特表 2022-508268 ３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(54)【発明の名称】３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20220112BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220112BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220112BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 146

C07D487/04 CSP

A61P17/00

A61P31/04

A61P29/00

A61K31/519

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021530158

(86)(22)【出願日】2019-11-27

(85)【翻訳文提出日】2021-07-21

(86)【国際出願番号】 EP2019082663

(87)【国際公開番号】W WO2020109350

(87)【国際公開日】2020-06-04

(31)【優先権主張番号】18208943.3

(32)【優先日】2018-11-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】511311956

【氏名又は名称】バイオヴァーシス・アーゲー

【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯＶＥＲＳＹＳ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ブロット， マリリン

(72)【発明者】

【氏名】ピエーレン， ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】ロシウロ， セルジオ

(72)【発明者】

【氏名】ギッツィンガー， マルク

(72)【発明者】

【氏名】ケンマー， クリスティアン

(72)【発明者】

【氏名】シェルホルン， ビルギット

(72)【発明者】

【氏名】シル， ジュリアン

(72)【発明者】

【氏名】シュナイダー， ペーター

【テーマコード（参考）】

4C050

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB06

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF01

4C050FF03

4C050GG05

4C050HH01

4C050HH02

4C050HH04

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA901

4C084ZB111

4C084ZB351

4C084ZB352

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB08

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA90

4C086ZB11

4C086ZB35

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）による化合物（式中、Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、該１つ以上のＲ１７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、ならびにそれらの医薬組成物、ならびにＡｇｒＡを発現する細菌の病原性を低減する方法における、細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるもしくは悪化する、皮膚もしくは肺の感染症またはアトピー性皮膚炎などの疾患を予防もしくは治療するための方法におけるそれらの使用に関する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
前記１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
前記１つ以上のＲ１７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、および
前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体。

【請求項2】

前記Ｒ２およびＲ４がＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つ、２つまたは３つが、独立して、Ｈではなく、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちのその他がＨであり、独立してＨではない前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの前記１つ、２つまたは３つが、（ｉ）前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つまたは２つが独立してＨではない、（ｉｉ）前記Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つが独立してＨではない、（ｉｉｉ）前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つまたは２つが独立してＨではなく、かつ前記Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つが独立してＨではない、から選択される、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｒ１および前記Ｒ５が、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

前記Ｒ１および前記Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_２－アルキル、ＣＦ_３およびハロゲンから選択され、前記Ｒ１およびＲ５のうちの少なくとも１つがＨではない、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

前記Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｎ＝０～３）、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された５～６員の複素環から選択され、前記複素環は芳香族、部分飽和または完全飽和であり、かつ１～４個の窒素ヘテロ原子を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

前記Ｒ３が、場合により１～３つのＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルまたはＣ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

前記Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物が、
７－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
６－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
９－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－フルオロ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
６－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
９－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－（２－メトキシ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－イソプロポキシ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－（４－メトキシ－２－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
Ｎ－［４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－フェニル］アセトアミド、
３－（４－フルオロ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－シクロプロピルフェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－ベンゾニトリル、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－安息香酸、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－安息香酸エチル、
８－メトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－シクロプロピル－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－エチル－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－ベンズアミド、
８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－６－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（３－メトキシプロポキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタンニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヨード－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４，５－ジメチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－（アゼチジン－１－イル）－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－モルホリノエチルアミノ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４，６－ジメチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４，６－ジメチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
２－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］アセトニトリル、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタノエートメチル、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタンアミド、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ］－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、および
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

細菌、好ましくはＡｇｒＡを発現する細菌、さらに好ましくは、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）またはクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）から選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の病原性を低減する方法において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体。

【請求項11】

前記化合物が、前記細菌による１つ以上の病原性因子の合成を阻害し、前記１つ以上の病原性因子がＰＳＭαおよびＲＮＡＩＩＩから選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物。

【請求項12】

対象の疾患、好ましくは感染症または炎症性疾患、さらに好ましくは細菌によって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患を予防または治療する方法において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体であって、好ましくは前記細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムの属から選択され、より好ましくはスタフィロコッカスの属であり、またさらに好ましくは前記細菌がスタフィロコッカス・アウレウスである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体。

【請求項13】

前記疾患が、抗生物質耐性スタフィロコッカス感染症を含む細菌感染症であり、好ましくは前記抗生物質耐性スタフィロコッカス感染症がメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）感染症を含む、請求項１２に記載の使用のための化合物。

【請求項14】

請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項15】

細菌に対して活性な少なくとも１つの抗生物質または抗炎症剤、好ましくは細菌に対して、好ましくはスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌に対して、より好ましくはスタフィロコッカスに対して、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して活性な少なくとも１つの抗生物質をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体およびその医薬組成物、ならびにアクセサリー遺伝子レギュレーターＡ（ＡｇｒＡ）またはＡｇｒＡのオルソログを発現する細菌の病原性を低減する方法における、細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）におけるクオラムセンシングの阻害方法における、対象の皮膚または肺の感染症、アトピー性皮膚炎または乾癬などの、細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるかまたは悪化する疾患を予防または治療するための方法におけるそれらの使用に関する。したがって、本発明は、細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるかまたは悪化する疾患を治療、改善および／または予防するための、抗病原性組成物および方法、より具体的には、ＡｇｒＡまたはＡｇｒＡのオルソログ、好ましくはＡｇｒＡを発現する細菌の病原性を低減するための組成物および方法に関する。

【0002】

関連技術
スタフィロコッカス・アウレウスは、人間の片利共生体であり、かつ深刻な市中感染および院内感染を引き起こす悪名高い日和見病原体である。スタフィロコッカス・アウレウスは、軽度の表在性皮膚感染症から、心内膜炎、肺炎、敗血症などの重度の全身性生命を脅かす状態に至るまで、さまざまな感染症を引き起こす可能性がある（Ｌｅｅ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ，Ｖｏｌ ４，Ａｒｔｉｃｌｅ １８０３３ ｐｐ １－２３（ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄｐ．２０１８．３３）。さらに、スタフィロコッカス・アウレウスは、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚状態への関与があるとされている（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２６（６）：４８４－４９７）。このようなさまざまな病気を引き起こすスタフィロコッカス・アウレウスの成功は、β－ラクタム耐性、およびほとんどのクローンでは他の抗生物質クラスに対する耐性と組み合わされて産生された病原性因子の広範な兵器庫の結果である。臨床的に関連する抗生物質耐性は、配備されたほぼすべての抗生物質に対して進化してきたが、新規の抗生物質クラスの発見および開発は、今日直面している抗生物質耐性の危機を引き起こすのに遅れをとっている。したがって、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）などの多剤耐性菌に対しても有効なスタフィロコッカス・アウレウス媒介細菌感染症を治療または予防するための代替戦略が必要である（Ｄｉｃｋｅｙ ＳＷ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １６（７）：４５７－４７１）。

【0003】

これらの戦略の１つは、病原性に関連する特性のみを対象とし、生存／適応度に関連する特性は対象としない抗病原性アプローチである。一般的な抗生物質療法とは対照的に、抗病原性薬はそれ自体が静菌性（細菌の増殖を阻害する）または殺菌性（細菌を殺す）ではない。このアプローチは、発現をブロックするか、病原性因子を中和することによって病原性細菌を武装解除し、最終的に細菌の病原性メカニズムを妨害し、それによって宿主免疫系による病原体クリアランスを促進することに焦点を当てている。抗病原性薬は細菌の増殖と生存の本質的なメカニズムを妨害しないため、耐性を発達させる病原体への圧力を軽減すると考えられている。さらなる利点は、特定の抗病原性薬が健康な宿主微生物叢を維持し、最終的にはスタフィロコッカス・アウレウスなどの病原体の攻撃性を調整することによって微生物の腸内毒素症に対抗するのに役立つことである。重要なことに、抗病原性アプローチは、薬理学的標的のリポジトリを増やし、したがって、新規の作用機序を備えた代替抗菌剤を産生する可能性を提供する（Ｍｕｈｌｅｎ ＳおよびＤｅｒｓｃｈ Ｐ（２０１６）Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３９８：１４７－１８３）。

【0004】

スタフィロコッカス・アウレウスにおける病原性因子の調節方法：ａｇｒオペロンは、スタフィロコッカス・アウレウスにおける細胞密度依存性の病原性因子の発現を制御する細菌のクオラムセンシングシステムである。これは、２つの異なるプロモーターＰ２およびＰ３で構成され、Ｐ２はクオラムセンシングシステムの成分の産生を担当する（ＡｇｒＢ、Ｄ、Ｃ、Ａ、図１を参照）。前駆体ペプチドＡｇｒＤはＡｇｒＢによって処理され、細菌の膜を越えて分泌される成熟した自動誘導ペプチド（ＡＩＰ）を形成する。ＡＩＰはヒスチジンキナーゼＡｇｒＣに結合し、リン酸化によって転写調節因子ＡｇｒＡを活性化し、Ｐ２およびＰ３からの発現を促進する。ａｇｒには４つの対立遺伝子変異体（タイプＩ～ＩＶ）があり、それぞれが別個のＡＩＰをコードしており、それ自体の細胞のＡｇｒＣの特異的リガンドとして機能するが、他のＡｇｒＣ変異体の阻害剤として機能する。Ｐ３は、ＡｇｒＡとともに、定常期の成長に関与する複数の病原性因子および代謝経路を含む約２００の遺伝子の転写制御に関与するａｇｒエフェクター分子ＲＮＡＩＩＩを産生する（Ｋｈａｎ ＢＡ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２４（５）：６８９－７０４）。ＡｇｒＡによって調節される病原性因子の例は、プロテインＡ（ＳｐＡ）およびフィブロネクチン結合タンパク質などの細胞表面関連タンパク質、α－溶血素／α－毒素（Ｈｌａ）、δ－溶血素（Ｈｌｄ）、フェノール－可溶性モジュリン（ＰＳＭ）、パントン－バレンタインロイコシジン（ＰＶＬ）、ロイコトキシンＥおよびＤ（ＬｕｋＥＤ）、ロイコトキシンＧおよびＨ（ＬｕｋＧＨ）などの分泌毒素、またはＳｓｐＡもしくはオーレオリシンなどの分泌型プロテアーゼである。まとめると、多数の多機能病原性決定因子は、スタフィロコッカス・アウレウスの病因を特に複雑にし、病原体に、宿主に損傷を与えるか、または宿主の免疫防御を回避および回避するための武器となるメカニズムを提供する。注意すべき重要な点として、ほとんどのＡｇｒＡ調節病原性因子は、皮膚および軟部組織感染症（ＳＳＴＩ）、肺感染症におけるスタフィロコッカス・アウレウスの病原性の原因であり、アトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患に貢献することも示された（Ｏｌｉｖｅｉｒａ Ｄ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｏｘｉｎｓ １０：２５２（ｄｏｉ：１０．３３９０／ｔｏｘｉｎｓ１００６０２５２）、Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２６（６）：４８４－４９７）。

【0005】

病原性因子の発現の予防方法：ＰＳＭα産生の阻害と組み合わされた中枢調節ＲＮＡＩＩＩの発現の阻害は、病原性因子のレベルの強力な全体的な減少につながると考えられている（図１を参照）。ＲＮＡＩＩＩ発現を抑制する現在の戦略は、異なったカテゴリー、（１）ヒスチジンキナーゼＡｇｒＣの競合阻害剤、（２）ＲＮＡＩＩＩ転写阻害剤（正確なメカニズムは不明）、および（３）ＡｇｒＡ－Ｐ２／Ｐ３相互作用の阻害、に分類できる。ＡｇｒＡを標的化すると、４つのａｇｒグループすべてでＡｇｒＡ依存性の病原性因子の発現をブロックできるという利点がある（Ｇｏｒｄｏｎ ＣＰ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５６（４）：１３８９－４０４）。

【0006】

最近、サビリンと呼ばれるＡｇｒＡ阻害剤が、スタフィロコッカス・アウレウスによって、引き起こされた急性細菌性皮膚および軟部組織感染症に関連する研究の文脈で、環状チオラクトンペプチドフェロモン（ＡＩＰ）誘発性ａｇｒの阻害のために選択された２４’０８７化合物のスクリーニングでＳｕｌｌｙおよび同僚によって発見された（Ｓｕｌｌｙ ＥＫ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ １０（６）：ｅ１００４１７４）。サビリンは、スタフィロコッカス・アウレウスの生存率に影響を与えることなく、４つのａｇｒグループすべてにわたってｈｌａ、ｐｓｍα、ｐｖｌなどのＡｇｒＡ調節毒素遺伝子転写の強力なモジュレーターであることが示された。サビリンは、外毒素によって誘発される赤血球（ＲＢＣ）の溶解を抑制した。サビリンで複数回継代した後、抵抗は発生しなかった。この分子は、ＡｇｒＡ－ＤＮＡ相互作用を妨害し、病原性遺伝子の上方調節を妨げることが示された。サビリンを複数回投与した場合、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００タイプ株に感染したマウスで膿瘍のサイズおよび皮膚壊死の有意な減少が観察された。

