特表2022-507415高ラジウム－２２８含量を有する少なくとも１本のジェネレータを準備するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-18
(54)【発明の名称】高ラジウム－２２８含量を有する少なくとも１本のジェネレータを準備するための方法
(51)【国際特許分類】
G21G 4/08 20060101AFI20220111BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20220111BHJP
B01D 15/00 20060101ALI20220111BHJP
B01D 15/18 20060101ALI20220111BHJP
【ＦＩ】
G21G4/08 Z
A61K51/04
B01D15/00 N
B01D15/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021526331
(86)(22)【出願日】2019-11-08
(85)【翻訳文提出日】2021-07-12
(86)【国際出願番号】 FR2019052675
(87)【国際公開番号】W WO2020099769
(87)【国際公開日】2020-05-22
(31)【優先権主張番号】1860561
(32)【優先日】2018-11-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521125578
【氏名又は名称】オラノ・メッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ジュリアン・トルグ
(72)【発明者】
【氏名】レミ・デュロー
【テーマコード（参考）】
4C085
4D017
【Ｆターム（参考）】
4C085KA09
4C085KB05
4C085KB45
4D017AA01
4D017BA13
4D017BA15
4D017CA05
4D017CA13
4D017CA14
4D017CA17
4D017DA03
4D017EA05
(57)【要約】
本発明は、トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液から、高ラジウム－２２８含量を有する１つ又は複数のジェネレータを準備するための方法に関する。ジェネレータは、特に、トリウム－２２８を生成するために使用することができ、トリウム－２２８からラジウム－２２４、次に鉛－２１２及びビスマス－２１２を得ることができる。したがって、準備するために使用することができる方法及び準備されたジェネレータは、核医学、特に癌治療のための標的アルファ放射線治療において使用することができる、特に鉛－２１２又はビスマス－２１２から作成される放射性医薬品の製造に適用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液Ａ１から、ラジウム－２２８を含む少なくとも１本のジェネレータを準備するための方法であって、少なくとも以下の工程、
ａ） 第１のクロマトグラフィーカラム（１０）に、体積Ｖ１の水溶液Ａ１を循環させる工程であって、第１のクロマトグラフィーカラムが、トリウムに対してラジウムを選択的に保持する固体材料からなる第１の固定相（２０）を含む工程と、
ｂ） 第１の固定相（２０）を水溶液Ａ２で少なくとも１度洗浄する工程と、
ｃ） ラジウム－２２８を錯化する薬剤を含む体積Ｖ３の水溶液Ａ３を用いて、第１の固定相からラジウム－２２８を溶出する工程であって、体積Ｖ３が、第１のクロマトグラフィーカラムを循環した水溶液Ａ１の体積Ｖ１の０．００５％～１％の間であり、それによりラジウム－２２８錯体を含む水溶液Ａ４を得る工程と、
ｄ） 水溶液Ａ４のｐＨを改変することによって、水溶液Ａ４中に存在するラジウム－２２８錯体を解離し、それにより脱錯化ラジウム－２２８を含む水溶液Ａ５を得る工程と、
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラム（４０）に水溶液Ａ５を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラムが、第１の固定相と同じ材料からなる第２の固定相（５０）を含む工程と、
ｆ） 第２の固定相（５０）を水溶液Ａ６で少なくとも１度洗浄し、それにより前記少なくとも１本のジェネレータを得る工程と
を含む方法。
【請求項2】
水溶液Ａ１が、天然トリウム塩を水に溶解することによって得られた溶液、好ましくは、硝酸トリウムを水に溶解することによって得られた溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
水溶液Ａ１が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項4】
水溶液Ａ２が、酸性水溶液、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む溶液である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ラジウム－２２８を錯化する薬剤が、アミノポリカルボン酸又はアミノポリカルボン酸塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
アミノポリカルボン酸が、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸又はジエチレントリアミン五酢酸、好ましくはエチレンジアミン四酢酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
水溶液Ａ３が、０．０３ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含み、１０～１１のｐＨを有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
工程ｄ）における水溶液Ａ４のｐＨの改変が、水溶液Ａ４のｐＨを、少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい値にするための酸性化である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｄ）が、酸性水溶液を用いて第１の固定相（２０）を少なくとも１度洗浄することと、その洗浄から出た水溶液の全部又は一部を水溶液Ａ４に加えることとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
工程ｄ）が、－ そのｐＨが少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい緩衝液を用いる、第１の固定相（２０）の第１の洗浄と、
－ 酸性水溶液、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む溶液を用いる、第１の固定相（２０）の第２の洗浄と、
その洗浄から出た溶液のすべて又は一部を水溶液Ａ４に加えることと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
工程ｄ）が、水溶液Ａ４に酸を加えることを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
水溶液Ａ５が、３～５のｐＨ、好ましくは４．５±０．４に等しいｐＨを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
工程ｆ）が、－ そのｐＨが少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい緩衝液を用いる、第２の固定相（５０）の第１の洗浄と、
－ 酸性水溶液、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む溶液を用いる、第２の固定相（５０）の第２の洗浄と
を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
水溶液Ａ１を循環させる工程ａ）が、第１の固定相によるラジウム－２２８保持収率が閾値以上である限り実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
閾値が、８０％、好ましくは９０％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｄ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から１０及び１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相を使用し、－ 工程ａ）～ｄ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、３以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ ｍ本の第２のカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、ｍが、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる、
