特表2022-507293 | 知財ポータル「IP Force」

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特表2022-507293疎水性／親水性を調整可能なオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェア及びその製造方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-18

(54)【発明の名称】疎水性／親水性を調整可能なオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェア及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

B01J 13/02 20060101AFI20220111BHJP

A61K 47/34 20170101ALI20220111BHJP

A61K 8/89 20060101ALI20220111BHJP

A61K 8/00 20060101ALI20220111BHJP

【ＦＩ】

B01J13/02

A61K47/34

A61K8/89

A61K8/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021525786

(86)(22)【出願日】2019-11-12

(85)【翻訳文提出日】2021-07-07

(86)【国際出願番号】 CA2019051605

(87)【国際公開番号】W WO2020097717

(87)【国際公開日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】62/760,413

(32)【優先日】2018-11-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521163477

【氏名又は名称】シリサイクルインコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋真二

(74)【代理人】

【識別番号】100108903

【弁理士】

【氏名又は名称】中村和広

(74)【代理人】

【識別番号】100128495

【弁理士】

【氏名又は名称】出野知

(74)【代理人】

【識別番号】100146466

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋正俊

(72)【発明者】

【氏名】リリアボシャン－ソルゴー

(72)【発明者】

【氏名】フランソワベラン

(72)【発明者】

【氏名】メルイエムブシュシャ

(72)【発明者】

【氏名】デルフィーヌデスプランティエ－ジスカール

(72)【発明者】

【氏名】シモンジレ

(72)【発明者】

【氏名】ミシェルモラン

(72)【発明者】

【氏名】バレリカパンダラス

(72)【発明者】

【氏名】シアオウェイウー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4G005

【Ｆターム（参考）】

4C076AA61

4C076BB01

4C076EE27

4C076FF31

4C083AD151

4G005AA04

4G005AB06

4G005AB25

4G005BA12

4G005BB02

4G005DA05Y

4G005DA05Z

4G005DB12X

4G005DD47Y

4G005DD47Z

4G005DD52Z

4G005DD54Z

4G005DD56Z

4G005DD69Z

4G005DD75Z

4G005EA01

4G005EA03

(57)【要約】

本開示は、活性物質／ペイロード有り又は無しの疎水性／親水性の調節可能なオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェア、及びそれらを作製するための界面活性剤を含まないワンポット多用途プロセスに関する。オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアの疎水性／親水性を調整することによって、その放出を制御することができる。調整プロセスは、ｉ０）加水分解媒体中で１種以上のシリカ前駆体を別々に加水分解する工程；ｉ１）予備加水分解された前駆体を合わせる工程；又はｉ２）揮発性溶媒の一部又は全部を除去する工程；又はｉ３）親水性溶媒を含む分散相を調製して分散相を提供する工程；ｉ４）連続相中で界面活性剤の非存在下で、工程ｉ１）、ｉ２）、又はｉ３）の分散相を乳化して、油中水型エマルジョンを提供する工程；ｉ５）前記エマルジョンに縮合触媒を添加して前記ナノ／マイクロスフェアを提供する工程を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の工程を含むオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアの製造方法：
ｉ０）加水分解媒体中で１種以上のシリカ前駆体を別々に加水分解して、１種以上の予備加水分解シリカ前駆体を提供する工程；
ｉ１）工程ｉ０）の予備加水分解シリカ前駆体を合わせて、合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；
ｉ２）前記合わせた予備加水分解シリカ前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合されたシリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；
ｉ３）工程ｉ１）で得られた合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む前記分散相に親水性溶媒を加えることにより、又は工程ｉ２）で得られた予備縮合シリカ前駆体を含む前記分散相に親水性溶媒を加えることにより、親水性溶媒を含む分散相を調製する工程；
ｉ４）連続相中で界面活性剤の非存在下で、工程ｉ１）、ｉ２）、又はｉ３）の分散相を乳化して、油中水型エマルジョンを提供する工程；
ｉ５）縮合触媒を工程ｉ４）のエマルジョンに添加して、前記オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアを提供する工程。

【請求項2】

前記シリカ前駆体が式Ｒ_４－ｘＳｉ（Ｌ）_ｘ又は式（Ｌ）_３Ｓｉ－Ｒ'－Ｓｉ（Ｌ）_３を有する請求項１に記載の方法であって、ここで、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール、アルキルアリール基としてのモノシリル化残基であり、これは、ハロゲン原子、グリシジルオキシ－、－ＯＨ、－ＳＨ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、－Ｎ（Ｒ_ａ）_２、－Ｎ^＋（Ｒ_ａ）_３により任意選択的に置換され；
Ｌは、ハロゲン、又はアセトキシド－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、又はアルコキシドＯＲ_ａ基であり；
Ｒ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール、アルキルアリール基としての二シリル化残基であり、これは、ハロゲン原子、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｎ（Ｒ_ａ）_２、－Ｎ^＋（Ｒ_ａ）_３により任意選択的に置換され；
Ｒ_ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール、及びアルキルアリールであり得；そして
Ｘは、１～４の整数、又はＸは１～３の整数である、上記方法。

【請求項3】

前記連続相に不溶性の活性物質／ペイロードが、工程（ｉ１）で、前記合わせた予備加水分解シリカ前駆体に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記連続相に不溶性の活性物質／ペイロードが、工程（ｉ２）で、前記予備縮合シリカ前駆体に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記連続相に不溶性の活性物質／ペイロードが、工程（ｉ３）で、前記分散相に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記連続相に不溶性の活性物質／ペイロードが、工程（ｉ４）で、前記連続相に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記連続相に不溶性の活性物質／ペイロードが、工程（ｉ４）で、前記エマルジョンに添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記連続相に不溶性の活性物質／ペイロードが、工程（ｉ５）で、前記縮合触媒に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記連続相に不溶性である前記活性物質／ペイロードが、液体状態の親水性分子である、請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記連続相に不溶性である前記活性物質／ペイロードが、固体状態の親水性分子である、請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記連続相に不溶性である前記活性物質／ペイロードが、化粧品、薬用化粧品、又は医薬化合物である、請求項３～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記連続相に不溶性である前記活性物質／ペイロードが、５－フルオロウラシルである、請求項３～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記連続相に不溶性である前記活性物質／ペイロードが、糖又は誘導体である、請求項３～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

非焼成、アモルファスであり、界面活性剤を含まない、サブミクロンからミクロンサイズの粒子であって、任意選択的に活性物質／ペイロードを含む粒子である、オルガノシロキサンからなるネットワークを含むオルガノシロキサン球形ナノ／マイクロスフェア。

【請求項15】

サブミクロンからミクロンサイズであり；
Ｎ_２物理吸着によって測定される細孔容積、細孔直径、及び比表面積によって評価されるように多孔性であり；
接触角測定によって評価される外部表面疎水性／親水性特性は、前記接触角が９０°よりも小さい場合は親水性であり、又は前記接触角が９０°よりも大きい場合は疎水性であり、又は前記接触角が８５°～９５°の場合は、バランスが取れている疎水性である、請求項１４に記載のオルガノシロキサン球形ナノ／マイクロスフェア。

【請求項16】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法により調製されたオルガノシロキサン球形ナノ／マイクロスフェア。

【請求項17】

請求項３～１３のいずれか１項に記載の方法により、前記活性物質／ペイロードを前記ナノ／マイクロスフェアに取り込むことを含む、請求項１４、１５、又は１６に記載のナノ／マイクロスフェア全体に活性物質／ペイロードをその場で隔離するための方法。

【請求項18】

請求項１４、１５、又は１６に記載のナノ／マイクロスフェアに前記活性物質／ペイロードを取り込むことを含むか、又は請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法によって、前記活性物質／ペイロードを取り込むことを含む、活性物質／ペイロードの放出を調節するための方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、活性物質／ペイロード有り又は無しの疎水性／親水性の調節可能なオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェア、及びそれを製造するための方法に関する。その放出は、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアの疎水性／親水性を調整することによって制御することができる。

【背景技術】

【0002】

活性物質／ペイロードの隔離は、揮発性の低減、不快な臭いの遮蔽、不安定なペイロードの保護、活性物質の早期放出の防止、ペイロード解放のより良好な取り扱いとより良好な制御の達成などの、この技術のいくつかの付随する魅力的な特性のために、過去数十年間ますます多くの産業部門で、異なる目的（例えば、製薬、化粧品、食品、建設、農業、触媒作用）のために広く適応されてきた。

【0003】

オルガノシロキサン材料は、その固有の利点、例えば化学的不活性、機械的堅牢性、制御可能な形態、調整可能な多孔度、及び多様な機能のために、特に興味深い。さらに、オルガノシロキサン材料はＧＲＡＳ（すなわち「一般に安全と認められる（Generally Recognized As Safe）」）と考えられている。

【発明の概要】

【0004】

１つの態様において、以下の工程を含むオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアの製造方法が提供される：
ｉ０）加水分解媒体中で１種以上のシリカ前駆体を別々に加水分解して、１種以上の予備加水分解シリカ前駆体を提供する工程；
ｉ１）工程ｉ０）の予備加水分解されたシリカ前駆体を合わせて、合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；又は
ｉ２）前記合わせた予備加水分解シリカ前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合されたシリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；又は
ｉ３）工程ｉ１）で得られた合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む前記分散相に親水性溶媒を加えることにより、又は工程ｉ２）で得られた予備縮合シリカ前駆体を含む前記分散相に親水性溶媒を加えることにより、前記親水性溶媒を含む分散相を調製する工程；
ｉ４）連続相中で界面活性剤の非存在下で、工程ｉ１）、ｉ２）、又はｉ３）の分散相を乳化して、油中水型エマルジョンを提供する工程；
ｉ５）縮合触媒を工程ｉ４）のエマルジョンに添加して、前記オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアを提供する工程。

