特表 2022-508055 サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(54)【発明の名称】サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6558 20060101AFI20220112BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20220112BHJP

【ＦＩ】

C07F9/6558 CSP

A61P29/00 ZNA

A61P43/00 105

A61P37/02

A61P31/00

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/675

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021523876

(86)(22)【出願日】2019-11-01

(85)【翻訳文提出日】2021-06-29

(86)【国際出願番号】 US2019059542

(87)【国際公開番号】W WO2020093011

(87)【国際公開日】2020-05-07

(31)【優先権主張番号】62/877,189

(32)【優先日】2019-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/915,983

(32)【優先日】2019-10-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/754,398

(32)【優先日】2018-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/927,469

(32)【優先日】2019-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517342268

【氏名又は名称】サイロス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マリノー， ジェイソン ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ブラッドリー， マイケル

(72)【発明者】

【氏名】チュアクイ， クラウディオ

(72)【発明者】

【氏名】シブラット， ステファン

(72)【発明者】

【氏名】カブロ， アンジェリカ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB071

4C084ZB072

4C084ZB111

4C084ZB112

4C084ZB211

4C084ZB212

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB311

4C084ZB312

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA38

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB31

4C086ZC75

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

4H050AB22

4H050AB28

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの化学種、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体、互変異性体、同位体形態および他の特定の形態を含む、様々な組成物を提供する。対象における疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）を処置または予防するための、方法（または使用）、および前記化合物または前記化合物を含有する薬学的に許容される組成物を含むキットも提供される。本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の投与は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）を阻害し、これにより、対象における腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することが予想される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式（Ｉ）の化合物：

【化53】

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態であって、式中、
Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル、６－メチルピペルジン－３－イルまたは６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素により必要に応じて置き換えられており、
Ｒ^４は、－ＣＦ_３またはクロロである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項2】

（ｉ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がエチルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項3】

Ｒ^４が－ＣＦ_３である、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項4】

Ｒ^４がクロロである、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項5】

Ｒ^３が、５－メチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項6】

Ｒ^３が、５，５－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項7】

Ｒ^３が、６－メチルピペルジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項8】

Ｒ^３が、６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素により必要に応じて置き換えられている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項9】

構造式（Ｉａ）：

【化54】

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体または同位体形態（式中、Ｒ^３は、

【化55】

である）を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

（ｉ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がエチルである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項11】

Ｒ^４が－ＣＦ_３である、請求項９または請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項12】

Ｒ^４がクロロである、請求項９または請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態。

【請求項13】

前記化合物が、

【化56】

であるか、または前記化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体形態である、請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が、

【化57】

または薬学的に許容されるその塩である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子が、重水素で置き換えられている、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項16】

Ｒ^３における前記水素原子のいずれも、重水素で置き換えられていない、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項17】

先行する請求項のいずれかに記載の化合物の溶媒和物。

【請求項18】

前記溶媒和物が水和物である、請求項１７に記載の溶媒和物。

【請求項19】

請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または請求項１７もしくは請求項１８に記載の溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項20】

前記組成物が経口投与向けに製剤化されている、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記組成物が単位剤形で製剤化されている、請求項１９または請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

疾患の処置または予防における請求項１９から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、それを必要とする対象における、増殖性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患または感染症である、使用。

【請求項23】

前記疾患が増殖性疾患である、請求項２２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項24】

前記増殖性疾患が、がん、良性新生物または病理学的血管新生である、請求項２３に記載の医薬組成物の使用。

【請求項25】

前記がんが血液がんである、請求項２４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項26】

前記がんが固形腫瘍の存在により特徴付けられる、請求項２４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

前記がんが、乳がん、ＧＩ管がん、必要に応じて結腸直腸がん、肺がん、必要に応じて小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がん、膵臓がん、前立腺がんまたはユーイング肉腫である、請求項２６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項28】

前記乳がんが、ホルモン受容体ポジティブ（ＨＲ＋）乳がん、必要に応じてエストロゲン受容体ポジティブ（ＥＲ＋）またはプロゲステロン受容体ポジティブ（ＰＲ＋）乳がん、ホルモン受容体ネガティブがん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ；ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）またはトリプルポジティブ乳がんである、請求項２７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項29】

請求項１９から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、使用説明書、および必要に応じて、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から選択される第２の薬剤を含む、キット。

【請求項30】

疾患の処置または予防における請求項１９から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、以下：ＣＤＫ７の発現または活性の上昇；高悪性度のがん；ステロイド受容体が過剰発現する細胞表現型；トリプルネガティブ乳がん；および以前に投与された化学療法剤への抵抗性のうちの１つまたは複数を有すると判定された対象における、増殖性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患または感染症である、使用。

【請求項31】

前記以前に投与された化学療法剤が、ＣＤＫ阻害剤、好ましくはＣＤＫ４／６阻害剤、またはステロイド受容体分解剤である、請求項３０に記載の使用。

【請求項32】

前記ＣＤＫ阻害剤がパルボシクリブであり、前記ステロイド受容体分解剤がフルベストラントである、請求項３１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月１日出願の米国仮出願第６２／７５４，３９８号；２０１９年７月２２日出願の米国仮出願第６２／８７７，１８９号；２０１９年１０月１６日出願の米国仮出願第６２／９１５，９８３号および２０１９年１０月２９日出願の米国仮出願第６２／９２７，４６９号の出願日の利益を主張する。これらの先願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、細胞増殖を調節する際に重要な役割を果たすと考えられている。本明細書に記載されている阻害剤の主要な標的であるＣＤＫ７は、サイトゾル内においてヘテロ三量複合体として存在しており、核内においてＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのキナーゼコアである基本転写因子複合体も形成する。その複合体内部において、ＣＤＫ７は、遺伝子転写を開始する際の必要な工程である、ＲＮＡＰ ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

発明の概要
本発明は、本明細書において開示されている式を有する化学的化合物（例えば、式（Ｉ）または下位属（subgenus）（例えば、式（Ｉａ））またはその化学種（species））、ならびに様々な実施形態では、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体または立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）、互変異性体および同位体形態（例えば、重水素化形態）である選択的ＣＤＫ７阻害剤であって、該化合物の様々な構成部分（例えば、式（Ｉ）の要素Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４、ならびにそれらの部分可変基）が本明細書に記載されている通りである、選択的ＣＤＫ７阻害剤を提供する。本発明の化合物は、トリプルネガティブ乳がんの細胞系モデルを含めた細胞系モデルにおいて、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２の各々よりもＣＤＫ７に対する選択性；ＣＤＫ７／サイクリンＨ複合体に対する親和性；および抗増殖活性に関して、他の比較化合物よりも驚くほどのおよび予想外の優位性があることを実証する。さらに、本発明の化合物は、ラットモデルにおいて、良好な生体利用率となることを実証する。したがって、第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種を提供する。第２の実施形態では、本発明は、それらの塩を提供する。第３の実施形態では、本発明は、それらの溶媒和物を提供する。第４の実施形態では、本発明は、それらの立体異性体または立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）を提供する。第５の実施形態では、本発明は、それらの互変異性体を提供する。第６の実施形態では、本発明は、それらの同位体形態を提供する。本発明者らは、化合物の「特定の形態」として、該化合物のそれらの形態（すなわち、塩形態、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態を指す）を指すことがある。また、「塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態の属性、特徴または特性の組合せを現す化合物の形態も特定の形態」の意味の範囲内にある。例えば、本発明の方法および使用は、式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の立体異性体、互変異性体または同位体形態の、溶媒和されている（例えば、水和されている）塩、または塩を用いて；式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩、立体異性体、互変異性体または同位体形態を含有する溶媒和物（例えば、水和物）を用いて；式Ｉの化合物もしくはその化学種の塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）の形態または互変異性体もしくは同位体形態である、式Ｉの化合物またはその化学種の立体異性体を用いて；式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）の形態または立体異性体もしくは同位体形態である、式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の互変異性体を用いて；あるいは、式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体または互変異性体である、式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物もしくはそれらの化学種の同位体形態を用いて行うことができる。これらの特定の形態のいずれも、薬学的に許容され得る、および／または薬学的に許容される組成物内に含まれる（例えば、経口投与向けに製剤化されている）。例えば、化合物の塩は、溶媒和され得る；立体異性体は、溶媒和され得る；互変異性体は、塩形態であり得、かつ／または同位体を含むことができるなどである。したがって、本発明は、特定の形態として、前記化合物の塩それ自体、ならびに前記化合物の立体異性体、互変異性および同位体形態の塩を包含する。同様に、および疑念がある場合、所与の化合物またはその特定の形態のどちらか一方は、溶媒和され得るか、または同位体形態として作製され得る。例えば、本発明は、特定の形態として、前記化合物の溶媒和物それ自体、およびその塩、立体異性体、互変異性または同位体形態の溶媒和物を包含する。本発明は、前記化合物の同位体形態それ自体、およびその塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性の同位体形態を包含する。これらの組成物（例えば、化合物、立体異性体、互変異性体または同位体形態の塩；化合物、その立体異性体、互変異性体または同位体形態の溶媒和物；化合物の塩、溶媒和物、立体異性体または異性体の同位体形態など）は、本明細書に記載されている通り有用な本発明の組成物を構成する。したがって、以下にさらに記載されている通りに製剤化されているもののいずれかを含めた、本発明の医薬組成物（例えば、経口投与向け）は、本明細書に記載されている化合物、またはその特定の形態のいずれか１つまたは複数を含むことができる。一実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体もしくは同位体形態（式中、Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル、６－メチルピペルジン－３－イル（6-methylpiperdin-3-yl）または６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素により必要に応じて置き換えられており、Ｒ^４は、－ＣＦ_３またはクロロである）を特徴とする。より詳細には、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態において、（ｉ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルである。他の実施形態では、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はエチルである。これらの実施形態のうちのいずれか１つの一部の態様では、Ｒ^４は－ＣＦ_３である。これらの実施形態のうちのいずれか１つの他の態様では、Ｒ^４はクロロである。前記の実施形態のうちのいずれかの様々な態様では、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３は、６－メチル－ピペルジン－３－イル（6-methyl-piperdin-3-yl）であるか、またはＲ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素により必要に応じて置き換えられている。式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉａ）：

【化2】

を有することができ、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態を包含し、Ｒ^３は、

【0004】

【化3】

である。より詳細には、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態において、（ｉ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルである。他の実施形態では、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はエチルである。一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその特定の形態において、Ｒ^４は－ＣＦ_３である。他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物またはその特定の形態において、Ｒ^４はクロロである。一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、

【化4】

であり、本発明は、上記の３つの化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態を包含する。一実施形態では、前記化合物は、

【化5】

または薬学的に許容されるその塩である。本発明はまた、上記の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態を包含する。同位体形態では、Ｒ^３における１個またはそれより多くの水素原子は、重水素で置き換えられている。他の実施形態では、化合物の水素原子のいずれも（例えば、Ｒ^３における水素原子のいずれも）、重水素で置き換えられていない。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の溶媒和物（例えば、水和物）を特徴とし、要素Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、本明細書に記載されている通りである。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の塩の溶媒和物（例えば、水和物）；式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の互変異性体の溶媒和物（例えば、水和物）；および式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの化学種の異性体の溶媒和物（例えば、水和物）を特徴とする。これらの実施形態のいずれかにおける溶媒和物は、薬学的に許容され得、また、以下に記載されている通り製剤化されているもののいずれかを含めて、医薬組成物内に組み込まれ得る（例えば、経口投与向け）。

【0005】

別の態様では、本発明は、医薬組成物を特徴とし、本発明者らは、上記の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容される塩））、および薬学的に許容される担体を含めた、医薬製剤と称することもできる。本発明の医薬組成物は、経口投与向けに製剤化され得、そして／または単位剤形（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの塩を含む）に製剤化され得る。

【0006】

別の態様では、本発明は、疾患の処置または予防における、本明細書に記載されている医薬組成物の方法または「使用」であって、疾患が、それを必要とする対象における、増殖性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患または感染症（各々は、本明細書に記載されている特定の疾患を包含する；例えば、本明細書において提供される定義を参照されたい）。処置の方法は、医薬組成物を投与する工程を含むことができ、本発明の組成物の「使用」は、医薬の調製におけるものであり得る。一実施形態では、疾患は、増殖性疾患（例えば、がん、良性新生物または病理学的血管新生）である。例えば、がんは、血液がん（例えば、白血病（例えば、ＡＭＬ）またはリンパ腫）であり得る。他の実施形態では、がんは、固形腫瘍（例えば、乳房（例えば、ＴＮＢＣ、ＨＲ＋または本明細書に記載されている他のタイプの乳がん）、ＧＩ管（例えば、ＣＲＣ）、肺（例えば、ＮＳＣＬＣまたは本明細書に記載されている他のタイプの肺がん）、膵臓または前立腺における）の存在を特徴とする。他の実施形態では、がんは、卵管がん；卵巣がん（例えば、高悪性度漿液性卵巣がん、上皮性卵巣がんまたは明細胞卵巣がん）；中枢神経系のがん（例えば、神経膠腫）；黒色腫またはユーイング肉腫である。他の実施形態では、がんは、膵臓がん；原発性腹膜がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；または頭頸部の扁平上皮細胞がんである。一実施形態では、本明細書に記載されている様々な方法および使用（例えば、以下に限定されないが、まさに記載されているもの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患または感染症を含めた増殖性疾患の処置または予防において）は、以下のうちの１つまたは複数：高悪性度のがん（例えば、高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）または乳がん）；ステロイド受容体が存在し、そして／または過剰発現しているか、そうでない場合、異常である細胞表現型；トリプルネガティブ乳がん；および／または以前に投与された化学療法剤（例えば、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、パルボシクリブまたはリボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、トラメチニブ、コビメチニブまたはビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤（黒色腫を処置する際に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態との組合せに有用である）、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、アルペリシブ、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ピクチリシブまたはカペシタビンなどのＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＨＲ＋乳がん、ＴＮＢＣ、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）または白血病（例えば、ＣＬＬ）を処置する際に式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態との組合せに有用である）、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤（例えば、ゲダトリシブ）、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）または四硝酸トリプラチンなどの白金をベースとする治療剤（例えば、ＳＣＬＣなどの肺がんまたはＣＲＣなどのＧＩ管のがんを処置する際に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態との組合せに有用である）、タモキシフェン、ラロキシフェンまたはトレミフェンなどのＳＥＲＭ、ステロイド受容体分解剤（例えば、フルベストラントなどのＳＥＲＤ）、またはエストロゲンの産生を阻害する薬剤（例えば、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）として入手可能）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）として入手可能）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）として入手可能）などのアロマターゼ阻害剤に対する抵抗性を有すると判定された（例えば、対象から得られた疾患細胞の生体試料において判定される）対象に適用される。これらの薬剤のうちの１つまたは複数を含む併用療法（例えば、合計で２種または３種の投与される薬剤の場合）もまた、本発明の範囲内にあり、本明細書においてさらに論じられる。例えば、一実施形態では、本方法は、パルボシクリブまたはリボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤による処置に抵抗性のがん（例えば、乳がん（例えば、ＨＲ＋／ＥＲ＋乳がん））を処置するための、フルベストラントなどのＳＥＲＤ、またはレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用またはその投与を包含する。一実施形態では、本方法は、ダブラフェニブ、ベムラフェニブまたはエンコラフェニブとのさらなる組合せに使用され得る、トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の使用またはその投与を包含する。

【0007】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載されている医薬組成物または医薬製剤、および使用説明書、および必要に応じて、以下に具体的に開示されているもののいずれか１つまたは複数を含めた、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から選択される「第２の」薬剤を含むキットを特徴とする。本キットは、本明細書に記載されている化合物またはその特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態）、または該化合物、その塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体形態を含む組成物（例えば、本明細書に記載されている薬学的に許容される組成物または製剤）を含む容器を含むことができる。キットの任意の実施形態では、使用説明書が含まれ得、その使用は、本明細書に記載されている疾患（例えば、血液がん、固形腫瘍（例えば、乳房、ＧＩ管（例えば、ＣＲＣ）、肺（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膵臓または前立腺における）の存在により特徴付けられるがんまたはユーイング肉腫）の処置における使用であり得る。

【0008】

本発明の薬学的に許容される組成物は、本発明の組成物（例えば、本明細書に記載されている化合物またはその特定の形態（例えば、その薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体、互変異性体または同位体形態（または、式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物などの別の特定の形態））および薬学的に許容される担体を含む。ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、治療有効量または予防的有効量の、式（Ｉ）の化合物または下位属（例えば、式（Ｉａ））もしくはその化学種、またはその特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態）を含む。本医薬組成物は、以下にさらに記載されている、増殖性疾患または感染症を処置および／または予防するのに有用であり得る。本発明はまた、ＣＤＫ７の過剰発現および／または活性異常に関連する疾患の予防および／または処置のための治療剤として、本明細書に記載されている化合物および他の組成物（例えば、特定の形態のいずれか１つ、または本発明の化合物またはその特定の形態を含有する医薬組成物）を作製する方法および使用する方法を提供する。処置に適した疾患は、本明細書に記載されている（例えば定義を参照されたい）増殖性疾患（例えば、がん（例えば、乳がん、白血病または他の血液がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣がん、ＧＩ管（例えば、ＣＲＣ）または肺（例えば、ＮＳＣＬＣ）のがん、膵臓がん、前立腺がんまたはユーイング肉腫）、良性新生物および病理学的血管新生）、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患および感染症を含む。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２に対する、表示化合物（本発明の３つの化合物および４つの比較物）の阻害定数および解離定数および選択性を示す表である。

【0010】

【図2】図２は、パルボシクリブ抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ１７９９（以下の実施例においてさらに記載されている）における、経時的（日数）な腫瘍体積（ｍｍ^３）の変化を示す線グラフである。

【0011】

【図3】図３は、パルボシクリブ抵抗性およびフルベストラント抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ９４１（以下の実施例においてさらに記載されている）における、経時的（日数）な腫瘍体積（ｍｍ^３）の変化を示す線グラフである。

【0012】

【図4】図４は、ＴＮＢＣ（ＢＲ５０１０；上部）、小細胞肺がん（ＬＵ５１７８；中央部）および卵巣がん（ＯＶ１５３９８；下部）のＰＤＸモデルにおける、経時的（日数）な腫瘍体積（ｍｍ^３）の変化を示す３つの線グラフを示すパネルである。動物は、実施例１０に記載されている化合物１０１により処置した。ビヒクル処置（対照）動物から得られたデータは、黒丸（各グラフにおける上側のトレース）により表されている。化合物１０１をＱＤで１０ｍｇ／ｋｇを投与された、ＴＮＢＣをモデル化した動物からのデータは、黒正方形によって上部のグラフに表されている。ＢＩＤで５ｍｇ／ｋｇの用量は、三角形により表されている。中央部および下部のグラフ中の三角形はまた、化合物１０１により処置されたＳＣＬＣおよび卵巣がんの動物モデルから得られたデータを表す。

