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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-18
(54)【発明の名称】モノバクタム化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 417/14 20060101AFI20220111BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20220111BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20220111BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20220111BHJP
【ＦＩ】
C07D417/14 CSP
A61K31/427
C07D487/04 136
A61P31/04
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021526436
(86)(22)【出願日】2019-11-12
(85)【翻訳文提出日】2021-05-12
(86)【国際出願番号】 CN2019117472
(87)【国際公開番号】W WO2020098635
(87)【国際公開日】2020-05-22
(31)【優先権主張番号】201811348908.6
(32)【優先日】2018-11-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521205180
【氏名又は名称】南京聖和薬業股▲フン▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】王勇
(72)【発明者】
【氏名】趙立文
(72)【発明者】
【氏名】王亜洲
(72)【発明者】
【氏名】全旭
(72)【発明者】
【氏名】王小偉
(72)【発明者】
【氏名】張暁平
(72)【発明者】
【氏名】呂坤志
(72)【発明者】
【氏名】林澤▲キ▼
(72)【発明者】
【氏名】張健
(72)【発明者】
【氏名】許涛
(72)【発明者】
【氏名】常玉傑
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC05
4C050EE02
4C050FF05
4C050GG03
4C050HH04
4C063AA03
4C063AA05
4C063BB09
4C063CC62
4C063DD02
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC82
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、モノバクタム化合物及びその使用に関するものであり、具体的に、式（１）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、それらの製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物、並びに、細菌感染を治療するためのこれらの化合物又は組成物の使用に関するものである。これらの化合物は、優れた抗菌活性を有し、細菌感染の治療薬として非常に有望である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化1】
ここで、
Ｑ１は、アリール基、アリール複素環、ヘテロアリール複素環、
【化2】
及び５員ヘテロアリール基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、アリール複素環、ヘテロアリールシクロアルキル基、アリールヘテロアリール基、ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
【化3】
から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アミノアルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、複素環アルキル基、アミノ複素環、アミノアルキル複素環、ヒドロキシアルキル複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
Ｌは、存在しないか、又は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｎは、１、２、３又は４であり、且つ、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、アリール複素環、ヘテロアリールシクロアルキル基、アリールヘテロアリール基及びヘテロアリール複素環から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、
【化4】
であり、ここで、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、且つ、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４であるか、又は、
Ｑ１がアリール複素環及びヘテロアリール複素環から選ばれる場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、且つ、Ｌは、存在せず、又は、
Ｑ１が
【化5】
である場合、Ｌは、存在せず、且つ、Ｑ２は、Ｒ２で置換されている４～６員複素環であるか、又は、
Ｑ１が５員ヘテロアリール基である場合、Ｑ２は、存在せず、且つ、Ｌは、存在しない。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。ここで、
Ｑ１は、６～１８員アリール基、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリール複素環、
【化6】
及び５員ヘテロアリール基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリールシクロアルキル基、９～２０員アリールヘテロアリール基、９～２０員ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
【化7】
から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１２シクロアルキル基、３～１２員複素環、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、且つ、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１２シクロアルキル基、３～１２員複素環、３～１２員複素環Ｃ１～６アルキル基、アミノ３～１２員複素環、アミノＣ１～６アルキル３～１２員複素環、ヒドロキシＣ１～６アルキル３～１２員複素環、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【請求項3】
一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化8】
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、且つ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アミノアルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、複素環アルキル基、アミノ複素環、アミノアルキル複素環、ヒドロキシアルキル複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【請求項4】
請求項３に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選ばれ、且つ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、３～８員複素環、３～８員複素環Ｃ１～６アルキル基、アミノ３～８員複素環、アミノＣ１～６アルキル３～８員複素環、ヒドロキシＣ１～６アルキル３～８員複素環、アリール基、３～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【請求項5】
Ｒ６は、【化9】
から選ばれる、請求項３又は４に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項6】
Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、【化10】
から選ばれる、請求項３乃至請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項7】
一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化11】
ここで、
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、且つ、
Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれ、さらに、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基から選ばれ、よりさらに、
【化12】
から選ばれる。
【請求項8】
前記化合物は、【化13】
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項9】
請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項10】
細菌感染を治療するための薬物の製造における、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬化学の分野に属し、具体的には、一類のモノバクタム化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、それらの製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物、並びに、細菌感染を治療するためのこれらの化合物又は組成物の使用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
抗生物質の発見及び使用は、２０世紀の最も偉大な医学的成果の一つであり、無数の人々の命を救ってきた。しかし、過去数十年の間に、薬剤耐性菌の出現は、これらの人々の生命の安全を深刻に脅かしている。
【0003】
β－ラクタム系抗生物質は、最も一般的に使用されている抗生物質の一つであり、その薬剤耐性も徐々に現れる。多くのグラム陰性菌について、β－ラクタム系抗生物質の薬剤耐性は、主にβ－ラクタマーゼによって駆動され、後者は、β－ラクタムを加水分解して抗生物質を失活させることができる。４種のβ－ラクタマーゼ（ＭＢＬｓ）があり、それぞれＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型であり、これらのβ－ラクタマーゼの発現は、細菌の薬剤耐性との戦いにおいて深刻な脅威となっている。
【0004】
現在、市販されている単環系抗生物質として、主にアズトレオナム、カルモナムがある。それらは、ＭＢＬｓにより容易に加水分解されないが、シュードモナスやアシネトバクターに対する活性が弱いので、臨床での使用も制限されている。このため、活性のより強い単環系抗生物質の探索は、差し迫った臨床ニーズとなっている。
【発明の概要】
【0005】
本発明の一つの目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供することである。
【0006】
【化1】
【0007】
本発明の他の一つの目的は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグの製造方法を提供することである。
【0008】
本発明の更なる一つの目的は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む組成物、並びに、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び他の１種又は複数種の薬物を含む組成物を提供することである。
【0009】
本発明の別の一つの目的は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグの細菌感染治療方法、及び細菌感染を治療するための薬物の製造における、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグの使用を提供することである。
【0010】
上記の発明の目的に対して、本発明は、以下のものを提供する。
【0011】
第１形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供する。
【0012】
【化2】
【0013】
ここで、
Ｑ１は、アリール基、アリール複素環、ヘテロアリール複素環、
Ｑ１は、アリール基、アリール複素環、ヘテロアリール複素環、
【0014】
【化3】
【0015】
及び５員ヘテロアリール基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、アリール複素環、ヘテロアリールシクロアルキル基、アリールヘテロアリール基、ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、アリール複素環、ヘテロアリールシクロアルキル基、アリールヘテロアリール基、ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
【0016】
【化4】
【0017】
から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アミノアルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、複素環アルキル基、アミノ複素環、アミノアルキル複素環、ヒドロキシアルキル複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
Ｌは、存在しないか、又は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｎは、１、２、３又は４であり、且つ、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、アリール複素環、ヘテロアリールシクロアルキル基、アリールヘテロアリール基及びヘテロアリール複素環から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アミノアルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、複素環アルキル基、アミノ複素環、アミノアルキル複素環、ヒドロキシアルキル複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
Ｌは、存在しないか、又は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｎは、１、２、３又は４であり、且つ、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、アリール複素環、ヘテロアリールシクロアルキル基、アリールヘテロアリール基及びヘテロアリール複素環から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、
【0018】
【化5】
【0019】
であり、ここで、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、且つ、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、Ｌは、存在せず、且つ、ｍは、２、３又は４であるか、又は、
Ｑ１がアリール複素環及びヘテロアリール複素環から選ばれる場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、且つ、Ｌは、存在せず、又は、
Ｑ１が
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、且つ、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれるか、又は、
Ｑ１がアリール基である場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、Ｌは、存在せず、且つ、ｍは、２、３又は４であるか、又は、
Ｑ１がアリール複素環及びヘテロアリール複素環から選ばれる場合、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、且つ、Ｌは、存在せず、又は、
Ｑ１が
【0020】
【化6】
【0021】
である場合、Ｌは、存在せず、且つ、Ｑ２は、Ｒ２で置換されている４～６員複素環であるか、又は、
Ｑ１が５員ヘテロアリール基である場合、Ｑ２は、存在せず、且つ、Ｌは、存在しない。
Ｑ１が５員ヘテロアリール基である場合、Ｑ２は、存在せず、且つ、Ｌは、存在しない。
【0022】
いくつかの実施形態において、
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、６～１８員アリール基、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリール複素環、
本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、６～１８員アリール基、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリール複素環、
【0023】
【化7】
【0024】
及び５員ヘテロアリール基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基、９～１２員アリール複素環、９～１２員ヘテロアリール複素環、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基、９～１２員アリール複素環、９～１２員ヘテロアリール複素環、
【0025】
【化8】
【0026】
及び５員ヘテロアリール基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾジヒドロフラニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、ベンゾジヒドロチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロイミダゾリル基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロオキサゾリル基、ベンゾジヒドロチアゾリル基、ベンゾジヒドロイソオキサゾリル基、ベンゾジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ベンゾジヒドロオキサジニル基、ベンゾジヒドロチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾオキサチオシクロヘキシル基、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾジヒドロフラニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、ベンゾジヒドロチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロイミダゾリル基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロオキサゾリル基、ベンゾジヒドロチアゾリル基、ベンゾジヒドロイソオキサゾリル基、ベンゾジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ベンゾジヒドロオキサジニル基、ベンゾジヒドロチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾオキサチオシクロヘキシル基、
【0027】
【化9】
【0028】
