特表 2022-507644 ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの併用治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-18

(54)【発明の名称】ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの併用治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20220111BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220111BHJP

   A61K 38/22 20060101ALI20220111BHJP

【ＦＩ】

A61K31/192

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K38/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021526777

(86)(22)【出願日】2019-11-13

(85)【翻訳文提出日】2021-07-15

(86)【国際出願番号】 US2019061159

(87)【国際公開番号】W WO2020102337

(87)【国際公開日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】62/768,226

(32)【優先日】2018-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514114611

【氏名又は名称】サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ヨンジュン

(72)【発明者】

【氏名】マックウェーター，チャールズ エイ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084BA44

4C084MA52

4C084NA05

4C084ZA751

4C084ZC032

4C084ZC352

4C084ZC412

4C084ZC751

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA32

4C206KA01

4C206KA13

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA05

4C206ZA75

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、セラデルパーまたはその塩およびグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストを用いる、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの併用治療を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における使用のためのセラデルパーまたはその塩であって、前記対象が、ＧＬＰ－１受容体アゴニストも投与される、セラデルパーまたはその塩。

【請求項2】

前記セラデルパーまたはその塩が、セラデルパーのＬ－リジン塩である、請求項１に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項3】

前記セラデルパーまたはその塩が、セラデルパーのＬ－リジン二水和物塩である、請求項２に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項4】

前記セラデルパーまたはその塩が、経口投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項5】

前記セラデルパーまたはその塩の量が、化合物の量をセラデルパーとして計算する場合、５ｍｇ／日～２００ｍｇ／日の間である、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項6】

前記セラデルパーまたはその塩の量が、１０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の間である、請求項５に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項7】

前記セラデルパーまたはその塩の量が、１０ｍｇ／日～５０ｍｇ／日の間である、請求項６に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項8】

前記セラデルパーまたはその塩の量が、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日である、請求項７に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項9】

前記セラデルパーまたはその塩が、１日１回投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項10】

非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項11】

前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、セマグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、またはチルゼパチドである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項12】

前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチドまたはセマグルチドである、請求項１１に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項13】

前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、チルゼパチドである、請求項１１に記載の使用のためのセラデルパーまたはその塩。

【請求項14】

セラデルパーまたはその塩、およびＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む、経口医薬組成物。

【請求項15】

前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、セマグルチドである、請求項１４に記載の経口医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の併用治療に関する。

【背景技術】

【0002】

ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、米国では成人の３～５人に１人、子供の１０人に１人が罹患している障害であり、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人の肝臓に過剰な脂肪が蓄積している状態を意味する。ＮＡＦＬＤの最も一般的な形態は、脂肪肝（脂肪肝）と呼ばれる非重篤な状態であり、ＮＡＦＬと呼ばれることもあり、この状態では、脂肪が肝細胞に蓄積し、正常ではないが、病気の進行した形態ではないため、それ自体はそれほど懸念されていない。ＮＡＦＬは、ほとんどの場合、メタボリックシンドロームと呼ばれる一連の危険因子を持つ個人に現れ、これには、食後のグルコースに対する不耐性の有無にかかわらず、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の上昇、過剰な体重または肥満、コレステロールおよびトリグリセリド（ＴＧ）などの高血中脂質と低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）レベル、および高血圧が含まれるが、全ての患者がメタボリックシンドロームの全ての症状を示すわけではない。肥満は、ＮＡＦＬの最も一般的な原因であると考えられており、メタボリックシンドロームの他の危険因子にも関連しており、一部の専門家は、肥満の成人の約３分の２および肥満の子供の半分がＮＡＦＬを患っている可能性があると推定している。ＮＡＦＬの患者の大半は、肝臓がわずかに肥大し、子供は腹痛や倦怠感などの症状を示したり、斑状の黒い皮膚の変色（黒色表皮腫）を示したりすることがあるが、症状がなく、通常の身体検査の結果を示す。ＮＡＦＬの診断は、大抵、通常の検査中の肝血液検査における軽度の上昇が見られる過剰体重または肥満の人で最初に疑われるが、ＮＡＦＬは通常の肝血液検査で発見されうるか、または腹部の超音波またはＣＴスキャンなどの画像検査で偶然に検出されうる。それは、画像検査、最も一般的には、肝臓の超音波または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、および他の原因の除外によって確認される。明確な診断は肝生検によって確立されているが、前記生検は、通常、多数の臨床的に関連する所見が存在する場合にのみ認められるとされている。

【0003】

ＮＡＦＬ患者の一部は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれるＮＡＦＬＤのより深刻な形態を発症する可能性があり、成人のアメリカ人の約２～５％、肥満の人の最大２０％がＮＡＳＨに罹る可能性がある。ＮＡＳＨでは、肝臓における脂肪の蓄積は、炎症と異なる程度の瘢痕を伴う。ＮＡＳＨは、肝硬変、末期肝疾患、および肝細胞癌への進行の大きなリスクを伴う潜在的に深刻な状態である。肝硬変を発症する患者の一部は肝不全のリスクがあり、最終的に肝移植が必要になる場合がある。ＮＡＳＨは心血管事象にも関連する。ＮＡＳＨと診断された人々の最も一般的な有害事象は心血管（心筋梗塞、狭心症、脳卒中など）であり、ＮＡＳＨ患者の４０％ほどに見られ、一方、肝臓関連の事象は、ＮＡＳＨ患者の約９％で発生する。