【0013】

【図5-1】図５は、各々が実施例１１に記載されている通りに生成された、表示されているＰＤＸモデルにおける腫瘍成長を示す線グラフのパネルおよび対応するアイソボログラムである。化合物１０１は、示されている濃度において、表示されている第２の薬剤と組み合わせて、細胞に適用した。

【図5-2】図５は、各々が実施例１１に記載されている通りに生成された、表示されているＰＤＸモデルにおける腫瘍成長を示す線グラフのパネルおよび対応するアイソボログラムである。化合物１０１は、示されている濃度において、表示されている第２の薬剤と組み合わせて、細胞に適用した。

【0014】

【図6】図６は、実施例１２に記載されている化合物１０１で処置したＰＤＸモデルにおいて収集したデータから生成したグラフのパネルである。正方形を伴う黒色線は、ビヒクル処置動物を表す。灰色線は、化合物１０１処置動物を表す。エラーバーは、ＳＥＭである。ＢＩＤ＝１日２回；ＣＮＶ＝コピー数多型；ＭＰＫ＝体重１ｋｇあたりのｍｇ；ＰＯ＝経口；ＱＤ＝１日１回；ＲＢ＝網膜芽細胞腫；ＳＣＬＣ＝小細胞肺がん；ＴＮＢＣ＝トリプルネガティブ乳がん。グラフ中の点線は、処置の最後の日を表す。

【0015】

【図7】図７は、実施例１２に記載されている通りに研究した、１２のＰＤＸモデルのＴＧＩ値および遺伝状態を要約した表である。表中のモデルは、研究の終了時における、最低応答に対する最高応答に基づいて分類している。ＢＩＤ、ＣＮＶ、ＲＢ、ＳＣＬＣおよびＴＮＢＣは、図６に関して、および本明細書のどこかに定義されている通りである。疑念がある場合、ＣＣＮＥ１＝サイクリンＥ１；ＣＤＫＮ２Ａ＝サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、ＥｏＳ＝研究の終了、ＥｏＴ＝処置の終了、ＨＧＳＯＣ＝高悪性度漿液性卵巣がん、ＯＶＡ＝卵巣がん、およびＴＧＩ＝腫瘍成長阻害。ＬＵ５２１０モデルの場合、組織は、ＲＢ経路遺伝学の確認に利用可能ではなかった。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
以下の定義は、特に文脈が明白に示さない限り、本明細書に記載されている組成物、方法および使用にあてはまり、必要な場合または望ましい場合、特許請求の範囲が定義の範囲内の文言を含むよう修正されてもよいことを理解すべきである。さらに、この定義は、定義されている用語の言語上および文法上の変化形（例えば、用語の単数形および複数形）にあてはまり、一部の言語上の変化形は、特に、以下に明記されている（例えば、「投与」と「投与すること」および「生物活性な」と「生物活性」）。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は十分に確立されており、当業者は、所望の場合、Organic Chemistry by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;および Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987を参考にすることができる。

【0017】

値を参照して使用する場合、用語「約」は、明記した値のプラスまたはマイナス１０％となる、任意の値または値の範囲（例えば、明記されている値のプラスまたはマイナス１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％の範囲内）を表す。例えば、約１０ｍｇの用量は、１０ｍｇより１０％少ない任意の用量（９ｍｇ）、１０ｍｇより１０％多い任意の用量（１１ｍｇ）、およびそれらの間の任意の用量または投与量範囲（例えば、９～１１ｍｇ；９．１～１０．９ｍｇ；９．２～１０．８ｍｇなど）を意味する。明記した値を超えることができない（例えば、１００％）場合、「約」は、明記した値よりも最大で１０％（これを含む）小さい任意の値または範囲を表す（例えば、約１００％の純度は、９０％～１００％純粋であることを意味する（例えば、９５％～１００％純粋、９６％～１００％純粋、９７％～１００％純粋などである））。値を測定する機器または技法が、１０％を超える誤差範囲を有する事象では、所与の値は、それらがそのような機器または技法に関する誤差の範囲内にどちらもある場合、明記されている値とほぼ同じになる。

【0018】

用語「投与」および「投与すること」などのその変化形は、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種もしくはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩）または１つもしくは複数の追加剤／第２の薬剤）、または化合物を含む組成物を対象（例えば、ヒト患者）または系（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで維持される細胞または組織をベースとする系）に投与することを指す。投与の結果として、前記化合物または該化合物を含有する組成物は、対象または系に導入される。本発明の組成物および併用療法に有用な第２の薬剤に加えて、それらのいずれもが化合物であり得る、ポジティブ対照、ネガティブ対照およびプラセボとして使用される物品もまた、「投与される」ことができる。当業者は、対象または系に投与するために、適切な状況で利用することができる、様々な経路に気付く。例えば、投与経路は、経口であってもよく（すなわち、医薬組成物を嚥下することによる）、または非経口であってもよい。より詳細には、投与経路は、気管支（例えば、気管支点滴による）、口による（すなわち、経口）、皮膚による（これは、真皮への局所適用または皮内、皮下もしくは経皮投与であり得るか、またはこれらを含むことができる）、胃内または腸内（すなわち、それぞれ、胃または腸に直接）、髄内、筋肉内、鼻内、腹腔内、鞘内、腫瘍内、静脈内（または動脈内）、心室内、特定の臓器（例えば、肝内）、粘膜（例えば、口内、直腸、舌下または膣）、皮下、気管（例えば、気管内点滴による）、または眼（例えば、局所、結膜下または硝子体内）への適用または注入によるものであり得る。投与は、断続的投与（すなわち、様々な時間により間隔が設けられた用量）、および／または定期的投与（すなわち、一般的な期間（例えば、多くの時間毎に、毎日（例えば、１日１回の経口投与）、毎週、１週間あたり２回など））により間隔が設けられた用量）を含むことができる。他の実施形態では、投与は、選択した時間の間（例えば、約１～２時間）の連続投与（例えば、灌流）を含むことができる。

【0019】

用語「血管新生」とは、新しい血管の形成および成長を指す。正常な血管新生は、成長中、および創傷治癒の状況では、健常な対象に起こる。しかし、がん、糖尿病（特に、それらに伴う失明への進行）、加齢黄斑変性、関節リウマチおよび乾癬を含めた多数の様々な疾患状態に罹患している患者は、過度なおよび有害な血管新生を起こす。例えば、血管新生が、罹患細胞（例えば、腫瘍細胞）を支持する、正常組織（眼内の組織）を破壊する、または腫瘍転移を促進する血管を生じる場合、血管新生は有害となる。本発明者らは、「病理学的血管新生」として、疾患状態を伴い、そして／またはこれを促進する血管新生を指すことがある。

【0020】

２つの事象、２つの実体、または１つの事象と１つの実体は、第１のものの１つまたは複数の特徴（例えば、その存在、レベルおよび／または形態）が、第２のものの特徴と相関する場合、互いに「関連している」。例えば、第１の実体（例えば、酵素（例えば、ＣＤＫ７））、遺伝子発現プロファイル、遺伝子シグネチャ（すなわち、遺伝子発現の特異的な特徴パターンを有する、細胞における遺伝子の単一群または複合群）、代謝産物または事象（例えば、骨髄浸潤））は、ある事象（例えば、特定の疾患の発病または進行）の存在、レベルおよび／または形態が、疾患（例えば、本明細書において開示されているがん）の出現率、その重症度および／または感受性と相関する場合、上記の事象と関連する。関連性は、通常、関連集団全体にわたって評価される。２つまたはそれより多くの実体が、直接、または間接的に相互作用する場合、それらは互いに物理的に「関連する」ことになり、その結果、これらの実体は、所与の状況（例えば、生理的条件下に維持されている細胞内（例えば、細胞培養物内）または医薬組成物内）において互いに物理的に近接し、そして／またはそのような状態にある。互いに物理的に関連する実体は、互いに共有結合により連結され得るか、または例えば、水素結合、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、磁力またはそれらの組合せによる非共有結合により結合され得る。式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容される塩）は、ＣＤＫ７と非共有結合により結合し得る。

【0021】

用語「自己免疫疾患」とは、身体に通常、存在する物質および組織に対する不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。より簡単に述べると、対象の免疫系は、身体のある部分を病原体と間違え、対象自身の細胞を攻撃する。この攻撃は、ある臓器に限定されることがあり（例えば、自己免疫甲状腺炎における）、または様々な場所の特定の組織を含むことがある（例えば、グッドパスチャー病は、肺と腎臓の両方における基底膜に影響を及ぼす）。自己免疫疾患は、以下に限定されないが、ＡＮＣＡ関連脈管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫甲状腺炎、心筋症、クローン病、皮膚筋炎または多発筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、ギラン－バレー病、橋本甲状腺炎、ライム関節炎、リンパ節炎、壊死性血管炎、結節性動脈周囲炎、乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎およびぶどう膜炎を含む。ある自己免疫疾患を有する患者はまた、深刻な炎症（例えば、関節リウマチおよびＳＬＥ）を起こし、したがって、一部の疾患は、自己免疫疾患または炎症性疾患のどちらか一方と称されるのが適切であり得る。

【0022】

「定期的な発熱症候群」とも称されることがある「自己炎症性疾患」とは、血液検査における再発性（一過性）発熱および全身性炎症の証拠により特徴付けられる疾患を指す（例えば、Ciccarelli et al., Curr. Med. Chem. 21(3):261-269, 2013を参照されたい）。炎症のエピソードは、強く、発疹または関節の腫れを伴う恐れがあり、患者は、アミロイドーシス、すなわち重要な臓器における血液タンパク質の致死に至る可能性がある蓄積のリスクにある。これらの疾患は、自己免疫疾患とは区別され、自己反応性Ｔリンパ球または自己抗体を含まない。それらは、以下に限定されないが、ベーチェット病、ブラウ症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）および滑膜炎ざ瘡膿疱症骨化過剰症骨炎（ＳＡＰＨＯ）症候群、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニストの欠乏（ＤＩＲＡ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＮＬＲＰ１２関連性自己炎症性障害、新生児期発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、マジード症候群、メバロン酸キナーゼ欠損症に関連する周期熱（高免疫グロブリンＤ症候群）、周期熱、口内炎、咽頭炎およびアデノパシー症候群（ＰＦＡＰＡ）、化膿性関節炎壊疽性膿皮症ざ瘡（ＰＡＰＡ）症候群、シュニッツィエ症候群、スウィート症候群、全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）またはスティル病および成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）を含む。

【0023】

用語「結合すること」およびその変化形（「結合した」および「結合する」など）は、特に、２つまたはそれより多くの実体を参照して使用される場合、実体（例えば、医薬組成物内の化合物および薬剤、または細胞内の化合物およびその標的（例えば、ＣＤＫ７））の共有結合性または非共有結合性結合を指す。「直接」結合は、２つの実体が物理的に互いに接触する場合に起こる（例えば、共有結合性または非共有結合性化学結合による）一方、間接結合は、複数の実体の少なくとも１つが１つの中間実体に物理的に接触し、この中間実体が、上記の複数の実体を互いに物理的に近接させる場合（例えば、複合体内で）に起こる。結合は、様々な状況（例えば、実体が完全にまたは一部が単離されるアッセイにおいて、または一層複雑な、天然に存在するまたはモデル系（例えば、組織、臓器または細胞において、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで））において評価され得る。結合に関するアッセイは、生物活性を評価することができる（例えば、本明細書に記載されている化合物が、標的（例えば、ＣＤＫ７）の生物活性を阻害する能力）。

【0024】

用語「生体試料」とは、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物（例えば、動物またはヒト患者）または細胞培養物）から取得または誘導される試料を指す。例えば、生体試料は、本発明の方法により診断および／または処置される疾患（または、動物モデルの場合、ヒト患者におけるそのような疾患のシミュレーション）に罹患している個体（例えば、患者または動物モデル）から、または参照もしくは対照（または、その試料が、参照標準または対照集団に寄与する）となる役割を果たすことに役立つ個体から得られる試料であり得る。生体試料は、生物細胞、組織もしくは流体、またはそれらの任意の組合せを含有することができる。例えば、生体試料は、腹水；血液；血液細胞；体液（それらのいずれも、細胞（例えば、腫瘍細胞（例えば、少なくとも血液またはリンパ液管に見出される、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）））を含んでもよく、またはこれを除外してもよい）；骨髄またはその構成成分（例えば、造血細胞、骨髄脂肪組織または間質細胞）；脳脊髄液（ＣＳＦ）；糞便；フレクチュアル流体（flexural fluid）；自由遊走核酸（例えば、循環性腫瘍ＤＮＡ）；婦人科医学的流体；毛髪；免疫浸潤物質；リンパ液；腹膜流体；血漿；唾液；皮膚またはその構成部分（例えば、毛包）；痰；外科的に得られた試験体；皮膚または粘膜（例えば、鼻、口または膣内）から掻き取ったまたは拭いとった組織；組織または微細ニードル生検試料；尿；乳管洗浄または気管支肺胞洗浄などの洗液または洗浄液；または他の体液、組織、分泌物および／または排出液であり得るか、またはこれらを含むことができる。生体試料は、脾臓およびリンパ節を含めた、多数の組織および臓器に見出される、ＮＫ細胞および／またはマクロファージなどのがん細胞または免疫細胞を含んでもよい。体液（例えば、血液、ＣＳＦ、リンパ液、血漿または尿）の試料またはこれから得られる試料は、腫瘍細胞（例えば、ＣＴＣ）および／または自由遊走核酸もしくは細胞不含核酸を含んでもよい。試料中の細胞（例えば、がん細胞）は、処置が意図されている個々の患者から得られてもよい。試料が得られる形態で使用される試料は、「一次」試料と称することができ、さらに操作された試料（例えば、試料の１つまたは複数の構成成分を除去することによる）は、「二次」試料または「処理済み」試料と称されることがある。このような処理済み試料は、特定の細胞タイプ（例えば、腫瘍細胞であり得るＣＤＫ７発現細胞）、細胞の構成成分（例えば、膜の画分）または細胞物質（例えば、ＣＤＫ７、ＤＮＡ、またはＣＤＫ７をコードすることができる、および増幅が施され得るＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）を含めた１種または複数の細胞タンパク質）を含有するか、またはそれに富むことがある。

【0025】

用語「生物活性な」は、生物学的系またはそのモデル（例えば、ヒト、他の動物、もしくは細胞／組織培養物に維持される系、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ）において、観察可能な生物学的作用または結果を生じる薬剤（例えば、本明細書に記載されている化合物）を記載する。このような薬剤の「生物活性」は、薬剤と標的（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７））との間の結合時に現れることができ、生物学的経路、事象または状態（例えば、疾患状態）のモジュレート（例えば、誘発、増強または阻害）をもたらすことができる。例えば、薬剤は、細胞活性（例えば、免疫応答の刺激または相同組換え修復の阻害）、細胞周期のある期において消費される時間（これは、細胞増殖の速度を改変することがある）、または細胞死をもたらすアポトーシスまたは別の経路の活性化の開始（これは、腫瘍退縮をもたらすことがある）をモジュレートすることができる。生物活性、および必要に応じてその程度は、活性または活性に関連する任意の事象（例えば、細胞成長の阻害または腫瘍退縮）の所与の直後または下流の生成物のいずれかを検出するための公知の方法を使用して評価することができる。

【0026】

用語「がん」は、生物細胞が、疾患を有する患者に有害となる程度に細胞増殖の制御を失うことにより特徴付けられる異常な成長表現型を示す疾患を指す。がんは、がんの元々の組織のタイプ（組織学的タイプ）、および／またはがんが最初に発生した身体の原発部位によって分類することができる。組織学的タイプに基づいて、がんは、一般に、６つの主要なカテゴリー：癌腫；肉腫；骨髄腫；白血病；リンパ腫；および複合タイプに分類される。本明細書に記載されている通りに処置されるがんは、これらのタイプのいずれか１つであり得、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性および／または非転移性の細胞を含むことができる。悪性腫瘍または悪性病変を有する患者は、がんを有する。本開示は、その教示が特に関連し得るある特定のがんを具体的に表し、これらのがんの１つまたは複数は、固形腫瘍によって、または血液がん（例えば、本明細書に記載されているタイプ）としても知られることがある血液学的腫瘍により特徴付けられ得る。すべてのがんが、固形腫瘍として現れるわけではないが、本発明者らは、いかなる悪性細胞も指すよう、用語「がん細胞」および「腫瘍細胞」を互換的に使用することがある。

【0027】

用語「担体」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤または他のビヒクルを指し、これらと共に活性医薬剤（例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態）が投与向けに製剤化される。担体は、医薬組成物に組み込まれる量および方法では、対象に非毒性であり、製剤化される活性成分（例えば、前記化合物または他のその特定の形態）の生物活性を破壊しない。担体は、水（例えば、注射用水）、または天然油もしくは合成油（例えば、石油をベースとする油または鉱物油、動物油または植物油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油またはキャノーラ油））などの滅菌液体または滅菌可能な液体であり得る。担体はまた、固体；１つまたは複数の固体構成成分（例えば、塩、例えば「通常の生理食塩水」）を含む液体；固体の混合物；または液体の混合物であり得る。

【0028】

用語「同等」とは、互いに同一ではないが、それらの間で比較することが可能になる程、十分に類似しており、その結果、観察される差異または類似性に基づいて結論が妥当に導き出され得ると当業者が認識する、２つまたはそれより多くの物品（例えば、薬剤、実体、状況、一組の条件など）を指す。一部の実施形態では、同等な一組の条件、状況、個体（例えば、個々の患者または対象）または集団は、複数の実質的に同一の特徴、および様々な特徴の１つまたは少数のものにより特徴付けられる。当業者は、文脈では、任意の所与の状況において、２つまたはそれより多くの物品を同等とみなすために、どの程度の同一性が必要であるかを理解する。例えば、２つの物品が、十分な数および実質的に同一の特徴のタイプを共通して有し、物品を用いて得られた結果またはこれを用いて観察された現象のいかなる差異も、様々なそのような特徴の変化により引き起こされているか、またはそのような変化を示すという合理的に結論付けることが妥当である場合に、２つの物品は互いに同等である。一部の実施形態では、同等な物品は、「対照」として働く。例えば、「対照対象／集団」は、処置される個体／集団と同じ疾患を罹患している未処置（またはプラセボ処置）個体／集団であり得る。