、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよい。
【0029】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、９～２０員アリールシクロアルキル基、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、９～２０員アリールシクロアルキル基、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
【0030】
【化10】
【0031】
から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、９～１２員アリールシクロアルキル基、９～１２員アリール複素環、９～１２員ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
さらに好ましくは、Ｑ２は、存在しないか、又は、４～６員複素環、９～１２員アリールシクロアルキル基、９～１２員アリール複素環、９～１２員ヘテロアリール複素環、５員ヘテロアリール基及び
【0032】
【化11】
【0033】
から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｑ２は、存在しないか、又は、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソオキサゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾオキサチオシクロヘキシル基、テトラヒドロピロロピラゾリル基、テトラヒドロピペリジノピラゾリル基、ジヒドロピペリジノピラゾリル基、ピラゾロジヒドロピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾイル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基及び
よりさらに好ましくは、Ｑ２は、存在しないか、又は、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソオキサゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾオキサチオシクロヘキシル基、テトラヒドロピロロピラゾリル基、テトラヒドロピペリジノピラゾリル基、ジヒドロピペリジノピラゾリル基、ピラゾロジヒドロピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾイル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基及び
【0034】
【化12】
【0035】
から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ４は、
【0036】
【化13】
【0037】
から選ばれる。
【0038】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１２シクロアルキル基、３～１２員複素環、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～３アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、３～８員複素環、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、エチニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～６員複素環、６～８員アリール基、５～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１２シクロアルキル基、３～１２員複素環、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～３アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、３～８員複素環、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、エチニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～６員複素環、６～８員アリール基、５～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【0039】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基、アミノ３～６員複素環、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１２シクロアルキル基、３～１２員複素環、３～１２員複素環Ｃ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル３～１２員複素環、ヒドロキシＣ１～６アルキル３～１２員複素環、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
さらに好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、アミノＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～３アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、３～８員複素環、３～８員複素環Ｃ１～３アルキル基、アミノ３～６員複素環、アミノＣ１～３アルキル３～８員複素環、ヒドロキシＣ１～３アルキル３～８員複素環、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
よりさらに好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アミノメトキシ基、アミノエトキシ基、アミノプロポキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、エチニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～６員複素環、３～６員複素環Ｃ１～３アルキル基、アミノ３～６員複素環、アミノＣ１～３アルキル３～６員複素環、ヒドロキシＣ１～３アルキル３～６員複素環、６～８員アリール基、５～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
いくかの具体的な実施形態において、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アミノメトキシ基、アミノエトキシ基、アミノプロポキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、エチニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～６員アザシクロアルキル基、３～６員アザシクロアルキルＣ１～３アルキル基、アミノ３～６員アザシクロアルキル基、アミノＣ１～３アルキル３～６員アザシクロアルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル３～６員アザシクロアルキル基、６～８員アリール基、５～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、アミノＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基、アミノ３～６員複素環、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１２シクロアルキル基、３～１２員複素環、３～１２員複素環Ｃ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル３～１２員複素環、ヒドロキシＣ１～６アルキル３～１２員複素環、６～１２員アリール基、５～１２員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
さらに好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、アミノＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～３アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～３アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～３アルキルアミノ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、３～８員複素環、３～８員複素環Ｃ１～３アルキル基、アミノ３～６員複素環、アミノＣ１～３アルキル３～８員複素環、ヒドロキシＣ１～３アルキル３～８員複素環、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
よりさらに好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アミノメトキシ基、アミノエトキシ基、アミノプロポキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、エチニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～６員複素環、３～６員複素環Ｃ１～３アルキル基、アミノ３～６員複素環、アミノＣ１～３アルキル３～６員複素環、ヒドロキシＣ１～３アルキル３～６員複素環、６～８員アリール基、５～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよく、
いくかの具体的な実施形態において、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アミノメトキシ基、アミノエトキシ基、アミノプロポキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルアシルアミノ基、エチルアシルアミノ基、ビニルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、メチルアシル基、エチルアシル基、ビニルアシル基、アミノアシル基、メチルアミノアシル基、エチルアミノアシル基、ビニル基、エチニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～６員アザシクロアルキル基、３～６員アザシクロアルキルＣ１～３アルキル基、アミノ３～６員アザシクロアルキル基、アミノＣ１～３アルキル３～６員アザシクロアルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル３～６員アザシクロアルキル基、６～８員アリール基、５～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、アミノＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【0040】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、アゼチジニル基、アゼチジニルメチル基、アゼチジニルエチル基、アゼチジニルプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノメチルオキシ基、アミノエチルオキシ基、アミノプロピルオキシ基、アミノメチルアミド基、アミノエチルアミド基、アミノプロピルアミド基、アミノブチルアミド基、アミノペンチルアミド基、ヒドロキシメチルアミド基、ヒドロキシエチルアミド基、ヒドロキシプロピルアミド基、アミノアジリジニル基、アミノアゼチジニル基、アミノアザシクロペンチル基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル基、ヒドロキシＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～３アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～３アルコキシ基、アミノＣ１～３アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【0041】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、６～１８員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリールシクロアルキル基、９～２０員アリールヘテロアリール基、９～２０員ヘテロアリール複素環から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、９～１２員アリール複素環、９～１２員ヘテロアリールシクロアルキル基、９～１２員アリールヘテロアリール基、９～１２員ヘテロアリール複素環から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソオキサゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾオキサチオシクロヘキシル基、テトラヒドロピロロピラゾリル基、テトラヒドロピペリジノピラゾリル基、ジヒドロピペリジノピラゾリル基、ピラゾロジヒドロピラゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよい。
Ｑ１は、６～１８員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、９～２０員アリール複素環、９～２０員ヘテロアリールシクロアルキル基、９～２０員アリールヘテロアリール基、９～２０員ヘテロアリール複素環から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、９～１２員アリール複素環、９～１２員ヘテロアリールシクロアルキル基、９～１２員アリールヘテロアリール基、９～１２員ヘテロアリール複素環から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾピラゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソオキサゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾオキサチオシクロヘキシル基、テトラヒドロピロロピラゾリル基、テトラヒドロピペリジノピラゾリル基、ジヒドロピペリジノピラゾリル基、ピラゾロジヒドロピラゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよい。
【0042】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
【0043】
【化14】
【0044】
ここで、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｒ２であり、Ｒ２は、上記の一般式（Ｉ）に記載された定義を有し、且つ
Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれる。
Ｒ４は、アミノアルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基から選ばれる。
【0045】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｒ４は、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ４は、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｒ４は、
Ｒ４は、アミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～１２アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｒ４は、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基及びヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｒ４は、
【0046】
【化15】
【0047】
から選ばれる。
【0048】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、６～１８員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれる。
Ｑ１は、６～１８員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれる。
【0049】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
【0050】
【化16】
【0051】
ここで、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、上記の一般式（Ｉ）におけるＲ２に記載された定義を有する。
【0052】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉｂ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、
【0053】
【化17】
【0054】
から選ばれる。
【0055】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉｂ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｒ６は、
【0056】
【化18】
【0057】
から選ばれる。
【0058】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、６～１８員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４であり、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４であり、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４である。
Ｑ１は、６～１８員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４であり、
さらに好ましくは、Ｑ１は、６～１２員アリール基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４であり、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、フェニル基であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、ｍは、２、３又は４である。
【0059】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒化物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、９～２０員アリール複素環基、９～２０員ヘテロアリール複素環であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在しなく、
さらに好ましくは、Ｑ１は、９～１２員アリール複素環及び９～１２員ヘテロアリール複素環から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在しなく、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾジヒドロフラニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、ベンゾジヒドロチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロイミダゾリル基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロオキサゾリル基、ベンゾジヒドロチアゾリル基、ベンゾジヒドロイソオキサゾリル基、ベンゾジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ベンゾジヒドロオキサジニル基、ベンゾジヒドロチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基及びベンゾオキサチオシクロヘキシル基から選ばれ、Ｑ２は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在しない。
