特表 2022-507537 炎症を有する患者における有害事象を管理するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-18

(54)【発明の名称】炎症を有する患者における有害事象を管理するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/14 20150101AFI20220111BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220111BHJP

【ＦＩ】

A61K35/14 Z

A61P29/00

A61P17/02

A61P31/00

A61P35/00

A61P7/04

A61P37/06

A61P1/16

A61P11/00

A61P7/00

A61P13/12

A61P19/08

A61P7/02

A61P1/08

A61P9/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021526570

(86)(22)【出願日】2019-11-14

(85)【翻訳文提出日】2021-07-12

(86)【国際出願番号】 US2019061565

(87)【国際公開番号】W WO2020102602

(87)【国際公開日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】62/768,667

(32)【優先日】2018-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507318956

【氏名又は名称】ヘマネクスト インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(72)【発明者】

【氏名】ダナム アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】吉田 達郎

(72)【発明者】

【氏名】ソウェミモ－コーカー サミュエル オー

【テーマコード（参考）】

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB34

4C087CA21

4C087DA03

4C087DA10

4C087MA66

4C087NA06

4C087ZA07

4C087ZA36

4C087ZA51

4C087ZA53

4C087ZA54

4C087ZA55

4C087ZA59

4C087ZA75

4C087ZA81

4C087ZA89

4C087ZA96

4C087ZB08

4C087ZB11

4C087ZB26

4C087ZB31

(57)【要約】

炎症の予防および回復のための方法。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液で必要な患者を処置する方法であって、必要な前記患者は炎症を有する、前記方法。

【請求項2】

前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記炎症は、外傷、感染、がん、凝固障害、または自己免疫に起因する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者は、さらに発熱を有するか、または発熱を発症するリスクがある、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記患者は、増加したＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、および顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが増加している、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、ＣＣＬ５およびＣＸＣＬ１０からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが低下している、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記患者は、肝臓損傷、肺損傷、脾臓損傷、腎臓損傷、骨損傷、またはそれらの組み合わせを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記処置は、従来通りに保存された血液で処置された患者と比較して、前記患者におけるトロンボスポンジンへの赤血球の接着を低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

必要な鎌状赤血球患者における輸血を改善する方法であって、保存された酸素低減血液を鎌状赤血球症を有する患者に提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する、前記方法。

【請求項11】

前記改善は、指炎（手足症候群）の発生数を、従来通りに保存された血液を受けている患者と比較して少なくとも１０％低減することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記改善は、疼痛クリーゼの数を、従来通りに保存された血液で処置されることと比較して少なくとも１０％低減することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記改善は、疲労、易刺激性、眩暈、呼吸困難、薄い皮膚色、黄疸、成長遅延、および思春期遅延からなる群から選択される貧血による合併症を低減することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記改善は、感染症の発生を低減することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

前記改善は、脾臓損傷を低減することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

前記改善は、脳卒中を低減または予防することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項17】

必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させる方法であって、必要な患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有し、前記血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む、方法。

【請求項18】

前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

必要な前記患者は、鎌状赤血球症、炎症、または鎌状赤血球症および炎症を有する、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

必要な患者における内皮細胞への赤血球の接着を減少させる方法であって、鎌状赤血球症を有する患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／７６８，６６７号の優先権を主張する。

【0002】

政府の権利
本発明は、国立心肺血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって授与されたＲ４４ＨＬ１３２１７２の下で米国政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。

【0003】

発明の分野
本開示は、炎症、鎌状赤血球症、外傷、および出血性ショックの処置に関する。

【背景技術】

【0004】

遺伝性赤血球障害の一群である鎌状赤血球症（ＳＣＤ：Ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）は、世界中で数百万人が罹患している。約１００，０００人の米国人がＳＣＤに罹患していると推定されている。

【0005】

鎌状赤血球症は、鎌状赤血球貧血（ＨｂＳＳ）、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ病（ＨｂＳＣ）、ヘモグロビンＳ－ベータサラセミア（（ＨｂＳβ０およびＨｂβ＋サラセミア）、ヘモグロビン－ＳＤ病（ＨｂＳＤ）、ヘモグロビン－ＳＥ病（ＨｂＳＥ）、およびヘモグロビン－ＳＯアラブ病（ＨｂＳＯ）の６つのタイプに分けられる。最も重篤な形態であるＨｂＳＳは、２つの鎌状赤血球遺伝子の遺伝を特徴とする。ＨｂＳＣでは、単一の鎌状赤血球遺伝子が一方の親から遺伝し、ヘモグロビンＣに対する異常遺伝子が他方の親から遺伝する。ＨｂＳＣは、この疾患のより軽度の形態である。ＨｂＳベータサラセミアを有する人々は、１つの鎌状遺伝子およびベータサラセミアに対する遺伝子を受け継ぐ。ＨｂＳベータサラセミアは、ベータサラセミアＯおよびベータサラセミア＋にさらに分けられ、ベータサラセミアＯは、これら２つのうちのより重篤な形態である。ＨｂＳＤ、ＨｂＳＥ、およびＨｂＳＯは、稀なタイプの鎌状赤血球症である。これらの稀なタイプにおいては、鎌状赤血球遺伝子および異常な型のヘモグロビン（Ｄ、Ｅ、またはＯ）由来の１つの遺伝子が遺伝している。

【0006】

ＳＣＤの最も一般的な合併症のいくつかは、血管閉塞を含む。研究により、鎌状ＲＢＣ（ＳＳ－ＲＢＣ）が内皮との接着性相互作用によって血管閉塞エピソードを引き起こすことが示されている。血管閉塞エピソードは、人によってさまざまな程度の疼痛を引き起こす。この疼痛は突然始まり、任意の期間持続し得る。加えて患者は、インフルエンザ、髄膜炎、および肝炎を含む感染症を経験する可能性がより高い。加えて患者は、手足症候群、眼疾患、急性胸部症候群、および脳卒中を経験し得る。さらに、研究により、鎌状赤血球症が炎症反応を促進することが示されている。非特許文献１を参照されたい。生涯にわたって、ＳＣＤは患者の脳、眼、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、皮膚、関節、および骨に害を及ぼし得る。

【0007】

鎌状赤血球症の処置としては、輸血、骨髄移植、幹細胞移植、およびクリーゼの疼痛エピソードの数を減少させるための投薬（例、ヒドロキシ尿素）が挙げられる。

【0008】

２０１０年には、ＨＩＶ、結核、およびマラリアを合わせた死亡数（３８０万人）を超える５１０万人が傷害によって死亡した。非特許文献２（「ノートン（Ｎｏｒｔｏｎ）２０１３」）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。傷害には、意図的でない傷害（例、道路交通事故、転倒、および火傷）および意図的な傷害（例、自傷、対人暴力、戦争、および紛争）が含まれる。非特許文献２（ノートン２０１３）を参照されたい。傷害による死亡数は、世界中で１９９０年から２０１０年の間に２４％増加し、米国では２０００年から２０１０年の間に２３％増加した。非特許文献２（ノートン２０１３）を参照されたい。加えて、すべての外傷死の少なくとも２０％は生存可能な傷害の結果であり、したがって最適なケアで予防可能である。非特許文献３（その全体がここに引用により援用される）。この予防可能な死亡のパーセンテージは、死亡につながる回避可能な合併症に対する治療法を開発することを必須にする。

【0009】

貫通創（例、銃撃または刺傷）および鈍的外傷（例、転倒または自動車事故）は、出血性外傷の主な原因である。結果として生じるショックは、大量出血による組織への不十分な酸素供給の状態であり、酸素負債、嫌気性代謝、および血漿乳酸レベルの上昇を引き起こす。循環および酸素送達を回復させることによってショックを回復させることができないと、永久的な組織損傷、多臓器不全、および死亡につながり得る。

【0010】

出血性外傷およびショックの臨床的後遺症には、外傷の数時間以内の失血による死亡、ならびに外傷および大量輸血による罹患から２４時間以降の死亡が含まれる。このような罹患としては、急性外傷性凝固障害または炎症による肺、腎臓、肝臓を含む多臓器不全、および輸血関連免疫調節による感染症／敗血症が挙げられ、どちらの罹患率も、輸血された血液製剤が低品質になること、および輸血されたｐＲＢＣの体積が増すことによって高くなる。

【0011】

出血性ショックを処置するためのアプローチの１つは、蘇生のためのクリスタロイドの使用である。しかし、クリスタロイドの使用は、外傷誘導性凝固障害を引き起こすことによって、罹患率および死亡率の増加をもたらす。少なくともこの理由のために、出血性外傷によって引き起こされるショックを回復させるために血液成分を早期投与することが推奨される。濃厚赤血球（ｐＲＢＣ：Ｐａｃｋｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）を出血性外傷患者に輸血して、失われた血液量を回復させ、患者における酸素運搬能力を回復させ、組織における嫌気性代謝から酸化的代謝を回復させる。しかし、ｐＲＢＣの使用は、抗原ミスマッチ、病原体感染、循環過負荷、およびエクスビボ保存中のｐＲＢＣの分解を含む問題のリスクを伴わないわけではない。

【0012】

従来通りに保存されたとき、保存された血液は、特に溶血、ヘモグロビン分解、ならびにＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧ濃度低減を含む種々の保存病変に関連する定常的な劣化を受ける。患者に輸血したとき、保存中の定常的な劣化の影響は、たとえば２４時間インビボ回収率の低減などとして現れる。２４時間回収率の低減に起因するヘマトクリットの急速な減少は、重篤なときには遅発性溶血性輸血反応（ＤＨＴＲ：ｄｅｌａｙｅｄ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）をもたらし得る。たとえば全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ：ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ：ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）、および輸血関連免疫調節（ＴＲＩＭ：ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）などのその他の合併症は、保存血液の輸血に関連するが、根底にある原因の同定は不明なままである。

【0013】

現在の６週間の期限内に輸血されたときでさえ、保存されたＲＢＣは、品質の低下（例、除去されたＲＢＣ画分の増加、酸素交換能力の低下、変形能の低減）および毒性の増加を示す傾向があり、これはしばしば、輸血治療の臨床的後遺症として現れる。文献中の多数の増加する数の論文がこの見解を支持している。非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。広範なインビトロ研究は、従来の保存中のＲＢＣの分解（保存病変）を明確に示している。多数の新たに出現したメタボロミクス研究は、分子レベルでの保存病変の進行を示している。非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。この分解を低減または防止して、輸血の効力を高め（輸血直後の末梢組織へのより多くのＯ₂送達）、炎症、鎌状赤血球症、または出血性外傷による死亡率を低減させる必要がある。

【0014】

酸化的損傷は、従来通りに保存された血液における多くのＲＢＣ保存病変およびそれらの下流の結果を引き起こす。したがって、ＲＢＣ保存病変を減少させるために、酸化的ストレスの程度を減少させる方法が必要とされる。保存病変を最小限にして輸血予後を改善することを目的として、いくつかのアプローチが開発されてきた。アプローチには、添加剤溶液（たとえば、ハマサキ（Ｈａｍａｓａｋｉ）らの特許文献１およびササカワ（Ｓａｓａｋａｗａ）らの特許文献２、ヘス（Ｈｅｓｓ）らの特許文献３など）、凍結保存（セルブレンニコフ（Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖ）の特許文献４、非特許文献２９、および非特許文献３０を参照されたい）（その全体がここに引用により援用される）が含まれる。

【0015】

血液の品質改善およびその有用性の拡大に成功したことが証明されているアプローチの１つは、酸素の枯渇および嫌気性条件下での保存によるものである。酸素枯渇条件下で血液を保存する利点の中には、ＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧのレベルの改善、ならびに溶血の低減がある。ビテンスキー（Ｂｉｔｅｎｓｋｙ）らの特許文献５、ビテンスキーらの特許文献６、およびビテンスキーの特許文献７（その全体がここに引用により援用される）は、酸素枯渇条件下での赤血球の保存に向けられたものである。ビテンスキーらの特許文献８は、血液保存添加剤溶液に向けられたものである（その全体がここに引用により援用される）。ビテンスキーらの特許文献６（‘３９６特許）（その全体がここに引用により援用される）は、酸素不透過性の外層、酸素透過性の赤血球（ＲＢＣ）適合性内層を含み、かつ内層と外層との間に配置された酸素スクラバーを有する、血液保存用の嫌気性保存バッグを開示している。

【0016】

酸素枯渇条件下での血液の保存は、従来の条件下で保存された血液と比較して微粒子レベルの減少、変形能の損失の減少、脂質およびタンパク質酸化の減少、ならびにより高い輸血後生存率をももたらし得る。非特許文献３１および非特許文献３２（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。嫌気的に保存されたＲＢＣは、自己輸血後のより高い２４時間インビボ回収率、より高い２，３－ＤＰＧおよびＡＴＰレベル、より低い溶血、ならびに代謝経路の有益なリモデリングをさらに提供する。非特許文献３３および非特許文献３４（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。

【0017】

本開示において、本発明者らは、酸素低減（ＯＲ：ｏｘｙｇｅｎ ｒｅｄｕｃｅｄ）または酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ：ｏｘｙｇｅｎ ａｎｄ ｃａｒｂｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｅｄ）の赤血球が、トロンボスポンジンへの接着を低減することによって、ＳＣＤ患者における血管閉塞を低減し得ることを実証する。加えて本発明者らは、ＯＲおよびＯＣＲ赤血球が、従来通りに保存された血液と比較して、ＳＣＤ患者由来の血漿の存在下での溶血を低減したことを実証する。