【0029】

用語「併用療法」とは、単一疾患（例えば、がん）を処置するために、対象が、２つまたはそれより多くの治療レジメン（例えば、２種またはそれより多種の治療剤（例えば、３種の薬剤））にさらされるそのような状況を指す。２種またはそれより多種のレジメン／薬剤は、同時にまたは逐次に投与されてもよい。第１の薬剤の用量および第２の薬剤の用量は、同時に投与される場合、ほぼ同じ時間に投与され、こうして、両方の薬剤が同時に患者に対して効果を発揮するか、または第１の薬剤が、期間の重なる間に、第２の薬剤よりも速く、もしくは遅く作用する。第１の薬剤および第２の薬剤の用量が、逐次に投与される場合、それらは、時間内で分けられ、その結果、それらは、患者に同時に効果を発揮することがあるか、または発揮しないことがある。例えば、第１および第２の薬剤は、同じ時間または同日内に投与されてもよく、この場合、第１の薬剤は、第２の薬剤が投与される際に、依然として活性である可能性が高い。代替的に、第１の薬剤と第２の薬剤の投与の間に、かなり一層長い期間が経過することがあり、その結果、第１の薬剤は、第２の薬剤が投与される際にもはや活性でない（例えば、不応性がんを処置する際に行うことができる通り、第１のレジメンの全用量は、投与の同一経路または異なる経路によって、第２のレジメンの任意の用量の投与前に投与される）。明確にするため、併用療法は、個々の薬剤が、単一組成物で一緒に、または同時に投与されることを必要とするものではないが、一部の実施形態では、本発明の化合物および本明細書に記載されている第２の薬剤を含めた、２種またはそれより多種の薬剤が、同一期間内に投与されてもよい（例えば、同じ時間内、同日内、同週内または同月内）。

【0030】

用語「化合物」は、化学的化合物（例えば、本明細書において図示されている構造式によって表される化合物、その下位属（例えば、式（Ｉａ））、またはその化学種、およびその任意の特定の形態）を意味する。任意の所与の本明細書に記載されている化合物は、生物活性（例えば、ＣＤＫ７の阻害剤）であり得、治療的使用および予防的使用を含めた、本明細書に記載されている目的で利用することができる（例えば、治療的有効量または予防有効量で医薬組成物に含まれている場合、患者に投与される場合、医薬もしくはキットに組み込まれる場合、またはそうではない場合、本明細書に記載されている通り使用される場合）。同一分子式を有するが、それらの原子の空間での配列が異なる２つの化合物は、「立体異性体」と呼ばれる。任意の参照されている構造または図示されている構造の立体異性体は、鏡像異性体であり得、これは、互いに重なり合わない鏡像、または互いに鏡像ではないジアステレオマー（例えば、シス／トランス異性体および立体構造異性体）である。これらは、各不斉中心に対してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含む。単一のタイプ立体化学異性体、ならびに前記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物を含有する組成物が、本発明の範囲内にある。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列規則によって、または分子が、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（－）－異性体）と表される偏光面を回転するという様式によって記載される。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体のいずれかとして、またはその混合物として存在することができる。鏡像異性体の等量割合を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0031】

用語「剤形」、「製剤」および「調製物」は、本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体形態もしくは他の特定の形態を含有する組成物、または本明細書に記載されている使用に好適な他の生物学的活性成分または治療活性成分（例えば、本明細書に記載されている併用療法に有用な追加剤／第２の薬剤のうちの１種または複数）を指す。用語「単位剤形」とは、本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態の、またはこれらを含有する物理的に個別の単位を指し、これらのいずれも、薬学的に許容され得る。１つまたは複数の追加剤／第２の薬剤はまた、単位剤形で、製剤化することができる、投与することができる、または本明細書に記載されている通り使用することができる。このような単位はそれぞれ、所定量の活性成分を含有することができ、この所定量は、単回用量（すなわち、治療的レジメンまたは予防的レジメンの部分として投与される場合、所望の転帰と相関することが予想される量）またはその分割量（例えば、単位剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、単位用量の場合に処方される量の２分の１を含有することができ、この場合、患者は、２個の単位剤形（すなわち、２個の錠剤または２個のカプセル剤）を服用する）の場合に処方される量であり得る。当業者は、特定の対象に投与される組成物または薬剤の総量は、１名または複数の主治医により決定され、複数の単位剤形（例えば、本明細書に記載されている）の投与を含んでもよいことを認識する。

【0032】

用語「投与レジメン」とは、対象に投与される、または対象向けに処方される単位剤形を指し、通常、ある期間によって間隔が設けられた１回より多くの用量（例えば、本明細書に記載されている）を含む。投与レジメン内に投与される剤形は、同じ単位用量の量または異なる量であり得る。例えば、投与レジメンは、第１の投与量での第１の用量と、その後の第１の投与量と同じまたはこれと異なる第２の投与量での１つまたは複数の追加の用量を含む。

【0033】

「有効量」とは、そのために投与される所望の効果を生じる薬剤（例えば、本発明の化合物または「第２の」薬剤に関わりなく、本明細書に記載されている化合物）の量を指す。一部の実施形態では、この用語は、疾患を処置するため、治療的投与レジメンに準拠し、疾患に罹患しているまたは疾患に罹患しやすい集団に投与する際の十分な量を指し、この場合、有効量は、「治療有効量」とも称されることもある。当業者は、治療有効量は、任意の特定の個体（すなわち、任意の所与の個々の患者において）において処置の成功を実現しないことがあることを理解する。むしろ、治療有効量は、このような処置を必要とする患者の集団に投与した場合、多数のまたはある程度の数の対象における所望の薬理学的応答を実現する。薬剤が予防のために投与される場合、「予防有効量」は、疾患の兆候および／または症状を示さない集団における、多数のまたはある程度の数の対象における所望の結果（すなわち、疾患の１つもしくは複数の兆候または症状の発病の遅延）を実現する。有効量を述べる場合、投与される薬剤の量、または投与後の１つまたは複数の特定の組織（例えば、疾患により罹患している組織）または流体（例えば、血液、唾液、尿など）において測定される量が述べられる。

【0034】

用語「水和物」とは、水と一緒になった化合物またはその特定の形態を指す。当分野において理解されている通り、水和物は、溶媒が水である場合の溶媒和物である。水和物中に含まれる水の量は、水分子の数と化合物分子の数との比として表すことができる。したがって、化合物の水和物は、Ｒ・ｘＨ_２Ｏなどの一般式によって表すことができ、Ｒは化合物であり、ｘは、０より大きな数である。例えば、ｘが１である場合、水和物は一水和物である。ｘが０．５である場合、水和物は半水和物である、ｘが２である場合、水和物は二水和物である。ｘが６である場合、水和物は六水和物である。

【0035】

「改善する」、「増大する」または「低減する／低下する」（および「改善した」または「改善すること」などの明白なその変化形）は、値が変化する、または参照値に対して変化した様子を特徴付けるために使用される用語である。例えば、処置前に患者から得られた測定値（または、それから得られる生体試料）は、同一患者、対照患者、患者集団（平均値）、またはそれらから得た生体試料における処置の間またはその後に得られた場合の測定値に対して、増大または低減／低下し得る。この値は、増大または低下が陽性となる治療的転帰に関連するかどうかに応じて、いずれかの事象において改善され得る。

【0036】

本明細書で使用する場合、用語「炎症性疾患」とは、炎症により引き起こされる、炎症に起因するまたは炎症をもたらす疾患、または異常な組織損傷および／もしくは細胞死をもたらす、マクロファージ、顆粒球および／またはＴ－リンパ球による過剰な応答を引き起こす調節不全な炎症反応を指す。炎症性疾患は、急性または慢性のどちらか一方であり得、感染性因子または非感染性原因に起因し得る。炎症性疾患には、非限定的に、急性アナフィラキシー、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー、同種移植拒絶、強直性脊椎炎、盲腸炎、動脈硬化、動脈炎（例えば、巨細胞性心筋炎）、石綿症、アテローム性動脈硬化、喘息、関節炎（例えば、痛風性関節炎、退行性関節炎、炎症性関節炎および関節リウマチ）、関節炎、自己免疫疾患、ベリリウム肺、眼瞼炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支炎（例えば、慢性気管支炎）、滑液包炎、細胞間質性肺炎、蜂窩織炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、慢性胆嚢炎、クローン病、嚢胞性線維症、膀胱炎、涙腺炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、皮膚筋炎、剥離性間質性肺炎、糖尿病（例えば、Ｉ型）、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、外因性アレルギー性肺胞炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、巨細胞間質性肺炎、歯ぎん炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、花粉熱、肝炎、宿主対移植片拒絶、回腸炎、即時型過敏反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性皮膚病、虹彩炎、虚血（虚血性損傷）、喉頭炎、リンパ性間質性肺炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、脊髄炎、心筋炎、壊死性腸炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、骨髄炎、視神経炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、類天疱瘡、天疱瘡、心膜炎、悪性貧血、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、塵肺、肺炎、肺臓炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、多発筋炎、直腸炎、進行性全身性硬化性胆管炎、前立腺炎、乾癬、腎盂腎炎、再灌流損傷、気道の炎症、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、硬化症（強皮症）、ケイ肺症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、口内炎、滑膜炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、タルコシス、側頭動脈炎、腱炎、精巣炎、扁桃炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、潰瘍性大腸炎、尿道炎、嚢胞性膀胱炎、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、ぶどう膜炎（uvetis）、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎およびウェゲナー肉芽腫症、ならびに血管炎の関連形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）が含まれる。

【0037】

用語「阻害剤」とは、本明細書に記載されている化合物またはその特定の形態を含む薬剤であって、その存在（例えば、ある特定のレベルでまたはある特定の形態において）が、別の薬剤の発現または活性の低下（すなわち、阻害される薬剤または標的）、または事象の発生の低下（例えば、細胞増殖、腫瘍進行、または転移、炎症、感染、または自己免疫性）と相関する薬剤を指す。一部の実施形態では、阻害剤は、標的に直接または間接的に結合することによって、共有結合性結合または非共有結合性結合によって、標的に対するその影響を発揮する。阻害は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、細胞、組織または臓器培養物または系において）、またはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、患者または動物モデルにおいて）で評価することができる。

【0038】

用語「同位体形態」は、少なくとも１つの同位体置換；原子の同位体のその原子の別の同位体による置き換えを含む化合物を説明するために使用される。例えば、この置換は、^１Ｈの場合、^２Ｈ（重水素）または^３Ｈ（トリチウム）であり得る。したがって、本発明者らは、その核内に単一プロトンを有する水素の天然に存在する形態を指す、用語「^１Ｈ」、「Ｈ」または「水素原子」を使用することがある。同位体形態中の他の置換は、^１２Ｃの場合、^１１Ｃ、^１３Ｃまたは^１４Ｃ；^１４Ｎの場合、^１３Ｎまたは^１５Ｎ；^１６Ｏの場合、^１７Ｏまたは^１８Ｏ；^３５Ｃの場合、^３６Ｃｌ；^１９Ｆの場合、^１８Ｆ；^１２７Ｉの場合、^１３１Ｉなどを含む。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、および／または本発明による使用のための治療剤もしくは予防剤として使用される。特に、水素の代わりの重水素（^２Ｈ）の同位体置換は、代謝を減速することがあり、化合物上の他の部位に代謝をシフトすることがあり、ラセミ化を減速することがあり、そして／または有益であり得る（例えば、治療的利益）化合物の薬物動態に及ぼす他の影響を有することがある。

【0039】

用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊の成長が正常組織の成長を上回り、正常組織の成長と調和しない、組織の異常な塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（幾何形状および機能を含む）、成長速度、局所侵襲および転移に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般に、十分に区別され、悪性新生物よりも遅い成長速度を有し、元々の部位に局在したままである（すなわち、浸潤、侵襲または遠位部位に転移する能力を有さない）。良性新生物は、以下に限定されないが、尖端線維性軟肬、腺腫、軟骨腫、上皮内新生物、黒子、脂肪腫、皮脂性肥厚、紅斑性扁平上皮皮膚疾患および老人性血管腫を含む。良性新生物はまた、結節性硬化症または結節性硬化症複合（ＴＳＣ）または結節性硬化（「てんかん、知能低下、皮脂腺腫」に由来する）とすることもできる。良性新生物は、後に、悪性新生物を生じ（腫瘍の新生物細胞の部分集団における、遺伝的変化の結果として起こると考えられている）、このような新生物は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、分化が不十分（退形成）であり、周辺組織の進行性浸潤、侵襲および破壊を伴って迅速に成長する。悪性新生物はまた、一般に、遠位部位に転移する能力を有する。

【0040】

用語「患者」および「対象」は、例えば、実験、予防的および／または治療的目的で、本明細書に記載されている化合物またはその特定の形態が本発明により投与される、任意の生物を指す。典型的な対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒトなどの哺乳動物；イヌおよびネコなどの家畜動物；および家禽、または農業的価値もしくは商業的価値のある任意の他の動物）を含む。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されている疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）に罹患している。

【0041】

本発明者らが「医薬製剤」または「薬学的に許容される製剤」と称することがある「医薬組成物」または「薬学的に許容される組成物」は、活性剤（例えば、医薬品有効成分（例えば、化合物、その塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態））が、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化されている、組成物／製剤である。活性剤／成分は、関連集団に投与すると、所定の治療効果を実現する統計学的に有意な確率を示す、治療レジメンで投与するのに適した単位用量となる量で存在することができる。本医薬組成物は、経口または非経口投与するために作製されたこのような形態を含めた、固体形態または液体形態で投与するために特別に製剤化されていてもよい。経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、水溶液剤もしくは非水溶液剤もしくは懸濁液剤として、または錠剤もしくはカプセル剤として製剤化され得る。口による全身性吸収の場合、本組成物は、口内投与、舌下投与向けに、または舌に適用するためのペースト剤として製剤化され得る。非経口投与の場合、本組成物は、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、腫瘍内または硬膜外注射向けの滅菌溶液剤または懸濁液剤として製剤化され得る。活性剤／成分（例えば、本明細書に記載されている化合物またはその特定の形態）を含む医薬組成物はまた、持続放出製剤として、またはクリーム剤、軟膏剤、制御放出パッチ剤、もしくは局所適用向けのスプレー剤として製剤化され得る。クリーム剤、軟膏剤、発泡体剤、ゲル剤およびペースト剤もまた、鼻、口、膣および直腸を内張りする粘膜に適用することができる。本明細書において記載されている化合物のいずれも、およびこのような化合物を含有するいずれの医薬組成物もまた、「医薬」と称されることがある。

【0042】

用語「薬学的に許容される」は、本明細書において開示されている組成物（例えば、医薬組成物）を製剤化するために使用される担体に適用される場合、組成物の他の成分と適合可能であり、かつ患者に有害ではない（例えば、必要量および／または投与量（例えば、単位剤形中）において非毒性である）担体を意味する。

【0043】

用語「薬学的に許容される」は、本明細書に記載されている化合物の塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態に適用した場合、許容できない毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒト（例えば、患者）および下等動物（以下に限定されないが、実験研究に使用されるマウスおよびラットを含む）の組織に接触して使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合うように使用され得る、塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態を指す。多数の薬学的に許容される塩が、当分野で周知である（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977を参照されたい）。前記化合物の薬学的に許容されない塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態もまた、本発明の範囲内にあり、例えば、化学プロセスおよび合成において、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる実験において有用である。薬学的に許容されない組成物において、化合物、その塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態は、患者への投与のため、濃度が高すぎる量または低すぎる量で存在してもよい。

【0044】

「ポリペプチド」とは、長さ、起源または翻訳後修飾に関わらず、アミノ酸残基のポリマーのことである。ポリペプチドは、以下に限定されないが、完全長の天然に存在するタンパク質を包含する。ポリペプチドが、本明細書に記載されている組成物により結合している場合（例えば、特異的に結合している）、またはそうではない場合、上記の組成物と相互作用する場合、本発明者らは、そのようなポリペプチドを組成物の「標的」として称することがある。

【0045】

用語「予防する」、「予防（prevention）」、「予防（prophylaxis）／予防的」などが、疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）の発生と関連して使用される場合、疾患を発症するリスクの低減、および／またはその兆候もしくは症状の発病の遅延を指す。発病が予め規定した期間、遅延すると、予防が完了したとみなすことができる。

【0046】

「増殖性疾患」は、細胞の過度の増殖により特徴付けられる疾患である。増殖性疾患は、（１）正常に休眠しているまたは正常に増殖している細胞の病理的な増殖；（２）細胞のその正常位置からの病理的移動（例えば、新生物細胞の転移）；（３）細胞マトリックスの望ましくないターンオーバーをもたらす恐れのある、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解性酵素の病理的な発現；ならびに／または（４）増殖性網膜症および腫瘍転移に起こるような、病理的な血管新生を伴う。例示的な増殖性疾患は、疾患状態（病理学的血管新生として上で定義されている）を伴う、およびこれを促進するがん、良性新生物および血管新生を含む。

【0047】

用語「参照」は、比較が行われる、標準品または対照を説明する。例えば、目的の薬剤、動物（例えば、対象（例えば、実験研究に使用される動物））、細胞（単数または複数）、個体（例えば、個々の患者）、集団、試料（例えば、生体試料）、配列または値は、それぞれ、参照物または対照の薬剤、動物（例えば、対象（例えば、実験研究に使用される動物））、細胞（単数または複数）、個体（例えば、個々の患者）、集団、試料、配列または値と比較される。一部の実施形態では、参照物または対照は、目的の試験または判定と実質的に同時に、試験および／または判定される。他の実施形態では、参照物または対照は、過去の参照物または対照であり、必要に応じて、有形媒体中に統合される。通常、当業者によって理解される通り、参照物または対照は、評価下にある条件と同等の条件下で判定されるか、または特徴付けられ、当業者は、十分な類似性が存在する場合に、特定の考えられる参照または対照への信頼性および／または比較を妥当とみなすことを理解する。

【0048】

処置に関する用語「応答」とは、処置の結果として起こる、または処置と相関する対象または患者の状態における任意の有益な変化を指すことができる。このような変化は、状態の安定化（例えば、処置の非存在下で起こると思われる悪化の予防（例えば、安定疾患））、状態の症状の改善、および／または状態の治癒に対する見込みの改善（例えば、腫瘍退縮）などを含むことができる。応答は、細胞応答（例えば、腫瘍の応答）であり得、当分野で公知の臨床的診断基準および客観的診断基準を含めた、幅広い診断基準を使用して測定することができる。応答を評価するための技法は、以下に限定されないが、アッセイ評価、臨床検査、ポジトロン放出断層法、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡検査、腹腔鏡検査、対象から得た試料中の腫瘍マーカーの存在またはレベルの評価、細胞学および／または組織学を含む。腫瘍応答の測定に関すると、処置への応答を評価するための方法およびガイドラインは、Ｔｈｅｒａｓｓｅら（J. Natl. Cancer Inst., 92(3):205-216, 2000）で論じられている。正確な応答診断基準は、任意の適切な方法で当業者によって選択することができるが、但し、がんおよび／または患者の群と比較する場合、比較される上記の群は、奏効率を決定するための同一または同等な診断基準に基づいて評価されることを条件とする。

