特表 2022-507606 ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせで腫瘍を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-18

(54)【発明の名称】ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせで腫瘍を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/20 20060101AFI20220111BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20220111BHJP

【ＦＩ】

A61K38/20 ZNA

A61K45/00

A61P35/00

A61K39/395 E

A61K39/395 T

A61K39/395 U

A61P37/04

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61P5/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021526724

(86)(22)【出願日】2019-11-15

(85)【翻訳文提出日】2021-06-16

(86)【国際出願番号】 US2019061813

(87)【国際公開番号】W WO2020102728

(87)【国際公開日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】62/768,355

(32)【優先日】2018-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/826,734

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/896,484

(32)【優先日】2019-09-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521208309

【氏名又は名称】ネオイミューンテック， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】516351304

【氏名又は名称】ジェネクシン・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＸＩＮＥ， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】４Ｆ，Ｂｌｄｇ． Ｂ，７００，Ｄａｅｗａｎｇｐａｎｇｙｏ－ｒｏ，Ｂｕｎｄａｎｇ－ｇｕ，Ｓｅｏｎｇｎａｍ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ １３４８８，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リ， スン－ウ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ジ－ヘ

(72)【発明者】

【氏名】ジョ， セッ－ビョル

(72)【発明者】

【氏名】パク， ハン ウク

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ドンフン

(72)【発明者】

【氏名】リ， ビョン ハ

(72)【発明者】

【氏名】スン， ヨン チョル

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， セ ファン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA44

4C084DA12

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB021

4C084ZB022

4C084ZB051

4C084ZB052

4C084ZB091

4C084ZB092

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC021

4C084ZC022

4C084ZC751

4C084ZC752

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB17

4C085BB18

4C085CC21

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG01

(57)【要約】

本開示は、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）またはＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＩＬ－７タンパク質により、がん（または腫瘍）を治療する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量のＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）経路阻害剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含む、腫瘍の治療を必要とする前記対象の前記腫瘍を治療する方法であって、腫瘍体積が、前記投与後の前記対象では、前記ＰＤ－１経路阻害剤単独またはＩＬ－７タンパク質単独のいずれかの投与後の参照腫瘍体積と比較して減少する、前記方法。

【請求項2】

前記腫瘍体積が、前記投与後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記腫瘍中の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数が、前記投与後に、前記ＰＤ－１経路阻害剤単独または前記ＩＬ－７タンパク質単独のいずれかの投与後の腫瘍におけるＴＩＬ数と比較して増大する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＴＩＬがＣＤ４^＋ＴＩＬである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＴＩＬがＣＤ８^＋ＴＩＬである、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記ＴＩＬ数が、前記投与後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する、請求項３～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記ヒト対象が、前記投与前にリンパ球減少を呈する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量のＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）経路阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、腫瘍の治療を必要とする前記対象の前記腫瘍を治療する方法であって、前記対象がリンパ球減少を呈する、前記方法。

【請求項9】

リンパ球減少を呈する前記ヒト対象が、Ｔリンパ球減少、Ｂリンパ球減少、及び／またはＮＫリンパ球減少を有する、請求項７または８に記載の方法。

【請求項10】

前記リンパ球減少が、前記腫瘍に起因または関連する、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記リンパ球減少が、前記腫瘍に対する過去の療法に起因または関連する、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記リンパ球減少が、感染、慢性右心室不全、ホジキン病及びリンパ系のがん、白血病、胸管の漏出もしくは破裂、抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、及びグルココルチコイドを含む処方薬の副作用、低タンパク質の食事によって生じる栄養不良、放射線療法、尿毒症、自己免疫障害、免疫不全症候群、高ストレスレベル、外傷、胸腺摘除、またはそれらの組み合わせに起因する、請求項７～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記リンパ球減少が特発性である、請求項７～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記リンパ球減少が、特発性ＣＤ４陽性Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）、急性放射線症候群（ＡＲＳ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記リンパ球減少が、リンパ球減少を呈さない対応する対象の循環血中総リンパ球数と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％少ない循環血中総リンパ球数を特徴とする、請求項７～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記リンパ球減少が、１μＬ当たりリンパ球約１，５００未満、１μＬ当たりリンパ球約１，０００未満、１μＬ当たりリンパ球約８００未満、１μＬ当たりリンパ球約５００未満、または１μＬ当たりリンパ球約２００未満の循環血中総リンパ球数を特徴とする、請求項７～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記腫瘍中の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数が、前記投与後に、前記ＰＤ－１経路阻害剤単独または前記ＩＬ－７タンパク質単独のいずれかの投与後の腫瘍におけるＴＩＬ数と比較して増大する、請求項８～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＴＩＬ数が、前記投与後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＴＩＬがＣＤ４^＋ＴＩＬである、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＴＩＬがＣＤ８^＋ＴＩＬである、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項21】

前記ＩＬ－７タンパク質が、野生型ＩＬ－７ではない、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＩＬ－７タンパク質が、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記オリゴペプチドが、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、及びグリシン－グリシン－グリシンからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記オリゴペプチドがメチオニン－グリシン－メチオニンである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＩＬ－７タンパク質が半減期延長部分を含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記半減期延長部分が、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長鎖非構造化親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合低分子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記半減期延長部分がＦｃである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記Ｆｃが、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、
前記ヒンジ領域が、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
前記ＣＨ２ドメインが、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、
前記ＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ＩＬ－７タンパク質が、配列番号１～６及び１５～２５と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ＩＬ－７タンパク質及び前記ＰＤ－１経路阻害剤が同時に投与される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記ＩＬ－７タンパク質及び前記ＰＤ－１経路阻害剤が順次投与される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記ＩＬ－７タンパク質が、前記ＰＤ－１経路阻害剤を投与する前に前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記腫瘍が、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記脳癌が、グリア芽細胞腫である、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記皮膚癌が、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、またはそれらの組み合わせである、請求項３６に記載の方法。

【請求項40】

前記頭頸部癌が、頭頸部扁平上皮癌である、請求項３６に記載の方法。

【請求項41】

前記肺癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項３６に記載の方法。

【請求項42】

前記食道癌が、食道胃接合部癌である、請求項３６に記載の方法。

【請求項43】

前記腎臓癌が、腎細胞癌である、請求項３６に記載の方法。

【請求項44】

前記肝臓癌が、肝細胞癌である、請求項３６に記載の方法。

【請求項45】

前記ＩＬ－７タンパク質が、前記対象に補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、前記対象に補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与、または腹腔内投与される、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量のＣＴＬＡ－４経路阻害剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含む、腫瘍の治療を必要とする前記対象の前記腫瘍を治療する方法。

【請求項48】

腫瘍体積が、前記投与後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記ヒト対象が、前記投与前にリンパ球減少を呈する、請求項４７または４８に記載の方法。

【請求項50】

前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ（チシリムマブ；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記ＩＬ－７タンパク質及び前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤が同時に投与される、請求項４７～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記ＩＬ－７タンパク質及び前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤が順次投与される、請求項４７～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記ＩＬ－７タンパク質が、前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤を投与する前に前記対象に投与される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記腫瘍が、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する、請求項４７～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ超、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記ＩＬ－７タンパク質が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項１～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記ＩＬ－７タンパク質が補足的に投与される、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記ＩＬ－７タンパク質が静脈内投与される、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記ＩＬ－７タンパク質、前記ＰＤ－１経路阻害剤、及び／または前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤が、増量剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物に配合される、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記ＰＤ－１経路阻害剤がニボルマブであり、前記組成物が（ａ）マンニトール（例えば、約３０ｍｇ）、（ｂ）ペンテト酸（例えば、約０．００８ｍｇ）、（ｃ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）、（ｄ）塩化ナトリウム（例えば、約２．９２ｍｇ）、及び（ｅ）無水クエン酸ナトリウム（例えば、約５．８８ｍｇ）を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、２週間毎に約２４０ｍｇまたは４週間毎に約４８０ｍｇの一定用量で前記対象に投与される、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で前記対象に投与される、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記ＰＤ－１経路阻害剤がペンブロリズマブであり、前記組成物が（ａ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約１．５５ｍｇ）、（ｂ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）、及び（ｃ）スクロース（例えば、約７０ｍｇ）を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項68】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、３週間毎に約２００ｍｇの一定用量で前記対象に投与される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、３週間毎に約２ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で前記対象に投与される、請求項６７に記載の方法。

【請求項70】

前記ＰＤ－１経路阻害剤がアテゾリズマブであり、前記組成物が（ａ）氷酢酸（例えば、約１６．５ｍｇ）、（ｂ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約６２ｍｇ）、（ｃ）スクロース（例えば、約８２１．６ｍｇ）、及び（ｄ）ポリソルベート２０（例えば、約８ｍｇ）を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項71】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、３週間毎に約１２００ｍｇの一定用量で前記対象に投与される、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記ＰＤ－１経路阻害剤がデュルバルマブであり、前記組成物が（ａ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約２ｍｇ）、（ｂ）Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（例えば、約２．７ｍｇ）、（ｃ）α，α－トレハロース二水和物（例えば、約１０４ｍｇ）、及び（ｄ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項73】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、２週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で前記対象に投与される、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記ＰＤ－１経路阻害剤がアベルマブであり、前記組成物が（ａ）Ｄ－マンニトール（例えば、約５１ｍｇ）、（ｂ）氷酢酸（例えば、約０．６ｍｇ）、（ｃ）ポリソルベート２０（例えば、約０．５ｍｇ）、及び（ｄ）水酸化ナトリウム（例えば、約０．３ｍｇ）を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項75】

前記ＰＤ－１経路阻害剤が、２週間毎に約８００ｍｇの一定用量で前記対象に投与される、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤がイピリムマブであり、前記組成物が（ａ）ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）（例えば、約０．０４ｍｇ）、（ｂ）マンニトール（例えば、約１０ｍｇ）、（ｃ）ポリソルベート８０（植物由来）（例えば、約０．１ｍｇ）、（ｄ）塩化ナトリウム（例えば、約５．８５ｍｇ）、及び（ｅ）トリス塩酸塩（例えば、約３．１５ｍｇ）を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項77】

前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤が、３週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で前記対象に投与される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ＣＴＬＡ－４経路阻害剤が、３週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇで４用量、続いて１２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で前記対象に投与される、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

前記ＩＬ－７タンパク質が、（ａ）クエン酸ナトリウム（例えば、約２０ｍＭ）、（ｂ）スクロース（例えば、約５％）、（ｃ）ソルビトール（例えば、約１．５％）、及び（ｄ）Ｔｗｅｅｎ８０（例えば、約０．０５％）を含む組成物に配合される、請求項６３～７８のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
このＰＣＴ出願は、２０１８年１１月１６日出願の米国仮出願第６２／７６８，３５５号、２０１９年３月２９日出願の同第６２／８２６，７３４号、及び２０１９年９月５日出願の同第６２／８９６，４８４号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの仮出願の各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子提出された配列表の参照
本出願と共に提出された、ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子提出された配列表（名称：４２４１＿００２ＰＣ０３＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：７８，０８７バイト、作成日：２０１９年１１月１４日）の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

ヒトのがんは多数の遺伝子変化及びエピジェネティック変化を有し、免疫系によって認識可能であり得る新生抗原を生成する。Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８－７４（２００６）。適応免疫系はＴリンパ球及びＢリンパ球から構成され、強力な抗がんの可能性を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広範な能力及び優れた特異性を持つ。さらに、免疫系は著しい柔軟性及び記憶要素を示す。適応免疫系のこうした特質をすべて利用することができれば、免疫療法はすべてのがん治療様式の中で特別なものとなるであろう。

【0004】

がんの免疫療法は近年十分に確立されたものとなっており、現在多くのがん患者にとって利用できる治療選択肢の中で成功率の高いもののうちの１つである。Ｓｃｏｔｔ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ １２：１４（２０１２）。抗体は、がん細胞の増殖及び生存に関与する抗原を標的とするだけではなく、がんの免疫監視に重要な免疫学的経路を活性化または拮抗することもできる。また、集中的な努力によって数種の免疫チェックポイント経路阻害剤の開発が成功しており、そのうちのいくつかは、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体のイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、抗ＰＤ－１抗体のニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））のように、米国食品医薬品局によって承認されている。
このような進歩にもかかわらず、特定の悪性腫瘍（例えば、転移性または難治性の固形腫瘍）を有する患者は、依然として予後がきわめて不良である。そのような患者の中で実際にがんの長期寛解を経験するのはほんの一部であり、多くの患者は抗体に応答しないか、または最初は抗体に応答しても最終的には耐性を発現するかのいずれかである。Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）。さらに、利用可能な標準治療によるがん治療（例えば、化学療法及び放射線療法）の多くがリンパ球減少を引き起こすことが知られており、多くのがん患者はリンパ球減少性である。Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ １３（１０）：１２２５－３１（２０１５）。抗ＰＤ－１抗体などのチェックポイント阻害剤は、そのようながん患者において限られた効能を有することが示されている。Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３５：ｅ１４５１２（２０１７）。したがって、リンパ球減少患者を含めたがん患者において、許容できる安全性プロファイル及び高い効能を有する新たな治療選択肢が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８－７４（２００６）

【非特許文献2】Ｓｃｏｔｔ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ １２：１４（２０１２）

【非特許文献3】Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）

【非特許文献4】Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ １３（１０）：１２２５－３１（２０１５）

【非特許文献5】Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３５：ｅ１４５１２（２０１７）

【発明の概要】

【0006】

本明細書では、有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量のＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）経路阻害剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、腫瘍体積が、投与後の対象では、ＰＤ－１経路阻害剤単独またはＩＬ－７タンパク質単独のいずれかの投与後の参照腫瘍体積と比較して減少する、方法が提供される。いくつかの態様において、腫瘍体積は、投与後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。

【0007】

いくつかの態様において、本開示の方法は、投与後の腫瘍中の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数を、ＰＤ－１経路阻害剤単独またはＩＬ－７タンパク質単独のいずれかの投与後の腫瘍におけるＴＩＬ数と比較して増大させる。特定の態様において、ＴＩＬはＣＤ４^＋ＴＩＬである。他の態様において、ＴＩＬはＣＤ８^＋ＴＩＬである。いくつかの態様において、ＴＩＬ数は、投与後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0008】

いくつかの態様において、ヒト対象は、投与前に（すなわち、本明細書に記載されるように）リンパ球減少を呈する。

【0009】

また本明細書では、有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量のＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）経路阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、対象がリンパ球減少を呈する、方法が提供される。

【0010】

いくつかの態様において、リンパ球減少を呈するヒト対象は、Ｔリンパ球減少、Ｂリンパ球減少、及び／またはＮＫリンパ球減少を有する。いくつかの態様において、リンパ球減少は、腫瘍に起因または関連する。特定の態様において、リンパ球減少は、腫瘍に対する過去の療法に起因または関連する。さらなる態様では、リンパ球減少は、感染、慢性右心室不全、ホジキン病及びリンパ系のがん、白血病、胸管の漏出もしくは破裂、抗がん剤（例えば、化学療法）、抗ウイルス剤、及びグルココルチコイドを含む処方薬の副作用、低タンパク質の食事によって生じる栄養不良、放射線療法、尿毒症、自己免疫障害、免疫不全症候群、高ストレスレベル、外傷、胸腺摘除、またはそれらの組み合わせに起因する。特定の態様において、リンパ球減少は特発性である。特定の態様において、リンパ球減少は、特発性ＣＤ４陽性Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）、急性放射線症候群（ＡＲＳ）、またはそれらの組み合わせを含む。

【0011】

いくつかの態様において、リンパ球減少は、リンパ球減少を呈さない対応する対象の循環血中総リンパ球数と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％少ない循環血中総リンパ球数を特徴とする。特定の態様において、リンパ球減少は、１μＬ当たりリンパ球約１，５００未満、１μＬ当たりリンパ球約１，０００未満、１μＬ当たりリンパ球約８００未満、１μＬ当たりリンパ球約５００未満、または１μＬ当たりリンパ球約２００未満の循環血中総リンパ球数を特徴とする。

【0012】

いくつかの態様において、リンパ球減少を呈する対象の腫瘍中の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数は、投与後に、ＰＤ－１経路阻害剤単独またはＩＬ－７タンパク質単独のいずれかの投与後の腫瘍におけるＴＩＬ数と比較して増大する。特定の態様において、ＴＩＬ数は、投与後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。いくつかの態様において、ＴＩＬはＣＤ４^＋Ｔ細胞である。いくつかの態様において、ＴＩＬはＣＤ８^＋Ｔ細胞である。

【0013】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７ではない。

【0014】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む。特定の態様において、オリゴペプチドは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、及びグリシン－グリシン－グリシンからなる群から選択される。いくつかの態様において、オリゴペプチドはメチオニン－グリシン－メチオニンである。

【0015】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は半減期延長部分を含む。特定の態様において、半減期延長部分は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長鎖非構造化親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合低分子、またはそれらの組み合わせを含む。

【0016】

いくつかの態様において、半減期延長部分はＦｃである。特定の態様において、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＤ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。

【0017】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６及び１５～２５と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0018】

いくつかの態様において、本発明の方法で使用することのできるＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0019】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質及びＰＤ－１経路阻害剤は同時に投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質及びＰＤ－１経路阻害剤は順次投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ＰＤ－１経路阻害剤を投与する前に対象に投与される。

【0020】

いくつかの態様において、腫瘍は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する。特定の態様において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。特定の態様において、脳癌は、グリア芽細胞腫である。いくつかの態様において、皮膚癌は、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、またはそれらの組み合わせである。さらなる態様では、頭頸部癌は、頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの態様において、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。特定の態様において、食道癌は、食道胃接合部癌である。いくつかの態様において、腎臓癌は、腎細胞癌である。いくつかの態様において、肝臓癌は、肝細胞癌である。

【0021】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、対象に補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。

【0022】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、対象に補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与、または腹腔内投与される。

【0023】

また本明細書では、有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量のＣＴＬＡ－４経路阻害剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法が提供される。特定の態様において、腫瘍体積は、投与後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。いくつかの態様において、ヒト対象は、投与前にリンパ球減少を呈する。

【0024】

いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４経路阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。特定の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ（チシリムマブ；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４、またはそれらの組み合わせを含む。

【0025】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質及びＣＴＬＡ－４経路阻害剤は同時に投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質及びＣＴＬＡ－４経路阻害剤は順次投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ＣＴＬＡ－４経路阻害剤を投与する前に対象に投与される。

【0026】

いくつかの態様において、腫瘍は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する。

【0027】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ超、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される。

【0028】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0029】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0030】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0031】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0032】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は補足的に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は静脈内投与される。

【0033】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質、ＰＤ－１経路阻害剤、及び／またはＣＴＬＡ－４経路阻害剤は、増量剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物に配合される。

【0034】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤はニボルマブであり、組成物は（ａ）マンニトール（例えば、約３０ｍｇ）、（ｂ）ペンテト酸（例えば、約０．００８ｍｇ）、（ｃ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）、（ｄ）塩化ナトリウム（例えば、約２．９２ｍｇ）、及び（ｅ）無水クエン酸ナトリウム（例えば、約５．８８ｍｇ）を含む。特定の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、２週間毎に約２４０ｍｇまたは４週間毎に約４８０ｍｇの一定用量で対象に投与される。いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で対象に投与される。

【0035】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤はペンブロリズマブであり、組成物は（ａ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約１．５５ｍｇ）、（ｂ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）、及び（ｃ）スクロース（例えば、約７０ｍｇ）を含む。特定の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、３週間毎に約２００ｍｇの一定用量で対象に投与される。さらなる態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、３週間毎に約２ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で対象に投与される。

【0036】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤はアテゾリズマブであり、組成物は（ａ）氷酢酸（例えば、約１６．５ｍｇ）、（ｂ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約６２ｍｇ）、（ｃ）スクロース（例えば、約８２１．６ｍｇ）、及び（ｄ）ポリソルベート２０（例えば、約８ｍｇ）を含む。特定の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、３週間毎に約１２００ｍｇの一定用量で対象に投与される。

【0037】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤はデュルバルマブであり、組成物は（ａ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約２ｍｇ）、（ｂ）Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（例えば、約２．７ｍｇ）、（ｃ）α，α－トレハロース二水和物（例えば、約１０４ｍｇ）、及び（ｄ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）を含む。特定の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、２週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で対象に投与される。

【0038】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤はアベルマブであり、組成物は（ａ）Ｄ－マンニトール（例えば、約５１ｍｇ）、（ｂ）氷酢酸（例えば、約０．６ｍｇ）、（ｃ）ポリソルベート２０（例えば、約０．５ｍｇ）、及び（ｄ）水酸化ナトリウム（例えば、約０．３ｍｇ）を含む。いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、２週間毎に約８００ｍｇの一定用量で対象に投与される。