【0004】

ＮＡＳＨは、脂肪症（０～３）、小葉炎症（０～２）、および肝細胞バルーニング（０～２）の肝生検の組織病理学的スコアの合計であるＮＡＦＬＤ活動スコア（ＮＡＳ）によってＮＡＦＬＤの範囲内で定義されうる。＜３のＮＡＳは、非ＮＡＳＨのＮＡＦＬＤに相当し、３～４は、境界ＮＡＳＨに相当し、ならびに≧５は、ＮＡＳＨに相当する。生検は、線維症（０から４）についてもスコア化される。

【0005】

ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの極端な形態として、末期肝疾患の主要な原因である一方、ＮＡＦＬ、より大きな程度のＮＡＳＨ、およびこれらに関連する心血管合併症は、インスリン抵抗性（前糖尿病）および２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、ならびに腹部肥満を含むメタボリックシンドロームの状態と密接に関連する。肥満患者における体重喪失のための介入、例えば、ライフスタイルの変更（Vilar-Gomez et al., "Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis", Gastroenterology, 149, 367-378 (2015)）および減量手術（McCarty et al., "Impact of bariatric surgery on outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease: a nationwide inpatient sample analysis, 2004 2012, Surg. Obes. Relat. Dis., 14, 74 80 (2018)、およびTan et al., "Long-term effect of bariatric surgery on resolution of nonalcoholic steatohepatitis (NASH): An external validation and application of a clinical NASH score", Surg. Obes. Relat. Dis., (2018), : https://doi.org/10.1016/j.soard.2018.05.024）などは、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの危険因子を減らすことが報告されている。Ｔ２ＤＭは、ＮＡＦＬＤの予後不良の最も顕著な予測因子である。ＮＡＳＨは、長期にわたる２型糖尿病の存在下で極めて高頻度で発症し、特発性肝硬変の患者の大半は、肥満および／または糖尿病である。研究により、Ｔ２ＤＭとＮＡＦＬＤの患者の６０％が生検で示されたＮＡＳＨを患っており、糖尿病と高血圧の患者の７５％に進行性肝線維症が見られたのに対し、いずれの状態でもなかったのはわずか７％であったことが示された。Haukeland, "Abnormal glucose tolerance is a predictor of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease", Scand. J. Gastroenterol., 40, 1469 1477 (2005)では、耐糖能障害（ＩＧＴ）とＴ２ＤＭが、重度のＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの主要な独立した危険因子であり、オッズ比をほぼ４倍に増加させることが報告された。Mofrad, "Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT levels", Hepatology, 37, 1286 1292 (2003)では、Ｔ２ＤＭが進行性線維症のリスク増加に独立して関連する唯一の要因であることが知見された。ＮＡＳＨは、線維症に関連することが多く、これらの患者の約１０％に肝硬変を引き起こす２型糖尿病の一般的な合併症であると理解されており、肝細胞癌のリスクもまた、２型糖尿病とＮＡＳＨの患者で増加する。ＮＡＦＬＤ（ＮＡＳＨを含む）の患者は、通常、混合型脂質異常症および上記に記載の他のメタボリックシンドローム（主に小さな高密度粒子からなるアテローム性低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）表現型を含む）を示す。メタボリックシンドロームとＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの両方とも、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）およびその他の炎症性サイトカインの上昇によって測定される心血管炎症の増加によって特徴付けられる。

【0006】

肥満、メタボリックシンドローム、前糖尿病、糖尿病の世界的な発症率は著しく高く、糖尿病の有病率は２０３０年までに３億６６００万人までに倍増することが予測されている。米国の糖尿病人口は、２０１１年には２，５４０万人（有病率１１．５％）、２０３１年には３，７７０万人（１４．５％）と推定されており、ヒスパニック系成人の２０．２％が糖尿病に罹患する。Ｔ２ＤＭ患者の約７０％は脂肪肝であり、糖尿病死性炎症と線維症（ＮＡＳＨ）を伴うより悪化した経過をたどるため、糖尿病の疫学は、ＮＡＳＨおよび慢性肝疾患の大幅な増加を示唆する。脂肪肝の非侵襲評価のためにＭＲＩを用いると、ＮＡＦＬＤの有病率は、肝脂肪＞５％と定義した場合、米国では３４％、つまり約８０００万人、肥満の３人に２人と推定される。ただし、この有病率は、Ｔ２ＤＭでより高いと考えられている。一連の１０７人のＴ２ＤＭの選別されていない患者において、ＭＲＩによるＮＡＦＬＤの有病率は、７６％であり、これはイタリアとブラジルの最近の研究と同様である。最近の研究では、ＮＡＦＬＤの有病率は、肥満の子供や青年、特にヒスパニック系の子供で急速に上昇していることが示されている。