Ｑ１は、９～２０員アリール複素環基、９～２０員ヘテロアリール複素環であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在しなく、
さらに好ましくは、Ｑ１は、９～１２員アリール複素環及び９～１２員ヘテロアリール複素環から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｑ２は、５員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在しなく、
よりさらに好ましくは、Ｑ１は、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾジヒドロフラニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、ベンゾジヒドロチエニル基、ベンゾオキサゾリノン基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロイミダゾリル基、ベンゾジヒドロピラゾリル基、ベンゾジヒドロオキサゾリル基、ベンゾジヒドロチアゾリル基、ベンゾジヒドロイソオキサゾリル基、ベンゾジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、ジヒドロキノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、ベンゾジヒドロオキサジニル基、ベンゾジヒドロチアジニル基、ベンゾジオキセニル基、ベンゾモルホリニル基及びベンゾオキサチオシクロヘキシル基から選ばれ、Ｑ２は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在しない。
【0060】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、
Ｑ１は、
【0061】
【化19】
【0062】
であり、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、Ｌは、存在せず、Ｑ２は、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選ばれ、ここで、前記基は、１つ又は複数のＲ２で任意に置換されており、Ｌは、存在しない。
【0063】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
Ｑ１は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
Ｑ２は、存在しなく、
Ｌは、存在しない。
Ｑ１は、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基から選ばれ、１つ又は複数のＲ１で任意に置換されていてもよく、
Ｑ２は、存在しなく、
Ｌは、存在しない。
【0064】
いくつかの実施形態において、本発明に提供される本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグは、一般式（Ｉ）で示される化合物の無機塩又は有機塩であり、好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、アミノスルホン酸塩、硝酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、エタン二酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、クエン酸塩、Ｄ－グルコン酸塩、乳酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、コハク酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、α－ケトグルタル酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、Ｄ－酒石酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、アミノスルホン酸塩、硝酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、エタン二酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、Ｄ－酒石酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などであり、さらに好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩である。いくかの具体的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供する。
【0065】
本発明は、下記の具体的な化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供する。
【0066】
【化20】
【0067】
【0068】
【0069】
一方、本発明は、本発明の一般式の化合物の製造方法を提供し、例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下のステップを含むが、これらに限定されない。
【0070】
【化21】
【0071】
１）式１の化合物と式２の化合物とを反応させて式３の化合物を生成する。
【0072】
２）式３の化合物を反応させて式４の化合物を得る。
【0073】
３）式４の化合物と式５の化合物とを反応させて式６の化合物を得る。
【0074】
４）式６の化合物と式７の化合物とを反応させて式８の化合物を得る。
【0075】
５）式８の化合物からアミノ基の保護基を脱離して式（Ｉ）の化合物を得る。
【0076】
ここで、Ｑ１、Ｑ３、Ｌ、ｍは、一般式（Ｉ）に記載された定義を有し、式１、式２、式５及び式７の化合物は、市販の化合物であるか、又は、当業者に慣用されている他の技術的手段により合成されてもよい。
【0077】
第３形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【0078】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、モノバクタム系抗生物質をさらに含むが、これに限定されなく、例えば、β－ラクタム抗生物質から選ばれるモノバクタム系抗生物質と、追加の抗生物質及び／又は追加のβ－ラクタマーゼ阻害剤と、セリンβ－ラクタマーゼに対して敏感な任意の他の化合物と組み合わせて併用する。いくつかの実施形態において、本発明に提供される医薬組成物は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含み、ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アモキシシリン・クラブラン酸カリウム、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、ＣＸＡ－１０１、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフトビプロールメドカリル、セフェピム、セフピロム、セフタロリン（ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ）、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、スロペネム、ドリペネム、ＰＺ－６０１（ＰｒｏｔｅｚＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＥ１０３６（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｓ）、ＢＡＬ３００７２、ＭＣ－１、トモペネム（ｔｏｍｏｐｅｎｅｍ）、テビペネム、アズトレオナム、ティゲモナム、ノカルジシンＡ、タブトキシニン（ｔａｂｔｏｘｉｎｉｎｅ）、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム（ａｖｉｂａｃｔａｍ）、アモキシシリン・クラブラン酸カリウム、ＬＫ－１５７、ＬＫ－１７６、ＳＡ－１－２０４、ＳＡ－２－１３、ＢＬＩ－４８９（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ）、ＢＡＬ００２９８８０又はＭＫ７６５５、アミノグリコシド系、スペクチノマイシン系、マクロライド系、ケトラクトン系、ストレプトグラミン系、オキサゾリジノン系（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ）、テトラサイクリン系、フルオロキノロン系、クマリン抗生物質系、糖ペプチド系、リポ糖ペプチド系、ニトロイミダゾール系、アンサマイシン系、フェニルプロパノール系、ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｙｎ）、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン系又は抗菌剤（ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ）のうちの１種又は複数種と組み合わせる。いくつかの実施形態において、本発明に提供される医薬組成物は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含み、メロペネム、アズトレオナム又はセフタジジムと組み合わせる。いくつかの実施形態において、本発明に提供される医薬組成物は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含み、アビバクタム、タゾバクタム、スルバクタム及びクラブラン酸と組み合わせる。
【0079】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供し、前記化合物又は医薬組成物は、細菌感染を治療することに用いられる。
【0080】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0081】
本発明の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合して経口投与又は非経口投与に適している医薬品製剤を製造することができる。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内及び経口経路を含むが、これらに限定されない。前記製剤は、任意の経路、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜又は直腸など）の吸収経路により投与されてもよい。全身的又は局所的に投与されてもよい。経口投与製剤の例として、固体剤型又は液体剤型を含み、具体的に、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む。前記製剤は、当該技術分野における既知の方法により製造されてもよく、且つ、医薬品製剤の分野で通常使用されている担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【0082】
第４形態によれば、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、又はそれらを含む医薬組成物の細菌感染を治療するための方法及び細菌感染を治療するための薬物の製造における使用を提供する。
【0083】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の細菌感染（細菌感染症）は、グラム陰性菌による感染であり、「グラム陰性感染」とも呼ばれ、ここで、前記グラム陰性菌は、シトロバクター属、エンテロバクター属、エシェリヒア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅ ｂｓｉｅｌｌａ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア属、シュードモナス属、アシネトバクター属、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）及びステノトロホモナス属から選ばれてもよい。特に、シトロバクター属、エンテロバクター属、エシェリヒア属、クレブシエラ属、モルガネラ属、プロテウス属、サルモネラ属、セラチア属、シュードモナス属又はアシネトバクター属による細菌感染を治療することができる。前記治療について、特定の細菌種は、シトロバクター・フレウンデー、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロバクター・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、モーガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、サルモネラ属、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ ａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）、バクテロイデス‐ビビウス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｂｉｖｉｕｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）及びステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む。他の好ましい実施形態において、本発明の細菌感染は、薬剤耐性微生物（多剤耐性微生物を含む）による感染である。他の好ましい実施形態において、本発明の細菌感染は、多剤耐性微生物による感染である。他の好ましい実施形態において、本発明のグラム陰性感染は、１種又は複数種の抗生物質に耐性のある感染である。他の好ましい実施形態において、本発明のグラム陰性感染は、多種の薬物に耐性のある感染である。
【0084】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）を含む腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、従来のモノバクタム系抗生物質、例えばアズトレオナムに対してあまり敏感でないＫＰＣ産生肺炎桿菌などのような病原体、及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）及びステノトロホモナスを含む非発酵菌などの細菌による感染を治療するために用いられる。
【0085】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、又はそれらを含む医薬組成物の細菌感染を治療するための方法及び細菌感染を治療する薬物における使用を提供する。ここで、前記細菌感染は、婦人科感染、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、尿路感染（ＵＴＩ）、複雑性尿路感染（腎盂腎炎を含む）、性感染症、慢性気管支炎の急性発作（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、肺炎、前立腺炎、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、非複雑性皮膚・皮膚構造感染、皮膚・軟部組織感染、心内膜炎、発熱性好中球減少症、淋菌性髄膜炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、骨髄炎、原発性又は続発性血液感染（敗血症）、梅毒、腹腔内感染、複雑性腹腔内感染、術後関連感染などを含むが、これらに限定されない。いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、又はそれらを含む医薬組成物の細菌感染を治療するための方法及び細菌感染を治療する薬物における使用を提供する。ここで、前記細菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、原発性又は続発性血液感染（敗血症）、複雑性尿路感染（腎盂腎炎を含む）、複雑性腹腔内感染、術後関連感染などを含むが、これらに限定されない。
【0086】
一実施形態において、本発明は、細菌感染の対象に追加の抗生物質と組み合わせた有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記に挙げた１種又は複数種の感染を治療するための方法を提供する。この実施形態の一形態によれば、この追加の抗生物質は、β－ラクタム抗生物質である。この実施形態の一形態によれば、この追加の抗生物質は、ペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
［用語の定義］
反対の記述がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を持つ。
［用語の定義］
反対の記述がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を持つ。
【0087】
本発明の化合物における「水素」、「炭素」、「酸素」は、そのすべての同位体を含む。同位体は、原子数が同じであるが、質量数が異なる原子を含むと理解すべきである。例えば、水素の同位体は、プロチウム、三重水素及び二重水素を含み、炭素の同位体は、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含み、酸素の同位体は、１６Ｏ及び１８Ｏなどを含む。
【0088】
本発明の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。本発明の「ハロゲン化」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていることを指す。
【0089】
本発明における「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基であり、更に好ましくは、１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基であり、非限定的な例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基などを含む。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、使用可能な任意の結合点に位置してもよい。
【0090】
本発明の「カルボニル基」、「アシル基」は、いずれも－Ｃ（Ｏ）－を指す。
【0091】
本発明の「ハロゲン化アルキル基」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。
【0092】
本発明の「ヒドロキシアルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【0093】
本発明の「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基などを含む。アルコキシ基は、任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、使用可能な任意の結合点に位置してもよい。
【0094】
本発明の「シクロアルキル基」とは、環状の飽和炭化水素基を指す。適当なシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの置換又は無置換の３～１２個の炭素原子を有する単環、二環又は三環飽和炭化水素基であってもよい。
【0095】