請求項１から１０及び１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）が、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）が、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相を使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、３以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）が、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍが、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相を使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、３以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）が、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍが、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｄ）が、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、ｌが、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から１０及び１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌが、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）が、酸をｎ回分の水溶液Ａ４又は水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ラジオアイソトープとしても知られる放射性同位元素の生成の分野に関する。
【0002】
より具体的には、本発明は、トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液から、高ラジウム－２２８含量を有する１つ又は複数のジェネレータを準備するための方法に関する。
【0003】
この又はこれらのジェネレータは、特にトリウム－２２８を生成するために働くことができ、トリウム－２２８からラジウム－２２４、次に鉛－２１２及びビスマス－２１２を得ることができる。
【0004】
したがって、準備を可能にする方法及び準備されたジェネレータは、核医学、特に癌治療のための標的アルファ放射線治療での使用に適切な、特に鉛－２１２又はビスマス－２１２をベースとした放射性医薬品の製造に用途を見出す可能性がある。
【背景技術】
【0005】
標的アルファ線治療としても知られる標的アルファ放射線治療は、癌細胞の表面上に存在する特異的部位を非常に正確に標的にすることができる、抗体等のベクターに結合した放射性同位元素を注入することからなる。次に、ラジオアイソトープの自然放射性壊変によって放出されたエネルギーは、周囲の健康な細胞への損傷を抑えながら、癌細胞を破壊することを可能とする。
【0006】
トリウム－２３２の壊変生成物の一部、特に鉛－２１２、及び鉛－２１２の娘核ラジオアイソトープであるビスマス－２１２は、標的アルファ線治療において、特に膵癌、他の腹腔内癌及び黒色腫、特に米国において標的アルファ線治療が前臨床試験の対象となっている疾患の治療において使用することができる。
【0007】
鉛－２１２及びビスマス－２１２を含むトリウム－２３２の自然壊変又は崩壊連鎖を表す添付の図１に示されるとおり、
－ 鉛－２１２は、ラジウム－２２４の放射性壊変によって生成することができ、
－ ラジウム－２２４は、トリウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、
－ トリウム－２２８は、ラジウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、一方、
－ ラジウム－２２８は、モナザイト又はトーライト等の鉱石から抽出される天然トリウムの主な構成材料を代表するトリウム－２３２の放射性壊変によって生成することができる。
－ 鉛－２１２は、ラジウム－２２４の放射性壊変によって生成することができ、
－ ラジウム－２２４は、トリウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、
－ トリウム－２２８は、ラジウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、一方、
－ ラジウム－２２８は、モナザイト又はトーライト等の鉱石から抽出される天然トリウムの主な構成材料を代表するトリウム－２３２の放射性壊変によって生成することができる。
【0008】
鉛－２１２、ラジウム－２２４及びトリウム－２２８の生成は、「ジェネレータ」として知られるもの、すなわち液体クロマトグラフィーカラムを用いることによって実施することができ、この液体クロマトグラフィーカラムは、通常は、親ラジオアイソトープがその上に選択的に固定される固体固定相を含み、親ラジオアイソトープの放射性壊変によって形成される娘核ラジオアイソトープを溶出することを可能にする液相を用いて、定期的に洗浄される。
【0009】
トリウム－２２８の生成を意図しており、したがって親ラジオアイソトープとしてラジウム－２２８を含むジェネレータを準備するために、トリウム－２３２及びラジウム－２２８の両方を含む天然トリウム塩の水溶液を、固体固定相がトリウムに対してラジウムを選択的に保持することができるカラムに循環させることが知られている。
【0010】
トリウムに対してラジウムを選択的に保持することができる固定相材料は、例えば、放射された水溶液を分析前に濃縮し、妨害物質からラジウムを分離するための、ＩＢＣ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．社によって照会名ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１で提供されている材料である。
【0011】
理論上、クロマトグラフィーカラムの固定相によって保持されるラジウム－２２８の量は、固定相材料の供給業者によって示されるとおり、明らかにこの固定相材料による理論的ラジウム－２２８保持能の制限内で、このカラム内の循環に入れられるトリウム塩溶液の体積と共に増大すると予測される。
【0012】
しかし実際には、このことは、クロマトグラフィーカラム内の循環に入れられるトリウム塩溶液の体積が増大すると、固定相材料によるラジウム－２２８保持収率の低減が生じ、結果的にトリウム－２３２と一緒に溶出されるラジウム－２２８の量が増大するので、当てはまらない。
【0013】
例えば、ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子３６ｇを含むクロマトグラフィーカラムについて、本発明者らは、これらの粒子によるラジウム－２２８保持収率が、最初は９９％であるが、トリウム塩溶液２２００Ｌをクロマトグラフィーカラムに循環させた後に約５０％以下になることを観察した（未発表データ）。
【0014】
したがって、所与の操作条件下でラジウム－２２８を保持するその実際の能力に対応する固定相材料の有効容量は、その供給業者によって示されるような理論的保持能を著しく下回る。
【0015】
その結果は、クロマトグラフィーカラムがその後トリウム－２２８ジェネレータとして使用される時、このジェネレータの生成能が、固定相によるラジウム－２２８の保持がより良好な場合に得られたかもしれない能力には満たないということである。これにより、一方では、トリウム－２２８を回収するために実施されるこのジェネレータのその後の溶出が、利用可能なトリウム－２２８の充填量がより少ないだけでなく、トリウム－２２８が更に希釈された溶出液を生じることになり、他方では、ジェネレータをより頻繁に置き換える必要が生じることになる。
【0016】
更に、ジェネレータを準備する時に固定相材料によって保持されないラジウム－２２８は、リサイクルされなければならず、そうしなければこのラジウムは喪失される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0017】
したがって本発明者らは、これらの問題の解決法を見出すことを、自らの目的とした。
【0018】
より具体的には、本発明者らは、トリウムに対してラジウムを選択的に保持することができる固定相材料の有効容量を増大させる、すなわちこの材料によって保持される、材料の質量単位当たりのラジウム－２２８の量を増大させる、又は換言すれば、トリウム－２３２及びラジウム－２２８の溶液から高ラジウム－２２８含量を有するジェネレータを生成することに成功することを、自らの目的とした。
【課題を解決するための手段】
【0019】
本発明の開示
この目的は、以下の、
ａ） 第１のクロマトグラフィーカラムに、体積Ｖ１の水溶液Ａ１を循環させる工程であって、第１のクロマトグラフィーカラムが、トリウムに対してラジウムを選択的に保持する固体材料からなる第１の固定相を含む工程と、
ｂ） 第１の固定相を水溶液Ａ２で少なくとも１度洗浄する工程と、
ｃ） ラジウム－２２８を錯化する薬剤を含む体積Ｖ３の水溶液Ａ３を用いて、第１の固定相からラジウム－２２８を溶出する工程であって、体積Ｖ３が、第１のクロマトグラフィーカラムを循環した水溶液Ａ１の体積Ｖ１の０．００５％～１％の間、好ましくは０．０１％～１％の間であり、それによりラジウム－２２８錯体を含む水溶液Ａ４を得る工程と、