【0049】

用語「溶媒和物」とは、溶質の分子と溶媒の分子との組合せによって形成される化合物を指す。溶媒和物を形成するために使用することができる溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテルなどを含む。溶媒が水である溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。化合物は、液体として、または例えば結晶性溶媒和物として固体溶媒和物形態として調製することができる。溶媒和物は、薬学的に許容され得、化学量論量または非化学量論量の溶媒和物のどちらか一方であり得る。ある特定の例の場合、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含し、代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレートおよびメタノレートを含む。

【0050】

用語「特異的な」とは、活性（例えば、標的の阻害）を有する薬剤（例えば、化合物）を参照して本明細書で使用する場合、この薬剤が、潜在的標的実体または状況の間で区別することを意味する。例えば、ある薬剤が、１つまたは複数の代替的な標的の存在下で、その標的に優先的に結合する、またはそうでない場合、その発現もしくは活性を阻害する場合、この薬剤はその所期の標的に「特異的に」結合する（または、他にはその標的を特異的に阻害する）。本発明は、それほど限定されないが、特異的および直接的な相互作用は、標的の特定の構造的特徴（例えば、エピトープ、裂隙または結合部位）の認識に依存し得る。特異性は、絶対的であることを必要としない。特異性の程度は、許容されない副作用なしに、有効な処置をもたらすのに十分なものしか必要としない。薬剤の特異性は、所期の標的または状態に及ぼす薬剤の作用と別の標的または状態に及ぼすその作用とを比較することによって評価することができる。所期の標的および個別の標的に及ぼす作用をそれぞれ決定することができるか、または所期の標的に及ぼす作用を決定して、早期時点で発生する参照標準と比較することができる（例えば、参照物の特異的結合剤または参照物の非特異的結合剤）。一部の実施形態では、薬剤は、それがその所期の標的に検出可能に（および、好ましくは有意に）結合する条件下で、競合する別の標的に検出可能に結合せず、そして／または、それが、その所期の標的の発現もしくは活性を検出可能に（および、好ましくは有意に）阻害する条件下で、競合標的の発現または活性を検出可能に阻害しない。本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体形態は、その標的に関して、競合する別の標的と比較して、より大きな結合速度、より小さな解離速度、親和性の増大、解離の低下および／または安定性の増大を示すことができ、これらのパラメーターのいずれも、本発明の方法において評価され得る。

【0051】

用語「実質的に」とは、目的の特徴または特性を完全なもしくはほぼ完全な範囲または程度に示す定性的状態を指す。当業者は、生物学的および化学的現象が、仮にあるとしても、完了しない、かつ／または完全には進行しない、または絶対的な結果を実現しない、または絶対的な結果を避けられないことを理解する。したがって、用語「実質的に」は、本多数の生物学的および化学的現象において内在する完全性の潜在的欠如を捕捉するため、明細書において使用されている。例えば、化学反応は、収率が１００％を十分に下回る場合でさえも、実質的に完了したと特徴付けることができる。ある特定の特徴はまた、それらがほぼ同じであり、かつ／またはほぼ同じ活性を示す場合、「実質的に同一である」とみなされ得る。例えば、事象（例えば、細胞増殖）に対してほぼ同じ作用を生じるほぼ同じ２つの化合物は、実質的に類似していると記載することができる。化合物または組成物の純度に関すると、「実質的に純粋な」とは、以下に定義されている。

【0052】

疾患（例えば、がん）に「罹患しやすい」個体（例えば、個々の対象または患者）は、疾患を発症するリスクの平均よりも高いリスクを有する。このような個体は、疾患の任意の症状を示さないことがあり、疾患の診断を受けていないことがあるが、例えば、疾患の発症に関連する条件への曝露（例えば、発がん性物質への曝露）のためにリスクがあるとみなされる。疾患を発症するリスクは、集団に基づくことができる。

【0053】

特定の疾患の１つもしくは複数の客観的な兆候または主観的な症状の大きさ（例えば、強度、重症度など）および／または頻度が低下した場合、「兆候または症状は軽減されている」。特定の兆候または症状の発病の遅延は、そのような兆候または症状の頻度が低下する１つの形態である。兆候または症状の軽減は、例えば、「治療的に活性な」化合物によって実現され得る。

【0054】

用語「実質的に純粋な」とは、本明細書に記載されている化合物またはその特定の形態を指すために使用される場合、化合物またはその特定の形態の調製が、約８５％（ｗ／ｗ）を超える化合物またはその特定の形態（例えば、約９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を超える化合物または塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または異性体）であることを意味する。

【0055】

「互変異性体」は、水素原子および電子の位置が変わることによる、様々な特定の化合物の構造の相互変換可能な形態である。したがって、２つの化学構造が、π個の電子および原子（通常、Ｈ）の移動により平衡であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、それらが、酸または塩基のどちらかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成される、フェニルニトロメタンのａｃｉ形態およびニトロ形態である。互変異性体を使用して、目的の化合物の化学反応性および生物活性を最適化することができる。

【0056】

「治療レジメン」は、関連集団全体に投与される場合、所望の治療的転帰と相関する投与レジメンを指す。

【0057】

用語「処置」、ならびに「処置する」および「処置すること」などのその言語的な変化形は、部分的または実質的に完全に、特定の疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）の１つまたは複数の兆候または症状を、緩和し、改善し、軽減し、阻害し、それらの重症度を低下させ、そして／またはその出現率を低下させる、医薬組成物の任意の使用または治療法の投与を指す。処置される対象（または、処置の候補として特定された対象（例えば、「新たに診断された」患者））は、疾患の早期兆候もしくは症状しか示さないことがあり、あるいは疾患の１つもしくは複数の確立されたまたは進行した兆候または症状を示すことがある。「処置」は、「予防」（以下に定義されている）と区別される。その場合、対象は、疾患の兆候および／または症状を示さず、そして／または関連疾患の発症のリスクの増大と統計学的に相関する、１つまたは複数の感受性因子を有することが知られていることがある。しかし、一旦、患者が疾患の兆候または症状を示し、処置されると、処置を継続して、疾患の進行を遅延させる（例えば、局所がんの事象では、処置は腫瘍進行（すなわち、成長）または転移を遅延させることができる）か、または再発（例えば、腫瘍の再出現）を遅延もしくは予防することができる。

【0058】

本出願人は、本明細書において、構造式（Ｉ）を有する本発明の化合物：

【化6】

または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体、互変異性体または同位体形態を記載する。式（Ｉ）中、Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル、６－メチルピペルジン－３－イルまたは６，６－ジメチルピペリジン－３－イルであり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３またはクロロである。一部の実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物またはその特定の形態（例えば、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体）では、１個または複数の原子（例えば、例えば単環式または二環式環構造内の１個または複数の炭素原子および／または水素原子、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４）は、元々存在する原子の同位体で置き換えられている（例えば、元々存在している^１２Ｃは、^１３Ｃまたは^１４Ｃで置き換えられており、そして／または元々存在する^１Ｈは、^２Ｈまたは^３Ｈで置き換えられている）。すなわち、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の同位体形態、およびその塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体の同位体形態を包含する。留意される通り、構造式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態であり得、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、および式（Ｉ）の化合物の塩、立体異性体、互変異性体または同位体形態の溶媒和物を包含する。留意される通り、構造式（Ｉ）の化合物は、塩の形態であり得、本発明は、前記化合物が別の特定の形態（例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態の塩を包含する）である場合、式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。一部の実施形態では、前記化合物は、まさに明記した特定の形態を特徴とするものを含めて、構造式（Ｉａ）：

【化7】

を有するか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、同位体形態または他の特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩（例えば、同位体形態の塩））である。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、構造式（Ｉ）に関して定義されている通りであり、Ｒ^３は、

【化8】

である。式（Ｉ）に関して上に示されている通り、式（Ｉａ）のいずれかの化合物、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは互変異性体は、同位体形態（例えば、単環式または二環式環構造における１個または複数の炭素原子および／または水素原子、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４が、その同位体（例えば、^１Ｈの場合、重水素）により置き換えられている）であり得る。

【0059】

本明細書において開示されている構造式（例えば、式（Ｉ）または式（Ｉａ））の一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、メチル、－ＣＤ_３、エチル、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＤ_３であり、「Ｄ」は、重水素を表す。

【0060】

一部の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、

【化9】

である。他の実施形態では、本発明は、上記の３つの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体または同位体形態を特徴とする。他の実施形態では、本発明は、上記の３つの化合物のいずれかの別の特定の形態を特徴とする。例えば、本発明は、上記の３つの化合物のいずれかの溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体または同位体形態の薬学的に許容される塩を包含する。
一部の実施形態では、前記化合物は、

【化10】

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（例えば、水和物）もしくは互変異性体（例えば、薬学的に許容されるその塩）、または該化合物の同位体変形体、またはその前述の特定の形態のいずれかである。同位体変形体は、上で特に記載されている通り（例えば、１個またはそれより多くの水素原子（例えば、置換基

【化11】

中）が重水素により置き換えられている）であり得る。構造式（Ｉ）または式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^３は、（５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル

【化12】

、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル

【化13】

、（６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル

【化14】

、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル

【化15】

、（５Ｓ）－５－トリジュウテロメチルピペリジン－３－イル

【化16】

、５，５－ジ－トリジュウテロメチルピペリジン－３－イル

【化17】

、（６Ｓ）－６－トリジュウテロメチル－ピペルジン－３－イル

【化18】

または６，６－ジ－トリジュウテロメチルピペリジン－３－イル

【化19】

である。構造式（Ｉ）または式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ^３は、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル

【化20】

、
（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル

【化21】

、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル

【化22】

、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル

【化23】

、（３Ｓ，５Ｓ）－５－トリジュウテロメチルピペリジン－３－イル

【化24】

、（３Ｓ）－５，５－ジ－トリジュウテロメチルピペリジン－３－イル

【化25】

、（３Ｓ，６Ｓ）－６－トリジュウテロメチル－ピペルジン－３－イル

【化26】

または（３Ｓ）－６，６－ジ－トリジュウテロメチルピペリジン－３－イル

【化27】

である。Ｒ^３が上記の通りである場合、Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり得、Ｒ^４は、－ＣＦ_３またはクロロであり得る。例えば、Ｒ^３が上記の通りである場合、Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^２は、メチルであり得、Ｒ^４は、－ＣＦ_３であり得る。Ｒ^３の結合位置に関する立体化学のＲ／Ｓ表示（例えば、上記の置換ピペリジンの例における３位）は、上記の例において、Ｒ^３基が式（Ｉ）または（Ｉａ）のコアに結合しており、これにより「１」となるＲ／Ｓ優先度をコアに与えることに基づくことにやはり留意されるべきである。

【0061】

構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、その化学種またはその特定の形態の様々な独立した実施形態において、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである、Ｒ^２は、メチルまたはエチルである、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルである、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであるか、またはＲ^１およびＲ^２は、同時にエチルである。様々な実施形態では、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）または６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６，ジメチルピペリジン－３－イル）である、Ｒ^３は、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イルである、Ｒ^３は、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イルである、Ｒ^３は、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イルであるか、またはＲ^３は、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イルである。より特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）である；またはＲ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）である。より特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）である；またはＲ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）である。より特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）である；またはＲ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）である。より特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）である；またはＲ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）である。

【0062】

構造式（Ｉ）または式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＣＦ_３である。より特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；またはＲ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である。より特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；またはＲ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である。より特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３，Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；またはＲ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である。より特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３であり；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である；またはＲ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、－ＣＦ_３である。

【0063】

構造式（Ｉ）または式（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ^４はクロロである。より特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；またはＲ^１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである。より特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；またはＲ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、エチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである。より特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロであり；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；またはＲ^１およびＲ^２は、同時にメチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである。より特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、５－メチルピペリジン（例えば、（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、５，５－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；Ｒ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、６－メチルピペルジン－３－イル（例えば、（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペルジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである；またはＲ^１およびＲ^２は、同時にエチルであり、Ｒ^３は、６，６－ジメチルピペリジン－３－イル（例えば、（３Ｓ）－６．６－ジメチルピペリジン－３－イル）であり、Ｒ^４は、クロロである。

【0064】

本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩、またはこの塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体形態（または、本明細書に記載されている任意の他の特定の形態）は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。すなわち、本発明は、構造式（Ｉ）、Ｉ（ａ）の化合物、またはその化学種の塩形態、ならびにその溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態の塩形態を包含する。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当分野において公知の他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン－プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が含まれる。

【0065】

本明細書に記載されている任意の化合物の塩はまた、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩を含めた、適切な塩基から誘導することができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。

【0066】

本発明の化合物、または本明細書に記載されている特定の形態（例えば、薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または等方性形態（isotropic form））は、１つまたは複数の以下の特性を有することができる：（１）Ｋ_ｉに関する酵素アッセイにおける、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２の各々に対してよりも、ＣＤＫ７に対して、少なくともまたは約２５倍（例えば、少なくともまたは約５０倍、１００倍、２００倍、３００倍または４００倍）大きな特異性がある；（２）ＩＣ_５０に関する酵素アッセイにおける、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２の各々に対してよりも、ＣＤＫ７に対して、少なくともまたは約２００倍（例えば、少なくともまたは約３００倍、４００倍または５００倍）大きな特異性がある；（３）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定すると、ＣＤＫ７／サイクリンＨ複合体へのＫ_ｄ結合が１５０ｐＭ未満（例えば、１２０ｐＭ、１１０ｐＭまたは１００ｐＭ未満）である；および（４）ＥＣ_５０が、ＨＣＣ７０細胞を使用する抗増殖アッセイにおいて、１０ｎＭ未満（例えば、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭまたは１ｎＭ未満）である。これらの特性により、化合物またはその特定の形態は、ＣＤＫ７以外のＣＤＫ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２の同時に起こる阻害なしに、ＣＤＫ７の強力かつ特異的な阻害を必要とする治療法に特に有用となる。

【0067】

医薬組成物およびキット：本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種または本明細書に記載されている特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体、互変異性体または同位体形態）、および必要に応じて薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの化学種または薬学的に許容されるその塩；溶媒和物（例えば、水和物）の形態の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの化学種；立体異性体またはその混合物での式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの化学種（例えば、立体異性体は、鏡像異性体またはそのラセミ混合物である）；互変異性体の形態の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの化学種；または同位体形態の前述のいずれかを含む。留意される通り、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体を含むことができ、活性剤／成分（すなわち、形態に関わらない化合物）は、その中に有効量（例えば、治療有効量または予防有効量）で提供され得る。何らかの疑念がある場合、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、またはそれらの化学種の特定の形態のいずれも、本発明の医薬組成物に含まれ得る。

【0068】

本発明の医薬組成物は、薬理学の分野において公知の関連方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態）を含む本明細書に記載されている化合物を担体および／または１つもしくは複数の他の活性成分（例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されている第２の薬剤）および／もしくは副成分と混合するステップ、次に、必要な場合および／または所望の場合、この生成物を所望の単回用量単位または多回用量単位（例えば、経口投与向け）に成形および／または包装するステップを含む。副成分は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態の生体利用率を改善することがあり、その代謝を低減および／または改変することがあり、その排出を阻害することがあり、そして／または身体内でのその分布を改変する（例えば、罹患組織（例えば、腫瘍）を標的とすることによる）ことがある。本医薬組成物は、バルク容器中を含めた様々な方法で、単回単位用量（例えば、個別の所定量の活性剤を含有する）またはその複数物として包装され得、このような包装されたもしくは分割された剤形のいずれも、本発明の範囲内にある。活性成分の量は、単位投与量、または例えば、用量の２分の１または３分の１などの投与量の都合のよい割合を構成する量と同じにすることができる。

【0069】

本発明の医薬組成物中の活性剤／成分、薬学的に許容される担体および／または任意の追加の成分の相対量は、これらが何であるか、サイズおよび／または処置される対象の状態に応じて、ならびにさらには組成物が投与される経路および処置される疾患に応じて様々になり得る。例として、本組成物は、約０．１％～９９．９％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の間の活性剤／成分を含むことができる。

【0070】

本明細書に記載されている医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される担体は、医薬製剤の分野で周知であり、不活性希釈剤、分散剤および／もしくは造粒剤、表面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、滑沢剤、ならびに／または油を含む。本明細書に記載されている医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される担体には、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

【0071】

本発明の医薬組成物は経口投与されてもよく、経口用製剤は、本発明の範囲内にある。このような経口許容される投与量形態は、固体（例えば、カプセル剤、錠剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤および経口分散性フィルム剤）または液体（例えば、アンプル、半固体、シロップ剤、懸濁液剤または溶液剤（例えば、水性懸濁液剤または分散液剤および溶液剤））であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含まれ得る。カプセル剤の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が製剤化される場合、活性剤／成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされ得る。任意の経口用製剤では、甘味剤、着香料または着色剤も添加されてもよい。本明細書に記載されている様々な実施形態のいずれかにおいて、経口用製剤は、即時放出または持続放出／遅延放出するよう製剤化され得、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。提供される組成物は、マイクロカプセル封入形態とすることもできる。

【0072】

口内投与または舌下投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤およびパステル剤を含む。皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹腔内、病巣内向け、および頭蓋内注射または注入技法による製剤もまた調製され得る。好ましくは、本組成物は、経口、皮下、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液剤であり得る。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。

【0073】

本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を原理的に対象としているが、このような組成物は、一般に、すべての種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解される。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変が十分に理解され、当分野の獣医学の薬理学者は、このような改変を設計および／または実施することができる。

【0074】

本明細書に記載されている化合物は、投与を容易にするためおよび投与量を均質とするために、投与単位形態、例えば単一単位剤形で通常、製剤化される。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療的または予防的有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度、使用される具体的な活性成分の活性、使用される具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路ならびに使用される具体的な活性成分の排出速度、処置期間、使用される具体的な活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療技術において周知の同様の因子を含めた様々な因子に依存する。

【0075】

有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の人種、年齢および一般状態、副作用の重症度、処置される疾患、投与される特定の化合物が何であるか、投与様式などに応じて、対象毎に様々であり得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎または４週間毎に送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、多回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれより多くの投与）を使用して送達することができる。

【0076】

ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日１回または複数回（例えば、１回）投与する化合物の有効量は、約１～１００ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約１～３５ｍｇ（例えば、約１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５または１～３０ｍｇ）、約２～２０ｍｇ、約３～１５ｍｇまたは約１０～３０ｍｇ（例えば、１０～２０または１０～２５ｍｇ）を含むことができる。この場合およびどの範囲が参照されようとも、端点が含まれる。本開示において提示される投与量は、様々な体重または身体の表面をしている患者に対してスケールを調節することができ、患者の身体表面１ｍ^２あたりで表すことができる。

【0077】

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１日１回、投与されてもよい。式Ｉの化合物または下位属またはそれらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、それらの塩）の投与量は、約１～１００ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約１～２５ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～１５ｍｇまたは約１３～１４ｍｇであり得る。

