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▶ インデックス・ファーマシューティカルズ・アクチエボラーグの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-18
(54)【発明の名称】新療法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/11 20060101AFI20220111BHJP
A61K 31/711 20060101ALI20220111BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20220111BHJP
C07H 21/04 20060101ALI20220111BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220111BHJP
【ＦＩ】
C12N15/11 Z ZNA
A61K31/711
A61P1/04
C07H21/04
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021526472
(86)(22)【出願日】2019-11-14
(85)【翻訳文提出日】2021-05-12
(86)【国際出願番号】 EP2019081377
(87)【国際公開番号】W WO2020099585
(87)【国際公開日】2020-05-22
(31)【優先権主張番号】1818579.3
(32)【優先日】2018-11-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520430033
【氏名又は名称】インデックス・ファーマシューティカルズ・アクチエボラーグ
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(72)【発明者】
【氏名】ツァルガリ、アレゾウ
(72)【発明者】
【氏名】サンドウォール、ペルニラ
(72)【発明者】
【氏名】アドマイヤー、シャルロット
(72)【発明者】
【氏名】ニッテル、トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ゼルホウニ、ピーター
【テーマコード（参考）】
4C057
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057CC05
4C057DD03
4C057MM01
4C057MM04
4C076AA12
4C076BB05
4C076CC16
4C076FF11
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA60
4C086MA70
4C086NA14
4C086ZA68
(57)【要約】
本発明は、患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のためのオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは、配列５’－ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ－３’（配列番号２）を含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のためのオリゴヌクレオチドであって、配列５’－ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ－３’（配列番号２）を含む前記オリゴヌクレオチド。
【請求項2】
前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドがメチル化されていない、請求項１に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項3】
前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも１つのヌクレオチドが骨格修飾を有し、好ましくは、前記骨格修飾が、ホスホロチオエートまたはホスホロジチオエート修飾によって表されるリン酸骨格修飾である、請求項１または２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項4】
前記骨格修飾が前記オリゴヌクレオチドの５’－および／または３’－末端に位置する、請求項３に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項5】
前記オリゴヌクレオチドが配列５’－Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ－３’（配列番号１）を有し、ここで、ＣＧジヌクレオチドはメチル化されていない、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項6】
前記オリゴヌクレオチドがコビトリモドである、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項7】
患者が以前に活動性潰瘍性大腸炎の治療をされたことがある、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項8】
患者が以前に活動性潰瘍性大腸炎の治療のための１つ以上の治療剤を受けたことがある、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項9】
１つ以上の治療剤が請求項１から６のいずれかで定義されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項８に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項10】
該オリゴヌクレオチドが維持療法としての使用のためである、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項11】
患者が抗炎症療法に対して不応性であるまたは不十分に反応するまたは不寛容である、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項12】
前記オリゴヌクレオチドの個々の用量がそれらの個々の用量の間の一定の間隔をもって患者に投与される、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項13】
個々の用量が前記オリゴヌクレオチドの１０ｍｇから３５０ｍｇの用量である、請求項１２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項14】
個々の用量が前記オリゴヌクレオチドの約３０ｍｇ、または約１２５ｍｇまたは約２５０ｍｇの用量である、請求項１２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項15】
個々の投与の間の間隔が１週間から１２ヶ月である、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項16】
個々の投与の間の間隔が１週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、６ヶ月または１２ヶ月である、請求項１５に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項17】
個々の投与の間の間隔が４週間、８週間または１２週間、好ましくは４週間または８週間である、請求項１６に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項18】
患者が少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年または２年間、より好ましくは少なくとも５年または１０年間または無期限に、一定の間隔で個々の用量を投与される、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項19】
単剤療法としての使用のためである、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項20】
患者が活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防するための１つ以上の追加の治療剤を受けている、請求項１から１８のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項21】
前記オリゴヌクレオチドが粘膜に局所的に投与される、好ましくは前記オリゴヌクレオチドが直腸に投与される、前述の請求項のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
【請求項22】
請求項１、７から９および１１のいずれかで定義される患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のための、請求項１から６のいずれかで定義されるオリゴヌクレオチドを１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項23】
薬学的に許容される担体が水であり、好ましくは医薬組成物が実質的に前記オリゴヌクレオチドおよび水からなる、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【請求項24】
請求項１、７から９および１１のいずれかで定義される患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防する方法であって、請求項１から６のいずれかで定義されるオリゴヌクレオチドまたは請求項２２もしくは２３のいずれかで定義される組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項25】
請求項１、７から９および１１のいずれかで定義される患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防するための薬剤の製造のためのオリゴヌクレオチドの使用であって、該オリゴヌクレオチドが請求項１から６のいずれかで定義されるとおりのものである前記使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、オリゴヌクレオチド、特にコビトリモドの投与を含む、活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の再発を予防するための新療法に関する。
本発明は、オリゴヌクレオチド、特にコビトリモドの投与を含む、活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の再発を予防するための新療法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、直腸および結腸粘膜の慢性炎症によって特徴付けられる疾患であり、第１の段階では最も内側の膜に影響を与える。当該疾患は、病態、症状および治療の異なる活動性および非活動性段階の両方を伴い、再発する。潰瘍性大腸炎の根本的原因はわかっておらず、何が疾患をトリガーして非活動性および活動性形態の間で再発させるのかも知られていない（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｅ．Ｊ．（２００８） Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １４（４）：５５４－５６５）。２０１２年に報告されたＵＣの最も高い年間発生率は、ヨーロッパでの１０万人年あたり２４．３、アジアおよび中東での１０万人年あたり６．３、並びに北米での１０万人年あたり１９．２であり、有病率はヨーロッパで１０万人あたり５０５例、北米で１０万人あたり２４９例であった（Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙ ＮＡ、Ｓｏｏｎ ＩＳ、Ｒａｂｉ ＤＭら Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１２：１４２（１）：４６－５４）。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、直腸および結腸粘膜の慢性炎症によって特徴付けられる疾患であり、第１の段階では最も内側の膜に影響を与える。当該疾患は、病態、症状および治療の異なる活動性および非活動性段階の両方を伴い、再発する。潰瘍性大腸炎の根本的原因はわかっておらず、何が疾患をトリガーして非活動性および活動性形態の間で再発させるのかも知られていない（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｅ．Ｊ．（２００８） Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １４（４）：５５４－５６５）。２０１２年に報告されたＵＣの最も高い年間発生率は、ヨーロッパでの１０万人年あたり２４．３、アジアおよび中東での１０万人年あたり６．３、並びに北米での１０万人年あたり１９．２であり、有病率はヨーロッパで１０万人あたり５０５例、北米で１０万人あたり２４９例であった（Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙ ＮＡ、Ｓｏｏｎ ＩＳ、Ｒａｂｉ ＤＭら Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１２：１４２（１）：４６－５４）。
【0003】
活動性潰瘍性大腸炎の症状は、血液を伴う進行性軟便および排便頻度の増加を含む。活動性粘膜炎症は内視鏡検査で診断される。便は膿、粘液および血液を含み、しばしば、尿意緊急性（しぶり）を伴う腹部のけいれんと関連する。下痢は、潜行性に発症するか、またはよりまれには全く突然に発症するかもしれない。重症の場合には、症状は、発熱および全身倦怠感を含むかもしれない。重度の段階では、腸壁の深い炎症が腹部の圧痛、頻脈、発熱および腸穿孔のリスクと共に発症するかもしれない。さらに、潰瘍性大腸炎の患者は、関節痛および関節炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症および眼の炎症などの腸外の症状に苦しむかもしれない。寛解または非活動性潰瘍性大腸炎の場合、患者は通常、腸の症状がない。
【0004】
炎症を起こしたおよび損傷した粘膜の程度は、潰瘍性大腸炎の患者間で異なる。直腸のみに影響を与える潰瘍性大腸炎は、潰瘍性直腸炎と呼ばれる。炎症性の変化が脾臓の屈曲部まで結腸の左側に存在する場合、この状態は遠位大腸炎として呼ばれる。広範囲の潰瘍性大腸炎においては横行結腸も影響を受け、膵臓炎は結腸全体を巻き込む疾患を指す。
【0005】