【0018】

本開示において、本発明者らは、ヒト血液を使用して以前に実証されたとおり、ラット由来のＯＲまたはＯＣＲ血液が、従来通りに保存された血液と比較して、保存中のＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧの改善を提供することを実証する。したがって、ＯＲまたはＯＣＲラットＲＢＣは、同様の微粒子の減少、変形能の改善、脂質およびタンパク質酸化の減少、ならびにより高い輸血後生存率を有すると予想される。

【0019】

ここで本発明者らは、ラットにおけるＯＲおよびＯＣＲ血液が、出血性外傷を処置するために輸血されたときに臨床予後における驚くべき改善を提供することを初めて実証する。ラット出血性ショック蘇生モデルを使用して、本発明者らは、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣが従来通りに保存された血液よりも器官損傷の低減を提供することを示す。加えて、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣは、より少量のｐＲＢＣを使用したショック状態の回復を提供する。最後に、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣは、出血性ショックを処置するために輸血されたときに、同じ保存期間の従来通りに保存されたｐＲＢＣと比較して、より迅速に血行動態を安定化した。

【0020】

ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣは、従来通りに保存された血液よりも死亡率および罹患率を低減させるための、失血をもたらす外傷の処置のための改善された方法を提供する。ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣは、肺および肝臓損傷のマーカーのレベル低減を含む、臓器不全の低減を提供する。ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣはさらに、血行動態機能を回復および安定化するために必要な血液量の減少を提供する。したがって、ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣは、出血性外傷を処置するときの輸血治療に必要とされるＲＢＣの体積の減少を提供し得る。ＯＲおよびＯＣＲの品質改善は、保存されたＲＢＣが酸素を送達する能力に対する以前に実証された改善に加えて、外傷に関連する器官損傷、罹患率、および死亡率の予想外の低減も提供する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0021】

【特許文献1】米国特許第４，７６９，３１８号

【特許文献2】米国特許第４，８８０，７８６号

【特許文献3】米国特許第６，４４７，９８７号

【特許文献4】米国特許第６，４１３，７１３号

【特許文献5】米国特許第５，６２４，７９４号

【特許文献6】米国特許第６，１６２，３９６号

【特許文献7】米国特許第５，４７６，７６４号

【特許文献8】米国特許第５，７８９，１５１号

【非特許文献】

【0022】

【非特許文献1】プラット（Ｐｌａｔ），Ｏ．，「炎症性疾患としての鎌状赤血球貧血（Ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ａｎｅｍｉａ ａｓ ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）」、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），１０６（３）：３３７－３３８（２０００）

【非特許文献2】ノートン（Ｎｏｒｔｏｎ）ら，「世界的健康傷害（Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ）」，Ｔｈｅ ＮＥＪＭ，３６８：１７２３－３０（２０１３）

【非特許文献3】フォックス（Ｆｏｘ）ら，「重篤な傷害患者の出血性ショックの治験に対するより早期のエンドポイントが必要である（Ｅａｒｌｉｅｒ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ａｒｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｓｈｏｃｋ Ｔｒｉａｌｓ Ａｍｏｎｇ Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ｉｎｊｕｒｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ）。」，ショック（Ｓｈｏｃｋ），４７：５６７－７３（２０１７）

【非特許文献4】ジムリング（Ｚｉｍｒｉｎｇ），「赤血球保存病変の評価において考慮すべき確立要因および理論的要因（Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｏ ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ）」，ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），１２５：２１８５－９０（２０１５）

【非特許文献5】チュー（Ｚｈｕ）ら，「赤血球からのアデノシン－５’－三リン酸放出障害は、赤血球の内皮細胞への接着を促進する：輸血後の低酸素血症のメカニズム（Ｉｍｐａｉｒｅｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ－５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅｉｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ：ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｈｙｐｏｘｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）」，クリティカル・ケア・メディシン（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ），３９：２４７８－８６（２０１１）

【非特許文献6】ワインバーグ（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ）ら，「外傷患者における赤血球年齢および輸血関連病理の相乗作用（Ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ａｇｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５１：８６７－７３（２０１１）

【非特許文献7】スピネラ（Ｓｐｉｎｅｌｌａ）ら，「血液製剤の保存期間は重篤な患者の予後に影響するか？（Ｄｏｅｓ ｔｈｅ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｆｆｅｃｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ？）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）５１：１６４４－５０（２０１１）

【非特許文献8】ローバック（Ｒｏｂａｃｋ）ら，「不十分な酸化窒素バイオアベイラビリティ：赤血球輸血の有害作用を説明する仮説（Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：ａ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｔｏ ｅｘｐｌａｉｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５１：８５９－６６（２０１１）

【非特許文献9】レイノルズ（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）ら，「輸血の問題点：異常なＳ－ニトロシル化の役割（Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｂｌｅｍ：ｒｏｌｅ ｏｆ ａｂｅｒｒａｎｔ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）５１：８５２－８（２０１１）

【非特許文献10】キム－シャピロ（Ｋｉｍ－Ｓｈａｐｉｒｏ）ら，「保存病変：赤血球崩壊の役割（Ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５１：８４４－５１（２０１１）

【非特許文献11】ジ（Ｊｙ）ら，「輸血合併症の潜在的メディエーターとしての保存赤血球中の微粒子（Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｓｔｏｒｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５１：８８６－９３（２０１１）

【非特許文献12】ホッド（Ｈｏｄ）ら，「より古い保存赤血球によるヒトボランティアの輸血は血管外溶血および非トランスフェリン結合鉄の循環を生じる（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗｉｔｈ ｏｌｄｅｒ，ｓｔｏｒｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｎｏｎ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ－ｂｏｕｎｄ ｉｒｏｎ）」，ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），１１８：６６７５－８２（２０１１）

【非特許文献13】フレーゲル（Ｆｌｅｇｅｌ）ら，「赤血球の保存延長は有害か？（Ｄｏｅｓ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｃａｕｓｅ ｈａｒｍ？）」，ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ）１６５：３－１６（２０１４）

【非特許文献14】レドリン（Ｒｅｄｌｉｎ）ら，「赤血球の保存期間は小児心臓手術におけるさまざまな臨床予後に関連する（Ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）」、トランスフュージョン・メディシン・アンド・ヘモセラピー（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）：ドイツ輸血医学および免疫血液学学会機関誌（ｏｆｆｉｚｉｅｌｌｅｓ Ｏｒｇａｎ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｓｍｅｄｉｚｉｎ ｕｎｄ Ｉｍｍｕｎｈａｍａｔｏｌｏｇｉｅ）４１：１４６－５１（２０１４）

【非特許文献15】ロジャーズ（Ｒｏｇｅｒｓ）ら，「赤血球輸血の保存期間およびクロストリジウム・ディフィシル感染：個人内比較（Ｓｔｏｒａｇｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ ｗｉｔｈｉｎ ｐｅｒｓｏｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）」，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ８９３３２（２０１４）

【非特許文献16】スピネラら，「保存赤血球の特性：免疫および血管反応性の理解（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｔｏｒｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）５１：８９４－９００（２０１１）

【非特許文献17】ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら，「赤血球ユニット保存の長さおよび心臓手術後のせん妄のリスク（Ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｕｎｉｔ ｓｔｏｒａｇｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｄｅｌｉｒｉｕｍ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）」，アネセシア・アンド・アナルゲシア（Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ），１１９：２４２－５０（２０１４）

【非特許文献18】ワン（Ｗａｎｇ）ら，「より古い保存血液の輸血は、肺炎の存在および重篤性に依存してイヌの予後を悪化させる（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｏｌｄｅｒ ｓｔｏｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｗｏｒｓｅｎｓ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｃａｎｉｎｅｓ ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５４：１７１２－２４（２０１４）

【非特許文献19】リウ（Ｌｉｕ）ら，「より古い保存赤血球によるより速いＮＯスカベンジのメカニズム（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｆａｓｔｅｒ ＮＯ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｂｙ ｏｌｄｅｒ ｓｔｏｒｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）」，レドックス・バイオロジー（Ｒｅｄｏｘ ｂｉｏｌｏｇｙ），２：２１１－９（２０１４）

【非特許文献20】プレスティア（Ｐｒｅｓｔｉａ）ら，「保存血液の輸血は、マウスにおけるグラム陰性病原体に対する生体防御を損なう（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔｏｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｈｏｓｔ ｄｅｆｅｎｓｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）５４：２８４２－５１（２０１４）

【非特許文献21】Ｄ’アレッサンドロ（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ）ら，「生化学およびオミクス技術から収集した赤血球保存病変の最新情報（Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎｓ，ａｓ ｇｌｅａｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｏｍｉｃｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５５：２０５－１９（２０１５）

【非特許文献22】ローバックら，「ＡＳ－１ ＲＢＣ保存のメタボロミクス（Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｏｆ ＡＳ－１ ＲＢＣｓ Ｓｔｏｒａｇｅ）」、トランスフュージョン・メディシン・レビュー（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｒｅｖｉｅｗｓ）（２０１４）

【非特許文献23】Ｄ’アレッサンドロら，「ルーチン保存後のＡＳ－５ＲＢＣ上清のメタボロミクス（Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｏｆ ＡＳ－５ＲＢＣｓ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒｏｕｔｉｎｅ ｓｔｏｒａｇｅ）」，ボックス・サンギニス（Ｖｏｘ ｓａｎｇｕｉｎｉｓ）（２０１４）

【非特許文献24】Ｄ’アレッサンドロら，「添加剤溶液－３における赤血球（ＲＢＣ）ユニットのルーチン保存：ＲＢＣメタボロームの包括的調査（Ｒｏｕｔｉｎｅ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ（ＲＢＣ）ｕｎｉｔｓ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ－３：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＢＣ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）５５：１１５５－６８（２０１５）

【非特許文献25】Ｄ’アレッサンドロら，「添加剤溶液－７における赤血球保存はエネルギーおよび酸化還元代謝を保存する：メタボロミクスのアプローチ（Ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ－７ ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ａｎｄ ｒｅｄｏｘ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）（２０１５）

【非特許文献26】ウィザー（Ｗｉｔｈｅｒ）ら，「赤血球のルーチン保存中の機能性アミノ酸残基におけるヘモグロビン酸化（Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｏｕｔｉｎｅ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）（２０１５）

【非特許文献27】Ｄ’アレッサンドロら，「添加剤溶液－３中で保存した赤血球におけるクエン酸代謝（Ｃｉｔｒａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｓｔｏｒｅｄ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ－３）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）（２０１６）

【非特許文献28】Ｄ’アレッサンドロら，「赤血球保存病変のオミクスマーカーおよび代謝連鎖（Ｏｍｉｃｓ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｎｋａｇｅ）」、ブラッド・トランスフュージョン（Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ）、１５：１３７－４４（２０１７）

【非特許文献29】チャプリン（Ｃｈａｐｌｉｎ）ら，「輸血のための血液細胞（Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）」，ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），５９：１１１８－２０（１９８２）

【非特許文献30】バレリ（Ｖａｌｅｒｉ）ら，「添加剤溶液（ＡＳ－１、ＡＳ－３、またはＡＳ－５）中で４度Ｃにて４２日間保存してから生化学的に改変し、凍結し、融解し、洗浄し、塩化ナトリウムおよびグルコース溶液中で４度Ｃにて２４時間保存したヒトＲＢＣの生存率、機能、および溶血（Ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＲＢＣｓ ｓｔｏｒｅｄ ａｔ ４ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＡＳ－１，ＡＳ－３，ｏｒ ＡＳ－５） ｆｏｒ ４２ ｄａｙｓ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ，ｆｒｏｚｅｎ，ｔｈａｗｅｄ，ｗａｓｈｅｄ，ａｎｄ ｓｔｏｒｅｄ ａｔ ４ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ ｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ ２４ ｈｏｕｒｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），４０：１３４１－５（２０００）

【非特許文献31】ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ）ら，「赤血球の嫌気性保存に対する添加剤溶液ｐＨおよび代謝活性化の影響（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐＨ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ ｏｎ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｃｅｌｌｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）４８：２０９６－２１０５（２００８）

【非特許文献32】ヨシダ，Ｔ．ら，「赤血球の嫌気性保存中の微粒子生成の減少（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）」，トランスフュージョン（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ），５２，８３Ａ（２０１２）

【非特許文献33】ライス（Ｒｅｉｓｚ）ら，「グリセルアルデヒド３－ホスフェートデヒドロゲナーゼの酸化的修飾は保存赤血球の代謝リプログラミングを制御する（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ ３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｓｔｏｒｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）」，ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），１２８：ｅ３２－４２（２０１６）

【非特許文献34】ヨシダら，「嫌気性条件下での赤血球の保存延長（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｕｎｄｅｒ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」，ボックス・サンギニス（Ｖｏｘ ｓａｎｇｕｉｎｉｓ）９２：２２－３１（２００７）

【発明の概要】

【0023】

本開示は、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液で必要な患者を処置する方法を提供し、かつ含み、必要な患者は炎症を有する。

【0024】

本開示は、鎌状赤血球症を有する患者に保存された酸素低減血液を提供することを含む、必要な鎌状赤血球患者における輸血を改善する方法を提供し、かつ含み、酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。

【0025】

本開示は、保存された酸素低減血液を必要な患者に提供することを含む、必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させる方法を提供し、かつ含み、酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有し、血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む。