【0007】

最近の発見にもかかわらず、ＡｇｒＡを発現する細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスの病原性を低減し、および／または細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスにおけるクオラムセンシングを阻害し、したがって、皮膚または肺感染症、アトピー性皮膚炎または乾癬などの、細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症および／または疾患を予防または治療することができる化合物に対する大きな必要性が依然としてある。

【発明の概要】

【0008】

我々は今、驚くべきことに、ＡｇｒＡと相互作用し、ＡｇｒＡによって調節される病原性因子の発現を阻害することができる新規の一連の化合物を同定した。特に、本発明の化合物が、α－溶血素などのほとんどの病原性因子の発現を制御する最も中心的な調節ＲＮＡであるＲＮＡＩＩＩの発現を低下させることができることがｑＲＴ－ＰＣＲによって実証されている。ｑＲＴ－ＰＣＲにより、我々は、ｐｓｍαの発現が本発明の化合物によって有意に減少することを示した。本発明の化合物は、サビリンよりも効果的にＲＮＡＩＩＩおよびｐｓｍαの発現を低下させる。さらに、ＭＲＳＡを本発明の化合物およびＡｇｒＡ阻害剤とそれぞれインキュベートすると、溶血アッセイによってモニターされる赤血球（ＲＢＣ）の損傷が防止される。本発明の化合物は、サビリンよりもＲＢＣ溶解の防止においてより強力である。本発明の化合物は、典型的には、哺乳動物細胞に対して抗菌性および非細胞毒性ではなく、したがって、本発明の化合物を、抗病原性阻害剤、すなわち、細菌、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスの病原性因子のレベルを調節するが、直接、細菌の増殖を防止しないまたは細菌を殺さない化合物として分類する。

【0009】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）
および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を含む医薬組成物を提供する。

【0010】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
ただし、
Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ５がメチルである場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７はＣｌではない、
Ｒ３がメチルであり、Ｒ７がＣｌである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が両方ともメトキシである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がＣｌであり、Ｒ７およびＲ８が両方ともメトキシである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がＦであり、Ｒ７がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がエチルであり、Ｒ７がＣｌである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ８～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ３がメトキシであり、Ｒ２がメトキシである場合、Ｒ１、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ３がＣｌである場合、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、
および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供する。

【0011】

したがって、本発明は、二置換、三置換、または多置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体、好ましくは二置換および三置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、フェニル環またはキナゾリン部分のベンゼン環のいずれかに少なくとも１つのさらなる置換基が存在し、水素ではない、該誘導体を提供する。

【0012】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくはＡｇｒＡを発現する細菌またはＡｇｒＡのオルソログ、好ましくはＡｇｒＡ、さらに好ましくはスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）またはクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）から選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、さらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスの病原性を低減する方法において使用するための式（Ｉ）による化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、
および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供する。

【0013】

さらなる態様では、本発明は、疾患、好ましくは感染症または炎症性疾患、さらに好ましくは細菌によって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患を予防または治療する方法において使用するための、式（Ｉ）による化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、
および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体であって、好ましくは該細菌がスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムの属から選択され、より好ましくはスタフィロコッカスであり、さらに好ましくは該細菌がスタフィロコッカス・アウレウスである、化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供する。

【0014】

本発明のさらなる態様および実施形態は、この説明が続くにつれて明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】病原性因子の産生を制御するためのスタフィロコッカスのクオラムセンシングシグナル伝達を示す。前駆体ペプチドＡｇｒＤはＡｇｒＢによって処理され、成熟した自動誘導ペプチド（ＡＩＰ）が細菌の膜を介して分泌される。ＡＩＰは、それ自体の細胞または他の細菌細胞のヒスチジンキナーゼＡｇｒＣに結合する。次に、ＡｇｒＣはリン酸化によって応答レギュレーターＡｇｒＡを活性化する。Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＡｇｒＡは、ａｇｒ Ｐ２およびＰ３プロモーター、ならびにｐｓｍオペロンのプロモーターに結合して転写を活性化する（ＲＮＡＩＩＩに依存しないＡｇｒＡ調節）。ＡｇｒＡの古典的な標的は、ＲＮＡＩＩＩ依存性の制御下にあり、上方調節されているいくつかの毒素およびプロテアーゼ、ならびに下方調節されているプロテインＡなどのいくつかの表面結合タンパク質を含む。ＡｇｒＡのＤＮＡ結合ドメインに結合する小分子阻害剤は、Ｐ２およびＰ３プロモーターへの結合を防ぎ、ＡＩＰ（Ｐ２駆動）および病原性因子（Ｐ３駆動）の継続的な産生をブロックするが、ＰＳＭの産生などのＲＮＡＩＩＩに依存しないＡｇｒＡ調節の発現もブロックする。

【図2】化合物がＡｇｒＡｃに結合したときに観察される化学シフト摂動を示す。^１５Ｎ－ＡｇｒＡｃ（１００μＭ）の^１Ｈ、^１５Ｎ－ＨＳＱＣスペクトルを、本発明の化合物３４の非存在下（灰色）または１．６ｍＭの存在下（黒色）で記録した。化合物３４の添加は、タンパク質のＣ末端のいくつかの残基の骨格アミドに対応する化学シフトの摂動をもたらした。これらの摂動は、化合物３４とＡｇｒＡｃとの間の相互作用を明確に示している。

【発明を実施するための形態】

【0016】

別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載および開示される実施形態、好ましい実施形態および非常に好ましい実施形態は、簡潔にするために具体的に再度言及されるか、またはその繰り返しが回避されるかに関係なく、すべての態様および他の実施形態、好ましい実施形態および非常に好ましい実施形態に適用されるべきである。

【0017】

本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。本明細書で使用される「または」という用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。

【0018】

本明細書で使用される「Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル」は、直鎖または分岐Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、直鎖または分岐ペンチル、直鎖または分岐ヘキシルでよい。好ましいＣ_１－Ｃ_６－アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４－アルキルであり、さらに好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキルである。

【0019】

本明細書で使用される「Ｃ_ｎ－アルキル」は、ｎの値に応じて、ｎ＝０の場合は結合、またはｎが０でない場合は直鎖または分岐炭化水素鎖を指し、したがって、Ｃ_ｎ－アルキルはＣ_１－Ｃ_６－アルキルで定義されている直鎖状または分枝状炭化水素を指す。

【0020】

本明細書で使用される「Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ」は、式（－ＯＲ’）の「置換ヒドロキシル」を指し、Ｒ’は、本明細書で定義される場合、場合により置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、酸素部分は親分子に直接結合しているため、本明細書で使用される「Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシを指し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、直鎖または分岐ペントキシ、直鎖または分岐ヘキシルオキシでよい。好ましいＣ_１－Ｃ_８－アルコキシは、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシである。

【0021】

本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。好ましくは、それはフッ素、塩素または臭素を指す。これは、対応して、ハロアルキルなどの他の意味と組み合わせたハロゲンにも適用される。

【0022】

本明細書で使用される「Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子によって置換される、上記の定義されるＣ_１－Ｃ_６－アルキルを指す。好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_８－ハロアルキルは、１、２または３個のフッ素または塩素原子によって置換されるＣ_１－Ｃ_４－アルキルである。好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、および２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式形態、典型的および好ましくは単環式形態を指し、かつ好ましくは３～８個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の具体的および好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で使用される「Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を含む単環式形態、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。

【0024】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルなどのＣ_６－Ｃ_１４単環式または多環式アリール、好ましくはＣ_６－Ｃ_１４単環式アリール、および最も好ましくはフェニルを指す。

【0025】

本明細書で使用される「複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む芳香族、部分飽和または完全飽和の４～１４員環系を指す。ただし、各環系は２個を超える酸素原子および２個を超える硫黄原子を含むことができない。本明細書で使用される複素環は、単一の環、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２個以上の縮合環でよい。好ましくは、本明細書で使用される「複素環」という用語は、芳香族、部分飽和または完全飽和の５～７員、好ましくは４～６員の、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む単一の環を指す。ただし、各環系は２個を超える酸素原子および２個を超える硫黄原子を含むことができない。本発明の単環式芳香族複素環の典型的かつ好ましい例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラン、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾイル、イミダゾリジニルおよびピラゾリルが含まれる。本発明の単環式部分飽和または完全飽和複素環の典型的かつ好ましい例には、アゼチジン、オキセタン、ジオキソラン、ピロリジン、ピロリジン－２－オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロピランが含まれる。

【0026】

基が場合により置換されていると言われる場合、好ましくは場合により１～５個の置換基、より好ましくは場合により１～３個の置換基、また、さらに好ましくは場合により１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基が存在する。基が場合により置換されていると言われる場合、および該基の該任意の置換について２個以上の置換基が存在する場合、該２個以上の置換基は、同一または異なっているかのいずれかでよい。

【0027】

本明細書で使用される「オルソログ」という用語は、この用語のよく知られた意味を示す。この技術において、オルソログは、共通の祖先遺伝子から進化した異なる種の遺伝子である。種分化イベント後のそれらの分離のために、オルソログは発散する可能性があるが、通常、配列および構造レベルで類似性がある。さらに、オルソログは通常同じ機能を持つ。オルソロジーは相同性の一種である。本願では、オルソログという用語は、オルソログ遺伝子（ＤＮＡまたはＲＮＡ）またはオルソログのペプチド／タンパク質産物を含むために使用される。オルソログのペプチド／タンパク質産物は、「オルソログ産物」または単に「オルソログ」と呼ばれることがある。意味は文脈から明らかである（例えば、本発明の抗病原性組成物は、ＡｇｒＡのオルソログと呼ばれ得るペプチドまたはタンパク質、すなわち、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅ）などの別の細菌からのスタフィロコッカス・アウレウスＡｇｒＡのオルソログ遺伝子の産物を発現する細菌の病原を低減することができる抗病原性剤を含んでよい）。特定の態様では、ＡｇｒＡのオルソログは、ＡｇｒＡの遺伝子産物のアミノ酸配列と約７０％、約８０％、または約９０％を超える同一性を共有するタンパク質／ペプチドを産生する。

【0028】

「低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」および「阻害する」という用語は、一般的に理解されている、少なくする（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）または減少（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）するという意味を持つ。

【0029】

本明細書で使用される「ＡｇｒＡを発現する細菌の病原性を低減する」という表現は、典型的かつ好ましくは、式（Ｉ）の本発明の化合物または本発明の組成物、好ましくは式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医薬組成物による該細菌による１つ以上の病原性因子の合成を阻害することを指す。ＡｇｒＡによって調節される病原性因子の例は、プロテインＡ（ＳｐＡ）およびフィブロネクチン結合タンパク質などの細胞表面関連タンパク質、α－溶血素／α－毒素（Ｈｌａ）、δ－溶血素（Ｈｌｄ）、フェノール－可溶性モジュリン（ＰＳＭ）、パントン－バレンタインロイコシジン（ＰＶＬ）、ロイコトキシンＥおよびＤ（ＬｕｋＥＤ）、ロイコトキシンＧおよびＨ（ＬｕｋＧＨ）などの分泌毒素、またはＳｓｐＡまたはオーレオリシンなどの分泌型プロテアーゼである。本発明の好ましい例および実施形態では、ＡｇｒＡを発現する細菌の病原性を低減することは、ＰＳＭα、ＲＮＡＩＩＩおよびその下流の標的から選択される１つ以上の病原性因子の合成を阻害することである。本発明の好ましい例および実施形態では、ＡｇｒＡを発現する細菌の病原性を低減することは、ＰＳＭαの合成を阻害している。本発明の好ましい例および実施形態では、ＡｇｒＡを発現する細菌の病原性を低減することは、ＲＮＡＩＩＩおよび／またはその下流の標的、好ましくはＲＮＡＩＩＩの合成を阻害することである。

【0030】

本明細書で使用される「１つ以上の病原性因子の合成を阻害する」という用語は、式（Ｉ）の本発明の化合物もしくは本発明の組成物、好ましくは本発明の化合物を含む医薬組成物の存在下で該細菌による１つ以上の病原性因子の合成と比較して、または式（Ｉ）のそのような本発明の化合物もしくは本発明の組成物、好ましくは式（Ｉ）の本発明の化合物を含む組成物が適用されないまたは使用されない本発明の方法と比較して、１つ以上の病原性因子の合成の、完全または部分的阻害（好ましくは２０％超、さらに好ましくは３０％超、さらに好ましくは５０％超、さらに好ましくは９０％超、さらにより好ましくは９５％超、またはなお９９％超）を指すものとする。

