特表2022-507416２本のクロマトグラフィーカラムに含有される２相の固定相間でラジオアイソトープを移動させる方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-18
(54)【発明の名称】２本のクロマトグラフィーカラムに含有される２相の固定相間でラジオアイソトープを移動させる方法
(51)【国際特許分類】
G21G 4/08 20060101AFI20220111BHJP
【ＦＩ】
G21G4/08 G
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021526332
(86)(22)【出願日】2019-11-08
(85)【翻訳文提出日】2021-07-13
(86)【国際出願番号】 FR2019052676
(87)【国際公開番号】W WO2020099770
(87)【国際公開日】2020-05-22
(31)【優先権主張番号】1860562
(32)【優先日】2018-11-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521125578
【氏名又は名称】オラノ・メッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ジュリアン・トルグ
(72)【発明者】
【氏名】レミ・デュロー
(57)【要約】
本発明は、第１のクロマトグラフィーカラムに含有される第１の固定相上に固定されているラジオアイソトープを第２のクロマトグラフィーカラムに含有される第２の固定相に移動させて、第２の固定相上にラジオアイソトープを固定する方法に関し、ラジオアイソトープは、トリウム、ラジウム、鉛、ビスマス及びウランの放射性同位元素から選択される。前記方法は、少なくとも：
ａ）ラジオアイソトープを錯化する薬剤を含む水溶液Ａ１で第１の固定相からラジオアイソトープを溶出させ、それによりラジオアイソトープの錯体を含む水溶液Ａ２を得る工程と；
ｂ）水溶液Ａ２のｐＨを改変することにより水溶液Ａ２中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離し、それにより脱錯化したラジオアイソトープを含む水溶液Ａ３を得る工程と；
ｃ）第２の固定相に水溶液Ａ３を添加する工程と；
ｄ）水溶液Ａ４での第２の固定相の洗浄を少なくとも１回実行する工程と
を含む。
ａ）ラジオアイソトープを錯化する薬剤を含む水溶液Ａ１で第１の固定相からラジオアイソトープを溶出させ、それによりラジオアイソトープの錯体を含む水溶液Ａ２を得る工程と；
ｂ）水溶液Ａ２のｐＨを改変することにより水溶液Ａ２中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離し、それにより脱錯化したラジオアイソトープを含む水溶液Ａ３を得る工程と；
ｃ）第２の固定相に水溶液Ａ３を添加する工程と；
ｄ）水溶液Ａ４での第２の固定相の洗浄を少なくとも１回実行する工程と
を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１のクロマトグラフィーカラム（１０）に含有される第１の固定相（２０）上に固定されているラジオアイソトープを第２のクロマトグラフィーカラム（４０）に含有される第２の固定相（５０）に移動させて、第２の固定相上にラジオアイソトープを固定する方法であって、ラジオアイソトープは、トリウム、ラジウム、鉛、ビスマス及びウランの放射性同位元素から選択され、少なくとも下記の工程：ａ） ラジオアイソトープを錯化する薬剤を含む水溶液Ａ１で第１の固定相（２０）からラジオアイソトープを溶出させ、それによりラジオアイソトープの錯体を含む水溶液Ａ２を得る工程と；
ｂ） 水溶液Ａ２のｐＨを改変することにより水溶液Ａ２中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離し、それにより脱錯化したラジオアイソトープを含む水溶液Ａ３を得る工程と；
ｃ） 第２の固定相（５０）に水溶液Ａ３を添加する工程と；
ｄ） 第２の固定相（５０）を水溶液Ａ４で少なくとも１回洗浄する工程と
を含む、方法。
【請求項2】
ラジオアイソトープを錯化する薬剤が、アミノポリカルボン酸又はアミノポリカルボン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アミノポリカルボン酸が、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸又はジエチレントリアミン五酢酸であり、好ましくは、エチレンジアミン四酢酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
水溶液Ａ１が、１０ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含み、ｐＨが４～８である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
水溶液Ａ１が、２５ｍｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含み、ｐＨが６±０．５である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
水溶液Ａ２のｐＨの改変が、水溶液Ａ２のｐＨを最大で１に等しい値にするための酸性化である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
水溶液Ａ２の酸性化が、酸、好ましくは硝酸又は塩酸を水溶液Ａ２に添加することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