ｄ） 水溶液Ａ４のｐＨを改変することによって、水溶液Ａ４中に存在するラジウム－２２８錯体を解離し、それにより脱錯化ラジウム－２２８を含む水溶液Ａ５を得る工程と、
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ５を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラムが、第１の固定相と同じ材料からなる第２の固定相を含む工程と、
ｆ） 第２の固定相を水溶液Ａ６で少なくとも１度洗浄し、それにより前記少なくとも１本のジェネレータを得る工程と
を含む、トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液Ａ１から、ラジウム－２２８を含む少なくとも１本のジェネレータを準備するための方法を提唱する本発明によって達成される。
この目的は、以下の、
ａ） 第１のクロマトグラフィーカラムに、体積Ｖ１の水溶液Ａ１を循環させる工程であって、第１のクロマトグラフィーカラムが、トリウムに対してラジウムを選択的に保持する固体材料からなる第１の固定相を含む工程と、
ｂ） 第１の固定相を水溶液Ａ２で少なくとも１度洗浄する工程と、
ｃ） ラジウム－２２８を錯化する薬剤を含む体積Ｖ３の水溶液Ａ３を用いて、第１の固定相からラジウム－２２８を溶出する工程であって、体積Ｖ３が、第１のクロマトグラフィーカラムを循環した水溶液Ａ１の体積Ｖ１の０．００５％～１％の間、好ましくは０．０１％～１％の間であり、それによりラジウム－２２８錯体を含む水溶液Ａ４を得る工程と、
ｄ） 水溶液Ａ４のｐＨを改変することによって、水溶液Ａ４中に存在するラジウム－２２８錯体を解離し、それにより脱錯化ラジウム－２２８を含む水溶液Ａ５を得る工程と、
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ５を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラムが、第１の固定相と同じ材料からなる第２の固定相を含む工程と、
ｆ） 第２の固定相を水溶液Ａ６で少なくとも１度洗浄し、それにより前記少なくとも１本のジェネレータを得る工程と
を含む、トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液Ａ１から、ラジウム－２２８を含む少なくとも１本のジェネレータを準備するための方法を提唱する本発明によって達成される。
【0020】
本発明によれば、トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液Ａ１は、好ましくは、天然トリウム、すなわちモナザイト又はトーライト等のトリウム鉱石から抽出されたトリウムの塩を水に溶解させることによって得られた水溶液である。
【0021】
この天然トリウム塩は、好ましくは硝酸トリウムであり、この場合、水溶液Ａ１は硝酸を含む。
【0022】
しかし天然トリウム塩は、硝酸塩以外の塩化トリウム等の塩であってもよく、この場合、水溶液Ａ１は塩酸を含む。
【0023】
本発明によれば、第１及び第２の固定相を構成する材料は、トリウムに対してラジウムを選択的に保持することができる任意の固定相材料であってよい。
【0024】
そのような材料は、無機固体基材（シリカ若しくはアルミナ粒子又はシリカゲル等）、有機固体基材（ポリマー等）又は無機－有機固体基材を含むことができ、これは、水溶液Ａ１中に存在するラジウムイオン（Ｒａ２＋）を、イオン交換、分子認識又は他の任意の機序によって、やはりこの水溶液に存在するトリウムイオン（Ｔｈ４＋）に対して選択的に保持することができる有機分子により、グラフト又は含浸によって官能化される。
【0025】
そのような材料は、特に、ラジウムの有機配位子の分子でグラフトされたシリカ粒子を含む材料、例えばオキサクリプタンドからなってもよい。本発明による方法の実施形態に特に良好に適している１つの材料は、例えば、ＩＢＣ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．社によって照会名ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１で提供されている材料である。
【0026】
水溶液Ａ１の硝酸含量は、好ましくは固定相材料の供給業者によって推奨される酸性度範囲内におかれ、例えばＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１については０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸である。
【0027】
水溶液Ａ２は、有利には、水溶液Ａ１と同じ酸及び同じ酸濃度を含む酸性水溶液である。
【0028】
したがって水溶液Ａ２は、水溶液Ａ１自体が０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸濃度を有する場合には、好ましくはそのような濃度の硝酸を含む水溶液からなる。
【0029】
工程ｃ）において、第１の固定相によって保持されたラジウム－２２８は、このラジウム－２２８を錯化又はキレート化（これらの用語は、ここでは同義とみなされる）によって第１の固定相から脱離する薬剤を用いることによって溶出される。
【0030】
本発明によれば、この錯化剤又はキレート剤は、好ましくは、アミノポリカルボン酸又はアミノポリカルボン酸塩である。
【0031】
したがって、錯化剤又はキレート剤は、特にニトリロ三酢酸（又はＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（又はＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（又はＤＴＰＡ）又はその塩の１つからなっていてよいが、ＥＤＴＡ及びその塩、例えばそのナトリウム塩が好ましい。
【0032】
したがって水溶液Ａ３は、優先的には、有利には０．０３ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの間、より好ましくは０．０９ｍｏｌ／Ｌに等しいＥＤＴＡ濃度であり、そのｐＨが、強塩基、例えば水酸化ナトリウムを加えることによって１０～１１の範囲の値にされている、ＥＤＴＡ又はその塩を含む溶液である。
【0033】
したがって、こうして得られた溶出液、すなわち水溶液Ａ４は、錯化形態のラジウム－２２８を含む。
【0034】
したがって工程ｄ）は、工程ｅ）において第２のクロマトグラフィーカラムに、脱錯化ラジウム－２２８、又は換言すれば遊離ラジウム－２２８を含む水溶液を添加できることを視野に入れて、溶出液に存在するラジウム－２２８錯体を解離させることを意図している。
【0035】
本発明によれば、この解離は、水溶液Ａ４のｐＨを、ラジウム－２２８を錯化する錯化剤の能力が低減する値にするように、このｐＨを改変することによって実施される。
【0036】
したがって、例えば錯化剤がＥＤＴＡ又はその塩の１つである場合、ラジウム－２２８錯体の解離は、水溶液Ａ４を酸性にして、この溶液のｐＨを、ＥＤＴＡが析出するのを防止するために少なくとも３に等しい値にし、好ましくはラジウム－２２８に関するＥＤＴＡの錯化力が十分に低減されるように最大５に等しい値にすることによって実施される。この場合、好ましいｐＨ値は、４～５の間である。
【0037】
この酸性化は、酢酸等の弱酸であってよいが、加えられる酸の体積を制限するために、好ましくは硝酸等の強酸である酸を、単に水溶液Ａ４に加えることによって実施することができる。
【0038】
しかし、本発明の範囲においては、水溶液Ａ４の酸性化は、好ましくは第１の固定相を少なくとも１つの酸性水溶液で洗浄し、この洗浄から出た水溶液のすべて又は一部を水溶液Ａ４に加えることによって実施される。
【0039】
より好ましくは、水溶液Ａ４を酸性にするためには、第１の固定相を、
－ そのｐＨが少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい、理想的には４．５に等しい酢酸ナトリウム緩衝液等の緩衝液を用いる１度目の洗浄、並びに
－ 有利には、水溶液Ａ１及びＡ２と同じ酸を含み、したがって、水溶液Ａ１及びＡ２自体が０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸濃度を有する場合には、好ましくはそのような濃度の硝酸を含む水溶液である酸性水溶液を用いる２度目の洗浄
で２度洗浄し、
これら２度の洗浄から出た溶液のすべて又は一部を、水溶液Ａ４に加えることが好ましい。
－ そのｐＨが少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい、理想的には４．５に等しい酢酸ナトリウム緩衝液等の緩衝液を用いる１度目の洗浄、並びに
－ 有利には、水溶液Ａ１及びＡ２と同じ酸を含み、したがって、水溶液Ａ１及びＡ２自体が０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸濃度を有する場合には、好ましくはそのような濃度の硝酸を含む水溶液である酸性水溶液を用いる２度目の洗浄
で２度洗浄し、
これら２度の洗浄から出た溶液のすべて又は一部を、水溶液Ａ４に加えることが好ましい。
【0040】
実際この手順は、水溶液Ａ４を酸性にするだけでなく、第１の洗浄を用いて、遊離ＥＤＴＡ及び第１の固定相の間隙容量に保持された２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体を除去し、第２の洗浄を用いて、この固定相のその後の再使用を視野に入れた第１の固定相の再調整を可能にするので、この手順に従うことが有利である。