【0031】

本明細書で企図される病原性因子には、宿主対象におけるコロニー形成および／または接着を促進し、宿主組織における炎症を促進し、宿主の免疫応答の回避を促進し、そして宿主対象から栄養を得るために細菌によって発現および分泌される任意の分子が含まれる。病原性因子には、外毒素と内毒素の両方が含まれる場合もある。式（Ｉ）の本発明の化合物または本発明の組成物、好ましくは本明細書に記載の式（Ｉ）の本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物によって阻害される病原性因子の非限定的な例は、１つ以上の毒素（例えば、α、β、γ、γ変異体、およびδ－溶血素、ＰＳＭ（例えば、ＰＳＭα）、パントン－バレンタインロイコシジン（ＰＶＬ）、ロイコトキシンＥおよびＤ（ＬｕｋＥＤ）、ロイコトキシンＧおよびＨ（ＬｕｋＧＨ）、エンテロトキシン（例えば、エンテロトキシンＢ）、剥離性毒素）、プロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、システインプロテアーゼ）、ヌクレアーゼ、リパーゼ、コアグラーゼ、ヒアルロニダーゼ、フィブロネクチン結合タンパク質、凝集因子、発熱性毒素超抗原（例えば、ＴＳＳＴ－１）を含む。好ましい実施形態では、阻害される病原性因子は、ＲＮＡＩＩＩおよび／またはその下流の標的またはＰＳＭαである。

【0032】

抗病原性薬は、抗生物質などの治療薬と組み合わせることができ、通常、好ましくは、スタフィロコッカス、主にスタフィロコッカス・アウレウスなどの細菌によって引き起こされる感染症の予防および治療に使用される。

【0033】

抗病原性薬は、スタフィロコッカス、主にスタフィロコッカス・アウレウスなどの細菌によって悪化する慢性炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）の予防および治療に典型的かつ好ましくは使用される治療薬と組み合わせることができる。

【0034】

本明細書で使用される「抗生物質」という用語は、細菌を殺す（殺菌性抗生物質）または細菌の増殖および／または代謝を阻害する（静菌性抗生物質）抗菌剤または抗感染薬を指す。抗生物質は当業者に周知であり、その特定の好ましい例には、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファマイシン、リピアマイシン、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、オキサゾリジノン、リンコサミドおよびテトラサイクリンが含まれる。

【0035】

本明細書で使用される「治療すること」、「治療」または「療法」という用語は、所望の生理学的効果を得る手段を指す。効果は、疾患または状態および／または疾患もしくは状態に起因する症状を部分的または完全に治癒することに関して治療的でよい。この用語は、疾患または状態を阻害すること、すなわちその発生を阻止することまたは、疾患または状態の改善、すなわち疾患または状態の退行を引き起こすことを指す。

【0036】

本明細書で使用される「予防」という用語は、疾患もしくは状態および／または疾患もしくは状態に起因する症状の発症を予防または遅延させる手段を指す。

【0037】

式（Ｉ）の本発明の化合物、本明細書に記載の式（Ｉ）の本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は、疾患、好ましくは感染症または炎症性疾患、さらに好ましくは、細菌によって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患の予防的および治療的処置において使用することができ、好ましくは、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムの属から選択され、より好ましくはスタフィロコッカスであり、また、さらに好ましくは、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。

【0038】

本明細書で使用される場合、「対象」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」という用語は、診断、予後、予防または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象、例えば、ヒト、または犬、猫、馬などの家畜、または牛、羊、豚などの食用動物、好ましくはヒトを指す。したがって、本発明の好ましい実施形態では、該対象はヒトである。

【0039】

「薬学的に許容される」または「治療的に許容される」という用語は、有効成分の有効性または生物学的活性を妨害せず、宿主に対して毒性がない物質を指す。

【0040】

式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩でよい。酸付加塩の一実施形態は、塩酸塩である。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）にある。

【0041】

本明細書で使用する場合、「疾患の治療または予防に使用するための組成物」で使用する「使用するため」という用語は、対応する治療または予防方法および対応する疾患の治療または予防用薬剤の製造のための調製物の使用も開示するものとする。」

【0042】

「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている対象、好ましくはヒト対象の生物学的または医学的応答を引き出す化合物または本発明による薬学的組成物の量である。本明細書で使用される「治療的投与」という用語は、治療有効量の投与を指すべきである。特に、本明細書で使用される「有効」、「有効量」、および「治療有効量」という用語は、典型的かつ好ましくは、式（Ｉ）の本発明の化合物または本発明の組成物、好ましくは細菌の病原性を低減するか、または細菌関連の疾患もしくは障害を有する対象において症状の改善もしくは生存の延長をもたらす、式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医薬組成物のその量を指す。「有効量」という用語は、本明細書では一般的に使用され、所与の化合物の量、または混合物の場合、記載された機能に測定可能な効果を提供する混合物成分の合計量を指す。所与の用途について、有効量は、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で知られている方法による過度の実験なしに、日常的な実験の適用によって決定できることが当業者によって理解されるであろう。「治療有効量」という用語は、本明細書では一般的に使用され、所与の化合物の量、または混合物の場合、測定可能なものを提供する、ヒトまたは非ヒト動物を含む個体に投与されたときの混合物成分の合計量を指し、そのような疾患、障害または状態の症状を少なくとも部分的に改善するための、記載された疾患、障害または状態に対する治療効果を与える。治療の結果は、障害、状態、またはそれらの１つ以上の症状を部分的または完全に軽減、阻害、予防、改善、および／または緩和することができる。

【0043】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、
および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供する。

【0044】

一実施形態では、Ｒ３がメチルでＲ１がメチルである場合、該Ｒ２、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ５がメチルである場合、該Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ７はＣｌではない。別の実施形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ７がＣｌである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が両方ともメトキシである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ７およびＲ８が両方ともメトキシである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ９のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ３がＦであり、Ｒ７がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルである場合、少なくともＲ１、Ｒ４～Ｒ９のうちの１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がエチルであり、Ｒ７がＣｌである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ２がメトキシである場合、Ｒ１、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。別の実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ３がＣｌである場合、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0045】

したがって、本発明は、二置換、三置換、または多置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体、好ましくは二置換および三置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニルに結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、該フェニル環またはキナゾリン部分のベンゼン環のいずれかに少なくとも１つのさらなる置換基が存在し、それは水素ではない、該誘導体を提供する。

【0046】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１、２、３、４または５つは独立してＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９の他方は独立してＨである。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つ、２つ、３つまたは４つは独立してＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９の他方は独立してＨである。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つ、２つ、または３つは独立してＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９の他方は独立してＨである。再び好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つまたは２つは独立してＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９の他方は独立してＨである。

【0047】

したがって、好ましい実施形態では、本発明は、二置換、三置換、四置換、または五置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、二置換、三置換、または四置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体を提供する。さらなる好ましい実施形態では、本発明は、二置換および三置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体を提供する。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つ、２つ、３つまたは４つは、独立してＨではなく、したがって、該二置換、三置換、四置換または五置換は、（ｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｖ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つは独立してＨではない、（ｖ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の２つは独立してＨではない、（ｖｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つは独立してＨではない、から選択される。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つまたは２つは独立してＨではなく、したがって、該二置換および該二置換および三置換は、（ｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｖ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つは独立してＨではない、（ｖ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の２つは独立してＨではない、から選択される。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの１つまたは２つは、独立してＨではなく、したがって、該二置換および該二置換および三置換は、（ｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、および（ｉｖ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つは独立してＨではない、から選択される。

【0048】

したがって、好ましい実施形態では、本発明は、二置換、三置換、四置換、または五置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、１つまたは２つのさらなる置換基が該フェニル環に存在する、および／またはどこにも存在しないのいずれかであり、１つまたは２つの置換基がキナゾリン部分のベンゼン環に存在し、Ｈではない、該誘導体を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、二置換および三置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、１つのさらなる置換基が該フェニル環またはキナゾリン部分のベンゼン環のいずれかに存在し、水素ではない、または、１つのさらなる置換基が該フェニル環およびキナゾリン部分のベンゼン環に存在するか、もしくは２つの置換基がキナゾリン部分のベンゼン環に存在し、Ｈではない、該誘導体を提供する。

【0049】

さらなる好ましい実施形態では、独立してＨではない該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４～Ｒ９のうちの該１つまたは２つは、（ｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは、独立してＨではない、（ｉｉ）該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、（ｉｉｉ）該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではない、から選択される。

【0050】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５のうちの１つまたは２つはＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５の正確に１つはＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５の他方はＨである。

【0051】

したがって、本発明のこれらの好ましい実施形態は、二置換、三置換、または多置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、少なくとも２つ、好ましくは２つまたは３つ、さらに好ましくは正確に２つの置換基がスルホニル基に結合したフェニル環上に存在し、かつそれは水素ではない、該誘導体を提供する。

【0052】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５はＨではない。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５のうちの１つはＨであり、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨではない。したがって、Ｒ１がＨである場合、Ｒ５はＨではなく、Ｒ５がＨの場合、Ｒ１はＨではない。

【0053】

したがって、本発明のこれらの好ましい実施形態は、二置換、三置換、または多置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、該フェニル環上の少なくとも１つ、好ましくは１つのさらなる置換基が存在し、水素ではなく、オルト位（Ｒ１またはＲ５）にある）、該誘導体を提供する。これらの好ましい実施形態では、２つのオルト位、すなわちＲ１およびＲ５は区別できない。

【0054】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の他方はＨであり、該Ｒ６～Ｒ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨであり、該Ｒ２、Ｒ４およびＲ６～Ｒ９はＨである。したがって、Ｒ１がＨの場合、Ｒ５はＨではなく、Ｒ５がＨの場合、Ｒ１はＨではない。

【0055】

本発明のこれらの好ましい実施形態は、二置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、該フェニル環上のもう１つの置換基が存在し、水素ではなく、そのさらなる置換はオルト位（Ｒ１またはＲ５）にあり、キナゾリン部分のベンゼン環は置換されない、該誘導体を提供する。これらの好ましい実施形態では、２つのオルソ位置、Ｒ１およびＲ５は区別できない。

【0056】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９の少なくとも１つはＨではない。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９の正確に１つはＨではない。

【0057】

したがって、本発明のこれらの好ましい実施形態は、二置換、三置換、または多置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４位またはパラ位（Ｒ３）の横に、キナゾリン部分のベンゼン環上の少なくとも１つ、好ましくは正確に１つのさらなる置換基が存在し、水素ではない、該誘導体を提供する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨであり、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨである。

【0058】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つはＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨであり、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの、少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つ、さらに好ましくは、正確に１つはＨではない。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも２つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの正確に２つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも１つはＨではなく、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0059】

したがって、本発明のこれらの好ましい実施形態は、三置換または多置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体、好ましくは二置換および三置換の３－（フェニルスルホニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン誘導体であって、スルホニル基に結合したフェニル環の４－またはパラ位（Ｒ３）の横に、少なくとも２つ、好ましくは正確に２つの置換基が存在し、水素ではなく、該フェニル環またはキナゾリン部分のベンゼン環のいずれかに少なくとも１つのさらなる置換基が存在し、水素ではない、該誘導体を提供する。

【0060】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５はＨではなく、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５はＨではなく、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５の正確に１つはＨであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５の正確に１つはＨであり、該Ｒ１およびＲ５はＨではなく、該Ｒ６～９のうちの少なくとも１つはＨではない。また、さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ１およびＲ５の正確に１つはＨであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨではなく、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは独立してＨではなく、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨであり、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0061】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。

【0062】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ_３、メトキシ、およびイソプロポキシから選択される。

【0063】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメトキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｃｌ、またはＢｒから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨである。

【0064】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立して水素である。

【0065】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してメチルである。

【0066】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してエチルである。

【0067】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してＣＦ_３である。

【0068】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してＦである。

【0069】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してＣｌである。

【0070】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してＢｒである。

【0071】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立してメトキシである。

【0072】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、独立して、Ｈ、ハロゲンＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３またはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ_３、メトキシおよびイソプロポキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメトキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。

【0073】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は独立して水素である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１は水素である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ５は水素である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してメチルであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してエチルであり、該Ｒ１およびＲ５の他方は独立してＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してＣＦ_３であり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してＦであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してＣｌであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してＢｒであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは独立してメトキシであり、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。

【0074】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、および場合により１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、および場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５のうちの１つは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨである。

【0075】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５の１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５の１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、および場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0076】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_２－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、および場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５のうちの１つは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0077】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは正確に１つはＨではない。

【0078】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは正確に１つはＨではない。

【0079】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_２－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは正確に１つはＨではない。

【0080】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメトキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは正確に１つはＨではない。

【0081】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、および場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択され、少なくとも該Ｒ６～Ｒ９のうちの１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択され、少なくとも該Ｒ６～Ｒ９のうちの１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１または該Ｒ５は、Ｃ１、Ｂｒ、および場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つ、さらに好ましくは正確に１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つ、さらに好ましくは正確には１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１または該Ｒ５のうちの１つは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つ、さらに好ましくは正確に１つはＨではない。

【0082】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５の１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0083】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0084】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_２－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨでない。

【0085】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメトキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの１つはＨではない。

【0086】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２はＨである。

【0087】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ４はＨである。

【0088】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２および該Ｒ４はＨである。

【0089】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５の１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0090】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0091】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_２－アルコキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0092】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１またはＲ５のうちの１つは、独立して、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメトキシから選択され、該Ｒ１またはＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0093】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではなく、好ましくは該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0094】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0095】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、好ましくは、該複素環は芳香族、部分飽和または完全飽和であり、１～４個の窒素ヘテロ原子および多くても１個の酸素原子を含む。

