▶ ラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-19
(54)【発明の名称】ジルコプランによる神経疾患治療
(51)【国際特許分類】
A61K 38/10 20060101AFI20220112BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20220112BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220112BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220112BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220112BHJP
A61K 31/4425 20060101ALI20220112BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220112BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220112BHJP
A61K 31/52 20060101ALI20220112BHJP
A61K 38/13 20060101ALI20220112BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220112BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20220112BHJP
A61K 31/64 20060101ALI20220112BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220112BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20220112BHJP
【ＦＩ】
A61K38/10
A61P21/04
A61K9/08
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/4425
A61K47/02
A61P37/06
A61K31/52
A61K38/13
A61K31/519
A61K31/706
A61K31/64
A61K39/395 N
G01N33/53 N
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547053
(86)(22)【出願日】2019-10-22
(85)【翻訳文提出日】2021-06-16
(86)【国際出願番号】 US2019057316
(87)【国際公開番号】W WO2020086506
(87)【国際公開日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】62/748,659
(32)【優先日】2018-10-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/777,524
(32)【優先日】2018-12-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/815,575
(32)【優先日】2019-03-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/837,974
(32)【優先日】2019-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/844,388
(32)【優先日】2019-05-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/899,864
(32)【優先日】2019-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516372114
【氏名又は名称】ラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】デューダ、ペトラ
(72)【発明者】
【氏名】ファルザネ－ファー、ラミン
(72)【発明者】
【氏名】マー、ジョン
(72)【発明者】
【氏名】チュー、ナンチュン
(72)【発明者】
【氏名】サッカベリー、エバン
(72)【発明者】
【氏名】リカルド、アロンソ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB11
4C076BB13
4C076CC07
4C076CC09
4C076DD26Z
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA18
4C084DA11
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA94
4C084ZB08
4C084ZC75
4C085AA14
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086CB07
4C086CB09
4C086DA21
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA94
4C086ZB08
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、ジルコプラン（ＲＡ１０１４９５）により、全身型重症筋無力症を含む重症筋無力症を治療する方法に関する。本開示は、ジルコプラン投与のための装置及びキット並びに補体阻害剤治療有効性を評価する方法も特許請求する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ジルコプランを対象に投与することを含む、重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法。
【請求項2】
前記ＭＧが全身型ＭＧ（ｇＭＧ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ジルコプラン投与が皮下（ＳＣ）投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