【0041】
水溶液Ａ４の酸性化が、第１の固定相の洗浄から出た１つ又は複数の溶液を加えることによって実施される場合、本方法は、工程ｄ）～ｅ）の間に、この酸性化から生じる水溶液Ａ５のｐＨをモニタリングし、必要に応じてこのｐＨを３～５の間、好ましくは４～５の間の値に調整することを含むことができる。
【0042】
工程ｅ）において、第２のクロマトグラフィーカラムへの水溶液Ａ５の添加は、単にこの混合物をこのカラムに循環させることからなるが、その循環は、好ましくは第２の固定相によるラジウム－２２８の保持を促進するように低流速で、例えば１ｍＬ／分～５ｍＬ／分で実施される。
【0043】
上述のとおり、第２のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ５が添加されたら、このカラムに含有された第２の固定相は、水溶液Ａ６で少なくとも１度洗浄され（本方法の工程ｆ））、その水溶液Ａ６は、好ましくは酸性水溶液である。
【0044】
より好ましくは、第２の固定相は、
－ 第２の固定相の間隙容量に存在する錯化剤を除去するための第１の洗浄（錯化剤がＥＤＴＡである場合には、例えば少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい、理想的には４．５に等しいｐＨの酢酸ナトリウム緩衝液等の緩衝液を用いて実施される）、及び
－ 第２の固定相を調整するための第２の洗浄（第２のクロマトグラフィーカラムを、その後、例えばトリウム－２２８のジェネレータとして使用することを視野に入れて、有利には、水溶液Ａ１、Ａ２及びＡ３と同じ酸及び酸濃度を含む酸性水溶液を用いて実施され、したがってこの水溶液は、水溶液Ａ１、Ａ２及びＡ３自体が０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸濃度を有する場合には、好ましくはそのような濃度の硝酸を含む）
の２度の洗浄を受ける。
－ 第２の固定相の間隙容量に存在する錯化剤を除去するための第１の洗浄（錯化剤がＥＤＴＡである場合には、例えば少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい、理想的には４．５に等しいｐＨの酢酸ナトリウム緩衝液等の緩衝液を用いて実施される）、及び
－ 第２の固定相を調整するための第２の洗浄（第２のクロマトグラフィーカラムを、その後、例えばトリウム－２２８のジェネレータとして使用することを視野に入れて、有利には、水溶液Ａ１、Ａ２及びＡ３と同じ酸及び酸濃度を含む酸性水溶液を用いて実施され、したがってこの水溶液は、水溶液Ａ１、Ａ２及びＡ３自体が０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸濃度を有する場合には、好ましくはそのような濃度の硝酸を含む）
の２度の洗浄を受ける。
【0045】
本発明によれば、工程ａ）は、好ましくは、第１の固定相によるラジウム－２２８保持収率が閾値以上である限り実施される。換言すれば、工程ａ）は、第１の固定相によるラジウム－２２８保持収率が、この閾値未満に低下するとすぐに停止される。
【0046】
その結果、工程ａ）からの水溶液Ａ１の体積Ｖ１は、第１の固定相によるラジウム－２２８保持収率が閾値以上である限り、このカラムを循環する水溶液Ａ１の体積に相当する。
【0047】
好ましくは、この閾値は、８０％、より好ましくは９０％である。
【0048】
本発明による方法の第１の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｄ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｄ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0049】
本発明の第２の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相が使用され、
－ 工程ａ）～ｄ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ ｍ本の第２のカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、ｍは、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｄ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ ｍ本の第２のカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、ｍは、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる。
【0050】
本発明による方法の第３の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）は、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）は、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0051】
本発明による方法の第４の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）は、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）は、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0052】
本発明による方法の第５の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相が使用され、
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）は、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍは、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）は、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍは、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる。
【0053】
本発明による方法の第６の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相が使用され、
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）は、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍは、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）は、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍは、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる。
【0054】
本発明による方法の第７の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｅ）は、第１及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｅ）は、第１及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0055】
本発明による方法の第８の好ましい実施形態では、単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ ａ）～ｆ）は、第１及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回の工程ａ）～ｆ）後に単一のジェネレータが得られる。
－ ａ）～ｆ）は、第１及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、それによりｎ回の工程ａ）～ｆ）後に単一のジェネレータが得られる。
【0056】
本発明による方法の第９の好ましい実施形態では、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｄ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｄ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0057】
本発明による方法の第１０の好ましい実施形態では、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｃ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）は、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｃ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）は、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0058】