水溶液Ａ２の酸性化が、第１の固定相（２０）を酸性水溶液で少なくとも１回洗浄することと、洗浄から生じる水溶液の全部又は一部を水溶液Ａ２に添加することとを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
酸性水溶液が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
水溶液Ａ４が、０．５ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸又は２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
工程ａ）の前に、第１の固定相の状態調節を行う工程を更に含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
第１の固定相が第１の固定相材料からなり、第２の固定相が第２の固定相材料からなり、第１及び第２の固定相材料が同一である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
第１の固定相が第１の固定相材料からなり、第２の固定相が第２の固定相材料からなり、第１及び第２の固定相材料が異なるものである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ラジオアイソトープがトリウム－２２８である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
第１の固定相及び／又は第２の固定相が、トリウムの配位子の分子により官能化されたポリマーを含む粒子からなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ポリマーがポリメタクリレート、又はポリ（スチレン－ｃｏ－ジビニルベンゼン）であり、トリウム－２２８の配位子がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラオクチルジグリコールアミド、ジ（２－エチルヘキシル）リン酸、トリオクチルホスフィンオキシド、又はこれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ラジオアイソトープとしても知られる放射性同位元素の生成の分野に関する。
【0002】
より具体的には、第１のクロマトグラフィーカラムに含有される第１の固定相上に固定されているラジオアイソトープを第２のクロマトグラフィーカラムに含有される第２の固定相に、このラジオアイソトープをこの第２の固定相に固定することを目的として移動させる方法に関する。
【0003】
この方法は特に、ラジオアイソトープジェネレータ、特に、トリウム－２２８の放射性壊変によってラジウム－２２４が生成されるラジウム－２２４ジェネレータの予防的維持を実行するために使用することができる。
【0004】
したがって、方法は、核医学での使用、特に、癌治療のための標的アルファ放射線治療での使用に適切な、鉛－２１２又はビスマス－２１２をベースとした放射性医薬品の製造に用途を見出す可能性がある。
【背景技術】
【0005】
標的アルファ線治療としても知られる標的アルファ放射線治療は、癌細胞の表面上に存在する特異的部位を非常に正確に標的とすることができる、抗体等のベクターに結合した放射性同位元素を注入することからなる。次に、ラジオアイソトープの自然放射性壊変によって放出されたアルファエネルギーが、周囲の健康な細胞の損傷を抑えながら、癌細胞を破壊することを可能とする。
【0006】
トリウム－２３２の壊変生成物の一部、特に、鉛－２１２、及び鉛－２１２の娘核ラジオアイソトープであるビスマス－２１２は、標的アルファ線治療に、特に、膵癌、他の腹腔内癌及び黒色腫、すなわち、特に米国において標的アルファ線治療が前臨床試験の対象となってきた疾患の治療に使用することができる。
【0007】
鉛－２１２及びビスマス－２１２を含む、トリウム－２３２の自然壊変又は崩壊連鎖を表す添付の図１に示すように：
－ 鉛－２１２は、ラジウム－２２４の放射性壊変によって生成することができ、
－ ラジウム－２２４は、トリウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、
－ トリウム－２２８は、ラジウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、一方、
－ ラジウム－２２８は、モナザイト又はトーライト等の鉱石から抽出される天然トリウムの主な構成材料を代表するトリウム－２３２の放射性壊変によって生成することができる。
－ 鉛－２１２は、ラジウム－２２４の放射性壊変によって生成することができ、
－ ラジウム－２２４は、トリウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、
－ トリウム－２２８は、ラジウム－２２８の放射性壊変によって生成することができ、一方、
－ ラジウム－２２８は、モナザイト又はトーライト等の鉱石から抽出される天然トリウムの主な構成材料を代表するトリウム－２３２の放射性壊変によって生成することができる。
【0008】
ラジウム－２２４の生成は、ラジウム－２２４「ジェネレータ」として知られるもの、すなわち、典型的には固体固定相を含むクロマトグラフィーカラムによって実行することができ、固体固定相上にはトリウム－２２８が固定されており、それが定期的に液相で洗浄され、それにより、トリウム－２２８の放射性壊変により形成されるラジウム－２２４を選択的に溶出させることが可能である。
【0009】
