特表 2022-508128 タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物およびそれを含む薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(54)【発明の名称】タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物およびそれを含む薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20220112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220112BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20220112BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20220112BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220112BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20220112BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61P43/00 111

A61P37/06

A61P35/00

A61P25/00

A61P3/00

A61P31/00

A61K31/4439

C07D401/14

C07D417/14

C07D405/14

A61K31/497

A61K31/496

A61K31/444

C07D409/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021526602

(86)(22)【出願日】2019-11-14

(85)【翻訳文提出日】2021-05-14

(86)【国際出願番号】 KR2019015516

(87)【国際公開番号】W WO2020101382

(87)【国際公開日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】10-2018-0140578

(32)【優先日】2018-11-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514311689

【氏名又は名称】エイチケー イノ．エヌ コーポレーション

【住所又は居所原語表記】６Ｆ，７Ｆ，８Ｆ，１００，Ｅｕｌｊｉ－ｒｏ，Ｊｕｎｇ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ ０４５５１ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】特許業務法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ソンチャン

(72)【発明者】

【氏名】キ，ソヨン

(72)【発明者】

【氏名】シム，イリ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC12

4C063CC22

4C063CC62

4C063DD06

4C063DD12

4C063DD78

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC36

4C086BC37

4C086BC48

4C086BC50

4C086BC82

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZB08

4C086ZB26

4C086ZB32

4C086ZC20

4C086ZC21

(57)【要約】

本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性を示す新規な化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明に係る化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩はタンパク質キナーゼ阻害活性を示すことによって、癌、自己免疫疾患、神経疾患、代謝疾患および感染などのタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療に効果的である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＸはＣ－Ａ_１またはＮであり、
ＹはＣ－Ａ_２またはＮ－Ａ_４であり、
ＺはＣ－Ａ_３またはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合またはＹおよびＺの結合のうち少なくとも一つは二重結合であり、およびＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１またはＡ_４は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_１～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２または３であり；
Ｂ_１は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－または単結合であり；
Ｂ_２はＣ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂ_３はＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｄ_１は－ＮＲ_３－であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または単結合であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化2】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、シアノまたはハロゲンで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６チオアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである。

【請求項2】

前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１－１、１－２および１－３で表される化合物のうちいずれか一つである、請求項１に記載の前記化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

【化3】

【化4】

【化5】

前記式において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ_２～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、ア
リールまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２または３であり；
Ｂ_１は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－または単結合であり；
Ｂ_２はＣ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂ_３はＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｄ_１は－ＮＲ_３－であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または単結合であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化6】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、シアノまたはハロゲンで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６チオアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである。

【請求項3】

前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物である、請求項１に記載の前記化学式1で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩
：

【化7】

前記化学式２において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＸはＣ－Ａ_１またはＮであり、
ＹはＣ－Ａ_２またはＮ－Ａ_４であり、
ＺはＣ－Ａ_３またはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合またはＹおよびＺの結合のうち少なくとも一つは二重結合であり、およびＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１またはＡ_４は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_１～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０または１であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または単結合であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化8】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、シアノまたはハロゲンで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６チオアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである。

【請求項4】

Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルコキシであり；
ＸはＣ－Ａ_１またはＮであり、
ＹはＣ－Ａ_２またはＮ－Ａ_４であり、
ＺはＣ－Ａ_３またはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合またはＹおよびＺの結合のうち少なくとも一つは二重結合であり、およびＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１またはＡ_４は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_１～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０または１であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化9】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは４－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シアノアルキルまたはシアノで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである、請求項１に記載の前記化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ_１はＨであり；
ＸはＮであり；
ＹはＣ－Ａ_２であり；
ＺはＣ－Ａ_３であり；
ＹおよびＺの結合は二重結合であり；
Ａ_２およびＡ_３は各々独立してＨであり；
Ｒ_２はＨであり；
ｎおよびｍは各々独立して０であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化10】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはアリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６シアノアルキルまたはシアノで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨまたはＣ_１－６アルキルである、 請求項４に記載の
前記化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルコキシであり；
ＸはＣ－Ａ_１であり；
ＹはＣ－Ａ_２であり；
ＺはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合が二重結合であり、ここで、ＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１は何でもなく；
Ａ_２およびＡ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
ｎおよびｍは各々独立して０または１であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化11】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキルまたはシアノで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルである、 請求項４に記載の前記化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学
的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ_１はＨであり；
ＸはＣ－Ａ_１であり；
ＹはＮ－Ａ_４であり；
ＺはＮ－Ａ_５であり；
ＸおよびＹの結合は二重結合であり；
Ａ_１、Ａ_４およびＡ_５は各々独立してＨであり；
Ｒ_２はＨであり；
ｎおよびｍは各々独立して０であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は単結合であり；
Ｄ_４はＣ_１－６アルケニルであり、ここで、Ｃ_１－６アルケニルの一つ以上のＨはシアノで置換されてもよく；および
Ｒ_３はＨである、 請求項４に記載の前記化学式１で表される化合物、その立体異性体
またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

下記化合物からなる群より選択されたいずれか一つである、 請求項１に記載の前記化
学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【請求項9】

請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物。

【請求項10】

前記薬学的組成物は、タンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療用である、請求項９に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記タンパク質キナーゼ－関連疾患は、癌、自己免疫疾患、神経疾患、代謝疾患および感染からなる群より選択されたものである、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

タンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の使
用。

【請求項13】

請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を対象体に投与するステップを含むタンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療方法。

【請求項14】

請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩のタンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、リン酸化酵素であるタンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、それと関連した疾患の予防または治療に有用に使用できるタンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物、それを含む薬学的組成物およびその医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼは、他のタンパク質をリン酸化してタンパク質の活性、位置および機能を調節して様々な細胞内過程を制御する酵素である。このようなタンパク質キナーゼの制御機能異常は、癌、自己免疫疾患、神経疾患、代謝疾患または感染などの疾病メカニズムと密接な関わりがある。