本発明による方法の第１１の好ましい実施形態では、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｃ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）は、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｃ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）は、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）は、水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0059】
本発明による方法の第１２の好ましい実施形態では、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｅ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それにより単一の第２のクロマトグラフィーカラムが得られ、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｅ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それにより単一の第２のクロマトグラフィーカラムが得られ、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）は、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる。
【0060】
本発明による方法の第１３の好ましい実施形態では、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムが使用され、
－ 工程ａ）～ｆ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それにより単一の第２のジェネレータが得られる。
－ 工程ａ）～ｆ）は、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム及び第２のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎは、２以上、通常は２～１０の間、より好ましくは４～６の間の整数であり、ｌは、２以上であるがｎ以下の整数であり、それにより単一の第２のジェネレータが得られる。
【0061】
実施形態９～１３がｎに等しい整数ｌで実施される場合、このことは、ｎ回の工程ａ）～ｃ）又はａ）～ｄ）を実施するために毎回異なる第１のカラムが使用されることを意味することが分かる。
【0062】
本発明による方法の実施形態にかかわらず、得られたジェネレータが、好ましくは、トリウム－２２８を生成することを意図している。
【0063】
本発明による方法の更なる特色及び利点は、この方法の好ましい実施形態の２つに関する以下の補足的な説明を読む際に明らかになろう。
【0064】
明らかにこれらの実施形態は、単に本発明の主題の例示によって与えられ、この主題を決して制限しない。
【図面の簡単な説明】
【0065】
【発明を実施するための形態】
【0066】
具体的な実施形態の詳細な開示
最初に、本発明による方法の第１の実施形態を模式的に表す図２を参照する。
最初に、本発明による方法の第１の実施形態を模式的に表す図２を参照する。
【0067】
この第１の実施形態では、本方法が、単一のジェネレータを準備することを意図している。
【0068】
本方法は、最初に、固定相２０を含む単一の第１のクロマトグラフィーカラム１０を用いることによって、以下の工程ａ）～ｄ）：
ａ） 固定相２０によるラジウム－２２８保持収率が、少なくとも閾値に等しい限り、トリウム－２３２、ラジウム－２２８及び硝酸を含む水溶液Ａ１をカラム１０に循環させる工程と、
ｂ） ラジウム－２２８保持収率が閾値未満になる場合、硝酸を含む水溶液Ａ２で固定相２０を洗浄して、固定相２０から、この固定相の間隙容量に存在するトリウム－２３２を除去する工程と、
ｃ） 錯化剤としてＥＤＴＡを含む水溶液Ａ３を用いて、固定相２０からラジウム－２２８を溶出し、２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体の形態のラジウム－２２８を含む溶出液、すなわち水溶液Ａ４を容器３０に収集する工程と、
ｄ） 酸性ｐＨの緩衝液を用いる第１の洗浄及び硝酸水溶液を用いる第２の洗浄の、固定相２０の２度の連続する洗浄を用いて２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体を解離し、カラム１０からの２つの洗浄溶液を、その出口で容器３０に収集し、それにより脱錯化ラジウム－２２８を含む水溶液Ａ５を得る工程と
のシーケンスをｎ回実施することを含み、ｎは、２に等しい、通常は２～１０の間、好ましくは４又は５に等しい整数である。
ａ） 固定相２０によるラジウム－２２８保持収率が、少なくとも閾値に等しい限り、トリウム－２３２、ラジウム－２２８及び硝酸を含む水溶液Ａ１をカラム１０に循環させる工程と、
ｂ） ラジウム－２２８保持収率が閾値未満になる場合、硝酸を含む水溶液Ａ２で固定相２０を洗浄して、固定相２０から、この固定相の間隙容量に存在するトリウム－２３２を除去する工程と、
ｃ） 錯化剤としてＥＤＴＡを含む水溶液Ａ３を用いて、固定相２０からラジウム－２２８を溶出し、２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体の形態のラジウム－２２８を含む溶出液、すなわち水溶液Ａ４を容器３０に収集する工程と、
ｄ） 酸性ｐＨの緩衝液を用いる第１の洗浄及び硝酸水溶液を用いる第２の洗浄の、固定相２０の２度の連続する洗浄を用いて２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体を解離し、カラム１０からの２つの洗浄溶液を、その出口で容器３０に収集し、それにより脱錯化ラジウム－２２８を含む水溶液Ａ５を得る工程と
のシーケンスをｎ回実施することを含み、ｎは、２に等しい、通常は２～１０の間、好ましくは４又は５に等しい整数である。
【0069】
工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンスの工程ｃ）及びｄ）は、ｎ個の容器３０を使用して実施することができ、各容器は単一の工程ｃ）及び単一の工程ｄ）のために働き、その場合、工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンスの最終工程ｄ）の後に、ｎ回分の水溶液Ａ５が得られる。
【0070】
或いは、工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンスの工程ｃ）及びｄ）は、単一の容器３０を使用して実施することができ、その場合、工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンスの最終工程ｄ）の後に、ｎ回分の水溶液Ａ５の混合物が得られる。
【0071】
次に、本方法は、固定相５０を含む単一の第２のクロマトグラフィーカラム４０を用いることによって、以下の２つの工程：
ｅ） 第２のカラム４０に、ｎ回分の水溶液Ａ５又はｎ回分の水溶液Ａ５の混合物を添加して、固定相５０上に、これらの溶液又はこの混合物に含有されているラジウム－２２８を固定する工程と、
ｆ） この固定相からＥＤＴＡを除去するための、酸性ｐＨの緩衝液を用いる第１の洗浄、及びクロマトグラフィーカラム４０をその後ジェネレータとして使用することを視野に入れて固定相５０を調整するための、硝酸を含む水溶液を用いる第２の洗浄により、固定相５０を２度連続して洗浄する工程と
を実施することを含む。
ｅ） 第２のカラム４０に、ｎ回分の水溶液Ａ５又はｎ回分の水溶液Ａ５の混合物を添加して、固定相５０上に、これらの溶液又はこの混合物に含有されているラジウム－２２８を固定する工程と、
ｆ） この固定相からＥＤＴＡを除去するための、酸性ｐＨの緩衝液を用いる第１の洗浄、及びクロマトグラフィーカラム４０をその後ジェネレータとして使用することを視野に入れて固定相５０を調整するための、硝酸を含む水溶液を用いる第２の洗浄により、固定相５０を２度連続して洗浄する工程と
を実施することを含む。
【0072】
本方法のすべての工程は、以下に詳説されるが、好ましくは室温で、すなわち２０℃～２５℃の温度で実施される。
【0073】
＊工程ａ）：
カラム１０は、ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子からなる固定相２０を含む。この固定相は、同位体にかかわらずトリウムに対して、同位体にかかわらずラジウムを選択的に保持する。
カラム１０は、ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子からなる固定相２０を含む。この固定相は、同位体にかかわらずトリウムに対して、同位体にかかわらずラジウムを選択的に保持する。
【0074】
例えば、このカラムは、７８．５４ｍＬのベッドボリューム（又はＢＶ）を有し、ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子３４～３７ｇを含有する。
【0075】
工程のｎ回のシーケンスの第１の工程ａ）を実施する前に、固定相２０は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む水溶液を浸透させることによって調整される。
【0076】