ラジウム－２２４ジェネレータに特に使用可能な固定相の材料は、例えば、Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社及びＥｉｃｈｒｏｍ社により「ＤＧＡ ＤＮ Ｒｅｓｉｎ」の名称で提供されている、３価及び４価のアクチニド、特にアメリシウム及びアクチニウムのクロマトグラフィーによる分離のためのものである。この樹脂は、直鎖状ジグリコールアミド、すなわち、ＴＯＤＧＡという名称の方がよく知られている、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラオクチルジグリコールアミドで官能化されたポリメタクリラートの粒子からなる。
【0010】
このような樹脂からなる固定相を含むラジウム－２２４ジェネレータの動作の限界は、放射線分解により樹脂が次第に劣化するという事実と関係しており、それがトリウム－２２８を保持する樹脂の能力に徐々に影響を与え、ジェネレータをある一定期間使用すると樹脂がその保持容量の多くを失い、この放射性元素を完全に保持できなくなるためにトリウム－２２８の漏出の発生に至る。
【0011】
したがって、この放射線分解による樹脂の劣化プロセスのために、特にそのアルファ線に起因する、放射線分解の原因となる寿命が短いトリウム－２２８の壊変生成物を樹脂から除去することを主目的とした溶出の形態でのジェネレータの定期的な維持が必要であり、樹脂１グラム当たりの固定できるトリウム－２２８のピーク放射能量（ある一定の閾値を超えると、実行できない頻度の溶出が必要となる）が制限される。
【0012】
しかし、ジェネレータがトリウム－２２８の漏出の発生を防止するための定期的維持を受けたとしても、トリウム－２２８の漏出の発生をもはや防止できないほど樹脂が劣化し、その結果、ラジウム－２２４ジェネレータを廃棄しなければならなくなる時期が来ることがわかっている。しかし、トリウム－２２８の半減期は１．９年であり、この廃棄は、ジェネレータ内に存在するトリウム－２２８の半分が崩壊してラジウム－２２４となることができるよりずっと以前に発生する。
【0013】
本発明者らは、この問題に対する解決策を見出すことを、自らの目的とした。
【0014】
しかし、この研究の範囲内において、本発明者らは、第１の固定相、例えば使用済みのラジウム－２２４ジェネレータの固定相上に固定されているトリウム－２２８を、任意選択で第１の固定相と同じ組成であるが、事前に全く使用していない第２の固定相に移動させることが可能であり、この移動時にトリウム－２２８の顕著な損失が生じないことを認めた。第２の固定相が配置されている第２のクロマトグラフィーカラムは、次にラジウム－２２４ジェネレータとして機能することができる。
【0015】
本発明者らは、トリウム－２２８以外のラジオアイソトープ、例えばラジウム、鉛、ビスマス又はウランのラジオアイソトープを同様に、同じ効率で、第１の固定相から第２の固定相へと移動させることが可能であることも認めた。特に、本発明による方法が同様に適用可能なラジオアイソトープは、ラジウム－２２８、ラジウム－２２４、鉛－２１２、ビスマス－２１２及びビスマス－２１３から選択することができる。
【0016】
本発明は、これらの結果に基づくものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0017】
したがって、本発明は、第１のクロマトグラフィーカラムに含有される第１の固定相上に固定されているラジオアイソトープを第２のクロマトグラフィーカラムに含有される第２の固定相に移動させて、第２の固定相上にラジオアイソトープを固定することを可能にする方法を提案し、ラジオアイソトープは、トリウム、ラジウム、鉛、ビスマス及びウランの放射性同位元素から選択され、方法は、少なくとも下記の工程：
ａ） ラジオアイソトープを錯化する薬剤を含む水溶液Ａ１で第１の固定相からラジオアイソトープを溶出させ、それによりラジオアイソトープの錯体を含む水溶液Ａ２を得る工程と；
ｂ） 水溶液Ａ２のｐＨを改変することにより水溶液Ａ２中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離し、それにより脱錯化したラジオアイソトープを含む水溶液Ａ３を得る工程と；
ｃ） 第２の固定相に水溶液Ａ３を添加する工程と；
ｄ） 第２の固定相を水溶液Ａ４で少なくとも１回洗浄する工程と
を含む。
ａ） ラジオアイソトープを錯化する薬剤を含む水溶液Ａ１で第１の固定相からラジオアイソトープを溶出させ、それによりラジオアイソトープの錯体を含む水溶液Ａ２を得る工程と；
ｂ） 水溶液Ａ２のｐＨを改変することにより水溶液Ａ２中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離し、それにより脱錯化したラジオアイソトープを含む水溶液Ａ３を得る工程と；
ｃ） 第２の固定相に水溶液Ａ３を添加する工程と；
ｄ） 第２の固定相を水溶液Ａ４で少なくとも１回洗浄する工程と
を含む。
【0018】
したがって、本発明によると、第１の固定相上に固定されているラジオアイソトープは、錯化又はキレート化（ここでは、両用語は同意語であるとみなされる）によりラジオアイソトープを第１の固定相から溶出させる薬剤を含む水溶液によってこのラジオアイソトープを第１の固定相から溶出させることと、次いで、得られた溶出液中に存在するラジオアイソトープの錯体の解離後に、脱錯化したラジオアイソトープを第２の固定相上に再固定することにより、第２の固定相に移動される。
【0019】
上記及び下記において、ラジオアイソトープが固定相上に固定されているとみなされるのは、ラジオアイソトープと固定相との間の共有結合の存在を伴わない錯化若しくはキレート化、イオン交換、分子認識又は他の任意の機構によりラジオアイソトープがこの相に保持されている場合である。