【0096】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族、部分飽和または完全飽和であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含み、多くても１個の酸素原子を含む。

【0097】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含み、多くても１個の酸素原子を含む。

【0098】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－ＯＲ１６、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含み、多くても１個の酸素原子を含む。

【0099】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－ＯＲ１６、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含み、多くても１個の酸素原子を含み、該Ｒ１０はＨまたはメチルである。

【0100】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－ＯＲ１６、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含み、多くても１個の酸素原子を含み、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはメチルである。

【0101】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含み、多くても１個の酸素原子を含む。

【0102】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_５－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された５～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族であり、１～４個の窒素ヘテロ原子を含む。

【0103】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ_３、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、５－メチル－トリアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。

【0104】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、－ＮＨＣＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択される。

【0105】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルから選択される。

【0106】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。

【0107】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はＦである。

【0108】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はＣｌである。

【0109】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はＢｒである。

【0110】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はＣＮである。

【0111】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はメチルである。

【0112】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はエチルである。

【0113】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はイソプロピルである。

【0114】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はＣＦ_３である。

【0115】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はメトキシである。

【0116】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はイソプロポキシである。

【0117】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はＯＣＦ_３である。

【0118】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はシクロプロピルである。

【0119】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

【0120】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３が－ＮＨＣＯＣＨ_３である。

【0121】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５である。

【0122】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はトリアゾリルである。

【0123】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は５－メチル－トリアゾリルである。

【0124】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３がテトラゾリルである。

【0125】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ_３、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、５－メチル－トリアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾイルから選択される。

【0126】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_２－アルコキシから選択され、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、－ＮＨＣＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択される。

【0127】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメトキシから選択され、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルから選択される。

【0128】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒおよび場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５のうちの１つは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨであり、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルであり、好ましくは、該Ｒ３は、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択される。

【0129】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ_３、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、およびトリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。

【0130】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_２－アルコキシから選択され、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、－ＮＨＣＯＣＨ_３、およびシクロプロピルから選択される。

【0131】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメトキシから選択され、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルから選択される。

【0132】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒおよび場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_２－アルキルから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方の１つはＨであり、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１および該Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ_３－Ｃ_５－シクロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１または該Ｒ５のうちの１つは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され、該Ｒ１および該Ｒ５の他方はＨであり、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され、好ましくは該Ｒ３は、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択される。

【0133】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１０はＨまたはメチルである。

【0134】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１１は独立してＦおよびヒドロキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１１は独立してＣｌである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１１は独立してＦである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１１は独立してヒドロキシである。

【0135】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルから選択されるか、または該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環を形成する。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルおよびヒドロキシルから選択されるか、または該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環を形成する。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１２は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルおよびヒドロキシルから選択されるか、または該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環を形成する。さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１３は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルおよびヒドロキシルから選択されるか、または該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環を形成する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１４は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルおよびヒドロキシルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１５は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルおよびヒドロキシルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルおよびヒドロキシルから選択される。

【0136】

さらなる好ましい実施形態では、該１つ以上のＲ１７は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該１つ以上のＲ１７は、独立して、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該１つ以上のＲ１７は、独立して、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該１つ以上のＲ１７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。

【0137】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択される。

【0138】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ_３、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、およびトリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0139】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ_３、シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、およびトリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0140】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、－ＮＨＣＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0141】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシ、－ＮＨＣＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0142】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの１つはＨではない。

【0143】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、メトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0144】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はシクロプロピルであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0145】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はシクロプロピルであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0146】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり、該Ｒ６～Ｒ９の少なくとも１つはＨではない。

【0147】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり、該Ｒ６～Ｒ９のうちの正確に１つはＨではない。

【0148】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）から選択される。

【0149】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択される。

【0150】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキルから選択される。

【0151】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。

【0152】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択される。

【0153】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシおよびエトキシから選択される。

【0154】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してハロゲンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＣＮである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してヒドロキシルである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＣＦ_３である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキルである。

【0155】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０－３）であり、好ましくはｍ＝１または２である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ（Ｃ_２－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）であり、好ましくはｍ＝１または２である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ（Ｃ_２－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_２－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）であり、好ましくはｍ＝１または２である。

【0156】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキルである。

【0157】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）であり、好ましくはｎ＝１または２である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）であり、好ましくはｎ＝０、１または２であり、該Ｒ１８は、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環である。好ましくは、該複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和した５員または６員、好ましくは６員の単環系である。さらに好ましくは、該複素環は、場合により１つまたは２つのＲ１７によって置換されたピペリジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され、好ましくは該Ｒ１７は、Ｃ_１－Ｃ_２－アルキルである。

【0158】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）であり、好ましくは、ｎ＝１、２または３である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、ＣＮ、および場合により１以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは、Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは、該複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和された５員または６員、好ましくは６員の単環系であり、またさらに好ましくは該複素環は、場合により１つまたは２つのＲ１７によって置換されたジオキソランであり、好ましくは該Ｒ１７は、ＣＨ_３である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）であり、好ましくは、ｎ＝１、２または３である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは、Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは、該複素環は、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む完全に飽和した５または６員、好ましくは６員の単環系である。

【0159】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１または２）であり、該Ｒ１８は、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環であり、該複素環は、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和した５または６員、好ましくは６員の単環系であり、さらに好ましくは、該複素環は、場合により１つまたは２つのＲ１７、好ましくは２つのＲ１７によって置換されたジオキソランであり、該Ｒ１７は好ましくはＣＨ_３である。

【0160】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環であり、好ましくは、該複素環は、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和した４～６員の単環系である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環であり、好ましくは、該複素環はアゼチジンである。

【0161】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＣ_１－Ｃ_３－アルコキシである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＦである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＣｌである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＢｒである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＩである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＣＮである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してメトキシである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してエトキシである。

【0162】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）から選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦまたはヒドロキシルによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１１（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）から選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0163】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキルから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキルから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0164】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＦによって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから独立しており、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0165】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_３－アルコキシから独立しており、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0166】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシおよびエトキシから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシおよびエトキシから独立しており、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0167】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシおよびエトキシから選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0168】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）から選択され、好ましくは、ｎ＝１、２または３であり、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。好ましくは、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは、Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは、該複素環は、完全飽和の５員または６員の、好ましくは６員の、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環系である。

【0169】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮであり、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１または２）であり、該Ｒ１８は、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環であり、該複素環は、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和した５員または６員、好ましくは６員の単環系であり、さらに好ましくは、該複素環は、場合により１つまたは２つのＲ１７、好ましくは２つのＲ１７によって置換されたジオキソランであり、好ましくは該Ｒ１７はＣＨ_３であり、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0170】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮであり、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは独立して－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１または２）であり、該Ｒ１８は、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環であり、該複素環は、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和した５員または６員、好ましくは６員の単環系であり、さらに好ましくは、該複素環は、場合により１つまたは２つのＲ１７、好ましくは２つのＲ１７によって置換されジオキソランであり、該Ｒ１７は好ましくはＣＨ_３であり、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0171】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１、２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくは、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの正確に１つは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１、２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくは該Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである。

【0172】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１、２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくはＲ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。

【0173】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１、２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくはＲ６、Ｒ８およびＲ９はＨである。

【0174】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１、２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ９はＨである。

【0175】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝１、２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。

【0176】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され_、該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つはＨであり、好ましくはＲ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮであり、該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。

【0177】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０はＨであり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ８およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６はＨであり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ８およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮであり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ８およびＲ９はＨである。

【0178】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮであり、該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９はＨである。

【0179】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－ＯＲ１０であり、好ましくは、該Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６であり、好ましくは、該Ｒ１６は、ＨまたはＣＨ_３から選択され、該Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８はＣＮであり、該Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つはＨであり、好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。

【0180】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびメトキシから選択され、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８はメトキシであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ８は、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、ヒドロキシ、または－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨまたはＣＨ_３から選択され、好ましくは該Ｒ６、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ９はＨである。

【0181】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６はＣｌ、ＯＨまたはメトキシであり、該Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つはＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６は、Ｃｌ、ＯＨまたはメトキシであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。

【0182】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ７はＣｌまたはメトキシであり、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ７は、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシ、または－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝２または３）であり、該Ｒ１８は、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、またはＣＮであり、好ましくは該Ｒ１０はＨから選択され、好ましくは該Ｒ１６はＨであり、好ましくは該Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも２つはＨであり、さらに好ましくは該Ｒ６、Ｒ８およびＲ９はＨである。

【0183】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ９はＣｌ、ＯＨまたはメトキシであり、該Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つはＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６はＣｌ、ＯＨまたはメトキシであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。

【0184】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの正確に１つはＨではない。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ１またはＲ５は、場合により１つ以上のＲ１１によって選択によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ１またはＲ５は、場合により１つ以上のＲ１１によって選択によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ１またはＲ５はＣ_１－Ｃ_３－アルキルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ１またはＲ５はメチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。

【0185】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ３は、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、Ｒ１またはＲ５は、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ３は、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルであり、Ｒ１またはＲ５は、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ３はＣ_１－Ｃ_３－アルキルであり、Ｒ１またはＲ５はＣ_１－Ｃ_３－アルキルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ６～Ｒ９はＨであり、Ｒ３はメチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ１またはＲ５はメチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。

【0186】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。

【0187】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３－アルコキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ１およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびイソプロポキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。

【0188】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２およびＲ４はＨであり、該Ｒ１およびＲ５のうちの１つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、該Ｒ１およびＲ５の他方はＨである。

【0189】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環、ならびに場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族、部分飽和または完全飽和でよく、窒素、酸素から選択される１～４個のへテロ原子を含み、ただし、各環系は２個を超える酸素原子を含むことができず、好ましくは該複素環はヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含む。

【0190】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環、ならびに場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は芳香族、部分飽和または完全飽和でよく、窒素および酸素から選択される１～４個のへテロ原子を含み、ただし、各環系は２個を超える酸素原子を含むことができず、好ましくは該複素環はヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含む。

【0191】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピロリジン－２－オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_３－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－ＯＲ１６、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環は、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピロリジン－２－オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される。

【0192】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_２－アルキル－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１－Ｃ_２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１１（ｍ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環はトリアゾールおよびテトラゾールから選択される。

【0193】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、メチル、エチル イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１１（ｍ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された４～６員の複素環から選択され、該複素環はトリアゾールおよびテトラゾールから選択される。

【0194】

別の非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３は、メチル エチル、シクロプロピルおよびイソプロピルから選択され、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３およびメチルから選択され、該Ｒ６～Ｒ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0195】

別の非常に好ましい実施形態では、該Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0196】

別の非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0197】

別の非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない。

【0198】

さらなる非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は以下から選択され、

好ましくは、該化合物は以下から選択される。

【0199】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は以下から選択される。

【0200】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は以下、
７－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
６－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
９－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－フルオロ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
６－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
９－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－（２－メトキシ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－イソプロポキシ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－（４－メトキシ－２－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
Ｎ－［４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－フェニル］アセトアミド、
３－（４－フルオロ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－シクロプロピルフェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－ベンゾニトリル、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－安息香酸、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－安息香酸エチル、
８－メトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－シクロプロピル－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（４－エチル－２－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］ベンゾニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－ベンズアミド、
８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－ブロモ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、および
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－６－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（３－メトキシプロポキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタンニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヨード－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４，５－ジメチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－（アゼチジン－１－イル）－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－モルホリノエチルアミノ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４，６－ジメチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４，６－ジメチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
２－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］アセトニトリル、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタノエートメチル、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタンアミド、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ］－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、および
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンから選択される。

【0201】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、該化合物は以下、
７－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
６－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
９－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
６－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
９－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－メトキシ－３－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
８－ブロモ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－６－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（３－メトキシプロポキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタンニトリル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、
４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタノエートメチル、
３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン、および
８－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ］－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンから選択される。

【0202】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、７－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、６－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、８－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、９－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、６－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、９－クロロ－３－（４－イソプロピルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－８－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、８－メトキシ－３－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、使用するための該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、８－ブロモ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－６－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（３－メトキシプロポキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタンニトリルである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－９－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタノエートメチルである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、８－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ］－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オンである。

【0203】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくは、ＡｇｒＡまたはＡｇｒＡのオルソログを発現する細菌、好ましくはＡｇｒＡを発現する細菌、さらに好ましくは、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウス、の病原性を低減する方法で使用するための、式（Ｉ）による化合物、および本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌は、ＡｇｒＡまたはＡｇｒＡのオルソログを発現する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はＡｇｒＡを発現する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属のものである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス属のものである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。式（Ｉ）の化合物の本明細書に記載および開示された実施形態、好ましい実施形態および非常に好ましい実施形態は、具体的に再度言及されるか、または簡潔にするためにその繰り返しが回避されるかに関係なく、本発明の方法に適用されるべきである。