【0078】

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１日２回、投与されてもよい。一部の実施形態では、各投与のための式Ｉの化合物または下位属またはそれらの化学種の投与量は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇまたは約４ｍｇ～約５ｍｇである。

【0079】

本明細書に記載されている用量範囲は、提供されている医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供する。例えば、子供または青年に投与される量は、当業者によって決定され得、成人に投与される量より少ない、または同じであり得る。

【0080】

本明細書に記載されている化合物または他の組成物（例えば、医薬組成物）は、併用療法（例えば、本明細書において定義されており、さらに記載されている）で投与され得る。併用療法に使用される追加剤／第２の薬剤（および、存在する場合、第３の薬剤）は、同じ障害（例えば、同じがん）に対して所望の効果を実現する可能性が最も高いが、患者を補助する効果とは異なる効果を実現することがある。したがって、本発明は、治療的効果量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、薬学的に許容される塩）、本明細書に記載されている任意の追加剤／第２の薬剤のいずれかを含めた１種または複数の追加剤、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を特徴とする。第２の薬剤／追加剤は、各々が治療有効量の、ベネトクラックスなどのＢｃｌ－２阻害剤、オラパリブまたはニラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、カルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金をベースとする抗がん剤、ドセタキセルまたはパクリタキセル（またはタンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）として入手可能））などのタキサン、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）およびＳｏｌｔａｍｏｘ（商標）という商標名で入手可能）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（商標）という商標名で入手可能）およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）として入手可能）などの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）として入手可能）などの選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（selective estrogen receptor degrader）から選択され得る。

【0081】

処置および使用方法：式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態（例えば、その塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態）および本明細書に記載されている他の組成物（例えば、単位剤形で製剤化されているものを含めた医薬組成物）は、研究現場および／または臨床現場（例えば、予防的方法または治療的方法）におけるものを含めて、様々な使用を有する。一部の実施形態では、前記化合物および本明細書に記載されている他の組成物（例えば、医薬組成物およびキット）が構成されて、それを必要とする患者において、増殖性疾患（例えば、がん、良性新生物または病理学的血管新生）を予防または処置する際に使用される。がんは、本明細書において開示されているもの（例えば、血液がん、乳房、ＧＩ管（例えば、ＣＲＣ）、肺（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膵臓もしくは前立腺における固形腫瘍の存在により特徴付けられるがん、またはユーイング肉腫）の中から選択することができる。本発明の方法のいずれの実施形態においても、患者に罹患しているがんのタイプまたは悪性度を特徴付ける検査を実施する、またはその結果を入手することによって情報を得ることができる。例えば、本明細書に記載されている方法および使用は、「高悪性度」がん（例えば、高悪性度漿液性卵巣がん）を有すると判定された、ある特定の表現型を示す腫瘍細胞を有する（例えば、エストロゲン受容体ポジティブ（ＥＲ＋）または「トリプルネガティブ」である乳がん細胞を有する）と判定され、そして／または以前に投与された治療剤（例えば、別のＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ）または受容体分解剤（例えば、フルベストラント）などの化学療法剤）による処置に抵抗性となったと判定された患者に適用することができる。本明細書に記載されている方法および使用は、まさに言及した判定を行うステップ、患者が高悪性度がん、特定の表現型の腫瘍細胞を有するか、または以前に投与された治療剤に対して抵抗性を発現しているかどうかを判定するステップを含むことができる。処置の方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、疾患の兆候または症状を低減するための、薬学的に許容される組成物中の、本明細書における特定の形態（例えば、塩または鏡像異性体の混合物として）である式Ｉに図示されている構造を有する化合物または下位属またはそれらの化学種）の投与を必要とする。

【0082】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態、または本明細書に記載されている他の組成物（例えば、医薬組成物）を使用し、患者に前記化合物または組成物を投与することを含む治療的方法または予防的方法はそれぞれ、「使用」に関して表現されてもよく、その反対であってもよい。例えば、本発明は、本明細書に記載されている疾患（例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているいずれかの血液／血液学的がん、または例えば、乳房、ＧＩ管（例えば、ＣＲＣ）、肺（例えば、ＮＳＣＬＣ）、脾臓または前立腺における固形腫瘍）などの増殖性疾患）を処置するため、これらのタイプの疾患の定義の範囲内にある本明細書において説明されている特定の疾患のいずれか１つまたは複数を含めた、炎症性疾患、自己免疫疾患または自己炎症性疾患を処置するため、本明細書に記載されている疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患、または炎症性疾患、自己免疫疾患または自己炎症性疾患）を処置する医薬の調製のための、任意の特定の形態の本明細書に記載されている化合物の使用、または本明細書に記載されている組成物の使用を包含する。

【0083】

本明細書に記載されている疾患（例えば、がん（例えば、血液がん、乳がん、ＧＩ管のがん（例えば、ＣＲＣ）、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、前立腺がんまたはユーイング肉腫などの増殖性疾患））の処置に関する本発明の方法は、本明細書に記載されている疾患（例えば、がんのいずれか１つまたは複数のタイプ）のいずれか１つまたは複数のタイプを具体的に除外してもよい。例えば、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態を投与することによりがんを処置する方法を特徴とするが、但し、がんは乳がんではないこと、但し、がんは乳がんまたは血液がん（例えば、白血病）ではないこと、但し、がんは、乳がん、血液がん（例えば、白血病）または卵巣がんではないことなどを条件とし、除外物は、本明細書において列挙されている疾患／がんのタイプのいずれかから選択され、本発明の他の態様および実施形態に関連する要素の一覧表示から変数を除外する（例えば、本明細書に記載される化合物の化学置換基またはキットおよび医薬組成物の構成成分）という同じ概念を伴う。したがって、要素が一覧表示として提示されている場合（例えば、マーカッシュ群形式で）、それらの要素の考えられる限りの部分群も開示されており、いずれの要素もこの群から取り除かれ得る。

【0084】

様々な実施形態では、処置される対象は、哺乳動物；ヒト；イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物またはコンパニオン動物；動物園動物；げっ歯類、イヌ、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）または非ヒトトランスジェニック動物（トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなど）などの研究用動物である。患者がヒトである場合、ヒトは、男性、女性、または任意の年齢群（例えば、小児患者（例えば、幼児、子供または青年）のトランスジェンダーのヒト、または成人患者（例えば、若い成人、中年または老人））であり得る。同様に、患者が、非ヒト動物（例えば、哺乳動物）である場合、患者は、任意の年齢もしくは発育段階にある男性または女性であり得る。トリ、特に商業的に価値を有するものもまた、好適な患者である。

【0085】

式Ｉの化合物または下位属または任意の特定の形態であるその化学種を使用して処置または予防される増殖性疾患は、ＣＤＫ７の活性異常に関連し得る。ＣＤＫ７の活性異常は、ＣＤＫ７の上昇、および／または不適切な（例えば、異常な）活性であり得る。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ７は過剰発現されず、ＣＤＫ７の活性は上昇し、そして／または不適切である（例えば、ＣＤＫ７は、野性型ＣＤＫ７と比較すると、増大した活性、さらなる望ましくない活性、天然の活性モジュレートへの抵抗性、分解に対する抵抗性などを有するＣＤＫ７変異体である）。ある特定の他の実施形態では、ＣＤＫ７は、過剰発現され（ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルにおいて）、ＣＤＫ７の活性は上昇し、そして／または不適切である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物または下位属またはそれらの化学種、および本明細書に記載されている薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体形態、および組成物（すなわち、上述の１つまたは複数を含有する組成物）は、ＣＤＫ７の活性を阻害することがあり、本明細書に記載されているものを含めた、増殖性疾患を処置および／または予防する際に有用であり得る。

【0086】

増殖性疾患はまた、生体試料または対象における細胞のアポトーシスの阻害に関係していることがある。本発明は、いかなる根本的な作用機序によっても限定されないが、ＣＤＫ７の活性阻害は、アポトーシスの誘導により、細胞毒性を引き起こすことが予想される。本発明の組成物はアポトーシスを誘導し、したがって、増殖性疾患、特にＣＤＫ７が過剰発現される、または過度に活性となる増殖性疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。

【0087】

留意される通り、ある特定の実施形態では、本発明の組成物を使用して処置または予防される増殖性疾患はがんである。本明細書において開示されている、または当分野で公知のすべてのタイプのがんであるが、特にＣＤＫ７活性に関連することが知られているもの（例えば、過活性、過剰発現または誤発現）が、本発明の範囲内にあるものとして企図されている。

【0088】

ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液がんであり、これは、造血組織がんもしくは血液学的がんまたは悪性腫瘍とも称され得る。より詳細には、および様々な実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ；例えば、Ｂ細胞ＡＬＬまたはＴ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；例えば、Ｂ細胞ＡＭＬまたはＴ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ；例えば、Ｂ細胞ＣＭＬまたはＴ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ；例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ（例えば、有毛細胞白血病）またはＴ細胞ＣＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの白血病であり得る。血液がんはまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ；例えば、Ｂ細胞ＨＬまたはＴ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、これは侵襲性とみなすことができる；例えば、Ｂ細胞ＮＨＬまたはＴ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫などの辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫とすることもできる。Ｂ細胞ＮＨＬは、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬまたは活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ））であり得、Ｔ細胞ＮＨＬは、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫または末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）であり得る。次に、ＰＴＣＬは、菌状息肉腫またはセザリー症候群などの皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症Ｔ型細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫または未分化大細胞型リンパ腫であり得る。本発明は、いずれか特定の原因または症状を有する血液がんを処置または予防することに限定されないが、骨髄内の幹細胞が増殖することがあり、これにより、骨髄、および本明細書に記載されている化合物に対する標的内の主な細胞タイプになる。白血病細胞は、リンパ節、脾臓、肝臓および腎臓などの血液および浸潤臓器に蓄積し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物またはその特定の形態は、白血病またはリンパ腫の処置または予防に有用である。

【0089】

他の実施形態では、増殖性疾患は、その原発部位または転移性のどちらかと考えられる固形腫瘍により特徴付けられる。例えば、様々な実施形態では、本明細書に記載されている通りに処置もしくは予防されるがんまたは腫瘍は、聴神経鞘腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangio-endotheliosarcoma）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローンガンマグロブリン血症（意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）としても知られている）；胆道がん（例えば、胆管細胞癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳腺がん、乳房の髄様癌（これらのいずれも、ＨＲ＋（ＥＲ＋またはＰＲ＋）、ＨＥＲ２＋、ＨＲ－（エストロゲン受容体もプロゲステロン受容体も有していない）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ；ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）またはトリプルポジティブ乳がん（ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２＋）などの特定のプロファイルを有する対象に存在することがある））；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍（これは、良性の場合もある）；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（ＣＲＣ、例えば、結腸がん、直腸がんまたは結腸直腸腺癌）などの大腸に存在するがん；結合組織がん；上皮性癌；上衣腫；内皮肉腫（endothelio-sarcoma）（例えば、カポジ肉腫または多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫（または胎児性横紋筋肉腫または胞巣型横紋筋肉腫などの他の小児肉腫）；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽腔がん、中咽頭がん））；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がん）；肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腺癌、扁平上皮癌または肺の大細胞癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；平滑筋肉腫（例えば、全身性肥満細胞症）；口腔がん；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌、ＨＧＳＯＣ、ＬＧＳＯＣ、上皮性卵巣がん（例えば、卵巣明細胞癌または粘液性カルシノア）、性索間質性腫瘍（顆粒膜細胞）および子宮内膜腫瘍）；乳頭腺癌；膵臓がん（外分泌腫瘍（例えば、膵臓腺癌、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）であるかどうかを問わず））、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）または神経内分泌腫瘍（例えば、ＰＮＥＴまたは膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原発性腹膜がん、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；腫瘍随伴症候群；前立腺がん（これは、去勢抵抗性（例えば、前立腺腺癌）であってもよい）；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞性癌（ＢＣＣ））；小腸（small bowel）がんまたは小腸（small intestine）がん；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）である。本発明者らは、口腔、咽頭、食道、胃、大腸または小腸、直腸および肛門のがんを含めた、ＧＩ管のどこかに存在するがんを指すために用語「胃腸（ＧＩ）管がん」を使用する。一部の実施形態では、増殖性疾患は、病理学的血管新生に関連し、本発明の方法および本明細書に記載されている化合物（またはその任意の特定の形態）の使用は、がん（例えば、血液がんまたは固形腫瘍）の処置の文脈において、病理学的血管新生の阻害を包含する。上記の通り、がんは、神経内分泌がんであり得、このような腫瘍は、それらが存在する臓器に関わりなく、本明細書に記載されている通りに処置され得る。

【0090】

ある特定の実施形態では、増殖性疾患は炎症性疾患である。本明細書において開示されている（上記の定義を参照されたい）または当分野で公知のすべてのタイプの炎症性疾患が、本発明の範囲内にあると企図されている。ある特定の実施形態では、炎症性疾患は関節リウマチである。一部の実施形態では、増殖性疾患は自己炎症性疾患である。本明細書において開示されている（上記の定義を参照されたい）または当分野で公知のすべてのタイプの自己炎症性疾患が、本発明の範囲内にあると企図されている。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫疾患（上記の自己免疫疾患の定義を参照されたい）である。本明細書において開示されているまたは当分野で公知のすべてのタイプの自己免疫疾患が、本発明の範囲内にあると企図されている。

【0091】

本明細書に記載されている治療的方法または予防的方法、および「使用」は、１つまたは複数の追加の治療活性剤（すなわち、化合物または本発明の他の組成物（例えば、本明細書に記載されている化合物の特定の形態）とは区別される「第２の」薬剤）を本発明の組成物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体形態、またはこのような化合物もしくはその特定の形態（例えば、必要に応じて異性体である薬学的に許容されるその塩）を含有する組成物）と組み合わせて投与するステップを含むことができる。本発明者らは、このような方法および使用を「併用療法」と称することがあり、本発明者らは、本明細書に記載されているいずれの化合物またはいずれのその特定の形態も、投与される、または併用療法での使用における「第１の」治療活性剤であり得ることを繰り返し述べている。「第１の」および「第２の」という表示は、第１の薬剤および第２の薬剤が投与される順序または方法を限定しないで、２つの異なる薬剤を指す都合のよい方法を提供する。したがって、患者は、本発明の化合物を服用する前に、本明細書に記載されている１種または複数の第２の薬剤を服用してもよい。実際に、および留意される通り、患者は、本発明の化合物の投与前に、第２の薬剤に対して不応性になったがんを有することがある。例えば、本発明の化合物または医薬組成物は、ＣＤＫ４／６阻害剤を単独で、またはアロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（selective estrogen receptor degrader）のうちの１つまたは複数と組み合わせて使用した処置に抵抗性となった、または抵抗性となるリスクにある患者を処置するために使用または投与することができる。

【0092】

第２の薬剤には、以下に限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤および鎮痛剤が含まれる。第２の薬剤は、必ずしもではないが、生体試料または対象における本発明の化合物または組成物（すなわち、「第１の」薬剤）により誘導されるＣＤＫ７の阻害を相乗的に増強することがある。第１および第２の薬剤の組合せ物は、第１の薬剤なしに第２の薬剤を使用する処置に抵抗性の増殖性疾患を処置する際に有用であり得る。この事象では、および上で明記した通り、本発明の化合物またはその特定の形態、または本発明の組成物（例えば、本明細書に記載されている医薬組成物）は、患者が以前に投与された治療剤に抵抗性となったと判定された後に投与され得る。医療技術の当業者は、患者のがんが処置の最初または処置の間のどちらかにおいて処置に応答しない抵抗性がんの現象を理解する。抵抗性がんは、不応性と呼ばれることもあり、本明細書に記載されているいずれの処置法または使用も、抵抗性または不応性がん（例えば、上記のタイプのいずれかを含む血液がん、または上に列挙したものから選択されるいずれかのがんを含めた固形腫瘍により特徴付けられる増殖性疾患（例えば、聴神経鞘腫、腺癌、副腎がんなど、および何らかの疑念がある場合、乳房、腸、肺、膵臓、前立腺のがんおよびユーイング肉腫を含む））に施用され得る。したがって、本明細書に記載されている患者を処置する方法は、追加剤／第２の薬剤として本明細書に記載されているもののいずれかを含めた、以前の治療剤による処置に抵抗性または不溶性であるがんを有する患者を特定または選別するステップを含むことができ、本発明の化合物、その任意の特定の形態、およびこのような化合物またはその任意の特定の形態を含有する医薬組成物は、このような患者を処置する際に有用である／使用される。ＣＤＫ７過剰発現は、ホルモン受容体ポジティブ乳がん（ＨＲ^＋乳がん）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ、例えば、神経内分泌ＳＣＬＣ（ＮＥ ＳＣＬＣ））、食道扁平上皮癌、神経芽細胞腫、高悪性度神経膠腫、卵巣がん、固形腫瘍および他の血液悪性腫瘍に関連している。したがって、本明細書に記載されている処置の方法では、患者は、これらのタイプのがんのいずれかを有することができ、本発明の化合物、その任意の特定の形態、およびそれらを含有する医薬組成物は、このような患者を処置する際に、有用である／使用される。

【0093】

本発明の併用療法では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種または本明細書に記載されている特定の形態（例えば、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体形態）は、１種または複数の追加の（すなわち、別の）治療剤と同時に、その前にまたはその後に投与することができる。追加の治療剤はそれぞれ、ある用量で、および／またはそのような特定の薬剤に関して決定された投与レジメンに従い、投与され得る（例えば、商業的に供給される薬剤に付随する製品インサートにおいて説明され得る、規制当局（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または他の国における類似の目的の機関）により承認されたある用量または投与レジメン）。追加の治療剤はまた、互いに、および／または単回用量で本明細書に記載されている化合物または組成物と一緒に投与されてもよく、または様々な用量で個別に投与されてもよい。レジメンに使用するための特定の組合せ物は、本発明の化合物と追加／第２の治療薬剤のうちの１種または複数との適合性、ならびに／または実現するための所望の治療効果および／もしくは予防効果を考慮する。一般に、組み合わせて利用される追加／第２の治療薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。したがって、一部の実施形態では、組合せ物に利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも少ない。

【0094】

第２の薬剤は、以下に限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤または鎮痛剤であり得る。このような治療剤は、薬物化合物（例えば、ＦＤＡまたは欧州医薬品庁により承認を受けた化合物）、ポリペプチド（核タンパク質、ムコタンパク質、グリコタンパク質、リポタンパク質および任意の標的結合性構造からなる抗体を含み、ポリペプチドは、合成であるかまたは天然に存在する）、炭水化物（例えば、単糖、オリゴ糖および多糖）、タンパク質、ステロイド、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび核酸に連結した低分子（例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡであり、長さに関わらず、ＲＮＡｉのために構成された任意のＲＮＡを含む（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｈＲＮＡ））、脂質、ビタミンおよび細胞（例えば、遺伝子組換えされた細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ治療法に好適な遺伝子操作された免疫細胞）、または同種異系造血細胞移植（ＨＣＴ）として投与される細胞）などの有機小分子を含む。