【0020】
本発明によると、水溶液Ａ１中に存在する錯化（又はキレート化）剤は、好ましくはアミノポリカルボン酸又はアミノポリカルボン酸塩である。
【0021】
したがって、錯化剤は特に、ニトリロ三酢酸（若しくはＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（若しくはＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（若しくはＤＴＰＡ）、又はこれらの塩のうちの１種からなるものとすることができるが、ＥＤＴＡ及びその塩、例えばそのナトリウム塩が好ましい。
【0022】
したがって、水溶液Ａ１は、優先的にはＥＤＴＡ又はその塩を、有利には１０ｍｍｏｌ／Ｌと１００ｍｍｏｌ／Ｌの間の濃度、より好ましくは２５ｍｍｏｌ／Ｌに等しい濃度で含み、ｐＨが４と８の間であり、より好ましくは６±０．５に等しい溶液である。
【0023】
したがって、以上により得られる溶出液（又は水溶液Ａ２）は、ラジオアイソトープを錯化形態で含む。
【0024】
したがって、工程ｂ）は、工程ｃ）において、脱錯化した、換言すれば、遊離したラジオアイソトープを含む水溶液を第２の固定相に添加できるようにすることを目的として、溶出液中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離することを意図している。
【0025】
本発明によると、この解離は、水溶液Ａ２のｐＨを改変して、このｐＨを錯化剤がラジオアイソトープを錯化する能力が低下する、又はゼロになる値とすることにより実行される。
【0026】
したがって、例えば、錯化剤がＥＤＴＡ又はその塩のうちの１種である場合、ラジオアイソトープの錯体の解離は、水溶液Ａ２を酸性化して、この溶液のｐＨをＥＤＴＡがほとんどカチオン形態で検出される値、すなわち、最大で１に等しい値にすることにより実行される。
【0027】
この酸性化は、単純に酸、例えば硝酸又は塩酸を水溶液Ａ２に添加することにより実行することができる。
【0028】
しかし、本発明の範囲内において、水溶液Ａ２の酸性化は、好ましくは酸性水溶液、例えば硝酸又は塩酸での第１の固定相の洗浄を少なくとも１回遂行し、且つ、この洗浄から生じる水溶液の全部又は一部を水溶液Ａ２に添加することにより実行される。
【0029】
より好ましくは、水溶液Ａ２を酸性化するには、第１の固定相を、
－ ラジオアイソトープの錯体、及び第１の固定相の間隙容量に保持された非錯化ラジオアイソトープのあらゆる可能性のある痕跡量の第１の固定相による保持に洗浄が有利に働かないように、酸濃度を適切に選択した酸性水溶液での１回目；
－ 典型的には先のものよりも酸性度が高い酸性水溶液での２回目
の２回で洗浄することが好ましい。
－ ラジオアイソトープの錯体、及び第１の固定相の間隙容量に保持された非錯化ラジオアイソトープのあらゆる可能性のある痕跡量の第１の固定相による保持に洗浄が有利に働かないように、酸濃度を適切に選択した酸性水溶液での１回目；
－ 典型的には先のものよりも酸性度が高い酸性水溶液での２回目
の２回で洗浄することが好ましい。
【0030】
実際、このように進めることが有利であり、それは、これにより、水溶液Ａ２を酸性化するだけでなく、ラジオアイソトープの錯体、及び第１の固定相の間隙容量に保持された非錯化ラジオアイソトープのあらゆる可能性のある痕跡量を回収することも可能になるためである。
【0031】
第１の固定相の洗浄から生じる１つ又は複数の溶液を添加することにより水溶液Ａ２の酸性化を実行する場合、方法は、工程ｂ）とｃ）の間に、この酸性化の後に得られる水溶液Ａ３のｐＨを監視することと、必要な場合には、酸、例えば硝酸又は塩酸を添加することによりこのｐＨを最大で１に等しい値に調整することを含むことができる。
【0032】
工程ｃ）において、第２の固定相に水溶液Ａ３を添加することは、有利には単純に第２のクロマトグラフィーカラム内にこの溶液を流通させることからなるが、カラムの上部でのラジオアイソトープの保持に有利となるよう、好ましくは低流速、例えば０．１ｍＬ／分～５ｍＬ／分で実行される。
【0033】
先に言及したように、工程ｄ）において、第２の固定相は、一方では、第２の固定相の間隙容量に保持されている遊離した錯化剤を除去するために、他方では、第２のクロマトグラフィーカラムを、例えばラジオアイソトープジェネレータとして引き続き使用することを目的として第２の固定相の状態調節を行うために、水溶液Ａ４での少なくとも１回の洗浄に供される。
【0034】
水溶液Ａ４は、好ましくは、例えば硝酸又は塩酸の酸性水溶液であり、その濃度は、この固定相によるラジオアイソトープの保持を最適に保ちながら第２の固定相の間隙容量に保持された錯化剤が析出するのを防ぐために、適切に選択される。
【0035】
したがって、錯化剤がＥＤＴＡ又はその塩のうちの１種である場合、水溶液Ａ４の酸濃度は、酸が硝酸である場合、有利には０．５ｍｏｌ／Ｌと４ｍｏｌ／Ｌの間であり、より好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌに等しい一方で、酸が塩酸である場合、有利には２ｍｏｌ／Ｌと４ｍｏｌ／Ｌの間であり、より好ましくは２ｍｏｌ／Ｌに等しい。
【0036】
本発明によると、方法は、工程ａ）の前に、第１の固定相の状態調節を行う工程、すなわち、その以前の使用のためにこの相の間隙容量において優勢となっている酸性度を、工程ａ）中に水溶液Ａ１中に存在する錯化剤が析出するあらゆるリスクを防ぐのに適する値とすることを目的とする工程を更に含むことができる。
【0037】