活動性粘膜炎症は内視鏡検査によって診断され、血管のパターン形成の喪失、浮腫、点状出血、自然出血および線維性滲出液によって特徴付けられる。内視鏡画像は、直腸から始まり、結腸内にさまざまな程度まで近位に広がる連続的な炎症の画像である。内視鏡検査で得られ、組織学的検査を受けた生検は、状態を診断するのに役立つ。クロストリジウム・ディフィシル、カンピロバクター、サルモネラおよび赤痢菌を含む感染症の原因は、潰瘍性大腸炎に似ているかもしれず、便培養で除外することができる。
【0006】
潰瘍性大腸炎の医学的管理は、活動性疾患の治療と寛解の維持に分けられる。
【0007】
疾患の活動期の治療は重要であるが、さらなる活動期への再燃（ｒｅｌａｐｓｅ）またさらなる活動期の再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防法（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、障害の長期管理にとって極めて重要である。維持療法は、長期間にわたる薬物の使用である。そのような維持療法は、例えば、活動期の頻度を減らすために、すなわち、患者を疾患の非活動期に保つために使用することができる。
【0008】
活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防する例は、低い疾患活動性指標、正常体重、または低い組織病理学的スコア（例えば３未満）を維持すること、および寛解状態を維持することによって活動性潰瘍性大腸炎状態への再燃を避けることを含む。
【0009】
活動性潰瘍性大腸炎の寛解を誘導するために、多くの治療法が利用可能である。活動性潰瘍性大腸炎の患者の治療は、炎症を軽減し、結腸の治癒と粘膜の回復を促進することを目的とする。軽症の場合、この病気は、スルファサラジンおよび５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）などのアミノサリチレートを含む従来の薬物で制御されるかもしれない（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｌ．、Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｓ．Ｇｒｅｅｒ、Ｍ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｎ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｆ．Ｓａｉｂｉｌ、Ｔ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｓｐａｒｒ、Ｅ．ＰｒｏｋｉｐｃｈｕｋおよびＬ．Ｂｏｒｇｎ（１９８７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９２：１８９４－１８９８）、およびグルココルチコステロイド（ＧＣＳ）（Ｄｏｍｅｎｅｃｈ、Ｅ．、Ｍ．ＭａｎｏｓａおよびＥ．Ｃａｂｒｅ（２０１４）．Ｄｉｇ Ｄｉｓ ３２（４）：３２０－３２７）。直腸および直腸Ｓ状結腸領域に限定される遠位疾患は、通常、直腸製剤を使用して寛解にもたらされる。範囲がより近位である、および／または症状がより重度である場合は、経口ＧＣＳも必要とされる。
【0010】
ＧＣＳに不応性または不寛容になった、またはＧＣＳの使用を使用したくない、および潰瘍性大腸炎の重度または中等度の発作に苦しむ患者の場合、シクロスポリン、６－メルカプトプリン［６－ＭＰ］、アザチオプリン［ＡＺＡ］、メトトレキサートおよびタクロリムスなどの免疫調節剤が典型的には使用される。これらの免疫調節剤は、アミノサリチレートに不応性または不寛容になった、またはアミノサリチレートを使用したくない、および潰瘍性大腸炎の重度または中等度の発作に苦しむ患者にも使用されるかもしれない。
【0011】
潰瘍性大腸炎のさらなる治療オプションは、生物学的薬剤を含む（Ｆａｕｓｅｌ，Ｒ．およびＡ．Ａｆｚａｌｉ（２０１５）Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ １１：６３－７３）。中等度から重度の潰瘍性大腸炎の治療に現在承認されている３つのＴＮＦ－α阻害剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、およびゴリムマブである。３つ全てが、それらの使用に関連する潜在的なリスクを有しており、特定の患者、例えば制御不能な感染症、進行した心不全、神経学的状態を伴う患者では、および腫瘍の成長を加速する潜在的なリスクのために、悪性腫瘍の病歴のある患者では避けられるべきである。ＴＮＦ－α阻害剤療法の他の潜在的な悪影響は、好中球減少症、肝毒性、血清病、白血球破砕性血管炎、乾癬状発疹を含む発疹、自己免疫の誘導、並びにアナフィラキシー、痙攣、および低血圧を含む注射または注入部位の反応を含む。潰瘍性大腸炎のさらなる治療オプションは、ベドリズマブなどの抗インテグリン抗体、およびトファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤を含む。
【0012】
活動性潰瘍性大腸炎の寛解を誘導するのに有効であることが知られている治療剤もまた、寛解を維持するのに有益であるかまたは適切であるかどうかは予測できない。
【0013】
実際、潰瘍性大腸炎の活動性症状の治療に推奨される薬剤のほとんどが、長期維持療法には適していない。すなわち、ＧＣＳは、それらの長期使用に関連する重大な副作用、およびステロイド依存性疾患を発症する可能性があるため、一般的に維持療法には推奨されない。全身性ＧＣＳでの維持療法は、文献で明示的に使用しないよう推奨されてきている（Ｐｒａｎｔｅｒａ，Ｃ．およびＳ．Ｍａｒｃｏｎｉ（２０１３） Ｔｈｅｒａｐ Ａｄｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ６（２）：１３７－１５６）。中等度から重度の症状のある患者は、免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、６－メルカプトプリン［６－ＭＰ］、アザチオプリン［ＡＺＡ］、メトトレキサート［ＭＴＸ］およびタクロリムス）からいくらかのメリットを得るかもしれない。しかしながら、これらの薬剤の使用は、作用の遅い開始（３から６ヶ月）のため誘導治療として、および骨髄抑制、感染症、肝毒性、膵炎、および悪性腫瘍を含む有害事象（ＡＥ）のため維持療法として制限されている。（Ｋｏｍｂｌｕｔｈ Ａ、Ｓａｃｈａｒ ＤＢ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、２０１０；１０５（３）：５０１－２３；ｑｕｉｚ ５２４およびＢｅａｕｇｅｒｉｅ Ｌ、Ｂｒｏｕｓｓｅ Ｎ、Ｂｏｕｖｉｅｒ ＡＭら Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７４（９７０１）：１６１７－２５）。生物学的薬剤については、患者の大部分（＞５０％）が時間とともに生物学的ＴＮＦ－α阻害剤に対する反応を失うことが見い出されてきた（Ｆａｕｓｅｌ，Ｒ．およびＡ．Ａｆｚａｌｉ（２０１５）Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ １１：６３－７３）。それらの深刻な副作用と組み合わされて、これは、そのような生物学的薬剤が従って理想的な長期維持解決策を表さないことを意味する。
【0014】
上記で論じた制限にもかかわらず、潰瘍性大腸炎の維持療法として現在使用されている活性剤は、アミノサリチレート、６－ＭＰ、ＡＺＡ、ＴＮＦ－α阻害剤［インフリキシマブ、アダリムマブおよびゴリムマブなどの］、ベドリズマブおよびトファシチニブを含む。
【0015】
適切な長期維持療法がない場合、ほとんどの場合に、寛解状態の患者の再燃は避けられなくなる。潰瘍性大腸炎は、慢性的に活動性になり、利用可能な治療法に対して本質的に不応性になるかもしれない。そのような場合の唯一の残る行動方針は結腸切除術である。全結腸切除術は、重度の潰瘍性大腸炎における治癒の可能性のある選択肢であるが、回腸嚢不全、骨盤敗血症、女性の不妊症、および夜間の糞便の汚れなどの合併症が伴うかもしれないため、リスクを伴う人生を変える手術である。これらの合併症は、最終的には約０．５％の場合に死亡につながるかもしれない（Ｆｅｒｒａｎｔｅ Ｍら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２００８；１４：２０－８）。従って、潰瘍性大腸炎の再燃を予防するために、長期の維持療法を見い出だすことが望ましい。
【0016】
コビトリモド（Ｋａｐｐａｐｒｏｃｔ／ＤＩＹＳ０１５０）は、配列５’－Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ－３’（配列番号１）を有する長さ１９塩基の修飾された一本鎖ＤＮＡベースの合成オリゴデオキシリボヌクレオチドである。ここで、ＣＧジヌクレオチドはメチル化されておらず、およびここで、アスタリスク（＊）は、免疫細胞に存在するＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）を標的とすることにより免疫調節剤として機能する、配列中のホスホロチオエート結合を示す。これらの免疫細胞（すなわち、Ｂ細胞および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は、結腸および鼻粘膜などの粘膜表面にかなり豊富に存在する。免疫系は、潰瘍性大腸炎に関連する変化の主要なメディエーターである。潰瘍性大腸炎患者の結腸および直腸の粘膜は、組織への損傷につながる活動性免疫細胞を含む。コビトリモドは、炎症領域に局所投与されるかもしれず、これが薬物をかなり多数の目的の標的細胞と密接に接触する状況とし、ＴＬＲ９発現細胞が豊富な領域に薬物が到達するのを確実とする。コビトリモドによるこれらの細胞の活性化は、コビトリモドの臨床効果の重要な要因であると信じられているＩ型インターフェロンおよびインターロイキン１０（ＩＬ－１０）などのさまざまなサイトカインを誘導する。
【0017】
コビトリモドを用いたさまざまな非臨床安全性試験、並びに活動性潰瘍性大腸炎患者の寛解を誘導するコビトリモドの能力を評価するための４つの臨床試験が実施されてきた。全体として、コビトリモドに関するデータは、潰瘍性大腸炎の患者に対するポジティブなベネフィットリスク評価を支持する。コビトリモドは、安全で十分に忍容性があり、活動性潰瘍性大腸炎の患者における臨床反応および寛解の誘導、並びに重度の積極的治療不応性潰瘍性大腸炎または中等度から重度の積極的治療不応性潰瘍性大腸炎の患者の症候性および内視鏡的寛解に有効であることが示されてきた。
【0018】
活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防するための安全で効果的な維持療法の不足、および既知の療法に関連する問題を考慮すると、より優れた有効性、安全性および忍容性プロファイルを有する新しい維持療法の開発の必要性が存在する。
【発明の概要】
【0019】
コビトリモドの投与は、既知の潰瘍性大腸炎療法の副作用なしに、活動性潰瘍性大腸炎およびそれに関連する衰弱性症状の再発またはそれらへの再燃を予防するために使用できることが、今や驚くべきことに見い出された。
【0020】
従って、本発明は、患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のためのオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは、配列５’－ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ－３’（配列番号２）を含む。
【0021】
本発明はまた、本明細書で定義される患者における本明細書で定義される活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のための、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドを１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0022】
本発明はまた、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドまたは本明細書で定義される組成物を本明細書で定義される患者に投与することを含む、前記患者において、本明細書で定義される活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防する方法を提供する。
【0023】
本発明はまた、本明細書で定義される患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防するための薬剤の製造のための、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドの使用を提供する。
【0024】
好ましい実施態様においては、オリゴヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドがメチル化されていない配列５’－Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ－３’（配列番号１）を有する。すなわち、好ましい実施態様においては、オリゴヌクレオチドはコビトリモドである。ホスホロチオエート結合は、配列内のアスタリスク（*）によって示されている。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】図１は、０週目および４週目に３０ｍｇのコビトリモドを投与した後の４週目における持続的な症候性寛解状態の患者の割合、並びに８週目および１２週目にその患者群でその割合がどのように変化するかを示す。
【図2】図２は、実施例２における患者ｐ１２の治療経過を示し、数ヶ月間の時間に対する大腸炎活動性指標［ＣＡＩ］を示す。線上の数字は、特定の時点での特定のＣＡＩスコアを示す。上の破線より上の値のＣＡＩスコアは患者が疾患において重度の発赤を有することを、下の破線より下の値のＣＡＩスコアは患者が臨床的寛解の状態にあることを示す。数字のない線は、１日あたりに与えられるデコルチンの量［ｍｇ］でのステロイド治療の経過を示す。灰色の矢印は投薬訪問（２０１０年３月２６日、２０１０年４月２８日、２０１０年５月２６日、２０１０年８月２５日、２０１０年９月２２日、２０１０年１０月１９日）を示し、黒い矢印はＣＡＩスコアが確立できた訪問（２０１０年４月１日、２０１０年５月５日、２０１０年５月１９日、２０１０年６月２３日、２０１０年７月１２日、２０１０年９月１日、２０１０年１０月２５日、２０１０年１１月２４日、２０１１年３月９日）をおよび右側の灰色の矢印は、治療を行う医師が治療のフォローアップを行うために最後に全ての患者に連絡を取った２０１１年３月２４日の状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
発明の詳細な説明
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる
【0027】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、典型的にはヒトの患者を指す。しかしながら、患者は、哺乳類などの他の脊椎動物であってもよい。用語「対象」および「患者」は、本明細書では交換可能に使用される。
【0028】
本明細書で使用する場合、言葉「治療」および「治療すること」は、疾患もしくは状態の治療および／もしくは改善および／もしくは予防または徴候の重篤化／悪化の軽減、並びに疾患もしくは状態の原因の治療を包含すると理解されるべきであり、対象の状態を改善または安定化させるように、状態の症状、臨床徴候および根本的な病状を逆転、軽減または阻止することを含んでもよい。
【0029】
「予防」および疾患または状態（の再発）を「予防すること」への言及は、疾患または状態の予防法（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｘ）および／または阻害を包含する。用語「予防すること」は当技術分野で認識されており、潰瘍性大腸炎またはその関連する症状などの状態に関連して使用される場合、当技術分野で十分に理解されており、薬物または組成物を受けていない対象と比較して、対象における病状の症状の頻度を軽減するか、または発症を遅らせる薬物、例えばオリゴヌクレオチド、および／または組成物の投与を含む。
【0030】
潰瘍性大腸炎という疾患は、当業者によく知られている。当業者は、疾患の活動期および寛解期の概念に十分に精通しているであろう。潰瘍性大腸炎は、典型的な症状に特徴付けられる疾患の活動期としておよび、典型的には疾患の活動期の治療に続き、本質的に症状のない寛解期として現れる。潰瘍性大腸炎の活動期を示す典型的な症状は、血便および便の頻度の増加を含む。潰瘍性大腸炎の活動期は、メイヨー（Ｍａｙｏ）および修正メイヨー（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍａｙｏ）スコアリングシステムを含む、以下で論じるような、さまざまな異なるスコアリングシステムを使用して診断することができる。
【0031】
本発明の文脈において、活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防することへの言及は、疾患の活動期の再発を予防すること、すなわち患者を寛解状態に維持し維持療法を提供することを指すことが意図される。
【0032】
すなわち、本発明は、潰瘍性大腸炎の活動期の再発または該活動期への再燃を予防する（すなわち、維持療法を提供する）ための本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドの使用に関する。
【0033】
すなわち、活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃の予防は、例えば統計的におよび／または臨床的に有意な量だけ、例えば、発症を遅らせること（症状間の時間を延長すること）、またはオリゴヌクレオチドで治療されていない対照集団に対する、治療された集団における潰瘍性大腸炎の活動期の１つ以上の数（発生）、頻度、重症度または期間を軽減させることを含む。すなわち典型的には、患者は臨床的寛解の状態のままである。患者の粘膜治癒（一般的に内視鏡的外観により評価される）も典型的には維持される。すなわち、臨床的寛解および粘膜治癒は、好ましくは、患者において維持／持続される。
【0034】
患者の最高の生活の質を確保するために、活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃を可能な限り長期間予防することは臨床的に有益である。寛解は、本明細書で論じられるように、少なくとも１ヶ月間の欠如または最小限の症状として定義されるかもしれない。潰瘍性大腸炎が治癒できない慢性状態であることを考慮すると、典型的には再発または再燃の予防は、長期間、典型的には少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年または２年間、例えば少なくとも５年または１０年間の再発／再燃の予防を指す。理想的には、再発／再燃は無期限に予防される。
【0035】
寛解は、臨床的寛解、症候性寛解、内視鏡的寛解および／または組織病理学的寛解として定義されるかもしれない。寛解はまた、一般に症候性寛解に対応する患者から報告された寛解であってもよい。
【0036】
臨床的寛解は、臨床活動性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標（ＣＡＩ）、メイヨースコアまたは修正メイヨースコアを参照して本明細書で定義されるとおりであってもよい。症候性寛解（または患者から報告された寛解）は、一週の便の頻度が３５未満で、便に血がないことと定義されるかもしれない。内視鏡検査中に粘膜の治癒が観察される（例えばメイヨーサブスコアが２未満）場合に、内視鏡的寛解が生じる。組織病理学的寛解は、２未満のＧｅｂｏｅｓスコア、またはグレード０または１のナンシー（Ｎａｎｃｙ）指標として定義されるかもしれない。深い寛解は、内視鏡的寛解および組織病理学的寛解の両方が観察される場合である。
【0037】
一面においては、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を臨床的寛解状態に維持するために使用される。別の面においては、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を症候性寛解（または患者から報告された寛解）状態に維持するために使用される。別の面においては、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を内視鏡的寛解状態（すなわち、粘膜治癒が維持されている）に維持するために使用される。別の局面においては、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を組織病理学的寛解状態に維持するために使用される。
【0038】
好ましくは、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を（ａ）臨床的寛解および症候性寛解、または（ｂ）臨床的寛解および内視鏡的寛解、または（ｃ）臨床的寛解および組織病理学的寛解、または（ｄ）症候性寛解および内視鏡的寛解状態に、または（ｅ）症候性寛解および組織病理学的寛解状態に、または（ｆ）内視鏡的寛解および組織病理学的寛解状態に維持するために使用される。より好ましくは、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を（ａ）臨床的寛解、症候性寛解および内視鏡的寛解、または（ｂ）臨床的寛解、症候性寛解および組織病理学的寛解、または（ｃ）臨床的寛解、内視鏡的寛解、および組織病理学的寛解、または（ｄ）症候性寛解、内視鏡的寛解および組織病理学的寛解状態に維持するために使用される。最も好ましくは、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者を臨床的寛解、症候性寛解、内視鏡的寛解および組織病理学的寛解状態に維持するために使用される。
【0039】
本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドは、患者をステロイドフリーの寛解状態に維持するために使用されてもよい。この場合、患者はステロイドの同時投与を必要とすることなく寛解状態に保たれる。
【0040】
「再発」または「再燃」への言及は、患者が以前に活動性潰瘍性大腸炎に苦しんだことがあることを示す。寛解または回復の期間を経験した後、患者が活動性潰瘍性大腸炎を示す１つ以上の症状を経験する場合、患者は「再発」または「再燃」する。典型的には、患者は、本明細書で定義されるような、活動性潰瘍性大腸炎に関連する１つ以上の症状、および通常は治療後の活動期の間の本質的に症状のない期間（「寛解」または「回復」）を経験したことがある。オリゴヌクレオチドの投与は、典型的にはそれらの症状のない期間を可能な限り長く、例えば、上記で定義されるような特定の期間延長する。
【0041】
すなわち、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドは、以前に活動性潰瘍性大腸炎を経験した患者における使用のためである。本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドは、患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のためである。典型的には、患者は、潰瘍性大腸炎に苦しんでいると診断されてきている。典型的には、患者は、以前に本明細書で定義される潰瘍性大腸炎の１つ以上を経験したことがあり、本発明における使用のためのオリゴヌクレオチドは、任意の期間のさらなるそのような活動期を予防するように作用する。
【0042】
典型的には、患者は、軽度、中等度または重度の活動性潰瘍性大腸炎に関連する１つ以上の症状を経験したことがある。オリゴヌクレオチドは、以前に軽度、中等度または重度の活動性潰瘍性大腸炎を経験したことのある患者における使用のためであってもよい。オリゴヌクレオチドは、患者における軽度、中等度または重度の活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のためであってもよい。例えば、オリゴヌクレオチドは、以前に軽度の活動性潰瘍性大腸炎を経験したことのある患者における使用のためであってもよい。例えば、オリゴヌクレオチドは、以前に中等度の活動性潰瘍性大腸炎を経験したことのある患者における使用のためであってもよい。例えば、オリゴヌクレオチドは、以前に重度の活動性潰瘍性大腸炎を経験したことのある患者における使用のためであってもよい。軽度、中等度および重度の語句は、言及された疾患指標のいずれかを参照して本明細書に記載されているとおりであってもよい。
【0043】
潰瘍性大腸炎の患者は、典型的には寛解から重度の活動性までの範囲の疾患重症度のスペクトルを示す。臨床評価は、潰瘍性大腸炎患者を参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＤ’Ｈａｅｎｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００７；１３２：７６３－７８６で定義されている４つの疾患活動性サブグループ；（１）寛解（≦２または３便／日、便中に血液および／または膿が存在せず、全身症状なし）；（２）軽度の活動性疾患（３もしくは４便／日並びに／または毎日未満の便中の血液および／もしくは膿の存在、発熱もしくは体重減少の全身症状なし）；（３）最小限の全身症状を有する中等度の活動性疾患（＞４便／日並びに／または血液および／もしくは膿の毎日の存在）；および（４）重度の活動性疾患（＞６血便／日、および発熱、頻脈、貧血、または赤血球沈降速度ＥＳＲによって示される毒性の証拠）に分類するために使用することができる。本明細書に記載されている他のスコアリングシステムも、同様に患者の疾患の重症度を分類するために使用することができる。
【0044】
典型的には、本発明に従って治療される患者は、活動性潰瘍性大腸炎に苦しんでいない。典型的には、本発明に従って治療される患者は、メイヨースコアまたは修正メイヨースコア、好ましくは修正メイヨースコアによって決定されるように、活動性潰瘍性大腸炎に苦しんでいない。ＥＭＡは、２０１８年６月２８日付の「潰瘍性大腸炎の治療のための新しい医薬品の開発に関するガイドライン」で、修正メイヨースコアが推奨されることを示した。同様に、ＦＤＡは、２０１６年８月にドラフトで発行された「潰瘍性大腸炎：臨床試験の評価項目－業界向けガイダンス」で、修正メイヨースコアが推奨されることを示した。
【0045】
すなわち、本発明のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載のように寛解状態にある患者、すなわち潰瘍性大腸炎が不活性状態にある患者への投与用である。
【0046】
潰瘍性大腸炎の寛解期にある患者は、典型的には修正メイヨースコア≦２であり、直腸出血のサブスコアが０、便の頻度のサブスコアが０または１、内視鏡検査のサブスコアが０または１である。
【0047】
潰瘍性大腸炎患者における反応または寛解の誘導は、１つ以上の標準的な疾患指標に従って決定されてもよい。典型的な疾患指標は、下記のものを含むが、これらに限定されない；（ｉ）臨床的および生化学的疾患活動性によって決定される疾患活動性、（ｉｉ）内視鏡的疾患活動性によって決定される疾患活動性、（ｉｉｉ）複合臨床的および内視鏡的疾患活動性指標によって決定される疾患活動性、（ｉｖ）生活の質、（ｖ）組織学的疾患活動性。これらの指標は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＤ’Ｈａｅｎｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００７；１３２：７６３－７８６で論じられている。
【0048】
臨床的および生化学的疾患活動性によって決定される疾患活動性に基づく指標は、トゥルーラブ（Ｔｒｕｅｌｏｖｅ）およびウィッツ（Ｗｉｔｔｓ）の重度指標；パウエル－タック（Ｐｏｗｅｌｌ－Ｔｕｃｋ）（セントマークス（Ｓｔ．Ｍａｒｋ’ｓ））指標；臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標（ＣＡＩ）；活動性（Ｓｅｏ）指標；医師の全般評価；リクティガー（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒ）（修飾されたトゥルーラブおよびウィッツの重度指標）指標；治験責任医師の全般評価；単純な臨床大腸炎活動性指標；個々の症状スコアに基づく改善；潰瘍性大腸炎の臨床スコア；および患者に定義された寛解を含む。これらの指標は、Ｄ’Ｈａｅｎｓ（同上）で論じられている。
【0049】
内視鏡的疾患活動性によって決定される疾患活動性に基づく指標は、トゥルーラブ（Ｔｒｕｅｌｏｖｅ）およびウィッツ（Ｗｉｔｔｓ）のシグモイドスコープ評価；バロン（Ｂａｒｏｎ）スコア；パウエル－タック（Ｐｏｗｅｌｌ－Ｔｕｃｋ）シグモイドスコープ評価；内視鏡（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ内視鏡）指標；シグモイドスコープ指標；シグモイドスコープ炎症グレードスコア；メイヨースコア柔軟な直腸Ｓ状結腸鏡検査評価；サザーランド（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ）粘膜外観評価；および修正された男爵スコアを含む。これらの指標は、Ｄ’Ｈａｅｎｓ（同上）で論じられている。
【0050】
複合臨床および内視鏡疾患活動性指標によって決定される疾患活動性に基づく指標は、メイヨースコア（メイヨー臨床スコア／疾患活動性指標）；修正されたメイヨースコアおよびサザーランド（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ）指標（疾患活動性指標／ＵＣ疾患活動性指標）を含む。メイヨースコアおよびサザーランド指標は、Ｄ’Ｈａｅｎｓ（同上）で論じられている。