【0095】

ある特定の実施形態では、追加／第２の治療薬剤は、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、ＢＰ１００２（プレキシゲベルセン）、オブリメルセン（Ｇ３１３９）として知られているアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１またはベネトクラックス（例えば、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）として上市されているベネトクラックス錠剤）などのＢｃｌ－２阻害剤；アルボシジブ／ＤＳＰ－２０３３／フラボピリドール、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５５７６、ＢＡＹ１２５１１５２、ＢＡＹ１１４３５７２、ＣＹＣ０６５、ナノフラボピリドール、ＮＶＰ２、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２）、ＴＧ０２、ＴＰ－１２８７、ＶＳ２－３７０またはボルシクリブ（以前のＰ１４４６Ａ－０５）などのＣＤＫ９阻害剤；フルベストラント（例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）および他のものとして上市されている）などのホルモン受容体（例えば、エストロゲン受容体）分解剤；ＣＤＸ－３０１、ＣＧ’８０６、ＣＴ０５３ＰＴＳＡ、クレノラニブ（例えば、ベシル酸クレノラニブ）、ＥＮＭＤ－２０７６、ＦＦ－１０１０１－０１、ＦＬＹＳＹＮ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、ＨＭ４３２３９、レスタウチニブ、ポナチニブ（例えば、Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標）として上市されている。以前のＡＰ２４５３４）、ＮＭＳ－０８８、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）として上市されている）、スニチニブ、パクリチニブ、ペキシダルチニブ／ＰＬＸ３３９７、クイザルチニブ、ミドスタウリン（例えば、Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）として上市されている）、ＳＥＬ２４、ＳＫＩ－Ｇ－８０１またはＳＫＬＢ１０２８などのＦｌｔ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）阻害剤；オラパリブ（例えば、Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）として上市されている）、ルカパリブ（例えば、Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）として上市されている）、タラゾパリブ（例えば、Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標）として上市されている）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）またはニラパリブ（例えば、Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）として上市されている）などのＰＡＲＰ阻害剤；ＡＢＢＶ－０７５、ＢＡＹ－２９９、ＢＡＹ－１２３８０９７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、ＣＰＩ－２０３、ＦＴ－１１０１、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＪＱ１、ＭＳ４３６、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＰＬＸ５１１０７、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、ＺＥＮ－３６９４またはその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国出願第１２／８１０，５６４号（現在は米国特許第８，４７６，２６０号）に開示されている化合物などのＢＥＴ阻害剤；シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）として上市されている）、ネダプラチン、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）として上市されている）、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン（ＪＭ２１６）または四硝酸トリプラチンなどの白金をベースとする治療剤；ＢＰＩ－１１７８、Ｇ１Ｔ３８、パルボシクリブ（例えば、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）として上市されている）、リボシクリブ（例えば、Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）として上市されている）、ＯＮ１２３３００、トリラシクリブまたはアベマシクリブ（例えば、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標）として上市されている）などのＣＤＫ４／６阻害剤；トラメチニブ（例えば、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）として上市されている）、コビメチニブまたはビネメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害（例えば、ゲダトリシブ）剤；または必要に応じてクラスＩ（例えば、クラスＩＡ）の、および／もしくは必要に応じて特定のＰＩ３Ｋアイソフォームを指向するホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、イデラリシブ（例えば、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）として上市されている）、コパンリシブ（例えば、Ａｌｉｑｏｐａ（登録商標）として上市されている）、デュベリシブ（例えば、Ｃｏｐｉｋｔｒａ（登録商標）として上市されている）、ピクチリシブ、アルペリシブ（例えば、Ｐｉｑｒａｙ（登録商標）として上市されている）またはカペシタビンであり得る。

【0096】

他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）として上市されている）であり得る。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、ゲムシタビン（例えば、ＴＮＢＣ、ＣＲＣ、ＳＣＬＣまたは膵臓がん（例えば、ＰＤＡＣ）を処置するために本発明の化合物と組み合わされる）であり得る。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、ピリミジンアナログである５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤であり得、これは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態、およびロイコボリン、メトトレキセートまたはオキサリプラチンのうちの１つもしくは複数のものと組み合わせて使用することができる。他の実施形態では、追加剤／第２の薬剤は、エキセメスタンまたはアナストラソールなどのアロマターゼ阻害剤であり得る。

【0097】

ＡＰＧ－１２５２は、ＳＣＬＣまたは別の固形腫瘍を有する患者に、２８日間のサイクルで、３週間、毎週２回、静脈内に１０～４００ｍｇの間（例えば、１６０ｍｇ）を投与すると、早期臨床試験において有望であることを示したデュアルＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤である（Lakhani et al., J. Clin. Oncol. 36:15_suppl, 2594およびＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３０８０３１１を参照されたい）。ＡＰＧ－２５７５は、イブルチニブと組み合わせたＦＬおよびＤＬＢＣＬの前臨床研究において有望であることを示したＢｃｌ－２選択的阻害剤であり（Fang et al., AACR Annual Meeting 2019, Cancer Res. 79(13 Suppl):Abstract No. 2058を参照されたい）、血液がんを有する患者に対して単剤処置として臨床試験が開始された。用量漸増研究では、患者は、１サイクルとして４週間連続して、経口により１日１回、２０ｍｇの投与を受けている。ＭＴＤを特定するため、５０、１００、２００、４００、６００および８００ｍｇの漸増が計画され（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３５３７４８２を参照されたい）。ＢＰ１００２は、他のアンチセンスアナログほど有害作用を有さないことがあるＢｃｌ－２ ｍＲＮＡを標的とする非電荷Ｐ－エトキシアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドであり、４日間、ＢＰ１００２と共にインキュベートしたヒトリンパ腫細胞系、およびＳＣＩＤマウスに埋め込まれたＣＪ細胞（形質変換ＦＬ細胞）の成長を阻害するのに有望であることを示した（Ashizawa et al., AACR Annual Meeting 2017, Cancer Res. 77(13 Suppl):Abstract No. 5091を参照されたい）。ＢＰ１００２もまた、ＡＭＬを有する患者にシタラビン（ＬＤＡＣ）と組み合わせて投与されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０４０７２４５８を参照されたい）。Ｓ５５７４６／ＢＣＬ２０１は、経口利用可能な選択的Ｂｃｌ－２阻害剤であり、マウスでは、２つの血液がん異種移植片モデルにおいて抗腫瘍効力があることを実証した（Casara et al., Oncotarget 9(28):20075-88, 2018）。ＣＬＬまたはＢ細胞ＮＨＬ（ＦＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ＳＬＬ、ＭＺＬおよびＭＭを含む）を有する患者への、最大で１５００ｍｇの用量で、５０または１００ｍｇのＳ５５７４６を含有するフィルムコート錠剤を投与する第Ｉ相用量漸増研究を設計した（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２９２０６９７を参照されたい）。ベネトクラックス錠剤は、ＣＬＬまたはＳＬＬを有する成人患者を処置するため、および少なくとも７５歳であるか、または強力な誘導化学療法の使用不可能にする共存症を有する患者において、新たに診断されたＡＭＬを処置するため、アザシチジンまたはデシタビンまたは低用量のシタラビンと組み合わせて承認されている。ＣＬＬ／ＳＬＬの投与は、５週間の強化スケジュールの後に行うことができ、ＡＭＬの投与は、４日間の強化スケジュールの後に行うことができ、どちらも、他の適切な情報と共に製品インサートに記載されている（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，５４６，３９９号；同第９，１７４，９８２号；および同第９，５３９，２５１号も参照されたい）。アルボシジブは、ＡＭＬを有する患者において、シタラビン／ミトキサントロンまたはシタラビン／ダウノルビシンと組み合わせて研究が行われ、投与の詳細は、識別番号ＮＣＴ０３５６３５６０を有するＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおいて入手可能である（Yeh et al., Oncotarget 6(5):2667-2679, 2015, Morales et al., Cell Cycle 15(4):519-527, 2016およびZeidner et al., Haematologica 100(9):1172-1179, 2015も参照されたい）。ＡＴ７５１９は、不応性固形腫瘍を有する適格患者への用量漸増形式で投与されている。臨床活性の証拠がいくらか存在するが、ＱＴｃ長期化が見られたので、Ｍａｈａｄｅｖａｎらにより記載されている用量スケジュールでのさらなる開発は行われなかった（J. Clin. Oncol. ASCO Abstract No. 3533；ＭＭにおいてＡＴ７５１９の前臨床活性を説明する、Santo et al., Oncogene 29:2325-2336, 2010も参照されたい）。ＡＺＤ５５７６は、ナノモル濃度レベルで、乳がんおよび肺がん細胞系におけるアポトーシスを誘導し（Li et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 27(15):3231-3237, 2017を参照されたい）、ＮＨＬの処置の場合、単独で、およびアカラブルチニブと組み合わせて試験されている（AACR 2017 Abstract No. 4295を参照されたい）。ＢＡＹ１２５１１５２は、進行性血液がんを有する患者において、ＭＴＤを特徴付ける第Ｉ相臨床試験の対象であった。この薬剤は２１日間のサイクルで毎週、注入された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２７４５７４３を参照されたい；Luecking et al., AACR 2017 Abstract No. 984もやはり参照されたい）。ボルシクリブは、ＭＣＬ－１を抑制し、ＢＣＬ２阻害剤に対する高いリスクのＤＬＢＣＬを感作する、臨床段階にある経口ＣＤＫ９阻害剤である。Ｄｅｙら（Scientific Reports 7:18007, 2017）は、ボルシクリブおよびベネトクラックスを組み合わせると、高いリスクにあるＤＬＢＣＬ患者の小集団に有望であることを示唆している（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３５４７１１５もまた参照されたい）。フルベストラントは、進行性ホルモン受容体（ＨＲ）－ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２－ネガティブ乳がんを有する閉経後女性、他の抗エストロゲン治療法による処置、およびパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））と組み合わせた処置の後にその疾患が進行したＨＲポジティブ転移性乳がんを有する閉経後女性への投与に承認されている。フルベストラントは、１日目、１５日目および２９日目、およびこれ以降毎月１回、５００ｍｇまたは２５０ｍｇ（中度の肝障害を有する患者の場合、一層少ない用量が推奨される）で筋肉内注射することにより投与される（追加情報に関しては、製品インサートを参照されたい；それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，７４４，１２２号；同第７，４５６，１６０号；同第８，３２９，６８０号；および同第８，４６６，１３９号も参照されたい）。ポナチニブは、臨床試験において、ＣＭＬまたはＡＬＬ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ００６６０９２０７２、ＮＣＴ０１２０７４４０１９７３、ＮＣＴ０２４６７２７０、ＮＣＴ０３７０９０１７、ＮＣＴ０２４４８０９５、ＮＣＴ０３６７８４５４およびＮＣＴ０２３９８８２５を参照されたい）、ならびに胆道がんおよびＮＳＣＬＣなどの固形腫瘍（ＮＣＴ０２２６５３４１、ＮＣＴ０２２７２９９８、ＮＣＴ０１８１３７３４、ＮＣＴ０２２６５３４１、ＮＣＴ０２２７２９９８、ＮＣＴ０１８１３７３４、ＮＣＴ０２２６５３４１、ＮＣＴ０２２７２９９８、ＮＣＴ０１８１３７３４、ＮＣＴ０１９３５３３６、ＮＣＴ０３１７１３８９およびＮＣＴ０３７０４６８８；Tan et al., Onco. Targets Ther. 12:635-645, 2019による総説も参照されたい）を有する患者に投与されている。投与レジメンに関する追加情報は、製品インサートに見出すことができる。それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，１１４，８７４号；同第９，０２９，５３３号；および同第９，４９３，４７０号も参照されたい。ソラフェニブは、腎臓および肝臓がん、ＡＭＬ、および放射活性ヨウ素抵抗性の進行性甲状腺がんを処置するために承認されており、デスモイド型線維腫症を有する患者において、臨床試験が開始された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２０６６１８１を参照されたい）。投与量に関する情報は、製品インサートに見出すことができ、このインサートは、４００ｍｇの錠剤２個を１日２回、投与するよう助言している。それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，２３５，５７６号；同第７，３５１，８３４号；同第７，８９７，６２３号；同第８，１２４，６３０号；同第８，６１８，１４１号；同第８，８４１，３３０号；同第８，８７７，９３３号；および同第９，７３７，４８８号も参照されたい。ミドスタウリンは、ＡＭＬ、ＭＤＳまたは全身性肥満細胞症を有する患者に投与されており、慣用的な誘導治療法および地固め療法と組み合わせた場合、ＦＬＴ３変異ＡＭＬ患者の生存を有意に延ばすことを見出されている（Stone et al., ASH 57th Annual Meeting, 2015およびGallogly et al., Ther. Adv. Hematol. 8(9):245-251, 2017を参照されたい；臨床は、製品インサート、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０３５１２１９７、およびそれらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，９７３，０３１号；同第８，２２２，２４４号；および同第８，５７５，１４６号も参照されたい）。アルペリシブは、内分泌に基づくレジメン時またはその後に、進行後のＦＤＡ承認された検査によって検出すると、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－／ＰＩＫ３ＣＡ変異した、進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性および男性を処置するために、フルベストラントと組み合わせるよう表示されているキナーゼ阻害剤である。推奨用量は、食事と共に１日１回、経口摂取される３００ｍｇ（２個の１５０ｍｇ錠剤）であり、これは、すべての化学療法剤について、有害反応を管理するため、中断されることがあり、減量されることがあり、または中止されることがある。パクリタキセルは、静脈注入の前に、好適な非経口流体を用いて希釈するよう意図されている非水溶液剤として供給されている。Ｔａｘｏｌ（登録商標）という商標名では、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇのバイアルで供給され、本明細書に記載されている併用療法に使用されて、膀胱、乳房、食道、卵管または卵巣、肺、皮膚（黒色腫）および前立腺のがんを含めた、様々ながんを処置することができる。パルボシクリブは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性または転移性乳がんにおいて、経口により１日１２５ｍｇを推奨用量での使用の承認を受けている。パルボシクリブは、単独で、またはアロマターゼ阻害剤またはフルベストラントと組み合わせてのどちらか一方で、本発明の化合物と共に使用され得る。ここで提示されている、および公表されている情報を使用して、本発明の方法および使用を実践することができる。疑念がある場合、本発明は、本発明の化合物またはその特定の形態、およびいずれか１つまたは複数の追加剤／第２の薬剤を必要とする併用療法を包含し、これは、単一使用に現在承認されている投与量（例えば、上記の通り）でまたはそれ未満で本明細書に記載されている患者に投与され得る。３つの組合せ物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、それらの化学種またはそれらの特定の形態とアルペリシブおよびフルベストラントまたはアルペリシブおよびタキサンとを含む（例えば、ＮＳＣＬＣを処置するため）。

【0098】

一実施形態では、処置の方法は、肉腫（例えば、骨肉腫、横紋筋肉腫またはユーイング肉腫）に罹患している患者に、本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉまたは式（Ｉａ）の化合物（例えば、化合物１００、１０１または１０２））またはその特定の形態、および治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ（例えば、Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）として上市されている）、ルカパリブ（例えば、Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）として上市されている）、タラゾパリブ（例えば、Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標）として上市されている）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）またはニラパリブ（例えば、Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）として上市されている））を投与するステップを含む。このような「使用」も本発明の範囲内にある。

【0099】

キットも、本発明によって包含される（例えば、医薬パック）。本キットは、本明細書において説明されている疾患のいずれかを予防および／または処置するために使用することができる。提供されるキットは、前記化合物または組成物を保管、再構成および／または投与するための、本発明の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージまたは他の好適な容器）を含んでもよい。一部の実施形態では、提供されるキットは、本発明の医薬組成物もしくは化合物を希釈または懸濁するための医薬品用賦形剤を含む第２の容器を必要に応じてさらに含んでもよい。一部の実施形態では、容器および第２の容器中で提供される本医薬組成物または前記化合物が一緒にされて、一単位剤形を形成する。一部の実施形態では、提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物と組み合わせて投与される追加の治療剤を含む第２および第３の容器を必要に応じてさらに含んでもよい。本キットは、その中（例えば、チューブ、シリンジ、ニードル、滅菌包帯、テープなど）に入れられた活性剤を投与するのに有用な任意のタイプの身の回り品も含むことができる。ある特定の実施形態では、本キットは、対象において、増殖性疾患を予防および／または処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本キットは、増殖性疾患を予防および／または処置するため、前記化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、同位体により標識されている誘導体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与するための指示書をさらに含む。

【0100】

さらに別の態様では、本発明は、対象において、増殖性疾患の処置に使用するための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する。ある特定の実施形態では、対象において、増殖性疾患の処置に使用するための、本明細書において記載されている化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および組成物が本発明により提供される。ある特定の実施形態では、対象において、細胞成長の阻害に使用するための、本明細書において記載されている化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および組成物が本発明により提供される。ある特定の実施形態では、細胞において、アポトーシスの誘導に使用するための、本明細書において記載されている化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および組成物が本発明により提供される。ある特定の実施形態では、転写の阻害に使用するための、本明細書において記載されている化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および組成物が本発明により提供される。

【実施例】

【0101】

本明細書において記載されている化合物は、以下に記載されている合成プロトコルに従い、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。代替的に、当業者は、開示されたプロトコルを容易に修正することができる。例えば、工程条件（例えば、反応温度、反応時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、他の工程条件も使用され得ることが理解される。

【0102】

さらに、当業者には明白であるが、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するため、保護基が使用されてもよい。特定の官能基に好適な保護基、ならびに保護および脱保護の好適な条件の選択は、当分野で周知である。例えば、様々な保護基、ならびにその導入および除去に関するガイダンスは、Ｇｒｅｅｎｅら（Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびそれらに引用されている参照文献）により開示されている。

【0103】

（実施例１）
ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
工程１：ベンジル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化28】

【0104】

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に市販のラセミのトランスｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メチル－３－ピペリジル）カルバメート（５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ_３（１３．７２ｇ、１６３．３２ｍｍｏｌ、７当量）を含有する溶液に、本発明者らは、０℃でＣｂｚＣｌ（５．９７ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、４．９８ｍＬ、１．５当量）を滴下して加えた。この混合物を１５℃で２時間、撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ；ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（９．７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、７７．３２％収率、６４．８％純度）が黄色固体として得られた。
工程２：ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート：