【0005】

さらなる態様において、非焼成、アモルファスであり、界面活性剤を含まない、サブミクロンからミクロンサイズの粒子であって、任意選択的に活性物質／ペイロードを含む粒子である、オルガノシロキサンからなるネットワークを含むオルガノシロキサン球形ナノ／マイクロスフェアが提供される。

【0006】

さらに別の態様において、前記活性物質／ペイロードを本明細書で定義されるナノ／マイクロスフェアに取り込むか、又は前記活性物質／ペイロードを本明細書で定義されるプロセスに取り込むことを含む、活性物質／ペイロードの放出を調節するための方法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0007】

図面に対応する例の図は、以下のように列記される：

【図1】マイクロスフェアの例のＳＥＭ画像：Ａ）実施例１－１（スケールバー＝２００μｍ）、Ｂ）実施例１－２（スケールバー＝２００μｍ）、Ｃ）実施例１－３（スケールバー＝１０μｍ）。

【図2】マイクロスフェアの例のＳＥＭ画像：Ａ）実施例２－１（スケールバー＝２００μｍ）、Ｂ）実施例２－２（スケールバー＝１０μｍ）。

【図3】得られたマイクロスフェアの例のＳＥＭ画像。Ａ）実施例３（スケールバー＝４０μｍ）、Ｂ）実施例４（スケールバー＝２００μｍ）、Ｃ）実施例５（スケールバー＝１００μｍ）、Ｄ）実施例６－１（スケールバー＝５μｍ）、Ｅ）実施例６－２（スケールバー＝１０μｍ）、Ｆ）実施例７（スケールバー＝１０μｍ）、Ｇ）実施例８（スケールバー＝１０μｍ）、Ｈ）実施例９（スケールバー＝１００μｍ）、Ｉ）実施例１０（スケールバー＝３μｍ）、Ｊ）実施例１１（スケールバー＝４００μｍ）、Ｋ）実施例１２（スケールバー＝５μｍ）、Ｌ）実施例１３（スケールバー＝１００μｍ）、Ｍ）実施例１４（スケールバー＝２００μｍ）、Ｎ）実施例１５（スケールバー＝５００μｍ）、Ｏ）実施例１６（スケールバー＝１００μｍ）、Ｐ）実施例１７－１（スケールバー＝２００μｍ）、Ｑ）実施例１７－２（スケールバー＝１００μｍ）、Ｒ）実施例１７－３（スケールバー＝１００μｍ）、Ｓ）実施例１７－４（スケールバー＝１００μｍ）、Ｔ）実施例１８（スケールバー＝１００μｍ）。

【図4】接触角の写真。Ａ）実施例１５、Ｂ）実施例４、Ｃ）実施例５。

【図5】活性物質／ペイロードを含むマイクロスフェアの例のＳＥＭ画像。Ａ）実施例２０－１（スケールバー＝２００μｍ）、Ｂ）実施例２０－２（スケールバー＝１００μｍ）、Ｃ）実施例２０－３（スケールバー＝７０μｍ）。

【図6】活性物質／ペイロードを含むマイクロスフェアの例のＳＥＭ画像。Ａ）実施例２１－１（スケールバー＝１０μｍ）、Ｂ）実施例２１－２（スケールバー＝１００μｍ）、Ｃ）実施例２１－３（スケールバー＝１００μｍ）、Ｄ）実施例２１－４（スケールバー＝１００μｍ）。

【図7】活性物質／ペイロードを含むマイクロスフェアの例のＳＥＭ画像。Ａ）実施例２２－１（スケールバー＝１００μｍ）、Ｂ）実施例２２－２（スケールバー＝１０μｍ）、Ｃ）実施例２２－３（スケールバー＝１０μｍ）。

【図8】活性物質／ペイロード投入マイクロスフェアの例のＳＥＭ画像。Ａ）実施例２３－１（スケールバー＝１００μｍ）、Ｂ）実施例２３－２（スケールバー＝１０μｍ）。

【図9】活性物質／ペイロード投入マイクロスフェアの例のＳＥＭ画像。Ａ）実施例２４－１（スケールバー＝１０μｍ）、Ｂ）実施例２４－２（スケールバー＝５００μｍ）、ｃ）実施例２４－３（スケールバー＝１００μｍ）、Ｄ）実施例２４－４（スケールバー＝１０μｍ）、Ｅ）実施例２４－５（スケールバー＝５０μｍ）、Ｆ）実施例２４－６（スケールバー＝５０μｍ）、Ｇ）実施例２４－７（スケールバー＝５０μｍ）、Ｈ）実施例２４－８（スケールバー＝５０μｍ）、Ｉ）実施例２４－９（スケールバー＝１００μｍ）、Ｊ）実施例２４－１０（スケールバー＝１００μｍ）、Ｋ）実施例２５（スケールバー＝１２０μｍ））。

【図10】ｐＨ７（Ａ、Ｃ、及びＤ）及びｐＨ５．５（Ｂ）で開発されたマイクロスフェアからのウラシルの放出プロフィール。

【発明を実施するための形態】

【0008】

詳細な説明
本開示は、多目的なプロセスに関する。このプロセスは、１）ワンポットプロセスと、２）その場の活性物質／ペイロード投与／隔離法有り又は無しで、固体又は液体状態のオルガノシロキサン球形材料全体に有効成分を分布させることと、３）有効成分と適合性のある、予備加水分解／予備縮合シリカ前駆体の調整可能な疎水性／親水性と、及び４）オルガノシロキサン球形材料の外面及び内面の疎水性及び親水性を調整することにより、活性物質／ペイロード放出パラメーターを制御することとを、提供する。

【0009】

本明細書のプロセスは界面活性剤なしで実施される。界面活性剤は、追加の洗浄工程の必要性と、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェア中に残っている潜在的な残留汚染のために、一連の欠点を示す。従って、界面活性剤の使用には追加のコスト／製造時間が必要である。

【0010】

界面活性剤は、シロキサンネットワーク（Ｓｉ－Ｏ－Ｓｉを形成する）結合に関与しない任意の薬剤であると理解される。本明細書で使用される特定のシリカ前駆体は両親媒性部分を有し得るが、しかしながら、これらはシロキサンネットワークの作成に参加するため、本明細書のプロセスから除外されない。

【0011】

本プロセス及びオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、両親媒性シラン以外の界面活性剤を含まない。

【0012】

本明細書のプロセスは、好ましくは高い剪断力又は分散力の下で実施される。

【0013】

本明細書で使用される「シリカ前駆体」は、式Ｒ_４－ｘＳｉ（Ｌ）_ｘ又は式（Ｌ）_３Ｓｉ－Ｒ'－Ｓｉ（Ｌ）_３の化合物を指し、ここで、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール、アルキルアリール基としてのモノシリル化残基であり、これは、ハロゲン原子、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｎ（Ｒ_ａ）_２、－Ｎ^＋（Ｒ_ａ）_３、－Ｐ（Ｒ_ａ）_２により任意選択的に置換される；
Ｒ_ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール、及びアルキルアリールでもよい；
Ｌは、ハロゲン、又はアセトキシド－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、又はアルコキシドＯＲ_ａ基である；
Ｘは、１～４の整数である；そして
Ｒ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール、アルキルアリール基としての二シリル化残基であり、これは、ハロゲン原子、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｎ（Ｒ_ａ）_２、－Ｎ^＋（Ｒ_ａ）_３、－Ｐ（Ｒ_ａ）_２により任意選択的に置換される。
１つの実施態様において、シリカ前駆体Ｒ_４－ｘＳｉ（Ｌ）_ｘ又は（Ｌ）_３Ｓｉ－Ｒ'－Ｓｉ（Ｌ）_３は、例えばテトラアルコキシドシラン、モノアルキル－トリアルコキシシラン、又はジアルキルジアルコキシシラン、又はビス－トリアルコキシ架橋シランなどのシリコンアルコキシドである。さらなる態様において、シリカ前駆体は、シリコンアルコキシドの混合物、例えばテトラアルコキシシラン、及び／又はモノアルキル－トリアルコキシシラン、及び／又はジアルキル－ジアルコキシシラン、及び／又はビス－トリアルコキシ架橋シランである。

【0014】

１つの実施態様において、モノアルキルトリアルコキシシランＲＳｉ（Ｌ）_３は、１～１８個の炭素原子の線状又は分岐基であるモノアルキルを含み、トリアルコキシはトリエトキシ又はトリメトキシ基である。

【0015】

１つの実施態様において、ジアルキルジアルコキシシランＲ_２Ｓｉ（Ｌ）_２は、１～１８個の炭素原子の線状又は分岐基であるジアルキルを含み、ジアルコキシはジエトキシ又はジメトキシ基である。

【0016】

１つの実施態様において、トリアルキルモノアルコキシシランＲ_３Ｓｉ（Ｌ）は、１～１８個の炭素原子の線状又は分岐基であるトリアルキルを含み、モノアルコキシはモノエトキシ又はモノメトキシ基である。