本発明の「複素環」とは、１～４個の複素環原子（ここで、それぞれ独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素から選ばれる）を有する３～２０員非芳香族環系の基（「３～２０員複素環」）を指す。１つ又は複数の窒素原子を含む複素環において、原子価が許される限り、結合点は、炭素又は窒素原子であってもよい。複素環は、飽和又は部分的に不飽和であってもよい。複素環の各例は、任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、使用可能な任意の結合点に位置してもよい。
【0096】
本発明の「アリール基」とは、単環又は縮合多環を含んでいてもよい芳香族系、好ましくは、単環又は縮合二環を含んでいてもよい芳香族系を指し、６～１８個の炭素原子、好ましくは、約６～１２個の炭素原子を有する。適切なアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、インダニル基を含むが、これらに限定されない。アリール基は、任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、使用可能な任意の結合点に位置してもよい。
【0097】
本発明の「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているアリール基を指し、５～２０個の原子から構成され（５～２０員ヘテロアリール基）、さらに好ましくは、５～１２個の原子から構成され（５～１２員ヘテロアリール基）、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎである。本発明の「５員ヘテロアリール基」とは、５個の原子から構成される単環の芳香族系を指し、イミダゾリル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基及びトリアゾイル基を含むが、これらに限定されない。本発明の「アリールヘテロアリール基」、「ヘテロアリールヘテロアリール基」は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基、イミダゾピリジル基、ピリミドピラゾリル基、ピリミドイミダゾリル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、使用可能な任意の結合点に位置してもよい。
【0098】
本発明の「異性体」は、同じ分子式を有するが、性質上又はその原子の結合配列上又はその原子の空間配列上で異なる化合物である。立体異性体は、その原子の空間配列上で異なる異性体である。互いに鏡像の関係にない立体異性体は、ジアステレオマーであり、互いに鏡像を重ね合わせられない立体異性体は、エナンチオマーである。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合される場合、一対のエナンチオマーの存在が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とし、且つ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ－とＳ－順位則又は分子が偏光面を回転させる方法により記述されて、右旋性又は左旋性（それぞれ（＋）又は（－）異性体）のものとして指定される。キラル化合物は、単一のエナンチオマー又はその混合物として存在してもよい。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【0099】
本発明の「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性及び有効性を有し、且つ、本来の生物活性を有する本発明の化合物の塩を指す。
【0100】
本発明の「溶媒和物」とは、通常の意味上で溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒（例えば、水）との組み合わせにより形成される複合体を指す。溶媒とは、当業者に知られている、又は決定しやすい溶媒を指す。水の場合、溶媒和物は、一般的に水和物、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物又はその代替物などと呼ばれる。
【0101】
化学式（Ｉ）を有する化合物の体内作用は、化学式（Ｉ）を有する化合物を投与した後にヒトや動物の体内で形成される１種又は複数種の代謝物により部分的に発揮されてもよい。上記のように、化学式（Ｉ）を有する化合物の体内作用は、前駆体化合物（「プロドラッグ」）の代謝により発揮されてもよい。本発明の「プロドラッグ」とは、生体中の生理的条件下において、酵素や胃酸などとの反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、即ち、酵素の酸化、還元、加水分解などにより式（Ｉ）の化合物に変換される化合物及び／又は胃酸などの加水分解反応などにより式（Ｉ）の化合物に変換される化合物などを指す。
【0102】
本発明の「結晶」とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しで形成される固体を指し、このような規則的な内部構造を有しないアモルファス固体とは異なる。
【0103】
本発明の「医薬組成物」とは、本発明に記載される化合物のいずれかを含み、対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はその化学的保護形態、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は他の１種又は複数種の薬物を含む混合物を指す。医薬組成物の目的は、化合物の生体への投与を促進することである。前記組成物は、一般的に、１種又は複数種のキナーゼ介在性疾患を治療及び／又は予防するための薬物の製造に用いられる。
【0104】
本発明の「薬学的に許容される担体」とは、有機体に対して著しい刺激性を起こさず、投与される化合物の生物活性と性質を妨害しない担体を指し、任意の通常の担体が本発明の化合物と相溶する限り、すべての溶媒、希釈剤又はその他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤などを含む。薬学的に許容される担体の例として、乳糖やグルコースやショ糖などの糖類、コーンスターチや馬鈴薯澱粉などの澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチンを含むが、これらに限定されない。
【0105】
本発明の「賦形剤」とは、医薬組成物に添加されて化合物の投与をさらに促進する不活性物質を指す。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多種の糖類、多種の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含んでいてもよい。
【0106】
本発明の「感染」は、保護される薬物とペニシリン結合タンパク質の阻害剤との結合又はそれ自体により治療されてもよい多種の細菌により引き起こされてもよい。
【0107】
本明細書で使用される用語「細菌感染の対象」とは、動物を指す。いくつかの形態において、前記動物は、哺乳動物である。個体とは、例えば、霊長類動物（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある実施形態において、前記個体は、ヒトである。
【0108】
一実施形態において、本明細書で使用される用語「治療」とは、前記疾患又は障害を改善すること（即ち、前記疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の進行を減速又は阻止又は減少させること）を指す。他の一実施形態において、「治療」とは、患者に認識されない可能性のある生体パラメータを含む少なくとも１つの生体パラメータを軽減又は改善することを指す。別の一実施形態において、「治療」とは、身体的に（例えば、認識可能な症状を安定化）、生理学的に（例えば、身体パラメータを安定化）、又は、その両方において、前記疾患又は障害を調節することを指す。更なる一実施形態では、「治療」とは、前記疾患又は障害の発作又は発生又は進行を予防又は遅延させることを指す。
【発明を実施するための形態】
【0109】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例で使用される材料は、特に説明されていない限り、いずれも市販されているものである。
【0110】
［実施例１：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
【0111】
【化22】
【0112】
〔ステップ１：（Ｒ）－（１，３－ジヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0113】
【化23】
【0114】
窒素ガス雰囲気で、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－セリンメチルエステル（７０ｇ、０．３２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解し、－７８℃で、臭化メチルマグネシウム（５００ｍＬ、０．１６６ｍｏｌ、３．０Ｍ）を加えた後、室温まで昇温し、室温で２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応終了をモニタリングした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮して目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0115】
〔ステップ２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸の製造〕
【0116】
【化24】
【0117】
（Ｒ）－（１，３－ジヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｇ、０．２０ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）及びリン酸緩衝液（８００ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ６．８）に溶解し、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン酸化物（３．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、３５℃まで昇温し、亜塩素酸ナトリウム（４６．６ｇを水２００ｍＬに溶解したもの）を加え、その後、希釈された次亜塩素酸ナトリウム溶液（購入した次亜塩素酸ナトリウム溶液３ｍＬを水１００ｍＬに溶解したもの）を加えた。３５℃で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応終了をモニタリングした後、クエン酸でｐＨを３に調整し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて抽出し、水相を０℃まで降温し、２．０Ｍの硝酸でｐＨを３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥・濃縮して目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３２．２［Ｍ－Ｈ］－。
【0118】
〔ステップ３：（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0119】
【化25】
【0120】
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（２２ｇ、９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解し、１－（３－ジエチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．８９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌しながら、Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ））及び炭酸ナトリウム（３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ））を加え、室温で２４時間反応させた。反応終了後、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせて乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでで精製して目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0121】
〔ステップ４：（Ｓ）－（Ｎ－ベンジルオキシ－４，４－ジメチルアゼチジン－２－オン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0122】
【化26】
【0123】
（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）アミノ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｇ、６５ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン三酸化硫黄（１３．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）をバッチ添加し、添加後、５５℃まで昇温して２時間反応させた。減圧下で蒸留して溶媒を除去し、炭酸カリウム溶液（５４ｇの炭酸カリウムを３００ｍＬの水に溶解したもの）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、２時間還流させた。反応終了後、室温まで降温し、酢酸エチル及び水を加えて抽出し、有機相を合わせて乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでで精製して白色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0124】
〔ステップ５：（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0125】
【化27】
【0126】
（Ｓ）－（Ｎ－ベンジルオキシ－４，４－ジメチルアゼチジン－２－オン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶解し、５％のパラジウム炭素（０．８５ｇ、５０％の水を含有するもの）を加え、水素ガスで置換し、室温で１時間反応させた。反応終了後、パラジウム炭素を濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
〔ステップ６：（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸水素塩の製造〕
【0128】
【化28】
【0129】
（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン三酸化硫黄（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）をバッチ添加し、添加後、５５℃まで昇温して２時間反応させた。減圧下で蒸留して溶媒を除去した。この固体を飽和リン酸二水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンを加えて抽出し、水相を０℃まで降温し、硫酸水素テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（８．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、０～５℃で１時間反応させ、ジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮した。得られた固体にギ酸（５０ｍＬ）を加え、室温で４時間反応させて、固体を析出させた。ジクロロメタンを加え、０～４℃まで降温し、固体を濾過し、真空乾燥して白色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0130】
〔ステップ７：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸エチルの製造〕
【0131】
【化29】
【0132】
２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸エチル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２３．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（９．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、１Ｎ塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮した後、カラムクロマトグラフィーでで精製して白色の目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
〔ステップ８：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸の製造〕
【0134】
【化30】
【0135】
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸エチル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（６８ｍＬ、１Ｍ、６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、水相を合わせて、１Ｎ塩酸でｐＨを３に調整し、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせて乾燥・濃縮し、白色の目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．２［Ｍ－Ｈ］－。
【0136】
〔ステップ９：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－プロピルアミンの製造〕
【0137】
【化31】
【0138】
５００ｍＬの片口フラスコに、４－ニトロピラゾール（１０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ブロモプロピルアミン（２０．６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２１ｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩加熱撹拌した。反応終了後、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させて白色の結晶生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
〔ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－プロピルアミンの製造〕
【0140】
【化32】
【0141】
１００ｍＬの片口フラスコに、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－プロピルアミン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、湿った１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素バルーンと接続して３回置換し、室温で撹拌して一晩反応させた。反応終了後、吸引濾過し、濾液を回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで赤色の粘稠物である生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
〔ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルアゼチジンの製造〕