【化29】

【0105】

ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のラセミのトランスベンジル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（９．７ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、本発明者らはＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、４Ｍ）を加え、この混合物を１５℃で１時間、撹拌した。次に、本発明者らはこの混合物を濾過して、フィルターケーキを採集した。この固体をメタノール（ＭｅＯＨ；１５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを強酸性陽イオン交換樹脂（ここでは、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ（登録商標）Ａ２１）を使用して９に調節した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：ダイセルによりＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）として販売されている（クロマトグラフィーにおいて使用するための化学品）ＯＤＨ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２８％～２８％、１６分間）により分離すると、表題化合物１（１．９ｇ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２６４分、９３．２％ ｅｅ、ピーク１）および表題化合物２（１．９ｇ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．５９３分、９８．６％ｅｅ、ピーク２）がどちらも明黄色固体として得られた。ピーク１は構造３である。ピーク２は構造４である。

【0106】

（実施例２）
７－ジメチルホスホリル－３－［２－［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（化合物１００）の合成
工程１：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（７－クロロ－６－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化30】

【0107】

本発明者らは、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ；８ｍＬ）中、１４０℃で１時間、７－クロロ－３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（０．８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（７３２．２０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ；８７９．４１ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、３当量）からなる混合物を撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製すると、表題化合物（１．１ｇ）が黄色固体として得られた。

【0108】

工程２：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（６－シアノ－７－ジメチルホスホリル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化31】

【0109】

本発明者らは、マイクロ波封管中で、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（７－クロロ－６－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、メチルホスホノイルメタン（７２０．１７ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（７８３．４５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４１．４３ｍｇ、１８４．５４μｍｏｌ、０．１当量）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（Ｃ_３９Ｈ_３２ＯＰ_２；１０６．７８ｍｇ、１８４．５４μｍｏｌ、０．１当量）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）からなる混合物を調製し、それを脱気して、これにＮ_２をパージした（×３）。次に、この混合物をマイクロ波中、１５０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、本発明者は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、表題化合物（４９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。

【0110】

工程３：７－ジメチルホスホリル－３－［２－［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化32】

【0111】

ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－５－［［４－（６－シアノ－７－ジメチルホスホリル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、７２０．６４μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、本発明者らは、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。本発明者らは、真空下で上記の懸濁液を脱気し、ここにＨ_２を数回、パージし、次に、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃でこの混合物を３時間、撹拌した後、これを濾過した。この濾液を濃縮すると、残留物が得られ、本発明者らは、分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー；中性条件）によって精製し、表題化合物（１４２．２ｍｇ）を白色固体として得た。

【0112】

液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）により精製するため、この反応物を５０ｍｇスケールでの別の反応物と一緒にした。ＬＣＭＳ：ＥＴ６０３４－１４９２－Ｐ１Ｃ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．５７２において４７７．１（Ｈ_２Ｏ中の１０～８０％ＡＣＮ（アセトニトリル）、４．５分間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO (ジメチルスルホキシド)-d6) δ 8.74 (br d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.17 (br d, J = 15.35 Hz, 1H), 7.84 (br t, J = 8.11 Hz, 1H), 7.67 (br t, J = 7.02 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.10 (br d, J =11.40 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.59 Hz, 8H), 1.64 (br d, J = 11.40 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 1H), 1.11 (br d, J = 10.96 Hz, 1H), 0.97 (br d, J = 5.70 Hz, 3H)

【0113】

（実施例３）
（Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミンの合成

【化33】

【0114】

本発明者らは、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソピペリジン－３－イル）カルバメート（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）（Tetrahedron Letters, 36:8205, 1995）をＴＨＦ（４７ｍＬ）に溶解させ、この溶液を－１０℃まで冷却した。塩化ジルコニウム（ＩＶ）（２．６１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で３０分間、撹拌した。臭化メチルマグネシウム溶液（エーテル中の３Ｍ、２０．２５ｍＬ、６０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度で一晩、撹拌した。この溶液を３０％水性ＮａＯＨによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して濾過し、次にＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。有機物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、真空で濃縮すると、粗生成物が黄色油状物として得られ、これを精製することなく使用した。油状物をジクロロメタン（ＤＣＭ；４７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；３．５８ｍＬ、４６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。本発明者らは、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、これを真空で濃縮し、これをＤＣＭと共に数回、共蒸発させると、粗製表題化合物が褐色油状物として得られ、本発明者らはこれをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0115】

（実施例４）
（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（化合物１０１）の合成
工程１：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸

【化34】

【0116】

本発明者らは、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ（１５９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ））の溶液を－７８℃で撹拌し、これにＴＨＦ（１５９ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下して加えた。この反応混合物を室温に到達させて、その温度で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、水性１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２へと酸性にした。本発明者らは、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により粗生成物を抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濾過してこれを真空で濃縮した。次に、この残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で粉末にし、空気流を用いて一晩、乾燥すると表題化合物（７．５８ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ、７９％収率）が明褐色固体として得られた。
工程２：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド

【化35】

【0117】

本発明者らは、７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（６．５８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４．８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、ここに１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；８．８９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を５分間、撹拌し、この中間体をＬＣＭＳにより観察した。次に、本発明者らは０℃でＮＨ_４ＯＨ（３９．５ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５分間、撹拌した。この反応を飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）でクエンチし、次に、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ；５０ｍＬ）により希釈した。本発明者らは相を分離し、有機層を再度、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られ、定量的収率とみなして、これを次の工程に持ち越した。
工程３：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化36】

【0118】

本発明者らは、０℃でＤＣＭ（３１５ｍＬ）中の７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（７．５３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ_３Ｎ（トリエチルアミン；４４．１ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色溶液を本発明者らが均一溶液を得るまでその温度で撹拌した。次に、ＭｓＣｌ（１２．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この溶液を０℃で５分間、撹拌した。本発明者らは、この混合物を酢酸エチルで希釈して、これを飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄した後に、水層をさらに酢酸エチルで２回、抽出した。有機層を合わせて、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカのパッドにより濾過することによって精製すると（酢酸エチルで溶出）、表題化合物（５．８０ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ、８３％収率）が褐色固体として得られた。
工程４：７－ブロモ－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化37】

【0119】

本発明者らは、２，４－ジクロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（３．６６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ；３６．２ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ_３（１．８３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を８０℃で３０分間、撹拌した。本発明者らは、この混合物に７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、完全に変換するまで（４時間）、得られた赤色溶液を８０℃で撹拌した。次に、この反応混合物をＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）により希釈して水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）により抽出し、有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、真空で濃縮した。２つの可能な位置異性体の形成が、３：１（所望／非所望）の比で観察された。本発明者らは、残留物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（水中のＭｅＣＮ（アセトニトリル）、１５～８０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１．５１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、４２％収率）がベージュ色固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.00 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程５：（Ｓ）－７－ブロモ－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化38】

【0120】

本発明者らは、７－ブロモ－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミン（９５．８ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解させ、次に、完全に変換するまで（３時間）、油浴中、１３０℃でこの反応混合物を撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８カラムに直接、ロードし、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＦＡ（ギ酸）を含有する水中の、やはり０．１％ＦＡを含むＭｅＣＮ、０～１００％のグラジエント）によって精製した。表題化合物（２４５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、定量的収率）がベージュ色固体として得られた。
工程６：（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化39】

【0121】

本発明者らは、窒素下で、（Ｓ）－７－ブロモ－３－（２－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（１８０．０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１．５ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．１４ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（８５．２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのマイクロ波用バイアル中で一緒にした。ジメチルホスフィンオキシド（７３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を脱気した後、マイクロ波用バイアル中で他の反応剤と一緒にした。次に、反応混合物を含む密封したバイアルをマイクロ波用反応器中、１５０℃で４５分間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８カラムに直接、ロードし、逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭの水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮ、ｐＨ３．８、１５～３５％のグラジエント）によって精製した。表題化合物（７６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、４２％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。

【0122】

（実施例５）
（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－アミンの合成
工程１：メチル（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート

【化40】

【0123】

本発明者らは、（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（１１７ｇ、９０６．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に０℃でＳＯＣｌ_２（２１５．６２ｇ、１．８１ｍｏｌ、１３１．４７ｍＬ、２当量）を加えた。この混合物を１８℃で１時間、撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。本発明者らは、残留物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）およびＴＥＡ（トリエチルアミン；１５０ｍＬ）で希釈し、形成した固体を濾過した。この濾液を溶媒蒸発させると、さらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用される表題化合物（１４７ｇ、粗製）が明黄色油状物として得られた。
工程２：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート

【化41】

【0124】

本発明者らは、メチル（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（１４７ｇ、１．０３ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン；１５．０６ｇ、１２３．２４ｍｍｏｌ、０．１２当量）およびＴＥＡ（２５９．８０ｇ、２．５７ｍｏｌ、３５７．３５ｍＬ、２．５当量）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２９１．３７ｇ、１．３４ｍｏｌ、３０６．７１ｍＬ、１．３当量）を滴下して加えた。次に、この混合物を２０℃で１６時間、撹拌した。本発明者らは、次に、この反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ、１０００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０００ｍＬ）、ブライン（１５００ｍＬ）により洗浄し、これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、これを減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、次に、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；２５０ｍＬ）から再結晶することにより精製した。この反応混合物を濾過して溶媒蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた（２つの回分を得た；回分１：１０８ｇ、１００％ＨＰＬＣ純度；回分２：５３ｇ、９０％ ^１Ｈ ＮＭＲ純度）。
工程３：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４，４－ジメチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート

【化42】

【0125】

本発明者らは、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０ｇ、８２．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド；１Ｍ、１７２．６６ｍＬ、２．１当量）を滴下して加えた。添加後、この混合物をこの温度で３０分間、撹拌した後、本発明者らは、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃でＣＨ_３Ｉ（３５．０１ｇ、２４６．６５ｍｍｏｌ、１５．３６ｍＬ、３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で２．５時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１～３：１）により精製すると、表題化合物（８ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ、３１．５６％収率、８８％純度）が明黄色固体物として得られた。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ブチル］カルバメート

【化43】

【0126】

本発明者らは、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４，４－ジメチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．３ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、０℃でＮａＢＨ_４（１．８０ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。添加後、ＥｔＯＨ（エタノール；８．２５ｇ、１７９．０９ｍｍｏｌ、１０．４７ｍＬ、１１．３当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間、撹拌し、次に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（３．６７ｇ、粗製）が無色油状物として得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用した。
工程５：［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－５－メチルスルホニルオキシ－ペンチル］メタンスルホネート

【化44】

【0127】

本発明者らは、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ブチル］カルバメート（３．６７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６．０１ｇ、５９．３５ｍｍｏｌ、８．２６ｍＬ、４当量）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５．１０ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間、撹拌し、次に、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して溶媒蒸発させると、表題化合物（６．０６ｇ、粗製）が無色油状物として得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用した。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－３－ピペリジル］カルバメート

【化45】

【0128】

フラスコに［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－５－メチル－スルホニルオキシペンチル］メタンスルホネート（６．０６ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルメタンアミン（５．１５ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ、３．２当量）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ；５０ｍＬ）を備えた 。本発明者らは、反応混合物を１６時間、７０℃まで加熱し、次に、これをＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）により２回、精製すると、表題化合物（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９．９１％収率、８１．７％純度）が無色油状物として得られた。
工程７：（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－ピペリジン－３－アミン

【化46】

【0129】

フラスコにＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチル－３－ピペリジル］カルバメート（３００ｍｇ、９４２．０５μｍｏｌ、１当量）を備えた。この混合物を２５℃で１時間、撹拌し、この後にいくらかの白色沈殿が形成した。本発明者らは、この混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により洗浄して採集し、真空で乾燥させると、次の工程に直接使用される白色固体として、表題化合物（２２０ｍｇ、７３８．２３μｍｏｌ、７８．３６％収率、８５．５％純度、ＨＣｌ）が白色固体として得られた。

【0130】

（実施例６）
（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（化合物１０２）の合成
工程１：（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化47】

本発明者らは、７－ブロモ－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－アミン（１２８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２１μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させた。本発明者らは、完全な変換（４時間）まで、油浴中、１３０℃で反応混合物を撹拌した。この混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性ＬｉＣｌにより洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると、粗製表題化合物（２４０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、定量的収率）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程２：（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－７－（ジメチルホスホリル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化48】

【0131】

本発明者らは、窒素下で、（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロ－メチル）ピリミジン－４－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４．３ｍｇ、４１．１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．６６ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（９６．０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのマイクロ波用バイアル中で一緒にした。ジメチルホスフィンオキシド（３９．２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を脱気した後、マイクロ波用バイアル中で他の反応剤と一緒にした。次に、反応混合物を含む密封したバイアルをマイクロ波用反応器中、１４５℃で４５分間、加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、２－ＭｅＴＨＦで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した後、残留物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（水性１０ｍＭのギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮ、ｐＨ３．８、０～１００％のグラジエント）により精製した。表題化合物（５８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２４％収率）が淡褐色油状物として得られた。
工程３：（Ｓ）－７－（ジメチルホスホリル）－３－（２－（（５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル

【化49】

【0132】

本発明者らは、窒素雰囲気下、撹拌した（Ｓ）－３－（２－（（１－ベンジル－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－７－（ジメチルホスホリル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（５８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（ジ－ｔ－ブチルジカーボネート；６５．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物から排気して、窒素（×３）を逆充填した後、水素を充填した。次に、この反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩、撹拌した。１６時間後、本発明者らは、変換が不完全であることを観察し、したがって、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドにこの反応混合物を濾過して、これを減圧下で濃縮した。次に、この反応を上記の残留物を用いて繰り返した。出発原料がほとんど完全に消費した後（４８時間）、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドにより濾過し、真空で濃縮すると粗生成物が得られ、これを次の工程に使用した。こうして、得られた油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再度溶解させ、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残留物をＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（水性１０ｍＭギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮ、ｐＨ３．８、０～１００％のグラジエント）により精製すると、表題化合物（１１．１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２工程通算で２３％収率）が白色固体として得られた。

【0133】

（実施例７）
ＣＤＫキナーゼ活性の阻害。本発明者らは、キャリパー／ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて開発した各ＣＤＫに関するキナーゼアッセイを使用して、Ｂｉｏｒｔｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｊｉａｎｇｙｉｎ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ、Ｐ．Ｒ．ｏｆ Ｃｈｉｎａ）においてＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ２活性の阻害に関して、いくつかの化合物をアッセイした。これらのアッセイは、以下の構成成分：以下の緩衝液：２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホネート（ＭＥＳ緩衝液、２０ｍＭ）、ｐＨ６．７５、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０洗剤、０．０５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２％ ＤＭＳＯ中での試験化合物（３倍段階希釈シリーズで１０μＭから０．５０８ｎＭまで低下させた様々な濃度）、活性ＣＤＫタンパク質（各ＣＤＫについて以下に列挙した、表示されているサイクリンを含む）、ＡＴＰ（各ＣＤＫ／サイクリンについて以下に列挙したＫ_ｍ濃度または２ｍＭのどちらか）および基質ペプチド（以下に列挙）を用いて、２７℃でのインキュベート期間の後の、全ペプチドの割合として生じたリン酸化ペプチド基質の量を測定する。

【0134】

具体的には、ＣＤＫ７阻害アッセイは、上で列挙した緩衝液組成物中の６ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１複合体（６ｎＭ）および「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ７ｔｉｄｅ」ペプチド基質（２μＭ、配列５－ＦＡＭ－ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ（配列番号１）を有する合成フルオロフォア標識ペプチドであり、「５－ＦＡＭ」は、５－カルボキシフルオレセインである）を使用し、この場合、これらの条件下でのＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１に関する見かけのＡＴＰ Ｋ_ｍは、５０μＭである。ＣＤＫ９阻害アッセイは、上で列挙した緩衝液組成物中に１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１複合体（８ｎＭ）および「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ９ｔｉｄｅ」ペプチド基質（２μＭ、配列：５－ＦＡＭ－ＧＳＲＴＰＭＹ－ＮＨ_２（配列番号２）有する合成フルオロフォア標識ペプチドであり、５－ＦＡＭは上で定義されており、ＮＨ_２はＣ末端アミドを表す）を使用した。ＣＤＫ１２阻害アッセイは、上記の緩衝液組成物中、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む、ＣＤＫ１２（ａａ６８６－１０８２）／サイクリンＫ複合体（５０ｎＭ）および上で定義した「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ９ｔｉｄｅ」（２μＭ）を使用した。ＣＤＫ２阻害アッセイは、上で列挙した緩衝液組成物中、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む、ＣＤＫ２／サイクリンＥ１複合体（０．５ｎＭ）および上で定義した「５－ＦＡＭ－ＣＤＫ７ｔｉｄｅ」（２μＭ）を使用した。

【0135】

各ＣＤＫ阻害アッセイについて、２７℃でのインキュベート期間は、全ペプチド濃度に対する、各アッセイにおいて生成するリン酸化ペプチド生成物の割合が、非阻害キナーゼに関して約２０％（±５％）となるよう選択した（ＣＤＫ７の場合、３５分間、ＣＤＫ２の場合、３５分間、ＣＤＫ１２の場合、３時間、ＣＤＫ９の場合、１５分間）。化合物の滴定を試験し、ペプチド生成物の形成が阻害された場合、これらのデータをあてはめて、最良適合ＩＣ_５０値を生成した。酵素濃度による阻害剤枯渇に関する補正項（Copeland, "Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Disclover: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists," Second Edition, March, 2013; ISBN: 978-1-118-48813-3）を用いて、ＡＴＰ基質競合的阻害に関するＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ関係（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23)3099-3108, 1973）により、キナーゼ活性阻害アッセイから、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１を除く、各ＣＤＫ／サイクリンに関するＫ_ｍ ＡＴＰにおける最良適合ＩＣ_５０値を使用してＫ_ｉ値、または各ＣＤＫ／サイクリンに対する各阻害剤の見かけの親和性を計算した：

【化50】

【0136】

各阻害剤の見かけのＫ_ｉ値を計算する代わりに、強結合阻害およびＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１アッセイの限界値のため、Ｋ_ｄ、または直接的な化合物の結合親和性を、以下に記載する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して測定した。

【0137】

（実施例８）
ＣＤＫ７／サイクリンＨ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ法。
本発明者らは、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ＣＤＫ７／サイクリンＨ二量体に対する選択化合物の結合速度および親和性を測定した。二量体を１０μＬ／分の流速で、１２．５μｇ／ｍＬの濃度において、１０ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中、ｐＨ６．５においてＣＭ５センサーチップにアミン結合させた。標的タンパク質を、１２～１６秒間、２つのフローセルに固定化し、２００～４００応答単位となる固定化タンパク質レベルを達成した。

【0138】

１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％界面活性剤Ｐ２０および０．０００２％ ＤＭＳＯを含む、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中、９段階の２倍段階希釈で０．０８～２０ｎＭまで化合物を滴定した。各化合物の濃度サイクルは、７０秒間の接触時間、３００秒間の解離時間、１０ｍＭグリシン（ｐＨ９．５）による６０秒間の再生成時間、および４００秒間の安定化時間を用い、１００μＬ／分で行った。各化合物に関して、０ｎＭの化合物対照および参照フローセル結合を差し引いて、バックグラウンドを除去し、データを正規化した。キネティックモードを使用するＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって、化合物滴定値を全体的に適合させた。ＣＤＫ７／サイクリンＨに関する化合物の結合速度（ｋ_ｏｎ）および解離速度（ｋ_ｏｆｆ）に関する最良適合値を決定し、これらの値を使用して、以下の式：