【0017】

１つの実施態様において、トリアルコキシ架橋シラン（Ｌ）_３Ｓｉ－Ｒ'－Ｓｉ（Ｌ）_３は、２～１８個の炭素原子の架橋した線状アルキル又はアルケニル基を含み、トリアルコキシはトリエトキシ又はトリメトキシ基である。

【0018】

本開示で使用される加水分解媒体は、シリカ前駆体の加水分解から生成されるシラノール官能基Ｓｉ－ＯＨの形成を促進するであろう。そのような媒体の例には、水性媒体、例えばエタノール又はＴＨＦなどの水混和性有機溶媒と任意選択的に混合される水、及びＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３などの無機酸が含まれる。好ましくは加水分解媒体の濃度は、約０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．０５ｍｏｌ／Ｌであり、優先的には無機酸はＨＣｌである。

【0019】

縮合触媒は、重縮合を促進してシロキサンＳｉ－Ｏ－Ｓｉ結合を形成することが当技術分野で知られている任意の試薬を指し、これは懸濁液中で最終ｐＨ約９．０～１１．５を達成する。縮合触媒は、限定されるものではないが、ＮＨ_４ＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、ＮａＦ、ＫＦ、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＯＨ、ＴＭＡＯＨ、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、プリメン、Ｌ－リジン、アミノプロピルシランでもよい。

【0020】

１つの実施態様において、縮合触媒は濃ＮＨ_４ＯＨである。１つの実施態様において、縮合触媒はＮａＯＨである。

【0021】

本明細書で使用される「分散相」は、活性物質／ペイロード有り又は無しの、予備加水分解された、又は／及び予備縮合されたシリカ前駆体の混合物を意味する。予備加水分解シリカ前駆体は、加水分解媒体中でＲ_４－ｘＳｉ（Ｌ）_ｘ又は（Ｌ）_３Ｓｉ－Ｒ'－Ｓｉ（Ｌ）_３のＬ基を加水分解することによって得られる。予備縮合シリカ前駆体は、加水分解媒体中に存在する揮発性溶媒を蒸発させることにより、予備加水分解シリカ前駆体の部分的縮合によって得られる。分散相はまた１種以上の親水性溶媒を含み得る。

【0022】

本明細書で使用される「連続相」は、分散相と比較して反対の極性を有するため、逆相エマルジョン（油中水）を生成することが当技術分野で知られている溶媒を意味する。

【0023】

連続相は、限定されるものではないが、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン、２－ブタノン、トリクロロエチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、１，２－ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸ブチル、ｎ－ブタノール、ｎ－ペンタノールであり得る。１つの実施態様において、連続相は、優先的にはトルエン、キシレン、ヘキサン、又はシクロヘキサンである。

【0024】

１つの実施態様において、連続相と、予備加水分解／予備縮合シリカ前駆体を含む分散相との体積比は、５対５００、好ましくは１０対１００である。

【0025】

本明細書で使用される「エマルジョンプロセス」は、通常は非混和性である２種以上の液体を混合して、連続相の体積における液滴の分散（分散相）をもたらすために使用される実験室機器又は産業機器の一部に関連するプロセスをさす。好ましくは、ローターステーターホモジナイザー及び音波破壊器である。

【0026】

１つの実施態様において、ローターステーターホモジナイザーがエマルジョンプロセスに使用される。通常、ホモジナイザーの速度は約４，０００ｒｐｍ～２０，０００ｒｐｍである。好ましくは、約１２，０００ｒｐｍ又は２０，０００ｒｐｍである。

【0027】

１つの実施態様において、エマルジョンプロセスには音波破壊ホモジナイザーが使用される。一般的には、ホモジナイザー電動ポテンショメーターは約５０％～１００％であり、オン／オフサイクルは５０％～１００％の時間オンである。好ましくは、電力ポテンショメーターは約１００％で、サイクル時間の１００％でオンである。

【0028】

マイクロスフェアのサイズは、乳化法によって変更することができる。ローターステーターホモジナイザーは、平均直径が一般に１～２００μｍのマイクロスフェアの形成を誘導する。音波破壊器は、平均直径が一般に０．０５～１０μｍのナノスフェアの形成を誘導する。ナノ／マイクロスフェアのサイズは、他のパラメーター、例えば連続相と分散相の比率によって変更することができる。この比率が高いほど、ナノ／マイクロスフェアは小さくなる。ナノ／マイクロスフェアのサイズについては、ローターステーターホモジナイザーの速度又は音波破壊器の出力を考慮することが重要である。速度又は出力が高いほど、ナノ／マイクロスフェアは小さくなる。

【0029】

本明細書で使用される「活性物質／ペイロード」は、ナノ／マイクロスフェアに捕捉される対象化合物を指す。活性物質／ペイロードは、好ましくは連続相に不溶性である。活性物質／ペイロードは、固体形態でも液体形態でもよい。これらは、分散相での可溶化、分散、又は乳化によって取り込むことができる。

【0030】

１つの実施態様において、活性物質／ペイロードは、水性及び／又は極性溶媒に溶解することができる親水性分子である。

【0031】

１つの実施態様において、活性物質／ペイロードは、化粧品、薬用化粧品、及び医薬化合物である。

【0032】

１つの実施態様において、ウラシルが活性物質／ペイロードとして使用される。１つの実施態様において、５－フルオロウラシルが活性物質／ペイロードとして使用される。１つの実施態様において、前記活性物質／ペイロードは、糖、又は誘導体、好ましくはマンノース（特にＤ－マンノース）及びグルコース（特にＤ－グルコース）などの単糖である。１つの実施態様において、活性物質はビタミン（例えばビタミンＣ）である。

【0033】

本開示によれば、一般的なプロセスは、活性物質／ペイロードを含む場合も含まない場合もある。Ａ）１つの実施態様において、活性物質／ペイロードはどのプロセス工程でも使用されない。Ｂ）さらなる実施態様において、少なくとも１つの活性物質／ペイロードが、少なくとも１つのプロセス工程で使用される。

【0034】

（方法Ａ）１つの実施態様において、活性物質／ペイロードを含まないシリカナノ／マイクロスフェアの製造方法は、Ａ０）加水分解媒体中で１種以上のシリカ前駆体を別々に加水分解して、１種以上の予備加水分解シリカ前駆体を提供する工程；Ａ１）工程Ａ０）の予備加水分解されたシリカ前駆体を合わせて、合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；又はＡ２）前記合わせた予備加水分解シリカ前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合シリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；又はＡ３）前記親水性溶媒を、工程Ａ１）で得られた合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む前記分散相に加えることにより、又は前記親水性溶媒を、工程Ａ２）で得られた予備縮合シリカ前駆体を含む前記分散相に加えることにより、親水性溶媒を含む分散相を調製する工程；Ａ４）界面活性剤の非存在下で、工程Ａ１）、Ａ２）、又はＡ３）の分散相を連続相で乳化して、油中水型エマルジョンを提供する工程；Ａ５）工程Ａ４）のエマルジョンに縮合触媒を加えて、前記オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアを提供する工程；Ａ６）任意選択的に懸濁液をエージングする工程；Ａ７）ナノ／マイクロスフェアを任意選択的に分離、洗浄、及び／又は乾燥する工程、を含む。

【0035】

１つの実施態様において、すべてのシリカ前駆体は、室温で少なくとも５００ｒｐｍの攪拌速度で最低１時間攪拌しながら独立して加水分解され、１つの容器に合わされる（Ａ０）。

【0036】

１つの実施態様において、すべての予備加水分解シリカ前駆体（Ａ０）は１つの容器に合わされ、さらなる処理（例えば溶媒除去、予備縮合）なしで前記分散相として使用される（Ａ１）。

【0037】

１つの実施態様において、加水分解媒体からの所望の量の揮発性溶媒は、ｉ）室温～７０℃でロータリーエバポレーターによる減圧下での蒸発、又はｉｉ）９０～１２０℃の好ましい温度で、必要であれば、より低い温度及びより高い温度を適用して、蒸留することにより、除去することができる（Ａ２）。

【0038】

１つの実施態様において、水混和性溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が分散相に導入される（Ａ３）。

【0039】

１つの実施態様において、連続相における分散相（Ａ１又はＡ２又はＡ３）の乳化は、安定な微小液滴を生成するローターステーターホモジナイザーを用いて実現することができる。１つの実施態様において、連続相における分散相（Ａ１又はＡ２又はＡ３）の乳化は、安定なナノ液滴を生成する音波破壊器を用いて行うことができる（Ａ４）。

【0040】

１つの実施態様において、乳化中に、縮合触媒がエマルジョンに添加され、乳化プロセスが１５～６０秒間維持されて、ナノ／マイクロスフェア懸濁液が得られる。縮合触媒量を加えられ、懸濁液のｐＨが９．０～１１．５に達する（Ａ５）。

【0041】

１つの実施態様において、工程（Ａ５）の後に、遅延した外部外面官能化のために、予備加水分解有り又は無しでシリカ前駆体が任意選択的に添加される。

【0042】

１つの実施態様において、ナノ／マイクロスフェア懸濁液は、安定した懸濁を維持し、凝集を回避するために、攪拌又は振とうしながら室温で１２～２４時間エージングされる（Ａ６）。

【0043】

１つの実施態様において、ナノ／マイクロスフェアは、マイクロスフェアについては濾過によって単離され、又はナノスフェアについては好ましくは５，０００～１００，０００Ｇ、例えば１５，０００Ｇで１０分間の遠心分離によって単離される。１つの実施態様において、ナノ／マイクロスフェアは、上清が中性（すなわちｐＨ約７）に達するまで、有機溶媒と水で交互に洗浄される。最後に、得られた材料は、室温又は最大７０℃で、大気圧又は減圧下で、例えば１日以上乾燥させることができる（Ａ７）。