【0143】
【化33】
【0144】
１００ｍＬの三口フラスコに、３－ヒドロキシアゼチジン（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで３回置換し、－７８℃まで冷却し、２，６－ジメチルピリジン（１．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を順次注入した。－６５℃以下の温度に維持しながら１ｈ反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応終了後、飽和クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、さらに飽和食塩水を加えて分液し、さらに水相をジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させて直ちに次の反応に用いた。
【0145】
〔ステップ１２：（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－１，２－プロピレングリコールの製造〕
【0146】
【化34】
【0147】
１０００ｍＬの片口フラスコに、ｐ－ブロモフェノール（１３３．６ｇ、０．７７２ｍｏｌ）及び（Ｓ）－グリシドール（６０ｇ、０．８１１ｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えて触媒し、８５℃で７ｈ還流反応させ、反応終了後、濃縮し、３００ｍＬのジクロロメタンを加えて分散し、吸引濾過し、濾過ケーキを乾燥して白色粉末の目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0148】
〔ステップ１３：（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸の製造〕
【0149】
【化35】
【0150】
２０００ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－１，２－プロピレングリコール（２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン酸化物（９４７ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ）、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８、０．６７Ｍ、２１０ｍＬ）及び亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、９７ｍＬ）を加え、３５℃で撹拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム溶液（市販の３５％有効塩素溶液０．５ｍＬを１５ｍＬの水で希釈した）を徐々に滴下した。３５℃に維持しながら１０ｈ反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、クエン酸及び酢酸エチルを加えて反応を停止し、水相をｐＨ３に調整した。分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させた後、飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、適量の酢酸エチルで抽出し、リン酸で水相をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し、回転乾燥させて薄い褐色固体の目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ－Ｈ］－。
【0151】
〔ステップ１４：（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0152】
【化36】
【0153】
１０００ｍＬの片口フラスコに、（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びトリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、４５℃で２日間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで白色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１５．０［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
〔ステップ１５：（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
〔ステップ１５：（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0154】
【化37】
【0155】
１００ｍＬの片口フラスコに、（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．２５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで３回置換し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下して室温で撹拌して一晩反応させた。反応終了後、濾液を濃縮し精製して淡い黄色の粘稠物である生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
〔ステップ１６：（Ｓ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）安息香酸の製造〕
【0157】
【化38】
【0158】
１００ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９、９－ジメチルキサンテン（０．２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．３６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（０．８８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）及びｔ－ブタノール（０．８８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで３回置換し、９０℃に加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥してトルエンを除去し、酢酸エチル及び水を加え、不溶化物を濾別し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで黄色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ－Ｈ］－。
【0159】
〔ステップ１７：（Ｓ）－３－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0160】
【化39】
【0161】
１００ｍＬの片口フラスコに、前のステップで得られた（Ｓ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）安息香酸（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－プロピルアミン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレイドヘキサフルオロホスフェート（１．９３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で５ｈ反応させた。反応終了後、有機相を回転乾燥させて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで黄色の粘調な生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0162】
〔ステップ１８：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩の製造〕
【0163】
【化40】
【0164】
１００ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－３－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、粗生成物）と炭酸水素ナトリウム（１．３６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）とを混合し、６０℃に加熱し、１ｈ内に新たに製造したｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルアゼチジン（２．７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をバッチ添加し、３ｈ反応させた。反応終了後、吸引濾過し、濾液を回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、カラムクロマトグラフィーで淡い黄色の粘調な生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0165】
〔ステップ１９：（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩の製造〕
【0166】
【化41】
【0167】
５０ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－４－（４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．０４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、７Ｎのアンモニア・メタノール溶液（１．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間反応させた。反応終了後、回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、カラムクロマトグラフィーで淡い黄色の粘稠な固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0168】
〔ステップ２０：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩の製造〕
【0169】
【化42】
【0170】
５０ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（３７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び先に製造した２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（１２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）及びメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応終了後、そのまま回転乾燥させて淡い黄色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：９４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0171】
〔ステップ２１：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩の製造〕
【0172】
【化43】
【0173】
１００ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（４５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸水素塩（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの酢酸エチル（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌して一晩反応させた。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0174】
〔ステップ２２：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩の製造〕
【0175】
【化44】
【0176】
２５ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩（９０ｍｇ、７９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下し、氷浴で２ｈ反応させた。反応終了後、室温で濃縮して製造し、凍結乾燥して目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．５４－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．５Ｈｚ，３Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，５Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0177】
［実施例２：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
【0178】
【化45】
【0179】
〔ステップ１：（Ｒ）－３－（４－ニトロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0180】
【化46】
【0181】
ｐ－ブロモフェノールをｐ－ニトロフェノールに代えたこと以外は、実施例１のステップ１２～１４の製造方法と同様に、目的化合物を得た。
【0182】
〔ステップ２：（Ｒ）－３－（４－アミノフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0183】
【化47】
【0184】
１００ｍＬの片口フラスコに、（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール（８５ｍＬ）に溶解し、湿った１０％パラジウム炭素（３２０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で撹拌しながら６ｈ反応させた。反応終了後、吸引濾過し、濾液を回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで灰白色の目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0185】
〔ステップ３：（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0186】
【化48】
【0187】
１００ｍＬの片口フラスコに、前のステップで得られた（Ｒ）－３－（４－アミノフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレイドヘキサフルオロホスフェート（３７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、室温で２．５ｈ反応させた。反応終了後、酢酸エチル及び水を加えて抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮して黄色の粘稠な目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
〔ステップ４：（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0189】
【化49】
【0190】
１００ｍＬの片口フラスコに、前のステップで得られた（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．２５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで３回置換し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌して一晩反応させた。反応終了後、濾液を濃縮して淡い黄色の粘稠物である目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
〔ステップ５：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－カルボキサミド）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩〕
【0192】
【化50】
【0193】
原料である（Ｓ）－３－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルに代えたこと以外は、実施例１のステップ１８～２２の製造方法と同様に、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．４０－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，５Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．０４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２０（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
［実施例３：（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウム－６－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
【0195】
【化51】
【0196】
〔ステップ１：６－ブロモ－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－ブロモニウムの製造〕
【0197】
【化52】
【0198】
１００ｍＬの片口フラスコに、４－ブロモピラゾール（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びエポキシブロモプロパン（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩加熱撹拌した。反応終了後、回転乾燥によりＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの大部分を除去し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、黄白色の固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥して目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ］＋。
【0199】
〔ステップ２：６－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウムの製造〕
【0200】
【化53】
【0201】
１００ｍＬの三口フラスコに、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－ブロモニウム（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０～５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間を撹拌しながら、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－アミノプロピルブロミド（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴で３ｈ反応を継続し、ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応終了後、溶媒を回転乾燥させてシリカゲルでシリカに付着された砂を作り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで目的生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０８［Ｍ－Ｈ］－。