【0003】

ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ、ＪＡＫ）は、サイトカインのシグナル伝達体系において核心的な役割をするキナーゼであって、造血作用（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ）、自然免疫、獲得免疫において重要な役割をするため、癌、自己免疫疾患、神経疾患、代謝疾患または感染などを治療する疾病治療剤として重要なターゲット（Ｔａｒｇｅｔ）である。

【0004】

ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ、ヤヌスキナーゼ）は、約１１５０個のアミノ酸からなる分子量１２０～１３０ＫＤａ程度のタンパク質であって、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の４種類に区分される。ヤヌスキナーゼは炎症性サイトカインの細胞内受容体に位置し、炎症性サイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＩＦＮ－ａ、ＩＦＮ－ｂ、ＩＦＮ－ｇなど）が受容体と結合し、リン酸化後、ＳＴＡＴ分子との作用を通じて炎症性サイトカインのシグナルを細胞内に伝達する。このような様々な炎症性サイトカインを通じたシグナル伝達の過度な活性化は身体の免疫体系が人体を攻撃する結果をもたらし、このような結果として自己免疫疾患が発生する。

【0005】

したがって、自己免疫疾患において、このような炎症性サイトカインの受容体キナーゼを阻害する薬物の開発を通じて、既存の治療剤より改善された治療効果を確認できると期待される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性を示す新規な化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することを目的とする。
また、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することを目的とする。

【0007】

また、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の治療または予防のための薬学的組成物を提供することを目的とする。

【0008】

また、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を対象体に投与するステップを含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療方法を提供する。

【0009】

また、本発明は、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。

【0010】

また、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩のタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療用途を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

タンパク質キナーゼ阻害剤化合物およびその製造方法
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

【0012】

前記化学式１において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＸはＣ－Ａ_１または－Ｎ－であり、
ＹはＣ－Ａ_２またはＮ－Ａ_４であり、
ＺはＣ－Ａ_３またはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合またはＹおよびＺの結合のうち少なくとも一つは二重結合であり、ＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１またはＡ_４は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_１～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２または３であり；
Ｂ_１は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－または単結合であり
；
Ｂ_２はＣ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂ_３はＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｄ_１は－ＮＲ_３－であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または単結合であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化2】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、シアノまたはハロゲンで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６チオアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであってもよい。

【0013】

本発明の一具体例によれば、
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１－１、１－２および１－３で表される化合物のうちいずれか一つである。

【化3】

【化4】

【化5】

【0014】

前記式において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ_２～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２または３であり；
Ｂ_１は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－または単結合であり；
Ｂ_２はＣ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂ_３はＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｄ_１は－ＮＲ_３－であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または単結合であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化6】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６
シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、シアノまたはハロゲンで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６チオアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであってもよい。

【0015】

本発明の一具体例によれば、
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。

【化7】

【0016】

前記化学式２において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＸはＣ－Ａ_１またはＮであり、
ＹはＣ－Ａ_２またはＮ－Ａ_４であり、
ＺはＣ－Ａ_３またはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合またはＹおよびＺの結合のうち少なくとも一つは二重結合であり、およびＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１またはＡ_４は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_１～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０または１であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－または単結合であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化8】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、シアノまたはハロゲンで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_１－６チオアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであってもよい。

【0017】

本発明の他の具体例によれば、
前記化学式１において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルコキシであり；
ＸはＣ－Ａ_１またはＮであり、
ＹはＣ－Ａ_２またはＮ－Ａ_４であり、
ＺはＣ－Ａ_３またはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合またはＹおよびＺの結合のうち少なくとも一つは二重結合であり、ＸおよびＹが二重結合である場合、Ａ_１またはＡ_４は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_１～Ａ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｍは各々独立して０または１であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化9】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；

【0018】

ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは４－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シアノアルキルまたはシアノで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであってもよい。

【0019】

本発明の他の具体例によれば、
前記化学式１において、
Ｒ_１はＨであり；
ＸはＮであり；
ＹはＣ－Ａ_２であり；
ＺはＣ－Ａ_３であり；
ＹおよびＺの結合は二重結合であり；
Ａ_２およびＡ_３は各々独立してＨであり；
Ｒ_２はＨであり；
ｎおよびｍは各々独立して０であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化10】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはアリール、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－
６シアノアルキルまたはシアノで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであってもよい。
本発明の他の具体例によれば、
前記化学式１において、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルコキシであり；
ＸはＣ－Ａ_１であり；
ＹはＣ－Ａ_２であり；
ＺはＮ－Ａ_５であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも一つはＮを含み；
ＸおよびＹの結合が二重結合であり、およびＸおよびＹの結合が二重結合である場合、Ａ_１は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ａ_２およびＡ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－Ｃ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_２はＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
ｎおよびｍは各々独立して０または１であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は－ＮＲ_３－、

【化11】

または単結合であり；
Ｄ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６シアノアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５－６員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニルまたはＣ_１－６シアノアルキルの一つ以上のＨはＣ_３－７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシアノで置換されてもよく、
Ｃ_３－７シクロアルキルまたは５－６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキルまたはシアノで置換されてもよく、および
アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
Ｒ_３およびＲ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであってもよい。

【0020】

本発明の他の具体例によれば、
前記化学式１において、
Ｒ_１はＨであり；
ＸはＣ－Ａ_１であり；
ＹはＮ－Ａ_４であり；
ＺはＮ－Ａ_５であり；
ＸおよびＹの結合は二重結合であり；
Ａ_１、Ａ_４およびＡ_５は各々独立してＨであり；
Ｒ_２はＨであり；
ｎおよびｍは各々独立して０であり；
Ｄ_２は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｄ_３は単結合であり；
Ｄ_４はＣ_１－６アルケニルであり、ここで、Ｃ_１－６アルケニルの一つ以上のＨはシアノで置換されてもよく；および
Ｒ_３はＨであってもよい。