【0007】

ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療
ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを予防し、または治療するために現在承認されている薬は存在しない。多くの薬理学的介入がＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨにおいて試みられてきたが、全体的に効果は限定されている。抗酸化剤は、脂質過酸化を阻止し、細胞保護剤は、リン脂質膜を安定化するが、試みに失敗したか、これまでのところわずか利益しか得られていない薬剤には、ウルソデオキシコール酸、ビタミンＥ（α－トコフェロール）およびビタミンＣ、ペントキシフィリンなどが挙げられる。オルリスタットなどの減量剤は、減量を達成するために（「減量のみ」）食事療法および運動の使用のみの場合と比較して、あまり効果が示されなかった。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨにおけるほとんどの減量研究は、短期間のパイロット研究であり、成功は限られており、壊死性炎症または線維症のわずかな改善のみが報告されている。ピオグリタゾン（チアゾリジンジオンペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニストおよびインスリン感作物質）に対する減量のみのランダム化二重盲検プラセボ対照の６ヶ月試験（Belfort, "A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis", N. Engl. J. Med., 355, 2297 2307 (2006)）では、減量のみの改善を示すことができなかったが、ピオグリタゾンによる治療は、ＮＡＳＨおよびＩＧＴまたはＴ２ＤＭの患者における血糖値調節、インスリン感受性、全身性炎症の指標（ｈｓＣＲＰ、腫瘍壊死因子α、および形質転換成長因子βを含む）、および肝臓組織を改善した。ピオグリタゾンによる治療はまた、脂肪、肝臓、および筋肉のＩＲを改善し、壊死性炎症の約５０％の減少（ｐ＜０．００２）および線維症の３７％の減少（ｐ＝０．０８）を伴った。肝細胞傷害および線維症の改善は、１２ヶ月間のピオグリタゾンを用いた別の対照試験において最近報告された。対照的に、ロシグリタゾン（糖尿病治療のために承認された他のチアゾリジンジオン）を用いた最初のランダム化臨床研究では、ＮＡＳＨにおいて、ＩＲ、血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルおよび脂肪症の減少を示したが、ロシグリタゾン治療は、壊死、炎症、または線維症にあまり効果を示さなかった。この試験の２年間の非盲検追跡試験の予備報告も期待外れであり、ロシグリタゾン治療からあまり利益がなかった。よって、ＮＡＳＨにおいて最も強力な有効性を有する薬剤は、ピオグリタゾンである。残念ながら、ピオグリタゾンもまた、女性と男性の両方において、体重増加、浮腫、うっ血性心不全、骨粗鬆症性骨折のリスクの大幅な増加を伴う。

【0008】

２０１８年１月１６日からのＭａｒｋｅｔｓＩｎｓｉｄｅｒのレポートによると（http://markets.businessinsider.com/news/stocks/the-race-to-find-a-treatment-for-nash-1013102677）、２７社がＮＡＳＨの第２相または第３相試験中の化合物を有する。

【0009】

ＮＡＳＨの第３相試験中の化合物を有する会社は３社存在する。Ａｌｌｅｒｇａｎ ｐｌｃ（Ｔｏｂｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は、ＮＡＳＨおよびＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク（ＣＲＮ）分類によるステージ２～３の肝線維症の患者を対象としたＡＵＲＯＲＡ試験（ＮＣＴ０３０２８７４０）において、Ｃ－Ｃケモカイン受容体２型および５型（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）拮抗薬であるセニクリビロクを１５０ｍｇ／日で１日１回の経口投与で評価している。この試験の一次完了予定日は２０１９年半ばであり、試験完了日は２０２４年半ばである。Ｇｅｎｆｉｔ ＳＡは、ＮＡＳＨおよびステージ１～３の肝線維症の患者を対象としたＲＥＳＯＬＶＥ－ＩＴ試験（ＮＣＴ０２７０４４０３）において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲα／δ）二重アゴニストであるエラフィブラノール［（ＥＣ_５０（ＰＰＡＲα）＝６ｎＭ；ＥＣ_５０（ＰＰＡＲδ）＝４７ｎＭ）］を１２０ｍｇ／日（８０ｍｇ／日でも試験中）で１日１回の経口投与で評価している。この試験の一次完了予定日は２０２１年半ばである。Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．は、ＮＡＳＨおよびステージ２～３（および追加のリスク因子を有するステージ１）の線維症の患者を対象としたＲＥＧＥＮＥＲＡＴＥ試験（ＮＣＴ０２５４８３５１）において、極めて強力なファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストである半合成胆汁酸アナログのオベチコール酸（ＯＣＡＬＩＶＡ、ＯＣＡ、６α－エチルケノデオキシコール酸）を１０ｍｇ／日（または３ヶ月で２５ｍｇ／日まで投与する１０ｍｇ／日）で１日１回の経口投与で評価している。一次および試験完了予定日は２０２２年後半である。オベチコール酸は、ウルソデオキシコール酸と組み合わせて、原発性胆汁性胆管炎の治療薬として２０１６年５月に米国で承認された。