【0202】
〔ステップ３：６－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウムの製造〕
【0203】
【化54】
【0204】
２５０ｍＬの片口フラスコに、６－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウム（３．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（０．５８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。アルゴンガス雰囲気で、１００℃で一晩加熱撹拌した。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、酢酸エチルで抽出し、回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで灰黒色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0205】
〔ステップ４：６－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウムの製造〕
【0206】
【化55】
【0207】
１００ｍＬの三口フラスコに、６－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウム（１．８７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、酢酸エチルで抽出し、回転乾燥させてシリカに付着された砂を作り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで類白色の固体生成物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0208】
〔ステップ５：（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウム－６－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩の製造〕
【0209】
【化56】
【0210】
原料である（Ｓ）－４－（４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンズアミド）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホン酸塩を６－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピラゾール－４－イウムに代えたこと以外は、実施例１のステップ１９～２２の製造方法と同様に、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．７３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，６Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．２、２Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0211】
［実施例４：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ジアミノヘキサミド）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
【0212】
【化57】
【0213】
〔ステップ１：ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）（６－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメートの製造〕
【0214】
【化58】
【0215】
（Ｓ）－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、２－（７－オキソベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレイドヘキサフルオロリン酸塩（５．２７ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモピリジン（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を順次に加え、一晩還流反応させ、反応終了後、濃縮乾燥させた後、酢酸エチルで溶解し、順次に１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで無色の油状物４．２０ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0216】
〔ステップ２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソ－６－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメートの製造〕
【0217】
【化59】
【0218】
１００ｍＬの片口フラスコに、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）（６－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート（２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気で、９０℃で一晩反応させた。反応終了後、３０ｍＬの酢酸エチルを加えて５分間分散し、珪藻土により濾過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで目的化合物１．８０ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
〔ステップ３：（Ｒ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0220】
【化60】
【0221】
１００ｍＬの片口フラスコに、（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソ－６－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート（２．２５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気で、９０℃で一晩反応させ。反応終了後、酢酸エチル及び水を加え、珪藻土により濾過し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで褐色の油状物１．７０ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0222】
〔ステップ４：（Ｓ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0223】
【化61】
【0224】
１００ｍＬの三口フラスコに、（Ｒ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（５４７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、０℃まで降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７８３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、自然に室温まで上昇し、一晩反応させた。原料の消失をモニタリングし、反応終了後、そのまま濃縮してシリカに付着された砂を作り、カラムクロマトグラフィーで目的化合物１．６７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0225】
〔ステップ５：２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの製造〕
【0226】
【化62】
【0227】
５０ｍＬの片口フラスコに、（Ｓ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、ヨウ化メチル（２．０７ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を加え、１日間還流反応させた。反応終了後、濃縮してシリカに付着された砂を作り、カラムクロマトグラフィーで目的化合物８６０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８１８．３［Ｍ－Ｉ－］＋。
【0228】
〔ステップ６：５－（４－（（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの製造〕
【0229】
【化63】
【0230】
２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（８６０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加え、室温で２ｈ反応させた。反応終了後、濃縮してエタノール及びヒドラジン水和物を除去し、褐色の油状物が得られ、ジクロロメタンを加えて１０分間分散し、白色の固体を析出させ、濾過し、濾液濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３：１、１％メタノールを含む）により淡い黄色の油状物６２０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８８．３［Ｍ－Ｉ－］＋。
【0231】
〔ステップ７：２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの製造〕
【0232】
【化64】
【0233】
５－（４－（（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（２４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）と１，２－ジクロロエタンとの混合溶液に溶解し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（１１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。原料を消失させ、反応終了後、濃縮してシリカに付着された砂を作り、カラムクロマトグラフィーで目的化合物１６６ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：９４２．４［Ｍ－Ｉ－］＋。
【0234】
〔ステップ８：２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホニルオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの製造〕
【0235】
【化65】
【0236】
２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸水素塩（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（７－オキソベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレイドヘキサフルオロリン酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させ、原料を消失させ、反応終了後、そのまま反応液を逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥して目的化合物１５０ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１３４．４［Ｍ－Ｉ－］＋。
【0237】
〔ステップ９：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ジアミノヘキサミド）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩の製造〕
【0238】
【化66】
【0239】
２－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）－５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホニルオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、触媒量のトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を順次に加え、室温で２ｈ反応させた。反応終了後、濃縮し、アセトニトリルと水との混合溶媒（体積比１：１）で溶解してサンプルをロードし、逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥させた後、目的化合物２５ｍｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【0240】
［実施例５：（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホニルオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチレン）アミノ）オキシ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ジアミノヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）プロパン酸の製造］
【0241】
【化67】
【0242】
実施例５の合成は、ステップ５を省略して目的化合物を得ること以外、実施例４と類似する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．５９－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【0243】
［実施例６、７、８、９の合成方法は、実施例４を参照されたい。］
【0244】
【表1】
【0245】
［実施例１０：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－４－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシブトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
【0246】
【化68】
【0247】
〔ステップ１：（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボアルデヒドの製造〕
【0248】
【化69】
【0249】
反応瓶に乾燥した４Ａ分子ふるい（７６ｇ）、クロロクロム酸ピリジニウム（４９ｇ、０．２３ｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）を順次に加え、氷浴で温度を制御し、（Ｒ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、自然に室温まで上昇し、一晩反応させた。原料を消失させ、反応を終了させた。後処理：珪藻土を敷いて濾過し、２０℃で濾液を減圧下で濃縮し、褐色の半固体が得られ、秤量せず、すべて次のステップに投入した。
【0250】
〔ステップ２：（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）アクリル酸エチルの製造〕
【0251】
【化70】
【0252】
前のステップにおける生成物である粗生成物（理論的に１９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、１００％変換で計算したもの）、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３４ｇ、０．１５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）、水（３００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順次に加え、室温で一晩反応させた。反応を終了させた。後処理：ジクロロメタンで２回抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮してシリカに付着された砂を作り、カラムクロマトグラフィーで無色の油状物７．２ｇを得た。
【0253】
〔ステップ３：（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロピオン酸エチルの製造〕
【0254】
【化71】
【0255】
（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）アクリル酸エチル（７．２ｇ）、パラジウム炭素（７２０ｍｇ）、メタノール（５０ｍＬ）を順次に加え、水素ガスで３回置換した後、室温で一晩反応させた。反応を終了させた。後処理：濾過し、メタノールでパラジウム炭素を洗浄し、濾液を濃縮し、無色の油状物５．１５ｇを得た。すべて次のステップに投入した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．１７－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．５２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【0256】
〔ステップ４：（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－１－オールの製造〕
【0257】
【化72】
【0258】
－１０℃のテトラヒドロリチウムアルミニウム（１．２６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロピオン酸エチル（５．１５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、温度を－５℃未満に制御した。滴下終了後、自然に室温まで上昇し、４ｈ反応させ、原料を消失させ、反応を終了させた。後処理：－１０℃まで降温し、水（２．４ｍＬ）を滴下して反応を停止し、その後、室温まで昇温し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過、濃縮して、目的化合物４．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
【0259】
〔ステップ５：（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロピル－４－メチルベンゼンスルホナートの製造〕
【0260】
【化73】
【0261】
（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－１－オール（４．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をｐ－トルエンスルホニルクロリド（５．７６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で一晩反応させた。原料を消失させ、反応を終了させた。後処理：飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目的化合物７．８７ｇを得た。
【0262】
〔ステップ６：（Ｒ）－４－（３－（４－ブロモフェノキシ）プロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランの製造〕
【0263】
【化74】
【0264】
（Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロピル－４－メチルベンゼンスルホナート（７．８７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモフェノール（４．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を順次に加えた。１００℃で２ｈ反応させた。原料を消失させ、反応を終了させた。後処理：水を加えて停止し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで目的化合物７．６０ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0265】
〔ステップ７：（Ｒ）－５－（４－ブロモフェノキシ）ペンタン－１，２－ジオールの製造〕
【0266】
【化75】
【0267】
（Ｒ）－４－（３－（４－ブロモフェノキシ）プロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（７．６０ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）との混合溶液に溶解し、室温で１．５時間撹拌しながら、反応を終了させた。後処理：氷浴で降温し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した後、酢酸エチル層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで無色の油状物５．６６ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0268】
〔ステップ８：（Ｒ）－５－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0269】
【化76】
【0270】
製造方法は、原料である（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－１，２－プロピレングリコールを（Ｒ）－５－（４－ブロモフェノキシ）ペンタン－１，２－ジオールに代えたこと以外は、実施例１のステップ１３、１４の製造方法と類似に、目的化合物を得た。
【0271】
〔ステップ９：（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0272】
【化77】
【0273】
（３－ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４２ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．５８ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）との混合液に加え、室温で一晩反応させ、原料を消失させた後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、飽和硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過、濃縮してて、カラムクロマトグラフィーで目的化合物を得た。
【0274】
〔ステップ１０：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－４－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシブトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩の製造〕
【0275】
【化78】
【0276】
製造方法は、（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｒ）－５－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルに、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソ－６－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメートを（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルに、且つ、ヨウ化メチルを３－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに代えたこと以外は、実施例４のステップ３～９の製造方法と類似に、目的化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【0277】
［実施例１１：（Ｓ）－３－（４－（２－（アミノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホニルオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチレン）アミノ）オキシ）プロパン酸］
【0278】
【化79】
【0279】
〔ステップ１：（２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0280】
【化80】
【0281】
４－ブロモ－１，２－ベンゼンジアミン（５．６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン（５．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、それぞれ２－（７－オキソベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレイドヘキサフルオロリン酸塩（１３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、原料を完全に消失させた。後処理：水を加えて抽出し、ジクロロメタンで水相を２回抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ジクロロメタンを減圧除去し、カラムクロマトグラフィーで分離精製し、白色の固体８ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0282】
〔ステップ２：（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0283】
【化81】
【0284】
（２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、６５℃まで昇温し、５ｈ反応させ、原料を完全に消失させた。後処理：酢酸を回転乾燥させ、そのままカラムクロマトグラフィーで分離精製して黄色の固体３．２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0285】
〔ステップ３：（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0286】
【化82】
【0287】
製造方法は、実施例４のステップ２と類似したが、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）（６－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメートを（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルに代えたこと以外は、目的化合物を得た。
【0288】
〔ステップ４：（Ｒ）－３－（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0289】
【化83】
【0290】
（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、触媒（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９８０ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで置換して保護を行い、１００℃まで昇温して２ｈ反応させ、原料を消失させ、完全に反応させ、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、カラムクロマトグラフィーで分離精製して５２０ｍｇの製品を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0291】
〔ステップ５：（Ｓ）－３－（４－（２－（アミノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホニルオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチレン）アミノ）オキシ）プロパン酸の製造〕
【0292】
【化84】
【0293】
製造方法は、原料である（Ｒ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｒ）－３－（４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルに代えたこと以外は、実施例４のステップ４、６～９の製造方法と類似に、目的化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．１９－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ、２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１２：３－（２－（（（Ｓ）－２－（（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
［実施例１２：３－（２－（（（Ｓ）－２－（（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩］
【0294】
【化85】
【0295】
〔ステップ１：（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0296】
【化86】
【0297】
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、（３－ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．０８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩反応させ、原料を消失させ、反応を終了させた。後処理：水を加えて抽出し、酢酸エチルで水相を２回抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧除去し、カラムクロマトグラフィーで生成物を分離精製し、白色の固体７ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0298】
〔ステップ２：（３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造〕
【0299】
【化87】
【0300】
（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）、過酸化水素水（３０％、２０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ反応させ、原料を消失させ、反応を終了させた。後処理：水を加えて抽出し、酢酸エチルで水相を２回抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧除去し、カラムクロマトグラフィーで生成物分離精製し、淡い黄色の固体３．９２２ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0301】
〔ステップ３：３－（２－（（（Ｓ）－２－（（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル硫酸塩の製造〕
【0302】
【化88】
【0303】
製造方法は、原料である（Ｒ）－３－（４－（６－（（Ｓ）－２，６－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサミド）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（３－（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルに代えたこと以外は、実施例４のステップ４、６～９の製造方法と類似に、目的化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，５Ｈ）。
【0304】
本発明の実施例１の合成方法に従って、異なる市販の原料により実施例１３～２０の化合物を合成し、これらの化合物のキャラクタリゼーションパラメータを表１に示す。
【0305】
【表2】
【0306】
【0307】
【0308】
【0309】
［比較例１］
ＷＯ２０１７／１０６０６４（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０６４）における実施例７６に開示された方法により下記式で示される化合物（化合物Ａ）を製造し、且つ、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定した。
ＷＯ２０１７／１０６０６４（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０６４）における実施例７６に開示された方法により下記式で示される化合物（化合物Ａ）を製造し、且つ、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定した。
【0310】
【化89】
【0311】
以下の実験例１の方法により化合物Ａのインビトロでの抗菌活性を測定し、実験結果から、ＷＯ２０１７／１０６０６４におけるアシネトバクター・バウマニへの阻害に最も優れた化合物Ａのインビトロでの抗菌活性が本発明の一部の化合物よりも著しく弱いことが示されている。
【0312】
［比較例２］
ＷＯ２０１５／１４８３７９（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２２０１１）における実施例２２に開示された方法により下記式で示される化合物（化合物Ｂ）を製造し、且つ、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定した。
ＷＯ２０１５／１４８３７９（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２２０１１）における実施例２２に開示された方法により下記式で示される化合物（化合物Ｂ）を製造し、且つ、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定した。
【0313】
【化90】
【0314】
以下の実験例１の方法により化合物Ｂのインビトロでの抗菌活性を測定し、実験結果から、化合物Ｂのインビトロでの抗菌活性が本発明の一部の化合物よりも著しく弱いことが示されている。
【0315】
［比較例３］
ＷＯ２０１７／１０６０６４（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０６４）における実施例９７に開示された方法により下記式で示される化合物（化合物Ｃ）を製造、且つ、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定した。
ＷＯ２０１７／１０６０６４（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０６４）における実施例９７に開示された方法により下記式で示される化合物（化合物Ｃ）を製造、且つ、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定した。
【0316】
【化91】
【0317】
以下の実験例１及び２の方法により化合物Ｃのインビトロでの抗菌活性及び薬物動態学的特徴を測定し、実験結果から、化合物Ｃのインビトロでの抗菌活性及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）が本発明の一部の化合物よりも弱いことが示されている。
【0318】
［実験例１ 化合物のインビトロでの抗菌活性の評価］
〔１．実験材料〕
化合物：以上の実施例及び比較例で製造された化合物。すべての試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解及び希釈し、実験時の最終濃度は、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５μｇ／ｍＬとした。
〔１．実験材料〕
化合物：以上の実施例及び比較例で製造された化合物。すべての試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解及び希釈し、実験時の最終濃度は、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５μｇ／ｍＬとした。
【0319】
細菌株：６株のアシネトバクター・バウマニ（コード名：ＨＤＢＡＢ－ＹＫ４、ＨＤＢＡＢ－ＹＫ７、ＨＤＢＡＢ－ＹＫ１２、ＨＤＢＡＢ－ＹＫ１６、ＨＤＢＡＢ＿ＯＸＡ＿７、ＡＴＣＣ １９６０６）、２株の緑膿菌（コード名：ＨＤＢＰＡ－ＹＫ９、ＨＤＢＰＡ－ＹＫ１５）、１株の大腸菌（コード名：ＣＬＢ３００４８）は、いずれもＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）社により提供された。
【0320】
培地：トリプチケースソイ寒天培地（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙ ａｇａｒ、ＴＳＡ）（ＢＤ ＢＢＬ２１１０４３）、イオン調整ミューラーヒントンブロス（Ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ、ＣＡＭＨＢ）（ＢＤ ＢＢＬ２１２３２２）。
【0321】
〔２．実験方法〕
２．１．細菌の蘇生
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定用細菌を－８０℃に凍結保存し、使用には２日前に蘇生させる必要がある。無菌接種用ループで凍結保存した細菌を少し掻き取ってＴＳＡ固体培地平皿に画線接種し、通常のインキュベーターに入れて３５±２℃で２０～２４時間培養した。無菌接種用ループで上記の培養皿から形態的に似たコロニーを５～１０個ピックアップし、さらにＴＳＡ固体培地平皿に画線接種した。その後、通常のインキュベーターに入れて３５±２℃で２０～２４時間培養した。
２．１．細菌の蘇生
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定用細菌を－８０℃に凍結保存し、使用には２日前に蘇生させる必要がある。無菌接種用ループで凍結保存した細菌を少し掻き取ってＴＳＡ固体培地平皿に画線接種し、通常のインキュベーターに入れて３５±２℃で２０～２４時間培養した。無菌接種用ループで上記の培養皿から形態的に似たコロニーを５～１０個ピックアップし、さらにＴＳＡ固体培地平皿に画線接種した。その後、通常のインキュベーターに入れて３５±２℃で２０～２４時間培養した。
【0322】
２．２．細菌接種の準備
１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢ液体培地を４℃冷蔵庫から取り出して室温で予備加熱した。上記の２．１項の固体培養皿から５～１０個の細菌の単一コロニーをピックアップして５００μＬの０．９％ＮａＣｌに再度懸濁し、さらに分光光度計によりＯＤ６００を０．１～０．１５に調整した。その後、１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢで細菌を４００倍希釈した（二段階希釈法：先ず１０倍希釈し、さらに４０倍希釈した）。
１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢ液体培地を４℃冷蔵庫から取り出して室温で予備加熱した。上記の２．１項の固体培養皿から５～１０個の細菌の単一コロニーをピックアップして５００μＬの０．９％ＮａＣｌに再度懸濁し、さらに分光光度計によりＯＤ６００を０．１～０．１５に調整した。その後、１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢで細菌を４００倍希釈した（二段階希釈法：先ず１０倍希釈し、さらに４０倍希釈した）。
