特表 2022-508155 がんを治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(54)【発明の名称】がんを治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20220112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 38/43 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 38/46 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/50 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20220112BHJP

   A61K 31/255 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 41/00 20200101ALI20220112BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

A61K45/06

A61P1/00

A61P15/00

A61P13/08

A61P13/12

A61P19/00

A61P7/00

A61P27/02

A61P17/00

A61P35/02

A61K48/00

A61K31/7088

A61K38/43

A61K38/46

A61K31/444

A61K31/4439

A61K31/5377

A61K31/4995

A61K31/50

A61K31/4164

A61K31/4188

A61K33/243

A61K31/255

A61K31/662

A61K39/395 N

A61K41/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021528339

(86)(22)【出願日】2019-11-21

(85)【翻訳文提出日】2021-06-22

(86)【国際出願番号】 US2019062525

(87)【国際公開番号】W WO2020106915

(87)【国際公開日】2020-05-28

(31)【優先権主張番号】62/858,036

(32)【優先日】2019-06-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/798,238

(32)【優先日】2019-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/770,446

(32)【優先日】2018-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520281789

【氏名又は名称】フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＯＧＨＯＲＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 美樹

(72)【発明者】

【氏名】セントレ、リチャード シー．

(72)【発明者】

【氏名】シュー、ラン

(72)【発明者】

【氏名】ラー、デイビッド

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA12

4C084AA13

4C084AA17

4C084AA20

4C084BA44

4C084DC01

4C084DC22

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA511

4C084ZA512

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZA891

4C084ZA892

4C084ZA961

4C084ZA962

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085EE03

4C086AA01

4C086BC17

4C086BC38

4C086BC41

4C086BC79

4C086BC82

4C086CB03

4C086CB05

4C086DA34

4C086EA16

4C086HA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZA51

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

4C086ZC75

4C206AA01

4C206JA06

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA33

4C206ZA51

4C206ZA66

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA96

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、及び血液癌などのＢＡＦ関連障害の治療のための、方法及び組成物に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の腫瘍増殖の低減を必要とする対象において、それを低減する方法であって、前記腫瘍におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項3】

対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の転移性進行を抑制する方法であって、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項4】

対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の転移性コロニー形成を抑制する方法であって、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項5】

黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌細胞、または食道癌細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。

【請求項6】

前記細胞が、対象内にある、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が、転移性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記有効量の前記薬剤が、基準物質と比較して、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％低減する、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記方法が、前記対象に抗がん療法を投与すること、または前記細胞を前記抗がん療法と接触させることをさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記抗がん療法が、手術である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

前記抗がん療法、及び細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、互いに２８日以内に、かつ各々が共に前記対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象またはがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象またはがんが、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤の投与に応答しなかったか、または投与後に進行した、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、１つ以上の化学療法剤に対して耐性があるか、または耐性があると予測される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項21】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、黒色腫である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記黒色腫が、粘膜黒色腫である、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記黒色腫が、皮膚黒色腫である、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、血液癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、前立腺癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、乳癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、三重陽性乳癌、または三重陰性乳癌である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、骨癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記骨癌が、ユーイング肉腫である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、腎細胞癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記腎細胞癌が、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転位腎細胞癌である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、血液癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記急性リンパ芽球性白血病が、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌が、食道癌である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記食道癌が、食道腺癌または食道扁平上皮細胞癌である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、小分子化合物、抗体、酵素、及び／またはポリヌクレオチドである、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、酵素である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記酵素が、クラスター化規則間隔短鎖回文反復（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ、ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｎｕｃｌｅａｓｅ、ＴＡＬＥＮ）、またはメガヌクレアーゼである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質が、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）またはＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質１２ａ（Ｃａｓ１２ａ）である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、ポリヌクレオチドである、請求項３９に記載の方法。

【請求項44】

前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ、低分子ヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレオチド、またはリボザイムである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、小分子化合物である、請求項３９に記載の方法。

【請求項46】

前記小分子化合物が、小分子ＢＲＧ１阻害剤及び／または小分子ＢＲＭ阻害剤である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記小分子ＢＲＧ１阻害剤及び／または小分子ＢＲＭ阻害剤が、式Ｉの化合物である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記小分子ＢＲＧ１阻害剤及び／または小分子ＢＲＭ阻害剤が、式ＩＩの化合物である、請求項４６に記載の方法。

【請求項49】

前記小分子ＢＲＧ１阻害剤及び／または小分子ＢＲＭ阻害剤が、式ＩＩＩの化合物である、請求項４６に記載の方法。

【請求項50】

前記小分子ＢＲＧ１阻害剤及び／または小分子ＢＲＭ阻害剤が、化合物１～１６のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項４６に記載の方法。

【請求項51】

前記小分子化合物が、式ＩＶの分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）である、請求項４５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ブドウ膜黒色腫または他のがん（例えば、血液癌）の治療に使用するためのＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体の調節方法に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体の機能に関連する障害を治療するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングは、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要である。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／またはＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。

【0003】

ブドウ膜黒色腫は、虹彩、毛様体、または脈絡膜（まとめてブドウ膜と呼ばれる）を伴う眼のがんである。腫瘍は、眼に色彩を与えるブドウ膜内に存在する色素細胞（メラニン細胞）から生じる。これは、成人において最も一般的な原発性眼内悪性腫瘍であり、米国で記録された全ての黒色腫の約５％を表し、米国及び欧州では１００万人当たり約５～６症例である。ブドウ膜黒色腫を有する患者の９７～９８％は、診断時に転移性疾患の証拠がなく、局所治療の成功率は９０％を超えるが、全ての患者の半数は最終的に転移性疾患を発症する。５年生存率は、眼に限定したブドウ膜黒色腫を有する患者では約８０％、転移性ブドウ膜黒色腫を有する患者では約１５％である。

【0004】

血液癌（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ）、別名、血液癌（ｂｌｏｏｄ ｃａｎｃｅｒｓ）は、骨髄などの造血組織、または免疫系の細胞において始まるがんである（例えば、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫）。白血病は、血液及び骨髄に見出されるがんであり、異常な白血球の急速な産生によって引き起こされる。リンパ腫は、リンパ系に影響を与えるがんである。骨髄腫は、形質細胞のがんである。ほとんどの血液癌では、異常な種類の血球が未制御に増殖することによって、正常な血球の発生が中断される。異常な血球は、血液がその多くの機能を行うことを妨げる。血液癌は、全ての新規がん診断の約１０％を占めている。血液癌の５年相対生存率は、約５０％～約９０％の範囲である。

【発明の概要】

【0005】

本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌を治療する方法を特徴とする（例えば、それを必要とする対象において）。
一態様では、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の治療を必要とする対象において、それを治療する方法を特徴とし、本方法は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。

【0006】

別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の腫瘍増殖の低減を必要とする対象において、それを低減する方法を特徴とし、本方法は、腫瘍におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を、対象に投与することを含む。

【0007】

別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の転移性進行を抑制する方法を特徴とし、本方法は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を投与することを含む。

【0008】

別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌、または食道癌の転移性コロニー形成を抑制する方法を特徴とし、本方法は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を投与することを含む。

【0009】

別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血液癌細胞、または食道癌細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。

【0010】

上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、血球、または食道細胞は、対象内にある。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、基準物質と比較してＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較してＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する有効量の薬剤。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する有効量の薬剤。

【0011】

いくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、またはそれ以上）低減する有効量の薬剤。

【0012】

上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する有効量の薬剤。いくつかの実施形態では、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する有効量の薬剤。

【0013】

いくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、またはそれ以上）低減する有効量の薬剤。

【0014】

いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ブドウ膜黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、血液癌であり、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、三重陽性乳癌、または三重陰性乳癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、神経芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ラブドイド腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、上部気道消化管癌である。特定の実施形態では、がんは、食道癌（例えば、食道腺癌または食道扁平上皮細胞癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転移腎細胞癌）である。一部の実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性癌は、遊走細胞の遊走及び／または浸潤を示す細胞、及び／または内皮動員及び／または血管新生を示す細胞を含み得る。他の実施形態では、遊走癌は、細胞遊走癌である。さらに他の実施形態では、細胞遊走癌は、非転移性の細胞遊走癌である。転移性癌は、腹膜、胸膜、心膜、またはくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。あるいは、転移性癌は、リンパ系を介して広がるがん、または血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。

【0015】

いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転移を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転移を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転移を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を有する。

【0016】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に抗がん療法を投与すること、または細胞を抗がん療法（例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固）と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性剤であり、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である。

【0017】

いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法（手術など）、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤の投与の前に、その後に、またはそれと同時に、手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤の投与の前に、その後に、またはそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／またはＰＫＣ阻害剤を投与することさらに含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、細胞においてＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する抗がん療法及び薬剤は、互いに２８日以内に、かつ各々が共に対象を治療するのに有効な量で投与される。

【0019】

いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＭ機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１のＴ９１０Ｍ変異を有する。

【0020】

いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤に耐性がある（例えば、がんは、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性があると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、または化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性がある可能性が高い（化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤に応答しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＬＸＳ１９６、別名ＩＤＥ１９６）に耐性があるか、または応答しなかった。

【0021】

いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性があるか、または応答しなかった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＬＸＳ１９６）に耐性があるか、または応答しなかった。

【0022】

いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物、抗体、酵素、及び／またはポリヌクレオチドである。

【0023】

いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、酵素であり、例えば、クラスター化規則間隔短鎖回文反復（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質１２ａ（Ｃａｓ１２ａ）、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはメガヌクレアーゼなど）である。

【0024】

いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ポリヌクレオチド、例えば、アンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレオチド、またはリボザイムである。

【0025】

いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物（例えば、小分子ＢＲＧ１阻害剤及び／またはＢＲＭ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物（例えば、小分子ＢＲＧ１阻害剤）である。いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物（例えば、小分子ＢＲＭ阻害剤または分解剤）である。

【0026】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

【0027】

【化1】

【0028】

式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ^１が、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択的に置換されたアミノである。

【0029】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、式ＩＩの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