【0026】

本開示は、鎌状赤血球症を有する患者に保存された酸素低減血液を提供することを含む、必要な患者において内皮細胞への赤血球の接着を減少させる方法を提供し、かつ含み、酸素低減血液は、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。

【0027】

本開示は、添付の図面を参照して提供される。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、従来通りに保存されたＲＢＣ（未処理；対照）、偽対照（ＳＣ：ｓｈａｍ ｃｏｎｔｒｏｌ）、酸素低減ＲＢＣ（Ｎ₂；ＯＲ）、ならびに酸素および二酸化炭素低減ＲＢＣ（ＣＯ₂；ＯＣＲ）におけるＡＴＰレベルを比較している。

【図2】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、従来通りに保存されたＲＢＣ（未処理；対照）、偽対照（ＳＣ）、酸素低減ＲＢＣ（Ｎ₂；ＯＲ）、ならびに酸素および二酸化炭素低減ＲＢＣ（ＣＯ₂；ＯＣＲ）の２，３－ＤＰＧレベルを比較している。

【図3】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、動物に輸血された対照、偽、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣのパーセント回収率の比較を示している。

【図4A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるヘマトクリットパーセントの比較を示している。ＢＬ（ベースライン（ｂａｓｅｌｉｎｅ））は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図4B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるヘマトクリットパーセントの比較を示している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図5A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における平均動脈圧（ＭＡＰ：ｍｅａｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の比較を提供している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図5B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における平均動脈圧（ＭＡＰ）の比較を提供している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図6A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１０、２０、３０、４５、および６０分後の蘇生中に動物に提供された血液量パーセントの比較を提供している。１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣを比較している。

【図6B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１０、２０、３０、４５、および６０分後の蘇生中に動物に提供された血液量パーセントの比較を提供している。３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣを比較している。

【図7A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における乳酸の量の比較を提供している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図7B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における乳酸の量の比較を提供している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図8A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるグルコースの量の比較を提供している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図8B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるグルコースの量の比較を提供している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック条件下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下の動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。

【図9A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＡＳＴの量の比較を提供している。

【図9B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＡＳＴの量の比較を提供している。

【図10A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＡＬＴの量の比較を提供している。

【図10B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＡＬＴの量の比較を提供している。

【図11A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における血清クレアチニンの量の比較を提供している。

【図11B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における血清クレアチニンの量の比較を提供している。

【図12A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における血中尿素窒素（ＢＵＮ：ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ）の量の比較を提供している。

【図12B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における血中尿素窒素（ＢＵＮ）の量の比較を提供している。

【図13A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物の肝臓におけるＣＸＣＬ１の量の比較を提供している。

【図13B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物の肝臓におけるＣＸＣＬ１の量の比較を提供している。

【図14A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物の脾臓におけるＣＸＣＬ１の量の比較を提供している。

【図14B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物の脾臓におけるＣＸＣＬ１の量の比較を提供している。

【図15A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物の肺におけるＣＸＣＬ１の量の比較を提供している。

【図15B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物の肺におけるＣＸＣＬ１の量の比較を提供している。

【図16A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ：ｕｒｉｎａｒｙ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｉｐｏｃａｌｉｎ）の量の比較を提供している。

【図16B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物における尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）の量の比較を提供している。

【図17A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＣＤ４５＋好中球のパーセンテージの比較を提供している。

【図17B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＣＤ４５＋好中球のパーセンテージの比較を提供している。

【図18A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、１週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＩＬ－６の量の比較を提供している。

【図18B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、３週間保存した対照、ＯＲ－ＲＢＣ、およびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるＩＬ－６の量の比較を提供している。

【図19A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、トロンボスポンジンへの赤血球の接着の比較を提供している。

【図19B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、トロンボスポンジンへの赤血球の接着の比較を提供している。

【図19C】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、トロンボスポンジンへの赤血球の接着の比較を提供している。

【図20A】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、従来通りに保存された赤血球または酸素低減して保存された赤血球の間の、トロンボスポンジンへの赤血球の接着の比較を提供している。

【図20B】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、従来通りに保存された赤血球または酸素低減して保存された赤血球の間の、トロンボスポンジンへの赤血球の接着の比較を提供している。

【図20C】本開示による例示的な実施形態の結果を示すグラフであり、従来通りに保存された赤血球または酸素低減して保存された赤血球の間の、トロンボスポンジンへの赤血球の接着の比較を提供している。

【図21】本開示による例示的な実施形態の結果を示す図であって、健常な鎌状赤血球血漿と共にインキュベートされた、従来通りに保存された赤血球、酸素低減して保存された赤血球、ならびに酸素および二酸化炭素低減して保存された赤血球における溶血の比較を提供している。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本明細書に記載される実施例は、本開示のいくつかの実施形態を例示するが、いかなる様式でも本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

【0030】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を出血性患者に提供することを提供し、かつ含む。加えてこの方法は、保存前および保存中に１５～２０％の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を出血性患者に提供することを提供する。加えてこの方法は、保存前および保存中に１０～１５％の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を出血性患者に提供することを提供する。加えてこの方法は、保存前および保存中に５～１０％の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を出血性患者に提供することを提供する。加えてこの方法は、保存前および保存中に３～５％の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を出血性患者に提供することを提供する。

【0031】

加えてこの方法は、出血性ショックを有する人への輸血のために、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供することを提供する。加えてこの方法は、出血性外傷を有する人への輸血のために、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供することを提供する。保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を、手術による外傷のリスクが増加した患者に輸血することを含む方法も含まれる。２０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供する方法は、１０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供することを含む。２０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供する方法は、５％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供することをさらに含む。２０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供する方法は、３％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を提供することをさらに含む。

【0032】

本開示の方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間に対する保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供し、かつ含む。加えてこの方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１５％以下の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。加えてこの方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１０％以下の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。この方法はさらに、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に５％以下の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。この方法はさらに、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に３％以下の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。加えてこの方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に３～５％の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。加えてこの方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に５～１０％の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。加えてこの方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１０～１５％の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。加えてこの方法は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１５～２０％の酸素飽和度を有する、外傷の処置のための酸素低減保存血液を提供することを提供する。

【0033】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを提供し、かつ含む。一態様では、外傷患者は頭部外傷、貫通創、鈍器外傷、転倒による傷害、または自動車事故による傷害を患う。別の態様では、外傷患者は出血性外傷患者である。さらに別の態様では、外傷患者は手術、貫通創、鈍器外傷、転倒による傷害、または自動車事故による傷害による出血性外傷患者である。

【0034】

本開示の一態様では、外傷患者または出血性外傷患者は、ＯＲおよびＯＣＲ保存血液を必要とする対象である。本開示の態様では、外傷患者は、輸血治療として１ユニット以上の血液を必要とする出血性外傷患者である。本開示の態様では、外傷患者は、輸血治療として２ユニット以上の血液を必要とする出血性外傷患者である。本開示の態様では、外傷患者は、輸血治療として３ユニット以上の血液を必要とする出血性外傷患者である。

【0035】

本開示の一態様では、外傷患者は出血性ショックの患者である。一態様では、外傷患者は頭部外傷、貫通創、鈍器外傷、転倒による傷害、または自動車事故による傷害による出血性ショック状態にある。本開示の態様では、出血性外傷患者は、クラスＩ出血を有する患者である。別の態様では、出血性外傷患者は、クラスＩＩ出血を有する患者である。別の態様では、出血性外傷患者は、クラスＩＩＩ出血を有する患者である。別の態様では、出血性外傷患者は、クラスＩＶ出血を有する患者である。本開示の一態様では、出血性外傷患者は、血液量の最大１５％を失う。別の態様では、出血性外傷患者は、血液量の１５～３０％を失う。別の態様では、出血性外傷患者は、血液量の３０～４０％を失う。さらに、出血性外傷患者は、４０％を超える血液量を失う。

【0036】

本開示は、平均動脈圧の低下、ヘマトクリットの低下、乳酸の増加、グルコースの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）の増加、血清クレアチニンの増加、および血中尿素窒素の増加からなる群から選択される１つまたは複数の徴候を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示の一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、平均動脈圧が低下した出血性外傷患者である。本開示は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示は、平均動脈圧の低下および乳酸の増加を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、および血中尿素窒素の増加を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、血清クレアチニンの増加、および血中尿素窒素の増加を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示は、乳酸の増加およびグルコースの増加を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示は、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）の増加、血清クレアチニンの増加、および血中尿素窒素の増加を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。

【0037】

別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、ヘマトクリットが減少した出血性外傷患者である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、乳酸が増加した出血性外傷患者である。さらに別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、グルコースが増加した出血性外傷患者である。さらなる態様では、出血性外傷患者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が増加している。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が増加した出血性外傷患者である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）が増加した出血性外傷患者である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、血清クレアチニンが増加した出血性外傷患者である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者は、血中尿素窒素が増加した出血性外傷患者である。

【0038】

本開示の一態様では、必要な患者の輸血治療で使用するためのＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有する。別の態様では、ＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、１０％以下の初期酸素飽和度を有する。別の態様では、ＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、５％以下の初期酸素飽和度を有する。別の態様では、ＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、３％以下の初期酸素飽和度を有する。

【0039】

本開示の一態様では、必要な患者の輸血治療で使用するためのＯＣＲ保存血液は、１０～４０ｍｍＨｇの初期ｐＣＯ₂（３７℃）を有する。別の態様では、ＯＣＲ保存血液は１０～３０ｍｍＨｇの初期ｐＣＯ₂を有する。別の態様では、ＯＣＲ保存血液は１０～２０ｍｍＨｇの初期ｐＣＯ₂を有する。別の態様では、ＯＣＲ保存血液は１０～１５ｍｍＨｇの初期ｐＣＯ₂を有する。さらに別の態様では、ＯＣＲ保存血液は１０ｍｍＨｇ未満の初期ｐＣＯ₂を有する。

【0040】

本開示の一態様では、必要な患者の輸血治療で使用するためのＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、２日未満保存される。一態様では、ＯＲおよびＯＣＲ保存血液は２０％以下の初期酸素飽和度を有し、７日未満保存される。別の態様では、２０％以下の初期酸素飽和度を有するＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、１４日未満保存される。別の態様では、酸素低減保存血液は２０％以下の初期酸素飽和度を有し、２１日未満保存される。別の態様では、必要な患者の輸血治療で使用するための酸素低減保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、２８日未満保存される。別の態様では、酸素低減保存血液は２０％以下の初期酸素飽和度を有し、３５日未満保存される。別の態様では、酸素低減保存血液は２０％以下の初期酸素飽和度を有し、４２日未満保存される。別の態様では、酸素低減保存血液は２０％以下の初期酸素飽和度を有し、４５日未満保存される。本開示の一態様では、ＯＲおよびＯＣＲ保存血液は、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。

【0041】

必要な患者の輸血治療に使用するために好適な血液は、抗凝固剤を有する酸素低減保存血液を含む。本開示の一態様では、酸素低減保存血液を生成するために酸素低減赤血球が最大３週間保存される。別の態様では、酸素低減保存血液は通常、添加剤溶液をさらに含む。本開示による好適な添加剤溶液としては、ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＡＳ－７、ＥＳＯＬ－５、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、ＯＦＡＳ３、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一態様では、添加剤溶液は成分分離時に添加される。一態様では、添加剤溶液はＡＳ－１である。別の態様では、添加剤溶液はＡＳ－３である。他の態様では、添加剤溶液はＳＡＧＭである。

【0042】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な出血性外傷患者の平均動脈圧（ＭＡＰ）を増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、平均動脈圧は２０～６０％増加する。別の態様では、平均動脈圧は３０～６０％増加する。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は３０～５０％増加する。さらに別の態様では、平均動脈圧は３０～６０％増加する。さらなる態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は、３０～４０％増加する。一態様では、平均動脈圧は、従来通りに保存された血液を輸血された患者の平均動脈圧よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％増加する。

【0043】

本開示の一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている患者の平均動脈圧は、少なくとも１．５倍増加する。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも２倍増加する。さらなる態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている患者の平均動脈圧は、１～２倍増加する。本開示の一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも１０ｍｍＨｇ、少なくとも２０ｍｍＨｇ、少なくとも３０ｍｍＨｇ、少なくとも４０ｍｍＨｇ、少なくとも５０ｍｍＨｇ、または少なくとも６０ｍｍＨｇ増加する。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は、２０～５０ｍｍＨｇ増加する。さらなる態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている患者の平均動脈圧は、３０～５０ｍｍＨｇ増加する。

【0044】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者の平均動脈圧を７０～１１０ｍｍＨｇに増加させることを提供し、かつ含む。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも７０ｍｍＨｇまで増加する。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血治療を受けている外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも８０ｍｍＨｇまで増加する。さらに別の態様では、平均動脈圧は少なくとも９０ｍｍＨｇまで増加する。さらなる態様では、平均動脈圧は少なくとも１００ｍｍＨｇまで増加する。本開示の一態様では、必要な対象における平均動脈圧は、輸血後少なくとも１時間は７０～１１０ｍｍＨｇのままである。別の態様では、平均動脈圧は、輸血後少なくとも２時間は７０～１１０ｍｍＨｇのままである。さらに別の態様では、平均動脈圧は、輸血後少なくとも３時間は７０～１０５ｍｍＨｇのままである。別の態様では、平均動脈圧は、輸血後少なくとも４時間は７０～１１０ｍｍＨｇのままである。別の態様では、平均動脈圧は、輸血後少なくとも５時間は７０～１１０ｍｍＨｇのままである。