典型的には、この状態調節は、第１の固定相を、酸性度が第１の固定相の間隙容量において優勢な酸性度よりも低い、例えば硝酸又は塩酸の酸性水溶液で洗浄することにより実行される。
【0038】
第１及び第２の固定相のそれぞれは、固定相材料からなり、固定相材料は、両方の相で同一とすることも、対照的に、ラジオアイソトープを移動させる目的に応じて、相ごとに異なるものとすることもできる。
【0039】
したがって、例えば、ラジオアイソトープの移動が、ラジウム－２２４ジェネレータの予防的維持の範囲内で、すなわち、ジェネレータからのトリウム－２２８の漏出を未然に防ぐために遂行される場合、第１及び第２の固定相は、同じ固定相材料からなる。
【0040】
他方、例えば、ラジオアイソトープの移動が、その壊変生成物の異なる溶出プロファイルを得るために、又はこのラジオアイソトープをそれが位置している固定相よりも放射線に耐性のある固定相に移動するために遂行される場合、第１及び第２の固定相は、２種の異なる固定相材料からなるものとすることができる。
【0041】
それ自体公知の方法で、固定相材料は、鉱物（例えばシリカ若しくはアルミナ粒子又はシリカゲル）、有機物（例えばポリマー若しくはコポリマー）、又は無機－有機物である固体基材を含むことができ、固体基材は、例えばグラフト又は含浸により有機分子で官能化されており、有機分子は、錯化、イオン交換、分子認識又は他の任意の機構により、ラジオアイソトープが放射性同位元素である化学元素のイオン、例えば、ラジオアイソトープがトリウム－２２８である場合はトリウムイオンを保持することができるものである。
【0042】
本発明の特に好ましい実施形態において、ラジオアイソトープはトリウム－２２８であり、その場合、第１の固定相及び／又は第２の固定相は、好ましくは、トリウムの配位子の分子により官能化されたポリマーを含む粒子からなる。
【0043】
有利には、ポリマーは、ポリメタクリレート、又はポリ（スチレン－ｃｏ－ジビニルベンゼン）である一方、トリウム－２２８の配位子は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラオクチルジグリコールアミド（若しくはＴＯＤＧＡ）、ジ（２－エチルヘキシル）リン酸（若しくはＨＤＥＨＰ）、トリオクチルホスフィンオキシド（若しくはＴＯＰＯ）、又はこれらの混合物である。
【0044】
この種の固定相材料は、特に、Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社及びＥｉｃｈｒｏｍ社から入手可能である。
【0045】
本発明によると、方法は、有利には、複数の溶出液が収集される（方法の工程ａ））複数（少なくとも２本）のジェネレータ（すなわち、数本の第１のカラム）の維持を実行するために実施することができ、溶出液は、処理（方法の工程ｂ））後、同じ第２のカラムに添加され（方法の工程ｃ））、第２のカラムは、洗浄（方法の工程ｄ））後、新しいジェネレータを構成する。
【0046】
本発明による方法の更なる特徴及び利点は、下記の追加の説明を読めば明らかとなり、その説明は、この方法の実施形態の例に関するものである。
【0047】
明らかに、この実施形態は、単に本発明の主題の実例として与えられるものであり、決してこの主題の制限を表すものではない。
【図面の簡単な説明】
【0048】
【発明を実施するための形態】
【0049】
第１のクロマトグラフィーカラム（参照符号１０）に含有される第１のＤＧＡ ＤＮ樹脂（参照符号２０）から第２のクロマトグラフィーカラム４０に含有される第２のＤＧＡ ＤＮ樹脂（参照符号５０）にトリウム－２２８を移動させる本発明による方法の、実施形態の一例の様々な工程を概略的に表す図２を参照する。
【0050】
第１のクロマトグラフィーカラム１０は、例えば、使用済みのラジウム－２２４ジェネレータであり、一方、第２のクロマトグラフィーカラム４０は、新しいラジウム－２２４ジェネレータを構成することを意図している。
【0051】
この実施形態において、方法は、下記の工程：
１． 硝酸又は塩酸水溶液で樹脂２０の状態調節を行う工程と；
２． 樹脂２０上に固定されたトリウム－２２８を、ＥＤＴＡを含む水溶液Ａ１で溶出させ、ＥＤＴＡ－２２８Ｔｈ錯体の形態でトリウム－２２８を含む溶出液（又は水溶液Ａ２）を容器（参照符号３０）、例えばビーカー、フラスコ又は同様のものに収集する工程と；
３． 溶出液を酸性化してそのｐＨを最大で１に等しい値とすることによりＥＤＴＡ－２２８Ｔｈ錯体を解離し、それにより脱錯化したトリウム－２２８を含む水溶液Ａ３を得る工程と；
４． 樹脂５０に水溶液Ａ３を添加して、この溶液中に存在する脱錯化したトリウム－２２８をこの樹脂上に固定する工程と；
５． 固定相５０を硝酸又は塩酸水溶液Ａ４で洗浄する工程と
を含む。
１． 硝酸又は塩酸水溶液で樹脂２０の状態調節を行う工程と；
２． 樹脂２０上に固定されたトリウム－２２８を、ＥＤＴＡを含む水溶液Ａ１で溶出させ、ＥＤＴＡ－２２８Ｔｈ錯体の形態でトリウム－２２８を含む溶出液（又は水溶液Ａ２）を容器（参照符号３０）、例えばビーカー、フラスコ又は同様のものに収集する工程と；
３． 溶出液を酸性化してそのｐＨを最大で１に等しい値とすることによりＥＤＴＡ－２２８Ｔｈ錯体を解離し、それにより脱錯化したトリウム－２２８を含む水溶液Ａ３を得る工程と；
４． 樹脂５０に水溶液Ａ３を添加して、この溶液中に存在する脱錯化したトリウム－２２８をこの樹脂上に固定する工程と；
５． 固定相５０を硝酸又は塩酸水溶液Ａ４で洗浄する工程と
を含む。
【0052】
これらの工程はすべて、以下に詳述するが、室温、すなわち、２０℃～２５℃の温度で遂行される。
【0053】
＊工程１：