【0204】

さらなる態様では、本発明は、疾患、好ましくは感染症または炎症性疾患、さらに好ましくは細菌によって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患を予防または治療する方法で使用するための、式（Ｉ）による化合物、および本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供し、好ましくは、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムの属から選択され、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらに好ましくは該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は感染症または炎症性疾患である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、細菌によって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は細菌感染症であり、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、またはクロストリジウムの属から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、スタフィロコッカス、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスから選択される属の細菌によって悪化する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、スタフィロコッカス属から選択された細菌によって引き起こされるかまたは悪化する感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、スタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるかまたは悪化する感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は炎症性皮膚疾患、好ましくはアトピー性皮膚炎である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、炎症性皮膚疾患、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって悪化するアトピー性皮膚炎である。式Ｉの化合物の本明細書に記載および開示された実施形態、好ましい実施形態および非常に好ましい実施形態は、具体的に再度言及されるか、または簡潔にするためにその繰り返しが回避されるかに関係なく、本発明の方法に適用されるべきである。

【0205】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくはスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらにより好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスにおけるクオラムセンシング、好ましくはＡｇｒＡクオラムセンシングの阻害方法で使用するための、式（Ｉ）による化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、
および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体を提供する。さらなる好ましい実施形態では、該細菌は、ストレプトコッカス・ピオゲネス、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）またはスタフィロコッカス・アウレウスから選択され、好ましくは、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。

【0206】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物

（式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ_２、ＣＮ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ｎ＝０～３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ｎ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－Ｏ）_ｍ－Ｃ_１－Ｃ_３－アルキル－ＯＲ１０（ｍ＝０～３）、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、－ＮＨ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－Ｏ－Ｃ_ｎ－アルキル－Ｒ１８（ｎ＝０～３）、－ＯＰＯ（ＯＲ１０）_２、－ＰＯ（ＯＲ１０）_２、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
該１つ以上のＲ１１は、独立して、Ｃｌ、Ｆおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、場合により１つ以上のＲ１１によって置換された－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択されるか、または、該Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環を形成し、
該１つ以上のＲ１７は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ_２、ＣＮ、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ_ｎ－アルキル－ＯＲ１６（ｎ＝０～３）、場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルキル、および場合により１つ以上のＲ１１によって置換されたＣ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ１８は、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、および場合により１つ以上のＲ１７によって置換された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない）、および
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0207】

さらなる好ましい実施形態では、該細菌は、ストレプトコッカス・ピオゲネス、クロストリジウム・ディフィシルまたはスタフィロコッカス・アウレウスから選択され、好ましくは、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。

【0208】

好ましい実施形態では、該医薬組成物は、細菌に対して、好ましくはスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌に対して、より好ましくはスタフィロコッカスに対して、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して活性な少なくとも１つの抗生物質をさらに含む。非常に好ましい実施形態では、該医薬組成物は、スタフィロコッカス・アウレウスに対して活性な少なくとも１つの抗生物質をさらに含む。

【0209】

したがって、本発明の組成物および化合物は、組織損傷の低減、炎症の低減、疾患播種の低減、完全な免疫応答および再発率の低下によって感染した宿主自己防衛および宿主自己治癒能力を強化する単独の治療法として使用され得る抗病原性療法を示す。武装解除された病原体が宿主によって十分に除去されない場合は、従来の抗生物質（スタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる感染症の場合）または抗炎症剤（スタフィロコッカス・アウレウスによって悪化する疾患の場合）との併用療法が検討される可能性があり、最終的には、適時性および／または治療の用量を最適化する（Ｄｉｃｋｅｙ ＳＷ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １６（７）：４５７－４７１）。

【0210】

好ましい実施形態では、該医薬組成物は、少なくとも１つの抗炎症剤、好ましくは、慢性炎症性皮膚疾患を治療するために少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む。

【0211】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物と、細菌に対して、好ましくはスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌に対して、より好ましくはスタフィロコッカスに対して、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して活性な少なくとも１つの抗生物質とを含む組み合わせ生成物を提供する。したがって、他の実施形態では、式（Ｉ）の本発明の化合物は、抗生物質と組み合わせて投与することができる。例示的な抗生物質には、コロイド銀、ペニシリン（ペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシリン、メチシリン、オキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン／クラブラン酸塩、アンピシリン／スルバクタムを含む）、カルバペネム（イミペネム、メロペネム、エルタアペネム、ドリペネム、イミペネム－シラスタチンを含む）、セファロスポリン（セファロチン、セファゾリン、セファレクシン、セフラジン、セファマンドール、セフォキシチン、および第３世代セファロスポリンを含む）、糖ペプチド（バンコマイシン、テイコプラニン、オリタバンシン、テラバンシン、ダルババンシンを含む）、オキサゾリジノン（リネゾリド、テジゾリドを含む）、リポペプチド（ダプトマイシン、ラモプラニンを含む）、リンコサミド（クリンダマイシンおよびリンコマイシンを含む）、マクロライド（エリスロマイシン、スピラマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンを含む）、アミノグリコシド（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、トブラマイシンを含む）、ケトリド（テリスロマイシン、ソリスロマイシンを含む）、バシトラシン、アンサマイシン（リファンピシンを含む）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリンを含む）、グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む）、キノロン（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシンを含む）、ストレプトグラミン（キヌプリスチン／ダルホプリスチンを含む）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（ＴＭＰ－ＳＭＸ）、局所ムピロシンが含まれるが、これらに限定されない。

【0212】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬剤、好ましくは炎症性疾患、好ましくは慢性炎症性皮膚疾患を治療するために典型的かつ好ましくは使用される抗炎症剤を含む組み合わせ生成物であって、該疾患は、スタフィロコッカスから選択される属の細菌によって、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して悪化する、組み合わせ生成物提供する。

【0213】

本明細書に記載の併用療法は、式（Ｉ）の本発明の化合物および少なくとも１つの抗生物質または少なくとも１つの薬剤、好ましくは、典型的かつ好ましくは炎症性疾患を治療するために使用される抗炎症剤、の同時投与または連続投与を含んでよい。式（Ｉ）の本発明の化合物と、本発明の方法および／または組成物または組み合わせにおける少なくとも１つの抗生物質または少なくとも１つの抗炎症剤との組み合わせは、治療上有効な投薬量として必要ないずれかの医薬化合物の量を減らすことができ、それにより、抗生物質または薬剤がインビボで誘発し得る負の副作用を低減する。さらに、式（Ｉ）の本発明の化合物と、本発明の方法および／または組成物または組み合わせにおける少なくとも１つの抗生物質または少なくとも１つの抗炎症剤との組み合わせは、インビボでの治療の時間を短縮し得る。さらに、式（Ｉ）の本発明の化合物と本発明の方法および／または組成物または組み合わせにおける少なくとも１つの抗生物質との組み合わせは、有効用量を減少させるか、または抗生物質による治療の成功に必要な時間を短縮し得、これは次に特定の抗生物質に対する微生物耐性の機会を低減する。

【0214】

式（Ｉ）の本発明の化合物、医薬組成物または組み合わせ生成物は、本明細書に記載されるように、本発明の化合物、組成物または生成物の有益な効果を経験することができる任意の対象に投与することができる。より好ましくは、該対象はヒトである。本明細書に記載の本発明の化合物、組成物または生成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、局所、局所、皮下、経口、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内、または皮内送達によって、または経皮、頬側、口腔粘膜、眼経路によってもしくは吸入によって行うことができる。好ましい実施形態では、対象への投与は全身性である。他の実施形態では、対象への投与は、局所溶液、局所軟膏、または局所クリームなどの局所的である。より好ましくは、該対象はヒトである。

【0215】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくはＡｇｒＡまたはＡｇｒＡのオルソログ、好ましくはＡｇｒＡを発現する細菌、さらに好ましくはスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスの病原性を低減するための薬剤の製造のための本発明による式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせ生成物の使用を提供する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はＡｇｒＡを発現する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属のものである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス属のものである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。

【0216】

さらなる態様では、本発明は、疾患、好ましくは感染症または炎症性疾患、さらに好ましくは細菌によって引き起こされるかまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、本発明による式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせ生成物の使用であって、好ましくは、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムの属から選択され、より好ましくはスタフィロコッカスであり、またさらに好ましくは、該細菌は、スタフィロコッカス・アウレウスである、使用を提供する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、またはクロストリジウム属から選択される細菌によって引き起こされるかまたは悪化する感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、スタフィロコッカス属から選択された細菌によって引き起こされるかまたは悪化する感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、スタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるかまたは悪化する感染症である。

【0217】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくは、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌において、より好ましくはスタフィロコッカスに対して、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して、クオラムセンシング、好ましくはＡｇｒＡクオラムセンシングの阻害に有効な薬剤の製造のための、本発明による式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせ生成物の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくは、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属、より好ましくはスタフィロコッカスの細菌において、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して、クオラムセンシング、好ましくはＡｇｒＡクオラムセンシングの阻害のための薬剤の製造のための本発明による医薬組成物の使用を提供する。

【0218】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくはＡｇｒＡまたはＡｇｒＡのオルソログを発現する細菌、好ましくはＡｇｒＡ、さらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスの病原性を低減する方法であって、細菌による１つ以上の病原性因子の合成を阻害するのに有効な量の本発明による式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせ生成物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はＡｇｒＡを発現する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスおよびクロストリジウムから選択される属のものである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス属のものである。さらなる非常に好ましい実施形態では、該細菌はスタフィロコッカス・アウレウスである。式Ｉの化合物の本明細書に記載および開示された実施形態、好ましい実施形態および非常に好ましい実施形態は、具体的に再度言及されるか、または簡潔にするためにその繰り返しが回避されるかに関係なく、本発明の方法に適用されるべきである。

【0219】

本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、細菌による１つ以上の病原性因子の合成を阻害し、該１つ以上の病原性因子は、１つ以上の毒素（例えば、α、β、γ、γ－変異体、およびδ－溶血素、ＰＳＭ（例えば、ＰＳＭα）、パントン－バレンタインロイコシジン（ＰＶＬ）、ロイコトキシンＥおよびＤ（ＬｕｋＥＤ）、ロイコトキシンＧおよびＨ（ＬｕｋＧＨ）、エンテロトキシン（例えば、エンテロトキシンＢ）、剥離性毒素）、プロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼ）、ヌクレアーゼ、リパーゼ、コアグラーゼ、ヒアルロニダーゼ、凝集因子、発熱性毒素超抗原（例えば、ＴＳＳＴ－１）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、該１つの毒素は、α、β、γ、γ－変異体、およびδ－溶血素から選択される。本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、該ＰＳＭはＰＳＭαである。本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、該エンテロトキシンは、エンテロトキシンＢまたは剥離性毒素である。本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、該プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、およびシステインプロテアーゼから選択される。本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、該発熱性毒素スーパー抗原は、ＴＳＳＴ－１である。本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、細菌による１つ以上の病原性因子の合成を阻害し、該１つ以上の病原性因子は、α、β、γ、γ－変異体、およびδ－溶血素、ＰＳＭα、パントン－バレンタインロイコシジン（ＰＶＬ）、ロイコトキシンＥおよびＤ（ＬｕｋＥＤ）、ロイコトキシンＧおよびＨ（ＬｕｋＧＨ）、エンテロトキシンＢ、剥離性毒素、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼ、コアグラーゼ、ヒアルロニダーゼ、凝集因子、ＴＳＳＴ－１、および任意の特定の病原性因子またはそれらの一般的な病原性因子群のうちの１つ以上の任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明の方法のさらなる非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、ＰＳＭα、ＲＮＡＩＩＩおよび／またはその下流の標的のいずれかの発現を阻害する。本発明の方法のさらなる非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、ＰＳＭαの発現を阻害する。本発明の方法のさらなる非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、ＲＮＡＩＩＩの発現を阻害する。本発明の方法のさらなる非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、ＲＮＡＩＩＩの下流標的の発現を阻害する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該方法は、抗生物質または抗炎症剤を該対象、好ましくは該ヒトに投与することをさらに含む。さらなる非常に好ましい実施形態では、該方法は、抗生物質を該対象、好ましくは該ヒトに投与することをさらに含む。さらなる非常に好ましい実施形態では、該方法は、抗炎症剤を好ましくは該ヒトに投与することをさらに含む。

【0220】

さらなる態様では、本発明は、対象の疾患、好ましくは感染症または炎症性疾患、さらに好ましくは細菌によって引き起こされるまたは悪化する細菌感染症または炎症性皮膚疾患を予防または治療する方法であって、好ましくは、該細菌は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムの属から選択され、より好ましくはスタフィロコッカスの属であり、さらに好ましくは、該細菌がスタフィロコッカス・アウレウスであり、該方法は、そのような予防または治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）、医薬組成物または組み合わせ生成物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は感染症または炎症性疾患である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は細菌感染症である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該疾患は、細菌によって引き起こされるかまたは悪化する炎症性皮膚疾患である。好ましくは、該感染症、好ましくは該細菌感染症は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌によって、より好ましくはスタフィロコッカスによって、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる。さらなる非常に好ましい実施形態では、該感染症、好ましくは、該細菌感染症は抗生物質耐性スタフィロコッカス感染症を含み、好ましくは、該抗生物質耐性スタフィロコッカス感染症はメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス感染症を含む。