【0045】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者における平均動脈圧を従来通りの保存血液を輸血された患者の平均動脈圧よりも速い速度で増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液を輸血された患者の平均動脈圧は、従来通りに保存された血液と比較して半分の時間で正常な生理学的パラメータ内に回復する。

【0046】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な出血性外傷患者の輸血に必要な保存血液の量を低減することを提供し、かつ含む。一態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも１０～９０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも１０～３０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも２０～５０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも２０～８０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも３０～８０％少ない。さらに別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも４０～８５％少ない。さらなる態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも５０～９０％少ない。

【0047】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な出血性外傷患者の輸血に必要な保存血液の量を少なくとも１０％低減することを提供し、かつ含む。一態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも少なくとも２０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも少なくとも３０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも少なくとも４０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも少なくとも５０％少ない。さらに別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも少なくとも６０％少ない。別の態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも少なくとも７０％少ない。さらなる態様では、輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも約１０～２０％、約２０～３０％、約３０～４０％、約４０～５０％、約５０～６０％、約６０～７０％、約７０～８０％、約８０～９０％、または約９０～９５％少ない。別の態様では、輸血治療が必要な患者の輸血に必要なＯＲ保存血液の量は、必要な従来通りの保存血液の量よりも１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％少ない。

【0048】

乳酸クリアランスは、出血性ショックからの蘇生に対するバイオマーカーである。ハシュミ（Ｈａｓｈｍｉ）ら，「老年期外傷患者の死亡率の予測因子：系統的再評価およびメタ分析（Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ）」，ジャーナル・オブ・トラウマ・アンド・アキュート・ケア・サージェリー（Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｃａｒｅ ｓｕｒｇｅｒｙ），７６：８９４－９０１（２０１４）；レニエ（Ｒｅｇｎｉｅｒ）ら，「外傷患者における血中乳酸および乳酸クリアランスの予後的重要性（Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌａｃｔａｔｅ ａｎｄ ｌａｃｔａｔｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ）」，麻酔学（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ），１１７：１２７６－８８（２０１２）；およびチャン（Ｚｈａｎｇ）ら，「乳酸クリアランスは重症患者のあらゆる原因による死亡率の予測に対する有用なバイオマーカーである：系統的再評価およびメタ分析（Ｌａｃｔａｔｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｓ ａ ｕｓｅｆｕｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌ－ｃａｕｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ）」，クリティカル・ケア・メディシン（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ），４２：２１１８－２５（２０１４）（「チャン２０１４」）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。乳酸クリアランスの臨床値は、敗血症性ショックを有する患者および明らかな循環性ショックを有さない重篤な患者の予後を予測するのに有用である。乳酸の上昇は、有害な臨床予後の指標であり、その迅速なクリアランスは、異種ＩＣＵまたはＥＤ患者集団における予後の改善と普遍的に関連する。チャン２０１４を参照されたい。従来のＲＢＣと比較して、ＯＲ－ＲＢＣで蘇生された動物における乳酸レベルが減少することは、ＯＲ ＲＢＣによる蘇生が患者の臨床予後を有意に改善し得るという概念を支持する。図７Ａおよび図７Ｂを参照されたい。

【0049】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減（ＯＲ）保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、乳酸レベルは１０～９０％低減する。一態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを１０～５０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを２０～４０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを５０～９０％低減する。さらに別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを６０～９０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、または８０～９０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルを少なくとも１０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを少なくとも２０％低減する。さらなる態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルを少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減する。

【0050】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の上昇した乳酸レベルを約０．５～約２．５ｍｍｏｌ／Ｌに低減することを提供し、かつ含む。一態様では、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルは、約０．９～約２ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。一態様では、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルは、約０．９～約１．７ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。別の態様では、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルは、約１．４～約２．４ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、約１．７～約２．５ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。さらに別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、約２．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。さらなる態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、約２．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、約１．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、約１．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。さらに別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、約０．５～約１．０ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。

【0051】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者の上昇した乳酸レベルを０．５～２．５ｍｍｏｌ／Ｌに低減することを提供し、かつ含む。一態様では、輸血治療が必要な患者の乳酸レベルは、０．９～２ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。一態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、０．９～１．７ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、１．４～２．４ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、１．７～２．５ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、０．５～１ｍｍｏｌ／Ｌに低減される。

【0052】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な出血性外傷患者の上昇した乳酸レベルを４ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減することを提供し、かつ含む。一態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、３ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。さらに別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、患者の乳酸レベルは２．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、２ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、２ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、１．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様では、輸血治療が必要な外傷患者の乳酸レベルは、１ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。

【0053】

血糖値も、いくつかの疾患パターン、特に外傷患者の予後に対する予測因子であることが知られている。外傷患者は、他の重篤な患者よりも高血糖のために予後不良になりやすい。クロイツィガー（Ｋｒｅｕｔｚｉｇｅｒ）ら，「入院時の血糖が複数の外傷患者の出血性ショックを予測した（Ａｄｍｉｓｓｉｏｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ）」、インジュリー（Ｉｎｊｕｒｙ）、４６：１５－２０（２０１５）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。早期高血糖と外傷患者との関係を評価する研究では、３つの可能なカットオフ、すなわちグルコース≧１１０ｍｇ／ｄＬ、グルコース≧１５０ｍｇ／ｄＬ、およびグルコース≧２００ｍｇ／ｄＬにて早期高血糖が検査された。レアード（Ｌａｉｒｄ）ら，「外傷患者の死亡率に対する早期高血糖の関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｔｏ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ）」，ジャーナル・オブ・トラウマ（Ｊ Ｔｒａｕｍａ），５６：１０５８－６２（２００４）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。≧２００ｍｇ／ｄＬのグルコースレベルは、傷害特性とは無関係に、外傷患者における有意に高い感染および死亡率と関連する。このことは、≧１１０ｍｇ／ｄＬまたは≧１５０ｍｇ／ｄＬのカットオフでは当てはまらなかった。従来のＲＢＣと比較して、ＯＲ－ＲＢＣおよびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生された動物におけるグルコースレベルが減少することは、ＯＲ－ＲＢＣでの蘇生が患者の臨床予後を有意に改善し得るという概念を支持するものである。図８Ａおよび図８Ｂを参照されたい。

【0054】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減（ＯＲ）保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のグルコースを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、グルコースは、従来の条件下で保存された血液の輸血と比較して１０～９０％低減される。一態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、従来の条件下で保存された血液の輸血と比較して、グルコースを１０～５０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、従来の条件下で保存された血液の輸血と比較して、グルコースを２０～４０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、従来の条件下で保存された血液の輸血と比較して、グルコースを５０～９０％低減する。さらに別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、グルコースを６０～９０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、従来の条件下で保存された血液の輸血と比較して、グルコースを１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、または８０～９０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、従来の条件下で保存された血液の輸血と比較して、グルコースを少なくとも１０％低減する。別の態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、グルコースを少なくとも２０％低減する。さらなる態様では、ＯＲ保存血液による輸血は、グルコースを少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減する。

【0055】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のグルコースレベルを約７０～約１２０ｍｇ／ｄＬに低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、約７０～約１１０ｍｇ／ｄＬである。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、約７０～約１００ｍｇ／ｄＬである。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の外傷患者のグルコースは、約９０～約１２０ｍｇ／ｄＬである。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の外傷患者のグルコースは、約９０～約１００ｍｇ／ｄＬである。

【0056】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のグルコースレベルを７０～１２０ｍｇ／ｄＬに低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、７０～１１０ｍｇ／ｄＬである。別の態様では、患者のグルコースは７０～１００ｍｇ／ｄＬである。別の態様では、患者のグルコースは９０～１２０ｍｇ／ｄＬである。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、９０～１００ｍｇ／ｄＬである。

【0057】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のグルコースレベルを１２０ｍｇ／ｄＬ未満に低減することを提供し、かつ含む。さらなる態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、１１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である。さらに別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、１００ｍｇ／ｄＬ未満である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、２００ｍｇ／ｄＬ未満である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、９０ｍｇ／ｄＬ未満である。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の患者のグルコースは、８０ｍｇ／ｄＬ未満である。

【0058】

本開示の一態様では、患者は、既存の状態または基礎状態に基づき、輸血治療による合併症のリスクが増している。一態様では、患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸入、感染による全身性炎症などの慢性肺閉塞性疾患、凝固障害、および自己免疫疾患からなる群から選択される既存の状態または基礎状態を有する。別の態様では、患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸入、および感染による全身性炎症などの慢性肺閉塞性疾患、凝固障害、および自己免疫疾患からなる群から選択される１つまたは複数の既存の状態または基礎状態を有する。別の態様では、患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸入、感染による全身性炎症などの慢性肺閉塞性疾患、凝固障害、および自己免疫疾患からなる群から選択される２つ以上の既存の状態または基礎状態を有する。別の態様では、患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸入、感染による全身性炎症などの慢性肺閉塞性疾患、凝固障害、および自己免疫疾患からなる群から選択される３つ以上の既存の状態または基礎状態を有する。

【0059】

出血性ショックの際に、患者は、肝臓の損傷もしくは不全、腎臓の損傷もしくは不全、肺の損傷もしくは不全、またはそれらの組み合わせを含む有害事象を経験する。本開示は、肝臓の損傷もしくは不全、腎臓の損傷もしくは不全、または肺の損傷もしくは不全からなる群から選択される１つ以上の有害事象を示す、ＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣによる輸血治療が必要な患者を提供し、かつ含む。本開示は、肝臓の損傷もしくは不全、腎臓の損傷もしくは不全、または肺の損傷もしくは不全からなる群から選択される２つ以上の有害事象を示す、必要な患者を提供し、かつ含む。

【0060】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を、輸血治療が必要な外傷患者に提供することを含む、外傷患者における有害事象を低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも５％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも６０％低減される。別の態様では、有害事象は少なくとも７０％低減される。別の態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、少なくとも８０％低減される。別の態様では、有害事象は少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。一態様では、ＯＲまたはＯＣＲ血液による輸血治療後の有害事象は、肝臓の傷害または損傷である。別の態様では、有害事象は肺の傷害または損傷である。さらに別の態様では、有害事象は腎臓の傷害または損傷である。さらなる態様では、有害事象は肝臓傷害、肺傷害、腎臓傷害、またはそれらの組み合わせである。

【0061】

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を含むがこれらに限定されない肝臓酵素のレベルの上昇は、何らかの形態の肝臓の損傷、ショック、または傷害を意味する。本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、外傷患者の肝臓酵素の上昇したレベルを低減することを提供し、かつ含む。

【0062】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＡＳＴレベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＡＳＴレベルは少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0063】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＡＳＴレベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは３～４倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは４～１０倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＡＳＴレベルは、２～５倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して１０～５０倍低減される。

【0064】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＡＳＴレベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＡＳＴレベルは少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも１０倍低減される。さらなる態様では、ＡＳＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも５０倍低減される。

【0065】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＡＬＴレベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳ ＡＬＴ Ｔレベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＡＬＴレベルは少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0066】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＡＬＴレベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して４～１０倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＡＬＴレベルは２～５倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して１０～５０倍低減される。

【0067】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＡＬＴレベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０倍低減される。さらなる態様では、ＡＬＴレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＬＴレベルと比較して少なくとも５０倍低減される。

【0068】

出血性外傷の際およびその後の腎機能のマーカーとしては、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）、血清クレアチニン、および血中尿素窒素（ＢＵＮ）が挙げられる。ツリープラサーツク（Ｔｒｅｅｐｒａｓｅｒｔｓｕｋ）ら，「尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン：ＡＫＩ易発性状態の入院硬変患者における急性腎臓傷害（ＡＫＩ）に対する診断および予後マーカー（Ｕｒｉｎｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｉｐｏｃａｌｉｎ：ａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ（ＡＫＩ）ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＫＩ－ｐｒｏｎｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」，ＢＭＣガストロエンテロロジー（ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ）１５：１４０（２０１５）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。げっ歯類からヒトまでの範囲のいくつかの種からのＡＫＩモデルにおいて行われた１５０を超える個別の研究において報告された遺伝子発現分析は、ＮＧＡＬ遺伝子が、虚血または腎毒性傷害の直後の腎臓において最も劇的にアップレギュレートされる遺伝子の１つであることを一貫して明らかにした。シッチア（Ｃｉｃｃｉａ）ら，「小児急性腎臓傷害：有病率、影響、および管理の課題（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｉｍｐａｃｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）」，インターナショナル・ジャーナル・オブ・ネフロロジー・アンド・レノバスキュラー・ディジーズ（Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｒｅｎｏｖａｓｃ Ｄｉｓ），１０：７７－８４（２０１７）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。同様に、血清クレアチニンレベルは、年齢、人種、および身体サイズに依存して変動し得るが、クレアチニンレベルの上昇は腎臓損傷を示す。女性では１．２を超えるクレアチニンレベル、男性では１．４を超えるクレアチニンレベルが、腎臓損傷の初期徴候であり得る。血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加は、腎疾患または腎不全、ならびに鬱血性心不全、ショック、および消化管の出血に関連して見られる。ＢＵＮレベルが１００ｍｇ／ｄＬより高いとき、それは重度の腎臓損傷を示す。ＢＵＮレベルの低下も懸念される事項であり、体液過剰、外傷、手術、オピオイド、栄養不良、およびタンパク質同化ステロイドの使用を示し得る。パガナ（Ｐａｇａｎａ），「モスビー看護のための診断・検査マニュアル（Ｍｏｓｂｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ）」，セントルイス・モスビー社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ Ｍｏｓｂｙ，Ｉｎｃ．）（１９９８）、およびゴーダ（Ｇｏｗｄａ）ら，「腎機能試験のマーカー（Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ）」，ノース・アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・サイエンス（Ｎ Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．）２（４）：１７０－１７３（２０１０）（その全体がここに引用により援用される）を参照されたい。本開示によって提供されるとおり、従来のＲＢＣと比較したときの、ＯＲ－ＲＢＣおよびＯＣＲ－ＲＢＣで蘇生させた動物におけるｕ－ＮＧＡＬ（図１６Ａおよび図１６Ｂ）、血清クレアチニン（図１１Ａおよび図１１Ｂ）、およびＢＵＮ（図１２Ａおよび図１２Ｂ）レベルの減少は、ＯＲ－ＲＢＣでの蘇生が患者の臨床予後を有意に改善し得ることを示すものである。