この調整が実施されたら、天然硝酸トリウムを水に溶解することによって得られ、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの間、好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌの間、より好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌである硝酸含量を有する水溶液Ａ１を、カラム１０に供給する。
【0077】
この水溶液は、その起源であるトリウム－２３２と好ましくは放射性平衡である、ラジウム－２２８（例えば、１ＭＢｑ／Ｌの速度）を含有する。
【0078】
カラム１０には、ラジウム－２２８保持収率が、好ましくは８０％、より好ましくは９０％である閾値以上である限り、通常は１０ｍＬ／分～１００ｍＬ／分の間の流速で水溶液が連続的に供給される。
【0079】
ラジウム－２２８保持収率が閾値未満に低下したら、カラム１０への供給を停止する。
【0080】
ＲＴと参照される保持収率は、カラム１０に入る際及びカラム１０から出る際に採取される水溶液Ａ１の試料におけるラジウム－２２８の放射能量を決定し、次式を適用することによって計算される。
【0081】
【数1】
【0082】
式中、
Ａｉｎｉ：カラム１０に入る際の水溶液Ａ１中のラジウム－２２８の放射能量（ＭＢｑで表される）、
Ａｆｉｎ：カラム１０から出る際の水溶液Ａ１中のラジウム－２２８の放射能量（ＭＢｑで表される）。
Ａｉｎｉ：カラム１０に入る際の水溶液Ａ１中のラジウム－２２８の放射能量（ＭＢｑで表される）、
Ａｆｉｎ：カラム１０から出る際の水溶液Ａ１中のラジウム－２２８の放射能量（ＭＢｑで表される）。
【0083】
それ自体が公知であるとおり、ラジウム－２２８の放射能量は間接的に決定され、すなわち試料を採取した後４日間の期間の最後において、その娘核であるアクチニウム－２２８によって示される放射能量から計算され、アクチニウム－２２８の放射能量自体は、ガンマ分光法によって試料において直接的に測定される。
【0084】
＊工程ｂ）：
固定相２０の洗浄は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む数ＢＶ、例えば１５ＢＶの水溶液Ａ２を、例えば４０ｍＬ／分の流速でカラム１０に循環させることによって実施される。
固定相２０の洗浄は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む数ＢＶ、例えば１５ＢＶの水溶液Ａ２を、例えば４０ｍＬ／分の流速でカラム１０に循環させることによって実施される。
【0085】
＊工程ｃ）：
固定相２０からのラジウム－２２８の溶出は、０．０３ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの間、好ましくは０．０９ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含み、そのｐＨが、強塩基、例えば水酸化ナトリウムを加えることによって好ましくは１０～１１の値にされている水溶液Ａ３をカラム１０に循環させることによって実施される。
固定相２０からのラジウム－２２８の溶出は、０．０３ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの間、好ましくは０．０９ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含み、そのｐＨが、強塩基、例えば水酸化ナトリウムを加えることによって好ましくは１０～１１の値にされている水溶液Ａ３をカラム１０に循環させることによって実施される。
【0086】
カラム１０における循環に入れられる水溶液Ａ３のＢＶの数は、ラジウム－２２８の濃縮溶出液、すなわちラジウム－２２８の放射能量が、水溶液Ａ１におけるラジウム－２２８の放射能量の少なくとも１００倍高い水溶液Ａ４を生じるラジウム－２２８の溶出液を得るために、工程ａ）中にこのカラムを循環した水溶液Ａ１の体積の０．００５％～１％の間、好ましくは０．０１％～１％の間の水溶液Ａ３の体積に相当するようなやり方で選択される。
【0087】
したがって、カラム１０を循環した１０００Ｌ～１２００Ｌの体積の水溶液Ａ１について、ラジウム－２２８の溶出は、５０ｍＬ～１２Ｌの間、好ましくは２５０ｍＬ～１２Ｌの間の体積に相当する数ＢＶの水溶液Ａ３を用いて、すなわち例えば、７８．５４ｍＬのＢＶを有するカラム１０については６ＢＶを用いて実施される。
【0088】
最適な溶出のためには、水溶液Ａ３は、好ましくは２つの工程でカラム１０の循環に入れられる。したがって、例えば６ＢＶについては、２ＢＶが最初に流速１０ｍＬ／分で使用され、次に２０分の中断の後、残りの４ＢＶが流速５ｍＬ／分で使用される。
【0089】
しかし、水溶液Ａ３をカラム１０に連続的に（すなわち中断が想定されない）且つ／又は単一の流速で循環させることが完全に可能であり、この流れは、潜在的に１ｍＬ／分～３０ｍＬ／分の範囲になる。
【0090】
他方では、固定相２０の固体基材を形成するシリカ粒子を溶解するリスクを最小限に抑えるために、水溶液Ａ３のｐＨを最大１１に等しい値に維持することが重要である。
【0091】
＊工程ｄ）：
上述のとおり、この工程は、固定相２０を２度連続して洗浄し、これらの２度の洗浄から得られた溶液を容器３０に収集することからなり、その容器には、工程ｃ）において、２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体の形態のラジウム－２２８を含む溶出液、すなわち水溶液Ａ４が収集されている。
上述のとおり、この工程は、固定相２０を２度連続して洗浄し、これらの２度の洗浄から得られた溶液を容器３０に収集することからなり、その容器には、工程ｃ）において、２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体の形態のラジウム－２２８を含む溶出液、すなわち水溶液Ａ４が収集されている。
【0092】
遊離ＥＤＴＡ及びこの固定相の間隙容量に保持された２２８Ｒａ－ＥＤＴＡ錯体を固定相２０から除去することを可能にする第１の洗浄は、そのｐＨが、カラム１０内側でＥＤＴＡが析出するのを防止するために少なくとも３に等しく、最大５に等しい、数ＢＶ、例えば５ＢＶの緩衝液をカラム１０に循環させることによって実施される。
【0093】
この緩衝液は、例えば、ｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液である。
【0094】
以下の工程ａ）～ｄ）のシーケンスの実施形態においてその再使用を視野に入れて固定相２０を再調整することを、それ自体可能にする第２の洗浄は、その酸性度により固定相２０の精製を可能にする数ＢＶ、例えば５ＢＶの硝酸水溶液をカラム１０に循環させるが、ＥＤＴＡが析出するのを防止するために、この混合物のｐＨを３未満に低減するこの第２の洗浄から得られた溶液を、容器３０に既に存在している混合物に加えることなく実施される。
【0095】
したがって、この硝酸水溶液は、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸含量を有する。
【0096】
カラム１０における緩衝液及び硝酸水溶液の循環速度は、有利には１０ｍＬ／分であるが、１ｍＬ／分～６０ｍＬ／分の範囲であってもよい。
【0097】
これらの２度の洗浄からの溶液の収集は、洗浄溶液が、収集される時に溶出液と混合され、したがってこの溶出液を酸性にするように、撹拌しながら実施される。
【0098】
これによって、ラジウム－２２８に関するＥＤＴＡの錯化力を低減し、それによりラジウム－２２８が脱錯化されている水溶液Ａ５を得ることが可能になる。
【0099】
＊工程ｅ）
クロマトグラフィーカラム４０は、好ましくは、同じＢＶ及び同じ質量のＡｎａｌｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子を含むカラム１０と完全に同一のカラムである。
クロマトグラフィーカラム４０は、好ましくは、同じＢＶ及び同じ質量のＡｎａｌｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子を含むカラム１０と完全に同一のカラムである。
【0100】
工程ｅ）を実施する前に、そのｐＨが、ｎ回分の水溶液Ａ５（ｎ個の容器３０が、工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンスの工程ｃ）及びｄ）中に使用された場合）又は水溶液Ａ５の混合物（単一の容器３０が、工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンス中に使用された場合）中に存在するＥＤＴＡがカラム４０内側で析出するのを防止するために、少なくとも３に等しく、最大５に等しい緩衝液を浸透させることによって、固定相５０を調整する。
【0101】
この緩衝液は、例えば、ｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液である。
【0102】
この調整が実施されたら、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物のｐＨを少なくとも３に等しい、好ましくは最大５に等しい、理想的には４～５の値に必要に応じて調整した後に、ｎ回分の水溶液Ａ５又はその混合物をカラム４０に添加する。
【0103】