【0030】

【化2】

【0031】

式中、Ｒ^２が、ヒドロキシで置換されたフェニル、任意選択的に、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で置換されたフェニルであり、
Ｒ^３が、－Ｒ^ａ、－Ｏ－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２からなる群から選択され、
各Ｒ^ａが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルが、任意選択的に、独立して、Ｒ^ｂ、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－Ｏ－Ｒ^ｂ、－Ｓ－Ｒ^ｂ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、及び－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｂからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルが、任意選択的に、独立して、Ｒ^ｃから選択される１つ以上の基で置換されるか、または２つのＲ^ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル（任意選択的に、独立して、オキソ、ハロ、及びＣ_１－３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、Ｃ_１－３アルキルが、任意選択的に、独立して、オキソ及びハロからなる群から選択される１つ以上の基で置換される）を形成し、
各Ｒ^ｃが、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ－Ｒ^ｄ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｄ、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルが、任意選択的に、独立して、Ｒ^ｄ、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｏ－Ｒ^ｄ、－Ｓ－Ｒ^ｄ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、及び－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｄからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ｄが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、カルボシクリル、及びカルボシクリル（Ｃ_１－３アルキル）－からなる群から選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^５が、ＨまたはＣ_１－６アルキルである。

【0032】

式ＩＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、米国特許公開第２０１８／００８６７２０号に記載されている方法によって合成することができる（その合成方法は、参照により組み込まれる）。

【0033】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、式ＩＩＩの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

【0034】

【化3】

【0035】

式中、Ｒ^６が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、
Ｒ^７が、水素、任意選択的に置換されたアミノ、または任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^８が、任意選択的に置換されたＣ_６－１０アリール、または任意選択的に置換されたＣ_２－９ヘテロアリールである。

【0036】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、化合物１～１６のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0037】

【化4】

【0038】

いくつかの実施形態では、小分子化合物またはその薬学的に許容される塩は、分解剤である。いくつかの実施形態では、分解剤は、式ＩＶの構造を有し、
Ａ－Ｌ－Ｂ
式ＩＶ
式中、Ａが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの結合部分であり、Ｌが、リンカーであり、Ｂが、分解部分である、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ部分である。いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、疎水性タグ、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｉ～ＩＩＩのうちのいずれか１つの構造、または化合物１～１６のうちのいずれか１つの構造を含む。
いくつかの実施形態では、疎水性タグは、ジフェニルメタン、アダマンチン、またはトリ－Ｂｏｃアルギニンを含み、すなわち、疎水性タグは、以下の構造を含む。

【0040】

【化5】

【0041】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ａの構造を含み、

【0042】

【化6】

【0043】

式中、Ｘ^１が、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ^１であり、Ｒ^１が、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｘ^２が、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、もしくは

【0044】

【化7】

【0045】

であり、Ｒ^３及びＲ^４が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ｍが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノである、
またはその薬学的に許容される塩である。

【0046】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0047】

【化8】

【0048】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ｂの構造を含み、

【0049】

【化9】

【0050】

式中、各Ｒ^４、Ｒ^４’、及びＲ^７が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^５が、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、Ｒ^６が、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ｎが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^８が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノであり、各Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、Ｒ^４’もしくはＲ^５が、リンカーへの結合を含む、またはその薬学的に許容される塩である。

【0051】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0052】

【化10】

【0053】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ｃの構造を含み、

【0054】

【化11】

【0055】

式中、各Ｒ^１１、Ｒ^１３、及びＲ^１５が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^１２が、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、Ｒ^１４が、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ｐが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^１６が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノであり、ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^１７が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノである、またはその薬学的に許容される塩である。

【0056】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0057】

【化12】

【0058】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ｄの構造を含み、

【0059】

【化13】

【0060】

式中、各Ｒ^１８及びＲ^１９が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ｒ１が、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^２０が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノであり、ｒ２が、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^２１が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノである、またはその薬学的に許容される塩である。

【0061】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0062】

【化14】

【0063】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖの構造を有し、
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式Ｖ
式中、Ａ^１が、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ^２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４が、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎが、水素、任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２－４アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－４アルキニル、任意選択的に置換されたＣ_２－６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－１２アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ^１及びＣ^２が、各々独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、もしくはホスホリルから選択され、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋが、各々独立して、０もしくは１であり、Ｄが、任意選択的に置換されたＣ_１－１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２－１０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－１０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ_２－６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－１２アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコール、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－１０ヘテロアルキルであるか、またはＡ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈを－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２と連結する化学結合である。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｄは、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態では、Ｃ^１及びＣ^２は、各々独立して、カルボニルまたはスルホニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、または任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｊ及びｋは、各々独立して、０である。いくつかの実施形態では、ｆ、ｇ、ｈ、及びｉは、各々独立して、１である。

【0065】

いくつかの実施形態では、式Ｖのリンカーは、式Ｖａの構造を有し、

【0066】

【化15】

【0067】

式中、Ａ^１が、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ^２が、Ｂとリンカーとの間の結合である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、任意選択的に置換されたＣ_１－１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ^１及びＣ^２は、各々独立して、カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１及びＢ^４は、各々独立して、Ｃ_１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^２及びＢ^４は、各々独立して、ＮＲ^Ｎであり、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^２及びＢ^４は、各々独立して、ＮＨである。いくつかの実施形態では、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋは、各々独立して、１である。

【0068】

いくつかの実施形態では、式Ｖのリンカーは、式Ｖｂの構造を有し、

【0069】

【化16】

【0070】

式中、Ａ^１が、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ^２が、Ｂとリンカーとの間の結合である。
化学用語
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、水素原子などの他の原子、または本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ_２アルキル基は、式－ＣＨ_２ＣＨ_３を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。

【0071】

本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合している水素またはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。

【0072】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子）の分岐または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。

【0073】

アルキレンは、二価のアルキル基である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。

【0074】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。

【0075】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２を表し、各Ｒ^Ｎ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、ＳＯＲ^Ｎ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）であり、これらの示されるＲ^Ｎ１基の各々は、任意選択的に置換され得るか、または２つのＲ^Ｎ１は、一緒になってアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各Ｒ^Ｎ２は、独立して、Ｈ、アルキル、もしくはアリールである。本明細書に記載の化合物のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２）であり得る。

【0076】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。

【0077】

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。

【0078】

本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ_３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。

【0079】

本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ_３－Ｃ_１２単環式、二環式または三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。

【0080】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。

【0081】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。

【0082】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５～１２個の原子の芳香族単環式または多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１つまたは２つの環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。

【0083】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。

【0084】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１２個の原子を有する単環式または多環式のラジカルを指し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが含まれる。

【0085】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリルなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。

【0086】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。

【0087】

本明細書で使用される場合、「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図された基を表す。一般的に使用されているＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ－保護基は、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、ならびにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護もしくは非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、またはカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ－保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

【0088】

本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば：アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシルを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ_２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル）などの非置換及び置換）で置換され得る。

【0089】

本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含み、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載の化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定することができる。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、かかる混合物は、光学活性を示さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の２５反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にある。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本明細書に記載の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミド３５を形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、かつ２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（複数可）に対して１つのジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物、または他のジアステレオマーに対して１つ以上のジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。

【0090】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、それらの全体において参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。

【0091】

定義
この出願では、文脈から特に明記されていない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップと共に表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解され得る。

【0092】

本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。

【0093】

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む製剤）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。

【0094】

本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、これらに限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれる。

【0095】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を示す障害（例えば、がん）を指す。

【0096】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＭの機能喪失変異」という用語は、活性の低減（例えば、ＢＲＭ活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＭ活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＭにおける変異を指す。例示的なＢＲＭの機能喪失変異には、これらに限定されないが、ＢＲＭのＣ末端でのホモ接合性ＢＲＭの変異及び欠失が含まれる。

【0097】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＭの機能喪失障害」という用語は、ＢＲＭ活性の低減（例えば、ＢＲＭ活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を示す障害（例えば、がん）を指す。

【0098】

本明細書で使用される「ＧＢＡＦ複合体」及び「ＧＢＡＦ」という用語は、ヒト細胞におけるＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰアーゼクロマチンリモデリング複合体を指す。ＧＢＡＦ複合体サブユニットには、これらに限定されないが、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＬ６Ａ、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＢＩＣＲＡ、ＢＩＣＲＡＬ、ＢＲＤ９、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＭＡＲＣＤ３、及びＳＳ１８が含まれる。

【0099】

「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」または「組み合わせて投与される」は、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時または併用であり、薬剤は共配合されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共配合されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または組み合わせた治療の投与は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、単独でまたは一方の非存在下で送達される１つの薬剤または治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の連続または実質的に同時の投与は、これらに限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含む、任意の適切な経路によって影響され得る。治療薬は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療薬は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療薬が経口投与されてもよい。

【0100】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１」という用語は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４を指す。ＢＲＧ１は、ＢＡＦ複合体、ＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰアーゼクロマチンリモデリング複合体の構成要素である。ヒトＢＲＧ１は、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされ、その核酸配列は、配列番号１に示されている。（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＭ＿００１１２８８４９．１（ｍＲＮＡ）；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｕｃｃｏｒｅ／ＮＭ＿００１１２８８４９．１？ｒｅｐｏｒｔ＝ｆａｓｔａ）
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「ＢＲＧ１」という用語はまた、配列番号２に示される野生型ＢＲＧ１のアミノ酸配列と、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型ＢＲＧ１タンパク質の天然バリアントを指す（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号：Ｐ５１５３２；ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ５１５３２．ｆａｓｔａ）。

【0101】

配列番号２．
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本明細書で使用される場合、「ＢＲＭ」という用語は、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２を指す。ＢＲＭは、ＢＡＦ複合体、ＳＷＩ／ＳＮＦ ＡＴＰアーゼクロマチンリモデリング複合体の構成要素である。ヒトＢＲＭは、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、その核酸配列は、配列番号３に示されている。（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＭ＿００３０７０．４ ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｕｃｃｏｒｅ／ＮＭ＿００３０７０．４？ｒｅｐｏｒｔ＝ｆａｓｔａ）
配列番号３．
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「ＢＲＭ」という用語はまた、配列番号４に示される野生型ＢＲＭのアミノ酸配列と、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型ＢＲＭタンパク質の天然バリアントを指す。（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号：Ｐ５１５３１；ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ５１５３１．ｆａｓｔａ）
配列番号４．
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本明細書で使用される場合、「分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）」という用語は、分解部分を含む小分子化合物を指し、化合物は、タンパク質の分解をもたらす（例えば、化合物の結合が、例えば、細胞または対象において、タンパク質のレベルの少なくとも５％の低減をもたらす）方法でタンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）と相互作用する。