カラム１０は、トリウム－２２８が添加されたＤＧＡ ＤＮ樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社／Ｅｉｃｈｒｏｍ社）２０を含む。
カラム１０は、トリウム－２２８が添加されたＤＧＡ ＤＮ樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社／Ｅｉｃｈｒｏｍ社）２０を含む。
【0054】
この種の樹脂は、粒子の形態で提示され、同位元素に関係なくトリウムを保持するが、同位元素に関係なくラジウムを保持しない。
【0055】
樹脂２０は、数回のラジウム－２２４生成サイクルに供されたもので、各サイクルは、トリウム－２２８が放射性壊変によりラジウム－２２４を生成することを許容される期間と、それに続く、そうして生成されたラジウム－２２４の溶出とを含む。
【0056】
これらの溶出は、２ｍｏｌ／Ｌの硝酸又は３ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を用いて実行されているため、樹脂２０はまず、この樹脂の間隙容量において優勢な酸性度を低下させるために状態調節され、以下の工程２において使用するＥＤＴＡがこの工程中に析出しないようにする。
【0057】
この状態調節は、数ＢＶ、例えば３ＢＶの水溶液を０．１ｍＬ／分と５ｍＬ／分の間の流速でカラム１０内に流通させることにより実行され、水溶液は、実質的にラジウム－２２４の溶出に使用した溶液が呈する濃度以下の濃度の硝酸又は塩酸のいずれか（好ましくは硝酸）を含む。
【0058】
この濃度は、例えば、硝酸水溶液の場合は０．５ｍｏｌ／Ｌであり、塩酸水溶液の場合は２ｍｏｌ／Ｌである。
【0059】
＊工程２：
樹脂２０からのトリウム－２２８の溶出は、数ＢＶの水溶液Ａ１をカラム１０内に流通させることにより実行され、水溶液Ａ１は、典型的には１０ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２５ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含み、ｐＨが４～８であり、好ましくは６±０．５に等しい。
樹脂２０からのトリウム－２２８の溶出は、数ＢＶの水溶液Ａ１をカラム１０内に流通させることにより実行され、水溶液Ａ１は、典型的には１０ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２５ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含み、ｐＨが４～８であり、好ましくは６±０．５に等しい。
【0060】
最適な溶出のため、１０ＢＶの水溶液Ａ１を０．１ｍＬ／分～５ｍＬ／分の範囲の流速、好ましくは１ｍＬ／分に等しい流速で使用し、１０ＢＶを任意選択で連続的に（すなわち１回で）、又は不連続的に、すなわち、数分の中断を挟んで２回に分けて流通させる。
【0061】
＊工程３：
先に言及したように、この工程は、工程２において容器３０に収集された溶出液（又は水溶液Ａ２）を酸性化して、この溶出液のｐＨを最大で１に等しい値とすることからなる。
先に言及したように、この工程は、工程２において容器３０に収集された溶出液（又は水溶液Ａ２）を酸性化して、この溶出液のｐＨを最大で１に等しい値とすることからなる。
【0062】
この酸性化は、１以下のｐＨではＥＤＴＡがカチオン形態にあるため、溶出液中に存在するＥＤＴＡ－２２８Ｔｈ錯体の解離を達成するだけでなく、溶出液にＤＧＡ ＤＮ樹脂上でのトリウム－２２８の保持に好都合なｐＨを与えることも可能にする。したがって、これらの２つの複合効果により、以下の工程４においてトリウム－２２８を樹脂５０上に再固定することが可能となる。
【0063】
溶出液の酸性化は、
－ 単純に硝酸又は塩酸（硝酸が好ましい）を容器３０内に存在する溶出液に添加すること；
－ 又は、図２に示すように、樹脂２０を、それぞれ酸性水溶液を用いて実行される連続２回の洗浄に供し、これらの洗浄の結果生じる溶液を容器３０内に存在する溶出液に添加すること
のいずれかにより実行することができる。
－ 単純に硝酸又は塩酸（硝酸が好ましい）を容器３０内に存在する溶出液に添加すること；
－ 又は、図２に示すように、樹脂２０を、それぞれ酸性水溶液を用いて実行される連続２回の洗浄に供し、これらの洗浄の結果生じる溶液を容器３０内に存在する溶出液に添加すること
のいずれかにより実行することができる。
【0064】
第１の洗浄は、例えば、数ＢＶ、例えば３ＢＶの水溶液をカラム１０内に流通させることにより実行され、水溶液は、
－ ０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸；
－ 又は、０．１ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸
のいずれかを含む。
－ ０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸；
－ 又は、０．１ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸
のいずれかを含む。
【0065】
第２の洗浄は、例えば、数ＢＶ、例えば３ＢＶの水溶液をカラム１０内に流通させることにより実行され、水溶液は、
－ ０．５ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸；
－ 又は、２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２ｍｏｌ／Ｌの塩酸
のいずれかを含む。
－ ０．５ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸；