【0051】
生活の質に基づく指標は、ＩＢＤ患者の懸念の評価フォーム；および炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）を含む。これらの指標は、Ｄ’Ｈａｅｎｓ（同上）で論じられている。
【0052】
組織学的疾患活動性に基づく指標は、ゲボーズ（Ｇｅｂｏｅｓ）指標およびリレイ（Ｒｉｌｅｙ）指標並びにナンシー（Ｎａｎｃｙ）指標およびロバーツ（Ｒｏｂａｒｔｓ）指標などのさらなる指標などのＤ’Ｈａｅｎｓ（同上）で論じられているものを含む。
【0053】
潰瘍性大腸炎患者を評価するための好ましい指標は、臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標、メイヨースコアおよび修正されたメイヨースコアを含む。
【0054】
臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標は、７つの変数：便の数、血便、症状状態の治験責任医師による全般評価、腹痛またはけいれん、大腸炎による体温、腸外症状、検査所見を考慮した指標である。これは、Ｄ’Ｈａｅｎｓ（同上）および参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ Ｄ．，ＢＭＪ １９８９；２９８：８２－８６でさらに論じられている。臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標の決定は、０から２９ポイントの範囲の患者のスコアを生成する（スコアが高いほど、より重度の疾患を意味する）。
【0055】
臨床的寛解は、臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標スコア≦４ポイントとして考えられるかもしれない。臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標によって決定される反応は、患者が治療前よりも治療後はより低いスコアを有することを意味する。
【0056】
メイヨースコアは、便の頻度、直腸出血、柔軟な直腸Ｓ状結腸鏡検査の所見、および医師の全般評価（ＰＧＡ）の４つの項目を考慮した指標である。これは、さらにＤ’Ｈａｅｎｓ（同上）および参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳｃｈｒｏｅｄｅｒ ＫＷら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８７；３１７：１６２５－１６２９で論じられている。メイヨースコアの決定は、０から１２ポイントの範囲のスコアを生成する（スコアが高いほど、より重度の疾患を意味する）。４つの特定の項目に加えて、１２ポイントの指標計算に含まれることを意図されていないが、ＰＧＡサブスコアを決定するときの一般的な幸福の尺度として使用されるべきである患者の機能評価も測定される。
【0057】
４つの項目のそれぞれのメイヨースコアは、以下の表に示されているように決定される。
【0058】
【表1】
【0059】
メイヨースコアによる寛解（完全反応）は、（１）便の頻度（正常な便の頻度）、（２）直腸出血（直腸出血なし）、（３）患者の機能評価スコア（一般的に良好）、（４）内視鏡所見（正常）、およびＰＧＡスコア０の完全な解決として定義されてもよい。メイヨースコアによって決定される部分的反応は、典型的にはＰＧＡスコアにおける改善（ベースラインからの最小１ポイントの減少）および少なくとも１つの他の臨床評価（便の頻度、直腸出血、患者の機能評価、内視鏡所見）における改善、およびいかなる他の臨床評価でも悪化のないことを必要とする。
【0060】
あるいは、臨床的寛解はメイヨースコア０として、臨床的改善（反応）はメイヨースコア≧３ポイントにおけるベースラインからの減少として定義されてもよい。
【0061】
あるいは、臨床的寛解はメイヨースコア０として、臨床的改善（反応）はメイヨースコア≧３ポイントにおけるベースラインからの減少（またはベースラインのメイヨースコアが≦３ポイントであった場合は≧２ポイントの減少）として定義されてもよい。
【0062】
あるいは、メイヨースコアによって決定される寛解は、内視鏡検査および直腸出血の両方でサブスコア０、並びに便の頻度およびＰＧＡサブスコアでスコア０または１を必要とするとして定義されてもよい。反応は、メイヨースコア≧３ポイントにおけるベースラインからの減少として定義されてもよい；臨床的反応は、メイヨースコア（内視鏡サブスコアなし、部分メイヨースコアとしても知られる）≧２ポイントにおけるベースラインからの減少として定義されてもよく、内視鏡反応は、内視鏡サブスコア≧１ポイントにおけるベースラインからの減少として定義されてもよい。
【0063】
あるいは、臨床的寛解は、いずれの個々のサブスコアも＞１ポイントの合計メイヨースコア≦２ポイントとして定義されてもよく、臨床反応は、合計メイヨースコア≧３ポイントおよび≧３０％におけるベースラインからの減少並びに直腸出血サブスコア≧１ポイントにおける減少または絶対直腸出血サブスコア０または１として定義されてもよく、粘膜治癒は、絶対内視鏡サブスコア０または１として定義されてもよい。
【0064】
典型的には、活動性潰瘍性大腸炎を有する患者はメイヨースコア≧２である。潰瘍性大腸炎の寛解期にある患者は、典型的にはメイヨースコア≦２である。
【0065】
修正メイヨースコアは、上記で定義されたメイヨースコアに関連する。修正メイヨースコアは、例えば、内視鏡検査のスコアがもろさをあまり考慮していないという点でメイヨースコアと異なる。この修正メイヨースコアのスコア表は以下に示すとおりである。代替の修正メイヨースコアは、ＰＧＡサブスコアのないメイヨースコアであってもよい。
【0066】
修正メイヨースコアは、典型的には既知の方法（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ＫＷ、Ｔｒｅｍａｉｎｅ ＷＪ、Ｉｌｓｔｒｕｐ ＤＭ．（１９８７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１７（２６）：１６２５－９）に従って評価される。
【0067】
直腸出血サブスコアのグレード１でもろさのない修正メイヨーは０－１２の範囲であり、スコアが高いほど、より重度の疾患を示す。
【0068】
直腸出血サブスコアのグレード１でもろさのない修正メイヨーは、通常、以下のスコアリングシステムを使用して評価することができる。患者を評価するためのそのようなシステムの使用は、当業者にとって日常的であろう。
【0069】
【表2】
【0070】
修正メイヨースコアの寛解および反応値は、メイヨースコアについて上記で示したとおりである。修正メイヨースコアは、典型的には
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM515143.pdf
で見つけられるＦＤＡのドラフトガイダンス文書「潰瘍性大腸炎：業界向けの臨床試験評価項目ガイダンス」に従って評価される
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM515143.pdf
で見つけられるＦＤＡのドラフトガイダンス文書「潰瘍性大腸炎：業界向けの臨床試験評価項目ガイダンス」に従って評価される
【0071】
あるいは、修正メイヨースコアは、結腸内視鏡検査／Ｓ状結腸鏡検査のスコアがもろさをあまり考慮していないという点で、また医師の全般評価が決定的ではないという点で、メイヨースコアと異なるかもしれない。すなわち、修正メイヨースコアのスコア表は、以下のようであってもよい。
【0072】
【表3】
【0073】
この代替の修正メイヨースコアの寛解および反応値は、典型的にはメイヨースコアについて上記で示したとおりである。あるいは、寛解は、この代替の修正メイヨースコアに従って、ｉ）直腸出血０、ｉｉ）便頻度０または１（０週目のベースラインから少なくとも１ポイント減少）、およびｉｉｉ）内視鏡検査スコア０または１（もろさを除く）のサブスコアによって定義されてもよい。臨床反応は、臨床的寛解、または合計の修正メイヨースコア＞３ポイントおよび＞３０％におけるベースラインからの減少として定義されてもよい。
【0074】
潰瘍性大腸炎の寛解の誘導は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳ．Ｐ．Ｌ．Ｔｒａｖｉｓ，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１１；３４：１１３－１２４に示される基準、すなわち、好ましくは内視鏡的粘膜治癒によって確認される、直腸出血、切迫感および便頻度の増加の完全な停止に従ってもよい。
【0075】
あるいは、反応または寛解の誘導は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥ．Ｆ．Ｓｔａｎｇｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ（２００８）２、１－２３；Ｓ．Ｐ．Ｌ．Ｔｒａｖｉｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ（２００８）２、２４-６２；Ｋ Ｇｅｂｏｅｓ、Ｇｕｔ ２０００；４７：４０４－４０９に示される基準に従ってもよい。
【0076】
潰瘍性大腸炎の重症度および患者が寛解状態にあるかどうかの決定は、１つ以上の標準的な指標、例えば上記で論じられた修正メイヨースコアを参照することによって測定することができる。
【0077】
本発明のオリゴヌクレオチドは、不活性な潰瘍性大腸炎疾患を有する患者への投与のためのものである。例えば、患者は、直腸出血サブスコア０、便頻度サブスコア０または１、および内視鏡サブスコア０または１の修正メイヨーサブスコア≦２を有していてもよい。オリゴヌクレオチドの投与は、典型的には患者が直腸出血サブスコア０、便頻度サブスコア０または１、および内視鏡サブスコア０または１の修正メイヨーサブスコア≦２を有する期間を、上記で定義したように、可能な限り長く、例えば特定の期間延長する。
【0078】
活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃の予防は、いずれの適切なスコアリングシステムにおいても、例えば修正メイヨースコアにおいて悪化しないことによって意味付けされ得る。典型的には、本発明の治療は、可能な限り長く、例えば上記で定義された特定の期間、治療された患者にとって、いかなる適切なスコアリングシステムにおいても、例えば修正メイヨースコアにおいて悪化しないという結果につながる。
【0079】
典型的には、本発明の治療は、修正メイヨースコアによって決定されるように、活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃を予防する。
【0080】
潰瘍性大腸炎の治療で提示される典型的な臨床状況は、疾患の急性／活動期に苦しんでいる患者である。臨床医の仕事は、まず急性／活動期に対処することであり、また、活動性潰瘍性大腸炎および／またはそれに関連する症状の再発またはそれらへの再燃を可能な限り長く予防する体制を確立することである。
【0081】
従って、典型的には、本発明に従って治療される患者は、以前に潰瘍性大腸炎の治療を受けたことがある。好ましくは、患者は、以前に潰瘍性大腸炎の治療に成功していた、すなわち、本発明に従って治療される患者は、典型的にはもはや潰瘍性大腸炎の活動期に苦しんでいない、すなわち、患者は寛解または回復の状態にある。典型的には、この以前の治療は、活動性潰瘍性大腸炎を治療する、すなわち活動性潰瘍性大腸炎の寛解を誘導するのに有効な１つ以上の治療剤の投与を含む。特定の実施態様においては、１つ以上の治療剤は、オリゴヌクレオチド、特にコビトリモドを含む。他の実施態様においては、１つ以上の治療剤は、オリゴヌクレオチド以外のものであり、例えば、本明細書で定義される潰瘍性大腸炎の治療のための１つ以上の追加の治療剤を含んでもよく、例えば、免疫調節薬、抗インテグリン療法薬、ＴＮＦ－α阻害剤、免疫抑制薬、ＪＡＫ阻害剤、または潰瘍性大腸炎を治療するための他の適切な薬物から選択されてもよい。
【0082】
適切な薬物の特定の例は、アミノサリチレート（５－ＡＳＡ［メサラミンとしても知られる］、スルファサラジン、オルサラジンおよびバルサラジドなどの）、ＧＣＳ（プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびブデソニドなどの）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、タクロリムス、メトトレキサート、シクロスポリン、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セルトリズマブ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））、ベドリズマブ（ＥＮＴＩＶＩＯ（登録商標））、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（モンゲルセン（Ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ））、天然ＩＦＮ－β、デコルチン、トファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標））、エトロリズマブ、オザニモド、ＳＨＰ６４７、フィルゴチニブ、ミリキズマブ、アプレミラスト（ＯＴＥＺＬＡ（登録商標））、エストラシモド、ＡＪＭ３００、ウパダシチニブ、リサンキズマブ、ＢＩ６５５１３０、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６６５１６００およびＩＭＵ－８３、並びにそれらの同等物を含む。
【0083】
本発明に従って治療される対象は、典型的には治療に対して不応性であるまたは不十分に反応するまたは不寛容である。本発明に従って治療される対象は、典型的には抗炎症療法に対して不応性であるまたは不十分に反応するまたは不寛容である。すなわち、典型的には、対象は、抗炎症療法、好ましくは潰瘍性大腸炎のための抗炎症療法を以前に受けたことがあるか、または現在受けている。潰瘍性大腸炎のための抗炎症療法は本明細書で論じられており、典型的にはＧＣＳ、ＴＮＦ－α阻害剤、抗インテグリン療法薬、アミノサリチレートおよびＪＡＫ阻害剤を含み、それらの特定の例は上記されている。
【0084】
不応性疾患または治療に不十分に反応する疾患は、典型的には少なくとも１つのコースの治療歴、例えば抗炎症療法にもかかわらず、活動性疾患の徴候および症状が持続する疾患である。
【0085】
治療、例えば抗炎症療法に対する不寛容は、治療が、許容されない、例えば典型的には治療の中止につながる副作用を対象に引き起こしたことを意味する。
【0086】