【0323】
平皿上のコロニー数をカウントすることにより接種した細菌の数を得ることができる（２．４項を参照）。
【0324】
２．３．試験プレートの準備
２．３．１試験プレートの配置
９６ウェル試験プレートの各行に１つの化合物を配置し、各化合物の最も高い測定濃度を６４μｇ／ｍＬとし、２倍希釈を行った。
２．３．１試験プレートの配置
９６ウェル試験プレートの各行に１つの化合物を配置し、各化合物の最も高い測定濃度を６４μｇ／ｍＬとし、２倍希釈を行った。
【0325】
成長対照（Ｇｒｏｗｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌ、ＧＣ）：細菌接種物を含有する１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢ及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物なし。
【0326】
無菌対照（Ｓｔｅｒｉｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ、ＳＣ）：１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢ及びＤＭＳＯを含み、化合物なし。
【0327】
２．３．２化合物の希釈
すべての試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解及び希釈した。３．２ｍｇ／ｍＬの各試験化合物５０μＬを希釈プレートの初期ウェル（Ａ１－Ｈ１）に移し、さらに２５μＬのＤＭＳＯを他のウェルに移した。順次に１列目から１１列目まで試験化合物を２倍希釈した（即ち、１列目から２５μＬの試験化合物を２列目に吸い取って均一に混合し、さらに２列目から２５μＬの試験化合物を３列目に吸い取って均一に混合し、さらに３列目から２５μＬの試験化合物を４列目に吸い取って均一に混合し、このように続けて１１列目まで希釈した）。
すべての試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解及び希釈した。３．２ｍｇ／ｍＬの各試験化合物５０μＬを希釈プレートの初期ウェル（Ａ１－Ｈ１）に移し、さらに２５μＬのＤＭＳＯを他のウェルに移した。順次に１列目から１１列目まで試験化合物を２倍希釈した（即ち、１列目から２５μＬの試験化合物を２列目に吸い取って均一に混合し、さらに２列目から２５μＬの試験化合物を３列目に吸い取って均一に混合し、さらに３列目から２５μＬの試験化合物を４列目に吸い取って均一に混合し、このように続けて１１列目まで希釈した）。
【0328】
化合物プレートから２μＬの化合物を試験プレートの対応するウェルに移し、同時に２μＬの１００％ＤＭＳＯを化合物のないウェル（ＧＣ及びＳＣウェル）に移した。
【0329】
対応する細菌接種物９８μＬを試験プレートに加えた（ＳＣウェルを除く）。
【0330】
９８μＬの１．０２Ｘ ＣＡＭＨＢ培地を試験プレートのＳＣウェルに加え。
【0331】
体系へ添加した後、無菌カバーで試験プレートを覆い、遠心機に入れて８００ｒｐｍで３０秒間遠心し、さらに平皿用シェイカーにより４００ｒｐｍで１分間よく振り混ぜた後、インキュベーターに入れて３５±２℃で２０時間培養した。
【0332】
２．４．コロニーのカウント
細菌接種用液体培地を１０倍段階希釈し、１０－１から１０－３に希釈した。上記の細菌希釈液１００μＬをＴＳＡ平皿に均一に塗布し、各希釈度ごとに２回繰り返した。培地がＴＳＡにより１０分間吸収された後、平皿を反転させてインキュベーターで３５±２℃で２４時間培養した。
細菌接種用液体培地を１０倍段階希釈し、１０－１から１０－３に希釈した。上記の細菌希釈液１００μＬをＴＳＡ平皿に均一に塗布し、各希釈度ごとに２回繰り返した。培地がＴＳＡにより１０分間吸収された後、平皿を反転させてインキュベーターで３５±２℃で２４時間培養した。
【0333】
２．５．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の記録及びコロニー数の統計
化合物管理システムを開いて、各試験プレートのバーコードと化合物の配置が正しいか否かを検出した。
化合物管理システムを開いて、各試験プレートのバーコードと化合物の配置が正しいか否かを検出した。
【0334】
試験プレートをリーダ装置に置いて、反射鏡を調整して各ウェル内の細菌の成長状況を観察及び記録した。同時に、ＱＣｏｕｎｔシステムにより各試験プレートを撮影した。
【0335】
臨床及び実験室標準研究所のガイドラインを参照して、各化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を記録した。
【0336】
異なる希釈度の細菌接種物のＴＳＡ平皿でのコロニー数を統計し、細菌の接種量を算出した。
【0337】
〔３．実験結果〕
一部の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の結果を表２に示す。
一部の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の結果を表２に示す。
【0338】
【表3】
【0339】
ＮＡ：未検出
以上の実験結果から分かるように、本発明の一部の化合物は、アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、大腸菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が２μｇ／ｍＬ又は以下と低く、例えば、実施例１、実施例２、実施例３、実施例９の化合物は、優れた抗菌活性を示した。
以上の実験結果から分かるように、本発明の一部の化合物は、アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、大腸菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が２μｇ／ｍＬ又は以下と低く、例えば、実施例１、実施例２、実施例３、実施例９の化合物は、優れた抗菌活性を示した。
【0340】
［実験例２ 化合物のマウス薬物動態学の評価］
〔１．実験材料〕
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス、ＳＰＦ級、ＣＡＶＥＮＳ ＬＡＢ ＡＮＩＭＡＬ社から購入した。１６～２４ｇ、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（ＳＵ）２０１６－００１０；実験前に２～３日間の適応期間を与えた。
〔１．実験材料〕
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス、ＳＰＦ級、ＣＡＶＥＮＳ ＬＡＢ ＡＮＩＭＡＬ社から購入した。１６～２４ｇ、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（ＳＵ）２０１６－００１０；実験前に２～３日間の適応期間を与えた。
【0341】
装置：ＡＰＩ ４５００型トリプル四重極質量分析計、Ａｎａｌｙｓｔ ＱＳ Ａ０１．０１クロマトグラフィーワークステーションは、いずれもアメリカＡＢ ＳＣＩＥＸ社から購入し、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ超純水装置は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入し、ＣＦ１６Ｒ ＸＩＩデスクトップ高速冷凍遠心機は、Ｈｉｔａｃｈｉ社から購入し、Ｑｉｌｉｎｂｅｉｅｒ Ｖｏｒｔｅｘ－５シェイカーは、ドイツＩＫＡ社から購入し、電気熱恒温水浴ポットは、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｇｕｏｈｕａ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ａｐｐｌｉａｎｃｅ社から購入し、電動ピペッターは、アメリカＴｈｅｒｍｏ社から購入し、微量分析天秤は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）社から購入した。
【0342】
〔２．実験方法〕
２．１ 試験薬物の製造
試験化合物２ｍｇを秤量し、生理食塩水に加え、２ｍｉｎボルテックスにかけ、３ｍｉｎ超音波をかけて、濃度が０．２ｍｇ／ｍＬの試験品溶液を調制し、静脈内投与に用いた。
２．１ 試験薬物の製造
試験化合物２ｍｇを秤量し、生理食塩水に加え、２ｍｉｎボルテックスにかけ、３ｍｉｎ超音波をかけて、濃度が０．２ｍｇ／ｍＬの試験品溶液を調制し、静脈内投与に用いた。
【0343】
２．２ サンプルの収集
ＢＡＬＢ／ｃマウスの尾静脈に試験化合物２ｍｇ／ｋｇを単回投与し、投与体積を０．１ｍＬ／１０ｇとし、投与から５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ後に眼窩静脈層からヘパリン化ＥＰ管（０．６ｍＬ）に採血し、砕いた氷の上に一時的に置いた。
ＢＡＬＢ／ｃマウスの尾静脈に試験化合物２ｍｇ／ｋｇを単回投与し、投与体積を０．１ｍＬ／１０ｇとし、投与から５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ後に眼窩静脈層からヘパリン化ＥＰ管（０．６ｍＬ）に採血し、砕いた氷の上に一時的に置いた。
【0344】
２．３ サンプルの処理及び分析
８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、上層の血漿１５μＬを９６ウェルプレートに移した。１５μＬの血漿にメタノール：アセトニトリル（ｖ／ｖ＝１：１）（２０ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含む）を１５０μＬ加え、３ｍｉｎ振とうし、４５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、１００μＬの上清を２ｍＬのディープウェルプレートに取った。希釈剤（純水）１００μＬを加え、３ｍｉｎ振とうし、４５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した。上清１８０μＬをサンプルプレートに移した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより上清サンプル中の化合物の含有量を分析した。また、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアにより各薬物動態パラメータを計算した。
８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、上層の血漿１５μＬを９６ウェルプレートに移した。１５μＬの血漿にメタノール：アセトニトリル（ｖ／ｖ＝１：１）（２０ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含む）を１５０μＬ加え、３ｍｉｎ振とうし、４５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、１００μＬの上清を２ｍＬのディープウェルプレートに取った。希釈剤（純水）１００μＬを加え、３ｍｉｎ振とうし、４５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した。上清１８０μＬをサンプルプレートに移した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより上清サンプル中の化合物の含有量を分析した。また、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアにより各薬物動態パラメータを計算した。
【0345】
〔３．実験結果〕
一部の化合物の薬物動態学パラメータを表３に示す。
一部の化合物の薬物動態学パラメータを表３に示す。
【0346】
【表4】
【0347】
以上の実験から分かるように、本発明の実施例１の化合物は、２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与用量の場合、化合物の血中濃度は、１１．５４８μｇ／ｍＬ（Ｃ０）に達することができ、当該化合物のＭＩＣよりもはるかに高いので、２ｍｇ／ｋｇの投与用量は、優れた抗菌効果を達成するのに十分であることが示された。
【0348】
［実験例３：臨床由来の細菌株のＭＩＣ実験］
化合物：実施例１の化合物及び比較例３の化合物Ｃ。すべての試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解及び希釈され、実験時の最終濃度を６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５μｇ／ｍＬとした。
化合物：実施例１の化合物及び比較例３の化合物Ｃ。すべての試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解及び希釈され、実験時の最終濃度を６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５μｇ／ｍＬとした。
【0349】
細菌株：臨床的に分離したアシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、肺炎桿菌及び大腸菌は、いずれもＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）社により提供された。
【0350】
培地：トリプチケースソイ寒天培地（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙ ａｇａｒ、ＴＳＡ）（ＢＤ ＢＢＬ２１１０４３）、イオン調整ミューラーヒントンブロス（Ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ、ＣＡＭＨＢ）（ＢＤ ＢＢＬ２１２３２２）。
【0351】
実験方法は、上記の実験例１と同じである。実験結果を表４に示す。
【0352】
【表5】
【0353】
以上の実験から分かるように、実施例１の化合物は、臨床的に分離したアシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、肺炎桿菌、大腸菌に対して、優れた抗菌活性を示し、且つ、複数の菌株に対する効果が化合物Ｃよりも著しく優れており、例えば、実施例１の化合物のＡ０２４４１２２、Ａ０２５５８３０、Ａ０２７３８２６、Ａ０２８５２９９、Ａ０２８５９０９、Ｋｐ３０９に対するＭＩＣ値は、化合物Ｃの１／４に過ぎなかった。また、実施例１の化合物は、１１株の菌に対するＭＩＣ≦０．０６３μｇ／ｍＬ（最低検出濃度）であったが、化合物Ｃは、２株の菌のみに対するＭＩＣ≦０．０６３μｇ／ｍＬであり、化合物Ｃよりも著しく優れていた。なお、実験から分かるように、本発明の実施例１の化合物は、臨床的に分離したアシネトバクター・バウマニに対するＭＩＣ９０が４μｇ／ｍＬであり、化合物Ｃは、臨床的に分離したアシネトバクター・バウマニに対するＭＩＣ９０が１６μｇ／ｍＬであり、実施例１の化合物のＭＩＣ９０は、化合物Ｃの１／４に過ぎず、化合物Ｃよりも著しく優れていた。
【0354】
また、本発明の発明者らは、実施例１の化合物及び化合物Ｃをレレバクタム（Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ）とそれぞれ併用した場合における薬剤耐性アシネトバクター・バウマニへの阻害活性をさらに測定した（実験方法は、実験例１と同じである）。実験の結果から、薬剤耐性アシネトバクター・バウマニＨＤＢＡＢ－ＹＫ１２、ＨＤＢＡＢ－ＹＫ１６、ＨＤＢＡＢ＿ＯＸＡ＿７を４μｇ／ｍＬのレレバクタムと併用した場合、実施例１の化合物のＭＩＣ値は、それぞれ２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬであったが、化合物ＣのＭＩＣ値は、それぞれ８μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬであり、実施例１の化合物の抗菌活性は、化合物Ｃよりも著しく優れていることが示されている。
【0355】
以上、本発明を詳細に説明したが、当業者は、本発明の主旨及び範囲を逸脱することなく、本発明に対して様々な修正及び変更を行うことができることと理解できる。本発明の範囲は、上記で説明した詳細な説明に限定されるものではなく、特許請求の範囲に属するべきである。
【手続補正書】
【提出日】2021-05-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉｂ）で示される化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。【化1】
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２、－（ＣＨ２）ｎ－及び－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、且つ、ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アミノアルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノアルキルアシルアミノ基、アルキルアシル基、アミノアシル基、アルキルアミノアシル基、ビスアルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環、複素環アルキル基、アミノ複素環、アミノアルキル複素環、ヒドロキシアルキル複素環、アリール基、ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選ばれ、且つ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、モノＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシルアミノ基、アミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、ヒドロキシアミノＣ１～６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１～６アルキルアシル基、アミノアシル基、Ｃ１～６アルキルアミノアシル基、ビスＣ１～６アルキルアミノ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、３～８員複素環、３～８員複素環Ｃ１～６アルキル基、アミノ３～８員複素環、アミノＣ１～６アルキル３～８員複素環、ヒドロキシＣ１～６アルキル３～８員複素環、アリール基、３～８員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、アミノ基、アミノＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル基、ヒドロキシＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１～６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ基、アミノＣ１～６アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基で任意に置換されていてもよい。
【請求項3】
Ｒ６は、【化2】
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項4】
Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、【化3】
から選ばれる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項5】
前記化合物は、【化4】
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
【請求項6】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項7】
細菌感染を治療するための薬物の製造における、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。【国際調査報告】