【0044】

（方法Ｂ）１つの実施態様において、活性物質／ペイロードを有するシリカナノ／マイクロスフェアの調製プロセスは、Ｂ０）加水分解媒体中で１種以上のシリカ前駆体を別々に加水分解して、１種以上の予備加水分解シリカ前駆体を提供する工程；Ｂ１）工程Ｂ０）の予備加水分解されたシリカ前駆体を合わせて、合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；又はＢ２）前記合わせた予備加水分解シリカ前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合シリカ前駆体を含む分散相を提供する工程；又はＢ３）前記親水性溶媒を、工程Ｂ１）で得られた合わせた予備加水分解シリカ前駆体を含む前記分散相に加えることにより、又は前記親水性溶媒を、工程Ｂ２）で得られた予備縮合シリカ前駆体を含む前記分散相に加えることにより、親水性溶媒を含む分散相を調製する工程；Ｂ４）界面活性剤の非存在下で、工程Ｂ１）、Ｂ２）、又はＢ３）の分散相を連続相で乳化して、油中水型エマルジョンを提供する工程；Ｂ５）工程Ｂ４）のエマルジョンに縮合触媒を加えて、前記オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアを提供する工程；Ｂ６）任意選択的に懸濁液をエージングする工程；Ｂ７）ナノ／マイクロスフェアを任意選択的に分離、洗浄、及び／又は乾燥する工程、を含む。活性物質／ペイロードの溶解度に応じて、これらをプロセスの工程（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、又は／及び（Ｂ５）で導入することができる。

【0045】

１つの実施態様において、すべてのシリカ前駆体は、室温で少なくとも５００ｒｐｍの攪拌速度で最低１時間攪拌することにより独立して加水分解され、１つの容器に合わされる。活性物質／ペイロードは、分散相で可溶化、分散、又は乳化することができる（Ｂ０）。

【0046】

１つの実施態様において、すべての予備加水分解シリカ前駆体（Ｂ０）は１つの容器に合わされ、さらなる処理（例えば溶媒除去、予備縮合）なしで前記分散相として使用される（Ｂ１）。

【0047】

１つの実施態様において、所望の量の揮発性溶媒は加水分解媒体から、ｉ）室温～７０℃でロータリーエバポレーターによる減圧下での蒸発、又はｉｉ）９０～１２０℃の好ましい温度で、必要であれば、より低い温度及びより高い温度を適用して、蒸留することにより、除去することができる。活性物質／ペイロードは、結果として生じる分散相で可溶化、分散、又は乳化することができる（Ｂ２）。

【0048】

１つの実施態様において、水混和性溶媒、例えばジメチルスルホキシドが分散相（Ｂ１又はＢ２）に導入される。活性物質／ペイロードは、結果として生じる分散相で可溶化、分散、又は乳化することができる（Ｂ３）。

【0049】

１つの実施態様において、連続相に活性物質／ペイロードを任意選択的に含む分散相（Ｂ１又はＢ２又はＢ３）の乳化は、安定な微小液滴を生成するローターステーターホモジナイザーで実現することができる。１つの実施態様において、連続相に活性物質／ペイロードを任意選択的に含む分散相（Ｂ１又はＢ２又はＢ３）の乳化は、安定なナノ液滴を生成する音波破壊器を用いて行うことができる。１つの実施態様において、活性物質／ペイロードは、固体状態として連続相に分散することができる。別の実施態様において、水混和性溶媒に可溶化された活性物質／ペイロードをエマルジョンに加えることができる（Ｂ４）。

【0050】

１つの実施態様において、活性物質／ペイロードは縮合触媒に可溶化することができる。乳化中に、縮合触媒はエマルジョンに添加され、乳化プロセスが１５～６０秒間維持されてナノ／マイクロスフェア懸濁液が得られる。縮合触媒量が添加されて、懸濁液のｐＨが９．０～１１．５に達する（Ｂ５）。

【0051】

１つの実施態様において、工程（Ｂ５）の後に、遅延した外部外面官能化のために、予備加水分解有り又は無しでシリカ前駆体を任意選択的に添加する。

【0052】

１つの実施態様において、ナノ／マイクロスフェア懸濁液は、安定した懸濁を維持し、凝集を回避するために、攪拌又は振とうしながら室温で１２～２４時間エージングされる（Ｂ６）。

【0053】

１つの実施態様において、ナノ／マイクロスフェアは、マイクロスフェアについては濾過によって単離され、又はナノスフェアについては好ましくは５，０００～１００，０００Ｇ、例えば１５，０００Ｇで１０分間の遠心分離によって単離される。ナノ／マイクロスフェアは、浸出を避けるために、活性物質／ペイロードに対して溶解度が最も低い溶媒を用いて洗浄される。最後に、得られた材料は、活性物質／ペイロードの特性に応じて、室温又は最大７０℃で、大気圧又は減圧下で、例えば１日以上乾燥される（Ｂ７）。

【0054】

ナノ／マイクロスフェアに捕捉された活性物質／ペイロードの量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、元素分析（ＥＡ）、熱重量分析（ＴＧＡ）などの分析方法によって決定される。

【0055】

隔離収率は以下の式（式１）で定義される。実験的な活性物質量は、分析法によって定量化された活性物質に対応する。理論的な活性物質量は、最初に導入された量に対応する。隔離収率は７０～１００％である。

【数1】

【0056】

充填能力は以下の式（式２）で定義される。実験的な活性物質量は、分析法によって定量化された活性物質に対応する。合計質量は、水分量は除外した、得られたナノ／マイクロスフェアの質量に対応する。充填能力は活性物質／ペイロードに依存する。１つの実施態様において、充填能力は、０．１重量％～８０重量％である。

【数2】

【0057】

すべての実施態様において、ナノ／マイクロスフェアの多孔質構造は組織化されていない。窒素の吸着／脱着等温線は、ナノ／マイクロスフェアの表面積を決定し、これは通常、最大１，０００ｍ^２／ｇである。

【0058】

ナノ／マイクロスフェアの外面の疎水性／親水性は、シリカ前駆体又はシリカ前駆体の混合物の混合の結果である。

【0059】

１つの実施態様において、ナノ／マイクロスフェアの疎水性／親水性特性は、シリカ前駆体、例えばテトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、メチルトリエトキシシラン（Ｃ１－ＴＥＳ）、ブチルトリエトキシシラン（Ｃ４－ＴＥＳ）、オクチルトリエトキシシラン（Ｃ８－ＴＥＳ）、オクタデシルトリエトキシシラン（Ｃ１８－ＴＥＳ）、ジメチルオクタデシル［３－（トリメトキシシリル）プロピル］塩化アンモニウム（ＤＯＡＰＳ）、及び３－ジメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＤＭＡＭ）の組成によって制御することができる。

【0060】

１つの実施態様において、活性物質／ペイロード充填なしでＴＥＯＳのみがシリカ前駆体として使用される場合、対応するナノ／マイクロスフェアの接触角は０°～４０°であり、これは完全に親水性の外面特性を示す。別の実施態様において、Ｃ４－ＴＥＳ及び／又はＣ８－ＴＥＳ及び／又はＣ１８－ＴＥＳが使用され、他のシリカ前駆体と混合されるか又は混合されない場合、得られるナノ／マイクロスフェアは８０°～１５０°の範囲の接触角を示し、これは、親水性から疎水性までのこれらのマトリックスの調整可能な外面特性を確認する。

【0061】

上記の観察を確認するために、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析されるナノ／マイクロスフェアの外面組成を、ナノ／マイクロスフェア全体の元素組成と比較して、外面の疎水性／親水性バランスを確認する。

【0062】

１つの実施態様において、Ｃ１８アルキル鎖を有する正に荷電したシリカ前駆体であるＤＯＡＰＳが使用され、他のシリカ前駆体と混合される。典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位が観察され、これは、ナノ／マイクロスフェアの外面に疎水性のＣ１８アルキル鎖が存在するため、正に荷電したアンモニウム官能基にアクセスできることを証明している。

【0063】

活性物質／ペイロードのないオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアの調製
１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0064】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。

【0065】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0066】

【0067】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはヒマワリである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0068】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0069】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。

【0070】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0071】

【0072】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0073】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。

【0074】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、好ましくは５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0075】

【0076】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、好ましくは５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0077】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、好ましくは５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。

【0078】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0079】

【0080】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0081】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。

【0082】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0083】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0084】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される：及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0085】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される：及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0086】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0087】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0088】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0089】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0090】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0091】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはトルエンである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0092】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0093】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0094】

【0095】

【0096】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１０％～２０％／２．５％～７．５％／９０％～６０％、優先的には２２．５％／７．５％／７０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである；及び４）ＤＯＡＰＳシリカ前駆体が、ナノ／マイクロスフェアの懸濁液中に、０．５～５％、好ましくは２％の重量比（ＤＯＡＰＳの重量と予備縮合シリカ前駆体の重量の比）で添加される。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0097】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には２２．５％／７．５％／７０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである；及び４）ＤＯＡＰＳシリカ前駆体が、ナノ／マイクロスフェアの懸濁液中に、０．５～５％、好ましくは２％の重量比（ＤＯＡＰＳの重量と予備縮合シリカ前駆体の重量の比）で添加される。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。