ジルコプランが、約０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇジルコプラン／ｋｇ対象体重）～約０．６ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ジルコプラン投与が自己投与を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ジルコプラン投与がプレフィルドシリンジの使用を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記シリンジが２９ゲージニードルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ジルコプラン投与が、自己投与装置を使用する自己投与を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記自己投与装置が、請求項６又は７に記載のプレフィルドシリンジを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記プレフィルドシリンジがガラスシリンジである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記プレフィルドシリンジが、少なくとも１ｍｌの最大充填容積を含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項12】
前記自己投与装置がジルコプラン溶液を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ジルコプラン溶液が水溶液である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ジルコプラン溶液が保存剤不含である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項15】
前記自己投与装置が、約０．１５ｍｌ～約０．８１ｍｌのジルコプラン溶液体積を含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象がジルコプラン投与に先立ちスクリーニングされる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記スクリーニングが定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコアの算定を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
対象ＱＭＧスコアが１２以上である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記対象が、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、ＭＧ療法を受けない、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法を受けない、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項21】
４以上のＱＭＧ試験項目が２以上のスコアを達成する、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記対象が１８～８５歳である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
スクリーニングが、以前にｇＭＧであると診断された対象を選択することを含む、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ｇＭＧ診断が米国重症筋無力症財団（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）（ＭＧＦＡ）基準に従ってなされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
スクリーニングが、アセチルコリンエステラーゼ受容体（ＡＣｈＲ）自己抗体レベルの算定を含む、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
スクリーニングが、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、対象により受け取られるコルチコステロイド投与量に変化がないことを確認することを含む、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
スクリーニングが、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、対象免疫抑制療法に変化がないことを確認することを含む、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
スクリーニングが血清妊娠試験及び／又は尿妊娠試験を含む、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ジルコプラン投与が連日投与を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が標準治療ｇＭＧ療法を同時に受ける、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記標準治療ｇＭＧ療法が、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び免疫抑制薬治療の１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記対象がＭＧ特徴に関して評価又はモニタリングされ、前記ＭＧ特徴が、ＱＭＧスコア、重症筋無力症－日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアの１つ以上を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
対象評価又はモニタリングが、対象ジルコプラン治療の間又はその後に、前記ＭＧ特徴の変化を算定することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
被治療対象ＱＭＧスコアが減少する、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
被治療対象ＱＭＧスコアが少なくとも３ポイント減少する、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
被治療対象ＱＭＧスコアが、１２週間の治療で又はその前に減少する、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項37】