【化51】

を用いてＣＤＫ７／サイクリンＨに対する化合物親和性（Ｋ_ｄ）を算出した。

【0139】

ＣＤＫ２、ＣＤＫ９またはＣＤＫ１２に対するＣＤＫ７の化合物選択性は、

【化52】

によるＳＰＲによって測定したＣＤＫ７の直接的な化合物結合Ｋ_ｄに対する、標的外ＣＤＫのＫ_ｉ値の比に基づいて決定した。ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２に対する、表示化合物（本発明の３つの化合物および４つの比較物）の阻害性および解離定数および選択性を、図１の表に示す。分かる通り、本発明の化合物はそれぞれ、試験した他のＣＤＫに対するよりもＣＤＫ７に対して少なくとも１３００倍および最大で４０，０００倍、特異性が高い。

【0140】

（実施例９）
細胞増殖の阻害（化合物１００～１０２）。
ＨＣＣ７０細胞系は、ヒトＴＮＢＣから誘導し、本発明者らは、それらの細胞の増殖を阻害する能力に関して、様々な濃度（４μＭから１２６．４ｐＭまで、０．５ｌｏｇ段階希釈）において、代表的な本発明の化合物を試験した。より詳細には、本発明者らは、ＣＤＫ７選択性に関して上で試験したものと同じ化合物（その構造は、図１に示されている）を試験し、本発明者らは、公知のＣＤＫ阻害剤であるジナシクリブ（またはＮ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリンアミド）、およびポジティブ対照としてトリプトライドを使用した。細胞は、５％ＣＯ_２の存在下、加湿チャンバ中、３７℃において１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補給した、ＡＴＣＣ配合済みＲＰＭＩ－１６４０培地（ＡＴＣＣ３０－２００１）中で成長させた。本発明者らは、製造業者の指示書に準拠し、およびキットと一緒に供給されている試薬を利用して、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）直接細胞増殖アッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して７２時間の期間にわたり増殖アッセイを行った。アッセイの結果が、以下の表に示されている。

【表1】

【0141】

（実施例１０）
患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける腫瘍成長阻害。
腫瘍成長阻害を、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ（ＳＴ１７９９、ｎ＝１）に対する抵抗性、またはパルボシクリブおよびフルベストラント（ＳＴ９４１、ｎ＝１）の両方に対する抵抗性に関して選択したエストロゲン受容体ポジティブ乳がん（ＥＲ＋ＢＣ）ＰＤＸモデルにおいて評価した。腫瘍が１００～２００ｍｍ^３となると、投与を開始した。化合物１０１、ＱＤ（６ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口）；フルベストラント、ＳＣ（２．５ｍｇ／ｋｇ、毎週１回の投与、皮下注射）；パルボシクリブ、ＱＤ（５０ｍｐｋ、１日１回、経口）のいずれか、または化合物１０１（６ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口）とフルベストラント（２．５ｍｇ／ｋｇ、毎週１回、皮下注射）と組み合わせて、２８日間の経過にわたりマウスを処置し、その後に２１日間、観察した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式：ＴＧＩ＝（Ｖ_ｃ１－Ｖ_ｔ１）／（Ｖ_ｃ０－Ｖ_ｔ０）（式中、Ｖ_ｃ１およびＶ_ｔ１は、腫瘍抽出時における、対照および処置群の平均体積である一方、Ｖ_ｃ０およびＶ_ｔ０は、投与開始時における同じ群である）を使用して、投与の最後の日に計算した。

【0142】

パルボシクリブ抵抗性ＥＲ＋ＢＣ ＰＤＸ（ＳＴ１７９９）モデルでは、化合物１０１およびフルベストラントの組合せ物は、投与の停止後、最大で２１日間、腫瘍再成長の証拠なしに有意なＴＧＩ（８９％）を誘導し、観察された効果を単剤として投与した場合の化合物１０１（８３％）、フルベストラント（６０％）またはパルボシクリブ（２１％）と違いがあった。さらに、化合物１０１とフルベストラントとの組合せ物は、パルボシクリブ（palbociblib）およびフルベストラント（７５％）の標準治療（ＳＯＣ）組合せ物より優れていた。パルボシクリブおよびフルベストラント二重抵抗性ＥＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデル（ＳＴ９４１）では、単剤として投与した化合物１０１は、３３％のＴＧＩをもたらし、単剤としてのフルベストラントおよびパルボシクリブ、またはフルベストラントおよびパルボシクリブの組合せ物は活性を有さなかった。対照的に、化合物１０１およびフルベストラントの組合せ物は、大きなＴＧＩとなることを実証し（６８％；単剤としてのフルベストラントに対してｐ＜０．０００１）、フルベストラントに対する再感作があることを示唆している。
図２は、パルボシクリブ抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ１７９９からのＴＧＩ結果を例示しており、図３は、パルボシクリブおよびフルベストラント抵抗性ＨＲ＋ＢＣ ＰＤＸモデルＳＴ９４１からのＴＧＩ結果を例示している。本発明者らはまた、４つの追加のＰＤＸモデル；ＢＲ５０１０（ＴＮＢＣのモデル）、ＬＵ５１７８（小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のモデル）、ＯＶ１５３９８（高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）のモデル）およびＳＴ３９０（膵管腺癌（ＰＤＡＣ）のモデル）においてＴＧＩを観察した。ＴＮＢＣモデルでは、化合物１０１を、２１日間、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤまたは５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤにおいて、腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口投与した。ＳＣＬＣおよびＨＧＳＯＣモデルでは、化合物１０１を、２１日間、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで、腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口投与した。ＰＤＡＣモデルでは、化合物１０１を、６ｍｇ／ｋｇ ＱＤにおいて、腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口投与した。ＴＮＢＣ、ＳＣＬＣおよびＨＧＳＯＣモデルでは、処置期間の間、および処置を終えた後さらに２１日間、腫瘍体積を測定した。処置の終了時（２１日目）に観察した％ＴＧＩは、以下の通り計算した：１－［（ＥＯＴ時における平均ＴＶ化合物１０１－０日目における平均ＴＶ化合物１０１）／（ＥＯＴ時における平均ＴＶビヒクル－０日目における平均ＴＶビヒクル）］×１００。％退縮は以下の通り計算した：（ＥＯＴにおける平均ＴＶ化合物１０１）／（０日目における平均ＴＶ化合物１０１）×１００。同じ計算を研究の終了時（４２日目）に使用した。これらの結果が図４に示されている。これらの結果は、様々な腫瘍タイプにおいて、十分に耐容された用量において、退縮を含めた強い持続性のＴＧＩとなることを実証している。異種移植片組織における用量依存的な転写応答が、投与して４時間以内に観察され、２４時間、持続された。ＴＮＢＣ ＰＤＸモデルにおいて、同じ合計用量をＱＤまたはＢＩＤのどちらか一方で投与した場合、類似したＴＧＩが観察され、その効果は、ＡＵＣまたはＣ_ｍｉｎ推進性であることを示唆している。さらに、ＳＣＬＣにおいて（ＬＵ５１７８ ＰＤＸモデルにおいて）観察されたＴＧＩは、共有結合性ＣＤＫ７阻害剤を用いたこれまでの研究では観察されなかった（データは図示せず）。ＰＤＡＣのモデルに関すると、本発明者らは、化合物１０１は、ＭＴＤより十分に少ない用量において、試験期間（約２８日間）にわたり、１００％ＴＧＩを誘導することを見出した：腫瘍体積は、ビヒクル処置したマウスでは、２１日目に約１，２５０ｍｍ^３であったが、化合物１処置マウス（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、ＰＯ）では、わずか約２５０ｍｍ^３しかなかった。化合物１０１は、試験したＰＤＡＣ ＰＤＸ腫瘍では、ＭＴＤ用量未満において１００％ＴＧＩを実現することができたが、共有結合性ＣＤＫ７阻害剤は、そのＭＴＤにおいてわずか中程度のＴＧＩしか実現しなかった（４０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＷ、ＩＶ投与による。明確な体重減少（８．４％）および注射部位での壊死を伴った；データは図示せず）。

【0143】

当業者であれば、型通りの実験のみを使用して、本明細書に記載されている特定の実施形態に対する多くの等価物を理解するか、または突き止めることができる。本明細書において詳細に記載されている実施形態は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者であれば、以下の特許請求の範囲において定義されている、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、記載されている実施形態への様々な変更および改変を行うことができることを認識する。
（実施例１１）
様々な第２の薬剤と組み合わせた化合物１０１のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
ここに記載した研究において、ＨＲ＋乳がん（細胞系はＴ４７Ｄ；ＰＩＫ３ＣＡ ｐ．Ｈ１０４７Ｒ、ＭＣＦ７；ＰＩＫ３ＣＡ ｐ．Ｅ５４５Ｋ）、ＳＣＬＣ、（ＮＣＩ－Ｈ１０４８）およびＣＲＣ（細胞系ＲＫＯ；ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ、ＳＷ４８０；ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｖ）に由来するがん細胞系を、製造業者の推奨に基づいて優先される培地中で７０％の集密度まで成長させた。ＳＣＬＣ細胞系（ＮＣＩ－Ｈ１０４８）では、化合物１０１を、ＳＯＣ化学療法剤であるゲムシタビン（ＤＮＡ合成阻害剤）とカルボプラチン（ＤＮＡ損傷剤）と組み合わせて試験した。ＣＲＣ細胞系（ＲＫＯ；ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ）では、化合物１０１は、ＳＯＣ化学療法剤オキサリプラチン（ＤＮＡ損傷剤）と組み合わせて試験した。さらに、ＣＲＣでは、化合物１０１をＭＡＰＫ経路の変化を内包する２つのＣＲＣ細胞系；ＲＫＯ（ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ変異体）およびＳＷ４８０（ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｖ変異体）において、選択的ＭＡＰＫ経路阻害剤であるトラメチニブと組み合わせて試験した。化合物１０１をＨＲ＋ＭＣＦ－７細胞において、ＳＯＣ剤であるカペシタビン（代謝拮抗剤）と組み合わせて試験した。ＰＩＫ３ＣＡキナーゼにおいて活性変異を有するＨＲ＋細胞系ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄでは、化合物１０１をＰＩＫ３ＣＡ選択的阻害剤であるアルペリシブと組み合わせて試験した。
アッセイの当日に、細胞を持ち上げて、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ ＦＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して計数した。自動分注器（この場合、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ試薬分注器）を使用して、２０，０００～５０，０００細胞／ｍｌを含有する好ましい細胞培地５０μＬを黒色３８４ウェルＮｕｎｃプレート（Ｔｈｅｒｍｏ）に分配し、化合物の添加前に一晩、接着させた。ＨＰ Ｄ３００ｅデジタル式分注器（ＨＰ）を備えるＳｙｎｅｒｇｙ Ｐｌａｔｅフォーマットを使用して３８４ウェルのアッセイ用プレートに化合物アレイを分配した。化合物１０１および他のＴＥＳＴ剤をＤＭＳＯに溶解させて、一層正確な分注を可能にする保存溶液を作製した。しかし、溶解度および反応性のために、白金剤は、０．０３％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を添加した水に溶解させて、デジタルプリンタを用いる分注が可能であった。化合物を３８４ウェルプレートの各四分円に四連でプレート培養した。各四分円は、ＳＹ－１３６５およびカルボプラチンまたはオキサリプラチン（ＴＥＳＴ／試験剤）と組み合わせる試験用ウェル、および単剤用の列およびビヒクル用ウェルを含んだ。
左から右に、縦に化合物１０１を高濃度から低濃度（８列）までプレート培養し、様々な濃度のカルボプラチンまたはオキサリプラチン（ＴＥＳＴ）を上から下に（７列）相乗作用用のウェルでプレート培養した。濃度は、単剤の活性に基づいて、活性の全アイソボログラムに及ぶよう選択した。単剤は、２列で用量でプレート培養し、３番目の別の列をまさにＤＭＳＯ／ビヒクル処置ウェルにした。各細胞系用の個別のプレートに播種して、分化細胞分裂停止作用対細胞傷害作用を解析するため、「時間０」／「０日目」の細胞数を決定できるようにした。化合物を添加したその日に、時間０のプレートの生存率を決定して、細胞死滅作用からの成長阻害を特定した。化合物を添加した後、細胞プレートを３７℃のインキュベーター中、５日間、インキュベートした。製造業者のプロトコルに従い、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙにより提示された中央値効果の原理を利用してＣａｌｃｕＳｙｎでデータを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して可視化した。評価した重要なパラメーターは、併用指数および用量減量指数とした。

【0144】

本発明者らは、化合物１０１とＳＯＣ化学療法（ＳＣＬＣではゲムシタビンまたはカルボプラチン、ＣＲＣではオキサリプラチン、またはＨＲ＋乳がんではカペシタビン）との組合せ物は、いずれか一方の薬剤単独よりも優れていることを見出した。化合物１０１と標的薬剤であるトラメチニブ（ＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ変異体黒色腫およびＮＳＣＬＣを処置するために承認された選択的ＭＡＰＫ経路阻害剤）との組合せ物は、ＭＡＰＫ経路内に様々な変異を内包するＢＲＡＦ ｐ．Ｖ６００Ｅ変異体ＣＲＣおよびＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｖ変異体ＣＲＣにおいて有意な相乗作用があることを示している。化合物１０１と標的化薬剤アルペリシブ（ＰＩＫ３ＣＡ変異体ＨＲ＋ＢＣの処置に承認された選択的ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤）との組合せ物は、ＰＩＫ３ＣＡの２つの最も一般的な活性変異（ｐ．Ｅ５４５Ｋおよびｐ．Ｈ１０４７Ｒ）を呈するＨＲ＋細胞系の両方において有意な相乗作用を示した。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙにより提示された中央値効果の原理を利用するＣａｌｃｕＳｙｎを使用してすべての相乗作用を決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して可視化した。組合せ効果は、カルボプラチンまたはオキサリプラチンを添加した化合物１０１のＩＣ５０のシフトにより反映されるか、またはより少ない量のどちらか一方の単剤を用いて、抗増殖性効果が増大する。これは、図５のアイソボログラムにおいて可視化されており、この場合、斜線より下側の点は、相乗作用を反映している。
（実施例１２）
ＴＮＢＣ、ＨＧＳＯＣおよびＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおける化合物１０１に対する強力かつ持続的応答
本発明者らは、ＳＣＬＣ（ｎ＝５；ＬＵ５１８０、ＬＵ５１７８、ＬＵ５１９２、ＬＵ５１７３、ＬＵ５２１０）、ＴＮＢＣ（ｎ＝４；ＢＲ５０１０、ＢＲ１４５８、ＢＲ５３９９、ＢＲ１００１４）およびＨＧＳＯＣ（ｎ＝３；ＯＶ１５３９８、ＯＶ５３９２、ＯＶ１５６３１）を呈するＰＤＸを用いる様々な腫瘍兆候における１２の様々なＰＤＸモデル（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）においてＴＧＩを評価した。腫瘍が１５０～３００ｍｍ^３となると、投与を開始した。２１日間の経過にわたり、化合物１０１、ＱＤ（６または１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口）またはＢＩＤ（３または５ｍｇ／ｋｇ １日２回、経口）のいずれかでマウスを処置し、その後２１日間、観察した。ＴＧＩは、以下の式：ＴＧＩ＝（Ｖ_ｃ１－Ｖ_ｔ１）／（Ｖ_ｃ０－Ｖ_ｔ０）（式中、Ｖ_ｃ１およびＶ_ｔ１は、腫瘍抽出時における、対照および処置群の平均体積である一方、Ｖ_ｃ０およびＶ_ｔ０は、投与開始時における同じ群である）を使用して、投与の最後の日に計算した。
全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）を実施するため、本発明者らは、製造業者のプロトコルにより、ＤＮｅａｓｙ（登録商標）血液および組織キットを使用して継代の一致した腫瘍からＤＮＡを単離し、これをＡｇｉｌｅｎｔ’ｓ ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔＸＴ Ｈｕｍａｎ Ａｌｌ Ｅｘｏｎ Ｖ６キットを使用するＷＥＳを行うためにＷｕｘｉ Ａｐｔｅｃに送付した。試料は、約３００×の深さまで配列決定した。読取り値をトリミングして、Ｓｋｅｗｅｒ（ｖ０．２．１）によりアダプタ配列を除去した。次に、読取り値をマッピングし、Ｓｅｎｔｉｅｏｎツール：ＢＷＡ、ＤｅＤｕｐ、ＲｅａｌｉｇｎｅｒおよびＱｕａｌＣａｌ（ｖ２０１８０８．０３）を使用してさらに処理した。ＳｅｎｔｉｅｏｎのＨａｐｌｏｔｙｐｅｒツールを使用してバリアントを呼び出し、ＥｎｓｅｍｂｌのＶａｒｉａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（ＶＥＰ、ｒｅｌｅａｓｅ＿９６．２）を使用して最初の注釈を行った。ＦＡＴＨＭＭ－ＭＬＫも使用して、バリアント効果に注釈を付けた。以下の要件を満たしたバリアントを試料の特徴付けに含ませた：（１）バリアントは、タンパク質をコードする遺伝子に局在する；（２）バリアントは、タンパク質配列に影響を及ぼすか、またはフレームシフトをもたらす；（３）ミスセンス変異は、ＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎまたはＦＡＴＨＭＭ－ＭＬＫ（≧０．７５）によって損傷を受けるとして分類される；（４）バリアントアレル頻度は≧１０％である。ＣＮＶｋｉｔ（ｖ０．９．１）を使用して、捕捉領域全体にわたるコピー数（ＣＮ）多型を呼び出し、その捕捉領域全体の平均ＣＮを使用することによって個々の遺伝子に対するＣＮを計算した。モデルＬＵ５２１０に関しては、変異／ＣＮＶデータは、ＰＤＸ供給業者（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）により提供されたＷＥＳデータから入手可能になった。

【0145】

これらの用量では、化合物１０１は、すべてのモデルにおいて、２１日間の投与期間の終了時に、少なくとも５０％のＴＧＩを誘導した。モデルのサブセット（５８％、７／１２）では、化合物１０１の応答は強力であり（＞９５％ＴＧＩまたは退縮）、かつ持続し、処置の中止後２１日間、腫瘍が再成長した証拠はなかった（図６を参照されたい）。化合物１０１は十分に耐容され、試験した１日１回の用量のすべてにおいて体重減少の証拠はなく、ＭＴＤは、腫瘍を有するマウスにおいて、１日１回の１０ｍｇ／ｋｇより上であることを示した。強力かつ持続的応答が、試験した各症状において観察された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7】

【配列表】

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【国際調査報告】