【0021】

本明細書を通じて化学式１および化学式２の化合物を定義するにおいては、次のように定義された概念が用いられる。下記の定義は、特に指示しない限り、本明細書の全体にわたって個別的にまたはより大きい群の一部として用いられる用語にも適用される。

【0022】

用語「アルキル」は単独でまたは「ヘテロアルキル」のように組み合わせて用いられる場合に各々直鎖、側鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味し、各炭素原子は一つ以上のシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、カルボニル、スルホニル、シアニルなどで任意に置換されてもよい。

【0023】

用語「アルコキシ」は－Ｏ－アルキルを言い、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。

【0024】

用語「ヘテロアルキル」はＮ、Ｏ、Ｓの中から選択されたヘテロ原子を一つ以上含むアルキルを意味する。

【0025】

用語「アリール」はフェニル、ナフチルなどを含む芳香族グループを意味し、一つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、スルホニル、シアニルなどで任意に置換されてもよい。

【0026】

用語「ヘテロアリール」はＮ、ＯおよびＳから選択される一つ以上の、例えば１～４、または一部の実現例においては１～３のヘテロ原子を含む、残りの環原子は炭素である５－～７－員芳香族、単環式環；Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上の、例えば１～４、または一部の実現例においては１～３のヘテロ原子を含む、残りの環原子は炭素であり、少なくとも一つの環は芳香族であり、少なくとも一つのヘテロ原子は芳香族環に存在する８－～１２－員二環式環；およびＮ、ＯおよびＳから選択される一つ以上の、例えば１～４、または一部の実現例においては１～３のヘテロ原子を含む、残りの環原子は炭素であり、少なくとも一つの環は芳香族であり、少なくとも一つのヘテロ原子は芳香族環に存在する１１－～１４－員三環式環を示す。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリル、チオフェニル、ピリダジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルおよび５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンを含むが、これらに限定されるものではない。

【0027】

用語「ヘテロシクロアルキル」はＮ、Ｏ、Ｓの中から選択された１～４個のヘテロ原子を含み、任意にベンゾまたはシクロアルキルと融合できる、飽和または部分的に飽和または芳香族の形態を示す。適切なヘテロシクロアルキルとしては例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラニルなどを含むことができ、これらに限定されるものではない。

【0028】

用語「ハロ（ゲン）」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される置換体を意味する。

【0029】

また、前記化学式１、化学式１－１～１－３、および化学式２において、ｎは置換される置換基の数を意味し、ｎが０である場合、全て水素原子が置換されたものを意味する。

【0030】

また、本発明において、１個の水素が除外された１価置換体が何でもないということは「存在しないこと」を意味し、２個の水素が除外された２価置換体が何でもないということは「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ））」を意味する。

【0031】

この他に、本明細書で用いられた用語と略語は、特に定義しない限り、その本来の意味を有する。

【0032】

本発明において、前記化学式１で表される化合物の代表的な例は次の通りである。

【0033】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0034】

一方、本発明に係る化合物は不斉炭素を有してもよく、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体混合物および個々の部分立体異性体として存在してもよく、これらの全ての異性体および混合物は本発明の範囲に含まれる。すなわち、化学式１の構造に不斉炭素が含まれる場合には、方向が別に記載されていない限り、全ての立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）が含まれるものとして理解しなければならない。

【0035】

以下では本発明の理解を助けるために化学式１の一実施例である化学式２で表される化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明するが、本発明が属する技術分野における通常の知識を有した者であれば、化学式１または２の構造に基づいて様々な方法により化学式１または２の化合物を製造することができ、このような方法はいずれも本発明の範疇に含まれるものとして解釈しなければならない。すなわち、本明細書に記載されている
か、または先行技術に開示された様々な合成法を任意に組み合わせて本発明に係る化合物を製造することができ、これは本発明の範囲内に属するものとして理解しなければならない。下記反応式において、特に表さない限り、全ての置換基は上記で定義した通りである。

【0036】

本発明の化合物で用いられる酸、塩基および反応溶媒は、本分野で一般的に用いられるものを制限なしに用いることができる。例えば、酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、アジピン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸を用いることができ、塩基としてはＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ４、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳなどを用いることができ、反応溶媒としてはＤＣＭ、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈｅｘａｎｅ、ＥｔＯＡＣ、Ｅｔｈｅｒ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｏｌｕｅｎｅ、ｘｙｌｅｎｅなどまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。

【0037】

一具体例において、本発明に係る前記化学式２の化合物の合成方法は、下記反応式１に例示される。

【化12】

【0038】

前記反応式１において、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ、Ｚは化学式２で定義した通りであり｛ここで、Ｒ_１はｍ個置換されてもよく、Ｒ_２はｎ個置換されてもよく、ｍおよびｎは化学式２で定義した通りである｝、
ＡはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどを含むハロゲン原子を意味し、
Ｄは化学式２で定義したＤ_２－Ｄ_３－Ｄ_４を導入するための類似体またはＤ_２－Ｄ_３－Ｄ_４そのものである。
前記反応式１において、Ｓｔｅｐ１は、化合物（ＩＶ）とＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）を反応させて前記化合物（Ｖ）を製造するステップである。
前記反応式１において、Ｓｔｅｐ２は、化合物（Ｖ）にビス（ピナコラート）ジボロンを通じて化合物（ＶＩ）を製造するステップである。
前記反応式１において、Ｓｔｅｐ３は、化合物（ＶＩ）のＮＯ_２基をＮＨ_２基に還元させて化合物（ＶＩＩ）を製造するステップである。

【0039】

前記反応式１において、Ｓｔｅｐ４は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応を通じて化合物（ＶＩＩＩ）を製造するステップである。