【0069】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは少なくとも３０％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0070】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を１．５～１０倍患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して、２～３倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、４～１０倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して、２～５倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して１０～５０倍低減される。

【0071】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を少なくとも１．５倍患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のｕ－ＮＧＡＬレベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは少なくとも９倍低減される。別の態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは少なくとも１０倍低減される。さらなる態様では、ｕ－ＮＧＡＬレベルは少なくとも５０倍低減される。

【0072】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の血清クレアチニンレベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0073】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の血清クレアチニンレベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して４～１０倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して１０～５０倍低減される。

【0074】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の血清クレアチニンレベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＡＳＴレベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0075】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の血清クレアチニンレベルを０．５～１．５ｍｇ／ｄＬに低減することを提供し、かつ含む。一態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルに対して０．５～１ｍｇ／ｄＬに低減される。一態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルに対して０．８～１ｍｇ／ｄＬに低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルに対して０．７～１．５ｍｇ／ｄＬに低減される。

【0076】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者の血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄＬ未満に低減することを提供し、かつ含む。一態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルに対して１．４ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。一態様では、血清クレアチニンレベルは１ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。別の態様では、血清クレアチニンレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者の血清クレアチニンレベルに対して０．８ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。

【0077】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、患者のＢＵＮレベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0078】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、患者のＢＵＮレベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは３～４倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して４～１０倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して１０～１００倍低減される。

【0079】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、患者のＢＵＮレベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＢＵＮレベルは少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＢＵＮレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＢＵＮレベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0080】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、患者のＣＤ４５＋好中球のパーセンテージを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0081】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＣＤ４５＋好中球のパーセンテージを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して４～１０倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して１０～５０倍低減される。

【0082】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を外傷患者に提供することを含む、輸血治療が必要な外傷患者のＣＤ４５＋好中球のパーセンテージを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＤ４５＋好中球レベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0083】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＣＸＣＬ１レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0084】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、患者のＣＸＣＬ１レベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して４～１０倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して１０～１００倍低減される。

【0085】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、患者のＣＸＣＬ１レベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ１レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ１レベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0086】

試験の感度によって制限されるが、健常な患者は通常、５×１０^-12グラム／リットル（ピクトグラム／リットルまたはｐｇ／Ｌ）未満のＩＬ－６レベルを有する。本開示において、必要な患者は、少なくとも５ｐｇ／ＬのＩＬ－６レベルを有する。別の態様では、患者は少なくとも１０ｐｇ／Ｌ、２０ｐｇ／Ｌ、４０ｐｇ／Ｌ、６０ｐｇ／Ｌ、８０ｐｇ／Ｌ、１００ｐｇ／Ｌ、または１５０ｐｇ／ＬのＩＬ－６レベルを有する。さらに別の態様では、必要な患者は１０～５０ｐｇ／Ｌ、５０～１００ｍｇ／Ｌ、１００～２００ｍｇ／Ｌ、または１０～２００ｍｇ／ＬのＩＬ－６レベルを有する。本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＩＬ－６レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0087】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、患者のＩＬ－６レベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは４～１０倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して１０～１００倍低減される。

【0088】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、患者のＩＬ－６レベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＩＬ－６レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0089】

本開示の一態様では、必要な患者とは敗血症を有する患者である。

【0090】

本開示の一態様では、必要な患者とは炎症を有する患者である。別の態様では、患者は全身性炎症を有する。別の態様では、患者は慢性炎症を有する。別の態様では、患者は急性炎症を有する。

【0091】

本開示の一態様では、炎症を有する患者は、鎌状赤血球症を有する患者である。さらなる態様では、鎌状赤血球症を有する患者は、鎌状赤血球貧血を有する。別の態様では、鎌状赤血球症を有する患者は、鎌状赤血球クリーゼを有する。さらに別の態様では、患者はヘモグロビンＳＳ、ヘモグロビンＳＣ、ヘモグロビンＳＢ＋ベータサラセミア、ヘモグロビンＳＢ（ベータ－０）サラセミア、ヘモグロビンＳＤ、ヘモグロビンＳＥ、およびヘモグロビンＳＯからなる群から選択されるタイプの鎌状赤血球症を有する。

【0092】

本開示は、予め保存された酸素低減血液を鎌状赤血球症を有する患者に提供することを包む、必要な鎌状赤血球患者における血管閉塞エピソードを予防するかまたはその数を減少させる方法を提供し、この酸素低減血液は、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。一態様では、血管閉塞エピソードは、従来通りに保存された血液を受けている鎌状赤血球患者と比較して少なくとも１０％減少する。別の態様では、血管閉塞エピソードの数は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または５０週間の期間にわたって少なくとも１０％減少する。

【0093】

本開示は、必要な鎌状赤血球患者においてトロンボスポンジンを発現する内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを提供する。加えて本開示は、必要な患者において血管細胞接着分子－１（ＶＣＡＭ－１：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１）を発現する内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを提供する。さらに本開示は、必要な患者においてラミニンを発現する内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを提供する。一態様では、接着は、従来通りに保存された血液の接着と比較して少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％減少する。別の態様では、接着は、従来通りに保存された血液の接着と比較して１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、または８０～９０％減少する。

【0094】

本開示は、鎌状赤血球症を有する患者に予め保存された酸素低減血液を提供することを含む、必要な鎌状赤血球患者における輸血を改善する方法を提供し、酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。一態様では、患者は指炎（手足症候群）を有する。別の態様では、本開示の方法は、指炎の発生を低減することを提供する。別の態様では、指炎の発生は、従来通りに保存されたＲＢＣの輸血を受けている患者と比較して少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または８０％減少する。別の態様では、本開示は、従来通りに保存されたＲＢＣで処置された患者と比較して、患者における疼痛クリーゼの数を低減することを提供する。さらに別の態様では、本開示は、疲労、易刺激性、眩暈、呼吸困難、薄い皮膚色、黄疸、成長遅延、および思春期遅延からなる群から選択される貧血の合併症を低減することを提供する。別の態様では、本開示は、感染症の低減を提供する。さらに別の態様では、本開示は、感染症の予防を提供する。さらなる態様では、本開示は、脾臓損傷の低減を提供する。一態様では、脾臓損傷は脾臓血球貯留である。別の態様では、脾臓損傷は脾臓腫大である。さらなる態様では、本開示は、脳卒中を低減または予防することを提供する。

【0095】

本開示の一態様では、必要な患者とは発熱を有する患者である。別の態様では、必要な患者は少なくとも３８℃の発熱を有する。別の態様では、必要な患者は約３９、４０、４１、または４２℃の発熱を有する。別の態様では、患者は３８～４２℃の発熱を有する。別の態様では、必要な患者は発熱を有し、発熱を有さない患者と比較してｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ：ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）レベルが増加している。別の態様では、発熱を有する患者は、発熱を有さない患者と比較して、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、および顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ：ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが増加している。別の態様では、発熱を有する患者は、発熱を有さない患者と比較して、ＣＣＬ－５およびＣＸＣＬ－１０からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが低下している。

【0096】

本開示の一態様では、必要な患者とは発熱のリスクがある患者である。別の態様では、患者は３８～４２℃の発熱を有する。別の態様では、発熱のリスクがある、必要な患者は、健常な人と比較してｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルが増加している。別の態様では、必要な患者は、健常な人と比較して、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、および顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが増加している。別の態様では、必要な患者は、健常な患者と比較して、ＣＣＬ－５およびＣＸＣＬ－１０からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが低下している。

【0097】

試験の感度によって制限されるが、健常な患者は通常３ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有する。一態様では、必要な患者は少なくとも３ｍｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する。別の態様では、患者は少なくとも４ｍｇ／Ｌ、５ｍｇ／Ｌ、６ｍｇ／Ｌ、７ｍｇ／Ｌ、８ｍｇ／Ｌ、９ｍｇ／Ｌ、または１０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する。さらに別の態様では、必要な患者は３～５ｍｇ／Ｌ、３～１０ｍｇ／Ｌ、５～１０ｍｇ／Ｌ、または３～８ｍｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する。

【0098】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＣＲＰレベルを減少させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＲＰレベルは、健常な人の正常レベルまで回復する。一態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも５％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも１０％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは少なくとも２０％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも３０％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも４０％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも５０％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも６０％減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも７０％減少する。さらに別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも８０％減少する。さらなる態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも９０％減少する。さらなる態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％減少する。

【0099】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、必要な患者のＣＲＰレベルを１．５～１０倍減少させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して３～４倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは４～１０倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して６～９倍減少する。さらなる態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して２～５倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して１０～１００倍減少する。

【0100】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、必要な患者のＣＲＰレベルを少なくとも１．５倍減少させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも２倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも３倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも４倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは少なくとも５倍減少する。さらなる態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも６倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも７倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも８倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも９倍減少する。別の態様では、ＣＲＰレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＲＰレベルと比較して少なくとも１０倍減少する。

【0101】

試験の感度によって制限されるが、健常な患者は通常４０ピコグラム／リットル（ｐｇ／Ｌ）未満のＩＬ－８レベルを有する。ある態様では、必要な患者は少なくとも４０ｐｇ／ＬのＩＬ－８レベルを有する。別の態様では、患者は少なくとも５０ｐｇ／Ｌ、５ｐｇ／Ｌ、６ｐｇ／Ｌ、７ｐｇ／Ｌ、８ｐｇ／Ｌ、９ｐｇ／Ｌ、または１０ｐｇ／ＬのＩＬ－８レベルを有する。さらに別の態様では、必要な患者は３０～５０ｐｇ／Ｌ、４０～１００ｐｇ／Ｌ、５０～１００ｐｇ／Ｌ、または６０～２００ｐｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する。

【0102】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＩＬ－８レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－８レベルは、健常な人の正常レベルまで回復する。一態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0103】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、必要な患者のＩＬ－８レベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは４～１０倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して１０～１００倍低減される。

【0104】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、必要な患者のＩＬ－８レベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＩＬ－８レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－８レベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0105】

健常な人は、約２０ｐｇ／Ｌ未満のＩＬ－１０レベルを有する。クレイナー（Ｋｌｅｉｎｅｒ），Ｇら，「健常な対象の血清中のサイトカインレベル（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｕｍ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」メディエーターズ・オブ・インフラメーション（Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ），１－６（２０１３）を参照されたい。本開示において、必要な患者は、少なくとも１５ｐｇ／ＬのＩＬ－１０レベルを有する。別の態様では、患者は少なくとも２０ｐｇ／Ｌ、４０ｐｇ／Ｌ、５０ｐｇ／Ｌ、６０ｐｇ／Ｌ、８０ｐｇ／Ｌ、１００ｐｇ／Ｌ、または１５０ｐｇ／ＬのＩＬ－１０レベルを有する。さらに別の態様では、必要な患者は２０～５０ｐｇ／Ｌ、５０～１００ｍｇ／Ｌ、１００～２００ｍｇ／Ｌ、または１５～２００ｍｇ／ＬのＩＬ－１０レベルを有する。

【0106】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＩＬ－１０レベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－１０レベルは、健常な人の正常レベルまで回復する。一態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは少なくとも２０％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0107】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、必要な患者のＩＬ－１０レベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは４～１０倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して１０～１００倍低減される。

【0108】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、必要な患者のＩＬ－１０レベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、ＩＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＩＬ－１０レベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0109】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者のＧ－ＣＳＦレベルを低減することを提供し、かつ含む。一態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、健常な人の正常レベルまで回復する。一態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも５％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも１０％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは少なくとも２０％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも３０％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも４０％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも５０％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも６０％低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも７０％低減される。さらに別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも８０％低減される。さらなる態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも９０％低減される。さらなる態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％低減される。

【0110】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を患者に提供することを含む、患者のＧ－ＣＳＦレベルを１．５～１０倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して３～４倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは４～１０倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して６～９倍低減される。さらなる態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して２～５倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して１０～１００倍低減される。