被治療対象ＱＭＧスコアが、ジルコプラン治療の過程でモニタリングされる、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記対象が、ジルコプラン治療の過程でコリンエステラーゼ阻害剤治療を受けている、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
コリンエステラーゼ阻害剤治療が、被治療対象ＱＭＧスコアの算定に先立つ少なくとも１０時間、保留される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記ＭＧ特徴の前記変化が、ベースラインＭＧコンポジットスコアからの少なくとも３ポイントのＭＧコンポジットスコアの変化を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
ベースラインＭＧコンポジットスコアからのＭＧコンポジットスコアの前記変化が、１２週間のジルコプラン治療で又はその前に起こる、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記ＭＧ特徴の前記変化が、ベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアからの少なくとも２ポイントのＭＧ－ＡＤＬスコアの変化を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
ベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアからのＭＧ－ＡＤＬスコアの前記変化が、１２週間のジルコプラン治療で又はその前に起こる、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記ジルコプランが溶液中にあり、前記溶液がリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記ジルコプランが溶液中にあり、前記溶液が約４ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌジルコプランを含む、請求項１～４４に記載の方法。
【請求項46】
前記溶液が約４０ｍｇ／ｍｌジルコプランを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
対象ジルコプラン血漿レベルが、治療の最初の日に最大濃度（Ｃｍａｘ）に達する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
少なくとも９０％溶血阻害が対象血清中で達成され、任意選択で、溶血阻害がヒツジ赤血球（ｓＲＢＣ）溶血アッセイにより測定される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
ジルコプランを含むシリンジ；及び使用説明書
を含むキット。
【請求項50】
前記シリンジが自己注射装置を構成する、請求項４９に記載のキット。
【請求項51】
前記自己注射装置が、ＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置を含む、請求項４９又は５０に記載のキット。
【請求項52】
アルコールワイプを含む、請求項４９～５１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項53】
創傷被覆材を含む、請求項４９～５２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項54】
廃棄容器を含む、請求項４９～５３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項55】
前記ジルコプランが溶液中にある、請求項４９～５４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項56】
前記溶液が水溶液である、請求項５５に記載のキット。
【請求項57】
前記溶液がリン酸緩衝食塩水を含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項58】
前記溶液が約４ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌのジルコプランを含む、請求項５５～５７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項59】
前記溶液が約４０ｍｇ／ｍｌジルコプランを含む、請求項５８に記載のキット。
【請求項60】
前記溶液が保存剤を含む、請求項５５～５９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項61】
ＭＧの治療を評価する方法であって、評価候補を、少なくとも１つの評価参加基準に関してスクリーニングすること；
評価参加者を選択すること；
前記評価参加者にＭＧの前記治療を投与すること；及び
少なくとも１つの有効性評価項目を算定すること；
を含み、任意選択で、ＭＧの前記治療が請求項１～４８及び９５～１１２のいずれか一項に従うものである、評価方法。
【請求項62】
前記少なくとも１つの評価参加基準がＭＧ診断を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記ＭＧ診断がｇＭＧ診断である、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記ｇＭＧ診断がＭＧＦＡ基準に従ってなされる、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記少なくとも１つの評価参加基準がＱＭＧスコアを含む、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
評価参加者選択が１２以上の評価候補ＱＭＧスコアを要する、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記評価候補が、スクリーニングに先立ち、少なくとも１つの代替ＭＧ治療を受けていた、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項68】
評価候補ＱＭＧスコアが、前記少なくとも１つの代替ＭＧ治療を受けた少なくとも１０時間後に算定される、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
前記少なくとも１つの代替ＭＧ治療がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤投与を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