【0010】

他の２３社は、第２相試験の化合物を有し、Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ Ｐｈａｒｍａは、８００および１２００ｍｇ／日で１／日１回経口投与される汎ＰＰＡＲアゴニストであるラニフィブラノールを有し、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋは、０．１、０．２、および０．４ｍｇ／日の皮下注射投与で試験中のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（インクレチン模倣薬）であるセマグルチドを有する。別のＧＬＰ－１受容体アゴニストであるリラグルチドもまた、１．８ｍｇ／日の皮下注射投与でＮＡＳＨにおいて活性を示した。

【0011】

ＧＬＰ－１受容体アゴニスト
ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、Ｔ２ＤＭの治療に使用される。米国で承認されたＧＬＰ－１受容体アゴニストとして、エクセナチド（ＢＹＥＴＴＴＡ／ＢＹＤＵＲＥＯＮ）（２００５／２０１２年に承認され、１日２回１０μｇ（ＢＹＥＴＴＡ）および２ｍｇ／週（ＢＹＤＵＲＥＯＮ）で販売された）、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ）（２０１０年に承認され、１．２および１．８ｍｇ／日で販売され、２０１４年にもＳＡＸＥＮＤＡとして減量のために承認され、３ｍｇ／週で販売された）、リキシセナチド（ＬＹＸＵＭＩＡ）（２０１６年に承認され、２０μｇ／日で販売された）、デュラグルチド（ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ）（２０１４年に承認され、０．７５および１．５ｍｇ／週で販売された）、およびセマグルチド（ＯＺＥＭＰＩＣ）（２０１７年に承認され、０．５および１０ｍｇ／週で販売された）が挙げられる。全て皮下注射可能な投薬である。Davies et al., "Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial", JAMA, 318(15), 1460-1470 (2017))では、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートナトリウム（サルカプロゼートナトリウム，ＳＮＡＣ）担体中のセマグルチドが、２０および４０ｍｇ／日で１／日１回の経口投与に有効であり、セマグルチド（ＲＹＢＥＬＳＵＳ）が米国で承認されており、７ｍｇ／日で１日１回の経口投与が販売され、３ｍｇ／日で３０日間の慣らし期間があり、さらなる血糖コントロールのために１４ｍｇ／日まで増加させることができる。Ｔ２ＤＭのために販売され、ＮＡＳＨで試験された用量の比較から、ＮＡＳＨの用量は、Ｔ２ＤＭのために用いられる用量と同一であるか、あるいはいくらか高いようである。「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」には、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体およびＧＬＰ－１受容体の二重アゴニストである化合物のＧＩＰ／ＧＬＰ－１受容体アゴニストも含まれる。２０１３年に最初に現れたこのクラスの化合物の例は、チルゼパチド（ＬＹ３２９８１７６）である。Coskum et al., "LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept", Mol. Met., (2018), https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009、およびFrias et al., "Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial", Lancet, (2018), http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8を参照のこと。

【0012】

セラデルパー
セラデルパー（ＭＢＸ８０２５、（Ｒ）－２－（４－（（２－エトキシ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）スルファニル）－２－メチルフェノキシ）酢酸）は、ＰＰＡＲδの経口で活性である強力な（２ｎＭ）アゴニストであり、特異的であり、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体よりもＰＰＡＲδ受容体でそれぞれ６００倍以上および２５００倍以上強力である。セラデルパーおよびその合成、製剤化、および使用は、例えば、米国特許第７３０１０５０号（表１の化合物１５、実施例Ｍ、請求項４９）、米国特許第７６３５７１８号（表１の化合物１５、実施例Ｍ）、および米国特許第８１０６０９５号（表１の化合物１５、実施例Ｍ、請求項１４）に開示される。セラデルパーおよび関連化合物のリジン（Ｌ－リジン）塩は、米国特許第７７０９６８２号に開示される（実施例全体からセラデルパーＬ－リジン塩、請求項のセラデルパーＬ－リジン二水和物塩などの結晶形態）。

【0013】

混合脂質異常症におけるＬ－リジン二水和物塩としてのセラデルパーの第２相試験（６グループ、約３０人の被験者／グループ：１日１回プラセボ、アトルバスタチン２０ｍｇ、あるいは５０または１００ｍｇのセラデルパーＬ－リジン二水和物塩（遊離酸）カプセル単独またはアトルバスタチン２０ｍｇとの組み合わせ、８週間）は、Bays et al., "MBX 8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889 2897 (2011)およびChoi et al., "Effects of the PPAR δ agonist MBX 8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470 476 (2012)により報告されている。プラセボと比較すると、セラデルパー単独およびアトルバスタチンとの併用では、ａｐｏＢ１００を２０～３８％まで、ＬＤＬを１８～４３％まで、トリグリセリドを２６～３０％、非ＨＤＬ－Ｃが１８～４１％まで、遊離脂肪酸を１６～２８％まで、および高感度Ｃ反応性タンパク質を４３～７２％まで有意に減少させ（Ｐ＜０．０５）；ＨＤＬ－Ｃを１～１２％まで上昇させ、メタボリックシンドロームの患者数と小さなＬＤＬ粒子の優勢も減少させた。セラデルパーは、アルカリホスファターゼを、対照群では４％およびＡＴＶ群では６％のみの減少と比較して、３２～４３％まで大幅に減少し、γ－グルタミルトランスペプチダーゼを、対照群では３％のみの減少およびＡＴＶ群では２％の増加と比較して、２４～２８％まで大幅に減少させた。よって、セラデルパーは、混合型脂質異常症の３種類の脂質異常全てを修復し、すなわち、ＴＧとＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを上昇させ、小さな高密度ＬＤＬ粒子を選択的に枯渇させ（９２％）、心血管炎症を軽減し、他の代謝パラメータを改善させ（血清アミノトランスフェラーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を含む）の減少を含む）、インスリン感受性を高め（ＨＯＭＡ－ＩＲ、空腹時血漿グルコース、およびインスリンを低下させ）、γ－グルタミルトランスペプチダーゼおよびアルカリホスファターゼを低下させ、メタボリックシンドロームの基準を満たす被験者の割合を大幅に減少させ（＞２倍）、胴囲の減少と痩せた体重の増加に向かう傾向とする。セラデルパーは、安全で一般的に忍容性が高く、肝酵素レベルも低下させた。