【0040】

前記反応式１において、Ｓｔｅｐ５は、化合物（ＶＩＩＩ）から誘導体を導入した化合物（ＩＸ）を製造するステップである。

【0041】

前記反応式１において、化合物（ＩＩＩ）は下記反応式１－１の方法を通じて合成される。

【0042】

【化13】

【0043】

前記反応式１－１は、前記化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する。

【0044】

前記反応式１の方法の他に反応式２を通じて合成することもできる。

【0045】

一実施例において、本発明に係る前記化学式２の化合物の合成方法は、下記反応式２に例示される。

【0046】

【化14】

【0047】

前記反応式２において、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ、Ｚは化学式２で定義した通りであり、ここで、Ｒ_１はｍ個置換されてもよく、Ｒ_２はｎ個置換されてもよく、ｍおよびｎは化学式２で定義した通りである；
ＡはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどを含むハロゲン原子を意味し；および
Ｄは化学式２で定義したＤ_２－Ｄ_３－Ｄ_４を導入するための類似体またはＤ_２－Ｄ_３－Ｄ_４そのものである。

【0048】

前記反応式２において、Ｓｔeｐ１は、化合物（ＩＶ’）と化合物（ＩＩＩ）のＳ_ＮＡ
ｒ反応を通じて化合物（Ｖ’）を製造するステップである。

【0049】

前記反応式２において、Ｓｔｅｐ２は、化合物（Ｖ’）のＮＯ_２基をＮＨ_２基に還元させて化合物（ＶＩ’）を製造するステップである。

【0050】

前記反応式２において、Ｓｔｅｐ３は、化合物（ＶＩＩ’）から誘導体を導入した化合物（ＶＩＩＩ’）を製造するステップである。

【0051】

前記反応式１～２において、化合物（ＩＶ）（Ｘ＝ＣＨの場合）を出発物質として用いる場合には反応式１に進行することが好ましく、化合物（ＩＶ’）（Ｘ＝ＮＨの場合）を出発物質として用いる場合には反応式２に進行することが好ましい。

【0052】

前記反応式１、反応式１－１または反応式２において、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）は、通常、購入可能であるかまたは合成可能である。

【0053】

本発明の化学式１の化合物は、前記反応式１および２の生成物から結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィなどのような様々な方法により分離または精製される。このように、本発明の化合物、その製造のための開始物、中間体などは様々な方法により合成することができ、このような方法は化学式１の化合物の製造と関連して本発明の範疇に含まれるものとして解釈しなければならない。

【0054】

化学式1 化合物を含む組成物、その用途
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンパク質キナーゼ関連疾患の治療または予防用の薬学的組成物、およびその用途を提供する。

【0055】

【化15】

【0056】

前記化学式１は上記で定義した通りである。

【0057】

本発明において、用語「予防」とは、本発明に係る薬学的組成物の投与によりタンパク質キナーゼ関連疾患を阻害させるかまたは発病を遅延させる全ての行為を意味する。

【0058】

本発明において、用語「治療」とは、本発明に係る薬学的組成物の投与によりタンパク質キナーゼ関連疾患に対する症状が好転するかまたは有益に変更される全ての行為を意味する。

【0059】

本発明の化学式１の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼ阻害活性を示すことによって、タンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療に顕著な効果を示す。

【0060】

本発明において、前記タンパク質キナーゼはヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ、ＪＡＫ）であってもよいが、これに制限されるものではない。

【0061】

本発明において、前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、ループス、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患などの自己免疫疾患、神経疾患、代謝疾患または感染を含む。

【0062】

本発明において、薬学的に許容される塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、スズ酸および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリ
コール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩によって、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。本発明における好ましい塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、臭素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、酒石酸を含む。

【0063】

本発明の薬学的組成物は、投与のために前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に、薬学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製造することができ、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化することができる。

【0064】

本発明の組成物は、目的とする方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。本発明の化学式１で表される化合物の１日投与量は約０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回～数回に分けて投与することができる。

【0065】

本発明の前記薬学的組成物は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に、同一または類似した薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。

【0066】

本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を対象体に投与するステップを含むタンパク質キナーゼ－関連疾患を予防または治療する方法を提供する。

【0067】

本発明で用いられる「対象体」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味し、「投与」とは、任意の適切な方法により患者に所定の物質を提供することを意味する。

【0068】

本発明で用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療に有効な、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩の量を示す。

【0069】

本発明のタンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、兆候の発現前に疾病そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害するかまたは避けることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病また
は状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量用法は、このような因子を当然考慮する、本分野の通常の知識を有した者によって容易に選択できる。また、本発明のタンパク質キナーゼ－関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩と共に、疾患の治療に役立つ追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加の活性製剤は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩と共にシナジー効果または補助的効果を示すことができる。

【0070】

薬剤を製造するための前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤に製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。

【0071】

本発明の用途、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。

【発明の効果】

【0072】

本発明の化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼ阻害活性があるため、タンパク質キナーゼ関連疾患に対する予防または治療効果が顕著に優れる。

【発明を実施するための形態】

【0073】

以下では、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。但し、下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記の実施例によって本発明が限定されるものではない。本発明の化合物を製造する時、反応順序は適切に変更することができる。つまり、任意の反応ステップを先に行うかまたは任意の置換基変化を挿入してもよく、必要に応じて例示した試薬以外の任意の試薬を用いてもよい。

【0074】

本発明の化合物を合成するための出発物質の様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販中の場合には供給先から購入して用いることができる。試薬供給先としてはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｄａｅ－Ｊｕｎｇなどの会社が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の方式に規定される場合を除いては、市販中の全ての物質はさらに精製することなく使用した。

【0075】

先ず、以下の実施例において、合成に用いられる化合物を下記製造例の通りに製造した。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者により適切に修正、変更できるものである。