【0221】

したがって、本明細書に記載の式（Ｉ）の本発明の化合物または本発明の組成物、好ましくは式（Ｉ）の本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は、ＡｇｒＡの活性を阻害するために対象に投与することができ、それにより、細菌感染症または細菌感染症に関連する病状もしくは障害の発症を助ける病原性因子の産生を予防する。本発明の化合物および／または組成物による治療に応答する細菌感染症に関連する疾患および障害の例には、皮膚および軟組織感染症、肺感染症、またはアトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患が含まれるが、これらに限定されない。

【0222】

さらなる態様では、本発明は、細菌、好ましくはスタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスにおいて、クオラムセンシング、好ましくはＡｇｒＡクオラムセンシングを阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、医薬組成物または組み合わせ生成物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0223】

本発明のさらなる好ましい実施形態では、式（Ｉ）の該化合物は、薬学的に許容される担体とともに局所組成物で提供され、対象に局所投与され、好ましくは、対象は、細菌感染症に関連する疾患または障害を有し、該細菌感染症は、細菌によって、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされるかまたは悪化する感染症である。さらなる好ましい実施形態では、細菌によって引き起こされるかまたは悪化する該感染症は、ＳＳＴＩまたはアトピー性皮膚炎である。さらなる好ましい実施形態では、該細菌感染症は、ＳＳＴＩまたはアトピー性皮膚炎である。

【0224】

したがって、式（Ｉ）の本発明の化合物または本発明の組成物または本発明の組み合わせ生成物、好ましくは式（Ｉ）の本発明の化合物、本明細書に記載の式（Ｉ）の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、クオラムセンシングおよび病原性因子の産生におけるＡｇｒＡ応答レギュレーターを利用する任意の細菌種によって対象の感染症を予防または治療するために使用することができる。本発明の化合物および組成物は、典型的かつ好ましくは、感染症、好ましくはスタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス感染症などの細菌感染症を有するまたは有するリスクのある対象に投与される。例えば、本明細書に記載の本発明の化合物または組成物による治療から利益を得ることができる対象は、院内感染を発症するリスクのある入院患者、または例えば、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス、バンコマイシン中間感受性スタフィロコッカス・アウレウス、およびバンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウスなどの抗生物質耐性菌に感染するもしくは曝露されたことがわかっている対象でよい。スタフィロコッカス細菌感染の存在を検出する方法はよく知られており、例えば、対象からの試料から培養することによって、例えば、血液培養を使用することができる。

【0225】

さらなる態様では、本発明は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカス、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる感染症または炎症性疾患、好ましくは細菌感染症または炎症性皮膚疾患に罹患している対象の治療のための方法であって、該方法は、本発明による式（Ｉ）の化合物、および細菌に対する、好ましくはストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌に対して、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに対して活性な少なくとも１つの抗生物質を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0226】

さらなる態様では、本発明は、対象における細菌感染症を予防または治療するための方法であって、本発明による有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような予防または治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。好ましくは、該細菌感染は、スタフィロコッカス、ストレプトコッカスまたはクロストリジウムから選択される属の細菌、より好ましくはスタフィロコッカスの属、またさらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる。

【0227】

さらなる態様では、本発明は、そのような予防または治療を必要としている対象に、本発明による有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、グラム陽性クオラムセンシング細菌によって引き起こされるかまたは悪化する疾患を予防または治療する方法を提供する。

【0228】

化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって調製することができる。以前に定義された置換基は、特に明記されていない限り、以前に定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的な合成方法は、以下のスキームに示され、本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができる。本発明の特定の好ましい化合物は、実施例の項に開示された実験手順に従って調製することができる。

【0229】

式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される一般的な手順は、以下の反応スキーム１～３に記載されており、実施例の項に示されている。

【0230】

式（Ｉ）の化合物の調製
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１～Ｒ９は先に定義されたとおりである）は、スキーム１に従って調製することができる。適切に置換されたアントラニル酸エステル（ＩＩＩ）は、アジ化ナトリウム^１またはトリメチルシリルアジドによるジアゾ化および置換によって対応する２－アジド安息香酸エステル（ＩＩ）に容易に変換された（Ｂａｒｒａｌ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９（９），１８０９－１８１１）。塩基の存在下で（ＩＩ）を置換アリールスルホニルアセトニトリル（ＩＶ）で処理すると、式（Ｉ）の所望のトリアゾロキナゾリノンが得られた（Ｌｅｅ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０（５），１７６７－１７７０、Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，５８（５０），９９７３－９９８１）。

【0231】

中間化合物の調製
式（ＩＶ）の中間体は、亜硫酸ナトリウムの存在下で、式（Ｖ）の対応する市販のアリールスルホニルクロリドをクロロアセトニトリルと反応させることにより、スキーム２に従って調製することができる。

【0232】

あるいは、式（ＩＶ）の中間体は、ｍＣＰＢＡ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１２），５９４２－５９５０）または過酸化水素（Ｔｓｕｉ，Ｇ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３（２），２０８－２１１）の存在下で式（ＶＩ）の硫化物を酸化することにより、スキーム３に従って調製することができる。式（ＶＩ）の中間体は、炭酸カリウムの存在下でブロモアセトニトリルを用いて式（ＶＩＩ）の市販のアリールチオールをアルキル化することによって調製することができる（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１２），５９４２－５９５０）。あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、銅によって触媒されるＳ転移反応によって、式（ＶＩＩＩ）の市販のアニリンおよびブロモアセトニトリルから調製することができる（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６（１０），２６９２－２６９５）。

【0233】

本発明の式（Ｉ）の非常に好ましい化合物は、化合物番号、化学構造および名前を提供することによって表１に記載されている。

【0234】

特に好ましい化合物の合成および物理的データの特徴付けは、実施例の項に記載されている。化合物３４はＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。

【実施例】

【0235】

本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。本発明の特定の実施形態を以下に説明するが、当業者は、様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。他の調製物と同様の方法で、または他の調製物の一般的な方法によって実行される調製物への言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変化などのルーチンパラメータの変動を含み得る。

【0236】

略語
次のリストは、本明細書で使用される特定の略語と記号の定義を示している。リストが網羅的ではないことは理解されようが、本明細書で以下に定義されていない略語および記号の意味は、当業者には容易に明らかになるであろう。本発明を説明する際に、化学元素は、元素の周期表に従って識別される。

【0237】

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍ ＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３００ＭＨｚ、５ｍｍ ＰＡＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＰＡＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ＭＨｚ、または５ｍｍ室温ＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ６００分光計で記録された。サンプルは、特に明記しない限り、溶媒としてＤＭＳＯ－Ｄ_６、Ｃ_５Ｄ_５Ｎ、ＣＤ_２Ｃｌ_２、Ｐｙｒ－ｄ５またはＣＤＣｌ_３を用いて２５℃で記録された。

【0238】

２Ｄ ^１Ｈ、^１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトルは、極低温三重共鳴プローブ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩＨＤ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で２９８Ｋで取得された。プロトンの化学シフトは、０ｐｐｍの３－トリメチルシリル－［２，２，３，３－ｄ４］－プロピオン酸ナトリウムのメチルシグナルを使用して参照された。スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアパッケージ３．５で処理され、Ｓｐａｒｋｙソフトウェアで分析された。ＡｇｒＡｃの割り当ては、生体分子磁気共鳴銀行（ＢＭＲＢ）のエントリ１８５９８から推定された。化学シフトは、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドのｐｐｍで報告される。ＮＭＲデータの略語は次のとおりである、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐ＝セプトゥプレット、ｍ＝マルチプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を使用して得た。すべての温度は摂氏で報告される。マイクロ波加熱は、Ｒｏｂｏｔ Ｓｉｘｔｙを備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を使用して実行される。

【0239】

中間体ＶＩ
中間体ＶＩ－１：２－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニルアセトニトリル

チオ硫酸ナトリウム五水和物（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、１８１８ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセトニトリル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、８７８．５ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（Ｋｅｍｉｋａ、２６．１２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および２，２’－の混合物ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２０ｍＬ）中のジピリジル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、１６．３４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌し、次に２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（ＡｒｋＰｈａｒｍ、２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、１８６．７μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを加えた（３０ｍＬ）。有機相を抽出し、真空中で蒸発させて、１５０ｍｇの褐色の油性残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ ７：３）によって精製して、標題化合物（９７ｍｇ、３７．５％）を黄色がかった油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。

【0240】

中間体ＶＩ－２～ＶＩ－８は、２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリンを以下の表に示されるもので置き換えて、ＶＩ－１について記載されたように同様に調製された。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0241】

中間体ＩＶ
中間体ＩＶ－１：２－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニルアセトニトリル

２－ブロモアセトニトリル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１７４μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を、氷浴中で撹拌し、ＤＭＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次いで２，４－ジメチルベンゼンチオール（Ｅｎａｍｉｎｅ、３２１μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を過剰のＨ_２Ｏに取り、Ｅｔ_２Ｏで３回抽出した。併せた有機抽出物を水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で２回洗浄し、続いて真空で濃縮して、２－（２，４－ジメチルフェニル）スルファニルアセトニトリルを約９０％の収率で生成した。次に、２－（２，４－ジメチルフェニル）スルファニルアセトニトリル（３８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４Ｍ）に溶解し、０℃でｍＣＰＢＡ（７７．０％、９６１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）で部分的に処理した。反応物をアルゴン下、室温で３日間撹拌した。反応混合物を過剰の亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、６７％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ｐｐｍ：７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２－８．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ－ＭＳ］ｍ／ｚ ２０８（ＭＨ－）。

【0242】

中間体ＩＶ－２：２－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）スルホニルアセトニトリル

２－ブロモアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、氷浴中で撹拌し、ＤＭＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次いで、４－クロロ－２－メチルベンゼン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を過剰のＨ_２０に取り、Ｅｔ_２０で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、続いて真空で濃縮して、２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）スルファニルアセトニトリルを２３％の収率で生成した。２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）スルファニルアセトニトリルを氷酢酸（５ｍＬ）および水中３０％のＨ_２Ｏ_２（４１３μＬ）に溶解し、添加した。溶液を１１０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。水を加え、残留物をＤＣＭで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、真空中で濃縮し、標題化合物（１０７ｍｇの、９２％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ－ＭＳ］ｍ／ｚ ２２７（ＭＨ－）。

【0243】

中間体ＩＶ－３：２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）スルホニルアセトニトリル

２－メトキシ－４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、２００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（１８３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、水（２．０ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。得られた懸濁液をマイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。２－クロロアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．７２ｍｍｏｌ、１７２μＬ）を反応混合物に加え、次にマイクロ波照射により１２０℃で２０分間加熱した。次に、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、標題化合物（１７７ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０５－７．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ－ＭＳ］ｍ／ｚ ２２４（ＭＨ－）。

【0244】

中間体ＩＶ－４～ＩＶ－１４は、２－メトキシ－４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリドを以下の表の出発物質として示したものに置き換えて、ＩＶ－３について説明したように同様に調製した。精製ステップでの変更も示されている。

【0245】

中間体ＩＶ－１５：２－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルアセトニトリル

中間体ＶＩ－１（９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２０４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ｍＣＰＢＡ（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１０２ｍｇ、１当量）を添加し、室温で７２時間撹拌を続けた。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、次に飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（８４ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ－ＭＳ］ｍ／ｚ ２７８（ＭＨ－）。

【0246】

中間体ＩＶ－１６～ＩＶ－１７は、中間体ＶＩ－１、２－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニルアセトニトリルを、以下の表に出発物質として示されているものに置き換えて、ＩＶ－１５について説明したように同様に調製した。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0247】

中間体ＩＶ－１８：２－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルアセトニトリル

中間体ＶＩ－４（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、水中の３０％Ｈ_２Ｏ_２（５１３μＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。水を加え、残留物をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ ８：２）によって精製して、標題化合物（９８ｍｇ、５４％）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ、溶媒下）。［ＥＳ－ＭＳ］ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ－）。

【0248】

中間体ＩＶ－１９～ＩＶ－２２は、中間体ＶＩ－４を以下の表で出発物質として示したものに置き換えて、ＩＶ－１８について説明したように同様に調製した。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0249】

（中間体ＩＩ）
中間体ＩＩ－１：２－アジド－５－クロロ安息香酸メチル

２－アミノ－５－クロロ安息香酸メチル（Ｅｎａｍｉｎｅ、４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸タートブチル（Ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ、３８８μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。アジド（トリメチル）シラン（Ａｃｒｏｓ、３４３μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で蒸発させて、標題化合物（３９１ｍｇ、８６％）をオレンジ色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：７．７７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．６ ＆ ２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。

【0250】

中間体ＩＩ－２～ＩＩ－４は、２－アミノ－５－クロロ安息香酸メチルを以下の表に示すものに置き換えて、ＩＩ－１について説明した方法と同様の方法で調製した。

【0251】

中間体ＩＩ－５：２－アジド－４－メトキシ－安息香酸メチル

２－アミノ－４－メトキシ－安息香酸メチル（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ、２７ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（５６４ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液水（７．０ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を、Ｎ_２雰囲気下、水（３０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（７０３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４４３７ｍｇ、５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２時間自発的に室温に到達させた。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（１．１ｇ、９４％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：７．８３－７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．８９－６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。