【0102】

本明細書中で使用される場合、「分解部分」という用語は、その結合が、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）の分解をもたらす部分を指す。一例では、部分は、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）を代謝するプロテアーゼまたはユビキチンリガーゼと結合する。

【0103】

「タンパク質のレベルを決定する」とは、直接または間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質またはタンパク質をコードするｍＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイもしくは試験を実行すること、またはその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体または値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、これらに限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、ならびにこれらに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ｍＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知である。

【0104】

「ＢＡＦ複合体の活性を調節する」とは、ＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを変化させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １５３：７１－８５（２０１３）に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。

【0105】

「ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性を低減する」とは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭに関連する活性または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性の阻害の非限定的な例は、細胞におけるＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）のレベルを減少させることである。ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤である。

【0106】

「ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベルを低減する」とは、細胞または対象におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。

【0107】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ及び／またはＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性を、遮断または低減することを指す。ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの阻害は、当該技術分野で既知の方法（例えば、ＢＲＧ及び／またはＢＲＭのＡＴＰアーゼアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、あるいはＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのルシフェラーゼ細胞アッセイ）を使用して決定され得る。

【0108】

「レベル」とは、基準物質と比較して、タンパク質、またはタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを意味する。基準物質は、本明細書で定義されるように、任意の有用な基準物質であり得る。タンパク質の「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合のタンパク質レベルの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少もしくは増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％超の減少もしくは増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれ未満の減少もしくは増加、または約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、もしくはそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質もしくはｍＲＮＡに対する百分率で表され得る。

【0109】

本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）のレベル及び／または活性を低減する任意の薬剤を指す。阻害剤の非限定的な例には、小分子阻害剤、分解剤、抗体、酵素、またはポリヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）が挙げられる。

【0110】

本明細書で使用される場合、「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤、

【0111】

【化17】

【0112】

またはその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性（例えば、細胞または対象における）を低減する薬剤の「有効量」、「治療有効量」、及び「十分な量」という用語は、ヒトを含む対象に投与された場合、臨床結果を含む有益または望ましい結果をもたらすのに十分な量を指し、したがって、「有効量」またはその同義語は、それが適用される文脈に依存する。例えば、がんを治療するという文脈では、それは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤の投与なしで得られた応答と比較して、治療応答を達成するのに十分なＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤の量である。そのような量に対応するであろう本明細書に記載されるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する所定の薬剤の量は、所与の薬剤、医薬製剤、投与の経路、疾患もしくは障害の種類、対象の識別（例えば、年齢、性別、及び／または重量）、または治療される宿主などの様々な要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。また、本明細書で使用される場合、本開示のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤の「治療有効量」は、対照と比較して、対象において有益または所望の結果をもたらす量である。本明細書で定義されるように、本開示のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤の治療有効量は、当業者によって、当該技術分野で既知の日常的な方法によって容易に決定され得る。投与量レジメンは、最適治療応答を提供するように調整され得る。

【0113】

「阻害性ＲＮＡ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘導するために標的ＲＮＡに対して十分な配列相補性を有するＲＮＡまたはその類似体を指す。例には、ＲＮＡを作製するために使用され得るＤＮＡも含まれる。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、標的分子（例えば、標的遺伝子、タンパク質、またはＲＮＡ）が下方制御される配列特異的または選択的プロセスを指す。一般に、干渉ＲＮＡ（「ｉＲＮＡ」）は、特定のｍＲＮＡの触媒分解をもたらす二本鎖の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、または一本鎖のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）であり、遺伝子発現を低下または阻害するためにも使用され得る。

【0114】

「低分子干渉ＲＮＡ」及び「ｓｉＲＮＡ」（「低分子干渉ＲＮＡ」としても知られる）という用語は、約１０～５０ヌクレオチド長のＲＮＡ剤、好ましくは二本鎖剤を指し、鎖は、任意に、例えば、ＲＮＡ干渉を誘導または媒介することができる、１、２、または３個の突出ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む突出末端を有する。天然発生型ｓｉＲＮＡは、細胞のＲＮＡｉ機構（例えば、ダイサーまたはそのホモログ）によって、より長いｄｓＲＮＡ分子（例えば、＞２５ヌクレオチド長）から生成される。

【0115】

本明細書で使用される場合、「ｓｈＲＮＡ」という用語は、相補性配列の第１及び第２の領域を含むステムループ構造を有するＲＮＡ剤を指し、相補性の程度及び領域の配向は、塩基対合が領域間で生じるのに十分であり、第１及び第２の領域はループ領域によって結合されており、ループはループ領域内のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）間の塩基対合の欠如から生じる。

【0116】

「ｍｉＲＮＡ」及び「マイクロＲＮＡ」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘導または媒介することができる、約１０～５０ヌクレオチド長、好ましくは約１５～２５ヌクレオチド長のＲＮＡ剤、好ましくは一本鎖剤を指す。天然発生型ｍｉＲＮＡは、ダイサーによってステムループ前駆体ＲＮＡ（すなわち、プレｍｉＲＮＡ）から生成される。本明細書で使用される場合、「ダイサー」という用語は、ダイサーならびにｄｓＲＮＡ構造をｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ様またはｍｉＲＮＡ様分子にプロセシングできる任意のダイサーオルソログまたはホモログを含む。マイクロＲＮＡ（「ｍｉＲＮＡ」）という用語は、天然発生型ｍｉＲＮＡが（例えば、発生中に）一時的な様式で発現することが見出されているという事実に基づいて、「小分子ＲＮＡ」（「ｓｔＲＮＡ」）と互換的に使用される。

【0117】

本明細書で使用される場合、「アンチセンス」という用語は、内因性遺伝子（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）の発現を干渉するように、遺伝子、一次転写物、またはプロセシングされたｍＲＮＡの全てまたは一部と十分に相補的であるポリヌクレオチドを含む核酸を指す。「相補的」ポリヌクレオチドは、標準的なワトソン・クリックの相補性規則に従って塩基対合が可能なものである。具体的には、プリンはピリミジンと塩基対合し、ＤＮＡの場合、シトシンと対合したグアニン（Ｇ：Ｃ）、いずれかのチミンと対合したアデニン（Ａ：Ｔ）、またはＲＮＡの場合、ウラシルと対合したアデニン（Ａ：Ｕ）の組み合わせを形成する。２つのポリヌクレオチドは、それらが互いに完全に相補的でなくても、各々が互いに実質的に相補的である少なくとも１つの領域を有することを条件として、互いにハイブリダイズし得ることが理解される。

【0118】

「アンチセンス核酸」という用語は、転写されてアンチセンスＲＮＡを生成することができる一本鎖ＲＮＡならびに二本鎖ＤＮＡ発現カセットを含む。「活性」アンチセンス核酸は、標的化ポリペプチド配列（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭポリペプチド配列）と、少なくとも８０％の配列同一性（例えば、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有するポリペプチドをコードする一次転写物またはｍＲＮＡと選択的にハイブリダイズすることができるアンチセンスＲＮＡ分子である。アンチセンス核酸は、コード鎖全体、またはその一部分のみに相補的であり得る。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、核酸配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。「コード領域」という用語は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域を指す。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、核酸配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないコード領域に隣接する５’及び３’配列を指す（すなわち、５’及び３’非翻訳領域とも称される）。アンチセンス核酸分子は、ｍＲＮＡのコード領域全体に相補的であり得るか、またはｍＲＮＡのコード領域もしくは非コード領域の一部のみにアンチセンスであり得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、翻訳開始部位を囲む領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチド長であり得る。

【0119】

参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に対する「配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要な場合、ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列における核酸またはアミノ酸と同一である候補配列における核酸またはアミノ酸の割合として定義される。核酸またはアミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当業者の能力の範囲内である様々な方式で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較されている配列の完全長にわたる最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるために適切なパラメータを決定することができる。例えば、配列同一性パーセント値は、配列比較コンピュータプログラムＢＬＡＳＴを使用して生成され得る。例として、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａの配列同一性パーセント（代替的に、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比したある特定の配列同一性パーセントを有する所与の核酸またはアミノ酸配列Ａとして表現され得る）は、次のように計算され：
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
Ｘは、Ａ及びＢのプログラムのアラインメントにおいて、配列アラインメントプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ）によって同一の一致としてスコア付けされたヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Ｙは、Ｂの核酸の総数である。核酸またはアミノ酸配列Ａの長さが、核酸またはアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、ＡのＢに対する配列同一性パーセントは、ＢのＡに対する配列同一性パーセントに等しくないことが理解されるであろう。

【0120】

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物を含む組成物を表し、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認を受けて製造または販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与用に、局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）、静脈内投与用に（例えば、塞栓粒子状栓子を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。

【0121】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載される化合物以外の（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという性質を有する任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤としては、これらに限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファデンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられる。

【0122】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含む。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で既知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。

【0123】

本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本明細書に記載される化合物の酸性形態の場合、無機もしくは有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。適切な塩を調製するための好適な薬学的に許容される酸及び塩基ならびに方法は、当該技術分野で既知である。塩は、無機酸及び有機酸ならびに塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸及び塩基から調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ性土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含む、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。

【0124】

「基準物質」とは、タンパク質またはｍＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料または基準標準もしくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞もしくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患があると診断されているが、本明細書に記載される化合物でまだ治療されていない対象からの試料；本明細書に記載される化合物によって治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準またはレベル」とは、基準試料に由来する値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本明細書に記載される化合物で治療されている対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、またはレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。

【0125】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている、もしくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。