【0014】

セラデルパーはまた、Ｌ－リジン二水和物塩としても原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）において研究されており、その結果は、Jones et al., "Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study", Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2(10), 716 726 (2017)、最近では、フランスのパリで欧州肝臓病研究協会（ＥＡＳＬ）が主催するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＬｉｖｅｒＣｏｎｇｒｅｓｓ（登録商標）（２０１８年４月１１－１５／日）：ポスターLBP-2（Hirschfield et al., "Treatment Efficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta agonist, in Primary Biliary Cholangitis Patients: 12- and 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study"）およびTHU-239（Boudes et al., "Seladelpar’s Mechanism of Action as a Potential Treatment for Primary Biliary Cholangitis and Non-Alcoholic Steatohepatitis"）（両方ともhttps://ir.cymabay.com/presentationsで入手可能）で報告されている。

【0015】

ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療のためのセラデルパーおよびその塩の使用は、米国特許第９３８１１８１号、第９６１６０３９号、および第９９６２３４６号、ならびに出願公開第２０１８／０２２８７５２号に開示されている。Haczeyni et al., "The Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Delta Agonist Seladelpar Reverses Nonalcoholic Steatohepatitis Pathology by Abrogating Lipotoxicity in Diabetic Obese Mice", Hepatol. Comm., 1(7), 663 674 (2017)では、セラデルパーがアテローム生成食を付与した肥満糖尿病（Ａｌｍｓ１変異（ｆｏｚ／ｆｏｚ））マウスのＮＡＳＨ病理を改善すること（脂肪肝と炎症を軽減し、線維症を改善すること）が報告されている。人間のＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのよく知られた動物モデル。Choi et al., "Seladelpar Improves Hepatic Steatohepatitis and Fibrosis in a Diet-Induced and Biopsy-Confirmed Mouse Model of NASH", Abstract 1311 for the Liver Meeting 2018 of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)では、アテローム生成食を付与した正常な（ＤＩＯ－ＮＡＳＨ）マウスで同様の結果が報告されている。ＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓは、１０、２０、および５０ｍｇ／日の用量を使用するＮＡＳＨ患者におけるセラデルパーの第２ｂ相試験ＮＣＴ０３５５１５２２を開始した。ＣｙｍａＢａｙプレスリリース「CymaBay Therapeutics Announces the Initiation of a Phase 2b Study of Seladelpar in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis」（https://ir.cymabay.com/press-releases/detail/431/cymabay-therapeutics-announces-the-initiation-of-a-phase-2b-study-of-seladelpar-in-patients-with-non-alcoholic-steatohepatitis）を参照のこと。

【発明の概要】

【0016】

本発明の要約
本発明は、セラデルパーまたはその塩およびグルカゴン様ペプチドー１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストの併用投与による、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療である。

【0017】

様々な態様において、本発明は、
ＧＬＰ－１受容体アゴニストと併用投与される場合のＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療における使用のためのセラデルパーまたはその塩；
ＧＬＰ－１受容体アゴニストと併用投与される場合の、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療のためのセラデルパーまたはその塩の使用、またはＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療剤の製造におけるセラデルパーまたはその塩の使用；
例えば、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療における使用のための、セラデルパーまたはその塩およびＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む医薬組成物；ならびに
（ａ）セラデルパーまたはその塩を含む組成物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む組成物を含む、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤを治療するためのキット；ならびに
セラデルパーまたはその塩、およびＧＬＰ－１受容体アゴニストを併用投与することによる、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療方法
である。

【0018】

セラデルパー（Ｌ－リジン二水和物塩として）およびリラグルチドの同時投与は、ＤＩＯ－ＮＡＳＨマウスモデルにおいて抗ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ活性を示し、さらにこの活性には、このモデルの肥満に対する相乗効果も含まれるため、セラデルパーまたはその塩およびＧＬＰ－１受容体アゴニストの同時投与は、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療に有効性を示すことが期待される。

【0019】

本発明の好ましい実施形態は、出願された本出願の明細書および請求項１から１５により特徴付けられる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

詳細な説明
定義
「ＮＡＦＬＤ」および「ＮＡＳＨ」ならびにこれらの治療は、背景技術における「ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ」および「ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療」との表題の項目に記載される。文脈上別段の定めがない限り、ＮＡＦＬＤへの言及はＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの両方への言及である。