【0076】

実施例１：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化16】

【0077】

［ステップ１］ Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化17】

【0078】

４－ブロモピリジン－２－アミン（２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ピリジン（１．８ｍｌ）とシクロプロパンカルボニルクロライド（１．２ｍｌ、１３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、同一温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成された固体を濾過し減圧乾燥して表題化合物（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を得た。

【0079】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９９ － １１．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４２ （ｍ，
１ Ｈ）， １．９４ － ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ＝６．０４ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４１， ２４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0080】

［ステップ２］ ７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（７－ｎｉｔｒｏ－１－ｔｏｓｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ）の合成

【化18】

【0081】

７－ニトロ－１Ｈ－インドール（２０ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（３．２ｇ、１３５．６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した後、塩化トシル（２６ｇ、１３５．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して２時間攪拌した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、水（３００ｍｌ、２回）で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、フィルタした濾液を減圧蒸留した。減圧蒸留した濾液にエチルエーテルを加え、生成された固体を濾過し減圧乾燥して表題化合物（２１ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を得た。

【0082】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．４２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0083】

［ステップ３］ ３－ブロモ－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（３－ｂｒｏｍｏ－７－ｎｉｔｒｏ－１－ｔｏｓｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ）の合成

【化19】

【0084】

７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（２１ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６６４ｍｌ）に溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４ｇ、１３２．７８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間加温した。室温に冷却し、生成された固体を濾過し減圧乾燥して表題化合物（２４．９ｇ、６３ｍｍｏｌ）を得た。

【0085】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４４ － ８．５１
（ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５， ３９７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0086】

［ステップ４］ ７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（７－ｎｉｔｒｏ－３－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）－１－ｔｏｓｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ）の合成

【化20】

【0087】

３－ブロモ－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール（２４．９ｇ、６３ｍｍｏｌ）にジピナコールボラン（３２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウ
ム（１２ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６３０ｍｌ）に加え、１００℃で２時間加温した。室温に冷却し、減圧蒸留した後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、蒸留水（３００ｍｌ、２回）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、フィルタした濾液を減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィで分離して表題化合物（１６．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を得た。

【0088】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0089】

［ステップ５］ ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－７－アミン（３－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）－１－ｔｏｓｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ）の合成

【化21】

【0090】

７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール（１６．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をエタノール／蒸留水（２／１、３３０ｍｌ）に溶かし、鉄（６．４ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で３時間加温した。室温に冷却し、メタノールを加えた後、鉄を濾過して除去する。濾液を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィで分離して表題化合物（７．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を得た。

【0091】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ － ７．８３
（ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ） ， ２．３１
－ ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ） １．３０ （ｓ， １２Ｈ） １．１４ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0092】

［ステップ６］ Ｎ－（４－（７－アミノ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－ａｍｉｎｏ－１－ｔｏｓｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化22】

【0093】

３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－７－アミン（７．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／蒸留水＝２：１溶液に溶解させ、製造例１で得られたＮ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．１ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．７ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で１時間攪拌した。反応が完了すれば、前記混合物を室温で冷却させ、水を添加し、エチルアセテートで抽出した。抽出した溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物はカラムクロマトグラフィで分離して表題化合物（５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0094】

［ステップ７］ Ｎ－（４－（７－アミノ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－ａｍｉｎｏ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化23】

【0095】

Ｎ－（４－（７－アミノ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１／１、１００ｍｌ）に入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、３０～４０で３時間攪拌した。反応が完了すれば、前記混合物を室温に冷却させ、攪拌しながら飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層はジクロロメタンで抽出し減圧濃縮して、残留物はカラムクロマトグラフィで分離して表題化合物（２．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を得た。

【0096】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２
（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．３， ５．３ Ｈｚ）， ７．２２ （
ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．８８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．９－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0097】

［ステップ８］ Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化24】

【0098】

２－シアノ－３－メチルブタ－２－エン酸１．５当量、ＨＡＴＵ １．５当量、ＤＩＰＥＡ ２当量、そして合成されたＮ－（４－（７－アミノ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ）をジクロロメタン溶液に入れ、室温で攪拌した。反応が完了した後、前記混合物にＨ_２Ｏを添加し、ジクロロメタンで抽出して、有機層を分離した。混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィで分離し、生成物としてＮ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。

【0099】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １０．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ），
２．１８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０－２．０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0100】

実施例２～４１
以下、実施例２～４１では実施例１と同様の方法により製造するが、反応式１および製造しようとする化合物の構造を考慮して適切な反応物を用いて製造した。

【0101】

実施例２：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３，５－ジフルオロベンズアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－３，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の合成

【化25】

【0102】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５－７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0103】

実施例３：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化26】

【0104】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１－８．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５－７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９－７．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．２－１．３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１－１．２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0105】

実施例４：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－フルオロイソニコチンアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の
合成

【化27】

【0106】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．５－１０．６ （ｍ，
１Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０－８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）， ７．３６ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0107】

実施例５：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３，５－ジメチルベンズアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄ）の合成

【化28】

【0108】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．０－１１．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１－８．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５－７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， １０Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ０．７－０．７ （ｍ， １Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0109】

実施例６：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－チアゾール－５－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－
１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化29】

【0110】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．８２
（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３－７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ２．３３（ｍ， １Ｈ）， ０．６－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0111】

実施例７：Ｎ－（４－（７－ブチルアミド－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－ｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化30】

【0112】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．２－１１．３ （ｍ， １Ｈ）， １０．６－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， ９．６－９．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４－２．４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．６－１．８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0113】

実施例８：Ｎ－（４－（７－（２－シアノアセトアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
の合成

【化31】

【0114】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ １１．２９ － １１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．７１ － １０．８０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０８ － １０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．８６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．４７
（ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0115】

実施例９：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化32】

【0116】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ １１．１４ － １１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ），
１．９５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0117】

実施例１０：Ｎ－（４－（７－（２－シアノアセトアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化33】