【0098】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合ＳＨ－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～１００％／１００％～０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0099】

【0100】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ａに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合ＳＨ－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～１００％／１００％～０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくは、５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。

【0101】

【0102】

活性物質／ペイロードを有するオルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアの調製
１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである；及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0103】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである；及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである

【0104】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0105】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0106】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／９５％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはヒマワリである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0107】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備縮合分散相への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備縮合分散相への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0108】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備縮合分散相への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備縮合分散相への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0109】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである

【0110】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0111】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0112】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0113】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、好ましくは５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0114】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、好ましくは５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；ｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0115】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0116】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0117】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0118】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；ｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0119】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0120】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１０％～５０％／９０％～５０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0121】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0122】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0123】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0124】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）ＤＯＡＰＳ（予備加水分解されているか又はされていない）及び予備加水分解ＴＥＯＳシリカ前駆体は、予備縮合なしで、好ましくは１％～７５％／９９％～２５％、優先的には１％～２０％／９９％～８０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、好ましくは１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0125】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１％～７５％／１％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0126】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0127】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、好ましくは１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0128】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ１８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、好ましくは１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0129】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0130】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくはトルエンである；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである

【0131】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＰＡＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0132】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合Ｃ８－ＴＥＳ、ＤＯＰＡＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には５％／５％／９０％のモル比で使用される；２）連続相は、好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；及び３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0133】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１０％～２０％／２．５％～７．５％／９０％～６０％、優先的には２２．５％／７．５％／７０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備縮合分散相への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備縮合分散相への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0134】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５％／９９％～２５％、優先的には２２．５％／７．５％／７０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備縮合分散相への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備縮合分散相への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0135】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは１０％～２０％／２．５％～７．５％／９０％～６０％、優先的には２２．５％／７．５％／７０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはシクロヘキサンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨである；及び４）ＤＯＡＰＳシリカ前駆体は、ナノ／マイクロスフェアの懸濁液中に、０．５～５％、好ましくは２％の重量比（ＤＯＡＰＳの重量と予備縮合されたシリカ前駆体の重量の比）で添加される。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とする。４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは、親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備縮合分散相への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備縮合分散相への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0136】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び予備縮合Ｃ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳシリカ前駆体は、好ましくは０％～７５％／０％～７５／９９％～２５％、優先的には２２．５％／７．５％／７０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡである；及び４）ＤＯＡＰＳシリカ前駆体は、ナノ／マイクロスフェアの懸濁液中に、０．５～５％、好ましくは２％の重量比（ＤＯＡＰＳの重量と予備縮合されたシリカ前駆体の重量の比）で添加される。得られるナノ／マイクロスフェアは、水溶液（水及びリン酸緩衝化生理食塩水）に懸濁されると、典型的には＋１０～＋５５ｅＶの正のゼータ電位を特徴とし、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは、親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備縮合分散相への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備縮合分散相への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0137】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合ＳＨ－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ前駆体は、好ましくは０％～１００％／１００％～０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは、親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0138】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合ＳＨ－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ前駆体は、好ましくは０％～１００％／１００％～０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくはトルエンである；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは、親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである。

【0139】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合ＳＨ－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ前駆体は、好ましくは０％～１００％／１００％～０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＮＨ_４ＯＨであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは、親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｅ）縮合触媒への可溶化。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が７０～９０％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0140】

１つの実施態様において、オルガノシロキサンナノ／マイクロスフェアは、方法Ｂに記載された方法に従って合成され、ここで：１）予備加水分解及び非予備縮合ＳＨ－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ前駆体は、好ましくは０％～１００％／１００％～０％のモル比で使用される；２）連続相は好ましくは５０％～１００％キシレン及び５０％～０％シクロヘキサン、優先的には１００％キシレンで構成される；３）縮合触媒は好ましくはＴＥＡであり、及び４）ここで、このナノ／マイクロスフェアは、親水性活性物質／ペイロードを含む。この親水性活性物質／ペイロードは、以下によって導入することができる：ａ）予備加水分解シリカ前駆体への可溶化又は分散、親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである；又はｂ）親水性共溶媒の助けによる予備加水分解シリカ前駆体への可溶化、及び優先的には親水性共溶媒はＤＭＳＯである。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｃ）乳化プロセス前の連続相への分散。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大５０％、優先的には２０％の５－ＦＵである；又はｄ）親水性共溶媒、優先的にはＤＭＳＯへの可溶化、及びエマルジョンへの添加。親水性活性物質／ペイロードは、優先的には隔離収率が１００％、充填能力が最大１０％、優先的には５％の５－ＦＵである。

【0141】

方法Ａで得られたナノ／マイクロスフェアの例（すなわち活性物質／ペイロードが存在しない場合）：
実施例１
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳを有するマイクロスフェアの調製（方法Ａ）

【0142】

実施例１～１：Ｃ１８－ＴＥＳ／ＴＥＯＳモル比＝１％／９９％のマイクロスフェア
典型的には、１１．０２ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）のＴＥＯＳを、６．１８ｇの０．０１ＮＨＣｌの酸性条件下で１時間撹拌しながら予備加水分解した。一方、２．４５ｇのＣ１８－ＴＥＳの予備加水分解を、０．６９ｇの０．０５ＮＨＣｌ、４．９９ｇのＴＨＦの混合物中で、及び／又は別のバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＨなしで、１時間撹拌しながら実施した。次に、予備加水分解されたＣ１８－ＴＥＳシリカ前駆体を予備加水分解されたＴＥＯＳに加え、室温で１５～３０分間撹拌し、加水分解された１％／９９％のＣ１８－ＴＥＳ／ＴＥＯＳシリカ前駆体を形成させた。この得られた分散相を、連続相としての２００ｇのトルエンに、Ultra-Turraxホモジナイザー（Ｓ２５Ｎ－１８Ｇを組合わせたUltra-Turrax（登録商標）Ｔ２５）で（７，０００～１５，０００）ｒｐｍの高速で混合しながら添加した。混合物を５分間撹拌して、均一なエマルジョンを生成した。次に、１ｇの濃ＮＨ_４ＯＨを縮合触媒として加えた。１分後、Ultra-Turraxを停止し、懸濁液を少なくとも一晩穏やかに攪拌し続けた。その後、マイクロスフェアの懸濁液を濾過し、トルエン及びエタノールで洗浄し、最後に室温で３日間乾燥させた。得られた球体の形態的及びテクスチャー特徴は図１と表１に示される。

【0143】

実施例１～２：Ｃ１８－ＴＥＳ／ＴＥＯＳのモル比＝１０％／９０％のマイクロスフェア

【0144】

ｘ％のＣ１８－ＴＥＳとｙ％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されているものと同じ方法を使用して調製した。得られた球体の主な特徴を図１と表１に要約する。

【0145】

実施例１～３：Ｃ１８－ＴＥＳ／ＴＥＯＳのモル比＝７５％／２５％のマイクロスフェア

【0146】

７５％のＣ１８－ＴＥＳと２５％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されているものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの主な特徴は図１と表１に報告される。

【表1】

【0147】

実施例２
他の連続相中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳとＴＥＯＳ（モル比：７％／９３％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0148】

実施例２－１：７５％キシレン／２５％シクロヘキサン中

【0149】

実施例１．１に記載されたものと同じ方法を使用して、７％のＣ１８－ＴＥＳと９３％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを調製したが、ただし、ここで加水分解されたシランの混合物はキシレンとシクロヘキサンの混合物（それぞれ７５％と２５％）中に乳化された。マイクロスフェアの主な特徴を図２と表２に要約する。

【0150】

実施例２－２：ひまわり油中

【0151】

実施例１．１に記載されたものと同じ方法を使用して、７％のＣ１８－ＴＥＳと９３％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを調製したが、ここで、加水分解されたシランの混合物はひまわり油に乳化された。マイクロスフェアの主な特徴を図２と表２に要約する。

【表2】

【0152】

実施例３
ヘキサン中の、完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１８－ＴＥＳとＴＥＯＳ（モル比：７２％／２８％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0153】

典型的には、２５０ｍＬの丸底フラスコに、最初に０．１２ｇの０．０１Ｎ塩酸及び０．５５ｇのエタノールを投入し、続いて１．２３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＴＥＯＳを添加した。３０ｍｌのバイアル内で、０．９６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＣ１８－ＴＥＳを、それぞれ０．１４ｇの０．０５ＮＨＣｌ及び１．３ｇのＴＨＦと混合した。これらの２つの混合物を約１．５時間撹拌し、続いて２５０ｍＬの丸底フラスコに合わせた。加水分解プロセス中に添加及び生成されたエタノールを、減圧下、４０℃で徐々に蒸発させて、粘度が約２５ｃｐの分散相を生成した。その後、３ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを加えた。油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを生成するために、別の容器内の１５０ｍＬのヘキサンをUltra-Turraxホモジナイザーを用いて１８，０００ｒｐｍで攪拌し、次に分散相を添加した。１８，０００ｒｐｍで５分間連続的に攪拌後、１．６ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）のＮＨ_４ＯＨ（メタノール中７Ｎ）を、縮合触媒として攪拌しながらエマルジョンに滴下して導入した。混合を１分間続けた。得られた懸濁液を、シェーカー内で室温で２００ｒｐｍの速度で一晩さらにエージングさせた。生成物を濾別し、室温で３日間乾燥させた。得られた球体の平均粒子サイズはｄ５０＝９μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝９（図３－Ａ）である。