この添加は、Ａｎａｌｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子によるラジウム－２２８の保持を促進するために、ｎ回分の水溶液Ａ５（カラムに相次いで注入する）又は水溶液Ａ５の混合物を、このカラムに低流速で、例えば１ｍＬ／分～５ｍＬ／分で循環させることによって実施される。
【0104】
＊工程ｆ）
上述のとおり、この工程は、ｐＨ３～５の間の緩衝液を用いる第１の洗浄及び硝酸水溶液を用いる第２の洗浄で、固定相５０を２度連続して洗浄することからなる。
上述のとおり、この工程は、ｐＨ３～５の間の緩衝液を用いる第１の洗浄及び硝酸水溶液を用いる第２の洗浄で、固定相５０を２度連続して洗浄することからなる。
【0105】
固定相５０から、この固定相の間隙容量に保持されている遊離ＥＤＴＡを除去することを可能にする第１の洗浄は、そのｐＨが、カラム４０内側でＥＤＴＡが析出するのを再び防止するために少なくとも３に等しく、間隙のＥＤＴＡがラジウム－２２８を再錯化するのを防止するために最大５に等しい、数ＢＶ、例えば２．５ＢＶの緩衝液を、カラム４０に循環させることによって実施される。
【0106】
工程ｄ）の第１の洗浄の場合と同じように、この緩衝液は、例えば、ｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液である。
【0107】
固定相５０を調整することを可能にする第２の洗浄は、数ＢＶ、例えば３ＢＶの弱く濃縮した硝酸水溶液、例えば０．１ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む水溶液を、カラム４０に循環させることによって実施される。
【0108】
カラム４０における緩衝液及び硝酸水溶液の循環速度は、有利には５ｍＬ／分であるが、１ｍＬ／分～５ｍＬ／分の範囲であってもよい。
【0109】
ここで、本発明による方法の第２の実施形態を表す図３を参照する。
【0110】
複数のジェネレータを準備することを意図したこの実施形態は、
－ 工程ａ）～ｄ）のシーケンスの数が、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間であり、
－ 工程ｅ）及びｆ）が、ｍ本の第２のカラム４０を用いて実施され、ｍが２以上の整数であるが、工程ａ）～ｄ）のシーケンスの回数ｎ未満である
点だけが、図２に例示されている実施形態とは異なる。
－ 工程ａ）～ｄ）のシーケンスの数が、３以上、通常は３～１０の間、より好ましくは４～６の間であり、
－ 工程ｅ）及びｆ）が、ｍ本の第２のカラム４０を用いて実施され、ｍが２以上の整数であるが、工程ａ）～ｄ）のシーケンスの回数ｎ未満である
点だけが、図２に例示されている実施形態とは異なる。
【0111】
したがって工程ｅ）は、ｍ本の第２のカラム４０に、工程ａ）～ｄ）のｎ回のシーケンスの最後の工程ｄ）後に得られたｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物、好ましくはｍ本の第２のカラム４０の間で均等分布の、すなわち等しい画分のｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を添加することを含む。
【0112】
次に工程ｆ）は、固定相５０から、これらの固定相に保持されている遊離ＥＤＴＡを除去するための、酸性ｐＨの緩衝液を用いる第１の洗浄、及びｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム４０をその後ジェネレータとして使用することを視野に入れて第２の固定相５０を調整するための、硝酸を含む水溶液を用いる第２の洗浄により、ｍ相の固定相５０を２度連続して洗浄することを含む。
【実施例】
【0113】
（本発明による方法の実施形態の例）
本発明による方法を、「本発明の開示」に記載される第１３の実施形態に従って実施して、ラジウム－２２８を含有する単一のジェネレータを提供した。
本発明による方法を、「本発明の開示」に記載される第１３の実施形態に従って実施して、ラジウム－２２８を含有する単一のジェネレータを提供した。
【0114】
以下を、この実施例で使用した。
－ ３個の第１のカラム１０（すなわちｌは３に等しい）及び単一の第２のカラム４０（それぞれ７８．５４ｍＬのＢＶを有し、それぞれ３４ｇ～３７ｇの間のＡｎａｌｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子を含む）、
－ １個の第１のカラム１０につき１個の容器３０（すなわち合計３個の容器３０）、並びに
－ 以下の操作パラメータ：
＊ シーケンスａ）～ｆ）が実施される回数ｎ：３、シーケンスごとに以下のとおり。
＊ 工程ａ）：１ＭＢｑ／Ｌのラジウム－２２８（すなわち１２００Ｌにつき１２００ＭＢｑ）及び０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含有する１２００Ｌの水溶液Ａ１を、第１のカラム１０の１個に平均流速３５ｍＬ／分で循環させ、次に
＊ 工程ｂ）：０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含有する１５ＢＶの水溶液Ａ２を、第１のカラム１０の１個に流速４０ｍＬ／分で循環させ、次に
＊ 工程ｃ）：０．０９ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ１０～１１の水溶液Ａ３を、２ＢＶを流速１０ｍＬ／分、中断２０分、４ＢＶを流速５ｍＬ／分のシーケンスに従って、第１のカラム１０の１個に循環させ、次に
＊ 工程ｄ）：ｐＨ４．５の５ＢＶの酢酸ナトリウム緩衝液を、第１のカラム１０の１個に流速１０ｍＬ／分で循環させ、次に０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む５ＢＶの水溶液を、流速１０ｍＬ／分で循環させて、脱錯化ラジウム－２２８を含有する１６ＢＶの溶液Ａ５を、各容器３０に収集し、
＊ 工程ｅ）：工程ｄ）後に容器３０のそれぞれに収集された１６ＢＶを、単一の第２のカラム４０に流速５ｍＬ／分で循環させ、
＊ 工程ｆ）：第２のカラム４０に、ｐＨ４．５の２．５ＢＶの酢酸ナトリウム緩衝液を流速５ｍＬ／分で循環させ、次に０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含有する３ＢＶの水溶液を流速５ｍＬ／分で循環させる。
－ ３個の第１のカラム１０（すなわちｌは３に等しい）及び単一の第２のカラム４０（それぞれ７８．５４ｍＬのＢＶを有し、それぞれ３４ｇ～３７ｇの間のＡｎａｌｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子を含む）、
－ １個の第１のカラム１０につき１個の容器３０（すなわち合計３個の容器３０）、並びに
－ 以下の操作パラメータ：
＊ シーケンスａ）～ｆ）が実施される回数ｎ：３、シーケンスごとに以下のとおり。
＊ 工程ａ）：１ＭＢｑ／Ｌのラジウム－２２８（すなわち１２００Ｌにつき１２００ＭＢｑ）及び０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含有する１２００Ｌの水溶液Ａ１を、第１のカラム１０の１個に平均流速３５ｍＬ／分で循環させ、次に
＊ 工程ｂ）：０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含有する１５ＢＶの水溶液Ａ２を、第１のカラム１０の１個に流速４０ｍＬ／分で循環させ、次に
＊ 工程ｃ）：０．０９ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ１０～１１の水溶液Ａ３を、２ＢＶを流速１０ｍＬ／分、中断２０分、４ＢＶを流速５ｍＬ／分のシーケンスに従って、第１のカラム１０の１個に循環させ、次に
＊ 工程ｄ）：ｐＨ４．５の５ＢＶの酢酸ナトリウム緩衝液を、第１のカラム１０の１個に流速１０ｍＬ／分で循環させ、次に０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む５ＢＶの水溶液を、流速１０ｍＬ／分で循環させて、脱錯化ラジウム－２２８を含有する１６ＢＶの溶液Ａ５を、各容器３０に収集し、
＊ 工程ｅ）：工程ｄ）後に容器３０のそれぞれに収集された１６ＢＶを、単一の第２のカラム４０に流速５ｍＬ／分で循環させ、
＊ 工程ｆ）：第２のカラム４０に、ｐＨ４．５の２．５ＢＶの酢酸ナトリウム緩衝液を流速５ｍＬ／分で循環させ、次に０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含有する３ＢＶの水溶液を流速５ｍＬ／分で循環させる。
【0115】
工程ａ）～ｆ）を２度反復した後、ＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子１ｇ当たり８２ＭＢｑのラジウム－２２８、すなわち合計３０１８ＭＢｑのラジウム－２２８を含むカラム４０を得た。
【0116】
このことは、固定相５０を形成するＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子の有効容量が、固定相２０を形成するＡｎａＬｉｇ（商標）Ｒａ－０１粒子の有効容量に対して２．５倍増大したことを意味する。
【符号の説明】
【0117】
１０ 第１のクロマトグラフィーカラム
２０ 第１の固定相
３０ 容器
４０ 第２のクロマトグラフィーカラム
５０ 第２の固定相
２０ 第１の固定相
３０ 容器
４０ 第２のクロマトグラフィーカラム
５０ 第２の固定相
【図1】