【0252】

中間体ＩＩ－６：２－アジド安息香酸メチル

ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ、１７ｍＬ）中の２－アミノ安息香酸メチル（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下で、亜硝酸ナトリウム（３４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）溶液）を添加した。得られた黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、Ｎ_２雰囲気下、水（１８ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７１３ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に１．５時間自発的に室温に到達させた。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（４１３ｍｇ、７０％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ） ７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。

【0253】

中間体ＩＩ－７：２－アジド－４－ブロモ－安息香酸メチル

ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ、１７ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下、亜硝酸ナトリウム（２２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液水（３．０ｍＬ）を添加した。得られた黄色溶液を２０分間０℃で撹拌し、Ｎ_２雰囲気下で、アジ化ナトリウム（２１２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および水（２２ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３．５７ｇ、４３ｍｍｏｌ）の氷冷却溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に２時間自発的に室温に到達させた。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（４１０ｍｇ、７４％）を黄色の油として得た。

【0254】

中間体ＩＩ－８：２－アジド－６－メトキシ－安息香酸メチル

ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ、８ｍＬ）中の２－アミノ－６－メトキシ安息香酸メチル（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下、亜硝酸ナトリウム（１４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液水（１．５ｍＬ）を添加した。得られた黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、Ｎ_２雰囲気下、水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．２６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に１時間自発的に室温に到達させた。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（２６０ｍｇ、９１％）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0255】

中間体ＩＩ－９～ＩＩ－１２は、２－アミノ－６－メトキシ安息香酸メチルを以下の表に示す方法に置き換えて、ＩＩ－８について説明した方法と同様の方法で調製した。

【0256】

中間体ＩＩ－１３：２－アジド－５－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）安息香酸メチル

中間体ＩＩ－１１（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（８２．１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（１７０ｍｇ、１００％）を得た。

【0257】

中間体ＩＩ－１４：２－アジド－４－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸メチル

中間体ＩＩ－１２（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］－２－メトキシエタン（１３５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（１３０ｍｇ、９８％）を得た。

【0258】

中間体ＩＩ－１５：２－アジド－４－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ］安息香酸メチル

中間体ＩＩ－１２（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（８５ｍｇ、７１％）を得た。

【0259】

中間体ＩＩ－１６：メチル２－アジド－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシ－安息香酸

中間体ＩＩ－１１（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２－ブロモエタノール（１５３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５９４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（１４４ｍｇ、１００％）を得た。

【0260】

式Ｉの化合物
化合物１：７－クロロ－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

ナトリウムメトキシド溶液は、ナトリウム（２７．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解することにより、インサイチュで注意深く調製した。この溶液に中間体ＩＶ－１（１１２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。中間体ＩＩ－１（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られたオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＨ_２Ｏに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。黄色固体をＥｔＯＨ中で加熱し、濾過して、標題化合物（８０．０ｍｇ、４３．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１２．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１－７．９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ^＋）。

【0261】

本発明の式（Ｉ）の化合物２～３０は、中間体ＩＶ－１およびＩＩ－１を以下の表に示される対応する中間体ＩＶおよびＩＩで置き換えて、化合物１について記載された方法と類似の方法によって調製した。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0262】

化合物３１：８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

化合物３１は、Ａｋｈｌａｇｈｉｎｉａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．．２０１２，２３（１２），２１９７－２２０３に記載されているのと同様に、アジ化ナトリウムおよび硫酸銅（ＩＩ）を用いて化合物２２から［３＋２］環化付加によって調製することができる。

【0263】

ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の化合物２２（０．０９１０ｍｍｏｌ、４０．０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（Ｋｅｍｉｋａ、０．００１８ｍｍｏｌ、０．５ｍｇ）、アジ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ、０．０９１ｍｍｏｌ、５．９ｍｇ）の混合物を撹拌し、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液４Ｍ）に注ぎ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で中和し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（７：２）で再抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ精製（高ｐＨ、方法Ｂ）に付して、白色固体として標題化合物（６．３ｍｇ、１５．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｐｙｒ－ｄ５） δ ｐｐｍ：８．５８－８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．４８－８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ、１Ｈ、溶媒下）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ^＋）。

【0264】

化合物３２：４－［（８－メトキシ－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－３－イル）スルホニル］－３－メチル－ベンズアミド

化合物３２は、Ｍａｆｆｉｏｌｉ，Ｓ．Ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，（１３），５２３７－５２３９に記載されているのと同様に、アセトアミドおよび塩化パラジウム（ＩＩ）を用いて化合物２２の加水分解によって調製することができる。

【0265】

水／ＴＨＦ １：３（１．３ｍＬ）の混合物中の化合物２２（０．０６ｍｍｏｌ、２５．０ｍｇ）の溶液に、アセトアミド（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（２．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＯＨの１Ｎ溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物に水を加え、ｐＨをｐＨ２に調整して、褐色の沈殿物を得た。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：０．０５）により精製して、標題化合物（６．３９ｍｇ、２４％）をベージュ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｐｙｒ－ｄ５） δ ｐｐｍ：９．０７（ｂｒ ｓ．、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ．、１Ｈ）、８．５４－８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．４５－８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．２５－８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。

【0266】

化合物３３：８－メトキシ－３－［２－メチル－４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

化合物３３は、Ｕｅｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９ １３１（４２），１５０８０－１５０８１に記載されているのと同様に、アセトアミドおよび臭化パラジウム（Ｉ）を用いて化合物２２の銅触媒酸化環化によって調製することができる。

【0267】

化合物２２（０．６０１ｍｍｏｌ、２５．０ｍｇ）、臭化銅（Ｉ）（０．００３ｍｍｏｌ、０．４３ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１８０ｍｍｏｌ、５８．７ｍｇ）および塩酸アセトアミジン（０．０９０１ｍｍｏｌ、８．５２ｍｇ）の混合物にＤＭＳＯ（０．１９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、溶離液ＮＨ_４ＨＣＯ_３の水溶液／ＭｅＣＮ ８：２）を白色固体として標題化合物（５．５ｍｇ、１９．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｐｙｒ－ｄ５） δ ｐｐｍ：８．５８－８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．４９－８．３９（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ、１Ｈ、溶媒下）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ＋）。

【0268】

化合物３５：３－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

３Åモレキュラーシーブを含む無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下で２時間撹拌したナトリウムエトキシド２０％溶液（０．６５５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブ中の中間体ＩＶ－５（１９４．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、乾燥ＥｔＯＨ中の中間体ＩＩ－６（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと調製し、得られた黄色がかった溶液を室温で一晩撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ_２Ｏで沈殿させた。残留物を乾燥させて、標題化合物（８ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：９．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４６－８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ＋）。

【0269】

化合物３６：３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－ヒドロキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

化合物３６は、以下に記載されたと同様に、水酸化ナトリウムおよび１－ドデカンチオールを用いて化合物５のメトキシ基の脱メチル化により調製することができる。Ｃｈａｅ，Ｊ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００８、３１（３）、３０５－３０９。

【0270】

化合物５（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２．２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解し、１－ドデカンチオール（３７μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を１３０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、３ｘ３０ｍｌの水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（９０：９：１．５）１０～１００％）によって精製して、標題化合物（８ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１２．１３（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。

【0271】

本発明の式（Ｉ）の化合物４６および５０は、出発物質としての化合物５を以下の表に示されるもので置き換えて、化合物３６について記載されたものと類似の方法によって調製された。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0272】

化合物３７：３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

ナトリウムエトキシド溶液は、ナトリウム（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に窒素下で溶解することにより、インサイチュで注意深く調製した。この溶液に、中間体ＩＶ－１０（６１．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。乾燥ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した中間体ＩＩ－６（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色がかった溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（９０：９：１．５）３～１００％）、次に分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／ＨＣＯＯＨ（水中１％ｖ／ｖ）、３０／７０～８０／２０、１４分）によって精製して、標題化合物（１．１ｍｇ、１．４％）をオレンジ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：９．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．４８－８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４１９、４２１（ＭＨ^＋）。

【0273】

化合物３８：３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

乾燥ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体ＩＶ－１（２０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（７５．５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）中のＮａＯＥｔの２０％溶液を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、乾燥ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体ＩＩ－７（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた黄色がかった溶液を室温で１時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を水（３ｍｌ）に溶解し、ｐＨを約２に調整した後、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：９．５１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４３３、４３５（ＭＨ^＋）。

【0274】

化合物３９：３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－６－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

乾燥ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の中間体ＩＶ－１（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５４３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のＮａＯＥｔの２０％溶液を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、乾燥ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体ＩＩ－８（１７４．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた黄色がかった溶液を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を水（６ｍＬ）に溶解し、ｐＨを約２に調整した後、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、標題化合物（６０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：９．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ^＋）。

【0275】

本発明の式（Ｉ）の化合物４２、４４、４７、５１、５２、５７、５９および６０は、中間体ＩＶ－１およびＩＩ－８を下の表に示されている対応する中間体ＩＶおよびＩＩと置き換えて、化合物３９について記載されたものと類似の方法によって調製した。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0276】

化合物４０：３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－６－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

化合物３６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されなかったので、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：９．５９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３１－２．１８（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ^＋）。

【0277】

本発明の式（Ｉ）の化合物４１、４３、５４および５５は、１－ブロモ－３－メトキシプロパンを以下の表に出発物質として示されるもので置き換えて、化合物４０について記載された方法と類似の方法によって調製した。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0278】

化合物４５：８－（アゼチジン－１－イル）－３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

化合物４２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、アゼチジン（８．２５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓ ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ、６．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、３．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：９．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４５－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ＋）。

【0279】

本発明の式（Ｉ）の化合物４８および４９は、アゼチジンを以下の表に出発物質として示されるもので置き換えて、化合物４５について記載された方法と類似の方法によって調製した。プロトコルおよび精製ステップの変更も示されている。

【0280】

化合物５３：３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

化合物３６（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、２－ブロモエチルアセテート（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されなかったので、酢酸２－ブロモエチル（３３．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製した。残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。次に、それを水に懸濁し、ｐＨ約２に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］酢酸エチル（８６ｍｇ、４６％）を得た。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ^＋）。

【0281】

２－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（２ｍＬ、１：１）溶液に水酸化リチウム（１０．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ^＋）。

【0282】

化合物５６：４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾール－イン－８－イル］オキシ］ブタンアミド

化合物５５（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌの溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタン酸（４０ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１２．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１２．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．２９（ｎ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９５－２．０５（ｍ、２Ｈ）。

【0283】

４－［［３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－５－オキソ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－８－イル］オキシ］ブタン酸メチルの溶液（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．５μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。次に、塩化アンモニウム（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液と飽和食塩水をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、標題化合物（１２ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：８．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４－２．０３（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋）。

【0284】

化合物６１：３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－７－ヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン

中間体ＩＶ－１（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（３６２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）中のＮａＯＥｔの２０％溶液を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、乾燥ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体ＩＩ－１６（１９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた黄色がかった溶液を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を水（６ｍＬ）に溶解し、ｐＨを約２に調整した後、ＥｔＯＡｃ（約２５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）０～１００％）によって精製して、３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン（７５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１２．３８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．２０，（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．２２－４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ^＋）。

【0285】

３－（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メトキシ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－５－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解し、１－ドデカンチオール（４０．４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、３ｘ５０ｍｌの水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（９０：９：１．５）１０～１００％）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１２．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１９，（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８－３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ＋）。

【0286】

^１Ｈ、^１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲ分光法：
２Ｄ ^１Ｈ、^１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトル（９６スキャン）は、典型的には、それぞれ^、１Ｈおよび^１５Ｎの元で３０７２および１８０点で、１００μＭもしくは２００μＭの^１５Ｎ－ＡｇｒＡｃ試料のいずれかで取得した。すべてのスペクトルは、３％ＤＭＳＯ－ｄ６の存在下で取得した。

【0287】

試験した各試料について、［５０ｍＭのＮａＰｉ ｐＨ６．３；１００ｍＭのＮａＣｌ ３ｍＭのＴＨＰ；５％Ｄ_２Ｏ；＋ＴＭＳＰ］中の１００μＭで４００μＬの^１５Ｎ－ＡｇｒＡｃを１３μＬの化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ－ｄ６に溶解）と混合した。対照実験のために１３μＬのＤＭＳＯ－ｄ６を加えた。各ＮＭＲサンプルでは、ＤＭＳＯ－ｄ６の最終濃度は３％であった。遠心分離ステップ（約７０００ｘｇで数分）の後、上清をシゲミＮＭＲチューブに移した。サンプルは、サンプルチェンジャーを備えた６００ＭＨｚ分光計で分析した。各チューブについて、１Ｄ ^１Ｈスペクトルおよび２Ｄ ^１Ｈ、^１５Ｎ－ＨＳＱＣを取得した。