【0126】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療した」、または「治療すること」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的手段の両方を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を予防もしくは減速（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは所望の臨床結果は、これらに限定されないが、検出可能または検出不可能にかかわらず、症状の軽減；状態、疾患、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延もしくは減速；状態、障害、もしくは疾患状態の改善もしくは寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善；または状態、障害、もしくは疾患の増強もしくは改善を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。

【0127】

本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。

【0128】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0129】

【図1】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤による、いくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである（化合物１７）。

【図2A】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１７）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図2B】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１７）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図3】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１８）による、いくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図4】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤で処理されたがん細胞株の用量応答曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。

【図5】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１８）による、ブドウ膜黒色腫及び非小細胞肺癌細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図6A】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１８）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図6B】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１８）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図7A】ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図7B】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１８）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図8A】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１９）による、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。

【図8B】ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１９）を投与したマウス由来の腫瘍のサイズの図である。

【図8C】ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物１９）を投与したマウスの体重変化を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0130】

本発明者らは、ブドウ膜黒色腫細胞、前立腺癌細胞、または血液癌細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの枯渇が、癌細胞の増殖の減少をもたらすことを見出した。
したがって、本発明は、例えば、ブドウ膜黒色腫、前立腺癌、または血液癌などのがんの治療のための、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性の阻害に有用な方法及び組成物を特徴とする。本発明は、例えば、ブドウ膜黒色腫、前立腺癌、または血液癌などのがんの治療のための、例えば、それを必要とする対象における、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性の阻害に有用な方法及び組成物をさらに特徴とする。例示的な方法は、本明細書に記載される。

【0131】

ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ還元剤
細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する本明細書に記載される薬剤は、抗体、タンパク質（酵素など）、ポリヌクレオチド、または小分子化合物であり得る。薬剤は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭに関連する活性、もしくは関連する下流効果のレベルを低減するか、または細胞もしくは対象におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベルを低減する。

【0132】

いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、酵素、ポリヌクレオチド、または小分子化合物（小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤など）である。

【0133】

抗体
ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、抗体またはその抗原結合断片であり得る。例えば、本明細書に記載のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭへの結合を通してＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性及び／または機能を低減または遮断する抗体である。

【0134】

標的抗原（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）に対する治療抗体の作製及び使用は、当該技術分野で既知である。例えば、上述の本明細書に引用された参考文献、及びＺｈｉｑｉａｎｇ Ａｎ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ．１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗｉｌｅｙ ２００９を参照されたい。また、抗体操作、縮重オリゴヌクレオチドの使用、５’－ＲＡＣＥ、ファージディスプレイ、及び変異誘発、抗体の試験及び特徴付け、抗体の薬物動態及び薬力学、抗体の精製及び保存、ならびにスクリーニング及びラベリング技術を含む組換え抗体の作製方法については、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ（Ｅｄ．），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．（Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ ２０１３も参照されたい。

【0135】

ポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、例えば、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路によって作用する阻害性ＲＮＡ分子である。阻害性ＲＮＡ分子は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの発現レベル（例えば、タンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベル）を低下させ得る。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、完全長のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む。ｓｉＲＮＡは、典型的には、約１９～２５塩基対の長さを有する二本鎖ＲＮＡ分子である。ｓｈＲＮＡは、ヘアピンターンを含むＲＮＡ分子であり、ＲＮＡｉを介して標的遺伝子の発現を減少させる。マイクロＲＮＡは、典型的には、約２２ヌクレオチドの長さを有する非コードＲＮＡ分子である。ｍｉＲＮＡは、例えば、ｍＲＮＡの切断、ｍＲＮＡの不安定化、またはｍＲＮＡの翻訳の阻害を引き起こすことによって、ｍＲＮＡ上の標的部位に結合し、ｍＲＮＡをサイレンシングする。分解は、酵素性のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって引き起こされる。

【0136】

いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、アンチセンス核酸である。アンチセンス核酸としては、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）及びアンチセンスＤＮＡ（ａｓＤＮＡ）分子（典型的には約１０～３０ヌクレオチド長）が挙げられ、これらは、標的配列（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）のヌクレオチド塩基との水素結合相互作用を通して、ポリヌクレオチド標的配列または配列部分を認識する。標的配列は、一本鎖もしくは二本鎖ＲＮＡ、または一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡであり得る。

【0137】

いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、機能の負の制御因子または機能の正の制御因子のレベル及び／または活性を低減する。他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、機能の正の制御因子の阻害因子のレベル及び／または活性を低減する。

【0138】

本発明のポリヌクレオチドは、例えば、修飾ヌクレオチド（例えば、２’－フルオロ、２’－ｏ－メチル、２’－デオキシ、糖部開環核酸（ｕｎｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、２’－ヒドロキシ、ホスホロチオエート、２’－チオウリジン、４’－チオウリジン、２’－デオキシウリジンを含有するように修飾され得る。理論に束縛されるものではないが、特定の修飾は、ヌクレアーゼ耐性及び／または血清内安定性を増加させるか、または免疫原性を低下させることができると考えられている。また、上述のポリヌクレオチドは、リポソーム、マイクロスフィアなどの特殊形態で提供され得るか、または遺伝子療法に適用され得るか、または結合部分と組み合わせて提供され得る。かかる結合部分としては、リン酸骨格の電荷中和剤として作用するポリリジンなどのポリカチオン、または細胞膜との相互作用を増強するか、もしくは核酸の取り込みを増加させる脂質（例えば、リン脂質、コレステロールなど）などの疎水性部分が挙げられる。これらの部分は、３’または５’末端で核酸に結合されてもよく、塩基、糖、または分子内ヌクレオシド結合を介して結合されてもよい。他の部分は、エキソヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼなどのヌクレアーゼによる分解を防止するために、核酸の３’または５’末端に特異的に配置されたキャッピング基であってもよい。かかるキャッピング基としては、当該技術分野で既知のヒドロキシル保護基が挙げられ、ポリエチレングリコール及びテトラエチレングリコールなどのグリコールを含む。ポリヌクレオチドの阻害作用は、インビボ及びインビトロで本発明の細胞株または動物ベースの遺伝子発現系を使用して試験することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性もしくは機能を低減する。実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの発現を阻害する。他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの分解を増加させ、及び／またはＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの安定性（すなわち、半減期）を減少させる。ポリヌクレオチドは、インビトロで、化学合成または転写され得る。

【0139】

阻害性ポリヌクレオチドは、当該技術分野で周知の方法によって設計することができ、任意のＲＮＡを一意的に分解するのに必要な配列特異性を提供するのに十分な相同性を有するｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びａｓＲＮＡ分子は、これらに限定されないが、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、及びＴｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｗｅｘｎｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒのウェブサイト上で維持されるものを含む当該技術分野で既知のプログラムを使用して設計することができる。阻害性ポリヌクレオチド配列を最適化するためのいくつかの設計された種類の系統的試験は、当業者によって日常的に行われ得る。干渉ポリヌクレオチドを設計する際の考慮事項としては、これらに限定されないが、生物物理学的、熱力学的、及び構造的な考慮事項、センス鎖の特定の位置における塩基選択性（ｂａｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）、ならびに相同性が挙げられる。また、リボザイム、リボヌクレアーゼＰ、ｓｉＲＮＡ、及びｍｉＲＮＡなどの非コードＲＮＡに基づく阻害性治療剤の作製及び使用は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｏｕｄ，ＲＮＡ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ ２０１０に記載されている。本発明の方法で使用するための例示的な阻害性ポリヌクレオチドは、以下の表１に提供されている。いくつかの実施形態では、阻害性ポリヌクレオチドは、表１の阻害性ポリヌクレオチドの核酸配列と、少なくとも５０％（例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）の配列同一性を有する核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、阻害性ポリヌクレオチドは、表１の阻害性ポリヌクレオチドの核酸配列と、少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する配列を有する。

【0140】

本発明で使用するためのポリヌクレオチドを発現するためのベクターの構築は、当業者への詳細な説明を必要としない従来の技術を使用して達成され得る。効率的な発現ベクターの生成には、ポリヌクレオチドの発現を制御する制御配列を有することが必要である。これらの制御配列は、プロモーター配列及びエンハンサー配列を含み、これらの配列と相互作用する特異的な細胞因子によって影響を受け、当該技術分野で周知である。

【0141】

遺伝子編集
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、遺伝子編集システムの構成要素である。例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭにおける改変（例えば、挿入、欠失（例えば、ノックアウト）、転位、逆位、単一点変異、または他の変異）を導入する。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ヌクレアーゼである。例示的な遺伝子編集システムとしては、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターベースヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、及びクラスター化規則間隔短鎖回文反復（ＣＲＩＳＰＲ）システムが挙げられる。ＺＦＮ、ＴＡＬＥＮ、及びＣＲＩＳＰＲベースの方法は、例えば、Ｇａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１（７）：３９７－４０５（２０１３）を参照されたい。

【0142】

ＣＲＩＳＰＲは、クラスター化規則間隔短鎖回文反復のセット（またはセットを含むシステム）を指す。ＣＲＩＳＰＲシステムは、ＣＲＩＳＰＲ及びＣａｓ（ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質）または本明細書に記載の遺伝子をサイレンシングまたは変異するために使用され得る他のヌクレアーゼに由来するシステムを指す。ＣＲＩＳＰＲシステムは、天然に存在するシステムであり、細菌及び古細菌のゲノムに見出される。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、交互に反復する配列とスペーサー配列で構成されている。天然に存在するＣＲＩＳＰＲシステムでは、スペーサーは、典型的には、細菌にとって異質の配列（例えば、プラスミドまたはファージ配列）である。ＣＲＩＳＰＲシステムは、真核生物における遺伝子編集（例えば、特定の遺伝子の変化、サイレンシング、及び／または増強）に使用するために改変されている。例えば、Ｗｉｅｄｅｎｈｅｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４８２（７３８５）：３３１－３３８（２０１２）を参照されたい。例えば、システムのかかる改変は、特異的に設計されたＣＲＩＳＰＲと、１つ以上の適切なＣａｓタンパク質とを含有するプラスミドを、真核細胞に導入することを含む。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、ＲＮＡに転写され、Ｃａｓタンパク質によって、スペーサーに隣接する反復配列を含む低分子ＲＮＡにプロセシングされる。ＲＮＡは、スペーサー配列に応じて、特定のＤＮＡ／ＲＮＡ配列をサイレンシングするようにＣａｓタンパク質を誘導するためのガイドとして機能する。例えば、Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７（５９６２）：１６７－１７０（２０１０）、Ｍａｋａｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｄｉｒｅｃｔ １：７（２００６）、Ｐｅｎｎｉｓｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４１（６１４８）：８３３－８３６（２０１３）を参照されたい。いくつかの例では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、ＤＮＡの両方の鎖を切断するヌクレアーゼであるＣａｓ９タンパク質を含む。例えば、同上の文献を参照されたい。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の使用（例えば、本明細書に記載される１つ以上の方法による使用）のためのＣＲＩＳＰＲシステムでは、ＣＲＩＳＰＲのスペーサーは、標的遺伝子の配列（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの配列）に由来する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の使用（例えば、本明細書に記載される１つ以上の方法による使用）のためのＣＲＩＳＰＲシステムでは、ＣＲＩＳＰＲのスペーサーは、標的遺伝子の配列（例えば、ＢＲＧ１の配列）に由来する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される使用（例えば、本明細書に記載される１つ以上の方法による使用）のためのＣＲＩＳＰＲシステムでは、ＣＲＩＳＰＲのスペーサーは、標的遺伝子の配列（例えば、ＢＲＭの配列）に由来する。