【図2】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2021-07-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
トリウム－２３２及びラジウム－２２８を含む水溶液Ａ１から、ラジウム－２２８を含む少なくとも１本のジェネレータを準備するための方法であって、少なくとも以下の工程、
ａ） 第１のクロマトグラフィーカラム（１０）に、体積Ｖ１の水溶液Ａ１を循環させる工程であって、第１のクロマトグラフィーカラムが、トリウムに対してラジウムを選択的に保持する固体材料からなる第１の固定相（２０）を含む工程と、
ｂ） 第１の固定相（２０）を水溶液Ａ２で少なくとも１度洗浄する工程と、
ｃ） ラジウム－２２８を錯化する薬剤を含む体積Ｖ３の水溶液Ａ３を用いて、第１の固定相からラジウム－２２８を溶出する工程であって、体積Ｖ３が、第１のクロマトグラフィーカラムを循環した水溶液Ａ１の体積Ｖ１の０．００５％～１％の間であり、それによりラジウム－２２８錯体を含む水溶液Ａ４を得る工程と、
ｄ） 水溶液Ａ４のｐＨを改変することによって、水溶液Ａ４中に存在するラジウム－２２８錯体を解離し、それにより脱錯化形態のラジウム－２２８を含む水溶液Ａ５を得る工程と、
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラム（４０）に水溶液Ａ５を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラムが、第１の固定相と同じ材料からなる第２の固定相（５０）を含む工程と、
ｆ） 第２の固定相（５０）を水溶液Ａ６で少なくとも１度洗浄し、それにより前記少なくとも１本のジェネレータを得る工程と
を含む方法。
【請求項2】
水溶液Ａ１が、天然トリウム塩を水に溶解することによって得られた溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
水溶液Ａ１が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項4】
水溶液Ａ２が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む酸性水溶液である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ラジウム－２２８を錯化する薬剤が、アミノポリカルボン酸又はアミノポリカルボン酸塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
アミノポリカルボン酸が、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸又はジエチレントリアミン五酢酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
水溶液Ａ３が、０．０３ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含み、１０～１１のｐＨを有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
工程ｄ）における水溶液Ａ４のｐＨの改変が、水溶液Ａ４のｐＨを３～５の値にするための酸性化である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｄ）が、酸性水溶液を用いて第１の固定相（２０）を少なくとも１度洗浄することと、その洗浄から出た水溶液の全部又は一部を水溶液Ａ４に加えることとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
工程ｄ）が、－ そのｐＨが、３～５である緩衝液を用いる、第１の固定相（２０）の第１の洗浄と、
－ ０．１ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む酸性水溶液を用いる、第１の固定相（２０）の第２の洗浄と、
その洗浄から出た溶液の全部又は一部を水溶液Ａ４に加えることと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
工程ｄ）が、水溶液Ａ４に酸を加えることを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
水溶液Ａ５が、３～５のｐＨを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
工程ｆ）が、－ そのｐＨが、少なくとも３に等しい緩衝液を用いる、第２の固定相（５０）の第１の洗浄と、
－ 酸性水溶液を用いる、第２の固定相（５０）の第２の洗浄と
を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
水溶液Ａ１を循環させる工程ａ）が、第１の固定相によるラジウム－２２８保持収率が閾値以上である限り実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
閾値が、８０％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｄ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から１０及び１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相を使用し、－ 工程ａ）～ｄ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、３以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ ｍ本の第２のカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、ｍが、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる、
請求項１から１０及び１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）が、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）が、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相を使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、３以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に収集され、
－ 工程ｄ）が、酸をｎ回分の水溶液Ａ４に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍが、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
単一の第１のクロマトグラフィーカラム、ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラム及びｍ相の第２の固定相を使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、３以上の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）が、酸を水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それにより水溶液Ａ５が得られ、
－ ｍ本の第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、水溶液Ａ５を用いて実施され、ｍが、２以上であるがｎ未満の整数であり、
－ ｍ相の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それによりｍ本のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｄ）が、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、ｌが、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ５の混合物が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５又は水溶液Ａ５の混合物を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から１０及び１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラム、ｌ相の第１の固定相及び単一の第２のクロマトグラフィーカラムを使用し、－ 工程ａ）～ｃ）が、ｌ本の第１のクロマトグラフィーカラムを用いることによってｎ回実施され、ｎが、２以上の整数であり、ｌが、２以上であるがｎ以下の整数であり、それによりｎ回分の水溶液Ａ４が生成され、それらが別々に又は一緒に収集されて、水溶液Ａ４の混合物が得られ、
－ 工程ｄ）が、酸をｎ回分の水溶液Ａ４又は水溶液Ａ４の混合物に加えることによって実施され、それによりｎ回分の水溶液Ａ５が得られ、
－ 第２のクロマトグラフィーカラムに添加する工程ｅ）が、ｎ回分の水溶液Ａ５を用いて実施され、
－ 第２の固定相を洗浄する工程ｆ）が、水溶液Ａ６を用いて実施され、それにより単一のジェネレータが得られる、
請求項１から８及び１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】