【0039】

いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４経路阻害剤はイピリムマブであり、組成物は（ａ）ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）（例えば、約０．０４ｍｇ）、（ｂ）マンニトール（例えば、約１０ｍｇ）、（ｃ）ポリソルベート８０（植物由来）（例えば、約０．１ｍｇ）、（ｄ）塩化ナトリウム（例えば、約５．８５ｍｇ）、及び（ｅ）トリス塩酸塩（例えば、約３．１５ｍｇ）を含む。特定の態様において、ＣＴＬＡ－４経路阻害剤は、３週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で対象に投与される。さらなる態様では、ＣＴＬＡ－４経路阻害剤は、３週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇで４用量、続いて１２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で対象に投与される。

【0040】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、（ａ）クエン酸ナトリウム（例えば、約２０ｍＭ）、（ｂ）スクロース（例えば、約５％）、（ｃ）ソルビトール（例えば、約１．５％）、及び（ｄ）Ｔｗｅｅｎ８０（例えば、約０．０５％）を含む組成物に配合される。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】Ａ、Ｂ、及びＣは、ＩＬ－７タンパク質及び抗ＰＤ－１抗体の投与がマウス腺癌モデルにおける腫瘍体積に及ぼす効果を示す。Ａは、腫瘍播種及び処置施行のスケジュールを示す図である。Ｂ及びＣは、それぞれ、２つの異なる研究における各処置群の腫瘍体積（ｍｍ^３）の比較を提供する。処置群は、（１）ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体（円形）、（２）ＩＬ－７配合バッファー＋抗ＰＤ－１抗体（三角形）、（３）ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体（逆三角形）、及び（４）ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体（ひし形）を含んだ。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。比較はすべて、二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定を使用して行った。「＊」及び「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（それぞれ、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０００１）を示す。

【図2】Ａ、Ｂ、及びＣは、ＩＬ－７タンパク質及び抗ＰＤ－１抗体の投与が各処置群の動物における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数に及ぼす効果を示す。Ａは、腫瘍播種及び処置施行のスケジュールを示す図である。Ｂは、各処置群におけるＣＤ４^＋ＴＩＬ数の比較を提示する。Ｃは、各処置群におけるＣＤ８^＋ＴＩＬ数の比較を提示する。処置群は、（１）ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（２）ＩＬ－７配合バッファー＋抗ＰＤ－１抗体、（３）ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体、及び（４）ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体を含んだ。ＢとＣの両方において、ＣＤ４^＋ＴＩＬ数及びＣＤ８^＋ＴＩＬ数は、腫瘍中の全ＣＤ４５^＋細胞に対する割合として示している。データは、個々の動物について、また平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。比較はすべて、一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定を使用して行った。「＊」、「＊＊」、及び「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．０００１）を示す。

【図3A】図Ａ、Ｂ、及びＣは、シクロホスファミド（ＣＰＡ）、ＩＬ－７タンパク質、及びＰＤ－１経路阻害剤の三剤併用が、各処置群における動物の腫瘍体積及び生存期間に及ぼす効果を示す。図３Ａは、腫瘍播種及び処置施行のスケジュールを示す図である。図３Ｂは、ＣＰＡ処置後の様々な時点における各処置群の腫瘍体積（ｍｍ^３）の比較を提示する。図３Ｃは、生存期間データを提示する。処置群は、（１）ＰＢＳ＋ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（２）ＣＰＡ＋ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（３）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体、（４）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体、及び（５）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含んだ。図３Ｂにおいて、データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。各処置群の比較は、二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定を使用して行った。「＊」及び「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（それぞれ、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．００１）を示す。

【図3B】図Ａ、Ｂ、及びＣは、シクロホスファミド（ＣＰＡ）、ＩＬ－７タンパク質、及びＰＤ－１経路阻害剤の三剤併用が、各処置群における動物の腫瘍体積及び生存期間に及ぼす効果を示す。図３Ａは、腫瘍播種及び処置施行のスケジュールを示す図である。図３Ｂは、ＣＰＡ処置後の様々な時点における各処置群の腫瘍体積（ｍｍ^３）の比較を提示する。図３Ｃは、生存期間データを提示する。処置群は、（１）ＰＢＳ＋ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（２）ＣＰＡ＋ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（３）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体、（４）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体、及び（５）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含んだ。図３Ｂにおいて、データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。各処置群の比較は、二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定を使用して行った。「＊」及び「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（それぞれ、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．００１）を示す。

【図3C】図Ａ、Ｂ、及びＣは、シクロホスファミド（ＣＰＡ）、ＩＬ－７タンパク質、及びＰＤ－１経路阻害剤の三剤併用が、各処置群における動物の腫瘍体積及び生存期間に及ぼす効果を示す。図３Ａは、腫瘍播種及び処置施行のスケジュールを示す図である。図３Ｂは、ＣＰＡ処置後の様々な時点における各処置群の腫瘍体積（ｍｍ^３）の比較を提示する。図３Ｃは、生存期間データを提示する。処置群は、（１）ＰＢＳ＋ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（２）ＣＰＡ＋ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体、（３）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体、（４）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体、及び（５）ＣＰＡ＋ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含んだ。図３Ｂにおいて、データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。各処置群の比較は、二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定を使用して行った。「＊」及び「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（それぞれ、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．００１）を示す。

【図4】Ａ及びＢは、ＩＬ－７タンパク質及び抗ＰＤ－１抗体の投与が胸腺摘除動物における腫瘍体積に及ぼす効果を示す。Ａは、研究設計図である。Ｂは、各処置群における腫瘍体積（ｍｍ^３）の比較を提示する。処置群は、（１）ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体（円形）、（２）ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体（四角形）、（３）ＩＬ－７配合バッファー＋抗ＰＤ－１抗体（三角形）、及び（４）ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体（逆三角形）を含んだ。矢印は、ＩＬ－７タンパク質（灰色の矢印）及び抗ＰＤ－１抗体（黒色の矢印）を投与した時を示す。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。各処置群の比較は、二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定を使用して行った。「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（ｐ＜０．００１）を示す。

【図5】Ａ、Ｂ、及びＣは、ＩＬ－７タンパク質及び抗ＰＤ－１抗体の投与が胸腺摘除動物における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）数に及ぼす効果を示す。Ａは、研究設計図である。Ｂ及びＣは、それぞれ、ＣＤ４^＋ＴＩＬ数及びＣＤ８^＋ＴＩＬ数の比較を提示する。処置群は、（１）ＩＬ－７配合バッファー＋アイソタイプ対照抗体（「対照」）、（２）ＩＬ－７配合バッファー＋抗ＰＤ－１抗体（「α－ＰＤ１」）、（３）ＩＬ－７タンパク質＋アイソタイプ対照抗体（「ＩＬ－７」）、及び（４）ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体（「併用」）を含んだ。ＢとＣの両方において、ＣＤ４^＋ＴＩＬ数及びＣＤ８^＋ＴＩＬ数は、腫瘍中の全ＣＤ４５^＋細胞に対する割合として示している。データは、個々の動物について、また平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示している。比較はすべて、一元配置ＡＮＯＶＡとテューキーの多重比較検定を使用して行った。「＊」、「＊＊」、及び「＊＊＊」は、対照動物と比較した統計的有意差（それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．０００１）を示す。

【図6A】ＩＬ－７タンパク質が正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるサイトカイン誘導性Ｔ細胞増殖及び活性化に及ぼす効果を示す。ＩＬ－７タンパク質による処置後の血液中のＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットの動態を示す。図示のＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットは、（ｉ）全ＣＤ８＋Ｔ細胞（左のグラフ）、（ｉｉ）ＣＤ８＋ＣＤ４４－細胞（中央のグラフ）、及び（ｉｉｉ）ＣＤ８＋ＣＤ４４＋細胞（右のグラフ）を含む。最上部の横列は、ＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットの数を全白血球に対する割合として示す。最下部の横列は、Ｋｉ６７＋である（すなわち、活発に増殖している）ＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットの割合を示す。対照動物にはバッファーのみを与えた（白抜きの円形）。データは平均±Ｓ．Ｄとして示している。

【図6B】ＩＬ－７タンパク質が正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるサイトカイン誘導性Ｔ細胞増殖及び活性化に及ぼす効果を示す。ＩＬ－７タンパク質投与後５日目のＣＤ８＋脾臓Ｔ細胞における様々な活性化マーカーの発現プロファイル（青線）を示す。黒線はアイソタイプ対照に対応する。図示の活性化マーカーは（左から右に）、Ｔ－ｂｅｔ、Ｅｏｍｅｓ、ＰＤ－１、グランザイムＢ（ＧｚｍＢ）、ＣＸＣＲ３、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２を含む。

【図7】Ａ、Ｂ、及びＣは、ＩＬ－７タンパク質の投与がマウスのナイーブＴ細胞（最上部の横列）及びセントラルメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の活性化及び増殖に及ぼす効果を示す。Ａは、ＩＬ－７投与５日後の脾臓のナイーブＴ細胞及びセントラルメモリーＴ細胞のＣＤ４４及びＣＤ６２Ｌ発現プロファイルを示す。Ｂ及びＣは、増殖データを提示する（それぞれ、ＣＴＶ染色及びＫｉ６７発現に基づく）。Ｂ及びＣにおいて、青色は、ＩＬ－７タンパク質を受けた動物のＴ細胞を表し、一方オレンジ色は、対照動物（すなわち、バッファーのみを受けたもの）のＴ細胞を表す。

【図8A】同系腫瘍モデルにおけるＩＬ－７タンパク質投与の用量依存性抗腫瘍効果を示す。様々な濃度のＩＬ－７タンパク質：（ｉ）０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、バッファーのみ）（黒色）、（ｉｉ）１．２５ｍｇ／ｋｇ（オレンジ色）、（ｉｉｉ）２．５ｍｇ／ｋｇ（緑色）、（ｉｖ）５ｍｇ／ｋｇ（青色）、（ｖ）１０ｍｇ／ｋｇ（赤色）を受けた動物における腫瘍体積（ｍｍ^３）の比較を提示する。二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定（図８Ａ）、または一元配置ＡＮＯＶＡとダネット事後検定（図８Ｃ）により、バッファー群に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。データは平均±Ｓ．Ｄとして提示している。

【図8B】同系腫瘍モデルにおけるＩＬ－７タンパク質投与の用量依存性抗腫瘍効果を示す。ＩＬ－７タンパク質投与後７日目のＰＢＭＣにおけるＣＤ４５＋細胞中の免疫細胞コンパートメントの割合を提示する。図示の各免疫細胞コンパートメントは、（ｉ）ＣＤ８＋Ｔ細胞（青色）、（ｉｉ）ＣＤ４＋Ｔ細胞（オレンジ色）、（ｉｉｉ）Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（紫色）、（ｉｖ）Ｂ２２０＋Ｂ細胞（灰色）、及び（ｖ）前述の４つの分類のいずれにも入らない他の免疫細胞（白色）を含む。各縦列は、ＩＬ－７タンパク質の各濃度を表す。

【図8C】同系腫瘍モデルにおけるＩＬ－７タンパク質投与の用量依存性抗腫瘍効果を示す。処置後７日目のＰＢＭＣにおける異なる免疫細胞集団の絶対数を示す。図示の免疫細胞集団は、（ｉ）ＣＤ８＋Ｔ細胞（第１のグラフ）、（ｉｉ）ＣＤ４＋Ｔ細胞（第２のグラフ）、（ｉｉｉ）Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞（第３のグラフ）、及び（ｉｖ）Ｂ２２０＋Ｂ細胞（第４のグラフ）を含む。ｘ軸は、各処置群に投与されたＩＬ－７タンパク質の濃度を提示する。二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定（図８Ａ）、または一元配置ＡＮＯＶＡとダネット事後検定（図８Ｃ）により、バッファー群に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。データは平均±Ｓ．Ｄとして提示している。

【図9A】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。ＩＬ－７タンパク質投与後５日目（紫色）またはバッファーのみ（オレンジ色）のマウスの腫瘍で観察された様々な腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）の割合（上のグラフ）及び数（下のグラフ）を提示する。図示の各ＴＩＬは、（ｉ）単球性骨髄系由来サプレッサー細胞（Ｍ－ＭＤＳＣ）、（ｉｉ）多形核骨髄系由来サプレッサー細胞（ＰＭＮ－ＭＤＳＣ）、（ｉｉｉ）腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、（ｉｖ）腫瘍関連樹状細胞（ＴＡＤＣ）、（ｖ）ＣＤ８＋Ｔ細胞、（ｖｉ）ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４Ｔｈ細胞）、（ｖ）ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）、（ｖｉ）ＮＫ細胞、及び（ｖｉｉ）Ｂ細胞を含む。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9B】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。バッファーのみ（オレンジ色）またはＩＬ－７タンパク質（紫色）で処置した動物における、処置後５日目のＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞（左のグラフ）またはＭＤＳＣ（右のグラフ）に対するＣＤ８＋ＴＩＬの比の比較を提示する。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9C】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。バッファーのみ（オレンジ色）またはＩＬ－７タンパク質（紫色）で処置した動物における、処置後５日目のＣＤ８＋ＴＩＬにおけるＫｉ６７＋細胞（左のグラフ）またはグランザイムＢ＋細胞（右のグラフ）の割合の比較を提示する。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9D】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。バッファーのみ（オレンジ色）またはＩＬ－７タンパク質（紫色）で処置した動物における、処置後５日目のＩＦＮ－γ及び／またはＴＮＦ－α産生ＣＤ８＋ＴＩＬの割合を提示する。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9E】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。バッファーのみまたはＩＬ－７タンパク質で処置した動物のＣＤ８＋ＴＩＬにおけるＰＤ－１＋細胞の割合を示す。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9F】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。ＣＤ８＋ＰＤ－１＋ＴＩＬにおけるＬＡＧ－３＋ＴＩＭ－３＋細胞の割合を示す。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9G】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。バッファーのみまたはＩＬ－７タンパク質で処置した動物のＰＤ－１＋ＬＡＧ－３＋ＴＩＭ－３＋ＣＤ８＋ＴＩＬにおける、様々な免疫チェックポイント受容体の発現レベルの幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）を示す。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図9H】ＩＬ－７タンパク質がＣＤ８＋Ｔ細胞炎症性腫瘍微小環境を誘導することによって抗腫瘍活性をもたらし得ることを示す。バッファー（白色）またはＩＬ－７タンパク質（緑色）で処置した動物の腫瘍溶解物において、ＲＴ－ｑＰＣＲ測定によって測定された様々なケモカイン（ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びＣＸＣＬ１１）の相対発現を提示する。図９Ａ～９Ｈの各々において、バッファー群に対して独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１である。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図10】シクロホスファミド（ＣＰＡ）及び／または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果を示す。左側のグラフは、処置後の様々な時点における腫瘍体積（ｍｍ^３）を提示する。右側のグラフは、生存期間データを提示する。最上部の横列は、（ｉ）バッファーのみ、（ｉｉ）ＣＰＡと抗ＰＤ－１抗体の組み合わせ、または（ｉｉｉ）ＣＰＡ、抗ＰＤ－１抗体、及びＩＬ－７タンパク質の組み合わせで処置した動物についての結果を提示する。中央の横列は、（ｉ）バッファーのみ、（ｉｉ）ＣＰＡと抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせ、または（ｉｉｉ）ＣＰＡ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びＩＬ－７タンパク質の組み合わせで処置した動物についての結果を提示する。最下部の横列は、（ｉ）バッファーのみ、（ｉｉ）ＣＰＡと抗ＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせ、または（ｉｉｉ）ＣＰＡ、抗ＣＴＬＡ－４抗体、及びＩＬ－７タンパク質の組み合わせで処置した動物についての結果を提示する。グラフの説明における対応する色グループに対して、ログランク（マンテル－コックス）検定により＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。データは平均±ｓ．ｄとして提示している。

【図11】Ａは、胸腺摘除動物及びシャム対照の脾臓、末梢血、及びリンパ節におけるＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。Ｂは、ＰＢＳまたはＩＬ－７タンパク質で処置した腫瘍マウスの脾臓における、投与後様々な週単位の時点での各ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の数を示す。図示のＣＤ８＋Ｔ細胞集団は、（ｉ）全ＣＤ８＋Ｔ細胞（第１のグラフ）、（ｉｉ）ナイーブ（ＣＤ４４－ＣＤ６２Ｌ＋）ＣＤ８＋Ｔ細胞（第２のグラフ）、（ｉｉｉ）エフェクターメモリー（ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ－）ＣＤ８＋Ｔ細胞（第３のグラフ）、及び（ｉｖ）セントラルメモリー（ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ＋）ＣＤ８＋Ｔ細胞（第４のグラフ）を含む。図示の群間で独立ｔ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。

【図12】進行固形癌患者におけるＩＬ－７タンパク質の安全性及び効能を評価する、実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の研究設計の概略図である。

【図13】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験において進行固形癌患者に観察された有害作用をまとめた表を提示する。「ＴＥＡＥ」は、治療下で発現したあらゆる有害事象を意味する。「ＡＤＲ」は、薬物有害反応を意味する。

【図14】Ａ、Ｂ、及びＣは、実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬物動態解析結果を提示する。Ａは、様々な用量のＩＬ－７タンパク質で処置した進行固形癌患者の血清中のＩＬ－７濃度の比較を提示する。実施例１１に記載するように、用量は、（ｉ）６０μｇ／ｋｇ（「１」）、（ｉｉ）１２０μｇ／ｋｇ（「２」）、（ｉｉｉ）２４０μｇ／ｋｇ（「３」）、（ｉｖ）４８０μｇ／ｋｇ（「４」）、（ｖ）７２０μｇ／ｋｇ（「５」）、（ｖｉ）９６０μｇ／ｋｇ（「６」）、及び（ｖｉｉ）１，２００μｇ／ｋｇ（「７」）を含んだ。Ｂ及びＣは、各投与量群の進行固形癌患者におけるＣ_ｍａｘ及びＡＵＣの比較を提示する。データは、各用量レベルについて平均±ＳＥＭとして示している。

【図15A】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１５Ａ～１５Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、進行固形癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１５Ｅ及び１５Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（「円形」）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（「四角形」）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（「三角形」）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図15B】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１５Ａ～１５Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、進行固形癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１５Ｅ及び１５Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（「円形」）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（「四角形」）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（「三角形」）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図15C】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１５Ａ～１５Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、進行固形癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１５Ｅ及び１５Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（「円形」）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（「四角形」）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（「三角形」）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図15D】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１５Ａ～１５Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、進行固形癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１５Ｅ及び１５Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（「円形」）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（「四角形」）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（「三角形」）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図15E】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１５Ａ～１５Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、進行固形癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１５Ｅ及び１５Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（「円形」）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（「四角形」）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（「三角形」）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図15F】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１５Ａ～１５Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、進行固形癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１５Ｅ及び１５Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（「円形」）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（「四角形」）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（「三角形」）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16A】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16B】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16C】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16D】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16E】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16F】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16G】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図16H】実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における異なるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。図１６Ａ及び１６Ｃは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＫｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｂ及び１６Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＤ１２７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ１２７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。図１６Ｅは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）における患者のＣＤ４＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（左のグラフ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較を提示する。図１６Ｆは、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）の患者における、ＣＤ４＋Ｔ細胞（最上部の横列）とＣＤ８＋Ｔ細胞（最下部の横列）の両方に対するナイーブ（左の縦列）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（中央の縦列）、及びセントラルメモリー（ＣＭ）（右の縦列）のサブセットの比較を提示する。図１６Ｇ及び１６Ｈは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第１週（すなわち、「１」時点）の患者におけるＣＣＲ５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＣＲ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味し、「＊＊＊」はｐ＜０．００１を意味する。

【図17】Ａ及びＢは、それぞれ、実施例１１に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の患者における、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び投与後第３週（すなわち、「３」時点）でのＮＫ細胞及びＢ細胞に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果の比較を提示する。いずれの図においても、患者を低用量群（６０及び１２０μｇ／ｋｇ）（円形；左の２つの縦列）、中用量群（２４０及び４８０μｇ／ｋｇ）（四角形；中央の２つの縦列）、及び高用量群（７２０及び１，２００μｇ／ｋｇ）（三角形；右の２つの縦列）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味する。

【図18】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験においてグリア芽細胞腫患者に観察された有害作用をまとめた表を提示する。「ＴＥＡＥ」は、治療下で発現したあらゆる有害事象を意味する。「ＡＤＲ」は、薬物有害反応を意味する。

【図19A】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１９Ａ～１９Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、グリア芽細胞腫癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１９Ｅ及び１９Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０μｇ／ｋｇ）（円形）、中用量群（３６０及び６００μｇ／ｋｇ）（四角形）、及び高用量群（８４０及び１，４４０μｇ／ｋｇ）（三角形）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味する。

【図19B】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１９Ａ～１９Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、グリア芽細胞腫癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１９Ｅ及び１９Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０μｇ／ｋｇ）（円形）、中用量群（３６０及び６００μｇ／ｋｇ）（四角形）、及び高用量群（８４０及び１，４４０μｇ／ｋｇ）（三角形）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味する。