【0111】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、必要な患者のＧ－ＣＳＦレベルを少なくとも１．５倍低減することを提供し、かつ含む。一態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも２倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも３倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも４倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは少なくとも５倍低減される。さらなる態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも６倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも７倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも８倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも９倍低減される。別の態様では、Ｇ－ＣＳＦレベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＧ－ＣＳＦレベルと比較して少なくとも１０倍低減される。

【0112】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素増加保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者においてＣＣＬ－５レベルを増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＣＬ－５レベルは、健常な人の正常レベルまで回復する。一態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも５％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも１０％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは少なくとも２０％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも３０％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも４０％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも５０％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも６０％増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも７０％増加する。さらに別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも８０％増加する。さらなる態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも９０％増加する。さらなる態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％増加する。

【0113】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素増加保存血液を患者に提供することを含む、必要な患者のＣＣＬ－５レベルを１．５～１０倍増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して３～４倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは４～１０倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して６～９倍増加する。さらなる態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して２～５倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して１０～１００倍増加する。

【0114】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素増加保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、必要な患者のＣＣＬ－５レベルを少なくとも１．５倍増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも２倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも３倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも４倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは少なくとも５倍増加する。さらなる態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも６倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも７倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも８倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも９倍増加する。別の態様では、ＣＣＬ－５レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＣＬ－５レベルと比較して少なくとも１０倍増加する。

【0115】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素増加保存血液を患者に提供することを含む、輸血治療が必要な患者においてＣＸＣＬ－１０レベルを増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、健常な人の正常レベルまで回復する。一態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも５％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも１０％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは少なくとも２０％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも３０％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも４０％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも５０％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも６０％増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも７０％増加する。さらに別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも８０％増加する。さらなる態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも９０％増加する。さらなる態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して、１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０～９５％増加する。

【0116】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素増加保存血液を患者に提供することを含む、必要な患者のＣＸＣＬ－１０レベルを１．５～１０倍増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して２～３倍低減される。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して３～４倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは４～１０倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して６～９倍増加する。さらなる態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して２～５倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して１０～１００倍増加する。

【0117】

本開示の方法は、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素増加保存血液を輸血治療が必要な患者に提供することを含む、必要な患者のＣＸＣＬ－１０レベルを少なくとも１．５倍増加させることを提供し、かつ含む。一態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも２倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも３倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも４倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは少なくとも５倍増加する。さらなる態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも６倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも７倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも８倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも９倍増加する。別の態様では、ＣＸＣＬ－１０レベルは、従来通りに保存された血液を輸血された患者のＣＸＣＬ－１０レベルと比較して少なくとも１０倍増加する。

【0118】

本明細書中で使用されるときの「より高い」、「より大きい」、または「増加した」という用語は、酸素低減して嫌気的に保存された血液の測定値が、他の点では同等に処理された従来通りに保存された血液の測定値と比較したときに、各比較測定条件について少なくとも２のサンプルサイズによって少なくとも１標準偏差大きいことを意味する。

【0119】

本明細書中で使用されるときの「低減する」、「低減した」、「より低い」、「減少した」、または「より少ない」という用語は、酸素低減して嫌気的に保存された血液の測定値が、他の点では同等に処理された正常酸素圧または高酸素の従来通りに保存された血液ＲＢＣの測定値と比較したときに、各比較測定条件について少なくとも５のサンプルサイズによって少なくとも１標準偏差低いことを意味する。

【0120】

本明細書中で使用されるときの「約」という用語は、±１０％を示す。

【0121】

本明細書中で使用されるときの「未満」という用語は、より少量および０より大きい量を示す。

【0122】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、およびそれらの活用形は、「含むが限定されない」を意味する。

【0123】

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、「含んで限定される」を意味する。

【0124】

「から本質的になる」という用語は、組成物、方法、または構造が追加の成分、工程、および／または部分を含み得るが、その追加の成分、工程、および／または部分が特許請求される組成物、方法、または構造の基本および新規の特徴を実質的に変更しない場合に限られることを意味する。

【0125】

本明細書中で使用されるときの単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別様を明らかに示さない限り、複数の言及を含む。たとえば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１つの化合物（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、その混合物を含む複数の化合物を含み得る。

【0126】

本明細書中で使用されるときの「血液」という用語は、全血、白血球除去ＲＢＣ、血小板除去ＲＢＣ、ならびに白血球および血小板除去ＲＢＣを示す。血液という用語はさらに、濃厚赤血球、血小板除去濃厚赤血球、白血球除去濃厚赤血球、ならびに白血球および血小板除去濃厚赤血球を含む。血液の温度は、収集プロセスの段階に依存して変化してもよく、最初に収集の時間および時点では正常体温の３７℃であるが、血液が患者の身体を離れるとすぐに約３０℃まで急速に低下し、さらにその後、未処理のときには約６時間で室温まで低下し、最終的に約４℃～６℃にて冷蔵される。インビボのヒト赤血球は動的状態にある。赤血球はヘモグロビンを含有し、これは身体全体に酸素を運び、血液に赤い色を与える鉄含有タンパク質である。赤血球から構成される血液量のパーセンテージは、ヘマトクリットと呼ばれる。本明細書中で使用されるとき、別様に限定されない限り、ＲＢＣは濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）も含む。濃厚赤血球は、当該技術分野において一般的に公知である遠心分離技術を用いて全血から調製される。本明細書中で使用されるとき、別様に示されない限り、ｐＲＢＣのヘマトクリットは約７０％である。本明細書中で使用されるとき、酸素低減保存ＲＢＣは、酸素および二酸化炭素が低減された保存ＲＢＣを含み得る。本明細書中で使用されるとき、酸素低減（ＯＲ）血液は、酸素および二酸化炭素（ＯＣＲ）低減血液を含み得る。

【0127】

本明細書中で使用されるときの「患者」および「対象」という用語は、輸血を必要とする人または動物を意味するために交換可能に使用される。

【0128】

本明細書中で使用されるときの「外傷」という用語は、失血、出血性外傷を含む。

【0129】

本明細書中で使用されるときの「出血性ショック」という用語は、循環血液量および／または酸素運搬能力の損失によってもたらされるショックである。出血性ショックは、特に失血、内出血（例、消化管出血）または外出血、および外傷（例、貫通性外傷または鈍的外傷）に関連する任意の状態から生じる。

【0130】

本明細書中で使用されるときの「有害事象」という用語は、出血性外傷患者における出血性ショックから生じる事象を含む。

【0131】

本明細書中で使用されるときの「傷害」、「損傷」、および「不全」という用語は、適切に機能しないか、または疾患もしくは傷害を有さない人もしくは動物において期待される通りに機能しない器官を示す。

【0132】

本明細書中で使用されるとき、「１ユニット」の血液とは、抗凝固剤を含む約４５０～５００ｍｌである。好適な抗凝固剤としては、クエン酸リン酸デキストロース溶液（ＣＰＤ：Ｃｉｔｒａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、クエン酸リン酸デキストロースアデニン（ＣＰＤＡ１：ｃｉｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｄｅｎｉｎｅ）、酸クエン酸デキストロース（ＡＣＤ：Ａｃｉｄ Ｃｉｔｒａｔｅ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、および抗凝固剤クエン酸デキストロース溶液溶液Ａ（ＡＣＤ－Ａ：Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｃｉｔｒａｔｅ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ）が挙げられる。

【0133】

本出願全体を通して、本開示のさまざまな態様は、範囲形式で提示されることがある。範囲形式での説明は、単に便宜および簡潔さのためのものであり、本開示の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、その範囲内のすべての可能な部分範囲および個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。たとえば、「１～６」などの範囲の記載は、その範囲内のたとえば「１～３」、「１～４」、「１～５」、「２～４」、「２～６」、「３～６」などの部分範囲、ならびに個々の数、たとえば１、２、３、４、５、および６などを具体的に開示したものとみなされるべきである。このことは、範囲の広さにかかわらず当てはまる。

【0134】

本明細書において数値範囲が示されるときは常に、示された範囲内の任意の引用される数（分数または整数）が含まれることを意味する。第１の指示数と第２の指示数との「範囲／間の範囲」、および第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲／の範囲」という語句は、本明細書中で交換可能に使用され、第１および第２の指示数ならびにそれらの間のすべての分数および整数を含むことを意味する。

【0135】

本明細書中で使用されるときの「方法」という用語は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、かつ少なくとも２日間保存された酸素低減保存血液を輸血が必要なヒト患者に提供することを含むがこれに限定されない、所与のタスクを達成するための方式、手段、技術、および手順を示す。