【0154】

実施例４
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ８－ＴＥＳとＴＥＯＳ（モル比：１０％／９０％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0155】

１０％のＣ８－ＴＥＳと９０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均直径は２３μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝９であった（図３－Ｂ）。

【0156】

実施例５
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ４－ＴＥＳとＴＥＯＳ（モル比：１０％／９０％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0157】

１０％のＣ４－ＴＥＳと９０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均直径はｄ５０＝７０μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝８である（図３－Ｃ）。

【0158】

実施例６：トルエン中の、ＤＯＡＰＳと、完全に加水分解され、予備縮合されていないＴＥＯＳ（モル比：１０％／９０％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0159】

実施例６．１：完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＯＡＰＳを使用する。実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して、１０％のＤＯＡＰＳと９０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを調製した。ある比率の約２００ｎｍのナノスフェア（ｄ９０／ｄ１０＝１８）の存在を含む平均粒子サイズが１８μｍ（ｄ５０）のマイクロスフェアが得られた（図３－Ｄ）。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、ゼータ電位値が＋５５ｍＶで正に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、マイクロスフェアの外部外面にＤＯＡＰＳ分子が存在することを示している。

【0160】

実施例６．２：加水分解されておらず予備縮合されていないＤＯＡＰＳを使用する。実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して、１０％のＤＯＡＰＳと９０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを調製した。ある比率の約２００ｎｍのナノスフェア（ｄ９０／ｄ１０＝１８）の存在を含む平均粒子サイズが１５μｍ（ｄ５０）のマイクロスフェアが得られた（図３－Ｅ）。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、ゼータ電位値が－２０ｍＶの負に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、結果として得られた球体中にＤＯＡＰＳが存在することを確認するＣＮＳの結果（％Ｃ_{(ＣＮＳにより得られた)}＝２８．５％対％Ｃ_(理論値)＝２９％、及び％Ｎ_{(ＣＮＳにより得られた)}＝１．３％対％Ｃ_(理論値)＝１．５％）と、疎水性接触角の値（１３１°）とを考慮すると、ＤＯＡＰＳの受動電荷がマイクロスフェアの外部外面でアクセスできないことを示唆している。

【0161】

実施例７
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＭＡＭ及びＴＥＯＳ（モル比：１０％／９０％、方法Ａ）を有するマイクロスフェアの調製

【0162】

１０％のＤＭＡＭと９０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは６７μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝４５（図３－Ｆ）であった。

【0163】

実施例８
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＳＨ－ＴＥＳ（メルカプトプロピルトリエトキシシラン）とＴＥＯＳ（モル比：１９％／８１％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0164】

１９％のＳＨ－ＴＥＳと８１％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均直径はｄ５０＝３４μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝２９（図３－Ｇ）である。

【0165】

実施例９
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていない７－ブロモヘプチルトリメトキシシラン（ＢｒＣ_７－ＴＥＳ）とＴＥＯＳ（モル比：５０％／５０％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0166】

５０％のＢｒＣ_７－ＴＥＳと５０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは１１μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝５（図３－Ｈ）であった。

【0167】

実施例１０
ヘキサン中の、完全に加水分解され、予備縮合されたトリエトキシ（トリフルオロメチル）シラン（ＣＦ_３－ＴＥＳ）とＴＥＯＳ（モル比：６０％／４０％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0168】

６０％のＣＦ_３－ＴＥＳと４０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。これにより、平均サイズが４０μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝４（図３－Ｉ）のマイクロスフェアが形成される。

【0169】

実施例１１
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないジＰｈ－ＤＥＳ（２－（ジフェニルホスフィノ）エチルトリエトキシシラン）とＴＥＯＳ（モル比：５０％／５０％、方法Ａ）とを有するマイクロスフェアの調製

【0170】

５０％のジＰｈ－ＤＥＳと５０％のＴＥＯＳとを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１．１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。これにより、平均直径６８μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝２（図３－Ｊ）のマイクロスフェアが得られる。

【0171】

実施例１２
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１－ＴＥＳ（１００％、方法Ａ）を有するマイクロスフェアの調製

【0172】

１００％のＣ１－ＴＥＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均直径はｄ５０＝３．５μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝１１（図３－Ｋ）であった。

【0173】

実施例１３
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていない１００％のＢＴＥＳ－エタン（１００％、方法Ａ）を有するマイクロスフェアの調製

【0174】

１００％のＢＴＥＳ－エタンを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均直径は４５μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／１０＝３９（図３－Ｌ）であった。

【0175】

実施例１４
ヘキサン中の、完全に加水分解され、予備縮合された１００％のＢＴＥＳ－エチレン（１００％、方法Ａ）を有するマイクロスフェアの調製

【0176】

１００％のＢＴＥＳ－エチレンを含有するシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均サイズは３７μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝９（図３－Ｍ）であった。

【0177】

実施例１５
トルエン中の、完全に加水分解され、予備縮合されていないＴＥＯＳ（１００％、方法Ａ）を有するマイクロスフェアの調製

【0178】

１００％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１－１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均直径は１０４μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝１１１（図３－Ｎ）であった。

【0179】

実施例１６
ヘキサン中の、完全に加水分解され、予備縮合されたＴＥＯＳ（１００％、方法Ａ）を有するマイクロスフェアの調製

【0180】

１００％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは３７μｍ（ｄ５０）で、ｄ９０／ｄ１０＝３（図１－Ｏ）であった。

【0181】

実施例１７
いくつかのオルモシル（≧２）の組合わせを有するマイクロスフェアの調製

【0182】

実施例１７－１：トルエン中で、完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ８－ＴＥＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比５％／５％／９０％、方法Ａ）を使用する。

【0183】

５％のＣ８－ＴＥＳ、５％のＣ１８－ＴＥＳ、及び９０％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例１．１に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズはｄ５０＝２２μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝６（図３－Ｐ）であった。

【0184】

実施例１７－２：ヘキサン中で、完全に加水分解され、予備縮合されたＴＭＳ（トリメチルシラン）、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比２２．５％／７．５％／７０％、方法Ａ）を使用する。

【0185】

２２．５％のＴＭＳ、７．５％のＣ８－ＴＥＳ、及び７０％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズはｄ５０＝１８μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝２（図３－Ｑ）であった。

【0186】

実施例１７－３：ヘキサン中で、完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、ＤＯＡＰＳ、及びＴＥＯＳ（モル比２２．５％／７．５％／７０％、方法Ａ）を使用する。

【0187】

２２．５％のＣ１－ＴＥＳ、７．５％のＤＯＡＰＳ、及び７０％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズはｄ５０＝１９μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝３（図３－Ｒ）であった。

【0188】

実施例１７－４：ヘキサン中で、完全に加水分解され、予備縮合されたＢＴＥＳ－エチレン、Ｃ１－ＴＥＳ、及びＣ８－ＴＥＳ（モル比７０％／２２．５％／７．５％、方法Ａ）を使用する。

【0189】

２２．５％のＣ１－ＴＥＳ、７．５％のＤＯＡＰＳ、及び７０％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載されたものと同じ方法を使用して調製した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズはｄ５０＝１９μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝３（図３－Ｓ）であった。

【0190】

実施例１８
ヘキサン中の、完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比２２．５％／７．５％／７０％、方法Ａ）を有する、有機塩基としてプリメンを使用するマイクロスフェアの調製

【0191】

２２．５％のＣ１－ＴＥＳ、７．５％のＣ８－ＴＥＳ、及び７０％のＴＥＯＳを含むシリカマイクロスフェアを、実施例３に記載したものと同じ方法を使用して調製したが、ただし、縮合触媒としてＮＨ_４ＯＨの代わりにプリメンを使用した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズはｄ５０＝１８μｍで、ｄ９０／ｄ１０＝２（図３－Ｔ）であった。

【0192】

実施例１９
マイクロスフェアの物理化学的特性解析の例

【0193】

熱重量分析（ＴＧＡ）は、１８０～５００℃での有機基の熱分解を示し、これは、使用されたオルガノシランに対応する有機分子の存在を確認する。

【0194】

ＸＰＳは、数ナノメートルの最大深さでのみ元素の存在を検出するため、Ｓｉ（２ｓ）、Ｃ（１ｓ）、Ｏ（１ｓ）、及びＮ（１ｓ）ピークの分析は、ナノ／マイクロスフェアの外面上のオルガノシランの官能基の存在を確認する。これらのデータ（表３）は、アルキル鎖が長いほど、炭素原子百分率（％Ｃ）及び炭素対ケイ素比（Ｃ／Ｓｉ）が高いことを示している。興味深いことに、ＤＯＡＰＳを使用すると、ＸＰＳは定量化可能量の窒素元素の出現を示す（表３、実施例６－１）。さらに、Ｃピークの高分解能分析により、実施例４に示されたマイクロスフェア（１０％のＣ８－ＴＥＳを有する）のＣ８アルキル官能基に関連するＣ－Ｃ及びＣ－Ｈ結合（２８５ｅＶのバンド）の存在のみが確認された。

【0195】

さらに、ＸＰＳ（外面の分析、深さ５ｎｍ）によって得られたＣ／Ｓｉ比を、元素分析（ＣＮＳ及びＸＲＦ、全ナノ／マイクロスフェアの分析）によって得られたものと比較することによって、元素分析によって発見された有意に低いＣ／Ｓｉ比は、使用されたオルガノシランのアルキル鎖が主にナノ／マイクロスフェアの外面にあることが確認している。