【0118】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．１－１０．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５
（ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２－７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0119】

実施例１１：４－シアノ－Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（４－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化34】

【0120】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．３－１１．４ （ｍ， １Ｈ）， １１．３－１１．３ （ｍ， １Ｈ）， １０．８－１０．８ （ｍ，
１Ｈ）， １０．１－１０．２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８－
７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ）， ４．０－４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２－２．３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0121】

実施例１２：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化35】

ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0122】

実施例１３：Ｎ－（４－（７－（２－（１－シアノシクロプロピル）アセトアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－（１－ｃｙａｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化36】

【0123】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５
（ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．７２ （
ｓ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．２－１．２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0124】

実施例１４：Ｎ－（４－（７－（２－シアノプロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化37】

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ），
７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．１－７．２
（ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．６２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0126】

実施例１５：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化38】

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ７．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ
ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１－２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0128】

実施例１６：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化39】

【0129】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ），
７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５－２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．７－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0130】

実施例１７：Ｎ－（４－（７－（２，３－ジメチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化40】

【0131】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．３－１１．３ （ｍ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７－９．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６－７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0132】

実施例１８：Ｎ－（４－（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化41】

【0133】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４－１１．４ （ｍ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７－９．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７－２．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４－２．４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３－２．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ），
１．２－１．３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0134】

実施例１９：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化42】

【0135】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１２ － １１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５２ － １０．７１ （ｍ， １Ｈ）， １０．２９
（ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0136】

実施例２０：Ｎ－（４－（７－（２－シアノアセトアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化43】

【0137】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１１ － １１．２６ （ｍ， １ Ｈ）， １０．５０ － １０．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １０．０５ － １０．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５１ － ８．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．５７ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．１９ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ － ７．１６
（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ），
２．０９ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７９ － ０．９０ （ｍ， ４
Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0138】

実施例２１：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化44】

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．８－１０．９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８－８．９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２－７．３ （ｍ， １Ｈ），
７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0140】

実施例２２：（Ｅ）－Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－フェニルアクリルアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（（Ｅ）－Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｐｈｅｎｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化45】

【0141】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．４－１０．５ （ｍ，
１Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０－８．１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７， ８．２ Ｈｚ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５－３．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０－３．２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0142】

実施例２３：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化46】

【0143】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．７－１１．８ （ｍ， １Ｈ）， １１．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７－７．８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１９．４ Ｈｚ）， ６．９９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ６．２－６．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0144】

実施例２４：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－メチルニコチンアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化47】

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８－８．９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５－７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， ２Ｈ），
７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４－３．４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0146】

実施例２５：（Ｅ）－Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－（チオフェン－２－イル）アクリルアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（（Ｅ）－Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化48】

【0147】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１９．２ Ｈｚ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１－８．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ
ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１９．０ Ｈｚ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0148】

実施例２６：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１
－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化49】

【0149】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ －
１．２６ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．７８ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0150】

実施例２７：４－シアノ－Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンズアミド（４－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の合成

【化50】

【0151】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．９ （ｍ， １Ｈ）， １０．４－１０．５ （ｍ，
１Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．０７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ７．８－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0152】

実施例２８：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－６－メチルニコチンアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化51】

【0153】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０－９．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．８－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0154】

実施例２９：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－６－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化52】

【0155】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０－９．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０－８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２－７．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0156】

実施例３０：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－５，６－ジフルオロニコチンアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化53】

【0157】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ７．８－７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0158】

実施例３１：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－５－フルオロニコチンアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－５－ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化54】

【0159】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １０．８－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８－８．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６－８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６－８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ，
１Ｈ）， ８．０－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２－７．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ，
４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0160】

実施例３２：６－クロロ－Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）ニコチンアミド（６－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化55】

【0161】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．６１－８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．１
Ｈｚ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｂｒ ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0162】

実施例３３：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化56】

【0163】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．０－１０．１ （ｍ，
１Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ７．９－８．０ （ｍ， １Ｈ），
７．８－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７
．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｓ，
１Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ０．８－０．９
（ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0164】

実施例３４：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化57】

【0165】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．３－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １０．８－１１．０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２．１， ７．２ Ｈｚ）， ８．２６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ）， ７．９－８．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ，
３Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0166】

実施例３５：２－シアノ－Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）イソニコチンアミド（２－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化58】

【0167】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．６ （ｍ， １Ｈ）， １０．８－１０．８ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．７ （ｍ，
１Ｈ）， ９．０－９．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６－８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０－８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９－７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0168】

実施例３６：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－４－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化59】

【0169】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １１．４－１１．５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７－１０．８ （ｍ，
１Ｈ）， ９．５－９．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７－７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０－７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８－６．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ０．８５ （ｂｒ ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0170】

実施例３７：３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－Ｎ－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）－７－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化60】

【0171】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２－８．３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７
Ｈｚ）， ３．８－４．０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0172】

実施例３８：Ｎ－（３－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）１Ｈ－インドール－７－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｎ－（３－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の合成

【化61】

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２
（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．３， ５．３ Ｈｚ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．８８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．９－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８－０．９ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0174】

実施例３９：Ｎ－（４－（７－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）
－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化62】

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２１ － １１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １０．７１ － １０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ），
７．２３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0176】

実施例４０：Ｎ－（４－（４－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化63】

【0177】

［ステップ１］ Ｎ－（４－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃ
ａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化64】

【0178】

２－アミノ－４－フルオロピリジン（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、ピリジン（１０．５ｍＬ）とシクロプロパンカルボニルクロライド（４．９ｍｌ、５３．５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した後、同一温度で２時間攪拌した。反応混合物を水に加え、生成された固体を濾過し減圧乾燥して表題化合物（５．６７ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）を得た（７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８１ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0179】

［ステップ２］ Ｎ－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－ｎｉｔｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化65】