【図19C】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１９Ａ～１９Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、グリア芽細胞腫癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１９Ｅ及び１９Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０μｇ／ｋｇ）（円形）、中用量群（３６０及び６００μｇ／ｋｇ）（四角形）、及び高用量群（８４０及び１，４４０μｇ／ｋｇ）（三角形）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味する。

【図19D】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１９Ａ～１９Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、グリア芽細胞腫癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１９Ｅ及び１９Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０μｇ／ｋｇ）（円形）、中用量群（３６０及び６００μｇ／ｋｇ）（四角形）、及び高用量群（８４０及び１，４４０μｇ／ｋｇ）（三角形）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味する。

【図19E】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１９Ａ～１９Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、グリア芽細胞腫癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１９Ｅ及び１９Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０μｇ／ｋｇ）（円形）、中用量群（３６０及び６００μｇ／ｋｇ）（四角形）、及び高用量群（８４０及び１，４４０μｇ／ｋｇ）（三角形）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味する。

【図19F】実施例１２に記載したフェーズ１ｂ臨床試験の薬力学的解析結果を提示する。図１９Ａ～１９Ｄは、それぞれ、ＩＬ－７タンパク質投与前（すなわち、「０」時点）及び第１回の投薬の３週間後における、グリア芽細胞腫癌患者のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、ＣＤ３＋Ｔ細胞数、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、及びＣＤ８＋Ｔ細胞数の比較を提示する。図１９Ｅ及び１９Ｆは、それぞれ、非リンパ球減少性患者及びリンパ球減少性患者におけるＡＬＣの比較を提示する。各図において、患者を低用量群（６０μｇ／ｋｇ）（円形）、中用量群（３６０及び６００μｇ／ｋｇ）（四角形）、及び高用量群（８４０及び１，４４０μｇ／ｋｇ）（三角形）に分類した。「＊」は、ベースライン（第０週）群に対してウィルコクソンのマッチドペア符号順位検定によりｐ＜０．０５を意味し、「＊＊」はｐ＜０．０１を意味する。

【図20A】図Ａ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、テモゾロミド（ＴＭＺ）を受けているグリア芽細胞腫患者におけるＡＵＣ、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞発生頻度、及びＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞発生頻度に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果を示す。各図において、ＴＭＺまたはＩＬ－７タンパク質を投与した日が示されている。

【図20B】図Ａ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、テモゾロミド（ＴＭＺ）を受けているグリア芽細胞腫患者におけるＡＵＣ、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞発生頻度、及びＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞発生頻度に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果を示す。各図において、ＴＭＺまたはＩＬ－７タンパク質を投与した日が示されている。

【図20C】図Ａ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、テモゾロミド（ＴＭＺ）を受けているグリア芽細胞腫患者におけるＡＵＣ、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞発生頻度、及びＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞発生頻度に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果を示す。各図において、ＴＭＺまたはＩＬ－７タンパク質を投与した日が示されている。

【図21A】図Ａ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、アバスチン／イリノテカン（Ａ／Ｉ）を受けているグリア芽細胞腫患者におけるＡＵＣ、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞発生頻度、及びＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞発生頻度に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果を示す。各図において、Ａ／ＩまたはＩＬ－７タンパク質を投与した日が示されている。

【図21B】図Ａ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、アバスチン／イリノテカン（Ａ／Ｉ）を受けているグリア芽細胞腫患者におけるＡＵＣ、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞発生頻度、及びＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞発生頻度に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果を示す。各図において、Ａ／ＩまたはＩＬ－７タンパク質を投与した日が示されている。

【図21C】図Ａ、Ｂ、及びＣは、それぞれ、アバスチン／イリノテカン（Ａ／Ｉ）を受けているグリア芽細胞腫患者におけるＡＵＣ、Ｋｉ６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞発生頻度、及びＫｉ６７＋ＣＤ４＋Ｔ細胞発生頻度に対するＩＬ－７タンパク質投与の効果を示す。各図において、Ａ／ＩまたはＩＬ－７タンパク質を投与した日が示されている。

【発明を実施するための形態】

【0042】

Ｉ．定義
本開示をより容易に理解することができるように、特定の用語をまず定義する。本出願で使用するとき、本明細書に別段に明記されない限り、次の用語の各々は、下記に示す意味を有するものとする。さらなる定義は本明細書の随所に示される。

【0043】

本開示の随所において、実体に付く「ａ」または「ａｎ」という用語は、１以上のその実体を意味する。例えば、「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１以上の抗体を表すものと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義に使用され得る。

【0044】

さらに、「及び／または」は、本明細書で使用する場合、２つの特定の特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈され、他方の有無を問わないものとする。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。

【0045】

本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が説明されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で説明されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。

【0046】

別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示の関連する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。

【0047】

単位、接頭辞、及び記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められている各形式で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含む。特記なき限り、アミノ酸配列はアミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、直下で定義する用語は、本明細書全体を参照することによって、より十分に定義される。

【0048】

「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、それは、示された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、ある数値を、例えば１０パーセント上または下の（より高いかまたはより低い）差異で、記載された値を上回るかまたは下回るように修飾することができる。

【0049】

本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、当業者に知られている様々な方法及び送達系のいずれかを使用して、治療剤または治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。本明細書に記載される治療剤の様々な投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内投与経路、腹腔内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、脊髄投与経路、または他の非経口投与経路が含まれる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与及び局部投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、気管内、肺内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、心室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏエレクトロポレーションを含む。あるいは、本明細書に記載される治療剤は、局部投与経路、表皮投与経路、または粘膜投与経路などの非経口的でない経路によって、例えば、鼻腔内投与、経口投与、膣内投与、直腸投与、舌下投与、または局部投与することができる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／または１以上の長い期間にわたって行うことができる。

【0050】

本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、タンパク質、ペプチド、またはハプテンなどの任意の天然または合成の免疫原性物質を意味する。

【0051】

「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」及び「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、技術用語であり、本明細書では同義に使用されることがあり、抗原を特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を意味する。本明細書で使用されるこれらの用語は、全抗体及びそのあらゆる抗原結合性断片（すなわち、「抗原結合性部分」）または一本鎖を含む。「抗体」とは、一態様では、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合性部分を意味する。別の態様では、「抗体」とは、単一の可変ドメイン、例えば、ＶＨＨドメインを含む一本鎖抗体を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。特定の天然に存在する抗体では、重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。特定の天然に存在する抗体では、各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。

【0052】

ＶＨ領域及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域にさらに細分することができ、ＣＤＲにはフレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が散在する。各ＶＨ及びＶＬは３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含み、これらはアミノ末端からカルボキシ末端へとＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序で配列されている。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、様々な免疫系細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができる。

【0053】

抗体は典型的に、１０^－５～１０^－１１Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）に反映される高親和性で、その同族抗原に特異的に結合する。Ｋ_Ｄが約１０^－４Ｍを超える場合は、一般的に、非特異的結合を示すものとみなされる。本明細書で使用する場合、抗原に「特異的に結合する」抗体とは、抗原及び実質的に同一の抗原に高親和性で、すなわち１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ以下、５×１０^－９Ｍ以下、または１０^－８Ｍ～１０^－１０Ｍ以下のＫ_Ｄで結合するが、無関係の抗原には高親和性で結合しない抗体を意味する。抗原が所与の抗原と「実質的に同一」であるのは、所与の抗原に対して高度の配列同一性を呈する場合、例えば、所与の抗原の配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％の配列同一性を呈する場合である。例として、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体は、特定の態様では、特定の霊長類種由来のＰＤ－１抗原（例えば、カニクイザル抗ＰＤ－１抗体）との交差反応性を有する場合もあるが、他の種由来のＰＤ－１分子またはＰＤ－１以外の分子と交差反応することはできない。

【0054】

免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＭを含むがこれらに限定されない一般的に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、限定するものではないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。特定の態様において、アイソタイプの１以上のアミノ酸が、エフェクター機能を変化させるように変異していてもよい。「抗体」という用語は、例として、天然に存在する抗体と天然に存在しない抗体（Ａｂｓ）の両方、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体、ヒト抗体または非ヒト抗体、完全合成抗体、ならびに一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、組換え法によってヒト化して、ヒトにおけるその免疫原性を低減させることができる。明記されていない場合、文脈上別段の記載がない限り、「抗体」という用語には、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合性断片または抗原結合性部分も含まれ、一価及び二価の断片または部分、ならびに一本鎖抗体も含まれる。

【0055】

「単離抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種由来のＰＤ－１分子のような他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質及び／または化学物質を実質的に含まない場合がある。

【0056】

「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）という用語は、単一の分子組成を持つ抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を呈する抗体分子の、天然に存在しない調製物を意味する。ｍＡｂは単離抗体の一例である。ＭＡｂは、当業者に公知のハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術、または他の技術によって生成することができる。

【0057】

「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワークとＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を意味する。さらに、この抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によってｉｎ ｖｉｔｒｏで導入される変異、または体細胞変異によってｉｎ ｖｉｖｏで導入される変異）を含み得る。しかしながら、本明細書で使用する「ヒト抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことは意図しない。「ヒト」抗体及び「完全ヒト」抗体という用語は同義的に使用される。

【0058】

「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸のうちのいくつか、ほとんど、またはすべてが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられた抗体を意味する。ヒト化型の抗体の一態様では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸のうちのいくつか、ほとんど、またはすべてが、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸に置き換えられているが、１以上のＣＤＲ領域内のいくつか、ほとんど、またはすべてのアミノ酸は変化していない。アミノ酸のわずかな付加、欠失、挿入、置換、または修飾は、特定の抗原に結合する抗体の能力を抑止しない限り差し支えない。「ヒト化」抗体は、元の抗体のものと同様の抗原特異性を保持する。

【0059】

「キメラ抗体」とは、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を意味する。

【0060】

「抗抗原」抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。

【0061】

抗体の「抗原結合性部分」（「抗原結合性断片」とも呼ばれる）は、全抗体の結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上の断片を意味する。

【0062】

本明細書で使用する場合、「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合する」、及び「特異的に結合する」という用語は、抗体が所定の抗原のエピトープに結合することを意味する。典型的に、抗体は、（ｉ）例えば、所定の抗原を分析物とし、抗体をリガンドとして使用した、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）２０００計器での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって、または抗原陽性細胞に対する抗体の結合のＳｃａｔｃｈａｒｄ解析によって、およそ１０^－７Ｍ未満、例えばおよそ１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍもしくは１０^－１０Ｍ未満、またはさらに低い平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合し、かつ（ｉｉ）所定の抗原または密接に関連している抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に対する結合親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で所定の抗原に結合する。

【0063】

本明細書で使用する「天然に存在する」という用語は、ある対象に適用される場合、対象を天然に見出すことができるという事実に関するものである。例えば、生物（ウイルスを含む）に存在し、天然源から単離することができ、研究室において人間によって意図的に改変されていないポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。

【0064】

「ポリペプチド」は、少なくとも２つの連続的に連結したアミノ酸残基を含む鎖を意味し、鎖の長さに上限はない。タンパク質中の１以上のアミノ酸残基は、限定するものではないが、グリコシル化、リン酸化、またはジスルフィド結合形成などの修飾を含み得る。「タンパク質」は、１以上のポリペプチドを含み得る。特記なき限り、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は同義に使用され得る。

【0065】

「核酸分子」という用語は、本明細書で使用する場合、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことが意図される。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、ｃＤＮＡであってもよい。

【0066】

「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置換されることを意味する。類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。特定の態様において、抗体中の予測される非必須アミノ酸残基が、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基に置き換えられる。抗原結合を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１１８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）、及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：４１２－４１７（１９９７）を参照されたい）。

【0067】

核酸について、「実質的な相同性」という用語は、２つの核酸またはそれらの指定された配列が、最適にアライン及び比較された場合に、適切なヌクレオチドの挿入または欠失を伴って、少なくとも約８０％のヌクレオチド、少なくとも約９０％～９５％、または少なくとも約９８％～９９．５％のヌクレオチドにおいて同一であることを示す。あるいは、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイズする場合に、実質的な相同性が存在する。

【0068】

ポリペプチドについて、「実質的な相同性」という用語は、２つのポリペプチドまたはそれらの指定された配列が、最適にアライン及び比較された場合に、適切なアミノ酸の挿入または欠失を伴って、少なくとも約８０％のアミノ酸、少なくとも約９０％～９５％、または少なくとも約９８％～９９．５％のアミノ酸において同一であることを示す。

【0069】

２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、例えば、下記の非限定的な例に記載されるような数学的アルゴリズムを使用して行うことができる。

【0070】

２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス及びギャップ重み４０、５０、６０、７０、または８０、及び長さ重み１、２、３、４、５、または６を使用して決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７（１９８９））を使用し、ＰＡＭ１２０残基重み表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用して決定することもできる。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４－４５３（１９７０））のアルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、及びギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６、または４、及び長さ重み１、２、３、４、５、または６を使用して決定することができる。

【0071】

本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列はさらに、例えば、関連する配列を同定するために公開データベースに対する検索を行うための「クエリ配列」として使用することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＮＢＬＡＳＴプログラムでスコア＝１００、ワード長＝１２を用いてＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を行うと、本明細書に記載される核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＸＢＬＡＳＴプログラムでスコア＝５０、ワード長＝３を用いてＢＬＡＳＴタンパク質検索を行うと、本明細書に記載されるタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較の目的でギャップ付きのアラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されているようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。

【0072】

核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、染色体の他の部分）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知の他の技術を含む標準的技術によって精製されている場合、「単離されている」または「実質的に純粋になっている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）を参照されたい。

【0073】

核酸、例えば、ｃＤＮＡを、標準的技術に従って変異させて、遺伝子配列をもたらすことができる。コード配列については、これらの変異は、所望されるようにアミノ酸配列に影響を及ぼすことができる。特に、天然のＶ配列、Ｄ配列、Ｊ配列、定常配列、スイッチ配列、及び本明細書に記載される他のかかる配列と実質的に相同の、またはこれらに由来するＤＮＡ配列が想定される（ここで、「由来する」は、ある配列が別の配列と同一であるか、または別の配列から改変されていることを示す）。

【0074】

本明細書で使用する「ベクター」という用語は、連結している別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を意味することが意図される。ベクターの一種には「プラスミド」があり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを意味する。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ウイルスベクターの場合、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲートされ得る。特定のベクターは、導入された宿主細胞において自律複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、動作可能に連結した遺伝子の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。プラスミドは最も一般的に使用される形態のベクターであるため、本明細書において「プラスミド」及び「ベクター」は同義に使用され得る。しかしながら、均等な機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）のような他の形態の発現ベクターも含まれる。

【0075】

「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、本明細書で使用する場合、細胞に天然に存在しない核酸を含む細胞を意味することが意図され、組換え発現ベクターが導入されている細胞であり得る。かかる用語は、特定の対象細胞だけでなく、かかる細胞の子孫も意味することが意図されることを理解されたい。変異または環境的影響のいずれかに起因して、後続の世代において特定の改変が生じ得るため、かかる子孫は実際には親細胞と同一でない場合があるが、それでもなお本明細書で使用する「宿主細胞」という用語の範囲内に含まれる。

【0076】

本明細書で使用する場合、「連結した」という用語は、２以上の分子の会合を意味する。この連結は、共有結合であっても非共有結合であってもよい。この連結はまた、遺伝子のもの（すなわち、組換えによる融合）であってもよい。このような連結は、化学的コンジュゲーション及び組換えタンパク質生成などの当該技術分野で認識されている広範な技術を使用して達成することができる。

【0077】

「がん」とは、体内の異常細胞の成長がコントロールされないことを特徴とする様々な疾患の広範な群を意味する。細胞の分裂及び成長が制御されないことによって悪性腫瘍が形成され、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠位部に転移する場合もある。本明細書で使用する「がん」は、原発性癌、転移癌、及び再発癌を意味する。

【0078】

「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４」（ＣＴＬＡ－４）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制受容体を意味する。ＣＴＬＡ－４はｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞のみにおいて発現され、ＣＤ８０及びＣＤ８６（それぞれＢ７－１及びＢ７－２とも呼ばれる）の２つのリガンドに結合する。本明細書で使用する「ＣＴＬＡ－４」という用語には、ヒトＣＴＬＡ－４（ｈＣＴＬＡ－４）、ｈＣＴＬＡ－４のバリアント、アイソフォーム、及び種相同体、ならびにｈＣＴＬＡ－４と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体が含まれる。完全なｈＣＴＬＡ－４配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ５９３８５で入手することができる。

【0079】

「融合タンパク質」という用語は、本来は別々のタンパク質をコードする２以上の遺伝子が結合することによって作られるタンパク質を意味する。この融合遺伝子の翻訳により、元のタンパク質の各々に由来する機能的特性を有する単一のポリペプチドまたは複数のポリペプチドが生じる。いくつかの態様において、２以上の遺伝子は、そのヌクレオチド配列に置換、欠失、及び／または付加を含み得る。

【0080】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲは、ＦｃγＲファミリーの受容体を含み、これには、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライシング型も含まれる。ＦｃγＲファミリーは、３つの活性化受容体（マウスのＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ；ヒトのＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡ）及び１つの抑制性受容体（ＦｃγＲＩＩＢ）からなる。ヒトＦｃγＲの様々な特性が当該技術分野では知られている。先天性エフェクター細胞型の大多数が１以上の活性化ＦｃγＲ及び抑制性ＦｃγＲＩＩＢを同時発現する一方で、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、マウス及びヒトにおいて、１つの活性化Ｆｃ受容体（マウスではＦｃγＲＩＩＩ、ヒトではＦｃγＲＩＩＩＡ）を選択的に発現するが、抑制性ＦｃγＲＩＩＢは選択的に発現しない。ヒトＩｇＧ１は、ほとんどのヒトＦｃ受容体に結合し、結合する活性化Ｆｃ受容体の種類に関してはマウスＩｇＧ２ａと均等とみなされている。

【0081】

「Ｆｃ領域」（断片結晶化可能領域）または「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ」とは、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）に位置するＦｃ受容体への結合、または古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）への結合を含め、宿主の組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介する、抗体の重鎖のＣ末端領域を意味する。したがって、Ｆｃ領域は、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１またはＣＬ）を除く抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤの抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）の定常ドメインに由来する２つの同一のタンパク質断片を含み、ＩｇＭ及びＩｇＥのＦｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を各ポリペプチド鎖に含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインＣＨ２及びＣＨ３、ならびにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間のヒンジを含む。本明細書において定義するように、免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界の定義は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ではアミノ酸残基Ｄ２２１から、ＩｇＧ２ではＶ２２２から、ＩｇＧ３ではＬ２２１から、ＩｇＧ４ではＰ２２４から、重鎖のカルボキシ末端まで広がると定義され、ここでの付番は、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従うものである。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは、アミノ酸２３７からアミノ酸３４０まで伸び、ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＣ末端側に位置している。すなわち、ＩｇＧのアミノ酸３４１からアミノ酸４４７もしくは４４６（Ｃ末端リジン残基が存在しない場合）または４４５（Ｃ末端グリシン及びリジン残基が存在しない場合）まで伸びる。本明細書で使用する場合、Ｆｃ領域は、任意のアロタイプバリアント、またはバリアントＦｃ（例えば、天然に存在しないＦｃ）を含め、天然配列Ｆｃであり得る。Ｆｃは、単独で、または、Ｆｃを含むタンパク質ポリペプチド、例えば「Ｆｃ融合タンパク質」とも呼ばれる「Ｆｃ領域を含む結合タンパク質」（例えば、抗体またはイムノアドヘシン）などの文脈において、この領域を意味する場合もある。

【0082】

「天然配列Ｆｃ領域」または「天然配列Ｆｃ」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、様々なアロタイプのＦｃが含まれる（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）ｍＡｂｓ １：１を参照されたい）。

【0083】

さらに、本発明のＦｃ（天然またはバリアント）は、天然の糖鎖、天然型と比較して増大した糖鎖、もしくは減少した糖鎖を有する形態であってもよいし、または脱グリコシル化型であってもよい。免疫グロブリンＦｃ糖鎖は、化学的方法、酵素的方法、及び微生物を使用した遺伝子工学法などの従来の方法によって修飾することができる。糖鎖をＦｃ断片から除去すると、第１の補体成分Ｃ１のＣ１ｑ部分への結合親和性が急激に減少し、ＡＤＣＣまたはＣＤＣが減少または喪失し、したがって不要な免疫応答がｉｎ ｖｉｖｏで誘導されなくなる。これに関しては、脱グリコシル化型またはアグリコシル化型の免疫グロブリンＦｃ領域の方が、薬物担体としての本発明の目的に好適であり得る。本明細書で使用する場合、「脱グリコシル化」という用語は、糖が酵素によってＦｃ断片から除去されているＦｃ領域を意味する。さらに、「アグリコシル化」という用語は、Ｆｃ断片が原核生物によって、好ましくはＥ．ｃｏｌｉにおいて、非グリコシル化型で産生されることを意味する。