典型的には、対象は、潰瘍性大腸炎のためのアミノサリチレート、好ましくは５－ＡＳＡ療法を以前に受けたことがあるか、または現在受けている。
【0087】
典型的には、対象は、潰瘍性大腸炎のための経口、直腸、または非経口の糖質コルチコイド（ＧＣＳ）、好ましくは経口ＧＣＳ療法を以前に受けたことがあるか、または現在受けている。
【0088】
典型的には、対象は、潰瘍性大腸炎のためのＴＮＦ－α阻害剤療法薬を以前に受けたことがあるか、または現在受けている。
【0089】
典型的には、対象は、潰瘍性大腸炎のためのベドリズマブなどの抗インテグリン療法を以前に受けたことがあるか、または現在受けている。
【0090】
典型的には、抗炎症療法に対して不応性であるまたは不十分に反応するまたは不寛容である対象は、経口、直腸、または非経口ＧＣＳ治療に対する不十分な反応、または反応の喪失（すなわち、不応性である）または不寛容を示すかまたは以前に示したことがある（以前の副作用によるＧＣＳ治療なしを含む）。
【0091】
典型的には、抗炎症療法に対して不応性であるまたは不十分に反応するまたは不寛容である対象は、ＧＣＳ治療に対する不十分な反応（例えば、ステロイド不応性）、またはステロイド依存性、または反応の喪失、または不寛容の病歴または現在の状態を有する。ステロイド／ＧＣＳは、典型的には潰瘍性大腸炎を治療する過程で対象に受けられているであろう。
【0092】
ステロイド不応性は、典型的には経口でプレドニゾン１日４０－６０ｍｇに相当する用量または４週間の期間にわたる静脈内（ＩＶ）で最大０．７５ｍｇ／Ｋｇ／日のプレドニゾロンを含む少なくとも１つの誘導レジメンの歴史にもかかわらず、持続的に活動性の潰瘍性大腸炎の徴候および症状を示す患者を指す。
【0093】
ステロイド依存は、典型的にはステロイドを開始してから３ヶ月以内に活動性潰瘍性大腸炎が再発することなくステロイドをプレドニゾロン１０ｍｇ／ｄと同等以下に減らすことができない、またはステロイドを中止してから３ヶ月以内に再燃する患者を指す。
【0094】
ＧＣＳ治療の不寛容は、典型的には患者がＧＣＳ治療後にクッシング症候群、骨減少症／骨粗鬆症、高血糖症、不眠症、感染症または患者が許容できない他の副作用を経験したことを意味する。
【0095】
典型的には、患者は、少なくとも１つの免疫調節剤、免疫抑制療法、ＴＮＦ－α阻害剤または抗インテグリンに対する不十分な反応、反応の喪失、または不寛容を示すか、または以前に示したことがある。これらの薬剤は、典型的には潰瘍性大腸炎を治療するために患者に投与されているであろう。
【0096】
免疫調節剤に対する不十分な反応、または反応の喪失は、典型的には経口アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ）または６－メルカプトプリン（≧０．７５ｍｇ／ｋｇ）の少なくとも１つの８週間レジメンなどの免疫調節薬での以前の治療にもかかわらず、活動性潰瘍性大腸炎の徴候および症状が持続することを意味する。
【0097】
免疫調節剤に対する不寛容は、典型的には対象が免疫調節剤を受けた後、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査（ＬＦＴ）異常、リンパ球減少症、チオプリンメチルトランスフェラーゼ（ＴＰＭＴ）遺伝子変異、または感染症を経験したことを意味する。
【0098】
ＴＮＦ－α阻害剤に対する不十分な反応、または反応の喪失は、インフリキシマブ（５ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）、少なくとも２週間間隔で２用量）；ゴリムマブ（２００／１００ｍｇ（ＳＣ）、少なくとも２週間間隔で２用量）；またはアダリムマブ（１６０／８０ｍｇ（ＳＣ）、少なくとも２週間間隔で２用量）の少なくとも１つの４週間の誘導レジメン（または現在のラベルに従って推奨される用量）などのＴＮＦ－α阻害剤での以前の治療にもかかわらず、活動性潰瘍性大腸炎の徴候および症状が持続すること；または以前の臨床的利益に続く維持投与中の症状の再発を意味する。
【0099】
ＴＮＦ－α阻害剤に対する不寛容は、ＴＮＦ－α阻害剤を受けた後の注入関連反応、脱髄、うっ血性心不全、感染症、発疹または上記の他の副作用リストを意味する。
【0100】
抗インテグリンに対する不十分な反応、または反応の喪失は、ベドリズマブ３００ｍｇ（ＩＶ）の少なくとも１０週間のレジメンなどの、または現在のラベルで推奨されているような抗インテグリンでの以前の治療にもかかわらず、活動性潰瘍性大腸炎の徴候および症状が持続すること、または以前の臨床的利益に続く維持投与中の症状の再発を意味する。
【0101】
特定の実施態様においては、患者は、以前にオリゴヌクレオチドを使用して活動性潰瘍性大腸炎の治療をされたことがあり、その後、オリゴヌクレオチドはまた、その再発／再燃を予防するために使用される。従って、本発明はまた、オリゴヌクレオチドを使用する活動性潰瘍性大腸炎の以前の治療後の患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃の予防における使用のための、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチド、特にコビトリモドを提供する。そのような実施態様においては、寛解を誘導するため、および活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃を予防するために投与されるオリゴヌクレオチドの投与量は、同じであっても異なっていてもよい。
【0102】
典型的には、本発明に従って治療される患者は、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃または該活動期の再発にかかりやすい。
【0103】
この薬は、活動性潰瘍性大腸炎の再発または該大腸炎への再燃にかかりやすい患者の継続的な治療に特に有用である。上記明細書中のオリゴヌクレオチドは、活動性潰瘍性大腸炎に関連する症状の再発または該症状への再燃を予防するため、および／または患者の状態を改善するための維持療法として使用することができる。
【0104】
典型的には、対象は、左側潰瘍性大腸炎、すなわち、直腸Ｓ状結腸炎を含む遠位大腸炎と診断されている。
【0105】
本明細書で使用される場合、用語「オリゴヌクレオチド」は、複数の連結された個々のヌクレオシド単位から形成されるポリヌクレオシドを指す。そのようなオリゴヌクレオチドは、ゲノムＤＮＡもしくはｃＤＮＡ、プラスミド、ベクター、または細菌ＤＮＡを含む既存の核酸源から得ることができるが、好ましくは合成法によって生成される。ヌクレオシド残基は、多数の既知のヌクレオシド間結合のいずれかによって互いに結合することができる。そのようなヌクレオシド間結合は、天然のヌクレオシド間ホスホジエステル結合、またはホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボアルコキシ、アセトアミデート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、およびスルホンヌクレオシド間結合などの、しかしこれらに限定されない実際に修飾されたヌクレオシド間を、限定されることなく含む。用語「オリゴヌクレオチド」はまた、１つ以上の立体特異的ヌクレオシド間結合（例えば、（Ｒｐ）－または（Ｓｐ）－ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル結合）を有するポリヌクレオシドを包含する。本明細書で使用される場合、用語「オリゴヌクレオチド」および「ジヌクレオチド」は、結合がリン酸基を含むかどうかにかかわらず、任意のそのようなヌクレオシド間結合を有するポリヌクレオシドおよびジヌクレオシドを含むことが明確に意図される。特定の好ましい実施態様においては、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、もしくはホスホロジチオエート結合、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【0106】
用語「オリゴヌクレオチド」はまた、タンパク質基、親油性基、挿入剤、ジアミン、葉酸、コレステロールおよびアダマンタンを含むがこれらに限定されない追加の置換基を有するポリヌクレオシドを包含する。用語「オリゴヌクレオチド」はまた、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、リン酸基を有するペプチド核酸（ＰＨＯＮＡ）、ロックされた核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ骨格オリゴヌクレオチド、およびアルキルリンカーまたはアミノリンカーを有する骨格セクションを有するオリゴヌクレオチドを含むがこれらに限定されない、任意の他のポリマー含有核酸塩基を包含する。アルキルリンカーは、分岐または非分岐、置換または非置換、およびキラル的に純粋またはラセミ混合物であってもよい。
【0107】
本発明のオリゴヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、またはそれらの混合物を含むことができる。本明細書で使用される場合、用語「修飾ヌクレオシド」は、修飾複素環式塩基、修飾糖部分、またはそれらの組み合わせを含むヌクレオシドである。いくつかの実施態様においては、修飾されたヌクレオシドは、本明細書に記載されているように、非天然のピリミジンまたはプリンヌクレオシドである。いくつかの実施態様においては、修飾ヌクレオシドは、２’－置換リボヌクレオシド、アラビノヌクレオシドまたは２’－デオキシ－２’－置換－アラビノシドである。
【0108】
本明細書で使用される場合、用語「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」は、複数のタイプのヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドである。
【0109】
本明細書において、用語「オリゴヌクレオチド」は、ハイブリッドおよびキメラオリゴヌクレオチドを含む。「キメラオリゴヌクレオチド」は、その配列構造内に複数のタイプのヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドである。そのようなキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、ホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート領域、およびアルキルホスホネートまたはアルキルホスホノチオエート結合などの非イオン性結合を含むキメラオリゴヌクレオチドである（ＵＳ５６３５３７７およびＵＳ５３６６８７８）。
【0110】
本明細書において、用語「オリゴヌクレオチド」はまた、環状化された変異体および環状オリゴヌクレオチドを含む。
【0111】
好ましくは、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然に生じるホスホジエステル、または１つの修飾ホスホロチオエート、またはホスホロジチオエートヌクレオシド間結合を含むが、しかしながら、メチルホスホネート、メチルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホチオトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、トリエステルプロドラッグ、スルホン、スルホンアミド、スルファメート、ホルムアセタール、Ｎ－メチルヒドロキシルアミン、２’ＯＭｅ（２’位のオキシメチル基）、カーボネート、カルバメート、モルホリノ、ボラノホスホネート、ホスホルアミデート、特に一級アミノホスホルアミデート、Ｎ３ホスホルアミデートおよびＮ５ホスホルアミデート、並びに立体特異的結合（例えば、（Ｒｐ）－または（Ｓｐ）－ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル結合）を含むがこれらに限定されない好ましい結合または実際に骨格修飾もまた想定される。
【0112】
ヌクレオシドの糖部分は、非天然に生じる糖部分であり得る。本明細書において、「天然に生じる糖部分」は、核酸の一部として天然に生じる糖部分、例えば、リボースおよび２’－デオキシリボースであり、「非天然に生じる糖部分」は、核酸の一部として天然に生じないが、例えば、ヘキソースに限定されないオリゴヌクレオチドの骨格に使用することができる任意の糖である。アラビノースおよびアラビノース誘導体は、好ましい糖部分の例である。
【0113】
修飾または置換オリゴヌクレオチドは、例えば、細胞取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強、およびヌクレアーゼ存在下での安定性の増大などの望ましい特性のために、天然型よりもしばしば好まれる。オリゴヌクレオチドは、好ましくは約８と約４０との間、最も好ましくは約８と約２０との間であるが、通常は１０個を超え１００個以上までのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドから構成される。正確なサイズは、次にオリゴヌクレオチドの最終的な機能または使用に依存する多くの要因に依存するであろう。オリゴヌクレオチドは、化学合成、ＤＮＡ複製、逆転写、またはそれらの組み合わせを含む任意の方法で生成されてもよい。
【0114】
本発明における使用のためのオリゴヌクレオチドは、配列５’－ＧＧＡＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＧＧＣ－３’（配列番号２）を含む。典型的には、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドはメチル化されていない。
【0115】
典型的には、前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも１つのヌクレオチドは、リン酸骨格修飾を有する。骨格修飾は、典型的にはホスホロチオエートまたはホスホロジチオエート修飾である。
【0116】
ホスホロチオエート結合は、配列、例えばＣＧジヌクレオチドがメチル化されていない配列５’－Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ－３’（配列番号１）中のアスタリスク（*）で説明できる。
【0117】
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、ＣＧジヌクレオチドがメチル化されていない配列５’－Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊ＡＣＡＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ－３’（配列番号１）を有する。すなわち、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドはコビトリモドである。