【0288】

図２は、化合物３４がＡｇｒＡ_Ｃに結合する際に観察される化学シフト摂動を説明し、これらの阻害剤が実際にＡｇｒＡのＣ末端ドメインに結合していることを示している。

【0289】

ＭＩＣ：
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、ＣＬＳＩガイドラインに従って、陽イオン調整ミューラーヒントン（ＣＡ－ＭＨＢ）ブロスでブロス微量希釈法によって決定された。一晩培養プレートから、細胞を０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水に再懸濁し、細菌接種物を５ｘ１０＾５ ＣＦＵ／ｍｌのＣＡ－ＭＨＢで調製した。化合物をＣＡ－ＭＨＢで２倍段階希釈し、この１０倍濃縮サンプル１０μＬを９６ウェルプレートに添加した。最後に、９０μＬの細菌懸濁液を化合物に加えた。プレートを覆い、３５℃で１８時間振とうせずにインキュベートした。すべての実験には、品質管理として抗生物質が含まれていた。ＭＩＣは、細菌の目に見える増殖を防ぐ化合物の最低濃度として視覚的に決定され、プレートは文書化のためにスキャンされた。

【0290】

致死量５０％（ＬＤ_５０）：
ヒト分泌胚性アルカリホスファターゼ（ｈＳＥＡＰ）の安定した発現のために設計されたヒト肝細胞癌細胞（ＨｅｐＧ２）をＬＤ５０測定に使用した。細胞は、ＥＭＥＭ（ＥＢＳＳ）＋２ｍＭグルタミン＋１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＳ）（Ｓｉｇｍａ）で１０ｃｍペトリ皿で、３７℃加湿雰囲気中、５％ＣＯ_２で培養した。ＬＤ５０測定のために、ウェル当たり２０．０００細胞を透明な９６ウェル組織培養プレートに播種し、細胞接着のため、５％ＣＯ_２で３７℃でｏ／ｎ（一晩）インキュベートした。翌朝、培地を、０．８～１００μＭの範囲の２倍段階希釈化合物またはＤＭＳＯ（溶媒対照）を含む新鮮な培地と交換した。プレートを、５％ＣＯ_２および加湿で、３７℃で４８時間インキュベートした。ＳＥＡＰの定量化のために、培養上清を回収し、６５℃で１５分間、熱不活性化し、その後、１０μＬの熱不活化上清を、７０μＬのＭｉｌｌｉＱおよび１００μＬの２×ＳＥＡＰバッファー（２０ｍＭ ホモアルギニン、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２１％ジエタノールアミン、ＨＣｌでｐＨ９．８に調整）を新しい９６ウェル平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）で混合した。酵素活性を、マイクロプレートリーダーを使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定することにより、２５分間測定し、ランベルトベールの法則を使用して吸光度の線形範囲内で比ＳＥＡＰ活性を計算した。ＬＤ_５０＞１００μＭの化合物は、細胞毒性がないと見なされる。

【0291】

溶血アッセイ：
溶血アッセイは、スタフィロコッカス・アウレウス培養物の上清（ＳＮ）から回収された外毒素によって媒介される赤血球（ＲＢＣ）の溶解を測定するための表現型アッセイである。このアッセイは、ＡｇｒＡの阻害による外毒素発現の低下における化合物の効力を評価するために開発された。

【0292】

２つの溶血アッセイを実施した。最初の溶血アッセイ（溶血アッセイＩ）において、一晩、ＭＲＳＡの培養物（ＵＳＡ３００単離物）を、新鮮な１ｍＬのＴＳＢ、および１０μＭの化合物（一次試験、固定濃度）または３０／１０／３．３／１．１および０．３７μＭの化合物のいずれかを含むチューブに、０．１のＯＤ_６００まで接種した（ＩＣ_５０測定）。培養物は、その後、細胞密度を測定し、新鮮な培地で希釈して６．０のＯＤ_６００に調整し、３７℃、２２０ｒｐｍで８時間増殖させた。培養物を０．２μｍフィルターに通し、すぐに溶血アッセイに使用した。毒素を含む濾液をＰＢＳで段階希釈し、１：２～１：２５６の希釈を試験した。溶血活性は、Ｓｕｌｌｙらによって記述されたプロトコルの修正を使用して評価された。簡単に言えば、脱線維化ウサギ血液（１０％洗浄プール細胞、Ｒｏｃｋｌａｎｄ）をＰＢＳで１：５に希釈して細胞濃度を２％にした。毒素を含む希釈された濾液を赤血球と１：１で混合した（各１００ｕＬ）。ＰＢＳまたは０．４％ＴＸ－１００で処理した血球を使用して、それぞれ溶解なしおよび完全溶解のベースラインを決定した。反応物を穏やかなピペッティングにより混合し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを１０００ｘｇで５分間室温で遠心分離した。上清の３０μＬのアリコートを９６ウェルＵ底プレートに移し、４０５ｎｍでの吸光度を測定した。ＰＢＳコントロールの値を実験データから差し引き、その差をＴＸ－１００溶解コントロールの吸光度値に正規化した。これらの値を抽出物の濃度に対してプロットして、グラフパッドを使用して４パラメーターロジスティックモデル（ＥＣ_５０）に適合させた活性曲線を作成した。化合物は、３０／１０／３．３／１．１／０．３７μＭの化合物の存在下でさらに分析された。ＩＣ_５０の測定には、５つの濃度すべての０．７５のＯＤ_６００での吸光度値を使用した（表３、右の列）。値が低いほど、化合物の活性が高くなる。化合物１２、１８および２６は、約１μＭのＩＣ_５０を有する最も強力な化合物である。

【0293】

２番目の溶血アッセイ（溶血アッセイＩＩ）では、Ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡ－ＭＨＢ）で２倍希釈を使用して、化合物を３２μｇ／ｍｌ～０．０１５６μｇ／ｍｌに段階希釈した。ＤＭＳＯ（０．９％、Ｎ＝６）およびＢＶ２９８５（１６μｇ／ｍｌ、ｎ＝６）を使用して、溶解の阻害なしおよび完全な阻害のベースラインをそれぞれ決定した。調製した化合物希釈液２５０μｌおよびコントロールを９６ディープウェルプレートに移した。スタフィロコッカス・アウレウスＭＲＳＡ株（ＵＳＡ３００分離株）を新鮮なオリエンテーション寒天プレートからこすり取り、濁度０．１のＯＤ６１０（０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄスケールに対応）に調整した生理食塩水に懸濁した。続いて、細菌懸濁液をＣＡ－ＭＨＢで１００倍に希釈し、化合物希釈液と１：１で混合して、化合物希釈液を２倍に希釈した。プレートを３７℃、６００ｒｐｍで１８時間インキュベートした後、培養物を、４５００ｒｐｍで２分間、室温で遠心分離することにより、レシーバープレートの上に積み重ねられた９６ウェル、０．２μｍフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用してフィルター滅菌した。溶血活性は、Ｓｕｌｌｙらによって記述されたプロトコルの修正を使用して評価された。簡単に言えば、脱線維化ウサギ血液（１０％洗浄プール細胞、Ｒｏｃｋｌａｎｄ）をＰＢＳで１：５に希釈して細胞濃度を２％にした。毒素を含む希釈された濾液を赤血球と１：１で混合した（各１００μｌ）。反応物を穏やかなピペッティングにより混合し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを１０００ｘｇで５分間室温で遠心分離した。上清の３０μＬのアリコートを９６ウェルＵ底プレートに移し、４０５ｎｍでの吸光度を測定した。完全な抑制対照（ＨＴＳ００７７５３）の値を実験データから差し引き、その後、その差を抑制なし対照（ＤＭＳＯ）の値に正規化した。これらの値を試験化合物の濃度に対してプロットして、阻害濃度応答曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して４パラメーターロジスティックモデル（ＩＣ５０；ＩＣ９５）に適合させた。化合物濃度が完全な阻害対照の平均の２倍未満の吸光度をもたらすため、最小有効濃度（ＭＥＣ）は生データから直接決定された。値が低いほど、化合物の活性が高くなる。

【0294】

ｐｓｍａおよびＲＮＡＩＩＩの定量的ＲＴ－ＰＣＲ分析：
ＭＲＳＡの一晩培養物（ＵＳＡ３００単離物）を、２５ｍＬの新鮮なＴＳＢを含む１００ｍＬの三角フラスコに０．０５の開始ＯＤ_６００で接種した。培養物を０．５のＯＤ_６００に到達するまで、３７℃で２２０ｒｐｍで増殖させた。対数中期培養物の１ミリリットルを１２ウェルプレートの各ウェルに移し、１０μＭの化合物または１％ｖ／ｖのＤＭＳＯを加えた。培養物を３７℃で振とうしながら３００ｒｐｍで２時間増殖させた。遠心分離により細胞を回収し、５００μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを添加して細胞代謝とＲＮＡ分解を停止し、ＰｕｒｅＬｉｎｋ ＲＮＡミニキット（Ａｍｂｉｏｎ）を製造元の推奨に従って使用して全ＲＮＡを抽出した。Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡフリーキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して、残留ＤＮＡ汚染を除去した。定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）は、ＣＦＸ９６リアルタイムＰＣＲ検出システム（ＢｉｏＲａｄ）でＧｏＴａｑ １ステップＲＴ－ｑＰＣＲシステムキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して実行した。抽出したＲＮＡ（２５ｎｇ）を、１０μＬのＧｏＴａｑ ＭａｓｔｅｒＭｉｘ、１μＬの８μＭプライマー、０．４μＬのＧｏＳｃｒｉｐｔ ＲＴミックス、０．３μＬのカルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＣＸＲ）標準色素と総量２０μＬで混合した。ハウスキーピング遺伝子として、ＲＮＡポリメラーゼシグマ因子Ｄ（ｒｐｏＤ）を定量し、比較ΔΔＣＴ（ＣＴは閾値サイクル）法を使用して、ｐｓｍαおよびＲＮＡＩＩＩの発現をｒｐｏＤに正規化した。

【0295】

転写産物検出のためのｑＲＴ－ＰＣＲで使用されるプローブの配列情報（５’－３’）：

【0296】

ＡｇｒＡの主なエフェクターは、Ｐ３プロモーターの制御下にあるＲＮＡＩＩＩである（図１を参照）。ＲＮＡＩＩＩ自体は、α－溶血素を含む多数の病原性遺伝子の調節に関与している。対照的に、ｐｓｍαはＡｇｒＡによって直接制御されている。両方の遺伝子は、強力なＡｇｒＡ阻害剤の存在下では有意に発現が少ない。凡例：０＝０～１０倍の下方調節、＋下方調節＞１０倍（１ｌｏｇ_１０）、＋＋下方調節＞１００倍（２ｌｏｇ_１０）。試験したすべての化合物は、サビリンよりもｐｓｍαおよびＲＮＡＩＩＩの下方調節において有意に強力である。

【0297】

ＡｇｒＡｃの発現および精製：
ＡｇｒＡ（ＡｇｒＡｃ）の^１５Ｎ標識Ｃ末端ドメインを産生するために、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、Ｍ９ベースのセミリッチ培地である、［^１５Ｎ］－ＮＨ_４Ｃｌ（１．５ｇ／リットル）、非標識Ｄ－グルコース（４ｇ／リットル）、Ｉｓｏｇｒｏ－^１５Ｎ粉末－増殖培地（１ｇ／リットル、１０％；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で補充したＭ９培地で成長させた。６００ｎｍでの光学密度が約０．８～１．０の値に達したとき、温度を１８℃に下げ、０．４ｍＭのイソプロピル－β－Ｄ－１－チオガラクトピラノシドでタンパク質の産生を誘導した。誘導後２０時間の遠心分離により細胞を回収し、溶解バッファー［５０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４（ＮａＰｉ）ｐＨ７．８、５００ｍＭ ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害剤カクテル（完全ＥＤＴＡフリー、Ｒｏｃｈｅ）］に再懸濁し、ホモジナイザー（２００００ｐｓｉ）を使用して溶解した。遠心分離（３０，０００×ｇ）により細胞破片を除去した後、得られた上清を［５０ｍＭ ＮａＰｉ ｐＨ７．８、５００ｍＭ ＮａＣｌ］で平衡化したＮｉ^２＋アフィニティークロマトグラフィー（ＨｉｓＴｒａｐカラム、５ｍｌ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ）にかけた。ＡｇｒＡｃの溶出は、イミダゾールの急激な勾配（０～４００ｍＭ）で行い、画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥ（４～２０％）で分析した。^１５Ｎ－ＡｇｒＡｃを含む選択した画分をプールし、５０ｍＭ ＮａＰｉ、ｐＨ６．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＤＴＴに対して透析した。Ｖｉｖａｓｐｉｎ Ｔｕｒｂｏ ４濃縮器（カットオフ、５ｋＤａ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｓｔｅｄｉｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｕｂａｇｎｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用してタンパク質を２００μＭまで濃縮し、０．２μｍでろ過し、液体窒素で瞬間冷凍した後、－８０℃で保存した。タンパク質濃度は、２８０ｎｍでのＵＶ吸光度に基づいて推定した。

【図1】

【図2】

【配列表】

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【国際調査報告】