評価参加者選択が、４つ以上のＱＭＧ試験項目で２以上のスコアを要する、請求項６５～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記少なくとも１つの評価参加基準が評価候補年齢を含む、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
評価参加者選択が、１８～８５歳の評価候補年齢を要する、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
前記少なくとも１つの評価参加基準が、ＡＣｈＲ自己抗体レベル及び／又は抗筋特異的キナーゼ自己抗体レベルを含む、請求項６１～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記少なくとも１つの評価参加基準が、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、評価候補により受け取られたコルチコステロイド投与量に変化がないことを含む、請求項６１～７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記少なくとも１つの評価参加基準が、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、評価候補免疫抑制療法に変化がないことを含む、請求項６１～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記少なくとも１つの評価参加基準が、前記評価候補が妊娠していないということの確認を含む、請求項６１～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
スクリーニングが血清妊娠試験及び／又は尿妊娠試験を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
ＭＧの前記治療が評価期間にわたって投与される、請求項６１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
前記評価期間が約１日～約１２週間である、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記評価期間が約１２週間又はそれ以上である、請求項７８に記載の方法。
【請求項81】
前記評価参加者が、前記評価期間にわたって標準治療ｇＭＧ療法を受ける、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
前記標準治療ｇＭＧ療法が、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び免疫抑制薬治療の１つ以上を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
前記少なくとも１つの有効性評価項目が、被治療対象ＱＭＧスコア減少を含む、請求項６１～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
被治療対象ＱＭＧスコア減少が少なくとも３ポイントである、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
前記評価参加者が、前記評価期間の間にコリンエステラーゼ阻害剤治療を受ける、請求項８３又は８４に記載の方法。
【請求項86】
前記コリンエステラーゼ阻害剤治療が、被治療対象ＱＭＧスコアの算定に先立つ少なくとも１０時間、保留される、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
前記少なくとも１つの有効性評価項目が、ＭＧ－ＡＤＬスコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアの１つ以上に関するベースラインスコアの変化を含む、請求項６１～８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
前記少なくとも１つの有効性評価項目が、少なくとも３ポイントのベースラインＭＧコンポジットスコアの変化を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項89】
ベースラインＭＧコンポジットスコアの前記変化が、１２週間の前記治療で又はその前に起こる、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
前記少なくとも１つの有効性評価項目が、少なくとも２ポイントのベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアの変化を含む、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
ベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアの前記変化が、１２週間のＭＧの前記治療で又はその前に起こる、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
前記少なくとも１つの有効性評価項目を算定することが一式の算定を含み、前記一式の算定が、（１）評価参加者ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコアを算定すること；（２）評価参加者ＭＧ－ＡＤＬスコアを算定すること；（３）評価参加者ＱＭＧスコアを算定すること；及び（４）評価参加者ＭＧコンポジットスコアを算定することの順序で実施される、請求項６１～９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
前記一式の算定が、ＭＧの前記治療を投与した後で、１つ以上の場合に実施される、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
ＭＧの前記治療を投与した後の前記１つ以上の場合が、ＭＧの前記治療を投与した１週間後、２週間後、４週間後、８週間後、及び／又は１２週間後を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
ジルコプランが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項96】
ジルコプランが０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項97】
