて、排気領域に隣接する壁によって支持されるガスバリアコーティングセットの第２コーティング又は層を形成するステップとをさらに含む。任意選択的に、供給するステップのうちの少なくとも２つ又は３つの間で、排気領域内の真空は破壊されない。

【0122】

任意選択的に、水バリアコーティング又は層は、１ｎｍ～５００ｎｍ厚さ、任意選択的に１ｎｍ～３００ｎｍ厚さ、任意選択的に１ｎｍ～１００ｎｍ厚さ、任意選択的に１０ｎｍ～３００ｎｍ厚さ、任意選択的に５０ｎｍ～３００ｎｍ厚さ、任意選択的に５０ｎｍ～２００ｎｍ厚さである。

【0123】

任意選択的に、任意の実施形態において、水バリアコーティング又は層は、容器（又はバイアル）壁、任意選択的に、壁の内面及び／又は外面に直接接触する。

【0124】

任意選択的に、任意の実施形態において、水バリアコーティング又は層は、バイアルの内面上の３層コーティングセットの上に堆積する。任意選択的に、任意の実施形態において、３層コーティングセットは、バイアルの内面上の水バリアコーティング又は層の上に堆積する。任意選択的に、任意の実施形態において、バイアルは、３層コーティングセットなしに水バリア層を含む。任意選択的に、任意の実施形態において、バイアルは、水バリア層なしに３層コーティングセットを含む。

【0125】

任意選択的に、前駆体としてフルオロカーボンを使用して適用される水バリアコーティングに対して、典型的なコーティングプロセス条件は以下の通りである。
・電力周波数 １３．５６ＭＨｚ、
・前駆体：ヘキサフルオロプロピレン（Ｃ₃Ｆ₆）又はオクタフルオロシクロブタン（Ｃ₄Ｆ₈）、
・ガス流量：５～１０ｓｃｃｍ、
・キャリアガス流量：２～１０ｓｃｃｍ、
・基準圧力 ２０～３００ｍＴｏｒｒ、
・コーティング圧力：８０～９００ｍＴｏｒｒ、
・コーティング時間：５～３０秒。

【0126】

任意選択的に、前駆体として炭化水素を使用して適用される水バリアコーティングに対して、典型的なコーティングプロセス条件は以下の通りである。
・電力周波数 １３．５６ＭＨｚ、
・前駆体：アセチレン（Ｃ₂Ｈ₂）、
・ガス流量：１～１０ｓｃｃｍ、
・キャリアガス流量：２～５ｓｃｃｍ、
・基準圧力 ２０～３００ｍＴｏｒｒ、
・コーティング圧力：８０～９００ｍＴｏｒｒ、
・コーティング時間：５～３０秒。

【0127】

プラスチック（たとえば、ＣＯＣ又はＣＯＰ）バイアル上に水バリア層がある利点は、この層により、凍結乾燥された薬物がバイアル内において室温で保管され得る保存期間（たとえば、２年間）の間中、湿気の侵入が著しく防止されるということである。凍結乾燥された薬物は、水に対して過度に感受性が高く、したがって、水バリア層を利用して、薬物が湿気を吸収するのを防止することができる。

【0128】

本発明のさまざまな態様について、以下の実施例を参照してより詳細に例示するが、本発明は、以下の実施例に限定されるとみなされないことが理解されるべきである。

【実施例】

【0129】

実施例１
本発明の方法によって製造されたＣＯＰバイアル対ガラスバイアルにおける熱伝達変動
この実施例では、Ｓｃｈｏｔｔ ＧｍｂＨによる標準ガラスバイアルの熱伝達変動を、本出願人の実質的に平底のコーティングされたＣＯＰ１０ｍＬバイアルの熱伝達変動と比較した。ガラスバイアルは、図１の従来技術によるバイアル１０と実質的に同様の構成を有していた。この実施例は、こうした変動が、開示した概念の任意選択的な態様によって製造されたＣＯＰバイアルに対して、標準ガラスバイアルよりも著しく低いことを実証する。この相違は、標準ガラスバイアルと比較して、開示する概念の任意選択的な態様によるＣＯＰバイアルの質量、密度、壁厚さ及び基部の平坦性のばらつきがより低いことに起因する。実際の効果は、標準ガラスバイアルと比較して、本出願人の実質的に平底のＣＯＰバイアルに対して、凍結乾燥中のはるかに一貫した乾燥速度である。