【0144】

いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、遺伝子編集のためのＣＲＩＳＰＲシステムで使用するためのガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む。本発明の方法で使用するための例示的なｇＲＮＡは、以下の表１に提供されている。実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列）を標的とする（例えば、切断する）ＺＦＮ、またはＺＦＮをコードするｍＲＮＡを含む。実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列）を標的とする（例えば、切断する）ＴＡＬＥＮ、またはＴＡＬＥＮをコードするｍＲＮＡを含む。実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＧ１の核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列）を標的とする（例えば、切断する）ＴＡＬＥＮ、またはＴＡＬＥＮをコードするｍＲＮＡを含む。実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＭの核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列）を標的とする（例えば、切断する）ＴＡＬＥＮ、またはＴＡＬＥＮをコードするｍＲＮＡを含む。

【0145】

例えば、ｇＲＮＡは、遺伝子（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）の改変を操作するために、ＣＲＩＳＰＲシステムで使用され得る。他の例では、ＺＦＮ及び／またはＴＡＬＥＮは、遺伝子（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）の改変を操作するために使用され得る。例示的な改変には、挿入、欠失（例えば、ノックアウト）、転位、逆位、単一点変異、または他の変異が含まれる。改変は、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで、細胞内の遺伝子に導入することができる。いくつかの実施形態では、改変は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減し（例えば、ノックダウンする、またはノックアウトする）、例えば、改変は、機能の負の制御因子である。さらに別の例では、改変は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭにおける欠陥（例えば、欠陥を引き起こす変異）を修正する。さらに別の例では、改変は、ＢＲＧ１における欠陥（例えば、欠陥を引き起こす変異）を修正する。さらに別の例では、改変は、ＢＲＭにおける欠陥（例えば、欠陥を引き起こす変異）を修正する。

【0146】

ある特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、標的遺伝子、例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを編集する（例えば、塩基対を追加または削除する）ために使用される。他の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムを使用して、中途停止コドンを導入する（例えば、それによって標的遺伝子の発現を減少させる）。さらに他の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、例えば、ＲＮＡ干渉と同様に、可逆的な様式で標的遺伝子をオフにするために使用される。実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、Ｃａｓを、標的遺伝子（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ）のプロモーターに誘導するために使用され、それによって、ＲＮＡポリメラーゼを立体的に遮断する。実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、Ｃａｓを、標的遺伝子（例えばＢＲＧ１）のプロモーターに誘導するために使用され、それによって、ＲＮＡポリメラーゼを立体的に遮断する。実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、Ｃａｓを、標的遺伝子（例えば、ＢＲＭ）のプロモーターに誘導するために使用され、それによって、ＲＮＡポリメラーゼを立体的に遮断する。

【0147】

いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、例えば、米国公開第２０１４００６８７９７号、Ｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９（６１２１）：８１９－８２３（２０１３）、Ｔｓａｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３２（６）：５６９－５７６（２０１４）、ならびに米国特許第８，８７１，４４５号、同第８，８６５，４０６号、同第８，７９５，９６５号、同第８，７７１，９４５号、及び同第８，６９７，３５９号に記載されている技術を使用して、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを編集するために生成され得る。

【0148】

いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ干渉（ＣＲＩＳＰＲｉ）技術は、特定の遺伝子（例えばＢＲＧ１及び／またはＢＲＭをコードする遺伝子）の転写抑制に使用することができる。ＣＲＩＳＰＲｉでは、操作されたＣａｓ９タンパク質（例えば、ヌクレアーゼヌルｄＣａｓ９、またはｄＣａｓ９融合タンパク質、例えば、ｄＣａｓ９－ＫＲＡＢまたはｄＣａｓ９－ＳＩＤ４Ｘ融合物）は、配列特異的ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）と対合し得る。Ｃａｓ９－ｇＲＮＡ複合体は、ＲＮＡポリメラーゼを遮断し、それによって、転写伸長を妨げることができる。複合体はまた、転写因子の結合を妨げることによって、転写開始を遮断することができる。ＣＲＩＳＰＲｉ法は、特異的であり、最小限のオフターゲット効果を有し、多重化可能であり、例えば、（例えば、複数のｇＲＮＡを使用して）、同時に、２つ以上の遺伝子を抑制することができる。また、ＣＲＩＳＰＲｉ法は、可逆的な遺伝子抑制を可能にする。

【0149】

いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子活性化（ＣＲＩＳＰＲａ）は、例えば、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子（例えば、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを阻害する遺伝子）の転写活性化のために使用され得る。ＣＲＩＳＰＲａ技術では、ｄＣａｓ９融合タンパク質は、転写活性化因子を動員する。例えば、ｄＣａｓ９を使用して、ＶＰ６４またはｐ６５活性化ドメイン（ｐ６５Ｄ）などのポリペプチド（例えば、活性化ドメイン）を動員し、ｓｇＲＮＡ（例えば、単一のｓｇＲＮＡまたは複数のｓｇＲＮＡ）と共に使用して、１つ以上の遺伝子、例えば、内因性遺伝子（複数可）を活性化することができる。複数の活性化剤は、複数のｓｇＲＮＡを使用することによって動員することができ、これは、活性化効率を増加させることができる。様々な活性化ドメイン及び単一または複数の活性化ドメインを使用することができる。ｄＣａｓ９を操作して活性化因子を動員することに加えて、ｓｇＲＮＡを操作して、活性化因子を動員することもできる。例えば、ＲＮＡアプタマーをｓｇＲＮＡに組み込んで、ＶＰ６４などのタンパク質（例えば、活性化ドメイン）を動員することができる。いくつかの例では、相乗的活性化メディエーター（ＳＡＭ）システムは、転写活性化に使用することができる。ＳＡＭでは、ＭＳ２アプタマーがｓｇＲＮＡに付加される。ＭＳ２は、ｐ６５ＡＤ及び熱ショック因子１（ＨＳＦ１）に融合しされたＭＳ２コートタンパク質（ＭＣＰ）を動員する。ＣＲＩＳＰＲｉ及びＣＲＩＳＰＲａ技術は、例えば、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７（１）：５－１５（２０１６）により詳細に記載されている（参照により本明細書に組み込まれる）。

【0150】

小分子化合物
本発明のいくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、小分子化合物は、式Ｉ～ＩＩＩの構造である。

【0151】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

【0152】

【化18】

【0153】

式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ^１が、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択的に置換されたアミノである。

【0154】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、式ＩＩの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

【0155】

【化19】

【0156】

式中、Ｒ^２が、ヒドロキシで置換されたフェニル、任意選択的に、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で置換されたフェニルであり、
Ｒ^３が、－Ｒ^ａ、－Ｏ－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２からなる群から選択され、
各Ｒ^ａが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルが、任意選択的に、独立して、Ｒ^ｂ、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、－Ｏ－Ｒ^ｂ、－Ｓ－Ｒ^ｂ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｂ、－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、及び－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｂからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルが、任意選択的に、独立して、Ｒ^ｃから選択される１つ以上の基で置換されるか、または２つのＲ^ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル（任意選択的に、独立して、オキソ、ハロ、及びＣ_１－３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、Ｃ_１－３アルキルが、任意選択的に、独立して、オキソ及びハロからなる群から選択される１つ以上の基で置換される）を形成し、
各Ｒ^ｃが、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ－Ｒ^ｄ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｄ、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１５員カルボシクリル、及び３～１５員ヘテロシクリルが、任意選択的に、独立して、Ｒ^ｄ、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、－Ｏ－Ｒ^ｄ、－Ｓ－Ｒ^ｄ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、及び－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^ｄからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ｄが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、カルボシクリル、及びカルボシクリル（Ｃ_１－３アルキル）－からなる群から選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^５が、ＨまたはＣ_１－６アルキルである。

【0157】

式ＩＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、米国特許公開第２０１８／００８６７２０号に記載されている方法によって合成することができる（その合成方法は、参照により組み込まれる）。

【0158】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、式ＩＩＩの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

【0159】

【化20】

【0160】

式中、Ｒ^６が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、
Ｒ^７が、水素、任意選択的に置換されたアミノ、または任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^８が、任意選択的に置換されたＣ_６－１０アリール、または任意選択的に置換されたＣ_２－９ヘテロアリールである。

【0161】

いくつかの実施形態では、小分子ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ阻害剤は、化合物１～１６のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、

【0162】

【化21】

【0163】

いくつかの実施形態では、小分子化合物またはその薬学的に許容される塩は、分解剤である。いくつかの実施形態では、分解剤は、式ＩＶの構造を有し、
Ａ－Ｌ－Ｂ
式ＩＶ
式中、Ａが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの結合部分であり、Ｌが、リンカーであり、Ｂが、分解部分である、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ部分である。いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、疎水性タグ、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。