【0084】

本明細書で使用する場合、「免疫応答」という用語は、外来作用物質に対する脊椎動物における生物学的応答であり、これらの作用物質及びそれらに起因する疾患から生物を保護する応答を意味する。免疫応答は、免疫系細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）、及びこれらの細胞のいずれかまたは肝臓で産生される可溶性高分子（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）の作用によって媒介され、脊椎動物の身体において、侵入病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん細胞もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病的炎症の場合は、正常なヒトの細胞もしくは組織の選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／または排除をもたらすものである。免疫反応には、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４^＋もしくはＣＤ８^＋Ｔ細胞などのエフェクターＴ細胞もしくはＴｈ細胞の活性化もしくは阻害、またはＴｒｅｇ細胞の阻害が含まれる。

【0085】

「免疫調節物質」または「免疫制御物質」とは、免疫応答の調節、制御、または修飾に関与し得る作用物質、例えば、シグナル伝達経路の成分を意味する。免疫応答の「調節」、「制御」、または「修飾」とは、免疫系細胞またはかかる細胞（例えば、エフェクターＴ細胞）の活性におけるあらゆる変化を意味する。かかる調節には、様々な細胞型の数の増大もしくは減少、これらの細胞の活性の増大もしくは減少、または免疫系内で起こり得る任意の他の変化によって現れ得る、免疫系の刺激または抑制が含まれる。抑制性と刺激性の両方の免疫調節物質が同定されており、そのいくつかは、腫瘍微小環境における機能が向上している場合がある。好ましい態様では、免疫調節物質は、Ｔ細胞の表面上に位置する。「免疫調節性標的」または「免疫制御性標的」とは、物質、作用物質、部分、化合物または分子による結合の標的とされ、この結合により活性が変化する免疫調節物質である。免疫調節性標的としては、例えば、細胞表面上の受容体（「免疫調節性受容体」）及び受容体リガンド（「免疫調節性リガンド」）が挙げられる。

【0086】

「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、向上させる、抑制する、または別様に修飾することを含む方法によって、疾患に罹患した対象、または疾患に罹るもしくは疾患が再発するリスクのある対象を治療することを意味する。対象の「治療」または「療法」とは、疾患に関連する症状、合併症もしくは状態、または生化学的兆候の発生、進行、発現、重症度もしくは再発を、逆転させる、軽減する、回復させる、阻害する、緩徐化する、または防止する目的で対象に行われる、あらゆる種類の介入もしくはプロセス、または活性薬剤の投与を意味する。

【0087】

「免疫刺激療法」または「免疫刺激性療法」とは、例えば、がんを治療するために、免疫応答の増大（誘導または向上）をもたらす療法を意味する。

【0088】

「内因性免疫応答を増強する」とは、対象における現在の免疫応答の有効性または効力を増大させることを意味する。有効性及び効力のこうした増大は、例えば、内因性宿主免疫応答を抑制する機構を克服すること、または内因性宿主免疫応答を向上させる機構を刺激することによって達成することができる。

【0089】

「エフェクターＴ細胞」（Ｔｅｆｆ）という用語は、細胞溶解活性を有するＴ細胞（例えば、ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞）に加えて、サイトカインを分泌し、他の免疫細胞を活性化して誘導するヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞も含むが、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は含まない。ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の組み合わせは、対象の腫瘍または血液中の、Ｔｅｆｆ細胞、例えば、ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞を活性化し、及び／または発生頻度を増大させる。

【0090】

本明細書で使用する場合、「制御性Ｔ細胞」（Ｔｒｅｇ）という用語は、エフェクターＴ細胞の誘導及び増殖を低減させるまたは抑制することによって免疫応答を調節する能力を有するＴ細胞集団を意味する。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、ナイーブＴ細胞の活性化及びエフェクターＴ細胞への分化に干渉し得るＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、及びＩＬ－３５などの抗炎症性サイトカインを分泌することによって、免疫応答を抑制することができる。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、エフェクターＴ細胞のアポトーシスを誘導し得るグランザイムＢなどの細胞溶解性分子を産生することもできる。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞は、内在性制御性Ｔ細胞（ｎＴｒｅｇ）である（すなわち、胸腺中で発生する）。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞は、誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）である（すなわち、特定の刺激に曝露されると末梢組織でＴｒｅｇに分化するナイーブＴ細胞）。Ｔｒｅｇを同定する方法は当該技術分野で公知である。例えば、Ｔｒｅｇは、フローサイトメトリーを使用して測定することができる特定の表現型マーカー（例えば、ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、またはＣＤ３９）を発現する。例えば、国際公開第ＷＯ２０１７／０６２０３５号Ａ１、Ｇｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４（６）：５２１－５２８（２０１７）を参照されたい。いくつかの態様において、ＴｒｅｇはＣＤ４５ＲＡ^－ＣＤ３９^＋Ｔ細胞である。

【0091】

本明細書で使用する場合、「腫瘍浸潤リンパ球」または「ＴＩＬ」という用語は、末梢から（例えば、血液から）腫瘍中に遊走したリンパ球（例えば、エフェクターＴ細胞）を意味する。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ４＋ＴＩＬである。他の態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋ＴＩＬである。

【0092】

免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、Ｔ細胞共刺激受容体のアゴニスト活性の向上及び／または抑制性受容体のアンタゴニスト活性の向上に起因し得る。免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、免疫応答を測定するアッセイ、例えば、サイトカインまたはケモカインの放出、細胞溶解活性（標的細胞で直接的に、またはＣＤ１０７ａもしくはグランザイムを検出することによって間接的に決定される）、及び増殖の変化を測定するアッセイにおける、ＥＣ５０または最大活性レベルの増大倍率に反映され得る。免疫応答または免疫系の活性を刺激する能力は、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍、またはそれ以上向上し得る。

【0093】

本明細書で使用する場合、「インターロイキン－７」または「ＩＬ－７」という用語は、例えば、ＩＬ－７受容体結合親和性の標準的なバイオアッセイまたはアッセイにおいて、野生型の成熟哺乳動物ＩＬ－７と実質的なアミノ酸配列同一性及び実質的に均等な生物活性を有する、ＩＬ－７ポリペプチドならびにその誘導体及び類似体を意味する。例えば、ＩＬ－７は、ｉ）天然のＩＬ－７ポリペプチド、もしくはＩＬ－７ポリペプチドの天然に存在する対立遺伝子バリアント、ｉｉ）ＩＬ－７ポリペプチドの生物学的に活性な断片、ｉｉｉ）ＩＬ－７ポリペプチドの生物学的に活性なポリペプチド類似体、またはｉｖ）ＩＬ－７ポリペプチドの生物学的に活性なバリアントのアミノ酸配列を有する、組換えまたは非組換えのポリペプチドのアミノ酸配列を意味する。本発明のＩＬ－７ポリペプチドは、任意の種、例えばヒト、ウシ、またはヒツジから得ることができる。ＩＬ－７核酸及びアミノ酸配列は当該技術分野において周知である。例えば、ヒトＩＬ－７アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ１３２３２（配列番号１）であり、マウスＩＬ－７アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ１０１６８（配列番号３）であり、ラットＩＬ－７アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ５６４７８（配列番号２）であり、サルＩＬ－７アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７９００８（配列番号４）であり、ウシＩＬ－７アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ２６８９５（配列番号５）であり、ヒツジＩＬ－７アミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ受入番号Ｑ２８５４０（配列番号６）である。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７ポリペプチドは、ＩＬ－７タンパク質のバリアントである。

【0094】

ＩＬ－７タンパク質の「バリアント」は、１以上のアミノ酸が変化しているアミノ酸配列と定義される。バリアントは、置換されるアミノ酸の構造的または化学的な特性が類似している「保存的」変化、例えば、ロイシンのイソロイシンでの置換を有し得る。比較的まれだが、バリアントは、「非保存的」変化、例えば、グリシンのトリプトファンでの置換を有する場合もある。同様のマイナーな変化は、アミノ酸の欠失もしくは挿入、またはその両方を含む場合もある。生物活性を消失させることなく置換、挿入、または欠失させることができるアミノ酸残基の種類及び数の決定における指針は、当該技術分野で周知のコンピュータプログラム、例えば分子モデリング用またはアラインメント生成用のソフトウェアを使用して見出すことができる。本発明に含まれるバリアントＩＬ－７タンパク質としては、ＩＬ－７活性を保持するＩＬ－７タンパク質が挙げられる。同様に付加、置換、または欠失を含むＩＬ－７ポリペプチドも、タンパク質が実質的に均等な生物学的ＩＬ－７活性を保持する限り、本発明に含まれる。例えば、完全長型のＩＬ－７タンパク質と同等の生物活性を保持するＩＬ－７の切断形態が本発明に含まれる。ＩＬ－７タンパク質の活性は、下記の実施例６に記載されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイを使用して測定することができる。本発明のＩＬ－７バリアントの活性は、野生型ＩＬ－７と比較して、少なくとも１０％、２０％、４０％、６０％、より好ましくは８０％、９０％、９５％、さらにより好ましくは９９％の生物活性を維持する。

【0095】

バリアントＩＬ－７タンパク質には、野生型ＩＬ－７と少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するポリペプチドも含まれる。２つのアミノ酸配列または２つの核酸の同一性パーセントを決定するには、配列を最適な比較目的のためにアラインする（例えば、第２のアミノ酸または核酸配列との最適なアラインメントのために、ギャップを第１のアミノ酸の配列または核酸配列に導入してもよい）。２つの配列間の同一性パーセントは、配列に共通する同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の相同性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して行うことができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－６８のアルゴリズムを、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－７７に記載のように改変したものである。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で行うことができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で行うことができる。比較の目的でギャップ付きのアラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されているようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。

【0096】

本明細書で使用する場合、「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）」という用語は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制受容体を意味する。ＰＤ－１は、ｉｎ ｖｉｖｏで過去に活性化されたＴ細胞で主に発現され、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドに結合する。本明細書で使用する「ＰＤ－１」という用語には、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１のバリアント、アイソフォーム、及び種相同体、ならびにｈＰＤ－１と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体が含まれる。完全なｈＰＤ－１配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ６４８６３で入手することができる。

【0097】

本明細書で使用する場合、「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ Ｌｉｇａｎｄ－１（ＰＤ－Ｌ１）」という用語は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの一方を意味する（他方はＰＤ－Ｌ２である）。本明細書で使用する「ＰＤ－Ｌ１」という用語には、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォーム、及び種相同体、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体が含まれる。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７で入手することができる。

【0098】

「対象」には、あらゆるヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、限定するものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、及びモルモットなどのげっ歯類といった脊椎動物を含む。いくつかの態様において、対象はヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では同義に使用される。

【0099】

「治療有効量」または「治療上有効な投与量」という用語は、所望の生物学的結果、治療結果、及び／または予防結果をもたらす薬剤の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因のうちの１以上の低減、回復、緩和、減弱、遅延、及び／または軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を縮小させる及び／または腫瘍の成長速度を減少させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を防止もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の発達を遅延させるのに十分な量である。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の再発を防止または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。有効量の薬物または組成物は、（ｉ）がん細胞の数を低減させ、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小し、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し、遅らせ、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｖ）腫瘍成長を阻害し、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を防止もしくは遅延させ、及び／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１以上をある程度軽減することができる。いくつかの態様において、「治療有効量」は、進行固形腫瘍などのがんの著しい減少またはがんの進行の緩徐化（退行）をもたらすことが臨床的に証明されている、ＩＬ－７タンパク質の量及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１経路阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体）の量の組み合わせである。疾患退行を促進する治療剤の能力は、熟練した医師に知られている様々な方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象で、ヒトにおける効能を予測する動物モデル系で、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで薬剤の活性をアッセイすることで評価することができる。

【0100】

「投薬頻度」という用語は、治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質または免疫チェックポイント阻害剤）が特定の期間中に対象に投与される回数を意味する。投薬頻度は、所与の時間当たりの投薬回数として、例えば、１日１回、１週間に１回、または２週間に１回と示すことができる。本明細書で使用する場合、「投薬頻度」は、対象が治療剤の複数（または反復）投与を受ける場合に該当する。

【0101】

本明細書で使用する場合、「標準治療」という用語は、特定の種類の疾患に適切な治療として医療専門家に認められており、医療従事者によって広く使用されている治療を意味する。この用語は、次の用語：「ベストプラクティス」、「標準的医療」、及び「標準療法」のいずれとも同義に使用され得る。

【0102】

本明細書で使用する場合、「薬物」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与して疾患または他の望まれない状態を防止または治療することを目的とした任意の生物活性剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質または免疫チェックポイント阻害剤）を意味する。薬物には、ホルモン、成長因子、タンパク質、ペプチド、及び他の化合物が含まれる。いくつかの態様において、本明細書に開示される薬物は、抗がん剤である。

【0103】

例として、「抗がん剤」は、対象のがんの退行を促進するか、またはさらなる腫瘍成長を防止する。特定の態様において、治療有効量の薬物は、がんを消失させるまでに、がんの退行を促進する。「がんの退行を促進する」とは、有効量の薬物を単独で、または抗新生物剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患の無症状期間の頻度増大及び期間延長、または疾患の罹患による機能障害もしくは能力障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、治療に関する「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者のがんの退行を促進する薬物の能力を意味する。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する、細胞、器官、及び／または生物のレベルでの毒性または他の有害な生理学的効果（有害作用）のレベルを意味する。

【0104】

腫瘍の治療の例として、治療有効量の抗がん剤は、細胞成長または腫瘍成長を、未治療の対象と比べて、または特定の態様では、標準治療療法で治療された患者と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害し得る。本発明の他の態様では、腫瘍の退行は、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、または少なくとも約６０日の期間にわたって観察され、持続し得る。治療有効性のこうした最終的な測定値にかかわらず、免疫治療薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮に入れなければならない。

【0105】

本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、１以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減させる、阻害する、干渉する、または調節する分子を意味する。チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドのＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ－１とそのリガンドのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２など、多数のチェックポイントタンパク質が公知である。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４（２０１２）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性相互作用または阻害性相互作用の原因である。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を制御し、維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。

【0106】

「参照」という用語は、本明細書で使用する場合、ＩＬ－７タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤の併用を受けなかった対応する対象（例えば、がん対象）、例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独を受けた対象を意味する。いくつかの態様において、参照対象は、ＩＬ－７タンパク質も免疫チェックポイント阻害剤も受けなかったものである。「参照」という用語は、同じがん対象だがＩＬ－７タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤の併用投与前の対象を意味する場合もある。特定の態様において、「参照」という用語は、対象（例えば、がん対象）の集団の平均を意味する。

【0107】

本明細書で使用する場合、「ｕｇ」及び「ｕＭ」という用語は、それぞれ、「μｇ」及び「μΜ」と同義に使用される。

【0108】

本明細書に記載される様々な態様を、下記のサブセクションでさらに詳細に説明する。

【0109】

ＩＩ．本開示の方法
本開示は、有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍（またはがん）を治療する方法に関する。本発明の方法で使用することのできる免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0110】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、対象に投与すると、対象のリンパ球絶対数を増大させることができる。特定の態様において、リンパ球絶対数は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象の値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％以上増大する。

【0111】

いくつかの態様において、本明細書に開示される組み合わせ（すなわち、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ）を対象に投与すると、対象のＴ細胞増殖（例えば、ＣＤ８^＋Ｔ細胞）が増大し得る。特定の態様において、Ｔ細胞増殖の増大は、末梢（例えば、腫瘍内以外）で起こる。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象における腫瘍へのエフェクターＴ細胞（例えば、細胞傷害性ＣＤ８^＋Ｔリンパ球）の動員を増大させることができる。

【0112】

特定の態様において、Ｔ細胞増殖は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象の値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％以上増大する。特定の態様において、ＩＬ－７投与に応答して増殖するＴ細胞（例えば、ＣＤ８^＋Ｔ細胞）は、次のマーカー：Ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ（Ｅｏｍｅｓ）、グランザイムＢ、ＣＸＣＲ３、ＩＦＮ－γ、またはそれらの組み合わせのうちの１以上を発現する。

【0113】

特定の態様において、腫瘍へのエフェクターＴ細胞の動員は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象の値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％以上増大する。

【0114】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象における腫瘍成長が阻害される及び／または低減する。いくつかの態様において、腫瘍成長（例えば、腫瘍体積または重量）は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象における腫瘍体積）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。

【0115】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、腫瘍抗原に対する免疫応答を促進及び／または向上させることによって、腫瘍または腫瘍を患う対象を治療する。いくつかの態様において、本開示の組成物の投与は、対象の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（例えば、ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋）の数及び／または割合を増大させる。いくつかの態様において、ＴＩＬの数及び／または割合は、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独のいずれかで治療された対象の腫瘍におけるＴＩＬの数及び／または割合）と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0116】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象の腫瘍における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数及び／または割合が低減する。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞はＣＤ４^＋制御性Ｔ細胞である。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞はＦｏｘｐ３^＋である。特定の態様において、腫瘍における制御性Ｔ細胞の数及び／または割合は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独を受けた対象における対応する数及び／または割合）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。

【0117】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象の腫瘍におけるＣＤ８^＋ＴＩＬのＴｒｅｇに対する比が増大する。特定の態様において、ＣＤ８^＋ＴＩＬのＴｒｅｇに対する比は、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独のいずれかで治療された対象の腫瘍におけるＴＩＬの数及び／または割合）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0118】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象の腫瘍における骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の数及び／または割合が減少する。本明細書で使用する場合、「骨髄系由来サプレッサー細胞」（ＭＤＳＣ）という用語は、骨髄起源、未成熟状態、及びＴ細胞応答を強力に抑制する能力によって定義される、不均一な免疫細胞集団を意味する。これらは、慢性感染及びがんなどの特定の病理学的状態で増殖することが知られている。特定の態様において、ＭＤＳＣは、単球性ＭＤＳＣ（Ｍ－ＭＤＳＣ）である。他の態様において、ＭＤＳＣは、多形核ＭＤＳＣ（ＰＭＮ－ＭＤＳＣ）である。いくつかの態様において、腫瘍におけるＭＤＳＣの数及び／または割合は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象の値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。

【0119】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象の腫瘍におけるＣＤ８^＋ＴＩＬのＭＤＳＣに対する比が増大する。特定の態様において、ＣＤ８^＋ＴＩＬのＭＤＳＣに対する比は、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象の値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0120】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象のＴＩＬにおける免疫チェックポイント阻害剤分子（例えば、ＰＤ－１）の発現が低減する。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、ＴＩＬにおける免疫チェックポイント阻害剤分子（例えば、ＰＤ－１）発現の平均蛍光指数（ＭＦＩ）を低減させる。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤分子はＰＤ－１である。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、ＣＤ８^＋ＴＩＬにおけるＰＤ－１発現のＭＦＩが、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独を受けた対象における対応する数及び／または割合）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。

【0121】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、対象のＴＩＬにおけるエフェクター（例えば、抗腫瘍）活性に関連するマーカーの発現が増大する。エフェクター活性に関連するマーカーの非限定的な例としては、Ｋｉ－６７、グランザイムＢ、Ｔ－ｂｅｔ、Ｅｏｍｅｓ、ＣＸＣＲ３、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２が挙げられる。特定の態様において、エフェクター活性に関連するマーカーは、Ｋｉ－６７及びグランザイムＢを含む。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、ＴＩＬにおけるエフェクター活性に関連するマーカーの発現の平均蛍光指数（ＭＦＩ）を、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを受けなかった対象における対応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％増大させる。

【0122】

上述のように、利用可能な標準治療によるがん治療（例えば、化学療法及び放射線療法）の多くがリンパ球減少を引き起こすことが知られており、多くのがん患者はリンパ球減少性である。したがって、本明細書に開示される方法は、リンパ球減少性対象のがんを治療するために使用することもできる。

【0123】

本明細書で使用する場合、「リンパ球減少性対象」という用語は、リンパ球減少を有する対象を意味する。本明細書で使用する場合、「リンパ球減少」及び「リンパ球減少症」という用語は同義に使用され、循環免疫細胞（例えば、リンパ球）の数が異常に少ないことを特徴とする状態を意味する。リンパ球減少を患う患者では、あらゆる種類のリンパ球またはリンパ球の分集団（例えば、ＣＤ４^＋Ｔ細胞）の末梢循環が枯渇しているか、または異常に低い場合がある。例えば、Ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ（１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）を参照されたい。いくつかの態様において、正常な対象（例えば、健康な対象）と比較すると、リンパ球減少性対象は、少ない数のＴリンパ球（「Ｔリンパ球減少」）、Ｂリンパ球（「Ｂリンパ球減少」）、及び／またはＮＫ細胞（「ＮＫリンパ球減少」）を有する。