－ 又は、２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２ｍｏｌ／Ｌの塩酸
のいずれかを含む。
【0066】
どちらの場合においても、硝酸水溶液がこの場合も好ましい。
【0067】
洗浄に使用する水溶液のカラム１０における流通速度は、有利には０．１ｍＬ／分～５ｍＬ／分である。
【0068】
図２に示すように、洗浄から生じる溶液は、カラム１０の出口から溶出液を入れる容器３０に、直接収集することができる。
【0069】
或いは、溶液は、容器３０以外の容器に収集し、次いで、容器３０内に存在する溶出液に添加することができる。
【0070】
注目すべきことであるが、溶出液を酸性化する際、ＥＤＴＡが析出し、次いでほぼ完全に再溶解する可能性がある。また、溶出液を酸性化するために選択される方法に関係なく、酸性化した溶出液（又は水溶液Ａ３）の均一性、ひいてはＥＤＴＡが再溶解した後の溶出液の安定性を確保するために、この酸性化は撹拌しながら実行されることが好ましい。
【0071】
予防措置として、工程４での処理の前に、水溶液Ａ３を、例えば細孔径が０．２μｍのフィルタを用いて任意選択でろ過することができる。
【0072】
＊工程４：
カラム４０は、樹脂が以前に全く使用されていないことを除き、好ましくはカラム１０と完全に同一であり、同じベッドボリュームと同じ質量のＤＧＡ ＤＮ樹脂を有する。
カラム４０は、樹脂が以前に全く使用されていないことを除き、好ましくはカラム１０と完全に同一であり、同じベッドボリュームと同じ質量のＤＧＡ ＤＮ樹脂を有する。
【0073】
カラム４０に水溶液Ａ３を添加することは、カラムの上部でのトリウム－２２８の保持に有利となるよう、この溶液をカラム４０内に、好ましくは例えば０．１ｍＬ／分～５ｍＬ／分の流速で流通させることにより実行される。
【0074】
＊工程５：
樹脂５０の洗浄は、カラム４０内に数ＢＶの水溶液Ａ４を流通させることにより実行され、水溶液Ａ４は、典型的には
－ ０．５ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸；又は
－ ２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２ｍｏｌ／Ｌの塩酸
を含む。
樹脂５０の洗浄は、カラム４０内に数ＢＶの水溶液Ａ４を流通させることにより実行され、水溶液Ａ４は、典型的には
－ ０．５ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸；又は
－ ２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２ｍｏｌ／Ｌの塩酸
を含む。
【0075】
この場合も、硝酸が好ましい。
【0076】
最適な洗浄のため、２０ＢＶの水溶液Ａ４を０．１ｍＬ／分～５ｍＬ／分の範囲の流速、好ましくは２．５ｍＬ／分に等しい流速で使用する。
【0077】
それぞれ７．２ｍＬのＢＶを有し、それぞれ３．３ｇのＤＧＡ ＤＮ樹脂（粒径：５０～１００μｍ）を含有するカラム１０とカラム４０、及び以下の作動パラメータ：
＊工程１：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む５ＢＶの水溶液を、０．５ｍＬ／分の流速でカラム１０内に流通させることによる樹脂２０の状態調節；
＊工程２：２５ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含み、ｐＨが６±０．５に等しい１０ＢＶの水溶液Ａ１を、１ｍＬ／分の流速でカラム１０内に流通させることによるトリウム－２２８の溶出；
＊工程３：工程２からの水溶液Ａ２への約１４ｍｏｌ／ＬのＨＮＯ３（すなわち、６５質量％）を含む２ＢＶの硝酸溶液の添加；
＊工程４：工程３で得られた１２ＢＶを、２．５ｍＬ／分の流速でカラム４０内に流通させることによる樹脂５０への添加；
＊工程５：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む５ＢＶの水溶液Ａ４を、０．５ｍＬ／分の流速でカラム４０内に流通させることによる樹脂５０の洗浄；
を使用する本発明による方法の実施形態は、方法の実施形態の時間ｔ０の時点でカラム１０に含有される樹脂に保持されているトリウム－２２８の放射能量の９９％超をカラム４０に含有される樹脂に移動させることを可能にする。
＊工程１：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む５ＢＶの水溶液を、０．５ｍＬ／分の流速でカラム１０内に流通させることによる樹脂２０の状態調節；
＊工程２：２５ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡを含み、ｐＨが６±０．５に等しい１０ＢＶの水溶液Ａ１を、１ｍＬ／分の流速でカラム１０内に流通させることによるトリウム－２２８の溶出；
＊工程３：工程２からの水溶液Ａ２への約１４ｍｏｌ／ＬのＨＮＯ３（すなわち、６５質量％）を含む２ＢＶの硝酸溶液の添加；
＊工程４：工程３で得られた１２ＢＶを、２．５ｍＬ／分の流速でカラム４０内に流通させることによる樹脂５０への添加；
＊工程５：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む５ＢＶの水溶液Ａ４を、０．５ｍＬ／分の流速でカラム４０内に流通させることによる樹脂５０の洗浄；
を使用する本発明による方法の実施形態は、方法の実施形態の時間ｔ０の時点でカラム１０に含有される樹脂に保持されているトリウム－２２８の放射能量の９９％超をカラム４０に含有される樹脂に移動させることを可能にする。