【0164】

いくつかの実施形態では、Ａは、ＢＲＧ１結合部分である。いくつかの実施形態では、Ａは、ＢＲＭ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｉ～ＩＩＩのうちのいずれか１つの構造、または化合物１～１６のうちのいずれか１つの構造を含む。

【0165】

いくつかの実施形態では、疎水性タグは、ジフェニルメタン、アダマンチン、またはトリ－Ｂｏｃアルギニンを含み、すなわち、疎水性タグは、以下の構造を含む。

【0166】

【化22】

【0167】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ａの構造を含み、

【0168】

【化23】

【0169】

式中、Ｘ^１が、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ^１であり、Ｒ^１が、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｘ^２が、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、もしくは

【0170】

【化24】

【0171】

であり、Ｒ^３及びＲ^４が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ｍが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノである、
またはその薬学的に許容される塩である。

【0172】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0173】

【化25】

【0174】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ｂの構造を含み、

【0175】

【化26】

【0176】

式中、各Ｒ^４、Ｒ^４’、及びＲ^７が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^５が、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、Ｒ^６が、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ｎが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^８が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノであり、各Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、Ｒ^４’もしくはＲ^５が、リンカーへの結合を含む、またはその薬学的に許容される塩である。

【0177】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0178】

【化27】

【0179】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ｃの構造を含み、

【0180】

【化28】

【0181】

式中、各Ｒ^１１、Ｒ^１３、及びＲ^１５が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^１２が、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、Ｒ^１４が、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ｐが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^１６が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノであり、ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^１７が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノである、またはその薬学的に許容される塩である。

【0182】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0183】

【化29】

【0184】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、式Ｄの構造を含み、

【0185】

【化30】

【0186】

式中、各Ｒ^１８及びＲ^１９が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ｒ１が、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^２０が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノであり、ｒ２が、０、１、２、３、もしくは４であり、各Ｒ^２１が、独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択的に置換されたアミノである、またはその薬学的に許容される塩である。

【0187】

いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の構造を含む、

【0188】

【化31】

【0189】

あるいはその誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式Ｖの構造を有し、
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式Ｖ
式中、Ａ^１が、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ^２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４が、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎが、水素、任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２－４アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－４アルキニル、任意選択的に置換されたＣ_２－６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－１２アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ^１及びＣ^２が、各々独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、もしくはホスホリルから選択され、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋが、各々独立して、０もしくは１であり、Ｄが、任意選択的に置換されたＣ_１－１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２－１０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２－１０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ_２－６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_６－１２アリール、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコール、もしくは任意選択的に置換されたＣ_１－１０ヘテロアルキルであるか、またはＡ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈを－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２と連結する化学結合である。

【0190】

いくつかの実施形態では、Ｄは、任意選択的に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態では、Ｃ^１及びＣ^２は、各々独立して、カルボニルまたはスルホニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、または任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｊ及びｋは、各々独立して、０である。いくつかの実施形態では、ｆ、ｇ、ｈ、及びｉは、各々独立して、１である。

【0191】

いくつかの実施形態では、式Ｖのリンカーは、式Ｖａの構造を有し、

【0192】

【化32】

【0193】

式中、Ａ^１が、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ^２が、Ｂとリンカーとの間の結合である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、任意選択的に置換されたＣ_１－１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ^１及びＣ^２は、各々独立して、カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮＲ^Ｎから選択され、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１及びＢ^４は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^１及びＢ^４は、各々独立して、Ｃ_１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^２及びＢ^４は、各々独立して、ＮＲ^Ｎであり、Ｒ^Ｎは、水素または任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ^２及びＢ^４は、各々独立して、ＮＨである。いくつかの実施形態では、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋは、各々独立して、１である。

【0194】

いくつかの実施形態では、式Ｖのリンカーは、式Ｖｂの構造を有し、

【0195】

【化33】

【0196】

式中、Ａ^１が、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ^２が、Ｂとリンカーとの間の結合である。
薬学的使用
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に束縛されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節するそれらの能力を通して、例えば、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内の細胞内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性またはレベルを阻害することによって、それらの望ましい効果を発揮すると考えられている。

【0197】

本発明の一態様は、がんなどのＢＲＧ１及び／またはＢＲＭに関連する障害の治療を必要とする対象において、それを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、以下のうちの１つ（またはそれ以上、例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的な量及び時間で投与される：（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍増殖率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の低減、（ｈ）対象の生存率の増加、及び（ｉ）対象の無増悪生存率の増加。

【0198】

がんの治療により、腫瘍のサイズまたは体積の低減がもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。

【0199】

がんの治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。

【0200】

がんの治療により、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少がもたらされ得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。

【0201】

がんの治療により、がんの転移性進行の阻害または減速がもたらされ得る。例えば、患者は、身体の他の部分へのがんの転移を阻害するのに有効なＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの活性またはレベルを低減する量の薬剤を投与され得る（例えば、転移した（例えば、肝臓に転移した）ブドウ膜黒色腫を有する患者）。薬剤は、術前または術後の状況で（がんの外科的切除の前または後など）投与され得、がんの転移の発生率の減少をもたらす。

【0202】

がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存期間が３０日超（６０日、９０日、または１２０日超）増加される。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。

【0203】

がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少もまたもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段で、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。

【0204】

併用療法
本発明の方法は、単独で、あるいは追加の治療薬、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の療法と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログム分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。

【0205】

いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤またはがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ならびに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルもまた含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ、エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン、アセトゲニン（具体的には、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、具体的には、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＬ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療薬と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投薬レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。

【0206】

いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療薬である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的を刺激して抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的断片）である。そのような薬剤には、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（登録商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（登録商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（登録商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブエンタンシン）、及びＧＡＺＹＶＡ（登録商標）（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体もまた含まれる。

【0207】

いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＬＸＳ１９６）である。

【0208】

いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＬＸＳ１９６）である。

【0209】

第２の薬剤は、非薬物治療である治療薬であり得る。例えば、第２の治療剤は、腫瘍の放射線療法、温熱療法、光凝固、凍結療法、ハイパーサーミア及び／または外科的切除である。

【0210】

第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）またはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ピディリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。

【0211】

いくつかの実施形態では、抗がん療法は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように修飾され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成され得る。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターを、Ｔ細胞に導入することによって生成され得る。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子修飾前に、Ｔ細胞源が対象から得られる。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明のある特定の実施形態では、当該技術分野で利用可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自己Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の遺伝子修飾の前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、第６，５３４，０５５号、第６，９０５，６８０号、第６，６９２，９６４号、第５，８５８，３５８号、第６，８８７，４６６号、第６，９０５，６８１号、第７，１４４，５７５号、第７，０６７，３１８号、第７，１７２，８６９号、第７，２３２，５６６号、第７，１７５，８４３号、第５，８８３，２２３号、第６，９０５，８７４号、第６，７９７，５１４号、第６，８６７，０４１号、及び米国特許出願公開第２００６０１２１００５号に記載されている方法を使用して活性化及び増殖され得る。

【0212】

本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療薬は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療薬は、第２治療薬の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日前または後に投与され得る。

【0213】

抗ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ剤の送達
ウイルス法及び非ウイルス法を含む、抗ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ剤を対象に送達するための様々な方法が利用可能である。

【0214】

ウイルス送達方法
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ウイルスベクター（例えば、抗ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ剤を発現するウイルスベクター）によって送達される。ウイルスゲノムは、哺乳動物細胞への外因性遺伝子の効率的な送達に使用することができる豊富な供給源のベクターを提供する。ウイルスゲノムは遺伝子送達に特に有用なベクターであり、それは、かかるゲノム内に含まれるポリヌクレオチドが、典型的には、一般または特殊形質導入によって、哺乳動物細胞の核ゲノムに組み込まれるからである。これらのプロセスは、天然のウイルス複製サイクルの一部として生じ、遺伝子の組み込みを誘導するために追加のタンパク質または試薬を必要としない。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス（例えば、レトロウイルス科のウイルスベクター）、アデノウイルス（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６、Ａｄ３４、Ａｄ３５、及びＡｄ４８）、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス（オルトミキソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス及び水疱瘡口内炎ウイルス）、パラミキソウイルス（例えば、麻疹ウイルス及び仙台ウイルス）など）、プラス鎖ＲＮＡウイルス（ピコルナウイルス及びアルファウイルスなど）、ならびに二本鎖ＤＮＡウイルス（アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型及び２型、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、複製欠損ヘルペスウイルス）、及びポックスウイルス（例えば、ワクシニアウイルス、改変ワクシニア・アンカラ（ＭＶＡ）、鶏痘ウイルス及びカナリアポックスウイルス）を含む）が挙げられる。他のウイルスとしては、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト泡沫状ウイルス、及び肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例としては、トリ白血病肉腫ウイルス、鳥類Ｃ型ウイルス、哺乳類Ｃ型、Ｂ型、Ｄ型ウイルス、オンコレトロウイルス、ＨＴＬＶ－ＢＬＶ群のウイルス、レンチウイルス、アルファレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、スプーマウイルスが挙げられる（Ｃｏｆｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９６）。他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒヒ内因性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、メイソン・ファイザーサルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルスが挙げられる。ベクターの他の例は、例えば、米国特許第５，８０１，０３０号に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0215】

例示的なウイルスベクターには、レンチウイルスベクター、ＡＡＶベクター、及びレトロウイルスベクターが含まれる。レンチウイルスベクター及びＡＡＶベクターは、細胞分裂なしでゲノムに組み込むことができ、両方のタイプは、前臨床動物試験で試験されている。ＡＡＶを調製するための方法は、当該技術分野において、例えば、ＵＳ５，６７７，１５８、ＵＳ６，３０９，６３４、及びＵＳ６，６８３，０５８に記載されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。レンチウイルスの調製及びインビボ投与のための方法は、ＵＳ２００２００３７２８１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。好ましくは、レンチウイルスベクターは、複製欠損レンチウイルス粒子である。そのようなレンチウイルス粒子は、５’レンチウイルスＬＴＲ、ｔＲＮＡ結合部位、パッケージシグナル、融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドシグナルに作動可能に連結されたプロモーター、第２の鎖ＤＮＡ合成の開始点、及び３’レンチウイルスＬＴＲを含むレンチウイルスベクターから産生され得る。