【0124】

リンパ球減少は、様々なカットオフによって定量的に表すことができる。いくつかの態様において、リンパ球減少性対象は、リンパ球減少を呈さない対応する対象の循環血中総リンパ球数と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％少ない循環血中総リンパ球数を有する。いくつかの態様において、対象が１μＬ当たりリンパ球約１，５００未満、１μＬ当たりリンパ球約１，０００未満、１μＬ当たりリンパ球約８００未満、１μＬ当たりリンパ球約５００未満、または１μＬ当たりリンパ球約２００未満の循環血中総リンパ球数を有する場合、対象はリンパ球減少を有する。

【0125】

リンパ球減少症には考えられる広範な原因がある。いくつかの態様において、リンパ球減少は、腫瘍に起因または関連する。いくつかの態様において、リンパ球減少は、腫瘍に対する過去の療法（例えば、化学療法または放射線療法）に関連または起因する。いくつかの態様において、リンパ球減少は、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染または肝炎感染）、細菌感染（例えば、活動性結核感染）、及び真菌感染を含む感染、慢性右心室不全、ホジキン病及びリンパ系のがん、白血病、胸管の漏出もしくは破裂、抗がん剤、抗ウイルス剤、及びグルココルチコイドを含む処方薬の副作用、低タンパク質の食事によって生じる栄養不良、放射線療法、尿毒症、自己免疫障害、免疫不全症候群、高ストレスレベル、ならびに外傷に起因または関連する。

【0126】

いくつかの態様において、リンパ球減少は特発性である（すなわち、病因不明である）。特発性リンパ球減少の非限定的な例としては、特発性ＣＤ４陽性Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）、急性放射線症候群（ＡＲＳ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0127】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、腫瘍を有するリンパ球減少性対象に投与すると、対象における腫瘍成長が阻害される及び／または低減する。いくつかの態様において、腫瘍成長（例えば、腫瘍体積または重量）は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独の投与後の対応する対象における腫瘍体積）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。

【0128】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、腫瘍を有するリンパ球減少性対象に投与すると、対象の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（例えば、ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋）の数及び／または割合が増大する。いくつかの態様において、ＴＩＬの数及び／または割合は、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独のいずれかで治療された対象の腫瘍におけるＴＩＬの数及び／または割合）と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0129】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、腫瘍を有するリンパ球減少性対象に投与すると、対象の腫瘍における制御性Ｔ細胞の数及び／または割合が低減する。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞はＦｏｘｐ３^＋である。特定の態様において、腫瘍における制御性Ｔ細胞の数及び／または割合は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独を受けた対象における対応する数及び／または割合）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。

【0130】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせをリンパ球減少性対象に投与すると、対象の腫瘍におけるＣＤ８^＋ＴＩＬのＴｒｅｇに対する比が増大する。特定の態様において、ＣＤ８^＋ＴＩＬのＴｒｅｇに対する比は、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独のいずれかで治療された対象の腫瘍におけるＴＩＬの数及び／または割合）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0131】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせをリンパ球減少性対象に投与すると、対象のＴＩＬにおける免疫チェックポイント阻害剤分子（例えば、ＰＤ－１）の発現が低減する。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、ＴＩＬにおける免疫チェックポイント阻害剤分子（例えば、ＰＤ－１）発現の平均蛍光指数（ＭＦＩ）を低減させる。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤分子はＰＤ－１である。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により、ＣＤ８^＋ＴＩＬにおけるＰＤ－１発現のＭＦＩが、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独を受けた対象における対応する数及び／または割合）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。

【0132】

本明細書に開示される方法で治療することのできるがん（または腫瘍）の非限定的な例としては、扁平上皮癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、胃腸癌、腎癌（例えば、明細胞癌）、卵巣癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、甲状腺癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃の癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、及び頭頸部癌（または癌腫）、胃癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、例えば皮膚または眼球内の悪性黒色腫）、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門領域のがん、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、食道癌（例えば、食道胃接合部癌）、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期の固形腫瘍、尿管癌、腎盂癌、腫瘍血管新生、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌またはウイルス起源の癌（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連または由来する腫瘍））、及び２つの主な血液細胞系、すなわち、骨髄細胞系（顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、及びマスト細胞を産生）またはリンパ細胞系（Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び形質細胞を産生）のいずれかに由来する血液悪性疾患、例えば、あらゆる種類の白血病、リンパ腫、及び骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性及び／または骨髄性の白血病、例えば、急性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、未分化ＡＭＬ（ＭＯ）、骨髄芽球性白血病（Ｍｌ）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、巨核芽球性白血病（Ｍ７）、孤立性顆粒球肉腫、及び緑色腫；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞血液悪性病変、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、未分化（例えば、Ｋｉ１^＋）大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；ならびにリンパ腫／白血病（Ｔ－Ｌｂｌｙ／Ｔ－ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真性組織球性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫（ＬＢＬ）、リンパ系の造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫（ＤＨＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）（菌状息肉症またはセザリー症候群とも呼ばれる）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；骨髄腫、例えば、ＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫とも呼ばれる）、孤立性形質細胞腫、及び多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセルリンパ腫；骨髄系の造血性腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；精上皮腫、奇形腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間葉由来の腫瘍；ならびに他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺癌及び奇形腫、リンパ系の造血性腫瘍、例えばＴ細胞腫瘍及びＢ細胞腫瘍、例えば、限定するものではないが、小細胞型及び大脳様細胞型を含めたＴ前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）などのＴ細胞障害；Ｔ細胞型の大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）；ａ／ｄ Ｔ－ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫（多形性及び免疫芽球性のサブタイプ）；血管中心性（鼻）Ｔ細胞リンパ腫；頭頸部癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄性リンパ腫、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0133】

いくつかの態様において、治療することのできるがん（または腫瘍）は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含む。特定の態様において、本発明の方法で治療することのできるがん（または腫瘍）は、乳癌である。いくつかの態様において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの態様において、治療することのできるがん（または腫瘍）は、脳癌である。特定の態様において、脳癌は、グリア芽細胞腫である。いくつかの態様において、本発明の方法で治療することのできるがん（または腫瘍）は、皮膚癌である。いくつかの態様において、皮膚癌は、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、またはそれらの組み合わせである。特定の態様において、頭頸部癌は、頭頸部扁平上皮癌である。さらなる態様では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、食道癌は、食道胃接合部癌である。特定の態様において、腎臓癌は、腎細胞癌である。いくつかの態様において、肝臓癌は、肝細胞癌である。

【0134】

いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、転移癌、切除不能の難治性癌（例えば、過去のがん療法、例えば、免疫療法、例えば、抗ＰＤ－１遮断抗体を用いた療法に不応性であったがん）、及び／または再発癌の治療にも使用され得る。特定の態様において、過去のがん療法は、化学療法を含む。いくつかの態様において、化学療法は、白金ベースの療法を含む。いくつかの態様において、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。特定の態様において、白金ベースの療法は、シスプラチンを含む。さらなる態様では、白金ベースの療法は、カルボプラチンを含む。

【0135】

いくつかの態様において、本明細書に開示される方法で治療される対象は、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上のがん治療を過去に受けたことがある。他の態様において、対象は、治療ナイーブである（すなわち、がん治療を過去に一度も受けたことがない）。いくつかの態様において、対象は、他のがん治療が進行している。特定の態様において、過去のがん治療は、免疫療法を含む（例えば、抗ＰＤ－１抗体を用いる）ものであった。他の態様において、過去のがん治療は、化学療法を含むものであった。いくつかの態様において、腫瘍は再発したものである。いくつかの態様において、腫瘍は転移性である。他の態様において、腫瘍は転移性ではない。

【0136】

いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、それを必要とする（例えば、腫瘍を患う）対象の生存期間を効果的に延長する。例えば、いくつかの態様では、対象の生存期間は、参照個体（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独で治療された対応する対象）と比較すると、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、または少なくとも約１年以上延長される。他の態様において、本明細書に開示される方法は、対象の生存期間を、参照対象（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独で治療された対応する対象）の生存期間よりも高い（約１か月高い、約２か月高い、約３か月高い、約４か月高い、約５か月高い、約６か月高い、約７か月高い、約８か月高い、約９か月高い、約１０か月高い、約１１か月高い、または約１年高い）レベルで延長する。

【0137】

いくつかの態様において、本開示の方法は、対象（例えば、がん患者）の無増悪生存期間を効果的に延長する。例えば、対象の無増悪生存期間は、参照対象（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独で治療された対応する対象）と比較すると、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、または少なくとも約１年延長される。

【0138】

いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、対象群の奏効率を効果的に上昇させる。例えば、対象群の奏効率は、参照対象（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または免疫チェックポイント阻害剤単独で治療された対応する対象）と比較すると、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％上昇する。

【0139】

いくつかの態様において、本方法で治療される対象は、ラットまたはマウスなどの非ヒト動物である。いくつかの態様において、本方法で治療される対象は、ヒトである。

【0140】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質の単位用量（例えば、ヒトでの使用の場合）は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質の単位用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの態様において、単位用量は、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。単位用量は、治療の対象の疾患及び有害作用の存在に応じて異なり得る。ＩＬ－７タンパク質の投与は、定期的なボーラス注射もしくは外部リザーバー（例えば、静注バッグ）によって、または内部（例えば、生体内分解性インプラント）からの連続的な静脈内投与、皮下投与、もしくは腹腔内投与によって行うことができる。特定の態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、筋肉内注射によって投与される。

【0141】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、重量基準用量で対象に投与され得る。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの重量基準用量で投与され得る。さらなる態様では、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、または約６００μｇ／ｋｇの重量基準用量で投与され得る。

【0142】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与され得る。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ超、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与される。

【0143】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0144】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。なおもさらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0145】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0146】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0147】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、一定用量で投与され得る。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約０．２５ｍｇ～約９ｍｇの一定用量で投与され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約０．２５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ、または約９ｍｇの一定用量で投与され得る。

【0148】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、対象に複数用量で投与される（すなわち、反復投与）。特定の実施形態では、ＩＬ－７タンパク質は、対象に少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回以上投与される。他の実施形態では、対象は、ＩＬ－７タンパク質の単回投与を（例えば、免疫チェックポイント阻害剤の投与前か、それと同時か、または投与後に）受ける。

【0149】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１０日毎に１回、約２０日毎に１回、約３０日毎に１回、約４０日毎に１回、約５０日毎に１回、約６０日毎に１回、約７０日毎に１回、約８０日毎に１回、約９０日毎に１回、または約１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日毎に１回投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日毎に１回投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日毎に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日毎に１回投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日毎に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日毎に１回投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７０日毎に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日毎に１回投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日毎に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日毎に１回投与される。

【0150】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上、約１週、約２週、約３週、または約４週の間隔で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上、約２週、約３週、約４週、または約５週の間隔で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上、約２週、約３週、約４週、約５週、または約６週の間隔で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１２００μｇ／ｋｇの量で２回以上、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週の間隔で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約８週、約１０週、約１２週、または約３か月の間隔で投与される。

【0151】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、１週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0152】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、２週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0153】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0154】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、４週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0155】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、５週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0156】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、６週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0157】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、７週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0158】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、８週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0159】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、９週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0160】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、１０週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0161】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、１１週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0162】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、１２週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0163】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、１０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0164】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、２０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0165】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、３０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0166】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、４０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0167】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、５０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0168】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、６０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0169】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、７０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0170】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、８０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0171】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、９０日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0172】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２４０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４８０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７２０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９６０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，２００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，３００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，５００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１，６００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１，７００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２，０００μｇ／ｋｇの用量で、１００日毎に１回の投薬頻度で投与される。

【0173】

いくつかの態様において、本明細書に開示される方法（例えば、ＩＬ－７タンパク質を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与すること）は、１以上の追加の抗がん剤及び／または免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤には、例えば、化学療法薬、低分子薬、または所与のがんに対する免疫応答を刺激する抗体が含まれ得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、標準治療による治療（例えば、手術、放射線、及び化学療法）と組み合わせて使用される。本明細書に記載される方法は、維持療法、例えば、腫瘍の発生または再発を防止することを目的とした療法として使用することもできる。

【0174】

いくつかの態様において、本明細書に開示される腫瘍を治療する方法は、免疫経路の複数の要素を標的とすることができるように、ＩＬ－７タンパク質を１以上の免疫腫瘍学的薬剤と組み合わせて投与することを含み得る。そのような組み合わせの非限定的なものとしては、腫瘍抗原提示を向上させる療法（例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ分泌細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド）；例えば、ＣＴＬＡ－４及び／またはＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２経路の阻害、及び／またはＴｒｅｇもしくは他の免疫抑制細胞（例えば、骨髄系由来サプレッサー細胞）の枯渇もしくは遮断によって、負の免疫制御を阻害する療法；例えば、ＣＤ－１３７、ＯＸ－４０、及び／またはＣＤ４０もしくはＧＩＴＲ経路を刺激する及び／またはＴ細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストにより、正の免疫制御を刺激する療法；抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身的に増大させる療法；例えば、ＣＤ２５のアンタゴニスト（例えば、ダクリズマブ）を使用して、もしくはｅｘ ｖｉｖｏの抗ＣＤ２５ビーズによる枯渇により、腫瘍中のＴｒｅｇなどのＴｒｅｇを枯渇させるもしくは阻害する療法；腫瘍中のサプレッサー骨髄細胞の機能に影響を及ぼす療法；腫瘍細胞の免疫原性を向上させる療法（例えば、アントラサイクリン）；遺伝子改変細胞、例えば、キメラ抗原受容体によって改変された細胞（ＣＡＲ－Ｔ療法）を含む、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞の養子移入；インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ、もしくは一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を阻害する療法；Ｔ細胞のアネルギーもしくは消耗を逆転させる／防止する療法；自然免疫活性化及び／または腫瘍部位の炎症を誘発する療法；免疫刺激サイトカインの投与；または免疫抑制サイトカインの遮断が挙げられる。

【0175】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて使用することのできる免疫腫瘍学的薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を遮断する）。本発明の方法で使用することのできる免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはそれらの組み合わせを含む。

【0176】

いくつかの態様において、免疫腫瘍学的薬剤は、免疫チェックポイント活性化因子を含む（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を促進する）。特定の態様において、免疫チェックポイント活性化因子は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）、ＬＡＧ－３アゴニスト（例えば抗ＬＡＧ－３抗体）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0177】

いくつかの態様において、本明細書に記述されるＩＬ－７タンパク質と第２の薬剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）の組み合わせは、薬学的に許容できる担体中の単一の組成物として同時に投与され得る。他の態様において、本明細書に記述されるＩＬ－７タンパク質と第２の薬剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）の組み合わせは、別個の組成物として同時に投与されてもよい。さらなる態様では、本明細書に記述されるＩＬ－７タンパク質と第２の薬剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）の組み合わせは、順次投与され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、第２の薬剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）の投与の前に投与される。

【0178】

ＩＩａ．本開示において有用なＩＬ－７タンパク質
本明細書では、がん（または腫瘍）を治療するために免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得るＩＬ－７タンパク質が開示される。いくつかの態様において、この使用に有用なＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７または改変型ＩＬ－７（すなわち、野生型ではないＩＬ－７タンパク質）（例えば、ＩＬ－７バリアント、ＩＬ－７機能性断片、ＩＬ－７誘導体、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、融合タンパク質、キメラタンパク質など）であり得るが、ただし、ＩＬ－７タンパク質が、ＩＬ－７の生物活性を１以上含む、例えば、ＩＬ－７Ｒに結合すること、例えば、初期Ｔ細胞の発達を誘導すること、Ｔ細胞恒常性を促進することができる場合に限る。ＥｌＫａｓｓａｒ ａｎｄ Ｇｒｅｓｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０ Ｍａｒ；７（１）：１－７を参照されたい。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、１以上の改変を含む）。かかる改変の非限定的な例は、オリゴペプチド及び／または半減期延長部分を含み得る。全体として参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／２００２１９を参照されたい。

【0179】

ＩＬ－７は、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）と共通する（Ｚｉｅｇｌｅｒ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００６）、ＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）、ならびにＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－９及びＩＬ－２１と共通のγ鎖（ＣＤ１３２）という、２つの鎖から構成された受容体に結合する。γｃがほとんどの造血細胞で発現する一方で、ＩＬ－７Ｒαはほぼリンパ系細胞でのみ発現する。ＩＬ－７は、その受容体に結合した後、分化及び生存にそれぞれ関与する、Ｊａｋ－Ｓｔａｔ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ－Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）と、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔという２つの異なる経路によってシグナル伝達を行う。ＩＬ－７シグナル伝達の欠如は、抗ＩＬ－７中和モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を与えたマウス（Ｇｒａｂｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）、ＩＬ－７Ｒα－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４、Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、γｃ－／－マウス（Ｍａｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、及びＪａｋ３－／－マウス（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，１９９５）において観察されたような、胸腺細胞充実性の低減の原因である。ＩＬ－７シグナル伝達のないマウスでは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ－Ｔ細胞が欠損している。ＩＬ－７α－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）は、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）と同様だが、より重篤な表現型を有し、その理由は、ＩＬ－７α－／－マウスではＴＳＬＰシグナル伝達も抑制されるためと考えられる。ＩＬ－７は、γδ細胞（Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）及びＮＫ－Ｔ細胞（Ｂｏｅｓｔｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７）の発達に必要である。

【0180】

いくつかの態様において、本開示において有用なＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６の配列と約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0181】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、改変型ＩＬ－７またはその断片を含み、この改変型ＩＬ－７または断片は、野生型ＩＬ－７の生物活性を１以上保持する。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヒト、ラット、マウス、サル、ウシ、またはヒツジに由来し得る。

【0182】

いくつかの態様において、ヒトＩＬ－７は、配列番号１（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ１３２３２）に表されるアミノ酸配列を有し得、ラットＩＬ－７は、配列番号２（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ５６４７８）に表されるアミノ酸配列を有し得、マウスＩＬ－７は、配列番号３（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ１０１６８）に表されるアミノ酸配列を有し得、サルＩＬ－７は、配列番号４（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ ００１２７９００８）に表されるアミノ酸配列を有し得、ウシＩＬ－７は、配列番号５（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ２６８９５）に表されるアミノ酸配列を有し得、ヒツジＩＬ－７は、配列番号６（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｑ２８５４０）に表されるアミノ酸配列を有し得る。

【0183】

いくつかの態様において、本開示において有用なＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７融合タンパク質を含む。特定の態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）オリゴペプチド及び（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアントを含む。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に連結している。

【0184】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるオリゴペプチドは、１～１０個のアミノ酸からなる。特定の態様において、オリゴペプチドは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または１０個のアミノ酸からなる。いくつかの態様において、オリゴペプチドの１以上のアミノ酸は、メチオニン、グリシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の態様において、オリゴペプチドは、メチオニン、グリシン、メチオニン－メチオニン、グリシン－グリシン、メチオニン－グリシン、グリシン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－メチオニン－グリシン、メチオニン－グリシン－メチオニン、グリシン－メチオニン－メチオニン、メチオニン－グリシン－グリシン、グリシン－メチオニン－グリシン、グリシン－グリシン－メチオニン、及びグリシン－グリシン－グリシンからなる群から選択される。いくつかの態様において、オリゴペプチドはメチオニン－グリシン－メチオニンである。

【0185】

いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアント、及び（ｉｉ）半減期延長部分を含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントの半減期を延長する。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に連結している。

【0186】

いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７（第１のドメイン）、（ｉｉ）メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基、例えば、ＭＧＭを有するアミノ酸配列を含む、第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）半減期延長部分を含む第３のドメインを含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、第１のドメインまたは第２のドメインのＮ末端またはＣ末端に連結していてもよい。さらに、第１のドメイン及び第２のドメインを含むＩＬ－７は、第３のドメインの両末端に連結していてもよい。

【0187】

半減期延長部分の非限定的な例は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長鎖非構造化親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合低分子、及びそれらの組み合わせを含む。

【0188】

いくつかの態様において、半減期延長部分はＦｃである。特定の態様において、Ｆｃは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が、Ｆｃ受容体及び／または補体との結合親和性の改変によって減弱した、改変型免疫グロブリンに由来するものである。いくつかの態様において、改変型免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの態様において、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃ（「ｈＦｃ」または「ｈｙＦｃ」）である。特定の態様において、本明細書に開示されるハイブリッドＦｃのヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含む。特定の態様において、ハイブリッドＦｃのＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含む。特定の態様において、ハイブリッドＦｃのＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。したがって、いくつかの態様では、本明細書に開示されるハイブリッドＦｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含み、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。