【0118】
本発明の治療は、典型的には可能な限り長く、例えば本明細書で定義される期間、再発／再燃を予防するために、患者に前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を与えることを含む。複数の用量は、典型的にはオリゴヌクレオチドの予防／保護効果を可能な限り延長するように間隔を置いて配置され、好ましくは、個々の用量は、一定の間隔で投与される。
【0119】
典型的には、個々の投与の間の間隔は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも４週間または少なくとも６週間または少なくとも８週間である。典型的には、個々の投与の間の間隔は、最大１２ヶ月、好ましくは最大６ヶ月、より好ましくは最大１２週間である。誤解を避けるために、「間隔」により、個々の投与の間の期間が意味される。すなわち、（例えば）４週間の間隔の場合、それぞれの個々の用量の投与間の期間は４週間である。
【0120】
典型的には、個々の投与の間の間隔は、１週間から１２ヶ月、好ましくは４週間から６ヶ月、より好ましくは４週間から１２週間、例えば４週間から８週間または８週間から１２週間である。
【0121】
典型的には、個々の投与の間の間隔は、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、６ヶ月または１２ヶ月である。好ましくは、個々の投与の間の間隔は、１週間、４週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間または８週間である。すなわち、本発明の好ましい一面においては、個々の投与の間の間隔は４週間である。本発明の別の好ましい一面においては、個々の投与の間の間隔は８週間である。
【0122】
上記の投与体制、すなわち、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの個々の用量を患者に投与する体制は、それが継続的な維持療法を提供するようにある期間継続される。潰瘍性大腸炎が治癒できない慢性状態であることを考慮すると、これは実際には、患者は一般に、本明細書に記載の体制を長期間、典型的には少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年または２年間、例えば少なくとも５年または１０年間受けるであろうことを意味する。実際には、一部の患者は、必要な限り（例えば、医師によって決定されるように）または無期限に、本明細書に記載される体制で投与される必要があるかもしれない。
【0123】
典型的には、上記で概説された投与体制で投与される個々の用量は、１０ｍｇから３５０ｍｇの前記オリゴヌクレオチド、好ましくは２０から３００ｍｇの前記オリゴヌクレオチドである。典型的には、同じ用量のオリゴヌクレオチドがそれぞれの個々の用量／投与ごとに投与されるが、異なる用量が使用されてもよい。
【0124】
前記オリゴヌクレオチド、好ましくはコビトリモドの個々の用量は、例えば、１０から５０ｍｇ、好ましくは１５から４５ｍｇ、より好ましくは２０から４０ｍｇ、さらにより好ましくは２５から３５ｍｇ、さらにより好ましくは２６から３４ｍｇ、さらにより好ましくは２７から３３ｍｇ、さらにより好ましくは２８から３２ｍｇ、さらにより好ましくは２９から３１ｍｇ、特には約３０ｍｇであってもよい。
【0125】
前記オリゴヌクレオチド、好ましくはコビトリモドの個々の用量は、例えば、１００ｍｇから１５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇを超えて１５０ｍｇまで、より好ましくは１０１ｍｇから１５０ｍｇ、さらにより好ましくは１０５ｍｇから１４５ｍｇ、さらにより好ましくは１１０から１４０、さらにより好ましくは１１５から１３５、さらにより好ましくは１２０から１３０、さらにより好ましくは１２１から１２９、さらにより好ましくは１２２から１２８、さらにより好ましくは１２３から１２７、さらにより好ましくは１２４から１２６ｍｇ、特には約１２５ｍｇであってもよい
【0126】
あるいは、前記オリゴヌクレオチド、好ましくはコビトリモドの個々の用量は、１５０ｍｇから３５０ｍｇ、好ましくは１７５ｍｇから３２５ｍｇ、より好ましくは２００ｍｇから３００ｍｇ、さらにより好ましくは２１０から２９０、さらにより好ましくは２２０から２８０、さらにより好ましくは２３０から２７０、さらにより好ましくは２４０から２６０、さらにより好ましくは２４５から２５５、さらにより好ましくは２４９から２５１ｍｇ、特には約２５０ｍｇであってもよい。
【0127】
本発明の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約３０ｍｇであり、患者に投与される個々の用量の間の間隔は１週間、４週間、６週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間または８週間である。すなわち、本発明の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の投与量は約３０ｍｇであり、それらの個々の用量の間の間隔は４週間である。本発明の別の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約３０ｍｇであり、個々の用量の間の間隔は８週間である。これらの体制は、典型的には少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年もしくは２年間、例えば少なくとも５年もしくは１０年間または無期限に継続される
【0128】
本発明の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約１２５ｍｇであり、患者に投与される個々の用量の間の間隔は１週間、４週間、６週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間または８週間である。すなわち、本発明の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約１２５ｍｇであり、それらの個々の用量の間の間隔は４週間である。本発明の別の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約１２５ｍｇであり、個々の用量の間の間隔は８週間である。これらの体制は、典型的には少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年もしくは２年間、例えば少なくとも５年もしくは１０年間または無期限に継続される。
【0129】
本発明の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約２５０ｍｇであり、患者に投与される個々の用量の間の間隔は１週間、４週間、６週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間、８週間または１２週間、より好ましくは４週間または８週間である。すなわち、本発明の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約２５０ｍｇであり、それらの個々の用量の間隔は４週間である。本発明の別の好ましい一面においては、患者は、一定の間隔で前記オリゴヌクレオチドの複数の用量を受け、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量は約２５０ｍｇであり、個々の投与の間隔は８週間である。これらの体制は、典型的には少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年もしくは２年間、例えば少なくとも５年もしくは１０年間または無期限に継続される。
【0130】
活性剤の投与量の文脈において、本明細書で使用される「約」は、＋／－１０％、典型的には＋／－５％、好ましくは＋／－１％を意味する。
【0131】
上記の投与体制において、前記オリゴヌクレオチドの個々の用量（本明細書で指定される量の）は、特定の週数の間隔をおいて複数の機会に患者に投与される。これは、指定された期間で分けられた指定された用量／投与の間に、患者がいかなる追加のオリゴヌクレオチドも受けないことを意味する。
【0132】
本明細書で使用される場合、ある週数離れた期間への言及は、特定の実施態様においては正確にその週数離れた用量の投与を意味し、例えば４週間は正確に２８日を意味するであろう。しかしながら、これからの小さな変形は依然として本発明の範囲内にあることが認められるであろう。そのような小さな変形は、例えば患者の病気または薬物の利用不可により避けられないかもしれない。すなわち、本明細書で使用される場合、ある週数離れた期間は、週数＋／－３日、好ましくは＋／－２日、より好ましくは＋／－１日を意味する。すなわち、この文脈において、「４週間離れた」は、２５－３１日離れた、典型的には２６－３０日離れた、または２７－２９日離れた投与を意味する。
【0133】
本発明における使用のための薬物は、以下でより詳細に説明されるように、適応症のための単剤療法治療として、または適応症のための補助療法として他の薬物と共に投与されてもよい。補助（または「アドオン」）療法の場合、本発明における使用のための薬物は、他の薬物と同時に、別々に、または連続して、例えば、固定用量の組み合わせでまたは別々の用量で投与されてもよい。
【0134】
本明細書で使用される場合、用語「アドオン」は、現在の療法または薬物体制を中止することなく、現在の療法または薬物体制に加えて前記オリゴヌクレオチドを投与することを指す。
【0135】
すなわち、オリゴヌクレオチドは、単剤療法として、または活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防のための１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。典型的には、オリゴヌクレオチドは、単剤療法として、または抗炎症薬、免疫調節薬、抗インテグリン療法薬、ＴＮＦ－α阻害剤、免疫抑制薬、ＪＡＫ阻害剤または潰瘍性大腸炎を治療するための他の適切な薬物または潰瘍性大腸炎を治療するための他の適切な薬物から選択される活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防のための１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。前記オリゴヌクレオチドと組み合わせての使用に適したそのような薬物の例は、アミノサリチレート（５－ＡＳＡ［メサラミンとしても知られる］、スルファサラジン、オルサラジンおよびバルサラジドなどの）、ＧＣＳ（プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびブデソニドなどの）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、タクロリムス、メトトレキサート、シクロスポリン、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セルトリズマブ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））、ベドリズマブ（ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標））、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（モンゲルセン）、天然ＩＦＮ－β、デコルチン、トファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標））、エトロリズマブ、オザニモド、ＳＨＰ６４７、フィルゴチニブ、ミリキズマブ、アプレミラスト（ＯＴＥＺＬＡ（登録商標））、エストラシモド、ＡＪＭ３００、ウパダシチニブ、リサンキズマブ、ＢＩ６５５１３０、ＰＦ－０６７００８４１、ＰＦ－０６６５１６００およびＩＭＵ－８３、並びにそれらの同等物を含むが、それらに限定されない。
【0136】
本発明の目的のために、用語「組み合わせて」および「アドオン」は、同じ患者における同じ疾患を治療する過程でを意味し、オリゴヌクレオチドおよび１つ以上の追加の治療剤を、同時投与、並びに最大数ヶ月離れた時間的に間隔をあけた順序を含む任意の順序で投与することを含む。
【0137】
典型的には、前記オリゴヌクレオチドは、粘膜に局所的になどの局所的に投与される。
【0138】
典型的には、前記オリゴヌクレオチドは結腸内に投与される。結腸内投与は、典型的には直腸に行われる。結腸内投与は、好ましくは浣腸またはカテーテルを使用して行われる。結腸内投与は、好ましくは、浣腸による（すなわち、直腸浣腸による）投与を含む。結腸内投与は、例えば、結腸内視鏡生検チャネルを通して挿入された噴霧カテーテルまたは他の適切な医療機器の助けを借りて結腸内視鏡検査中に行われる局所的なものであってもよい。前記オリゴヌクレオチドは、下行結腸の上部または結腸の横断領域に送達されてもよい；しかしながら、適切な場合は他の地域も可能である。胃腸管の他の部分への局所投与も可能である。さらにこの一面の別の実施態様においては、前記オリゴヌクレオチドは、吸入、鼻腔内、非経口、経口、皮内、皮下、膣および直腸投与などのしかしこれらに限定されない任意の適切な投与経路によって投与することができる。さらに、さらに、特定の実施態様においては、前記オリゴヌクレオチドの全身投与が使用されてもよい。
【0139】
オリゴヌクレオチドは、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドを１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物の形態で投与されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「担体」は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、水、安定化剤、可溶化剤、脂質、または医薬製剤における使用のための当技術分野で周知の他の材料を包含する。担体の特性は、特定の用途の投与経路に依存するであろうことが理解されよう。
【0140】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、免疫調節オリゴヌクレオチドの有効性を妨害せず、細胞、細胞培養物、組織、または生命体などの生物学的システムと適合性がある材料を指す。好ましくは、生物学的システムは、脊椎動物などの生体である。
【0141】
典型的には、組成物は、液体担体または泡中のオリゴヌクレオチドの溶液である。通常は、組成物は、液体担体中のオリゴヌクレオチドの溶液である。
【0142】
典型的には、担体は、水、好ましくは滅菌水である。すなわち、典型的には組成物は、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドおよび水を含む。