【0216】

レトロウイルスは、７～８ｋｂを有するため、ヒト臨床試験で最も一般的に使用され、細胞に感染し、それらの遺伝物質を高い効率で宿主細胞に安定的に組み込む能力を有する（例えば、ＷＯ９５／３０７６１、ＷＯ９５／２４９２９を参照されたい、それらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。好ましくは、レトロウイルスベクターは、複製欠損である。これにより、標的組織での感染性レトロウイルス粒子のさらなる生成が防止される。したがって、複製欠損ウイルスは、標的細胞ゲノムに安定的に組み込まれた「捕らわれた」導入遺伝子になる。これは、典型的には、ｇａｇ、ｅｎｖ、及びｐｏｌの遺伝子（ウイルスゲノムの残りのほとんどと共に）を欠失させることによって達成される。欠失したウイルス遺伝子の代わりに、異種核酸が挿入される。異種遺伝子は、内因性異種プロモーター、標的細胞で活性な別の異種プロモーター、またはレトロウイルス５’ＬＴＲ（ウイルスＬＴＲは、多様な組織中で活性である）の制御下にあり得る。

【0217】

本明細書に記載のこれらの送達ベクターは、例えば、糖、糖脂質、またはタンパク質（例えば、標的細胞受容体に対する抗体）を結合することによって、標的特異的にすることができる。

【0218】

可逆的送達発現系も使用され得る。Ｃｒｅ－ｌｏｘＰまたはＦＬＰ／ＦＲＴ系及び他の同様の系を、上に記載の核酸のうちの１つ以上の可逆的送達発現に使用することができる。ＷＯ２００５／１１２６２０、ＷＯ２００５／０３９６４３、ＵＳ２００５０１３０９１９、ＵＳ２００３００２２３７５、ＵＳ２００２００２２０１８、ＵＳ２００３００２７３３５、及びＵＳ２００４０２１６１７８を参照されたい。具体的には、ＵＳ２０１００２８４９９０に記載の可逆的送達発現システムを使用して、選択的または緊急的な遮断を提供することができる。

【0219】

非ウイルス性の送達方法
抗ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ剤の送達には、当該技術分野で既知の高分子、生分解性微粒子、またはマイクロカプセル送達デバイスを含む、いくつかの非ウイルス性の方法が存在する。例えば、本明細書に記載の抗ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭ剤の標的化送達のために、コロイド分散系が使用され得る。コロイド分散系には、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフィア、ビーズ、及び脂質ベースの系、例えば、水中油エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームが含まれる。リポソームは、インビトロ及びインビボでの送達ビヒクルとして有用な人工膜小胞である。サイズが０．２～４．０μｍの範囲である大きな単層小胞（ＬＵＶ）が、大きな巨大分子を含有する水性緩衝液を、かなりの割合カプセル化できることが示されている。

【0220】

リポソームの組成物は、通常、リン脂質の組み合わせであり、通常、ステロイド（特に、コレステロール）と組み合わされる。他のリン脂質または他の脂質も使用され得る。リポソームの物理的特徴は、ｐＨ、イオン強度、及び二価カチオンの存在に依存する。

【0221】

リポソームの生成に有用な脂質としては、ホスファチジル化合物、例えば、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴ脂質、セレブロシド、及びガングリオシドが挙げられる。例示的なリン脂質としては、卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及びジステアロイルホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームの標的化は、例えば、器官特異性、細胞特異性、及びオルガネラ特異性に基づくことも可能であり、当該技術分野で既知である。リポソーム標的化送達系の場合、脂質基は、標的リガンドをリポソーム二重層と安定した会合で維持するために、リポソームの脂質二重層に組み込まれ得る。脂質鎖を標的化リガンドに連結するには、様々な連結基が使用され得る。追加の方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許出願公開第２００６００５８２５５号に記載されている。

【0222】

薬学的組成物
本明細書に記載される薬学的組成物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物に製剤化される。

【0223】

本明細書に記載される化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。全ての形態は、本明細書で説明される方法の範囲内である。当業者によって理解されるように、本発明の方法に従って、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、腫瘍内、または経皮投与により投与され得、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。

【0224】

本明細書に記載される化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは同化性可食担体と共に経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物と共に直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本明細書に記載される化合物は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本明細書に記載される化合物はまた、非経口的に投与され得る。本明細書に記載される化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールありまたはなしで、ならびに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための防腐剤を含み得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）、及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ４１ ＮＦ３６），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ２０１８に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するためカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密閉容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体と共に製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチが含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、約１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射または複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。

【0225】

本明細書に記載される化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的実務によって決定される。

【0226】

投与量
本明細書に記載の化合物、及び／または本明細書に記載の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載される化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本明細書に記載される化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の１日投与量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。

【0227】

あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその薬学的組成物の用量は、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５～２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例示的な非限定的な実施形態では、用量は、０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または５．０ｍｇ／ｋｇ）または５．０～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。

【0228】

キット
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載される、細胞または対象においてＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤を含む薬学的組成物、ならびに（ｂ）本明細書に記載される方法のうちのいずれか行うための説明を伴う添付文書を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載される、細胞または対象においてＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する薬剤を含む薬学的組成物、（ｂ）追加の治療薬（例えば、抗がん剤）、ならびに（ｃ）本明細書に記載される方法のうちのいずれかを行うための説明を伴う添付文書を含む。

【実施例】

【0229】

実施例１．化合物１７
化合物１７の合成：ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤である化合物１７は、以下の構造を有する。

【0230】

【化34】

【0231】

化合物１７を、以下のスキーム１に示されるように合成した。

【0232】

【化35】

【0233】

ステップ１：２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エテノン（中間体Ｂ）の調製

【0234】

【化36】

【0235】

ＣＨＣｌ_３（２５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１３２．４５ｍＬ、１．００ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２（ｇ）下、Ｂｒ_２（７７．７０ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）を２０℃で滴加した。その後、反応混合物を、８０℃で撹拌した。１時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、中間体Ｂ（２７９．２７ｇ）を黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。

【0236】

ステップ２：４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）の調製

【0237】

【化37】

【0238】

ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中のチオ尿素（２２９．２３ｇ、３．０１ｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ（２７９ｇ、１．００ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、油を得た。油を、ＮａＨＣＯ_３（２Ｌ）飽和水溶液中に、慎重に注いだ。得られた塩基性（ｐＨ約８）溶液を、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（４Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。油を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２．ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、中間体Ｃ（１３０．００ｇ、４９４．４０ｍｍｏｌ、収率４９．２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２５７．０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）。

【0239】

ステップ３：４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製

【0240】

【化38】

【0241】

中間体Ｃ（２０．００ｇ、７８．４０ｍｍｏｌ）、４－ピリジルボロン酸（２８．９ｇ、２３９．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２．５６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（６６．５６ｇ、３１３．５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２４０ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）に希釈した。混合物をＮ_２（ｇ）で３回パージし、次いで、８０℃で撹拌した。７時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（８００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）の混合物上で撹拌した。５分間撹拌した後、沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄して、中間体Ｅ（１６．２０ｇ、６１．１７ｍｍｏｌ、収率７８．０３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ２５４．０。

【0242】

ステップ４：調製（Ｓ）－４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ブタン－２－アミニウムクロリド（中間体Ｇ）

【0243】

【化39】

【0244】

ジクロロメタン（９００ｍＬ）中の中間体Ｅ（１２．６０ｇ、４９．７４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルスルファニル－ブタン酸（１８．６０ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＥＤＱ（２４．６０ｇ、９９．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を用いて粉砕して、中間体Ｇ（１１．７０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、収率４７．７１％、ｅｅ％＝９９．４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ４８５．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８－８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ） ２．０１－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0245】

ステップ５：（Ｓ）－４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ブタン－２－アミニウムクロリド（中間体Ｈ）の調製

【0246】

【化40】

【0247】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体Ｇ（１１．５０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、中間体Ｈ（９．９９ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３８５．０
ステップ６：４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－メチルスルファニル－１－［［４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物１７）の調製

【0248】

【化41】

【0249】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｈ（４．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）及び４－アミノ安息香酸（１．３０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．６２ｍＬ、３８．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．７３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．９３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を、２５℃で１４時間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を、濾過によって収集した。固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で粉砕し、濾過した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～２０：１）によってさらに精製して、化合物１７（２．１３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率４４．１１％、ｅｅ％＝９９．２８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ５０４．０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８－８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６５－２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， ５ Ｈ）。

【0250】

化合物１７のＡＴＰアーゼ活性：化合物１７の存在下でのＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行う。最初のステップは、反応中に消費されていないＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物であるＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。

【0251】

アッセイ反応混合物（１０μＬ）は、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭの新鮮なＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、カタログ番号２０２９０）から構成される、ＡＴＰアーゼアッセイ緩衝液中に、３０ｎＭのＢＲＭまたはＢＲＧ１、２０ｎＭのサケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）サケ精子ＤＮＡ溶液、カタログ番号１５６３２０１１から）、及び４００μＭのＡＴＰを含有する。反応は、少量白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上で、２．５μＬのＡＴＰアーゼ溶液を、２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に添加することによって開始し、室温で１時間インキュベートする。次いで、キットに提供される５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を添加した後、反応物を、室温で４０分間インキュベートする。次いで、キットに提供される１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を、室温で６０分間インキュベートする。最終的には、発光測定値を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレートリーディングルミノメーターで収集する。

【0252】

ＢＲＭ及びＢＲＧ１は、上位５つの昆虫細胞株から、９０％超の純度で合成した。化合物１７は、アッセイで、ＢＲＭに対して１０．４ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１９．３ｎＭのＩＰ_５０を有することが見出された。

【0253】

実施例２．ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液癌細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼの阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺癌細胞株（ＮＣＩＨ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物１７を、ＤＭＳＯに溶解し、プレーティング時、０～１０μＭの濃度勾配で、細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理の後、培地を細胞から除去し、３０μＬのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を、細胞に１０分間添加した。細胞を、プレートから剥離し、１７０μＬの増殖培地を添加して、再懸濁した。２つのＤＭＳＯで処理された対照ウェルから、細胞をカウントし、実験の開始時にプレーティングされた初期の細胞数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含有するプレートに再プレーティングした。７日目に、細胞を、上に記載のように採取した。