【表3】

【0196】

測定された接触角は、マイクロスフェアの外面の調整可能な疎水性／親水性特性を確認している。実際、１）マイクロスフェアの完全に親水性の外面は、４０°未満の接触角（図４－Ａ）を有する１００％ＴＥＯＳ（例１５）で得られ、２）完全に疎水性の外面は、接触角１２０～１５０°（図４－Ｂ）を有するＣ_８－ＴＥＳで得られ（実施例４）、及び３）バランスの取れた親水性／疎水性の外面は、接触角８０～９０°（図４－Ｃ）のＣ_４－ＴＥＳ（実施例５）で得られた。

【0197】

方法Ｂで得られたナノ／マイクロスフェアの例（すなわち活性物質／ペイロードが存在する場合）：
実施例２０
分散相（Ｂ１）に活性物質／ペイロードを添加する方法による、マイクロスフェアを含む活性物質／ペイロードの調製；可溶化状態で捕捉された活性物質／ペイロード

【0198】

実施例２０－１：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ（モル比：５％／９５％、方法Ｂ）を有するＤ－グルコース含有マイクロスフェアの調製

【0199】

Ｄ－グルコースが分散相（Ｂ１）に可溶化されたことを除いて、実施例１．１に記載された方法を使用して、３３重量％Ｄ－グルコースの充填能力を有するマイクロスフェア（表４）を調製した。得られたマイクロスフェアは、５０μｍの平均粒子サイズを有する（図５－Ａ）。活性物質（すなわちＤ－グルコース）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表４に要約する。

【0200】

実施例２０－２：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：５％／５％／９０％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0201】

実施例１．１に記載された方法を使用して、５重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表４）を調製したが、ただし、ウラシルは水混和性溶媒としてＤＭＳＯに可溶化され、次にキシレンが連続相として使用される乳化工程の前に、分散相（Ｂ３）に添加された。得られたマイクロスフェアは、２８μｍの平均粒子サイズを有する（図５－Ｂ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表４に要約する。

【0202】

実施例２０－３：完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：２２．５％／７．５％／７０％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0203】

実施例３に記載された方法を使用して、９重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表４）を調製したが、ただし、ウラシルは、予備縮合後かつ乳化工程（Ｂ２）の前に分散相に可溶化された；ここでシクロヘキサンが連続相として使用された。得られたマイクロスフェアは、９μｍ（ｄ５０）の平均粒子サイズを有する（図５－Ｃ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表４に要約する。

【表4】

【0204】

実施例２１
分散相に活性物質／ペイロードを添加する方法による活性物質／ペイロードを含むマイクロスフェアの調製；固体状態で捕捉された活性物質／ペイロード

【0205】

実施例２１－１：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：５％／５％／９０％、方法Ｂ）を有する５－ＦＵ含有マイクロスフェアの調製

【0206】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２０重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表５）を調製したが、ただし、５－ＦＵ粉末は分散相（Ｂ１）に懸濁され、次に乳化工程の前にＤＭＳＯを添加した（Ｂ３）。ここでキシレンを連続相として使用した。得られた球体は、２１μｍの平均粒子サイズを有する（図６－Ａ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表５に要約する。

【0207】

実施例２１－２：完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：２２．５％／７．５％／７０％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0208】

実施例３に記載された方法を使用して、２０重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表５）を調製したが、ただし、ウラシル粉末は乳化工程の前に分散相Ｂ２に懸濁された；ここでシクロヘキサンを連続相として使用した。得られたマイクロスフェアは、４８μｍの平均粒子サイズを有する（図６－Ｂ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表５に要約する。

【0209】

実施例２１－３：完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：２２．５％／７．５％／７０％、方法Ｂ）の、ならびに非加水分解及び非予備縮合ＴＭＡＰＳを有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0210】

実施例３に記載された方法を使用して、４８重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表５）を調製したが、ただし、１）ウラシル粉末は乳化工程の前に分散相（Ｂ２）に懸濁され、２）ここでシクロヘキサンが連続相として使用され、及び３）マイクロスフェアの懸濁液を一晩エージングした後、１０ｍＬの非加水分解及び非縮合ＴＭＡＰＳ（メタノール中５０％）を添加し、混合物をさらに一晩保持した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは４０μｍである（図６－Ｃ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表５に要約する。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、＋５０ｍＶのゼータ電位値で正に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、ＴＭＡＰＳ分子がマイクロスフェアの外部外面に局在していることを確認している。

【0211】

実施例２１－４：完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：２２．５％／７．５％／７０％、方法Ｂ）の、ならびに非加水分解及び非予備縮合ＤＯＡＰＳを有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0212】

実施例３に記載された方法を使用して、４６重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表５）を調製したが、ただし、１）ウラシル粉末は乳化工程の前に分散相（Ｂ２）に懸濁され、２）ここでシクロヘキサンが連続相として使用され、３）マイクロスフェアの懸濁液を一晩エージングした後、１１ｍＬの非加水分解及び非縮合ＤＯＡＰＳ（エタノール中６０％）を添加し、混合物をさらに一晩保持した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは３５μｍである（図６－Ｄ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表５に要約する。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、＋５５ｍＶのゼータ電位値で正に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、マイクロスフェアの外部外面にＤＯＡＰＳ分子が存在することを確認している。

【表5】

【0213】

実施例２２
連続相に活性物質／ペイロードを添加する方法による活性物質／ペイロード投入マイクロスフェアの調製；固体状態で隔離された活性物質／ペイロード（Ｂ４）

【0214】

実施例２２－１：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：５％／５％／９０％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製

【0215】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２０重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表６）を調製した（Ｂ４）が、ただし、ウラシル粉末は連続相（すなわちトルエン）に懸濁された。得られたマイクロスフェアの平均サイズは２３μｍである（図７－Ａ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表６に要約する。

【0216】

実施例２２－２：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ（モル比：５％／９５％、方法Ｂ）を有する５－ＦＵ投入マイクロスフェアの調製

【0217】

実施例１．１に記載された方法を使用して、１３重量％５－ＦＵの充填能力を有するマイクロスフェア（表６）を調製したが、ただし、５－ＦＵ粉末は連続相（すなわちトルエン）（Ｂ４）に懸濁された。得られたマイクロスフェアは１４μｍの平均サイズを有する（図７－Ｂ）。活性物質（すなわち５－ＦＵ）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表６に要約する。

【0218】

実施例２２－３：完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＯＡＰＳ及びＴＥＯＳ（モル比：５％／９５％、方法Ｂ）を有する５－ＦＵ投入マイクロスフェアの調製

【0219】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２０重量％の５－ＦＵを含むマイクロスフェア（表６）を調製したが、ただし、５－ＦＵ粉末は連続相（すなわちトルエン）（Ｂ４）に懸濁された。得られたマイクロスフェアは１４μｍの平均サイズを有する（図７－Ｃ）。活性物質（すなわち５－ＦＵ）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表６に要約する。

【表6】

【0220】

実施例２３
活性物質／ペイロードをエマルジョンに添加する方法による活性物質／ペイロード投入マイクロスフェアの調製；活性物質／ペイロードは水混和性溶媒に可溶化された状態で隔離される（Ｂ３）

【0221】

実施例２３－１：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：５％／５％／９０％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製

【0222】

実施例１．１に記載された方法を使用して、５重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表７）を調製したが、ただし、ウラシルは、乳化工程の後かつ縮合触媒の添加（Ｂ３）の前にＤＭＳＯに可溶化され、エマルジョンに添加された；ここでキシレンを連続相として使用した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは１６μｍである（図８－Ａ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表７に要約する。

【0223】

実施例２３－２：完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＯＡＰＳ及びＴＥＯＳ（モル比：３％／９７％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製

【0224】

実施例１．１に記載された方法を使用して、５重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表７）を調製したが、ただし、ウラシルは、乳化工程の後かつ縮合触媒の添加（Ｂ３）前にＤＭＳＯに可溶化され、エマルジョンに添加された；ここでキシレンを連続相として使用した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは７μｍである（図８－Ｂ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表７に要約する。

【表7】

【0225】

実施例２４
活性物質／ペイロードをエマルジョンに添加する方法による活性物質／ペイロード投入マイクロスフェアの調製；活性物質／ペイロードは縮合触媒に可溶化された状態で隔離される（Ｂ５）

【0226】

実施例２４－１：完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：２２．５％／７．５％／７０％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製

【0227】

実施例３に記載された方法を使用して１重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェアを調製したが、ただし、ウラシルは、使用された縮合触媒（すなわちここでＮａＯＨが使用された）に可溶化された（Ｂ５）；ここでシクロヘキサンを連続相として使用した。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは９μｍである（図９－Ａ）。

【0228】

実施例２４－２：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ４－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ（モル比：３５％／６５％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製

【0229】

実施例１．１に記載された方法を使用して、４重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは３４μｍである（図９－Ｂ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。

【0230】

実施例２４－３：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ（モル比：１０％／９０％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製

【0231】

実施例１．１に記載された方法を使用して、４重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは１４μｍである（図９－Ｃ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。

【0232】

実施例２４－４：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：５％／５％／９０％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0233】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは２１μｍである（図９－Ｄ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。

【0234】

実施例２４－５：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：１０％／１０％／９０％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0235】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは２１μｍである（図９－Ｅ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。