【0136】

本開示は、以下の実施形態を提供する。
実施形態１。必要な対象における低平均動脈圧を処置するための方法であり、出血性外傷から生じる低平均動脈圧を有する対象に、保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は２０％以下の初期酸素飽和度を有し、かつ保存期間中に２０％以下の酸素飽和度にて維持される。
実施形態２。必要な前記対象における前記平均動脈圧は、前記提供後に従来通りに保存された血液を受けている患者と比較して増加する、実施形態１に記載の方法。
実施形態３。前記出血性外傷は、手術、貫通創、鈍器外傷、転倒による傷害、および自動車事故による傷害からなる群から選択される、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態４。必要な前記対象における前記平均動脈圧の増加は、前記保存された酸素低減血液を受けていない対象における平均動脈圧の増加速度よりも速い速度である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５。必要な前記対象における前記平均動脈圧は、従来通りに保存された血液を輸血された患者の平均動脈圧と比較して、前記提供後に少なくとも２０％増加する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６。前記対象における前記平均動脈圧は、前記提供後少なくとも１時間にわたって前記少なくとも２０％増加したままである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８。必要な外傷患者における輸血に必要な血液の量を低減するための方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態９。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０。必要な外傷患者における出血性ショックを低減するための方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含み、前記外傷患者は前記提供前に０．５～２．５ｍｍｏｌ／Ｌの乳酸レベルを含み、前記出血性ショックは回復される。
実施形態１１。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２。輸血治療が必要な外傷患者における肝臓傷害を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態１３。前記外傷患者は、前記提供後に改善されたアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、またはそれらの組み合わせを有する、実施形態９に記載の方法。
実施形態１４。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５。輸血治療が必要な外傷患者における腎不全を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態１６。前記外傷患者は、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、血清クレアチニン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、またはそれらの組み合わせから選択される改善されたレベルを有する、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態１５または１６に記載の方法。
実施形態１８。輸血治療が必要な外傷患者における肺傷害を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態１９。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０。必要な外傷患者における乳酸を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態２１。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２。必要な外傷患者におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態２３。必要な外傷患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態２４。必要な外傷患者における血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態２５。必要な外傷患者における好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）を低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態２６。必要な外傷患者における血清クレアチニンを低減する方法であり、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を提供することを含む。
実施形態２７。前記血液は、酸素低減および二酸化炭素低減された保存血液である、実施形態２２～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８。低平均動脈圧の治療的適用のために、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を製造するためのドナー血液の使用。
実施形態２９。出血性外傷患者における有害事象を低減する治療的適用のために、保存前および保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を製造するためのドナー血液の使用であり、前記有害事象は肝臓傷害、肺不全、腎不全、および心不全を含む群から選択される。
実施形態３０。前記製造は、酸素および二酸化炭素低減血液を含む、実施形態２８または２９に記載の使用。
実施形態３１。保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液で必要な患者を処置する方法であり、必要な前記患者は炎症を有する。
実施形態３２。前記炎症は慢性または急性である、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３。前記炎症は全身性である、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３４。前記炎症は、外傷、感染、がん、凝固障害、または自己免疫に起因する、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５。前記患者は、さらに発熱を有するか、または発熱を発症するリスクがある、実施形態３１～３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６。前記発熱は少なくとも３８℃である、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７。前記患者は、増加したＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８。前記患者は、少なくとも２．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９。前記患者は、少なくとも３．０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０。前記患者は、３．０～１０ｍｇ／ＬのＣＲＰレベルを有する、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１。前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、および顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが増加している、実施形態３１～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２。前記患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍＬのＩＬ－６レベルを有する、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３。前記患者は、少なくとも２９ｐｇ／ｍＬのＩＬ－８レベルを有する、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４４。前記患者は、少なくとも１５ｐｇ／ｍＬのＩＬ－１０レベルを有する、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４５。前記患者は、少なくとも３５ｐｇ／ｍＬのＧ－ＣＳＦレベルを有する、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４６。前記患者は、発熱を有さない患者と比較して、ＣＣＬ５およびＣＸＣＬ１０からなる群から選択される１つまたは複数の炎症メディエーターのレベルが低下している、実施形態３１～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７。前記患者は、少なくとも３８０ｐｇ／ｍＬのＣＣＬ５レベルを有する、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８。前記患者は、少なくとも２７０ｐｇ／ｍＬのＣＸＣＬ１０レベルを有する、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４９。前記患者は肝臓損傷を有する、実施形態３１～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０。前記患者は肺損傷を有する、実施形態３１～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１。前記患者は脾臓損傷を有する、実施形態３１～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２。前記患者は腎臓損傷を有する、実施形態３１～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３。前記患者は骨損傷を有する、実施形態３１～５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４。前記処置は、従来通りに保存された血液で処置された患者と比較して、前記患者におけるトロンボスポンジンへの赤血球の接着を低減する、実施形態３１～５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５。前記トロンボスポンジンは少なくとも１０％低減される、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６。前記保存された酸素低減血液は、酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態３１～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７。必要な鎌状赤血球患者における輸血を改善する方法であり、保存された酸素低減血液を鎌状赤血球症を有する患者に提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。
実施形態５８。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球貧血である、実施形態５７に記載の方法。
実施形態５９。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球クリーゼである、実施形態５７に記載の方法。
実施形態６０。前記鎌状赤血球症は、ヘモグロビンＳＳ（ＨｂＳＳ）、ヘモグロビンＳＣ（ＨｂＳＣ）、ヘモグロビンＳベータサラセミア＋（ＨｂＳＢ＋）、ヘモグロビンＳ（ベータ－０）サラセミア（ＨｂＳＢ）、ヘモグロビンＳＤ（ＨｂＳＤ）、ヘモグロビンＳＥ（ＨｂＳＥ）、およびヘモグロビンＳＯ（ＨｂＳＯ）からなる群から選択される、実施形態５７に記載の方法。
実施形態６１。前記改善は、指炎（手足症候群）の発生数を、従来通りに保存された血液を受けている患者と比較して少なくとも１０％低減することを含む、実施形態５７～６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２。前記改善は、疼痛クリーゼの数を、従来通りに保存された血液で処置されることと比較して少なくとも１０％低減することを含む、実施形態５７～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３。前記改善は、疲労、易刺激性、眩暈、呼吸困難、薄い皮膚色、黄疸、成長遅延、および思春期遅延からなる群から選択される貧血による合併症を低減することを含む、実施形態５７～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４。前記改善は、感染症の発生を低減することを含む、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５。前記改善は、脾臓損傷を低減することを含む、実施形態５７～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６。前記脾臓損傷は脾臓血球貯留である、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７。前記脾臓損傷は脾臓腫大である、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６８。前記改善は、脳卒中を低減または予防することを含む、実施形態５７～６７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９。前記予め保存された酸素低減血液は、前記輸血後に従来通りに保存された血液と比較してより高い２４時間回収率を有する、実施形態５７～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０。前記予め保存された酸素低減血液は、従来通りに保存された血液と比較して増加した変形能を有する、実施形態５７～６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１。前記酸素低減血液は、従来通りに保存された血液と比較して、鎌状赤血球血漿の存在下にあるときに増加した変形能を有する、実施形態５７～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２。前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、実施形態５７～７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３。必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させる方法であり、必要な患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有し、前記血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む。
実施形態７４。必要な前記患者は鎌状赤血球症を有する、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５。必要な前記患者は炎症を有する、実施形態７３または７４に記載の方法。
実施形態７６。前記赤血球の接着を減少させることは、トロンボスポンジンを発現する内皮細胞に対するものである、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７。前記赤血球の接着を減少させることは、血管細胞接着分子－１（ＶＣＡＭ－１）を発現する内皮細胞に対するものである、実施形態７３～７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８。前記赤血球の接着を減少させることは、ラミニンを発現する内皮細胞に対するものである、実施形態７３～７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９。前記接着は、従来通りに保存された血液と比較して少なくとも１０％減少する、実施形態７６～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０。前記接着は、従来通りに保存された血液と比較して少なくとも２０％減少する、実施形態７６～７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１。前記接着は１０～５０％減少する、実施形態７６～８０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８２。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球貧血である、実施形態７３～８１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３。前記鎌状赤血球症は鎌状赤血球クリーゼである、実施形態７３～８１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４。前記鎌状赤血球症は、ヘモグロビンＳＳ（ＨｂＳＳ）、ヘモグロビンＳＣ（ＨｂＳＣ）、ヘモグロビンＳベータサラセミア＋（ＨｂＳＢ＋）、ヘモグロビンＳ（ベータ－０）サラセミア（ＨｂＳＢ）、ヘモグロビンＳＤ（ＨｂＳＤ）、ヘモグロビンＳＥ（ＨｂＳＥ）、およびヘモグロビンＳＯ（ＨｂＳＯ）からなる群から選択される、実施形態７３～８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５。前記酸素低減血液中の二酸化炭素を低減することをさらに含む、実施形態７３～８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６。必要な患者における内皮細胞への赤血球の接着を減少させる方法であり、鎌状赤血球症を有する患者に保存された酸素低減血液を提供することを含み、前記酸素低減血液は保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。
実施形態８７。鎌状赤血球症の処置に使用するための、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液。
実施形態８８。前記血液は酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態８７に記載の酸素低減血液。
実施形態８９。炎症の処置に使用するための、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液。
実施形態９０。前記血液は酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態８９に記載の酸素低減血液。
実施形態９１。血管閉塞エピソードの処置に使用するための２０％以下の酸素飽和度を含む保存された酸素低減血液であり、前記処置は、必要な患者における血管閉塞エピソードの数を減少させ、前記血管閉塞エピソードを減少させることは、内皮細胞への赤血球の接着を減少させることを含む。
実施形態９２。前記血液は酸素および二酸化炭素低減保存血液である、実施形態９１に記載の保存された酸素低減血液。
実施形態９３。必要な患者における炎症の処置のための、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液の使用。
実施形態９４。必要な患者における鎌状赤血球の処置のための、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液の使用。
実施形態９５。前記血液は酸素および二酸化炭素低減血液である、実施形態９４に記載の酸素低減血液の使用。
実施形態９６。実質的に示され記載された酸素低減血液の使用。
実施形態９７。実質的に示され記載された酸素および二酸化炭素低減血液の使用。
実施形態９８。保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する保存された酸素低減血液を含む酸素不透過性血液保存バッグと、フィルターと、ドリップチャンバーとを含むキット。
実施形態９９。輸血前に保存された酸素低減血液にガスを添加するためのデバイスをさらに含む、実施形態９８に記載のキット。
実施形態１００。前記保存された酸素低減血液を必要な患者に輸血するためのチューブをさらに含む、実施形態９８または９９に記載のキット。
実施形態１０１。必要な患者における鎌状赤血球症または炎症の処置のための、実施形態９８～１００のいずれか１つに記載のキットの使用。

【0137】

特定の実施形態を参照して本開示を説明したが、本開示の範囲から逸脱することなくさまざまな変更が行われてもよく、その要素を等価物で置き換えてもよいことが当業者には理解されよう。加えて、本開示の範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を本開示の教示に適合させるために多くの修正が行われてもよい。

【0138】

したがって、本開示は、本開示を実施するために企図された最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、本開示は、添付の請求項の範囲および思想に含まれるすべての実施形態を含むことが意図される。
〔実施例〕

【実施例1】

【0139】

血液の収集およびサンプル調製
合計１２～１４匹のラットから赤血球の各プールをＣＰ２Ｄ抗凝固剤中に収集する。プールした血液を新生児白血球除去フィルターを用いて白血球除去し、成分を分離し、ＲＢＣをＡＳ－３添加剤溶液中に保存する。合計２つのＲＢＣプールを収集する。各プールを次の４通りに分割する。未処理対照（Ｃ）、偽対照（ＳＣ）、酸素低減（ＯＲ）、ならびに酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）である。Ｃ、ＳＣ、ＯＲ、およびＯＣＲユニットに対して、８０ｍＬのＰＶＣ血液輸送バッグに移すことによってＲＢＣサブユニットを処理し、最終ＲＢＣ産物をガス交換プロセスによって作製する。Ｃを除くＲＢＣバッグに、滅菌フィルターを通して１００％Ｎ₂（ＯＲに対して）または９５％Ｎ₂／５％ＣＯ₂（ＯＣＲに対して）または空気（ＳＣ）を充填し、長辺を２～３ＲＰＭで穏やかに回転させる（Ｃを除く）。ＯＲおよびＯＣＲユニットについては、１０分後にフィルターを通してガスを除去し、その後のガス交換プロセスのために新鮮なガスを導入する。ＡＢＬ－９０コオキシメータ（ラジオメータ・コペンハーゲン（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ））によって測定されるときに５～１０％の目標％ＳＯ２が達成されるまで、このプロセスを５～８回繰り返す。ＳＣユニットをガス交換なしで６０分間回転させる。ＯＲおよびＯＣＲユニットはＮ₂充填キャニスター中で嫌気的に保存され、一方でＣおよびＳＣユニットは周囲空気中で保存される。すべてのユニットを４℃で３週間保存し、０または１、７、１４、２１、および２８日目にサンプリングする。２つのプールを調製して保存した。

【0140】

０、１、７、１４、２１、および２８日目に、ＡＴＰ、２，３－ＤＰＧ、および溶血分析を行う。図１に示すように、ＡＴＰレベルは、従来通りに保存された血液（対照）と比較して、２１日目のＯＲ血液、ならびに７、１４、２１、および２８日目のＯＣＲ血液においてより高い。加えてＯＲ血液は、対照と比較して２、７、および１４日目により高いレベルの２．３－ＤＰＧを有する。加えてＯＣＲ血液は、対照と比較して２、７、および１４日目により高いレベルの２，３－ＤＰＧを示す。図２を参照されたい。

【実施例2】

【0141】

酸素低減血液の回収率
３週間保存した少量（２００μＬ未満）の対照、ＯＲ、およびＯＣＲ血液をテクネチウム－９９ｍで標識する。動物に標識ＲＢＣ（２００ｕＬ未満）を輸血し、輸血２４時間後に生存する輸血ＲＢＣの割合を推定するために、循環放射能を２４時間まで定期的に測定する。図３に示すように、ＲＢＣを３週間保存したとき、対照ＲＢＣと比較して有意に多くのＯＲ－ＲＢＣおよびＯＣＲ－ＲＢＣが回収される。

【実施例3】

【0142】

出血性ショック蘇生のラットモデル
血液の収集およびサンプル調製。合計１２～１４匹のラットから赤血球の各プールをＣＰ２Ｄ抗凝固剤中に収集する。プールした血液を新生児白血球除去フィルターを用いて白血球除去し、成分を分離し、ＲＢＣをＡＳ－３添加剤溶液中に保存する。合計６つのＲＢＣプールを収集する。従来の保存（対照）のために２つのプールを調製する。２つのプールから酸素を枯渇させ（酸素低減；ＯＲ）、残りの２つの血液プールから酸素および二酸化炭素を枯渇させる（酸素および二酸化炭素低減；ＯＣＲ）。低減させる４つのプールの各々は、ＲＢＣを６００ｍＬのＰＶＣ血液輸送バッグに移すことによって処理し、最終ＲＢＣ産物をガス交換プロセスによって作製する。ＲＢＣバッグに、滅菌フィルターを通して１００％Ｎ₂（ＯＲに対して）または９５％Ｎ₂／５％ＣＯ₂（ＯＣＲに対して）を充填し、長辺を６０～９０ＲＰＭで穏やかに回転させる。１０分後にフィルターを通してガスを除去し、その後のガス交換プロセスのために新鮮なガスを導入する。ＡＢＬ－９０コオキシメータ（ラジオメータ・コペンハーゲン（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ））によって測定されるときに５～１０％の目標％ＳＯ２が達成されるまで、このプロセスを５～８回繰り返す。ＯＲおよびＯＣＲ血液をＮ₂充填キャニスター中で嫌気的に保存する。

【0143】

研究は、体重１５０～２００グラム（ｇ）のスプラーグドーリーラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）、ＭＡ）において行われる。簡単に説明すると、４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与することによって、動物を麻酔する。動物を加熱パッド上に仰臥位で配置して、深部体温を３７Ｃに維持する。動物を次のとおりに準備する。（ｉ）左頸静脈および左大腿動脈カテーテル留置、（ｉｉ）気管切開（ポリエチレン－９０チューブ）、ならびに（ｉｉｉ）右頸動脈を通じた左心室（ＬＶ：ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）コンダクタンスカテーテル導入。部屋の空気を使用して、１分当り５０～７０呼吸の呼吸速度および１０～１５ｃｍＨ２Ｏのピーク吸気圧にて動物を機械的に呼吸させる（ＴＯＰＯ人工呼吸器、ケント・サイエンティフィック（Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、トリントン（Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ）、ＣＴ）。器具使用の後、人工呼吸器に接続された気化器を使用して揮発性麻酔（１．５％／ｖｏｌイソフルラン、ドレーゲルヴェルク（Ｄｒａｇｅｒｗｅｒｋ）ＡＧ、リューベック（Ｌａｕｂｅｃｋ）、独国）を投与する。つま先をつまんで麻酔の深さを継続的に確認し、必要に応じて動物の不快感を防ぐためにイソフルランを０．１％／ｖｏｌ増加させた。

【0144】

１０分以内に大腿動脈カテーテルを介して動物の血液量（ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅ）の５０％（ＢＶ；体重の推定７％）を抜き取ることによって、麻酔した動物を出血させ、動物を血液量減少性ショック状態にする。この血液量減少性ショック状態を３０分間維持する。６０分間の蘇生期間中に平均動脈圧（ＭＡＰ）がベースラインの９０％で安定するまで、大腿動脈を介して３００マイクロリットル毎分（μＬ／分）の予め保存したＲＢＣを輸血することによって、蘇生を実施する。この期間中の１０、２０、３０、４５、および６０分に、大腿動脈カテーテル（パワーラブ（ＰｏｗｅｒＬａｂ）、ＡＤインスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）、ＣＯ）からＭＡＰおよび心拍数（ＨＲ：ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ）を得る。６０分後に、ヘパリン処置毛細管チューブの遠心分離によってヘマトクリット（Ｈｃｔ：ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ）を測定する。ＡＢＬ９０コオキシメータ（ラジオメータ・コペンハーゲン（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ））によって、ヘモグロビン（Ｈｂ：Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、乳酸、グルコース、Ｋ＋、Ｎａ＋、ｐＨ、動脈血ガスを定める。心機能および全身の値の指標（ＭＡＰ、ＨＲ、Ｈｃｔ、Ｈｂ、および血液ガス）を、ベースライン（ＢＬ）、ショック中、ならびに蘇生後１０（早期Ｒ）、２０、３０、４５、および６０分（後期Ｒ）においてモニタする。実験終了時に動物を安楽死させる。