【0143】
好ましくは、担体は水であり、オリゴヌクレオチド（組成物の形態の）は、例えば直腸浣腸として結腸内に投与される。
【0144】
オリゴヌクレオチドは、水中で有利に安定であることが見い出されており、従って、実質的に本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドおよび水からなる組成物としてオリゴヌクレオチドを投与することが可能である。組成物は、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドおよび水からなってもよい。
【0145】
実質的に成分からなる組成物は、他の成分が組成物の本質的な特性に実質的に影響しないという条件で、それが実質的に構成される成分並びに他の成分を含む組成物を指す。典型的には、実質的に特定の成分からなる組成物は、９５重量％以上（組成物の総重量に対して）のそれらの成分または９９重量％以上（組成物の総重量に対して）のそれらの成分を含むであろう。
【0146】
すなわち、実質的に本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドおよび水からなる組成物は、９５重量％以上のオリゴヌクレオチドおよび水（組成物の総重量に対して）または９９重量％以上のオリゴヌクレオチドおよび水（組成物の総重量に対して）を含む。
【0147】
医薬組成物中のオリゴヌクレオチドの濃度は、投与されるオリゴヌクレオチドの投与量を含むいくつかの要因に依存して変化するであろう。溶液である組成物中のオリゴヌクレオチドの典型的な濃度は、０．０１ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌ、いくつかの場合には０．１ｍｇ／ｍｌから６ｍｇ／ｍｌ、いくつかの場合には０．１ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌ、いくつかの場合には２から３ｍｇ／ｍｌ、いくつかの場合には４から６ｍｇ／ｍｌである。
【0148】
本発明はまた、本明細書で定義される患者における本明細書で定義される活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のための、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドを１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0149】
上記で定義された使用のためのオリゴヌクレオチドの好ましい特徴はまた、使用のための組成物の好ましい特徴である。
【0150】
本発明はまた、本明細書で定義される対象における、本明細書で定義される活動性潰瘍性大腸炎の再発の予防における使用のための薬剤の製造における、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチド、または本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する。
【0151】
上記で定義された使用のためのオリゴヌクレオチドの好ましい特徴はまた、オリゴヌクレオチドまたは組成物の使用のための好ましい特徴である。
【0152】
本発明はまた、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドまたは本明細書で定義される組成物を前記対象に投与することを含む、本明細書で定義される対象において、本明細書で定義される活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防する方法を提供する。
【0153】
本発明はまた、本明細書で定義される患者における活動性潰瘍性大腸炎の再発を予防するための薬剤の製造のための、本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドの使用を提供する。
【0154】
上記で定義された使用のためのオリゴヌクレオチドの好ましい特徴はまた、オリゴヌクレオチドの使用の好ましい特徴である。
【0155】
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【0156】
実施例１－臨床試験研究
このランダム化二重盲検プラセボ対照試験においては、中等度から重度の活動性ＵＣの１３１人の患者がランダム化され、ベースラインと４週目に下部ＧＩ内視鏡検査中に局所的に投与される２回のオリゴヌクレオチド コビトリモド［３０ｍｇ］またはプラセボの単回投与を受けた。主要評価項目は、１２週目における臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標［ＣＡＩ］≦４として定義される臨床的寛解であった。副次的評価項目は、粘膜治癒および患者から報告された主要な結果の症候性寛解［便に血がなく、毎週の便頻度＜３５］を含んだ。
このランダム化二重盲検プラセボ対照試験においては、中等度から重度の活動性ＵＣの１３１人の患者がランダム化され、ベースラインと４週目に下部ＧＩ内視鏡検査中に局所的に投与される２回のオリゴヌクレオチド コビトリモド［３０ｍｇ］またはプラセボの単回投与を受けた。主要評価項目は、１２週目における臨床活動性（Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ）指標［ＣＡＩ］≦４として定義される臨床的寛解であった。副次的評価項目は、粘膜治癒および患者から報告された主要な結果の症候性寛解［便に血がなく、毎週の便頻度＜３５］を含んだ。
【0157】
適格な患者は、組み入れ前２週間以上の糖質コルチコイド［ＧＣＳ］［プレドニゾロン］同等物≧１０ｍｇ／日］での治療にもかかわらず、臨床活動性指標［ＣＡＩ］≧９および内視鏡的メイヨースコア≧２の中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有し、４週間以上のメサラジン≧２．４ｇ／日、開始用量として少なくとも０．７５ｍｇ／ｋｇのＧＣＳ、３ヶ月以上のアザチオプリンまたはメルカプトプリン、および／またはＴＮＦ－α阻害剤の１つの適切な治療コースでの治療に失敗または不寛容であった成人であった。患者は、試験前にシクロスポリンまたはタクロリムスでの治療を試みていてもよかった。プラセボ群の４人の患者［９．３％］およびコビトリモド群の５人の患者［６．２％］は、研究開始前にシクロスポリンを使用していたが、研究中は使用しなかった。
【0158】
試験中、患者はスルファサラジン、アミノサリチレート、またはチオプリンを服用していることができ、安定した用量で経口ＧＣＳを服用しているべきである。試験中または登録前４週間のシクロスポリン、タクロリムスもしくはＴＮＦ－α阻害剤、または登録前２週間の抗生物質もしくは非ステロイド性抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］との併用療法は許可されなかった。劇症大腸炎の現在の診断、即時手術のしるし、活動性感染の兆候［温度≧３８℃］、またはヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌを有する場合、患者は、除外された。追加の除外基準は、現在の非経口栄養、輸血、Ｃ．ディフィシル感染、現在または過去の結腸悪性腫瘍および／または異形成、主要臓器機能の臨床的に重大な欠陥、および登録の３０日前までの治験療法の同時または以前の使用であった。妊娠しているまたは授乳している女性は除外された。
【0159】
適格な患者は、２：１の比率でランダム化され、便内容物のための適切な腸洗浄後に０週目と４週目に内視鏡検査を介してコビトリモド［３０ｍｇ］を、または５０ｍＬの滅菌水で希釈された一致するプラセボ（ｍａｔｃｈｉｎｇ ｐｌａｃｅｂｏ）の投与を受けた。適用は、内視鏡検査中に噴霧カテーテルを使用して、粘膜炎症部位の近位で、または広範囲の大腸炎の場合には結腸の横断面で行われた。患者は、投与後２時間横になったままでいるように求められた。患者は、１、４、８、１２、２２、および５２週間後の訪問でフォローアップされた。０、４、および１２週目に、患者は、内視鏡評価を受け、最も炎症を起こした粘膜領域から生検が行われた。ＩＣＯＮ［テキサス、ＵＳＡ］は、ランダムに並べ替えられたブロックの方法を使用したコンピューター生成手順によってランダム化コードを作成した。経口ＧＣＳ治療は、組み入れの少なくとも２週間前に開始された１０ｍｇ以上の安定した１日用量で必須であった。ステロイドの漸減は、患者が臨床的寛解に達したとき、最も早くて１２週目に、欧州クローン病および大腸炎組織［ＥＣＣＯ］ガイドラインに従って標準的な漸減スケジュールで行われた。
【0160】
評価項目
主要評価項目は、ＣＡＩスコア≦４であると定義された１２週目の臨床的寛解の誘導であった。この尺度を使用した臨床的利益が以前の人道的使用（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ ｕｓｅ）で観察されたため、この評価項目が選択された。副次的評価項目は、粘膜治癒［内視鏡メイヨーサブスコア≦１、内視鏡検査は一元的には読み取られない］；１、４、８、２２および５２週での臨床的寛解；臨床的寛解および粘膜治癒；症候性寛解［便に血がなく、毎週の便頻度＜３５として定義される］；単一の試験組織病理学者によって評価される４週目および１２週目の組織学的Ｇｅｂｏｅｓスコア；結腸切除までの時間；並びに炎症性腸疾患質問票［ＩＢＤＱ］および３６項目の短い形式の調査［ＳＦ３６］スコアに基づく生活の質を含んだ。事後的に、症候性寛解および粘膜治癒の両方を達成した対象の合計スコアが定義された。
主要評価項目は、ＣＡＩスコア≦４であると定義された１２週目の臨床的寛解の誘導であった。この尺度を使用した臨床的利益が以前の人道的使用（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ ｕｓｅ）で観察されたため、この評価項目が選択された。副次的評価項目は、粘膜治癒［内視鏡メイヨーサブスコア≦１、内視鏡検査は一元的には読み取られない］；１、４、８、２２および５２週での臨床的寛解；臨床的寛解および粘膜治癒；症候性寛解［便に血がなく、毎週の便頻度＜３５として定義される］；単一の試験組織病理学者によって評価される４週目および１２週目の組織学的Ｇｅｂｏｅｓスコア；結腸切除までの時間；並びに炎症性腸疾患質問票［ＩＢＤＱ］および３６項目の短い形式の調査［ＳＦ３６］スコアに基づく生活の質を含んだ。事後的に、症候性寛解および粘膜治癒の両方を達成した対象の合計スコアが定義された。
【0161】
安全性評価
安全性および忍容性は、試験全体を通して評価された。安全性は、生命兆候、ＥＣＧ結果、実験室変数（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）、および有害事象［ＡＥ］報告によって評価された。患者は、いつでも自由に試験への参加を中止することができ、または治験責任医師の裁量で試験からはずされ得た。
安全性および忍容性は、試験全体を通して評価された。安全性は、生命兆候、ＥＣＧ結果、実験室変数（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）、および有害事象［ＡＥ］報告によって評価された。患者は、いつでも自由に試験への参加を中止することができ、または治験責任医師の裁量で試験からはずされ得た。
【0162】
結果および結論
図１は、４週目での症候性寛解（血便および便頻度で証明される）の患者の割合を、８週目および１２週目に同じ群の患者でその割合がどのように変化するかについての情報と共に示す。
図１は、４週目での症候性寛解（血便および便頻度で証明される）の患者の割合を、８週目および１２週目に同じ群の患者でその割合がどのように変化するかについての情報と共に示す。
【0163】
０週目に３０ｍｇのコビトリモドを投与された患者の３２．１％は、４週目に症候性の寛解状態にあった（活性薬物とプラセボとの間で１８．１％のデルタ）。上記で論じられたように、これらの患者は４週目に別の３０ｍｇ用量のコビトリモドを投与された。８週目までに、患者の２８．４％が寛解状態にあった（４週齢目の割合と比較して３．７％の減少）（活性薬物とプラセボとの間で１６．８％のデルタ）。患者は、８週目にはコビトリモドのさらなる用量を投与されなかった。１２週目までに、患者の２３．５％が寛解状態にあった（８週目の割合と比較して４．９％の減少）（活性薬物とプラセボとの間で１１．８％のデルタ）。
【0164】
これらの結果は、０週目のコビトリモドの用量による寛解の誘導後、患者が潰瘍性大腸炎の活動期に再燃する傾向があることを示す。しかしながら、患者が潰瘍性大腸炎の活動期に再燃する傾向は、プラセボ治療を受けた患者には当てはまらなかったことだがコビトリモドのさらなる用量の投与によって軽減される。これは、１２週目と比較した８週目の結果から明らかである。８週目の患者は４週目（つまり４週間前）のコビトリモドのさらなる用量から恩恵を受けたため、より少ない患者が潰瘍性大腸炎の活動期に再燃する。対照的に、１２週目では、患者は４週間前（すなわち８週目）にコビトリモドのさらなる用量を受けていないため、より多くの患者が潰瘍性大腸炎の活動期に再燃する。
【0165】
これらの結果から、活動性潰瘍性大腸炎から寛解している患者（例えば、コビトリモドの投与による寛解の誘導後）は、コビトリモドのさらなる用量が提供されない限り、潰瘍性大腸炎の活動期に再燃する傾向があると結論付けることができる。コビトリモドのこれらのさらなる用量は、患者を寛解状態に保ち、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃を予防するのに役立つ。従って、いったん寛解が誘導された後のコビトリモドの反復投与は、患者を寛解状態に維持し、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃を予防する。
【0166】
実施例２－人道的使用プログラムからの臨床データ
この実施例は、人道的使用プログラムの一環として収集された未公開の実験データに関連する。潰瘍性大腸炎の診断は、臨床的、内視鏡的および組織学的特徴に基づいて確立された。書面による同意が患者のために受け取られ、治療は関連する地域の倫理委員会によって承認された。
この実施例は、人道的使用プログラムの一環として収集された未公開の実験データに関連する。潰瘍性大腸炎の診断は、臨床的、内視鏡的および組織学的特徴に基づいて確立された。書面による同意が患者のために受け取られ、治療は関連する地域の倫理委員会によって承認された。
【0167】
患者は、５年前に潰瘍性大腸炎と最初に診断され、ステロイドおよび免疫抑制療法（ＧＣＳ、インフリキシマブおよび天然ＩＦＮ－β）に不応性となった４９歳の男性であった。実験的な追加療法の形で、再燃は天然のインターフェロンベータ（フィブラフェロン）で４年間治療された。保険会社が支払い契約を更新しなかったため、この治療は停止されなければならなかった。２０１０年１月の重度の再燃は、アザチオプリンおよび５－ＡＳＡと組み合わせた高用量のステロイドで治療されたが成功しなかった。患者は、さらに１月末にインフリキシマブの１回用量を受けたが、これが２０１０年２月の敗血症を伴う重度のサルモネラ症に至った。インフリキシマブと組み合わせた高用量のステロイドでの治療は、２０１０年３月にＣＡＩスコアを１４から９に低下させるのにいくらかの効果があった。しかしながら、対象は依然として疾患の非常に活動性の状態にあった。