【0236】

実施例２４－６：完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＯＡＰＳ及びＴＥＯＳ（モル比：３％／９７％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0237】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは５μｍである（図９－Ｆ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、＋５５ｍＶのゼータ電位値で正に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、マイクロスフェアの外部外面にＤＯＡＰＳ分子が存在することを示している。

【0238】

実施例２４－７：完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＯＡＰＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：３％／５％／９３％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0239】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは１２μｍである（図９－Ｇ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、ゼータ電位値が＋１０ｍＶで正に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、マイクロスフェアの外部外面にＤＯＡＰＳ分子が存在することを示している。

【0240】

実施例２４－８：完全に加水分解され、予備縮合されていないＤＯＡＰＳ、Ｃ１８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：３％／５％／９３％、方法Ｂ）を有するウラシル含有マイクロスフェアの調製

【0241】

実施例１．１に記載された方法を使用して、２重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここでＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは１８μｍである（図９－Ｈ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。水（ｐＨ＝６）に懸濁すると、ゼータ電位値が＋２９ｍＶで正に荷電したマイクロスフェアが生成された。これは、マイクロスフェアの外部外面にＤＯＡＰＳ分子が存在することを示している。

【0242】

実施例２４－９：完全に加水分解され、予備縮合されていないＣ１８－ＴＥＳ及びＴＥＯＳ（モル比：５％／９５％、方法Ｂ）を有する５－ＦＵ含有マイクロスフェアの調製

【0243】

実施例１．１に記載された方法を使用して、７重量％５－ＦＵの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここで熱ＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは１５μｍである（図９－Ｉ）。活性物質（すなわち５－ＦＵ）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。

【0244】

実施例２４－１０：完全に加水分解され、予備縮合されていない１００％ＴＥＯＳを有するウラシル含有マイクロスフェアの調製（方法Ｂ）

【0245】

実施例１．１に記載された方法を使用して、５重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェア（表８）を調製したが、ただし、ウラシルは縮合触媒溶液（すなわちここで熱ＮＨ_４ＯＨが添加された）に可溶化された（Ｂ５）。得られたマイクロスフェアの平均粒子サイズは２７μｍである（図９－Ｊ）。活性物質（すなわちウラシル）の抽出後、得られたマイクロスフェアの多孔度データを表８に要約する。

【0246】

最初に活性物質／ペイロードを含むマイクロスフェアの多孔度データは、活性物質／ペイロードが存在しない対応するマイクロスフェアの多孔度データよりも常に高い。

【表8】

【0247】

実施例２５
２つ以上の活性物質／ペイロード添加戦略の組合せによる活性物質／ペイロード投入マイクロスフェアの調製：例えば分散相と縮合触媒溶液の両方に可溶化状態の活性物質／ペイロードを添加する

【0248】

完全に加水分解され、予備縮合されたＣ１－ＴＥＳ、Ｃ８－ＴＥＳ、及びＴＥＯＳ（モル比：２２．５％／７．５％／７０％、方法Ｂ）を有するウラシル投入マイクロスフェアの調製。実施例３に記載された方法を使用して、１０重量％ウラシルの充填能力を有するマイクロスフェアが調製したが、ただし、１）ウラシルは分散相（Ｂ２）に可溶化され、また２）ウラシルは、縮合触媒溶液（すなわちＮＨ_４ＯＨ）（Ｂ５）にも可溶化された；ここで、連続相としてシクロヘキサンを使用した。得られたマイクロスフェアのテクスチャー及び構造特性を図９－Ｋ及び表９に要約する。

【表9】

【0249】

実施例２６
得られたマイクロスフェアで達成された制御放出性能の例

【0250】

活性物質／ペイロード放出の制御は、図１０に示されるように、マトリックス及び外面の疎水性／親水性の機能において達成することができる。

【0251】

ペイロード／活性物質と表面との相互作用は、動力学的放出に大きな影響を与える。球体の外部表面は、活性物質放出速度に大な影響を与える拡散バリアの役割を果たすことができる。バリアは、外層からの反発作用（この場合は親水性／疎水性反発）又は／及び立体的閉じ込め（この場合は長鎖オルガノシラン）の結果であり得る。マトリックス内の疎水性基が多いほど、放出は遅くなる。マトリックスの組成に応じて、１時間後、マイクロスフェアに存在する活性物質／ペイロードの初期量の５～８０％が放出されたことが証明されている。さまざまな活性物質含量の充填について同様の結果が得られている。従って、マイクロスフェアマトリックス用のオルガノシランの選択は、活性物質／ペイロードの放出動態を調整するために非常に重要である。

【0252】

試料の特性評価
比表面積（ＢＥＴ）及び多孔度：シリカマイクロスフェアの表面積及び多孔度は、Micrometrics TriStar（商標）3000 V4.01及びMicrometrics TriStar（商標）3020 V3.02を用いて７７Ｋで特性評価される。採取されたデータは、標準のBrunauer-Emmett-Teller（ＢＥＴ）を使用して表面積を取得し、孔径は等温線の吸着分岐を使用してBarrett-Joyner-Halenda（ＢＪＨ）法により計算された孔径分布曲線の最大値から得られる。

【0253】

粒子サイズ分布：粒子サイズ分布を測定するために、シリカナノ／マイクロスフェア（約５０ｍｇ）を超音波浴中の約５ｍＬのメタノールに５分間分散させて十分に分散した溶液を得て、次にこれを、Malvern Mastersizer 2000 (Hydro 2000S、モデルAWA2001) の超音波処理浴に、信号の妨害が約５～８％になるまで加える。

【0254】

シリカ球中の活性物質の定量：シリカ球に隔離された活性物質の充填は、約１００ｍｇの活性物質を含む一定量の隔離シリカ球を１０ｍＬの１０％アンモニア水溶液に懸濁し、次にブランソン８８００超音波浴で３０分間超音波処理した後、IKA HS-501水平シェーカーを用いて２００ｍｏｔ／分で２時間振盪して完全な放出を達成することにより、測定される。シリカ球を０．２２μｍフィルターで濾過すると、ＨＰＬＣ分析用の透明な溶液が得られる。

【0255】

上記で得られた溶液の活性物質の濃度を測定するために使用されるＨＰＬＣは、４成分系溶媒送達システム（G1311A）、真空脱気ユニット（G1322A）、ＵＶフォトダイオードアレイ検出器（G1314A）、標準オートサンプラー（G1313A）、及びサーモスタットカラムコンパートメント（G1316A）を備えたAgilent 1100である。活性物質を検出するために、３×１５０ｍｍ内径、５μｍ、１００ÅのSiliaChrom DtC18カラムが使用される。水を含む０．１％ギ酸を移動相ＭＰＡとして使用し、移動相ＭＰＢはアセトニトリルを含む０．１％ギ酸である。注入量は２μＬである。開始時の移動相は９５％ＭＰＡと５％ＭＰＢであり、４分で９５％ＭＰＢで終了し、さらに２分間保持される。流速、カラム温度、及び検出器は、それぞれ０．５ｍｌ／分、２３℃、及び２６０ｎｍに設定される。ウラシル保持時間は１．８８分で、５－ＦＵ保持時間は２．３９分である。検量線は、Sigma Aldrichから購入される純粋な化合物を使用して作成される。

【0256】

走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）：マイクロスフェアのＳＥＭ画像は、コーティングなしの３．０ｋＶのFEI Quanta-3D-FEG、又は金コーティングのある１５ｋＶのJEOL 840-Aで記録される。

【0257】

シリカ中の水分定量（カールフィッシャー）：水の割合は、Mettler Toledoからの滴定装置Compact V20sを使用して推定される。

【0258】

ゼータ電位：ナノ／マイクロスフェアのゼータ電位を測定するために、懸濁液は、最初に１０ｍｇのナノ／マイクロスフェアを１０ｍＬの水に分散させ、続いて１０分間超音波処理し、１分間ボルテックス混合することによって調製される。混合液をさらに１０倍希釈し、Capillary Zeta Cellに入れて、Malvern, Zetasizer Nano ZSを用いてゼータ電位を測定する。

【0259】

接触角：数ミリグラムのナノ／マイクロスフェアをMicro-Tec D12両面非導電性接着剤の片面に沈着させ、これを顕微鏡のスライドガラスに固定する。試料層を可能な限り平滑化する。次に接触角はVCA 2500 XＥシステムを用いて特性評価する。

【0260】

元素分析（ＣＮＳ及びＩＣＰ－ＥＳ）：炭素、窒素、及び硫黄含有量は、Perkin Elmer 2400シリーズII CHNS/O分析器を用いて測定される。ケイ素含有量はＩＣＰ－ＥＳを用いて測定される。

【0261】

Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）：外部表面の化学組成は、Axis-Ultra de Kratos (UK) を使用してＸ線光電子分光法によって、最大深さ５ナノメートルで調べた。メインＸＰＳチャンバーは、＜５．１０^－８Ｔｏｒｒのベース圧力に維持した。２５０Ｗの単色アルミニウムＸ線源（Ａｌｋα＝１４８６．６ｅＶ）を使用して、調査スペクトル（１４００～０ｅＶ）及び電荷中和を伴う高分解能スペクトルを記録した。検出角度は表面の法線に対して４５°に設定し、分析された領域は０．０１６ｃｍ^２（開口部５）であった。

【0262】

熱重量分析－示差走査熱量分析（ＴＧＡ－ＤＳＣ）：測定は、Netzsch STA 449C 熱重量分析器を使用して、２０ｍＬ／分の気流速度、１０℃／分の加熱速度で、３５～７００℃で行った。

【図1A】