【0180】

４－ニトロ－１Ｈ－インドール（４．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨ ６０％ ｉｎ ｏｉｌ（１．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。０．５時間攪拌した後、Ｎ－（４－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を攪拌した。反応が完了すれば、前記混合物を室温で攪拌しながら、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層はジクロロメタンで抽出し減圧濃縮して、残留物はカラムクロマトグラフィで分離して表題化合物を得た。

【0181】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０９ － １１．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ） ， ７．３０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ） ，
０．７９ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0182】

［ステップ３］ Ｎ－（４－（４－アミノ－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－ａｍｉｎｏ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化66】

【0183】

Ｎ－［４－（４－ニトロインドール－１－イル）－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に入れ、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加して、４０－５０℃、水素気体下で６時間攪拌した。反応が完了すれば、前記混合物を室温に冷却させ、セライトを通して濾過した。濾液を減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィで分離して表題化合物（３．９ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0184】

［ステップ４］ Ｎ－（４－（４－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【0185】

実施例１のステップ８と実質的に同様の工程を行って、生成物としてＮ－（４－（４－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。

【0186】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０４ － １１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４１ － １０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ －８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５
－ ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ） ６．９１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．２６
（ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0187】

実施例４１～６２
以下、実施例４１～実施例６２では実施例４０と同様の方法により製造するが、反応式２および製造しようとする化合物の構造を考慮して適切な反応物を用いて製造した。

【0188】

実施例４１：Ｎ－（４－（４－（２－シアノアセトアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－ｃｙａｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化67】

【0189】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９９ － １１．１７ （ｍ， １ Ｈ）， １０．０３ － １０．２２ （ｍ， １ Ｈ） ， ８．４２ － ８．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ － ８．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ） ， ７．６７ － ７．７３ （ｍ，
１ Ｈ） ， ７．５４ － ７．６０ （ｍ， １ Ｈ） ， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ） ， ７．２１ － ７．３０ （ｍ， １ Ｈ） ， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．９９ － ４．１０ （ｍ， ２ Ｈ）
， ２．００ － ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７７ － ０．８９ （ｍ，
４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0190】

実施例４２：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化68】

【0191】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．６７ － １１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １０．９８ － １１．１３（ｍ， １ Ｈ）， ９．６６
－ ９．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７１ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ），
７．２２ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ － ７．２１ （ｍ， １
Ｈ）， ６．９５ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１１ － ６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９７ － ２．
１４ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７７ － ０．９４ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0192】

実施例４３：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化69】

【0193】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０２ － １１．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １０．０３ － １０．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４０－８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ － ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９
－ ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．４５ （ｍ，１ Ｈ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９９ － ２．１１（ｍ， １ Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７６ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0194】

実施例４４：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，５－ジフルオロベンズアミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－３，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の合成

【化70】

【0195】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０８ （ｓ， １
Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７８
（ｓ， ３ Ｈ）， ７．６４ － ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９ － ６．９９ （ｍ， １ Ｈ），
２．００ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８０ － ０．９１ （ｍ， ４
Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0196】

実施例４５：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化71】

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．７１ － １２．８７ （ｍ， １ Ｈ）， １０．９６ － １１．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．１６ － ８．２６ （ｍ， ２ Ｈ），
７．７８ － ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．６６ （ｍ， １
Ｈ）， ７．３４ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３３ （ｍ，１ Ｈ）， ６．８３ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５５ － ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ － ３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９７ －
２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７７ － ０．９６ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0198】

実施例４６：Ｎ－（４－（４－（２－シアノ－３－（チオフェン－２－イル）アクリルアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－ｃｙａｎｏ－３－（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化72】

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０２－ １１．１２ （ｍ， １ Ｈ）， １０．２５ － １０．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５７
－ ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４０ － ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１１ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ － ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７６ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ －
６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７３ － ０．９２ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0200】

実施例４７：４－シアノ－Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）ベンズアミド（４－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の合成

【化73】

【0201】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０４ － １１．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １０．４８ － １０．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４
０ － ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１４ － ８．２３ （ｍ， ２ Ｈ），
７．９９ － ８．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４ － ７．８３ （ｍ， １
Ｈ）， ７．６１ － ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．６０ （ｍ，１ Ｈ）， ７．３５ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ －
２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８０ － ０．９０ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0202】

実施例４８：（Ｎ－（４－（４－（２－シアノ－３－フェニルアクリルアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｐｈｅｎｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化74】

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０５ － １１．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １０．３７ － １０．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４１ － ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３５ － ８．４０ （ｍ， １ Ｈ），
８．００ － ８．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ － ７．８４ （ｍ， １
Ｈ）， ７．６０ － ７．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４７ － ７．５４ （ｍ，１ Ｈ）， ７．３８ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ －
２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７９ － ０．９０ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0204】

実施例４９：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化75】

【0205】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０４－ １１．１２ （ｍ， １ Ｈ）， １０．３１ － １０．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４０
－ ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７６ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９ － ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ，２ Ｈ）， ７．０９ － ７．１９
（ｍ， １ Ｈ）， ６．９２ － ７．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ － ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７８ － ０．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0206】

実施例５０：４－シアノ－Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（４－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化76】

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０９ （ｓ， １
Ｈ）， １０．２２ － １０．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ － ８．４９
（ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝３．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ），
７．２２ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ － ７．０９ （ｍ， １
Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝３．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ，
１ Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．０３ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0208】

実施例５１：２－シアノ－Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）イソニコチンアミド（２－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化77】

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０３ － １１．１５ （ｍ， １ Ｈ）， １０．６５ － １０．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９２ － ９．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３９ －
８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２１ － ８．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．７２ （ｍ，２ Ｈ），
７．３７ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， １
Ｈ）， ６．９７ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７４ － ０．９２ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0210】

実施例５２：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－フルオロイソニコチンアミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化78】

【0211】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０１ － １１．１６ （ｍ， １ Ｈ）， １０．５４ － １０．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４
１ － ８．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８６ － ７．９８ （ｍ， １ Ｈ），
７．７２ － ７．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ － ７．６８ （ｍ， １
Ｈ）， ７．５２ － ７．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８６
（ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0212】