【実施例4】

【0145】

出血性ショックのラットモデルにおけるヘマトクリット分析
血液量減少性ショックが誘発された後、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）は約３０～４０％低減される。１週間保存された従来の血液、ＯＲ血液、またはＯＣＲ血液を提供することによって、ヘマトクリットを正常レベルに回復させることができる。図４Ａを参照されたい。しかし図４Ｂに示すように、蘇生の１０分後（早期Ｒ）に、１週間保存されたＯＲ血液は対照およびＯＣＲ血液と比較して増加したヘマトクリットパーセントを示す。ＯＲ血液のヘマトクリットパーセントは、蘇生の６０分後（後期Ｒ）にも対照と比較して改善されたままである。

【実施例5】

【0146】

酸素低減血液による平均動脈圧の変化
大腿動脈カテーテル（パワーラブ（ＰｏｗｅｒＬａｂ）、ＡＤインスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）、ＣＯ）から平均動脈圧（ＭＡＰ）を得る。図５Ａに示すように、ベースラインＭＡＰは８０～１１０ｍｍＨｇである。ＭＡＰは出血性ショック中に２０～６０ｍｍＨｇに低減される。１週間保存したＯＲおよびＯＣＲ血液による動物の蘇生は、ＭＡＰをそれぞれ約８０ｍｍＨｇおよび９０ｍｍＨｇに増加させる。図５Ｂに示すように、ＯＲ血液による蘇生は、１０分後に対照と比較してＭＡＰを正常範囲に回復させることができる。対照およびＯＣＲ保存血液は、蘇生の６０分後にＭＡＰを正常範囲に回復させることができる。従来通りに保存されたＲＢＣ（対照）によって蘇生および血行動態の保存を行うために必要とされる血液量は、必要とされるＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣよりも多かった。図６Ａおよび図６Ｂを参照されたい。

【実施例6】

【0147】

出血性ショックに対する代謝反応
動物における出血性ショックは、乳酸レベルを約２ｍｍｏｌ／Ｌから約８～１４ｍｍｏｌ／Ｌに増加させる。１週間保存したＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣによる蘇生は、蘇生のわずか１０分後に乳酸レベルを正常レベル近くまで低減させる。図７Ａを参照されたい。対照血液で蘇生させた動物の乳酸レベルは、出血性ショックの動物の乳酸レベルと同様である。対照、ＯＲ、およびＯＣＲ ＲＢＣで６０分間処置した動物は、同様の乳酸レベルを示す。図７Ｂに示すように、３週間保存したＯＲ ＲＢＣも、蘇生の１０分後に対照と比較して乳酸レベルを低減することができる。しかし、蘇生の８０分後に、ＯＣＲ ＲＢＣは乳酸レベルを正常範囲に回復させた。対照およびＯＲ ＲＢＣは乳酸レベルを低減することができたが、１～３ｍｍｏｌ／Ｌの正常範囲までは低減できなかった。グルコースレベルの分析は、約１６０ｍｇ／ｄＬ～約２４０ｍｇ／ｄＬのグルコースの正常範囲が、出血性ショック下の動物においては約３２０～約５１０ｍｇ／ｄＬの範囲に増加することを示す。図８Ａおよび図８Ｂを参照されたい。１週間保存したＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣはどちらも、蘇生の１０分後に対照と比較してグルコースレベルを減少させる。３つのサンプルはすべて、蘇生の６０分後にグルコースレベルを正常範囲に回復させた。図８Ｂに示すように、３週間保存したＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣも、蘇生の１０分後に対照と比較してグルコースレベルを低下させることができる。１週間保存したＲＢＣとは異なり、ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣのみがグルコースを正常範囲内に回復させることができた。したがって、ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣでは、対照ＲＢＣと比較して乳酸レベルおよびグルコースレベルの両方がより速く低減される。

【実施例7】

【0148】

生体器官傷害および炎症
出血性ショックおよび蘇生を経験した後の器官傷害および炎症について、動物を分析する。肝臓酵素レベルの上昇は、何らかの形態の肝臓の損傷または傷害を表すものである。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを分析して、肝臓損傷を判定した。１週間（図９Ａおよび図１０Ａ）および３週間（図９Ｂおよび図１０Ｂ）にわたって予め保存したＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣによる蘇生は、同じ期間保存した対照ＲＢＣと比較してＡＳＴおよびＡＬＴレベルを低減させた。血清クレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを分析して、腎機能を判定した。１週間保存したＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣは、血清クレアチニンレベルを対照ＲＢＣと比較して３０％より大きく低減させた（図１１Ａ）。３週間の保存後、対照、ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣで処置した動物の血清クレアチニンレベルは重なり合う（図１１Ｂ）。ＢＵＮレベルは、１週間保存したＯＣＲ ＲＢＣで処置した動物において対照と比較して３０％より大きく減少する（図１２Ａ）。ＢＵＮレベルは、３週間保存したＯＲ ＲＢＣで処置した動物においても対照と比較して３０％より大きく減少した（図１２Ｂ）。全体的に、生体器官機能は、対照ＲＢＣと比較してＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣによって保存された。

【0149】

インビボ研究の完了時に動物から肝臓、脾臓、および肺を切除し、ＣＸＣＬ１、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ－ＮＧＡＬ）、ＩＬ－６、および好中球を含む種々の炎症因子について分析する。ＣＸＣＬ１は、１週間または３週間保存したＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣで処置した動物において、同じ期間保存した対照と比較して低減される（図１３Ａ、図１３Ｂ、図１４Ａ、図１４Ｂ、および図１５Ａ、図１５Ｂ）。図１６Ａおよび図１６Ｂに示すように、ｕ－ＮＧＡＬは、１週間または３週間保存したＯＲまたはＯＣＲ ＲＢＣで処置した動物の腎臓において、同等の時間保存した対照ＲＢＣと比較して低減される（図１６）。図１７および図１８に示すように、ＣＤ４５＋好中球を有する動物から切除された肺のパーセンテージおよびＩＬ－６のレベルは、同じ期間保存された対照ＲＢＣと比較して、ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣにおいて有意に減少する。これらの結果は、ＯＲおよびＯＣＲ ＲＢＣで処置した動物における器官傷害および炎症が、対照ＲＢＣで処置した動物と比較して減少することを示す。

【実施例8】

【0150】

トロンボスポンジン接着アッセイ
トロンボスポンジンは、鎌状赤血球症における疾患重症度の重要なバイオマーカーである。鎌状赤血球症における血管閉塞クリーゼ（エピソード）の際に、循環トロンボスポンジンのレベルは、血管内皮への鎌状赤血球の接着の対応する増加と共に有意に増加する。従来通りに保存されたＲＢＣおよび酸素低減ＲＢＣを比較して、内皮細胞への接着の差異を判定する。簡単に説明すると、２ユニットのＯ陽性全血をクエン酸－リン酸－デキストロース（ＣＰＤ）／ＳＡＧＭ中にプールする。各ユニットを白血球除去フィルターで室温で濾過する。白血球除去全血（ＬＲ－ＷＢ：ｌｅｕｋｏ－ｒｅｄｕｃｅｄ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ）を２リットルの採血バッグに移す。次いで、プールされたＬＲ－ＷＢを５００ｍｌの等しいアリコート（ユニットＡおよびユニットＢ）に分け、処理して濃厚赤血球および血漿にする。血漿を取り除き、－７０℃で保存する。ユニットＡ中の濃厚ＲＢＣ（ｐＲＢＣ）をＳＡＧＭに再懸濁し、ユニットＢ中のｐＲＢＣをＰＡＧＧＳＭに再懸濁する。ヘマネクスト酸素低減システム（Ｈｅｍａｎｅｘｔ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、ユニットＢ中のｐＲＢＣを室温で３時間脱酸素化する。ユニットを４℃で４２日間保存する。各ユニットからサンプルを抽出し、分析して、正常血漿または鎌状赤血球症患者由来の血漿におけるプレインキュベーション後の全血球計算値（ＣＢＣ：ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｕｎｔ）、ガスパネル分析、およびマイクロチップ上のトロンボスポンジンへの接着を判定する。０日目に収集したサンプルを、０．４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）、正常血漿（ＡＡ）、定常状態の鎌状赤血球患者由来の血漿（ＳＳ）、またはクリーゼの鎌状赤血球患者由来の血漿と共にインキュベートする。次いで、インキュベートしたサンプルを接着アッセイマイクロチップと共にインキュベートする。酸素低減ＲＢＣおよび従来通りに保存されたＲＢＣの接着に対する異なる剪断応力の影響を判定するために、細胞を０．５～５ダイン／ｃｍ²の増加する剪断応力に供する。図１９に示すように、システムは安定しており、剪断応力の変化に応答する。剪断応力が増加するにつれて、トロンボスポンジンマトリックスに接着する細胞の数が徐々に減少する。これらの結果は、トロンボスポンジンに対するＲＢＣの接着強度をさらに実証するものである。

【0151】

トロンボスポンジン接着に対するＲＢＣ保存条件の影響を試験するために、０、２１、および４２日目に収集したサンプルを、０．５ダイン／ｃｍ²（図２０Ａ）、２．０ダイン／ｃｍ²（図２０Ｂ）、または５．０ダイン／ｃｍ²（図２０Ｃ）の剪断応力に供する。図２０に示すように、酸素低減赤血球は、従来通りに保存された赤血球と比較してトロンボスポンジンに対する接着性が有意に低い。

【実施例9】

【0152】

酸素低減ＲＢＣおよび対照ＲＢＣの溶血
溶血に対する鎌状赤血球血漿の影響を判定するために、交換輸血後２８日を超えている２人の鎌状赤血球症患者（ＴＦ）および１人の健常な患者（ＨＴ）から２０ｍＬのサンプルを収集する。サンプルを１５ｍＬの遠心分離チューブに分配し、室温で１５００×ｇで１５分間遠心分離する（ブレーキなし）。次いで、各１５ｍＬチューブからの多血小板血漿（ＰＲＰ：Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ）を新しい１５ｍＬチューブに移し、室温で１５００×ｇで１５分間遠心分離する（ブレーキなし）。清潔な使い捨てバルブピペットを使用して、ＰＲＰを各遠心分離チューブから１５ｍＬプールチューブに移す。オートクレーブして予め標識した１．５ｍＬチューブに、乏血小板血漿（ＰＰＰ：ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ）を１ｍＬずつ分注する。使用するまでＰＰＰを－４０℃で保存する。２つのＴＦサンプルに再懸濁したＲＢＣによって、フロー接着を行う。より高いベースライン接着を支持するＴＦ ＰＰＰサンプル（ＴＦ００６）を選択する（図２１）。

【0153】

３セットのｐＲＢＣ、すなわち従来通りに保存されたもの（Ａ）、二酸化炭素枯渇および４０％酸素のもの（Ｂ）、ならびに二酸化炭素および酸素枯渇のもの（Ｃ）を調製し、保存する。保存の１日目および２１日目に各セットからアリコートを収集する。サンプルを１５ｍＬ遠心分離チューブに移し、１５００×ｇで１５分間遠心分離する。上清を廃棄し、ＲＢＣペレットを再構成する。Ａ、Ｂ、およびＣからの８０マイクロリットルの濃縮され洗浄されたＲＢＣを、鎌状赤血球血漿（ＳＳ）および健常血漿（ＨＴ）からの４０マイクロリットルの調製ＰＰＰに再懸濁し、ニューテーター（４ＲＰＭ）上で３７Ｃで２時間および２４時間インキュベートする。溶血パーセントは、従来通りに保存されたＲＢＣと比較して、二酸化炭素および酸素枯渇ＲＢＣにおいて減少する。

【実施例10】

【0154】

変形能に対する鎌状血漿の影響
３ＲＢＣユニットをプールし、白血球除去（ＬＲ）し、グループＡ（対照）およびグループＢ（酸素低減）に等分する。グループＢのＲＢＣは、約５％のＳＯおよび約８ｍｍＨｇのＣＯ₂を含むように処理される。グループＡおよびＢのＲＢＣを４２℃で４２日間保存する。グループＡおよびＢの両方からのＲＢＣのアリコートを、３７℃で（１）健常ドナー血漿と共に３時間、（２）健常ドナー血漿と共に１２時間、（２）鎌状赤血球ドナー血漿と共に３時間、および（４）鎌状赤血球ドナー血漿と共に１２時間インキュベートする。グループＡおよびグループＢからの一致したサンプルを、微小血管分析チップ上で並べて分析する。変形能は、出口バルク流として測定される。変形能は、健常血漿と共にインキュベートした対照ＲＢＣと比較して、鎌状赤血球血漿と共にインキュベートした酸素低減ＲＢＣにおいて増加する。この変形能の増加は、３時間および１２時間のインキュベーション後に観察される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図14A】

【図14B】

【図15A】

【図15B】

【図16A】

【図16B】

【図17A】

【図17B】

【図18A】

【図18B】

【図19A】

【図19B】

【図19C】

【図20A】

【図20B】

【図20C】

【図21】

【国際調査報告】