対象ＱＭＧスコア及び／又はＭＧ－ＡＤＬスコアが減少する、請求項１～４８、９５、及び９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項98】
ＱＭＧスコアが、８週間の治療により３ポイント以上減少する、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
ＭＧ－ＡＤＬスコアが、８週間の治療により２ポイント以上減少する、請求項９７又は９８に記載の方法。
【請求項100】
救援療法を必要とするリスクが減少する、請求項１～４８及び９５～９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
投与が、ＭＧの重大又は危機的段階に先立って起こるＭＧ疾患の病期で実施される、請求項１～４８及び９５～１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項102】
ジルコプラン投与が、対象症状発現の減少をもたらす、請求項１～４８及び９５～１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項103】
前記対象症状発現の減少が、エクリズマブ投与と関連する対象症状発現の減少を超える、請求項１０２に記載の方法。
【請求項104】
対象神経筋接合部（ＮＭＪ）膜侵襲複合体（ＭＡＣ）ポア形成が阻害される、請求項１～４８及び９５～１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
前記ＮＭＪでの安全係数が改善される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項106】
ジルコプランが治療剤と組み合わせて投与される、請求項１～４８及び９５～１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項107】
前記治療剤が免疫抑制剤を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項108】
前記免疫抑制剤が、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、タクロリムス、シクロホスファミド、及びリツキシマブの１つ以上から選択される化合物を含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項109】
前記治療剤が、自己抗体介在性組織破壊の阻害剤を含む、請求項１０６～１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項110】
自己抗体介在性組織破壊の前記阻害剤が、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）阻害剤を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項111】
前記ＦｃＲＮ阻害剤の投与が静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）治療を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項112】
ジルコプラン及び前記治療剤が重複するレジメンで投与される、請求項１０６～１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
ＭＧの治療用に調製された投与装置であって、シリンジ及びニードルを含む自己注射装置；並びに
所定体積の医薬組成物
を含み、前記医薬組成物が水溶液中に４０ｍｇ／ｍＬ濃度のジルコプランを含み、前記所定体積が、対象体重のｋｇあたり０．３ｍｇの投与量での対象へのジルコプラン投与を促進するように調節される、投与装置。
【請求項114】
前記自己注射装置がＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置を含む、請求項１１３に記載の投与装置。
【請求項115】
ＭＧの治療用に調製されたキットであって、請求項１１３又は１１４に記載の投与装置に記載の２つ以上の投与装置を含む一式の投与装置；並びに
前記キットの使用説明書
を含むキット。
【請求項116】
アルコールワイプを含む、請求項１１５に記載のキット。
【請求項117】
創傷被覆材を含む、請求項１１５又は１１６に記載のキット。
【請求項118】
廃棄容器を含む、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項119】
前記医薬組成物が保存剤不含である、請求項１１５～１１８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項120】
前記キットが室温での保存用に調製されている、請求項１１５～１１９のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、補体活性を阻害することによる神経障害治療に関する。
【背景技術】
【0002】
脊椎動物免疫応答は、獲得免疫及び自然免疫成分から構成されている。獲得免疫応答は特定の病原体に選択的であり、応答が遅いが、自然免疫応答の成分は幅広い範囲の病原体を認識し、感染すると迅速に応答する。自然免疫応答のそのような１成分は補体系である。
【0003】
補体系は、主として肝臓により合成される、約２０の循環している補体成分タンパク質を含む。この特定の免疫応答の成分は、それらが細菌の破壊において抗体応答を補ったという観察により、最初に「補体」と名付けられた。これらのタンパク質は、感染に応答した活性化の前には不活性な形態のままである。活性化は、病原体認識により開始されて、病原体破壊に至るタンパク質分解切断の経路により起こる。３種のそのような経路が補体系において知られており、古典経路、レクチン経路、及び代替経路と称される。古典経路は、ＩｇＧ又はＩｇＭ分子が病原体の表面に結合するときに活性化される。レクチン経路は、マンナン結合レクチンタンパク質が細菌細胞壁の糖残基を認識することにより開始される。代替経路は、具体的な刺激が全くない状態で、低レベルの活性を保っている。３種の経路は全て起因事象に関して異なるが、３種の経路は全て補体成分Ｃ３の切断に収れんする。Ｃ３は切断されて、Ｃ３ａ及びＣ３ｂと呼ばれる２種の産物になる。これらのうち、Ｃ３ｂは病原体表面と共有結合するのに対して、Ｃ３ａは拡散性シグナルとして作用して、炎症を促進し、循環している免疫細胞を動員する。表面に付着したＣ３ｂは他の成分と複合体を形成して、補体系の後の成分の間の反応のカスケードを開始する。表面に付着する必要性のため、補体活動は局在化されたままであり、非標的細胞に対する破壊を最低限にする。