【0189】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＦｃは、Ｆｃバリアントであってもよい。本明細書で使用する場合、「Ｆｃバリアント」という用語は、Ｆｃ領域中のアミノ酸の一部を置換すること、または異なる種類のＦｃ領域を組み合わせることによって調製されたＦｃを意味する。Ｆｃ領域バリアントは、ヒンジ領域で切断されることを防止することができる。特に、いくつかの態様では、Ｆｃバリアントは、配列番号９の１４４番目のアミノ酸及び／または１４５番目のアミノ酸の修飾を含む。特定の態様において、１４４番目のアミノ酸（Ｋ）及び／または１４５番目のアミノ酸（Ｋ）は、ＧまたはＳで置換される。

【0190】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＦｃまたはＦｃバリアントは、次式：Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃによって表すことができ、式中、
Ｎ’はＮ末端を含み、
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８位のアミノ酸残基のうち、９８位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～９個の連続アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｙは、配列番号７の９９～１６２位のアミノ酸残基のうち、１６２位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～６４個の連続アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９位のアミノ酸残基のうち、１６３位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって４～３７個の連続アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０位のアミノ酸残基のうち、２２０位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって７１～１０６個の連続アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７位のアミノ酸残基のうち、２２１位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって８０～１０７個の連続アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。

【0191】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＦｃ領域は、配列番号９（ｈｙＦｃ）、配列番号１０（ｈｙＦｃＭ１）、配列番号１１（ｈｙＦｃＭ２）、配列番号１２（ｈｙＦｃＭ３）、または配列番号１３（ｈｙＦｃＭ４）のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、Ｆｃ領域は、配列番号１４（非溶解性マウスＦｃ）のアミノ酸配列を含み得る。

【0192】

本開示で使用することのできるＦｃ領域の他の非限定的な例は、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８６７，４９１号に記載されている。

【0193】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、オリゴペプチドと半減期延長部分の両方を含む。

【0194】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、アルブミン、そのバリアント、または断片に融合していてもよい。ＩＬ－７－アルブミン融合タンパク質の例は、国際出願公開第ＷＯ２０１１／１２４７１８号Ａ１に見出すことができる。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、任意選択で可動性リンカーによって、プレ－プロ－Ｂ細胞成長刺激因子（ＰＰＢＳＦ）に融合している。ＵＳ２００２／００５８７９１Ａ１を参照されたい。他の態様において、本開示において有用なＩＬ－７タンパク質は、特定の三次元構造を有するＩＬ－７配座異性体である。ＵＳ２００５／０２４９７０１Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質はＩｇ鎖に融合していてもよく、ここで、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基７０及び９１はグリコシル化されており、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基１１６はグリコシル化されていない。ＵＳ７，３２３，５４９Ｂ２を参照されたい。いくつかの態様において、潜在的なＴ細胞エピトープを含まない（したがって抗ＩＬ－７ Ｔ細胞応答が低減する）ＩＬ－７タンパク質を本開示に使用することもできる。ＵＳ２００６／０１４１５８１Ａ１を参照されたい。他の態様において、カルボキシ末端ヘリックスＤ領域に１以上のアミノ酸残基変異を有するＩＬ－７タンパク質を本開示に使用してもよい。ＩＬ－７変異体は、受容体への結合親和性が低いにもかかわらず、ＩＬ－７Ｒの部分的アゴニストとして作用し得る。ＵＳ２００５／００５４０５４Ａ１を参照されたい。上述の特許または刊行物に記載されるＩＬ－７タンパク質はいずれも、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0195】

さらに、本開示において有用な追加のＩＬ－７タンパク質の非限定的な例が、ＵＳ７７０８９８５、ＵＳ８０３４３２７、ＵＳ８１５３１１４、ＵＳ７５８９１７９、ＵＳ７３２３５４９、ＵＳ７９６０５１４、ＵＳ８３３８５７５、ＵＳ７１１８７５４、ＵＳ７４８８４８２、ＵＳ７６７０６０７、ＵＳ６７３０５１２、ＷＯ００１７３６２、ＧＢ２４３４５７８Ａ、ＷＯ２０１０／０２０７６６Ａ２、ＷＯ９１／０１１４３、Ｂｅｑ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１１４（４），８１６，２３ Ｊｕｌｙ ２００９、Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．０２７６８－１５、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１２１（２２），４４８４，Ｍａｙ ３０，２０１３、ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，３４：３，４４７－４５１，Ｊｕｌｙ ８，２００９、及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０９：２７９－２８８，２０１８に記載されており、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0196】

本開示は、有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍（またはがん）を治療する方法に関する。本発明の方法で使用することのできる免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0197】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるオリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に直接連結している。他の態様において、オリゴペプチドは、Ｎ末端領域にリンカーを介して連結している。いくつかの態様において、本明細書に開示される半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に直接連結している。特定の態様において、半減期延長部分は、Ｃ末端領域にリンカーを介して連結している。いくつかの態様において、リンカーはペプチドリンカーである。特定の態様において、ペプチドリンカーは、Ｇｌｙ及びＳｅｒ残基からなる１０～２０個のアミノ酸残基のペプチドを含む。いくつかの態様において、リンカーはアルブミンリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは化学結合である。特定の態様において、化学結合は、ジスルフィド結合、ジアミン結合、スルフィド－アミン結合、カルボキシ－アミン結合、エステル結合、共有結合、またはそれらの組み合わせを含む。リンカーがペプチドリンカーである場合、いくつかの態様では、結合はいずれの連結領域でも起こり得る。これらは、当該技術分野で公知の架橋剤を使用して結合され得る。いくつかの態様において、架橋剤の例としては、１，１－ビス（ジアゾアセチル）－２－フェニルエタン、グルタルアルデヒド、及び４－アジドサリチル酸などのＮ－ヒドロキシサクシニミドエステル；３，３’－ジチオビス（サクシニミジルプロピオネート）などのジサクシニミジルエステルを含むイミドエステル、ならびにビス－Ｎマレイミド－１，８－オクタンなどの二官能性マレイミドを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0198】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示すアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ配列を含む。特定の態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示すアミノ酸配列を含む。

【0199】

いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、ＩＬ－７の活性またはその類似の活性を有するポリペプチドを含む第１のドメインと、メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２のドメインと、第１のドメインのＣ末端に結合した改変型免疫グロブリンのＦｃ領域である第３のドメインとを含む。

【0200】

いくつかの態様において、本発明の方法で使用することのできるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に示すアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ配列を含む。特定の態様において、本開示のＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に示すアミノ酸配列を含む。さらなる態様では、本明細書に開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２６及び２７に示すアミノ酸配列を含む。

【0201】

いくつかの態様において、本開示において有用なＩＬ－７タンパク質は、対象に投与すると、対象のリンパ球絶対数を増大させることができる。特定の態様において、対象は、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、がん）を患っている。他の態様において、対象は、健康な個体である（例えば、本明細書に記載される疾患または障害、例えば、がんを患っていない）。特定の態様において、リンパ球絶対数は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％以上増大する。

【0202】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、対象におけるＴ細胞増殖（例えば、ＣＤ８^＋Ｔ細胞）を増大させることができる。特定の態様において、Ｔ細胞増殖の増大は、末梢（例えば、腫瘍内以外）で起こる。特定の態様において、Ｔ細胞増殖は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％以上増大する。特定の態様において、ＩＬ－７投与に応答して増殖するＴ細胞（例えば、ＣＤ８^＋Ｔ細胞）は、次のマーカー：Ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ（Ｅｏｍｅｓ）、グランザイムＢ、ＣＸＣＲ３、ＩＦＮ－γ、またはそれらの組み合わせのうちの１以上を発現する。

【0203】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、腫瘍へのエフェクターＴ細胞（例えば、細胞傷害性ＣＤ８^＋Ｔリンパ球）の動員を増大させることができる。特定の態様において、腫瘍へのエフェクターＴ細胞の動員は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％以上増大する。

【0204】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、対象の腫瘍における骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の数及び／または割合を減少させ得る。特定の態様において、腫瘍におけるＭＤＳＣの数及び／または割合は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少する。

【0205】

いくつかの態様において、本開示で使用することのできるＩＬ－７タンパク質は、対象に投与すると、腫瘍におけるＣＤ８^＋ＴＩＬのＭＤＳＣに対する比を増大させることができる。特定の態様において、ＣＤ８^＋ＴＩＬのＭＤＳＣに対する比は、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増大する。

【0206】

ＩＩｂ．ＰＤ－１アンタゴニスト
いくつかの態様において、本開示は、有効量のＩＬ－７タンパク質を有効量のＰＤ－１経路アンタゴニスト（「ＰＤ－１アンタゴニスト」）と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法を提供する。本明細書で使用する場合、「ＰＤ－１アンタゴニスト」という用語は、「ＰＤ－１経路阻害剤」という用語と同義に使用される場合があり、限定するものではないが、ＰＤ－１結合剤、ＰＤ－Ｌ１結合剤、及びＰＤ－Ｌ２結合剤を含む。ＰＤ－１結合剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体を含む。ＰＤ－Ｌ１結合剤及びＰＤ－Ｌ２結合剤は、ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体、ならびにＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２に結合する可溶性ＰＤ－１ポリペプチドを含む。

【0207】

抗ＰＤ－１抗体
いくつかの態様において、本開示で使用することのできるＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。ＰＤ－１に高い親和性で特異的に結合する抗体（例えば、ヒト抗体）は、米国特許第８，００８，４４９号及び同第８，７７９，１０５号に開示されており、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。他の抗ＰＤ－１ ｍＡｂは、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号、及び同第８，３５４，５０９号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されており、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴のうちの１以上を呈することが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサシステムを使用して表面プラズモン共鳴により決定した場合に１×１０^－７Ｍ以下のＫ_ＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増大させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増大させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増大させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１及びカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１に対する結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する；（ｉ）Ａｂ応答を刺激する；ならびに（ｊ）ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞成長を阻害する。本発明において有用な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前述の特徴のうち少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを呈するｍＡｂが含まれる。

【0208】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブ（別名「ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）」；５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、またはＯＮＯ－４５３８）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２（９）：８４６－５６、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその断片は、ニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその断片は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、２週間毎に約２４０ｍｇまたは４週間毎に約４８０ｍｇの一定用量で対象に（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で投与される。

【0209】

本発明での使用に好適な抗ＰＤ－１抗体（またはそれに由来するＶＨドメイン及び／またはＶＬドメイン）は、当該技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。あるいは、当該技術分野で認識されている抗ＰＤ－１抗体を使用してもよい。例えば、教示内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／１２１１６８に記載されているモノクローナル抗体５Ｃ４（本明細書ではニボルマブまたはＢＭＳ－９３６５５８と称される）、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３、及び５Ｆ４を使用することができる。他の公知のＰＤ－１抗体には、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、及びＷＯ２０１２／１４５４９３に記載されているＡＭＰ－５１４が含まれ、これらの教示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体及び他のＰＤ－１阻害剤には、教示内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５、及びＷＯ２０１１／１６１６９９に記載されているものが含まれる。別の公知の抗ＰＤ－１抗体はピディリズマブ（ＣＴ－０１１）である。これらの抗体または阻害剤のいずれかとＰＤ－１への結合について競合する抗体またはその抗原結合性断片を使用することもできる。

【0210】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ペンブロリズマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。別の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（別名「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」、ランブロリズマブ、及びＭＫ－３４７５）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１またはｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１）に対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号及び同第８，９００，５８７号に記載されている。また、ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ？ｃｄｒｉｄ＝６９５７８９（最終アクセス日：２０１７年５月２５日）も参照されたい。これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。ペンブロリズマブはＦＤＡにより、再発性または難治性の黒色腫の治療のために承認されている。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）は、３週間毎に約２００ｍｇの一定用量で対象に（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）は、３週間毎に約２ｍｇ／ｋｇの重量基準用量で投与される。

【0211】

他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の態様では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体のＭＥＤＩ０６０８（旧称ＡＭＰ－５１４）である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号またはｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ？ｃｄｒｉｄ＝７５６０４７（最終アクセス日２０１７年５月２５日）に記載されており、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。

【0212】

他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＧＢ－Ａ３１７と交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＧＢ－Ａ３１７と同じエピトープに結合する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＧＢ－Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化モノクローナル抗体のＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、参照により本明細書に組み込まれる米国公開第２０１５／００７９１０９号に記載されている。

【0213】

いくつかの態様において、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する、またはニボルマブと同じヒトＰＤ－１のエピトープ領域に結合する抗体またはその抗原結合性断片は、ｍＡｂである。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体であってもよい。かかるキメラｍＡｂ、ヒト化ｍＡｂまたはヒトｍＡｂは、当該技術分野で周知の方法によって調製及び単離することができる。

【0214】

本開示での使用に好適な抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、高い特異性及び親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１及びまたはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体、もしくはヒトモノクローナル抗体、またはそれらの一部分である。特定の態様において、抗体はヒト化抗体である。他の態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用することができる。

【0215】

特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。特定の他の態様では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域内のセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に通常見出されるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。この変異は、ニボルマブに存在し、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防止しつつ、野生型ＩｇＧ４抗体に関連する活性化Ｆｃ受容体への低い親和性を保持する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに他の態様では、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ｍＡｂまたはその抗原結合性部分である。抗ＰＤ－１抗体の投与を含む本明細書に記載される治療方法のいずれかの特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号に記載されているヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択される。さらに他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８（旧称ＡＭＰ－５１４）、ＡＭＰ－２２４、またはピディリズマブ（ＣＴ－０１１）である。

【0216】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体
いくつかの態様において、本開示で使用することのできるＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。本発明での使用に好適な抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（またはそれに由来するＶＨドメイン及び／またはＶＬドメイン）は、当該技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。あるいは、当該技術分野で認識されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用してもよい。例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９４３，７４３号に開示されているヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用してもよい。かかる抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、３Ｇ１０、１２Ａ４（ＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３Ｇ４が含まれる。使用することのできる、当該技術分野で認識されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、米国特許第７，６３５，７５７号及び同第８，２１７，１４９号、米国公開第２００９／０３１７３６８号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６６３８９号及び同第ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されているものが挙げられ、これらの教示内容もまた、参照により本明細書に組み込まれる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の他の例としては、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＲＧ７４４６）、またはデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）；ＭＥＤＩ４７３６）が挙げられる。これらの当該技術分野で認識されている抗体または阻害剤のいずれかとＰＤ－Ｌ１への結合について競合する抗体またはその抗原結合性断片を使用することもできる。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、３週間毎に約１２００ｍｇの用量で対象に（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、デュルバルマブ）は、２週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。

【0217】

特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（旧称１２Ａ４またはＭＤＸ－１１０５）である（例えば、米国特許第７，９４３，７４３号、ＷＯ２０１３／１７３２２３（これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別名ＲＧ７４４６及びアテゾリズマブ）（例えば、Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１（ｓｕｐｐｌ）：３０００、米国特許第８，２１７，１４９号（これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、ＭＥＤＩ４７３６（参照により本明細書に組み込まれるＫｈｌｅｉｆ，２０１３，Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０１３；Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２７－Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２０１３；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ８０２）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブとも呼ばれる；参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４／０３４１９１７を参照されたい）である。特定の態様において、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について上記参照のＰＤ－Ｌ１抗体と交差競合する、または上記参照のＰＤ－Ｌ１抗体と同じヒトＰＤ－Ｌ１のエピトープ領域に結合する抗体は、ｍＡｂである。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であってもよいし、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体であってもよい。かかるキメラｍＡｂ、ヒト化ｍＡｂまたはヒトｍＡｂは、当該技術分野で周知の方法によって調製及び単離することができる。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アベルマブ）は、２週間毎に約８００ｍｇの用量で対象に（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。

【0218】

ＩＩｃ．ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト
いくつかの態様において、本開示はまた、有効量のＩＬ－７タンパク質を有効量のＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト（「ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト」）と組み合わせて対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0219】

ＣＴＬＡ－４に高い親和性で特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許第６，９８４，７２０号及び同第７，６０５，２３８号に開示されており、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。他の抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂは、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７号、同第６，６８２，７３６号、及び同第７，０３４，１２１号に記載されており、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第６，９８４，７２０号及び同第７，６０５，２３８号（これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている抗ＣＴＬＡ－４ ＨｕＭＡｂは、次の特徴のうちの１以上を呈することが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析により決定した場合に少なくとも約１０^７Ｍ^－１、または約１０^９Ｍ^－１、または約１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の平衡会合定数（Ｋ_ａ）に反映される結合親和性で、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；（ｂ）少なくとも約１０^３、約１０^４、または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の動力学的会合定数（ｋ_ａ）；（ｃ）少なくとも約１０^３、約１０^４、または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の動力学的解離定数（ｋ_ｄ）；ならびに（ｄ）Ｂ７－１（ＣＤ８０）及びＢ７－２（ＣＤ８６）へのＣＴＬＡ－４の結合を阻害する。本発明において有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、前述の特徴のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを呈するｍＡｂが含まれる。例示的な臨床用抗ＣＴＬＡ－４抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９８４，７２０号に開示されているヒトｍＡｂ １０Ｄ１（現在はイピリムマブとして知られ、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販されている）である。イピリムマブは、本明細書に開示される方法で使用される抗ＣＴＬＡ－４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４がそのＢ７リガンドに結合することを遮断し、それによってＴ細胞活性化を刺激し、進行黒色腫患者の全生存期間（ＯＳ）を改善する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ）は、３週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの用量で（例えば、切除不能または転移性の黒色腫を治療するために）、対象に（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ）は、３週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇで４用量、続いて１２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で最長３年間にわたり（例えば、黒色腫のアジュバント治療のために）、対象に（例えば、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて）投与される。

【0220】

本発明の方法において有用な別の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（別名チシリムマブ及びＣＰ－６７５，２０６）である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ－４抗体である。トレメリムマブは、ＷＯ／２０１２／１２２４４４、米国公開第２０１２／２６３６７７号、及びＷＯ公開第２００７／１１３６４８号Ａ２に記載されており、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。本開示において有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体の他の非限定的な例としては、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）及びＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７を参照されたい）が挙げられる。

【0221】

本開示において有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、もしくはＡＧＥＮ－１８８４と交差競合する、またはイピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、もしくはＡＧＥＮ－１８８４と同じヒトＣＴＬＡ－４のエピトープ領域に結合する単離抗体も含まれる。特定の態様において、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、もしくはＡＧＥＮ－１８８４４と交差競合する、またはイピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、もしくはＡＧＥＮ－１８８４４が結合するものと同じヒトＣＴＬＡ－４のエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。上記抗体の抗原結合性部分、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、またはＦｖ断片を、本発明の方法において使用してもよい。

【0222】

ＩＩＩ．核酸、ベクター、宿主細胞
本明細書に記載されるさらなる態様は、本明細書に記載される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）をコードする１以上の核酸分子に関する。核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、天然に単離ＤＮＡに連結している染色体ＤＮＡ）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知の他の技術を含む標準的技術によって精製されている場合、「単離されている」または「実質的に純粋になっている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。本明細書に記載される核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであってもよく、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。特定の態様において、核酸はｃＤＮＡ分子である。本明細書に記載される核酸は、当該技術分野で公知の標準的な分子生物学技術を使用して得ることができる。

【0223】

本明細書に開示される特定の核酸分子は、ＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書に開示されるもの）をコードするものである。本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質をコードする例示的な核酸配列を配列番号２９～３９に示す。

【0224】

いくつかの態様において、本開示は、本明細書に開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）をコードする単離された核酸分子を含むベクターを提供する。いくつかの態様において、ベクターは遺伝子療法に使用され得る。

【0225】

遺伝子療法として（例えばヒトにおいて）使用されるとき、本明細書に開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）をコードする核酸は、０．１ｍｇ～２００ｍｇの範囲内の投与量で投与され得る。特定の態様において、投与量は０．６ｍｇ～１００ｍｇの範囲内である。さらなる態様では、投与量は１．２ｍｇ～５０ｍｇの範囲内である。

【0226】

本開示で好適なベクターには、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターが含まれる。いくつかの態様において、ベクターは、ウイルスベクターである。

【0227】

本明細書で使用する場合、発現ベクターとは、適切な宿主細胞に導入したときに、挿入されるコード配列の転写及び翻訳のために必要な要素、またはＲＮＡウイルスベクターの場合には、複製及び翻訳に必要な要素を含む、任意の核酸構築物を意味する。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、及びそれらの誘導体を含み得る。

【0228】

本明細書で使用する場合、ウイルスベクターは、限定するものではないが、次のウイルス：モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、及びラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイルス；レンチウイルス；アデノウイルス；アデノ随伴ウイルス；ＳＶ４０型ウイルス；ポリオーマウイルス；エプスタイン・バーウイルス；パピローマウイルス；ヘルペスウイルス；ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；ならびにレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来する核酸配列を含む。当該技術分野で周知の他のベクターも容易に用いることができる。特定のウイルスベクターは、非必須遺伝子が目的の遺伝子に置き換えられている非細胞変性真核生物ウイルスに基づく。非細胞変性ウイルスにはレトロウイルスが含まれ、レトロウイルスのライフサイクルは、ゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写を含み、その後、宿主細胞ＤＮＡにプロウイルスが組込まれる。