実施例５３：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２，３－ジフルオロイソニコチンアミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－２，３－ｄｉｆｌｕｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化79】

【0213】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０９ （ｓ， １
Ｈ）， １０．５２ － １０．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５ － ８．５３
（ｍ， ２ Ｈ）， ８．１４ － ８．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７０ － ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ，Ｊ＝８．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４３
（ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２１ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0214】

実施例５４：Ｎ－（４－（４－（２－シアノプロパンアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－ｃｙａｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化80】

【0215】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １０．１２ － １０．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６ － ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４ － ７．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４
－ ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．３１ （ｍ，１ Ｈ）， ６．９３ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．１１ － ４．２４ （ｍ， １ Ｈ ， １．９７ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ） ， １．５７ （ｄ， Ｊ＝７．１４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0216】

実施例５５：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化81】

【0217】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９９ － １１．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ９．６８ － １０．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５
－ ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８３ － ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．７１ （ｍ，２ Ｈ）， ７．３５ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．３５ （ｍ，
１ Ｈ）， ６．７１ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ － ２．１３
（ｍ， １ Ｈ）， ０．７３ － ０．９２ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0218】

実施例５６：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イ
ル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の合成

【化82】

【0219】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０１ － １１．１７ （ｍ， １ Ｈ）， １０．１０ － １０．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ － ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ － ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ），
７．７２ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．６８ （ｍ， １
Ｈ）， ７．４５ － ７．５３ （ｍ，１ Ｈ）， ７．２４ － ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８５ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．８４ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0220】

実施例５７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノ－Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ｃｙａｎｏ－Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化83】

【0221】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９７ － １１．１９ （ｍ，１ Ｈ）， １０．２５ － １０．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３４
－ ８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ － ７．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ － ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ －７．１２ （ｍ，
１ Ｈ）， ２．５６ － ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ － ２．３５
（ｍ， １ Ｈ）， １．９９ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４０ － １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．８４ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0222】

実施例５８：Ｎ－（４－（４－（２－（１－シアノシクロプロピル）アセトアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２－（１－ｃｙａｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化84】

【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．００ － １１．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ９．８０ － ９．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７２ － ７．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ －７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0224】

実施例５９：Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－６－メチルニコチンアミド（Ｎ－（１－（２－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）の合成

【化85】

【0225】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９９ － １１．
１４ （ｍ， １ Ｈ）， １０．３１ － １０．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９８ － ９．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ），
８．２０ － ８．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．８２ （ｍ， １
Ｈ）， ７．６１ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０２ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．２２ － １．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．８０
－ ０．９２ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0226】

実施例６０：Ｎ－（４－（４－（２，３－ジメチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（２，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化86】

【0227】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９７ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ９．６９ － ９．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５ －
８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５ － ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ － ７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ －７．０７ （ｍ， １
Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８５ － １．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７８ － １．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．７７ － ０．９１ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0228】

実施例６１：Ｎ－（４－（４－（３－（２，４－ジフルオロフェニル）ウレイド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（３－（２，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化87】

【0229】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９８ － ９．０８
（ｍ， １ Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１０ － ８．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７４ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ），
７．４２ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ －７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ － ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0230】

実施例６２：Ｎ－（４－（４－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）－１Ｈ－インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（４－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化88】

【0231】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０６ （ｓ， １
Ｈ）， ８．６４ － ８．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５ － ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７１ － ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７３ － ６．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９３ － ４．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９８
－ ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７８ － ０．９３ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0232】

以下、実施例６３では実施例１と同様の方法により合成するが、反応式１および製造しようとする化合物の構造を考慮して適切な反応物を用いて製造した。

【0233】

実施例６３：Ｎ－（４－（７－（２－シアノ－３－メチルブタ－２－エンアミド）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｎ－（４－（７－（２－ｃｙａｎｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄｏ）－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成

【化89】

【0234】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２５ － １１．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １０．９５ － １１．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３９ － ８．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ －
７．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ － ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１３ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９６ － ５．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０２ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ － ２．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８１ － ０．９１ （ｍ， ４ Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0235】

試験例１：ＪＡＫ１活性阻害能の分析（ＡＤＰ－Ｇｌｏ^ＴＭ Ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ）
本発明に係る化合物のＪＡＫ阻害効能を下記のように確認した。

【0236】

ＤＭＳＯを用いて対照物質と試験物質を濃度別に希釈して準備した。それと同時にＡＴＰ（２５０ｕＭ）とＪＡＫのｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＪＡＫ１、ＩＲＳ－１ｔｉｄｅ ４０ｎｇ／ｍＬ）をｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、２０ｍＭ ｍｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０ｕＭ ＤＴＴ）に希釈して準備した。

【0237】

Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｔｕｂｅにおいて各濃度別に試験薬物、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、ＡＴＰとＪＡＫ ｅｎｚｙｍｅを混合した後に４０分間３０℃、ｉｎｃｕｂａｔｏｒで反応させた。

【0238】

ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ、Ｖ９５７１）に含まれたＡＤＰ－Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを各ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｔｕｂｅに加えた後、３０℃ｉｎｃｕｂａｔｏｒで４０分間反応させた。

【0239】

ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍに含まれたｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔをｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｔｕｂｅに入れた後、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ ２ＴＭを用いて、ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅは１秒にし、ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して試験物質のＪＡＫｓリン酸化阻害能を分析した。対照群に対比して５０％のＪＡＫ酵素活性阻害が起こる化合物の濃度を阻害剤のＩＣ５０（ｎＭ）に決定した。その結果を下記表１に示す。

【0240】

【表2-1】

【表2-2】

【産業上の利用可能性】

【0241】

本発明の化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼ阻害活性があるため、タンパク質キナーゼ関連疾患に対する予防または治療効果が顕著に優れており、関連の医薬産業分野に有用に利用できると期待される。

【国際調査報告】