【0021】

「セラデルパー」は、背景技術における「セラデルパー」との表題の項目に記載される。

【0022】

セラデルパーの塩（例えば、医薬的に許容される塩）は、本発明に含まれ、本出願に記載の組成物、方法、および使用において有用である。これらの塩は、好ましくは、医薬的に許容される酸とともに形成される。医薬上の塩、これらの選択、調製、および使用の広範な記載については、例えば、"Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照のこと。文脈上別段の必要がない限り、セラデルパーへの言及は、セラデルパーとその塩の両方への言及である。

【0023】

セラデルパーはカルボキシル基を含有するため、酸性プロトンが存在すると無機または有機塩基と反応して塩を形成していてもよい。典型的に、セラデルパーは、適切な陽イオンを含む、水酸化物、炭酸塩、アルコキシドなどの過剰量のアルカリ試薬で処理される。Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、ＮＨ_４ ^＋などの陽イオンは、医薬的に許容される塩に存在する陽イオンの例である。それゆえ、適切な無機塩基には、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが含まれる。塩はまた、有機塩基、例えば、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トロメタミンを含む環状アミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジンなどを用いて調製することができる。背景技術に記載されているように、セラデルパーは、現在、そのＬ－リジン二水和物塩として製剤化されている。

【0024】

「グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト」は、背景技術の「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」との表題の項目に記載される。文脈上別段の必要がない限り、ＧＬＰ－１受容体アゴニストへの言及またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの各々（例えば、リラグルチドなど）への言及は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストおよびその／それらの塩（存在する場合）の両方への言及である。

【0025】

セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストの「併用投与」とは、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの治療過程におけるセラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を意味する。このような併用投与は、セラデルパーまたはその塩の投与前、投与中、および／または投与後のＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を含み、その結果、各化合物の治療上の有効なレベルが治療中に維持される。ＧＬＰ－１受容体アゴニストの大半が異なる頻度で注射によって投与されるため、併用投与は、セラデルパーの毎日、およびＧＬＰ－１のその通常の用法による投与によって行われるが、経口投与可能なＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、セマグルチドなど）の併用投与には、セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アンタゴニストの毎日の投与が含まれ、さらにセラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストの両方を含む併用経口製剤の投与もまた含まれうる。セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストによる「組み合わせ療法」は「併用投与」と同一の意味である。

【0026】

セラデルパー、またはセラデルパーと併用投与されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの「治療上有効量」は、セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストがＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤを治療するためにヒトに併用投与される場合に、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの治療を有効にするための十分な量を意味する。

【0027】

ヒトにおけるＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの「治療する」または「治療」には、
（１）ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを発症するリスクを予防し、または軽減すること、すなわち、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの素因がある可能性があるが、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの症状をまだ経験し、または示していない対象において、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの臨床症状を発症させないこと（すなわち、予防）；
（２）ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを抑制すること、すなわち、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの発症またはその臨床症状を阻止し、または軽減すること；ならびに
（３）ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを緩和すること、すなわち、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの退縮、逆転、または軽減を引き起こし、またはその臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を軽減すること
のうちの１つまたはそれ以上が含まれる。

【0028】

特定の対象に対する治療上有効量は、治療されるべき対象の健康状態および身体的状態、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの程度、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変動する。治療上有効量は、通常の試験により決定することができる比較的広い範囲となることが予想される。

【0029】

「含む」または「含有する」およびそれらの文法上の変形は、包含の用語であり、限定するものではなく、記載の構成要素、グループ、ステップなどの存在を特定するが、他の構成要素、グループ、ステップなどの存在または付加を排除するものではないことを意味する。よって、「含む」とは、「からなる」、「実質的にからなる」、または「のみからなる」を意味するものではなく、例えば、化合物を「含む」製剤は、その化合物を含まなければならないが、他の有効成分および／または賦形剤も含んでいてもよい。

【0030】

製剤と投与
セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストは、治療される対象および対象の状態の特徴に適したいずれの経路によって併用投与されてもよい。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下注射を含む注射による投与、経粘膜または経皮送達による、局所適用、鼻スプレー、坐剤などによる投与が含まれてもよく、または経口投与されてもよい。製剤は、適宜、リポソーム製剤、乳濁液、粘膜を通して薬物を投与するように設計された製剤、または経皮製剤であってもよい。これらの投与方法のそれぞれに適した製剤は、例えば、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.Aに見出すことができる。セラデルパーは経口投与可能であるため、典型的な製剤は経口であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストが経口投与可能な場合、併用療法のセラデルパー成分または２つの成分の別々または一緒の典型的な製剤は、経口投与ための錠剤またはカプセル剤である。現在、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの大半は、予め充填された複数回投与シリンジの「ペン」型注射器中に分注された皮下注射用の溶液として製剤化されているが、セマグルチドの経口製剤は米国で承認されており、他のＧＬＰ－１受容体アゴニストの経口製剤が予想可能であり、本発明の実施においても用いられてもよい。