【0004】
病原体に付着したＣ３ｂは、病原体破壊を２種の方法で促進する。一経路において、Ｃ３ｂは食細胞により直接認識され、病原体の貪食がもたらされる。第２の経路において、病原体に付着したＣ３ｂは膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を開始する。第１段階で、Ｃ３ｂは他の補体成分と合体して、Ｃ５転換酵素複合体を形成する。最初の補体活性化経路次第で、この複合体の成分は異なり得る。古典的補体経路の結果として形成されたＣ５転換酵素は、Ｃ３ｂの他にＣ４ｂ及びＣ２ａを含む。代替経路により形成される場合、Ｃ５転換酵素は、Ｃ３ｂの２つのサブユニット並びに１つのＢｂ成分を含む。
【0005】
補体成分Ｃ５は、いずれかのＣ５転換酵素複合体によりＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される。Ｃ５ａは、Ｃ３ａに似て、循環中に拡散し、炎症を促進して、炎症細胞の化学誘引物質として作用する。Ｃ５ｂは細胞表面に付着したままであり、そこで、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９との相互作用によりＭＡＣの形成を引き起こす。ＭＡＣは、膜全体に及ぶ親水性ポアであり、細胞への流体の自由な流出入を促進し、それにより細胞を破壊する。
【0006】
全免疫活性の重要な要素は、免疫系が自己と非自己の細胞を区別する能力である。病的状態は、免疫系がこの区別をつけられない場合に発生する。補体系の場合、脊椎動物細胞は、自身を補体カスケードの作用から保護するタンパク質を発現する。これにより、補体系の標的が病原性細胞に限定されることが確実になる。多くの補体関連の障害及び疾患は、補体カスケードによる自己の細胞の異常な破壊と関連している。いくつかの補体関連の障害及び疾患には、重症筋無力症などの神経疾患及び障害がある。
【0007】
重症筋無力症（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）は、神経から筋への電気信号の正常な伝達に重要なタンパク質を標的とする自己抗体の産生を特徴とする稀な補体介在性自己免疫疾患である。米国のＭＧの患者数は、およそ６０，０００症例と推定されている。ＭＧを有する患者のおよそ１５％において、症状は眼筋に限定されている。残りの患者は、典型的には全身型ＭＧ（ｇＭＧ）と称される、体全体にわたる複数の筋群を侵すＭＧを有する。ｇＭＧを有する患者は、特徴的には繰り返し使うとより重度になり休息により回復する筋力低下を呈する。筋力低下は、特定の筋にとどまることがあるが、多くの場合より拡散した筋力低下に進行する。全身型重症筋無力症症状は、筋力低下が、呼吸を担当する胸壁内の横隔膜及び肋間筋を含む場合、生死にかかわるようになり得る。筋無力症クリーゼとして知られるｇＭＧの最も危険な合併症により、入院、挿管、及び機械換気が必要となる。ｇＭＧを有する患者のおよそ１５％～２０％が、診断の２年以内に筋無力症クリーゼを経験するだろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
重症筋無力症など、神経系を侵すものを含む補体関連の疾患及び障害を治療する組成物及び方法が依然として必要とされている。本開示は、関連する組成物及び方法を提供することにより、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【0009】
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば重症筋無力症（ＭＧ）など、本明細書に開示される補体関連の適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）及び／又は自己免疫適応症及び／又は神経障害を治療する方法であって、補体活性を調節する化合物又は化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。そのような化合物は、補体活性化を遮断する阻害剤（補体阻害剤）、例えばＣ５阻害剤、例えば本明細書に記載のＣ５阻害剤ポリペプチドであり得る。化合物は、本明細書に開示のジルコプラン又はその活性代謝物若しくは変形体であり得て、適応症又は障害は、本明細書で以下にさらに定義されるＭＧであり得る。本明細書において、ＭＧは、全身型ＭＧ（ｇＭＧ）を含み得るか、又は全身型ＭＧであり得る。化合物（例えばジルコプラン）投与は、皮下（ＳＣ）投与を含み得る。化合物（例えばジルコプラン）は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ化合物／ｋｇ対象体重）～約０．６ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。化合物投与は自己投与を含み得る。化合物投与は、プレフィルドシリンジの使用を含み得る。シリンジは２９ゲージニードルを含み得る。化合物投与は、自己投与装置を使用する自己投与を含み得る。自己投与装置はプレフィルドシリンジを含み得る。プレフィルドシリンジはガラスを含み得る。任意選択で、プレフィルドシリンジはガラスシリンジである。プレフィルドシリンジは、少なくとも１ｍｌの最大充填容積を含み得る。自己投与装置は、化合物の溶液を含み得る。溶液は水溶液であり得る。溶液は保存剤不含であり得る。自己投与装置は、約０．１５ｍｌ～約０．８１ｍｌの溶液体積を含み得る。対象は、化合物（例えばジルコプラン）の投与に先立ちスクリーニングされ得る。スクリーニングは、定量的重症筋無力症（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ）（ＱＭＧ）スコアの算定を含み得る。対象ＱＭＧスコアは１２以上であり得る。対象は、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、ＭＧ療法を受けることを禁止され得る。ＭＧ療法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法であり得る。スクリーニングは、４以上のＱＭＧ試験項目が２以上のスコアを達成することを必要とし得る。対象は１８～８５歳であり得る。スクリーニングは、以前にｇＭＧであると診断された対象を選択することを含み得る。ｇＭＧ診断は、米国重症筋無力症財団（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）（ＭＧＦＡ）基準に従ってなされ得る。