【0254】

３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することによって、相対細胞増殖を測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害される化合物１７の濃度（ＧＩ_５０）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算され、図１にプロットされている。

【0255】

多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣癌細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道癌細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝臓癌細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺癌細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った。細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物１７を、ＤＭＳＯに溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、新鮮な化合物を再プレーティングの４時間後に添加した。

【0256】

表１に、試験した細胞株及び使用した増殖培地を列挙する。

【0257】

【表1】

【0258】

結果：図１に示されるように、ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液癌細胞株は、他の試験された細胞株よりも、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液癌細胞株の阻害は、７日目まで維持された。

【0259】

実施例３．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物１７）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、プレーティング時に、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理の後、細胞増殖を、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。

【0260】

結果：図２Ａ及び図２Ｂに示されるように、化合物１７は、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤と同等の、ブドウ膜黒色腫の増殖阻害を示した。さらに、化合物１７は、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも早い阻害の開始をもたらすことが見出された。

【0261】

実施例４．化合物１８の合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤である化合物１８は、以下の構造を有する。

【0262】

【化42】

【0263】

化合物１８を、以下のスキーム２に示されるように合成した。

【0264】

【化43】

【0265】

ステップ１：（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１８）の調製

【0266】

【化44】

【0267】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ブタン－２－アミニウムクロリド（２．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（０．８９９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９６３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３１ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過した。固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で粉砕し、沈殿物を濾過によって収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に再溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、凍結乾燥して、化合物１８（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ５５５．９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８－８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０１ （ｍ， ５Ｈ）。ＳＦＣ： ＡＳ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ、ｔ＝０．９３２分、ｅｅ％＝１００％。

【0268】

実施例５．ブドウ膜黒色腫細胞株、血液癌細胞株、前立腺癌細胞株、乳癌細胞株、及びユーイング肉腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼの阻害の効果
手順：また、実施例２での上に記載の全ての細胞株を、上に記載のように、化合物１８を用いて試験した。加えて、以下の細胞株も、以下のように試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺癌細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱癌細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺癌細胞株（ＳＢＣ５）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物１８を、ＤＭＳＯに溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、新鮮な化合物を再プレーティングの４時間後に添加した。

【0269】

表２に、試験した細胞株及び使用した増殖培地を列挙する。

【0270】

【表2】

【0271】

結果：図３に示されるように、ブドウ膜黒色腫細胞株、血液癌細胞株、前立腺癌細胞株、乳癌細胞株、及びユーイング肉腫細胞株は、他の試験された細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫細胞株、血液癌細胞株、前立腺癌細胞株、乳癌細胞株、及びユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。

【0272】

実施例６．がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼの阻害の効果。
手順：前述のように（“Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ”，Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）、ＰＲＩＳＭ（混合物中の相対阻害の同時プロファイリング）を使用してプールされた細胞生存率アッセイを、以下の改変を用いて行った。細胞株を、がん細胞株エンサイクロペディア（ＣＣＬＥ）収集物から入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の大きな一覧に適用するために、１０％の非動化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、全ての細胞株に対して推定感染多重度（ＭＯＩ）が１で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、２４ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次いで、安定してバーコード化された７５０超のＰＲＩＳＭがん細胞株を、倍加時間に従って、２５個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに２５種類の細胞株のプールを播種する代わりに（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）、全ての付着細胞株または全ての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）または６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して一緒に播種した。細胞を、１０μＭの最高濃度から開始して、８測定点、３倍毎の用量応答を３重で、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、２．５μＭ及び０．０３９μＭの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された２つの化合物、汎Ｒａｆ阻害剤であるＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。

【0273】

化合物による３日間の処理の後、細胞を溶解し、ゲノムＤＮＡを抽出し、バーコードをＰＣＲによって増幅し、次世代配列決定で検出した。細胞生存率は、処理試料中の細胞株特異的バーコードのカウントを、ＤＭＳＯ対照及び０日目対照中のものと比較することによって決定した。用量応答曲線を細胞株ごとに適合させ、対応する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、全ての細胞株のＡＵＣの中央値と比較した（図４）。中央値未満のＡＵＣを有する細胞株は、最も感受性が高いと考えられた。

【0274】

実施例７．ブドウ膜黒色腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤の効果。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表１を参照されたい）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物１８を、ＤＭＳＯに溶解し、プレーティング時、０～１０μＭの濃度勾配で、細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処置の後、細胞増殖を、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。

【0275】

結果：図５に示されるように、化合物１８は、ブドウ膜黒色腫細胞株における強力な増殖阻害をもたらした。
実施例８．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物１８）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、プレーティング時に、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処置の後、細胞増殖を、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。

【0276】

結果：図６Ａ及び図６Ｂに示されるように、化合物１８は、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤と比較して、ブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害に対するより強力な効果を示した。さらに、化合物１８は、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも早い増殖阻害の開始をもたらすことが見出された。

【0277】

実施例９．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤耐性細胞の増殖を阻害するのに有効である。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞を、最大１μＭの漸増濃度の化合物を含有する増殖培地で長期培養することによって、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）に対して耐性にした（表１を参照）。３ヶ月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）またはＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物１８）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性を、実施例２に記載されるように、７日間の増殖阻害アッセイで試験した。

【0278】

結果：ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞株よりも高い濃度のＬＸＳ１９６で増殖に耐え得るが（図７Ａ）、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物１８）は、依然として、ＰＫＣｉ耐性細胞株及び親細胞株の両方の強力な増殖阻害をもたらした（図７Ｂ）。ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞よりも、化合物１８に対してより感受性であった（図７Ｂ）。

【0279】

実施例１０．化合物１９の合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤である化合物１９は、以下の構造を有する。

【0280】

【化45】

【0281】

化合物１９を、以下のスキーム３に示されるように合成した。

【0282】

【化46】

【0283】

ステップ１：６－フルオロピリジン－２－カルボニルクロリド（中間体Ｌ）の調製

【0284】

【化47】

【0285】

ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．００ｇ、３５４．３６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、塩化オキサリル（１５５．１０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルを完全に添加した後、反応混合物を室温に加温し、さらに０．５時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮して、中間体Ｌ（５６．５０ｇ）を白色固体として得て、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0286】

ステップ２：２－クロロ－１－（６－フルオロ－２－ピリジル）エテノン（中間体Ｍ）の調製

【0287】

【化48】

【0288】

１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の中間体Ｌ（５６．００ｇ、３５１．００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した混合物に、ヘキサン（３５１ｍＬ）中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴加した。得られた反応混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。その後、反応混合物を、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液でクエンチした。２時間撹拌した後、反応溶液を真空中で濃縮して、油を得た。残渣を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｍ（３５．５０ｇ）を白色固体として得て、それを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ １７３．８。

【0289】

ステップ３：４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｏ）の調製

【0290】

【化49】

【0291】

室温で、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の混合物中の中間体Ｍ（３５．５０ｇ、２０４．５３ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０１ｇ、１８４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、真空中で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を廃棄し、水相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５００ｍＬ）で塩基性化した。３０分間撹拌した後、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×２２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を、石油エーテル（３００ｍＬ）を用いて粉砕し、２５℃で１０分間撹拌し、濾過した。固体を、真空下で乾燥させて、中間体Ｏ（２８．００ｇ、１４３．４３ｍｍｏｌ、収率７０．１３％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ １９５．８．；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．００－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0292】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（中間体Ｐ）の調製

【0293】

【化50】

【0294】

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（５．９２ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．８６ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１．４１ｍＬ、１２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｏ（６．００ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた油を、水（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を、石油エーテルとＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の１：１混合物を用いて粉砕した。２５℃で２０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、中間体Ｐ（７．７０ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ、収率７０．４％、純度９９．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３５３．１。

【0295】

ステップ５：２－（（４－（６－フルオロピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（中間体Ｑ）の調製

【0296】

【化51】

【0297】

１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ中の中間体Ｐ（５．４０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮して、中間体Ｑ（４．４２ｇ）を白色固体として得て、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ２５２．９。

【0298】

ステップ６：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］ピロール－３－カルボキサミド（中間体Ｓ）の調製

【0299】

【化52】

【0300】

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体Ｑ（３．００ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１．７４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．０５ｍＬ、５１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．６８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．３９ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。４時間撹拌した後、混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の１：１混合物を用いて粉砕し、３０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。固体を、ＭＴＢＥ（３×８５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体Ｓ（３．１０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率７３．６％、純度９９．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４０２．３．；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0301】

ステップ７：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１９）の調製

【0302】

【化53】

【0303】

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体Ｓ（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びシス－２，６－ジメチルモルホリン（０．０５７ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１２０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、その後、真空中で濃縮した。得られた油を、分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％のＴＦＡ、カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５ｕ、移動相：［水（０．０７５％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、２分）。適切な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物１９（０．０７９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５１．９４％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４９７．５．；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ），７．２５ （ｄ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0304】

実施例１１．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、インビボでブドウ膜黒色腫の腫瘍増殖の阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）の腋窩領域に、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０^６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ^３まで増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または漸増用量の化合物１９を強制経口投与によって、１日１回投与した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適切な用量をｍｇ／ｋｇとして得た。この時点で、動物を安楽殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。

【0305】

結果：化合物１９を用いた処置は、最高（５０ｍｇ／ｋｇ）用量で観察された用量依存的な様式での腫瘍退縮を伴う腫瘍増殖阻害をもたらした。（図８Ａ及び図８Ｂ）。全ての処置は、観察された体重変化％に基づいて、十分に許容された（図８Ｃ）。

【0306】

他の実施形態
この明細書に記述される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、その全体において参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが見出される場合、本明細書に提供される定義が、その用語の定義として機能することとなる。

【0307】

本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明は、さらなる修正が可能であり、この出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知または慣例的実践の範囲内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、または適合を包含することを目的としており、上に記載される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内にある通りであることが理解されるであろう。

【0308】

他の実施形態は、特許請求の範囲にある。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【国際調査報告】