【0031】

意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、固体、半固体、または液体製剤の形態、好ましくは、正確な用量の単回投与に適した単位製剤であってもよい。セラデルパーおよび／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの有効量に加えて、前記組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にするアジュバントを含む、適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。「医薬的に許容される賦形剤」とは、活性化合物の生物学的活性の有効性を妨害せず、それが投与される対象に対して毒性またはその他の望ましくないものではない賦形剤または賦形剤の混合物を意味する。

【0032】

固体組成物の場合、従来の賦形剤には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および任意の医薬アジュバントを、水または水性賦形剤、例えば、水、生理食塩水、デキストロース溶液、および水性賦形剤中に溶解させ、分散させるなどして溶液または懸濁液を生成させることによって調製することができる。必要に応じて、投与されるべき医薬組成物はまた、少量の非毒性の補助賦形剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム（triethanolamine sodium acetate）、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含有していてもよい。

【0033】

経口投与の場合、組成物は、一般に、錠剤またはカプセル剤の形態であるか、あるいは水溶液または非水性溶液、懸濁液、またはシロップであってもよい。経口使用のための錠剤およびカプセル剤は、好ましくは、経口投与形態である。経口使用のための錠剤およびカプセル剤には、一般に、１つまたはそれ以上の一般的に使用される賦形剤、例えば、ラクトースおよびコーンスターチなどが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。液体懸濁液が用いられる場合、活性薬剤は、乳化および懸濁化賦形剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香味剤、着色剤、および／または甘味料も加えることができる。経口製剤に含まれるための他の任意の賦形剤には、保存剤、懸濁化剤、増量剤などが含まれる。

【0034】

典型的に、セラデルパーの医薬組成物は、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨの治療における医薬組成物の使用を示すラベルまたは説明書、あるいはその両方とともに容器に包装される。典型的に、セラデルパーおよび経口投与可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの医薬組成物、またはセラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストの別々の組成物を含むキットは、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨの治療における医薬組成物またはキットの使用を示すラベルまたは説明書、あるいはその両方とともに容器に包装される。

【0035】

医薬製剤の当業者は、過度の実験をせずに、個人の知識および本出願の開示に基づいて治療上有効な製剤化を達成するために、適切な製剤、賦形剤、包装などを選択することにより、セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ならびにセラデルパーおよび経口投与可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストの経口組み合わせの適切な医薬組成物を調製することができる。

【0036】

単独で投与される場合（すなわち、ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて投与されなかった場合：ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者は、本明細書に記載のセラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストに加えて他の治療法を受けていてもよい）の経口投与のためのセラデルパーまたはその塩の（セラデルパーとして計算される）適切な量は、５～２００ｍｇ／日、好ましくは、１０～１００ｍｇ／日、例えば、１０、２０、５０、または１００ｍｇ／日であると予想される。すなわち、経口投与のためのセラデルパーの適切な量は、ＮＡＳＨおよび他の条件に対して臨床試験で採用された量と同様であると予想される。上記外の範囲の下限に対する適切な用量の減少は、年齢や体重などのさらなる因子に応じて、子供の対象に対して行われる。

【0037】

セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストが併用投与される場合、セラデルパーの適切な量は、セラデルパーを単独で投与する場合と同一であると予想され、また、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの適切な量は、背景技術における「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」との表題の項目に記載されるように、臨床試験で承認され、または使用される量と同様であると予想される。よって、例えば、皮下投与のためのリラグルチドの適切な量は、１～２ｍｇ／日、例えば、１．２～１．８ｍｇ／日などであると予想され、経口投与のためのセマグルチドの適切な量は、５～４０ｍｇ／日、例えば、７または１４ｍｇ／日などであると予想される。但し、いずれの治療上有効量も、それらの各々がＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療に一定の有効性を有することが予想されるため、単剤療法として用いられる場合よりも併用療法で少なくてもよい可能性がある。

【0038】

ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療の当業者は、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの特定の患者および病期について併用投与によって使用される場合、治療上有効量を達成するために過度の実験をせずに、個人の知識と本出願の開示に基づいて、セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストの治療上有効量を確認することができる。

【実施例】

【0039】

実施例１（前臨床、単剤セラデルパー比較による併用投与）
ＮＡＳＨの食餌誘発肥満マウスモデル（ＤＩＯ－ＮＡＳＨ）は、高脂肪食を与えてＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨとしたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用する。プロトコルは、Kristiansen et al., "Obese diet-induced mouse models of nonalcoholic steatohepatitis - tracking disease by liver biopsy", World J. Hepatol., 8(16), 673-684 (2016)に記載される。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、アテローム生成の４０％高脂肪食（ＡＭＬＮ食，Ｄ０９１００３０１，米国のＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ－４０ｋｃａｌ％の脂肪（１８％のトランス脂肪）、４０ｋｃａｌ％の炭水化物（２０％のフルクトース）、２％のコレステロール）を試験開始前４３週間付与してＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを誘発した。３週目に、マウスを肝生検にかけ、脂肪症および線維症についてスコア化し、線維化ステージ＜１および脂肪症スコア＜２のマウスを、無作為化前に除外した。治療群への層別ランダム化を、肝臓のＣｏｌ１α１定量化により実施した。次いで、マウスに同一の餌を継続し、ベヒクル（１％メチルセルロース、１日１回）、セラデルパー（ベヒクル中１０ｍｇ／Ｋｇ、１回／日）、リラグルチド（０．２ｍｇ／Ｋｇ、皮下に２回／日）、またはセラデルパーおよびリラグルチドと、オベチコール酸（ベヒクル中３０ｍｇ／Ｋｇ、１回／日）を陽性対照として１２週間投薬した。１２週目において、分析として、血漿ＡＬＴ、ＡＳＴ、トリグリセリド、および総コレステロール；肝臓トリグリセリドおよび総コレステロール；ならびにＮＡＳ、線維症、Ｃｏｌ１α１、ガレクチン－３、および肝生検からの脂肪症および線維症スコアが含まれた。結果を下記表に示す。標準偏差は括弧内である。