【符号の説明】
【0078】
１０ 第１のクロマトグラフィーカラム
２０ 第１のＤＧＡ ＤＮ樹脂
３０ 容器
４０ 第２のクロマトグラフィーカラム
５０ 第２のＤＧＡ ＤＮ樹脂
２０ 第１のＤＧＡ ＤＮ樹脂
３０ 容器
４０ 第２のクロマトグラフィーカラム
５０ 第２のＤＧＡ ＤＮ樹脂
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2021-07-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１のクロマトグラフィーカラム（１０）に含有される第１の固定相（２０）上に固定されているラジオアイソトープを第２のクロマトグラフィーカラム（４０）に含有される第２の固定相（５０）に移動させて、第２の固定相上にラジオアイソトープを固定する方法であって、ラジオアイソトープは、トリウム、ラジウム、鉛、ビスマス及びウランの放射性同位元素から選択され、少なくとも下記の工程：ａ） ラジオアイソトープを錯化する薬剤を含む水溶液Ａ１で第１の固定相（２０）からラジオアイソトープを溶出させ、それによりラジオアイソトープの錯体を含む水溶液Ａ２を得る工程と；
ｂ） 水溶液Ａ２のｐＨを改変することにより水溶液Ａ２中に存在するラジオアイソトープの錯体を解離し、それにより脱錯化したラジオアイソトープを含む水溶液Ａ３を得る工程と；
ｃ） 第２の固定相（５０）に水溶液Ａ３を添加する工程と；
ｄ） 第２の固定相（５０）を水溶液Ａ４で少なくとも１回洗浄する工程と
を含む、方法。
【請求項2】
ラジオアイソトープを錯化する薬剤が、アミノポリカルボン酸又はアミノポリカルボン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アミノポリカルボン酸が、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸又はジエチレントリアミン五酢酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
アミノポリカルボン酸がエチレンジアミン四酢酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
水溶液Ａ１が、１０ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含み、ｐＨが４～８である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
水溶液Ａ１が、２５ｍｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含み、ｐＨが６±０．５である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
水溶液Ａ２のｐＨの改変が、水溶液Ａ２のｐＨを最大で１に等しい値にするための酸性化である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
水溶液Ａ２の酸性化が、酸を水溶液Ａ２に添加することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
酸が硝酸又は塩酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
水溶液Ａ２の酸性化が、第１の固定相（２０）を酸性水溶液で少なくとも１回洗浄することと、洗浄から生じる水溶液の全部又は一部を水溶液Ａ２に添加することとを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
酸性水溶液が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
水溶液Ａ４が、０．５ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸又は２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
工程ａ）の前に、第１の固定相の状態調節を行う工程を更に含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
第１の固定相が第１の固定相材料からなり、第２の固定相が第２の固定相材料からなり、第１及び第２の固定相材料が同一である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
第１の固定相が第１の固定相材料からなり、第２の固定相が第２の固定相材料からなり、第１及び第２の固定相材料が異なるものである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
ラジオアイソトープがトリウム－２２８である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
第１の固定相及び／又は第２の固定相が、トリウムの配位子の分子により官能化されたポリマーを含む粒子からなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
ポリマーがポリメタクリレート、又はポリ（スチレン－ｃｏ－ジビニルベンゼン）であり、トリウム－２２８の配位子がＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラオクチルジグリコールアミド、ジ（２－エチルヘキシル）リン酸、トリオクチルホスフィンオキシド、又はこれらの混合物である、請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】