【0130】

バイアルの熱伝達係数（Ｋｖ）は、バイアルの壁厚さ及び質量によって決まる。材料特性（たとえば、熱伝導率）もまた同様にこれに影響を与える可能性がある。バイアル基部の輪郭又は平坦性と、基部の棚（凍結乾燥中の起立面）との接触ともまた、熱効率に強い影響を与える。Ｓｃｈｏｔｔ ＧｍｂＨ製の標準バイアルを、開示する概念の任意選択的な実施形態によって製造された平底のＣＯＰバイアルと比較した。達成された結果に基づき、実質的に平底のバイアルにより、凍結乾燥中の熱伝達が改善されたと結論付けられた。熱伝達がより優れていることにより、ガラスバイアルと比較してより優れた凍結乾燥サイクル時間が可能になる。バイアルのバッチにわたるより一貫した質量及び密度によってもまた、より一貫した熱伝達を達成することができる。

【0131】

ガラスバイアルは、１１．７０８ｇ±０．０８５ｇの質量を有していた。本出願人の実質的に平底のコーティングされたＣＯＰバイアルは、６．７２６±０．００５ｇの質量を有していた。したがって、本出願人のバイアルは、ガラスバイアルよりも、バッチにわたり著しくより一貫した質量を有していた。この改善された質量一貫性は、本出願人のバイアルにおいて凍結乾燥のためにより一貫した熱伝達を提供するのに役立った。

【0132】

中心軸に沿った頂部から底部とは対照的に、中心軸の周囲の半径方向３６０°のバイアル側壁厚さの一貫性は、熱効率に影響を与える別の測定基準である。本出願人のコーティングされたＣＯＰ平底バイアルの外径をこのように測定し、ガラスバイアルと比較した。これらの測定比較の結果を図８に提供する。データが示すように、ガラスバイアルは、本出願人のＣＯＰバイアルよりも５倍大きい外径のばらつきを有していた。

【0133】

この実験で測定されたＫｖは、以下のように数学的に表される。

【数1】

式中、
ΔＨｓｕｂ＝６６０ｃａｌ／ｇ（Ｐｉｋａｌ １９８３論文から得られた）

【数2】

及び、ｄ＝２４ｍｍ、これはバイアル底部の外径である、
Ｔ_棚＝－５℃

【数3】

Ｔ_底部＝未知数（熱電対を用いて実験的に測定）

【0134】

いくつかの平底のコーティングされたＣＯＰバイアルのＫｖを、いくつかのＳｃｈｏｔｔガラスバイアルのＫｖに対して測定した。これらの測定の結果を以下の表に示す。

【0135】

【表3】

【0136】

図９は、この実験でバイアル内の薬剤を凍結乾燥した際のパラメータをグラフで表す。以下の表は、凍結乾燥中に喪失した水に関連する２つのタイプのバイアルの間のデータを比較する。

【0137】

【表4】

【0138】

この比較実験は、標準ガラスバイアルと比較してコーティングされた平底のＣＯＰバイアルバッチにおけるより一貫した熱伝達を示す。ガラスと比較した、ＣＯＰバイアルバッチ内のより一貫した乾燥速度も見い出された。比較のために、各タイプのバイアル内に、以下の成分：１ｍｇ／ｍｌ ＩＶＩｇ、１０ｍＭグリシン、５ｗ／ｖ％スクロース及び０．０２ｖ／ｖ％ポリソルベート２０を有する医薬製剤を保管した。残留ケーキ含水率は、ガラスバイアルでは０．６２±０．０９％であり、シリカコーティングＣＯＰバイアルでは０．６３±０．０７％であった。残留含水率（＜１％）、ケーキ外観、再構成時間及びモノマータンパク質回収は、両タイプのバイアルにおける凍結乾燥された調剤に対して同様であった。相違は、ガラスバイアルと比較してシリカコーティングされた平底のＣＯＰバイアル内で凍結乾燥された調剤における粒子レベルで観察された。開示する概念の任意選択的な実施形態によるコーティングされたＣＯＰバイアルは、ホウケイ酸塩ガラスバイアルと比較して、以下の特徴を提供する。すなわち、バッチ内のバイアル質量一貫性に起因してより一貫した熱伝達及び乾燥時間を促進し、凍結乾燥に対して同じ全体的なサイクル時間に適応し、同様のケーキ品質、再構成時間、モノマータンパク質回収をもたらし、壁残留物はもたらさない。

【0139】

本発明について、詳細に且つその具体的な例に関して説明したが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明においてさまざまな変形形態及び変更形態を作成することができることが明らかとなろう。

【図1】

【図1A】

【図2】

【図3】

【図3A】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】