【0229】

いくつかの態様において、ベクターはアデノ随伴ウイルスに由来する。他の態様において、ベクターはレンチウイルスに由来する。レンチウイルスベクターの例は、ＷＯ９９３１２５１、ＷＯ９７１２６２２、ＷＯ９８１７８１５、ＷＯ９８１７８１６、及びＷＯ９８１８９３４に開示されており、これらは各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0230】

他のベクターにはプラスミドベクターが含まれる。プラスミドベクターは当該技術分野で広く報告されており、当業者に周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９を参照されたい。過去数年間において、プラスミドベクターは、宿主ゲノム内で複製して宿主ゲノム内に組み込まれることがないため、ｉｎ ｖｉｖｏで遺伝子を細胞に送達するのに特に有利であることが見出されている。しかしながら、宿主細胞に適合するプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内で作動可能にコードされた遺伝子からペプチドを発現することができる。商業的供給者から入手可能ないくつかの一般的に使用されているプラスミドには、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、様々なｐｃＤＮＡプラスミド、ｐＲＣ／ＣＭＶ、様々なｐＣＭＶプラスミド、ｐＳＶ４０、及びｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔが含まれる。特定のプラスミドのさらなる例としては、ｐｃＤＮＡ３．１、カタログ番号Ｖ７９０２０；ｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ、カタログ番号Ｖ８７０２０；ｐｃＤＮＡ４／ｍｙｃ－Ｈｉｓ、カタログ番号Ｖ８６３２０；及びｐＢｕｄＣＥ４．１、カタログ番号Ｖ５３２２０が挙げられ、これらはすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ．）によるものである。他のプラスミドも当業者には周知である。さらに、プラスミドは、特定のＤＮＡ断片を除去及び／または付加するように、標準的な分子生物学技術を使用してカスタム設計することができる。

【0231】

本開示には、本明細書に開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を作製する方法も包含される。いくつかの態様において、かかる方法は、治療剤をコードする核酸分子、例えば、配列番号２９～３９を含む細胞において、治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を発現させることを含み得る。本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質を作製する方法に関するさらなる詳細は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／２００２１９において提供されている。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は本明細書に包含される。使用することのできる宿主細胞の非限定的な例としては、不死ハイブリドーマ細胞、ＮＳ／０骨髄腫細胞、２９３細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ヒト羊水由来細胞（ＣａｐＴ細胞）、ＣＯＳ細胞、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0232】

ＩＶ．医薬組成物
さらに本明細書では、所望の純度で生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）を有する１以上の治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／または免疫チェックポイント阻害剤）を含む組成物が提供される。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質または免疫チェックポイント阻害剤を含む。本明細書に開示されるように、かかる組成物は、組み合わせ（例えば、ＩＬ－７タンパク質を含む第１の組成物、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む第２の組成物）で使用され得る。他の態様において、本明細書に開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の両方を含み得る。

【0233】

許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノールアルコール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、もしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。

【0234】

いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物（例えば、ＩＬ－７タンパク質または免疫チェックポイント阻害剤を含むもの）は、増量剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせから選択される追加の成分を１以上含む。

【0235】

本開示において有用な緩衝剤は、別の酸または塩基を加えた後に溶液の酸性度（ｐＨ）を選択された値付近に維持するために使用される弱酸または弱塩基であり得る。好適な緩衝剤は、組成物のｐＨコントロールを維持することにより、医薬組成物の安定性を最大にすることができる。好適な緩衝剤は、生理学的適合性を確実にするか、または溶解度を最適にすることもできる。レオロジー、粘度、及び他の特性も組成物のｐＨに依存し得る。一般的な緩衝剤は、限定するものではないが、トリスバッファー、トリス－Ｃｌバッファー、ヒスチジンバッファー、ＴＡＥバッファー、ＨＥＰＥＳバッファー、ＴＢＥバッファー、リン酸ナトリウムバッファー、ＭＥＳバッファー、硫酸アンモニウムバッファー、リン酸カリウムバッファー、チオシアン酸カリウムバッファー、コハク酸バッファー、酒石酸バッファー、ＤＩＰＳＯバッファー、ＨＥＰＰＳＯバッファー、ＰＯＰＳＯバッファー、ＰＩＰＥＳバッファー、ＰＢＳバッファー、ＭＯＰＳバッファー、酢酸バッファー、リン酸バッファー、カコジル酸バッファー、グリシンバッファー、硫酸バッファー、イミダゾールバッファー、塩酸グアニジンバッファー、リン酸－クエン酸バッファー、ホウ酸バッファー、マロン酸バッファー、３－ピコリンバッファー、２－ピコリンバッファー、４－ピコリンバッファー、３，５－ルチジンバッファー、３，４－ルチジンバッファー、２，４－ルチジンバッファー、Ａｃｅｓ、マロン酸ジエチルバッファー、Ｎ－メチルイミダゾールバッファー、１，２－ジメチルイミダゾールバッファー、ＴＡＰＳバッファー、ビス－トリスバッファー、Ｌ－アルギニンバッファー、乳酸バッファー、グリコール酸バッファー、またはそれらの組み合わせを含む。

【0236】

いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、増量剤をさらに含む。製品に体積及び質量を加えることにより、その精確な計量及び取り扱いを容易にするために、増量剤を医薬製品に加えてもよい。本開示で使用することのできる増量剤としては、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、マンニトール、グリシン、アラニン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0237】

いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、安定剤を含んでもよい。本開示で使用することのできる安定剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0238】

いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、界面活性剤を含む。特定の態様において、界面活性剤は、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セチルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポリソルベート、ドデシルジメチルアミンオキシド、またはそれらの組み合わせから選択され得る。いくつかの態様において、界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。

【0239】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を含む組成物は、本明細書に開示される（例えば、ＩＬ－７タンパク質と組み合わせて使用される）免疫チェックポイント阻害剤と同じ配合を使用して配合され得る。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤は、異なる配合を使用して配合される。

【0240】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、（ａ）基礎バッファー、（ｂ）糖、及び（ｃ）界面活性剤を含む組成物に配合される。特定の態様において、基礎バッファーは、ヒスチジン－酢酸またはクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの態様において、基礎バッファーは、約１０～約５０ｎＭの濃度である。いくつかの態様において、糖は、スクロース、トレハロース、デキストロース、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、糖は、約２．５～約５．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する。さらなる態様では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキル硫酸塩、ポリビニルピリドン、ポロクサマー、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．０５％～約６．０ｗ／ｖ％の濃度である。

【0241】

いくつかの態様において、ＩＬ－７が配合される組成物は、アミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、アミノ酸は、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される。特定の態様において、組成物は、糖アルコールをさらに含む。糖アルコールの非限定的な例としては、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0242】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質は、（ａ）クエン酸ナトリウム（例えば、約２０ｍＭ）、（ｂ）スクロース（例えば、約５％）、（ｃ）ソルビトール（例えば、約１．５％）、及び（ｄ）Ｔｗｅｅｎ８０（例えば、約０．０５％）を含む組成物に配合される。

【0243】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／０７８３８５Ａ１に記載されているように配合される。

【0244】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と使用することのできる組成物は、（ｉ）ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））（例えば、約１０ｍｇ）、（ｉｉ）マンニトール（例えば、約３０ｍｇ）、（ｉｉｉ）ペンテト酸（例えば、約０．００８ｍｇ）、（ｉｖ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）、（ｖ）塩化ナトリウム（例えば、約２．９２ｍｇ）、及び（ｖｉ）無水クエン酸ナトリウム（例えば、約５．８８ｍｇ）を含む。特定の態様において、組成物は、組成物のｐＨを約６に調整するように、塩酸及び／または水酸化ナトリウムをさらに含み得る。

【0245】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と使用することのできる組成物は、（ｉ）ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））（例えば、約２５ｍｇ）、（ｉｉ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約１．５５ｍｇ）、（ｉｉｉ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）、及び（ｉｖ）スクロース（例えば、約７０ｍｇ）を含む。特定の態様において、組成物は、ｐＨを約５．５に調整するように、塩酸及び／または水酸化ナトリウムをさらに含んでもよい。

【0246】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と使用することのできる組成物は、（ｉ）アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））（例えば、約６０ｍｇ）、（ｉｉ）氷酢酸（例えば、約１６．５ｍｇ）、（ｉｉｉ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約６２ｍｇ）、（ｉｖ）スクロース（例えば、約８２１．６ｍｇ）、及び（ｖ）ポリソルベート２０（例えば、約８ｍｇ）を含む。特定の態様において、組成物は、ｐＨを約５．８に調整するように、塩酸及び／または水酸化ナトリウムを含む。

【0247】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と使用することのできる組成物は、（ｉ）デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））（例えば、約５０ｍｇ）、（ｉｉ）Ｌ－ヒスチジン（例えば、約２ｍｇ）、（ｉｉｉ）Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（例えば、約２．７ｍｇ）、（ｉｖ）α，α－トレハロース二水和物（例えば、約１０４ｍｇ）、及び（ｖ）ポリソルベート８０（例えば、約０．２ｍｇ）を含む。

【0248】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と使用することのできる組成物は、（ｉ）イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））（例えば、５ｍｇ）、（ｉｉ）ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）（例えば、約０．０４ｍｇ）、（ｉｉｉ）マンニトール（例えば、約１０ｍｇ）、（ｉｖ）ポリソルベート８０（植物由来）（例えば、約０．１ｍｇ）、（ｖ）塩化ナトリウム（例えば、約５．８５ｍｇ）、及び（ｖｉ）トリス塩酸塩（例えば、約３．１５ｍｇ）を含む。

【0249】

いくつかの態様において、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質と使用することのできる組成物は、（ｉ）アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））（例えば、約２０ｍｇ）、（ｉｉ）Ｄ－マンニトール（例えば、約５１ｍｇ）、（ｉｉｉ）氷酢酸（例えば、約０．６ｍｇ）、（ｉｖ）ポリソルベート２０（例えば、約０．５ｍｇ）、及び（ｖ）水酸化ナトリウム（例えば、約０．３ｍｇ）を含む。

【0250】

医薬組成物は、対象に対するあらゆる投与経路用に配合され得る。投与経路の特定例としては、筋肉内、皮下、点眼、静脈内、腹腔内、皮内、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、心室内、髄腔内、大槽内、嚢内、または腫瘍内が挙げられる。皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とする非経口投与も、本明細書では想定される。注射物は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。注射物、溶液、及びエマルジョンはまた、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、所望の場合、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のかかる薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含んでもよい。

【0251】

非経口調製物で使用される薬学的に許容できる担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、バッファー、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容できる物質が含まれる。水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、及びベンゼトニウムクロリドを含む複数用量容器に包装される非経口調製物に、静菌性または静真菌性の濃度の抗微生物剤を加えてもよい。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。バッファーは、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。薬学的担体は、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。

【0252】

非経口投与用の調製物は、そのまま注射できる無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わされる無菌の乾燥した可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末を含み、皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる無菌の乾燥した不溶性製品、及び無菌エマルジョンを含む。溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。

【0253】

静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物など）を含む溶液が含まれる。

【0254】

抗体を含む局部用混合物は、局所投与及び全身投与について説明されるように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡状物、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の配合物として配合され得る。

【0255】

本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性部分は、吸入などによる局部適用のためのエアロゾルとして配合され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルについて説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道に投与するためのこれらの配合物は、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、吹送用の超微粒粉末であってもよい。かかる場合、配合物の粒子は、一形態では５０ミクロン未満、一形態では１０ミクロン未満の直径を有する。

【0256】

本明細書に開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）は、局所または局部への適用、例えば皮膚及び粘膜、例えば眼への局部適用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、かつ眼への適用、及び大槽内または脊髄内への適用のために配合され得る。局部投与は、経皮送達において、また、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法において想定される。抗体の点鼻液を単独で、または他の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて投与することもできる。

【0257】

経皮パッチは、イオン泳動デバイス及び電気泳動デバイスを含めて当業者に周知であり、抗体を投与するために使用することができる。例えば、かかるパッチは米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号、及び同第５，８６０，９５７号に開示されており、これらは各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0258】

特定の態様において、本明細書に記載される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質または免疫チェックポイント阻害剤）を含む医薬組成物は、溶液、エマルジョン、及び他の混合物としての投与のために再構成され得る凍結乾燥粉末である。これはまた、固体またはゲルとして再構成及び配合されてもよい。凍結乾燥粉末は、本明細書に記載される抗体もしくはその抗原結合性部分、またはその薬学的に許容できる誘導体を、好適な溶媒に溶解させることによって調製される。いくつかの態様において、凍結乾燥粉末は無菌である。溶媒は、安定性を改善する賦形剤もしくは粉末の他の薬理学的成分、または粉末から調製された再構成された溶液を含んでもよい。使用することのできる賦形剤としては、限定するものではないが、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤が挙げられる。溶媒はまた、バッファー、例えば、クエン酸、リン酸ナトリウム、もしくはリン酸カリウム、または当業者に公知の他のかかるバッファーを、一態様では、ほぼ中性のｐＨで含んでもよい。その後、当業者に公知の標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の配合物がもたらされる。いくつかの態様において、得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配され得る。各バイアルは、単回投与量または複数回投与量の化合物を含み得る。凍結乾燥粉末は、約４℃から室温などの適切な条件下で保管され得る。

【0259】

この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与に使用される配合物がもたらされる。再構成の際は、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の好適な担体に加える。精確な量は、選択される化合物によって決まる。かかる量は、経験的に決定してもよい。

【0260】

本明細書に提供される組成物は、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域を標的とするように配合されてもよい。そのような標的化方法の多くが当業者に周知である。本明細書では、そのような標的化方法のすべてが本発明の組成物の使用において想定される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。

【0261】

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される組成物は、滅菌されていてもよい。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に行われる。

【0262】

以下の実施例は、単なる例示であり、本開示を読めば多くの変化形態及び均等物が当業者には明らかとなるため、いかようにも本開示の範囲を限定するものと解釈されてはならない。

【実施例】

【0263】

実施例１ ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の併用治療が腫瘍体積に及ぼす効果
ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の組み合わせが腫瘍体積に及ぼす効果を評価するために、結腸腺癌動物モデルを使用した。簡潔に述べると、ＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（１×１０^５、皮下）を各Ｃ５７ＢＬ／６マウスに移植した。腫瘍播種後４日目に、動物にＩＬ－７タンパク質（１．２５ｍｐｋまたは２５μｇ／マウス）またはＩＬ－７配合バッファーを皮下投与した。図１Ａを参照されたい。次いで、腫瘍播種後１２日目、１５日目、及び１８日目に、抗ＰＤ－１抗体（５ｍｐｋまたは１００μｇ／マウス）またはアイソタイプ対照抗体を動物に腹腔内投与した。腫瘍体積を腫瘍播種後８日目、１１日目、１３日目、１５日目、１８日、及び２０日目に測定した。図１Ａは、投薬スケジュールのグラフ表示であり、表１（下記）は、各処置群を提示する。

【表1】

【0264】

図１Ｂ及び１Ｃは、２つの異なる研究の結果を提供する。示されているように、併用療法（ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体）で処置した動物は、対照動物（すなわち、ＩＬ－７配合バッファーのみを与えたもの）だけでなく、ＩＬ－７タンパク質または抗ＰＤ－１抗体の単独処置を行った動物との比較においても、著しく低減した腫瘍体積を有した。

【0265】

実施例２ ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の併用治療が腫瘍浸潤リンパ球に及ぼす効果
ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の組み合わせの抗腫瘍効果をさらに評価するため、ＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（１×１０^５、皮下）をやはりＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した。腫瘍播種後４日目に、動物をＩＬ－７タンパク質（１．２５ｍｐｋまたは２５μｇ／マウス、皮下）またはＩＬ－７配合バッファーの単回投与で処置した。図２Ａを参照されたい。次いで、腫瘍播種後９日目及び１２日目に、動物を抗ＰＤ－１抗体（５ｍｐｋまたは１００μｇ／マウス、腹腔内）またはアイソタイプ対照抗体で処置した。動物を腫瘍播種後１４日目に屠殺し、各動物の腫瘍浸潤リンパ球をフローサイトメトリーで解析した。

【0266】

図２Ｂに示すように、抗ＰＤ－１抗体またはＩＬ－７タンパク質のいずれかの単独処置を行った動物では、動物の腫瘍中のＣＤ４５^＋細胞のおよそ５～７％がＣＤ４^＋ＴＩＬであった。この割合は、対照動物で観察されたものと同様であった。しかしながら、併用治療（ＩＬ－７タンパク質＋抗ＰＤ－１抗体）で処置した動物では、腫瘍中のＣＤ４^＋ＴＩＬ数の著しい増大が認められた（腫瘍中のＣＤ４５^＋細胞のおよそ１０～１２％）。図２Ｃに示すように、ＣＤ８^＋ＴＩＬの場合、ＩＬ－７タンパク質単独処置は、対照動物と抗ＰＤ－１抗体単独処置動物の両方と比較して中程度にＣＤ８^＋ＴＩＬ数を増大させた。動物をＩＬ－７タンパク質と抗ＰＤ－１抗体の両方で処置したとき、ＣＤ４５^＋細胞中のＣＤ８^＋ＴＩＬ数のさらなる増大も認められた。

【0267】

まとめると、実施例１及び２の上記両結果は、ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を組み合わせた処置レジメンが、がんを効果的に治療し得ることを示す。

【0268】

実施例３ シクロホスファミド（ＣＰＡ）、ＩＬ－７タンパク質、及びＰＤ－１経路阻害剤の三剤併用が腫瘍体積及び生存期間に及ぼす効果
次に、ＩＬ－７タンパク質及びＰＤ－１経路阻害剤と化学療法剤（例えばＣＰＡ）の併用治療による抗腫瘍効果を、結腸腺癌動物モデルで評価した。簡潔に述べると、ＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（１×１０^５、皮下）をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した。次いで、腫瘍播種１０日後に、動物の腹腔内にＣＰＡ（１００ｍｐｋまたは２ｍｇ／マウス）またはＰＢＳを単回投与した。ＣＰＡ投与後２日目に、動物にＩＬ－７タンパク質（１０ｍｐｋまたは２００μｇ／マウス）またはＩＬ－７配合バッファーを皮下投与した。ＣＰＡ投与後６日目から開始して、抗ＰＤ－１抗体（５ｍｐｋまたは１００μｇ／マウス）、抗ＰＤ－Ｌ１－抗体（５ｍｐｋまたは１００μｇ／マウス）、またはアイソタイプ対照抗体を３日毎に合計５回（すなわち、ＣＰＡ誘導後６日目、９日目、１２日目、１５日目、及び１８日目に）動物に腹腔内投与した。図３Ａを参照されたい。腫瘍体積をＣＰＡ誘導後０日目、１日目、４日目、６日目、８日目、１１日目、１３日目、１５日目、１８日目、及び２０日目に測定した。

【0269】

図３Ｂに示すように、ＣＰＡ及びＩＬ－７タンパク質で処置した動物（「３」）では、ＰＢＳ（「１」）またはＣＰＡ単独（「２」）で処置した動物と比較して、腫瘍体積が顕著に低減した。抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかをＣＰＡ及びＩＬ－７タンパク質に加えた場合、動物（それぞれ「４」及び「５」）の腫瘍体積がさらに低減した。図３Ｃに示すように、腫瘍体積の低減の増大は、生存期間の延長と相関した。

【0270】

上記結果は、ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の併用治療が、シクロホスファミドのような他の抗がん剤と組み合わせて効果的に使用され得ることを示す。

【0271】

実施例４ ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の併用治療が胸腺摘除によるリンパ球減少における腫瘍体積に及ぼす効果
上述のように、多くの抗がん剤（例えば、化学療法または放射線療法）が、がん対象においてリンパ球減少を引き起こし得る。したがって、リンパ球減少性状態におけるＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の組み合わせの抗腫瘍効果を評価するために、胸腺摘除マウスを使用した。簡潔に述べると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを麻酔し、解剖板上に固定した。ゴムバンドを使用し、マウスの頭を後方に傾けることによって気道を開いた。丸めた組織パッドをマウスの両肩の下に置き、心臓及び胸腺を前方に押す助けとして、接触を容易にした。滅菌のために、マウスの頸部及び上胸部を７０％エタノールで拭いた。頸切痕から胸部側へ、正中縦方向の皮膚を１．５～２ｃｍ切開した。はさみを胸骨下に挿入して第一胸骨を切断した。鉗子を広げて胸部を開いた。舌骨下筋を引き裂いた後、胸腺を注意深くつかみ、次いで胸部から取り出した。動物の皮膚縫合に使用されるアプライヤー及びクリップを使用し、正中縦方向の皮膚を素早く閉鎖した。第一胸骨切断から皮膚閉鎖までの時間は１分未満であった。動物をおよそ５週間にわたって手術から回復させた。次いで、動物にＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（１×１０^５、皮下）を播種した。図４Ａを参照されたい。腫瘍播種後５日目に、動物にＩＬ－７タンパク質（１．２５ｍｐｋまたは２５μｇ／マウス）またはＩＬ－７配合バッファーを皮下投与した。抗ＰＤ－１抗体（５ｍｐｋまたは１００μｇ／マウス）またはアイソタイプ対照抗体を、腫瘍播種後１０日目、１３日目、及び１６日目の動物に投与した。腫瘍体積を腫瘍播種後１０日目、１３日目、１６日目、１９日目、２１日、及び２３日目に測定した。