【表1】

【0040】

実施例２Ａ（前臨床、単剤セラデルパー－Haczeyni et al.）
離乳後、雌のＡｌｍｓ１変異体（ｆｏｚ／ｆｏｚ）マウスおよび野生型同腹仔にアテローム生成食を１６週間与え、次に、グループ（ｎ＝８～１２）をランダム化して、セラデルパー（ベヒクル中に１０ｍｇ／Ｋｇ）またはベヒクル（１％メチルセルロース）を胃管栄養法により８週間受容させた。体重の変動が最小限であるにもかかわらず、セラデルパーは、ｆｏｚ／ｆｏｚマウスにおける高血糖、高インスリン血症、およびグルコール処理を正常化した。血清アラニンアミノトランスフェラーゼは、ベヒクルで処理したｆｏｚ／ｆｏｚマウスで３００～６００Ｕ／Ｌの範囲であり、セラデルパーは、アラニンアミノトランスフェラーゼを５０％まで減少させた。さらに、セラデルパーは、野生型マウスと比較して、ベヒクルで処理したｆｏｚ／ｆｏｚで増加した血清脂質、および遊離コレステロールおよび他の脂肪毒性脂質の肝臓レベルを正常化した。これにより、肝細胞のバルーニングとアポトーシスが消失し、脂肪症と肝臓の炎症が大幅に減少し、肝線維症が改善した。ベヒクルで処理したｆｏｚ／ｆｏｚマウスでは、非アルコール性脂肪性肝疾患活動性スコア（ＮＡＳ）の平均が、ＮＡＳＨを示す６．９であり、セラデルパーは、全てのｆｏｚ／ｆｏｚマウス（ＮＡＳ ３．１３）でＮＡＳＨを逆転させた。

【0041】

実施例２Ｂ（前臨床、併用投与）
セラデルパーまたはベヒクルのみを投与する代わりに、ｆｏｚ／ｆｏｚマウスのさらなる群に、選択したＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドなど）を別々に、およびセラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、セラデルパーおよびリラグルチドなど）の組み合わせを投与することを除き、実施例２Ａの方法に従う。マウスはそれらの疾患において用量に関連し、および組み合わせに関連した改善を示す。

【0042】

実施例３（臨床、単剤セラデルパー）
肝生検で証明されたＮＡＳＨの１７５人の対象を、１０、２０、および５０ｍｇ／日の用量、またはプラセボ（２：２：２：１のランダム化）で５２週間治療する。対象は、通常の他の薬（例えば、メトホルミンやスルホンアミドなどの抗糖尿病薬）が許可されるが、グリタゾン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＯＣＡ、または同様の薬は許可されていない。対象を、安全性と薬力学的評価のために、試験前、および試験中の間隔（例えば、試験中に４週間ごと、セラデルパー療法の最終投与後４週間後など）で評価する。

【0043】

主要な有効性の評価は、磁気共鳴画像法によるプロトン密度脂肪分画（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって測定した、１２週間での肝臓脂肪含有量のベースラインの変化である。その他の評価項目には、ベースライン時と投与開始後５２週間の肝生検サンプルを比較することによって評価した、ＮＡＳＨおよび線維症における組織学的改善；２６週および５２週のＭＲＩ－ＰＤＦＦ；ならびに総コレステロール、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ、ＶＬＤＬ－Ｃ、ＴＧ、ａｐｏＢ、および肝トランスアミナーゼの測定が含まれる。対象はまた、健康日記を続け、各訪問時に審査する。対象は、例えば、ＭＲＩ－ＰＤＦＦおよび肝生検によって明らかなように、疾患の用量に関連した改善、およびＮＡＳスコアの構成要素および合計の改善を示す。

【0044】

実施例４（臨床、併用投与）
セラデルパーまたはプラセボのみを投与する代わりに、さらなる対象群に、セラデルパーおよびＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、セラデルパーおよびリラグルチド、セラデルパーおよびセマグルチド、セラデルパーおよびチルゼパチドなど）を、セラデルパーの毎日投与と、ＮＡＳＨで試験されまたはＴ２ＤＭで試験されもしくは承認された通常の用量と頻度に従って、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を使用して併用投与することを除いて、実施例３の方法に従う。対象は、用量に関連し、および組み合わせに関連した疾患の改善を示す。

【国際調査報告】