【0168】
従って、コビトリモドでの複数用量治療体制が考慮され、２０１０年３月２６日に最初の用量が与えられ、４週間間隔で２回の追加用量が投与された。
【0169】
患者は、現在の療法へのアドオンとして、４週間間隔で５０ｍＬの滅菌水で希釈された３０ｍｇのコビトリモドの３回用量を受けた。薬物の適用は、結腸内視鏡検査中に結腸内視鏡生検チャネルを通して挿入された噴霧カテーテルの助けを借りて行われ、おおよそ下行結腸の上部または横断領域に送達された。１週間後、患者のＣＡＩスコアは４ポイント低下し、ほぼ臨床的寛解に達した（図２を参照）。
【0170】
コビトリモドがもう２回投与されることになっている事実のため、医師は非常にゆっくりとしたステロイド漸減体制を開始することを決定した。２回目のコビトリモド点滴の時点である４週目に、患者はステロイドの漸減を続けながら完全寛解に達した。コビトリモドの最後の投与およびさらなるステロイドの漸減を受けながら、完全な臨床的寛解はさらなる２ヶ月間維持された。
【0171】
悪化の兆候（ＣＡＩスコアの増加）を受けて、２０１０年８月２５日に開始されたコビトリモドの別の複数用量体制でこの再燃を治療することが決定された。今回は４週間以内に臨床的寛解に達し、８週目までに患者は再び２０１１年３月まで５ヶ月間維持された完全な臨床的寛解状態にあった（図２を参照）。
【0172】
図２は患者ｐ１２の治療経過を示す。描かれているのは、数ヶ月間の時間に対する大腸炎活動性指標［ＣＡＩ］である。上の破線より上の値のＣＡＩスコアは、患者が疾患において重度の発赤を有することを、下の破線より下の値のＣＡＩスコアは患者が臨床的寛解の状態にあることを示す。数字のない実線は、１日あたりに与えられるデコルチンの量［ｍｇ］でのステロイド治療の経過を示す。灰色の矢印は投薬訪問（２０１０年３月２６日、２０１０年４月２８日、２０１０年５月２６日、２０１０年８月２５日、２０１０年９月２２日、２０１０年１０月１９日）を示し、黒い矢印はＣＡＩスコアが確立できた訪問（２０１０年４月１日、２０１０年５月５日、２０１０年５月１９日、２０１０年６月２３日、２０１０年７月１２日、２０１０年９月１日、２０１０年１０月２５日、２０１０年１１月２４日、２０１１年３月９日）をおよび右側の灰色の矢印は、治療を行う医師が治療のフォローアップを行うために最後に全ての患者に連絡を取った２０１１年３月２４日の状態を示す。
【0173】
図２のＣＡＩスコアは、コビトリモドの初回用量後にいったん患者が寛解状態（ＣＡＩ＜４）になると、コビトリモドのさらなる反復投与が、患者を寛解状態に維持し、疾患の再燃を予防することを示す。患者ｐ１２の最初の複数用量体制では、コビトリモドの反復投与が、患者を３ヶ月間（５月、６月および７月）寛解状態に保った。同様に、患者ｐ１２の２回目の複数用量体制については、反復投与は、患者を５ヶ月超の間（２０１１年３月まで）寛解状態に保った。このデータから、コビトリモドのさらなる用量が一定の間隔で投与された場合、寛解が維持され得、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃が予防され得るであろうことが期待される。コビトリモドの投与がいったん停止されると、数ヶ月後に患者が活動性疾患状態に再燃したことは注目すべきことである。図２のデータは、コビトリモドの投与が維持された場合、ＣＡＩスコアが抑制され得、患者が寛解状態に維持され得るであろうことを示す。従って、いったん寛解が誘導されたときのコビトリモドの反復投与は、患者を寛解状態に維持し、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃を予防する。
【0174】
実施例３－慢性ＵＣのＤＳＳモデルでのマウス試験
この試験の目的は、慢性ＤＳＳ誘発マウス大腸炎モデルにおける維持療法としてのコビトリモドの有効性を試験することであった。
この試験の目的は、慢性ＤＳＳ誘発マウス大腸炎モデルにおける維持療法としてのコビトリモドの有効性を試験することであった。
【0175】
動物
３７匹の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスが慢性ＤＳＳ誘発大腸炎試験に登録され、試験前の５日間の安定化期間飼育された。全ての動物は、サニチップ寝具を有するＨＥＰＡ換気ケージに収容された。濃縮のために、ドームおよび滅菌綿のスクラッチパッドが提供された。蛍光灯は１２時間周期で提供された。温度および湿度は毎日監視され記録され、２０－２３℃の温度と３０－７０％の相対湿度に維持された。２０１８Ｓ １８％タンパク質げっ歯類維持食が自由に提供された。
３７匹の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスが慢性ＤＳＳ誘発大腸炎試験に登録され、試験前の５日間の安定化期間飼育された。全ての動物は、サニチップ寝具を有するＨＥＰＡ換気ケージに収容された。濃縮のために、ドームおよび滅菌綿のスクラッチパッドが提供された。蛍光灯は１２時間周期で提供された。温度および湿度は毎日監視され記録され、２０－２３℃の温度と３０－７０％の相対湿度に維持された。２０１８Ｓ １８％タンパク質げっ歯類維持食が自由に提供された。
【0176】
製剤
コビトリモドは、実験の開始時に、１２５μｇ／１００μｌ（１．２５μｇ／μｌ、用量１）または５００μｇ／１００μｌ（５μｇ／μｌ、用量２）のいずれかに生理食塩水中で希釈された。溶液は、等分され、実験期間中４℃で維持された。各投与日に、１００μｌがマウスに直腸投与された。ＦＴＹ－７２０（Ｓ１Ｐ１受容体阻害剤）がｄＨ２Ｏに溶解され、陽性対照の役割を果たした。３０グラムの平均体重を使用して１ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物が調製され、１００μＬが各動物に毎日経口投与された。
コビトリモドは、実験の開始時に、１２５μｇ／１００μｌ（１．２５μｇ／μｌ、用量１）または５００μｇ／１００μｌ（５μｇ／μｌ、用量２）のいずれかに生理食塩水中で希釈された。溶液は、等分され、実験期間中４℃で維持された。各投与日に、１００μｌがマウスに直腸投与された。ＦＴＹ－７２０（Ｓ１Ｐ１受容体阻害剤）がｄＨ２Ｏに溶解され、陽性対照の役割を果たした。３０グラムの平均体重を使用して１ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物が調製され、１００μＬが各動物に毎日経口投与された。
【0177】
マウスでの５００μｇの用量は、ヒトでの１２５ｍｇの用量とおおよそ同等である（「業界向けガイダンス－成人の健康ボランティアにおける治療法の初期臨床試験における最大安全開始用量の推定」、米国保健福祉省薬物評価および研究のための食品医薬品管理センター、２００５年７月を参照）。マウスでの１２５μｇの用量は、ヒトでの３０ｍｇの用量と広い意味で同等である。このマウスモデルで観察される結果は、１２５ｍｇまたは３０ｍｇのコビトリモドの個々の用量で投与されたヒトで観察される効果を予測するものであると考えることができるであろう。
【0178】
ＤＳＳ誘発慢性大腸炎の実験計画
９週齢のマウスが、オートクレーブ処理水に溶解した２％ＤＳＳを５日間自由に摂取し（群２－５、群ごとにｎ＝８）、次の５日間はオートクレーブ処理した飲料水に切り替えられた。このサイクルが、ＤＳＳ処置とオートクレーブ処理水との間で５日ごとに交互にして、合計３０日の期間繰り返された。各５日間のＤＳＳ処置フェーズの間は、５日間のサイクルの３日目に新鮮な２％ＤＳＳが提供された。群１（ｎ＝５）は、試験全体を通してオートクレーブ処理水のみを自由に摂取した対照（ナイーブマウス）として役割を果たした。４日目に、群３（ｎ＝８）のマウスが陽性対照（群３、ｎ＝８）としてＦＴＹ－７２０を経口投与され、試験の終了まで毎日の用量が続けられた。また、試験４日目から、動物は、ビヒクル（群２、ｎ＝６）、または２つの異なる用量のコビトリモド（群４および群５、群あたりｎ＝８）が直腸内投与された。群２については、群２の２匹のマウスがＤＳＳ処置に期待どおりに反応しなかった、すなわち、使用したＵＣモデルと互換性がなく、分析から除外されたため、ｎ＝６であった。群２、４、および５は、８、１２、１６、２０、２４、および２８日目に再度投与された。
９週齢のマウスが、オートクレーブ処理水に溶解した２％ＤＳＳを５日間自由に摂取し（群２－５、群ごとにｎ＝８）、次の５日間はオートクレーブ処理した飲料水に切り替えられた。このサイクルが、ＤＳＳ処置とオートクレーブ処理水との間で５日ごとに交互にして、合計３０日の期間繰り返された。各５日間のＤＳＳ処置フェーズの間は、５日間のサイクルの３日目に新鮮な２％ＤＳＳが提供された。群１（ｎ＝５）は、試験全体を通してオートクレーブ処理水のみを自由に摂取した対照（ナイーブマウス）として役割を果たした。４日目に、群３（ｎ＝８）のマウスが陽性対照（群３、ｎ＝８）としてＦＴＹ－７２０を経口投与され、試験の終了まで毎日の用量が続けられた。また、試験４日目から、動物は、ビヒクル（群２、ｎ＝６）、または２つの異なる用量のコビトリモド（群４および群５、群あたりｎ＝８）が直腸内投与された。群２については、群２の２匹のマウスがＤＳＳ処置に期待どおりに反応しなかった、すなわち、使用したＵＣモデルと互換性がなく、分析から除外されたため、ｎ＝６であった。群２、４、および５は、８、１２、１６、２０、２４、および２８日目に再度投与された。
【0179】
【表4】
【0180】
臨床的および組織学的観察
体重、便の硬さ（ｓｔｏｏｌ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、便の血液、体調スコア、および身体の健康が投与日、および０日目から試験３０日目の終了までの各投与日の２日後に記録された。動物は、スコアリング／投与日に、および２０％を超える体重減少が観察された場合は毎日身体の健康における変化が観察された。治療前の体重の２０％超を失った動物が監視され、７２時間食餌／ハイドロゲルが与えられた。長期にわたる体重減少、または疾患による痛みおよび苦痛の兆候のために動物が終了することはなかった。
体重、便の硬さ（ｓｔｏｏｌ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、便の血液、体調スコア、および身体の健康が投与日、および０日目から試験３０日目の終了までの各投与日の２日後に記録された。動物は、スコアリング／投与日に、および２０％を超える体重減少が観察された場合は毎日身体の健康における変化が観察された。治療前の体重の２０％超を失った動物が監視され、７２時間食餌／ハイドロゲルが与えられた。長期にわたる体重減少、または疾患による痛みおよび苦痛の兆候のために動物が終了することはなかった。
【0181】
試験は、３０日目に終了し、全ての動物について剖検が行われた。脾臓が重さを量られ、次いで廃棄された。結腸長さと重量が記録され、各動物について重量／長さの比率が計算された。動物の各群（対照群および治療群の両方－図３を参照）から１つの代表的な結腸の写真が撮られた。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して行われた。
【0182】
結果
ヒトにおけるＩＢＤの長期にわたるおよび再燃する性質をより正確に反映する慢性型の大腸炎は、維持療法における薬物の有効性を評価するのにより適している。慢性実験マウスモデルにおいては、動物は長期間ＤＳＳ処置を受ける。経口で受けたＤＳＳは、上皮細胞の死を引き起こし、バリア機能を損い、その後の炎症を引き起こす。従って、通常、飲料水中の低い割合のＤＳＳが慢性モデルでは使用される。
ヒトにおけるＩＢＤの長期にわたるおよび再燃する性質をより正確に反映する慢性型の大腸炎は、維持療法における薬物の有効性を評価するのにより適している。慢性実験マウスモデルにおいては、動物は長期間ＤＳＳ処置を受ける。経口で受けたＤＳＳは、上皮細胞の死を引き起こし、バリア機能を損い、その後の炎症を引き起こす。従って、通常、飲料水中の低い割合のＤＳＳが慢性モデルでは使用される。
【0183】
本慢性実験マウスモデルにおいては、２％のＤＳＳのみが使用され、ＤＳＳ処置およびオートクレーブ処理水は５日ごとに交互に行われた。結果として、観察された臨床症状は非常に軽度であった。マウスは試験を通して最大で５％の体重を失い、従って臨床評価項目における薬物の効果を区別することは困難である。しかしながら、動物が安楽死させられた後に結腸長さを測定したときに、能動的治療とプラセボ治療との間の最も明白な違いが明らかになった。結腸の長さの減少は、ＩＢＤの基本的な兆候である。結腸の長さがＤＳＳ誘発大腸炎の重症度に逆リンクすることが、クーパーらによって報告された（Ｈ Ｓ Ｃｏｏｐｅｒ、Ｓ Ｎ Ｍｕｒｔｈｙ、Ｒ Ｓ Ｓｈａｈ、Ｄ Ｊ Ｓｅｄｅｒｇｒａｎ、デキストラン硫酸ナトリウム実験マウス大腸炎の臨床病理学的研究．実験室調査（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）．１９９３、Ｖｏｌ．６９（２）、ｐ．２３８－２４９）。効果的な治療がなければ、結腸長さは減少し、相対的な結腸の重量／長さの比率の有意な増加が、対照動物と比較してＤＳＳ処置された動物で観察される。
【0184】
本試験においては、１２５μｇ用量のコビトリモドでの治療が、ＤＳＳの結腸短縮効果を有意に減少させた（図３、４、および５を参照）。５００μｇ用量のコビトリモドでの治療もＤＳＳの結腸短縮効果を減少させた。これは、コビトリモドが慢性ＵＣモデルにおけるＤＳＳの炎症作用を軽減できることを示す。特に、コビトリモドの反復投与は、ＤＳＳへの長期曝露後の結腸短縮を軽減する（すなわち、より健康な結腸長さを維持する）ことができた。結腸の重量／長さの比率は、ナイーブ動物と比較してＤＳＳ処置された動物で有意に増加した（図５）。しかしながら、コビトリモドの両方の用量での治療とも、重量／長さの比率を減少させ（図５）、これはまたコビトリモドが炎症の予防において有効であることを示す。
【0185】
これらの結果は、コビトリモドがＤＳＳによって引き起こされる症状の初期治療を提供できるだけでなく、コビトリモドを受けたマウスと受けなかったマウスとの間の結腸における物理的差異によって示されるように、炎症を継続的に抑制する長期療法としても作用できることを示す。すなわち、コビトリモドは、患者を寛解状態に保ち、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃を予防するために使用することができる。従って、いったん寛解が誘導されたときのコビトリモドの反復投与は、患者を寛解状態に維持し、潰瘍性大腸炎の活動期への再燃を予防する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】