【0272】

図４Ｂに示すように、ＩＬ－７タンパク質及び抗ＰＤ－１抗体の併用治療レジメンで処置した胸腺摘除動物は、他の処置群（対照、ＩＬ－７タンパク質単独、及び抗ＰＤ－１抗体単独）と比較して、著しく低減した腫瘍体積を有した。

【0273】

実施例５ ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の併用治療が胸腺摘除によるリンパ球減少における腫瘍浸潤リンパ球に及ぼす効果
ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の組み合わせがリンパ球減少性環境でＴＩＬに影響を及ぼすかどうかを評価するために、実施例４に記載したようにＣ５７ＢＬ／６マウスを胸腺摘除した。手術５週間後、ＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（１×１０^５、皮下）を動物に移植した。腫瘍播種後４日目に、動物をＩＬ－７タンパク質（１．２５ｍｐｋまたは２５μｇ／マウス、皮下）またはＩＬ－７配合バッファーの単回投与で処置した。図５Ａを参照されたい。次いで、腫瘍播種後９日目及び１２日目に、動物を抗ＰＤ－１抗体（５ｍｐｋまたは１００μｇ／マウス、腹腔内）またはアイソタイプ対照抗体で処置した。動物を腫瘍播種後１４日目に屠殺し、各動物の腫瘍浸潤リンパ球をフローサイトメトリーで解析した。

【0274】

非リンパ球減少性動物で観察されたように（図２Ｂ参照）、胸腺摘除動物をＩＬ－７タンパク質と抗ＰＤ－１抗体の両方で処置すると、腫瘍中のＣＤ４^＋ＴＩＬの割合が他の処置群と比較して著しく増大した。図５Ｂ。ＣＤ８^＋ＴＩＬの割合の著しい増大も認められた。図５Ｃに示すように、ＩＬ－７タンパク質と抗ＰＤ－１抗体の両方で処置した胸腺摘除動物は、対照群と抗ＰＤ－１抗体単独群の両方と比較して著しく高い割合のＣＤ８^＋ＴＩＬを腫瘍中に有した。この増大は、ＩＬ－７タンパク質単独処置群で観察されたものと同等であった。

【0275】

まとめると、上記結果（すなわち、実施例４及び５）は、ＩＬ－７タンパク質とＰＤ－１経路阻害剤の併用療法が、リンパ球減少性状態においても、がんを効果的に治療できることを示す。

【0276】

実施例６：ＩＬ－７タンパク質がＴ細胞の増殖及び活性化に及ぼす効果
本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果をよりよく理解するために、ＩＬ－７タンパク質がＴ細胞の増殖及び活性化に及ぼす効果を、まず正常マウスにおいて評価した。簡潔に述べると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７タンパク質の皮下投与によって処置した。対照動物にはバッファーのみを与えた。投与後の様々な時点（すなわち、２日目、４日目、５日目、６日目、８日目、１０日目、１２日目、及び１４日目）で動物の採血を行い、フローサイトメトリーを使用して様々なＣＤ８＋Ｔ細胞集団の割合を評価した。処置後５日目、一部の動物を屠殺し、脾臓のＣＤ８＋Ｔ細胞を様々な活性化マーカー（Ｔ－ｂｅｔ、Ｅｏｍｅｓ、ＰＤ－１、グランザイムＢ（ＧｚｍＢ）、ＣＸＣＲ３）の発現及びサイトカイン産生（ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２）について評価した。ｅｘ ｖｉｖｏでのＰＭＡ／イオノマイシン刺激後に細胞内サイトカイン染色を使用し、サイトカイン産生を評価した。

【0277】

図６Ａに示すように、ＩＬ－７タンパク質を正常マウスに投与すると、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖が（Ｋｉ－６７発現の増大から明らかなように）対照動物と比較して増大した。最大の効果はＣＤ４４＋（セントラルメモリー）ＣＤ８＋Ｔ細胞集団において観察された。増殖の増大に加えて、ＩＬ－７タンパク質処置動物の脾臓ＣＤ８＋Ｔ細胞はまた、より高いレベルのＴ－ｂｅｔ、Ｅｏｍｅｓ、ＰＤ－１、グランザイムＢ、及びＣＸＣＲ３を発現し、これらの細胞が対照動物由来細胞と比較してより活性化されたことを示唆している（図６Ｂを参照されたい）。また、より高い割合の細胞が、ｅｘ ｖｉｖｏ刺激後にＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２を産生した。

【0278】

次に、ＩＬ－７タンパク質がＴ細胞に及ぼす効果をさらに評価するために、ナイーブＴ細胞（１０^６細胞／マウス）またはセントラルメモリーＴ細胞（５×１０^５細胞／マウス）を、ＣＥＬＬＴＲＡＣＥ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）で標識し、コンジェニックマウスに養子移入した。移入１日後、レシピエント動物をＩＬ－７タンパク質（１０ｍｇ／ｋｇ）またはバッファーの皮下投与によって処置した。処置５日後、動物を屠殺し、脾臓ＣＤ８＋Ｔ細胞を解析した。

【0279】

図６Ｃに示すように、ＩＬ－７投与は、ナイーブＴ細胞とセントラルメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の増殖を増大させた。しかしながら、最大の効果はセントラルメモリーＣＤ８ Ｔ細胞で観察され、上記の正常なＣ５７ＢＬ／６マウスで観察された結果を裏付けた。これらの結果は、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質の投与がＴ細胞の増殖及び活性化を誘導し得ることを示す。

【0280】

実施例７：ＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果の解析
本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果をよりよく解析するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＭＣ－３８結腸腺癌腫瘍細胞（１×１０^５、皮下）を移植した。腫瘍播種後５日目に、次のうち１つの濃度のＩＬ－７タンパク質でマウスを処置した：（ｉ）０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、バッファーのみ）、（ｉｉ）１．２５ｍｇ／ｋｇ、（ｉｉｉ）２．５ｍｇ／ｋｇ、（ｉｖ）５ｍｇ／ｋｇ、及び（ｖ）１０ｍｇ／ｋｇ。腫瘍体積を投与後定期的に評価した。処置後７日目に動物の採血を行い、様々な免疫細胞（すなわち、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞、Ｂ２２０＋細胞）の割合を評価した。

【0281】

図８Ａに示すように、ＩＬ－７タンパク質を腫瘍マウスに投与すると、腫瘍体積が用量依存的に低減した。腫瘍体積の減少は、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞数の著しい増大と相関した（図８Ｂ及び８Ｃ参照）。これらの結果は、腫瘍マウスにおけるＩＬ－７タンパク質投与の抗腫瘍効果を示す。

【0282】

実施例８：ＩＬ－７タンパク質投与後の腫瘍微小環境の解析
ＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果をさらに解析するために、先行実施例に記載したようにＭＣ３８結腸腺癌腫瘍細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した。次いで、腫瘍播種後５日目に、動物を１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７タンパク質またはバッファーの皮下投与によって処置した。処置後７日目に動物を屠殺し、腫瘍組織を様々な免疫細胞（すなわち、単球性骨髄系由来サプレッサー細胞（Ｍ－ＭＤＳＣ）、多形核骨髄系由来サプレッサー細胞（ＰＭＮ－ＭＤＳＣ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、腫瘍関連樹状細胞（ＴＡＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ＮＫ細胞、及びＢ細胞）の存在について評価した。

【0283】

末梢血で観察されたように（実施例７参照）、ＩＬ－７タンパク質投与は、腫瘍中のＣＤ８＋Ｔ細胞（ＴＩＬ）数を著しく増大させ、腫瘍微小環境中の高いＣＤ８＋Ｔ／Ｔｒｅｇ細胞比をもたらした（図９Ａ及び９Ｂを参照されたい）。対照動物の細胞と比較すると、ＩＬ－７タンパク質で処置したマウスでは、より高い割合のＴＩＬがＫｉ－６７及びグランザイムＢを発現し、これらがより高度に活性化されたことを示している（図９Ｃ参照）。また、ＩＬ－７処置動物のＴＩＬは、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αをより強力に産生し、ＰＤ－１及びＬＡＧ－３などの阻害性受容体は比較的低レベルで発現した（図９Ｄ～９Ｇ参照）。興味深いことに、ＩＬ－７タンパク質投与は、腫瘍微小環境中の骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の数を低減させ、結果としてＣＤ８＋Ｔ／ＭＤＳＣ比が増大した（図９Ａ及び９Ｂを参照されたい）。ＣＣＬ５発現が中程度に増大した以外には、ＩＬ－７タンパク質で処置したマウス及びバッファーのみで処置したマウスの腫瘍溶解物におけるケモカイン発現に有意差はなかった（図９Ｈ）。

【0284】

これらの結果は、本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質が、ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤性、炎症性の免疫に有利な腫瘍微小環境を誘導することにより、抗がん活性をもたらし得ることを示す。

【0285】

実施例９：他の抗がん剤と組み合わせたＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果の解析
他の抗がん剤と組み合わせるとＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果が向上し得るかどうかをさらに評価するために、先行実施例に記載したようにＣ５７ＢＬ／６マウスにＭＣ３８結腸腺癌腫瘍細胞を播種した。次いで、マウスを次のうちの１つで処置した：（ｉ）バッファーのみ、（ｉｉ）シクロホスファミド（ＣＰＡ）（１００ｍｇ／ｋｇ）と免疫チェックポイント阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ、及び（ｉｉｉ）ＣＰＡ、免疫チェックポイント阻害剤、及びＩＬ－７タンパク質（１０ｍｇ／ｋｇ）の三剤併用。使用した免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体を含んだ。腫瘍播種後１０日目にＣＰＡを動物に腹腔内投与した。免疫チェックポイント阻害剤はＣＰＡ処置後６日目から腹腔内投与した（３日毎で合計５用量）。ＩＬ－７タンパク質はＣＰＡ処置後２日目に皮下投与した。腫瘍体積と生存期間の両方を、処置後の様々な時点で評価した。

【0286】

図１０に示すように、三剤併用（すなわち、ＣＰＡ＋免疫チェックポイント阻害剤＋ＩＬ－７タンパク質）で処置した動物において、腫瘍低減が最大であった。腫瘍低減の増大は、生存期間の延長と相関した。これらの結果は、ＩＬ－７が他の免疫化学療法の処置の抗腫瘍効能を著しく向上させ得ることを示す。

【0287】

実施例１０：胸腺摘除によるリンパ球減少におけるＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果の解析
リンパ球減少性環境におけるＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果をよりよく解析するために、実施例４に記載したようにＣ５７ＢＬ／６マウスを胸腺摘除した。図１１Ａに示すように、シャム対照（すなわち、胸腺を除去しなかったこと以外は同じ外科手技）と比較すると、胸腺摘除動物は、少ない数のＣＤ８＋Ｔ細胞を脾臓、血液、及びリンパ節で発現し、それらのリンパ球減少性状態が裏付けられた。手術から回復させた後、動物をＰＢＳまたはＩＬ－７タンパク質（１．２５ｍｇ／ｋｇ、皮下）で処置した。次いで、動物を処置後第１週、第２週、及び第４週で屠殺し、脾臓内の様々なＣＤ８＋Ｔ細胞集団の数を評価した。

【0288】

正常なＣ５７ＢＬ／６マウスでの観察と同様に（実施例６参照）（１１Ｂ）、ＩＬ－７タンパク質を胸腺摘除動物に投与すると、ＣＤ８＋Ｔ細胞数がシャム対照と比較して増大した（図１１Ｂ）。数の増大は、解析したＣＤ８＋Ｔ細胞集団、すなわち、ナイーブ（ＣＤ４４－ＣＤ６２Ｌ＋）、エフェクターメモリー（ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ－）、及びセントラルメモリー（ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ＋）のすべてで観察された。

【0289】

実施例１１：進行固形癌患者におけるＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果の解析
本明細書に開示されるＩＬ－７タンパク質（すなわち、ｈｙＦｃを含む；「ＩＬ－７－ｈｙＦｃ」）の進行固形癌患者における安全性及び効能を評価するために、フェーズ１ｂ臨床試験を行った。この研究の主な目的は、患者における（ｉ）ＩＬ－７－ｈｙＦｃの安全性及び忍容性を評価すること、ならびに（ｉｉ）最大耐容用量（ＭＴＤ）、フェーズ２推奨用量（ＲＰ２Ｄ）、及び用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定することであった。二次的な目的には、患者におけるＩＬ－７－ｈｙＦｃの（ｉ）薬物動態及び薬力学特性、ならびに（ｉｉ）免疫原性を決定することが含まれた。探索的バイオマーカーについても評価した。

【0290】

研究に適格となるには、患者は次の基準を満たす必要があった：（ｉ）１９歳以上、（ｉｉ）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアが０～１、（ｉｉｉ）余命１２週間以上、（ｉｖ）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって測定可能な疾患、及び（ｖ）局所進行性または転移性の固形腫瘍。合計２１名の患者が研究に登録した（結腸癌１０名、直腸癌５名、乳癌２名、卵巣癌１名、滑膜肉腫１名、肛門癌１名、及び子宮頸癌１名）。

【0291】

次の用量増分を使用し、従来的な３＋３用量漸増設計を実施した：（ｉ）６０μｇ／ｋｇ、（ｉｉ）１２０μｇ／ｋｇ、（ｉｉｉ）２４０μｇ／ｋｇ、（ｉｖ）４８０μｇ／ｋｇ、（ｖ）７２０μｇ／ｋｇ、（ｖｉ）９６０μｇ／ｋｇ、及び（ｖｉｉ）１，２００μｇ／ｋｇ。ＩＬ－７－ｈｙＦｃを受ける患者には、ＩＬ－７－ｈｙＦｃを３週間毎に筋肉内投与した。図１２は、全体的な研究設計の概略図である。

【0292】

試験中様々な時点において、異常な検査所見、対象により報告された臨床症状及び徴候、ならびに治験責任医師による評価のうちの１以上を使用し、患者を有害事象についてスクリーニングした。図１３に示すように、試験したすべての用量で４４例の薬物有害事象（ＡＤＲ）があり、その大多数は注射部位反応を伴うものであったが、抗ヒスタミン剤及び／またはコルチコステロイドの従来の使用によって管理可能であった。

【0293】

進行固形癌患者におけるＩＬ－７－ｈｙＦｃの薬物動態プロファイルを解析するために、ＩＬ－７－ｈｙＦｃ投与前、次いで投与の０．５、６、１２、２４、４８、７２、１６８、３３６、及び５０４時間後に血液を採取した。ＩＬ－７の濃度はＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ ＩＬ－７ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＨＳ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ ＨＳ７５０；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して決定した。図１４Ａに示すように、ＩＬ－７－ｈｙＦｃの濃度は投与後平均１２～４８時間でピークに達し、半減期は約３３～１４７時間であった。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣには用量依存性増大が認められた（図１４Ｂ及び１４Ｃ参照）。

【0294】

ＩＬ－７－ｈｙＦｃの薬力学プロファイルを解析するために、進行固形癌患者から投与前、次いで投与３週間後に血液を採取した。次いで、様々な生物学的マーカーを使用して、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）を各リンパ球サブセットと共に計算した。図１５Ａ～１５Ｄに示すように、対象のＡＬＣ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞にも用量依存性増大が認められた。ＡＬＣに対する効果は、リンパ球減少性患者（ＡＬＣ＜１，０００細胞／ｍｍ^３）と非リンパ球減少性患者（ＡＬＣ≧１，０００細胞／ｍｍ^３）の両方で観察された（図１５Ｅ及び１５Ｆ参照）。ＩＬ－７－ｈｙＦｃを受けた患者は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方で、より高いＣＣＲ５発現も呈した（図１６Ｇ及び１６Ｈ参照）。同様に、比較的高い用量（７２０～１，２００μｇ／ｋｇ）を受けた患者は、比較的低い用量のうちの１つを受けた患者と比較して、高い割合のＫｉ６７＋ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を有した（図１６Ａ及び１６Ｃ参照）。比較的高い用量（７２０～１，２００μｇ／ｋｇ）では、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方でＩＬ－７Ｒα発現の顕著な減少が認められた（図１６Ｂ及び１６Ｄ参照）。ＩＬ－７－ｈｙＦｃを受けた進行固形癌患者は、特定の用量においてより高いＣＤ４＋／ＴｒｅｇまたはＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を有するように考えられたため、ＩＬ－７－ｈｙＦｃは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対する効果が比較的低いと考えられた（図１６Ｅ参照）。Ｔ細胞に対するＩＬ－７－ｈｙＦｃの用量依存性効果は、ナイーブ、エフェクターメモリー（ＥＭ）、ならびにセントラルメモリー（ＣＭ）ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のすべてにおいて観察された（図１６Ｆ参照）。ＮＫ細胞の増大が高用量（７２０～１，２００μｇ／ｋｇ）で観察されたが、進行固形癌患者へのＩＬ－７－ｈｙＦｃの投与は、試験したすべての用量で、Ｂ細胞に効果を及ぼさなかった（図１７Ａ及び１７Ｂを参照されたい）。

【0295】

上記データは、ＩＬ７－ｈｙＦｃが、３週間毎に１回の投薬間隔において、比較的高い用量（例えば、７２０～１，２００μｇ／ｋｇ）でも概して安全であり、進行固形癌を治療するのに効果的であり得ることを示す。

【0296】

実施例１２：グリア芽細胞腫患者におけるＩＬ－７タンパク質の抗腫瘍効果の解析
上記臨床試験（実施例１１参照）は、グリア芽細胞腫の治療におけるＩＬ７－ｈｙＦｃの安全性及び効能も評価した。全体的な研究設計は実施例１１のものと同じ（例えば、３＋３の従来的な用量漸増及び同様の適格性要件）であったが、グリア芽細胞腫試験での用量は、（ｉ）６０μｇ／ｋｇ、（ｉｉ）３６０μｇ／ｋｇ、（ｉｉｉ）６００μｇ／ｋｇ、（ｉｖ）８４０μｇ／ｋｇ、及び（ｖ）１，４４０μｇ／ｋｇとした。合計１５名の患者が研究に登録した。

【0297】

進行固形癌患者で観察されたように、グリア芽細胞腫患者へのＩＬ７－ｈｙＦｃの投与は、試験したすべての用量で一般に忍容性良好であった（図１８を参照されたい）。この場合もやはり、最も高頻度の薬物有害事象は注射部位反応であり、容易に治療可能であった。全体的な薬力学プロファイル及び薬物動態プロファイルも、進行固形癌患者で観察されたものと同様であった。グリア芽細胞腫患者へのＩＬ７－ｈｙＦｃの投与は、リンパ球減少性患者と非リンパ球減少性患者の両方において、ＡＬＣ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の用量依存性増大ももたらした（図１９Ｂ～１９Ｆ参照）。

【0298】

グリア芽細胞腫患者では、様々な化学療法剤の効果に対するＩＬ７－ｈｙＦｃ投与の効果も評価した。図２０Ａ～２０Ｃに示すように、ＩＬ７－ｈｙＦｃ投与（８週間毎に１回の投薬間隔で７２０μｇ／ｋｇの用量）は、テモゾロミドを受けたグリア芽細胞腫対象のＡＬＣならびにＫｉ６７＋ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の発生頻度も増大させた。ＩＬ７－ｈｙＦｃを６００～７２０μｇ／ｋｇの用量、１２週間毎に１回の投薬間隔で対象に投与したとき、同様の結果がアバスチン／イリノテカンを受けたグリア芽細胞腫患者でも観察された（図２１Ａ～２１Ｃ参照）。

【0299】

まとめると、上記データは、ＩＬ７－ｈｙＦｃが安全であり、進行固形癌とグリア芽細胞腫の両方に対して治療効果を示す可能性があり得ることを示す。上記で観察された治療効果（例えば、様々な種類のがんでＴ細胞を増大させる能力）は、ＩＬ７－ｈｙＦｃが、特に免疫チェックポイント阻害剤のような他の抗がん治療レジメンと組み合わせると、様々ながんを治療するのに有効であり得ることを示唆する。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図9G】

【図9H】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図15D】

【図15E】

【図15F】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図16D】

【図16E】

【図16F】

【図16G】

【図16H】

【図17】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図19C】

【図19D】

【図19E】

【図19F】

【図20A】

【図20B】

【図20C】

【図21A】

【図21B】

【図21C】

【配列表】

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【国際調査報告】