スクリーニングは、アセチルコリンエステラーゼ受容体（ＡＣｈＲ）自己抗体レベルの算定を含み得る。スクリーニングは、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、対象により受け取られるコルチコステロイド投与量に変化がないことの確認を含み得る。スクリーニングは、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、対象免疫抑制療法に変化がないことの確認を含み得る。スクリーニングは、血清妊娠試験及び／又は尿妊娠試験を含み得る。化合物投与は連日投与を含み得る。対象は、同時に、標準治療ｇＭＧ療法を受け得る。標準治療ｇＭＧ療法は、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び免疫抑制薬治療の１つ以上を含み得る。対象は、ＭＧ特徴（ＭＧ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）に関して評価又はモニターされ得るが、ＭＧ特徴は、ＱＭＧスコア、重症筋無力症－日常生活動作（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ－Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ）（ＭＧ－ＡＤＬ）スコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコア（ＭＧ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｓｃｏｒｅ）の１つ以上を含む。対象評価又はモニタリングは、本明細書に記載の化合物（例えば：ジルコプラン）による対象治療の間又はその後に、ＭＧ特徴の変化を算定することを含み得る。ＭＧ特徴はＱＭＧスコア減少を含み得る。被治療対象ＱＭＧスコアは、少なくとも３ポイント減少し得る。被治療対象ＱＭＧスコアは、１２週間の治療で又はその前に減少し得る。被治療対象ＱＭＧスコアは、治療の過程でモニターされ得る。対象は、治療の過程で、コリンエステラーゼ阻害剤治療を受け得る。コリンエステラーゼ阻害剤治療は、被治療対象ＱＭＧスコアの算定に先立つ少なくとも１０時間、保留され得る。ＭＧ特徴の変化は、ベースラインＭＧコンポジットスコアからの少なくとも３ポイントのＭＧコンポジットスコアの変化を含み得る。ベースラインＭＧコンポジットスコアからのＭＧコンポジットスコアの変化は、１２週間の治療で又はその前に起こり得る。ＭＧ特徴の変化は、ベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアからの少なくとも２ポイントのＭＧ－ＡＤＬスコアの変化を含み得る。ベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアからのＭＧ－ＡＤＬスコアの変化は、１２週間の治療で又はその前に起こり得る。化合物は溶液中にあり得て、溶液はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。溶液は、約４ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの化合物（例えば：ジルコプラン）を含み得る。溶液は、約４０ｍｇ／ｍｌの化合物（例えばジルコプラン）を含み得る。化合物の対象血漿レベルは、治療の最初の日に最大濃度（Ｃｍａｘ）に達し得る。少なくとも９０％溶血阻害が対象血清中で達成され得て、任意選択で、溶血阻害はヒツジ赤血球（ｓＲＢＣ）溶血アッセイにより測定される。化合物（例えばジルコプラン）は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与され得る。ジルコプランは、０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。対象ＱＭＧスコア及び／又はＭＧ－ＡＤＬスコアは減少し得る。ＱＭＧスコアは、８週間の治療により３ポイント以上減少し得る。ＭＧ－ＡＤＬスコアは、８週間の治療により２ポイント以上減少し得る。救援療法を必要とするリスクは減少し得る。投与は、ＭＧの重大又は危機的段階に先立って起こるＭＧ疾患病期で実施され得る。化合物（例えばジルコプラン）の投与は、対象症状発現の減少をもたらし得る。対象症状発現の減少は、エクリズマブ投与と関連する対象症状発現の減少を超え得る。対象神経筋接合部（ＮＭＪ）膜侵襲複合体（ＭＡＣ）ポア形成は阻害され得る。ＮＭＪでの安全係数は改善され得る。ジルコプランは、治療剤と組み合わせて投与され得る。治療剤は、免疫抑制剤を含み得る。免疫抑制剤は、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、タクロリムス、シクロホスファミド、及びリツキシマブの１つ以上から選択される化合物を含み得る。治療剤は、自己抗体介在性組織破壊の阻害剤を含み得る。自己抗体介在性組織破壊の阻害剤は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）阻害剤を含み得る。ＦｃＲＮ阻害剤の投与は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）治療を含み得る。ジルコプラン及び治療剤は、重複するレジメンで投与され得る。
【0010】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物（例えばジルコプラン）を含むシリンジ及び使用説明書を含み得るキットを提供する。シリンジは自己注射装置を含み得る。自己注射装置は、ＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置を含み得る。キットはアルコールワイプを含み得る。キットは創傷被覆材を含み得る。キットは廃棄容器を含み得る。化合物は溶液中であり得る。溶液は水溶液であり得る。溶液はリン酸緩衝食塩水を含み得る。溶液は、約４ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの化合物（例えばジルコプラン）を含み得る。溶液は、約４０ｍｇ／ｍｌの化合物（例えばジルコプラン）を含み得る。溶液は保存剤を含み得る。
【0011】
いくつかの実施形態によると、本開示は、ＭＧなど、本明細書に開示の補体関連の適応症及び／又は自己免疫適応症及び／又は神経障害の治療を評価する方法を提供する。方法は、少なくとも１つの評価参加基準に関して評価候補をスクリーニングすること；評価参加者を選択すること；適応症又は障害（例えばＭＧ）の治療を評価参加者に投与すること；及び少なくとも１つの有効性評価項目を算定することを含み得るが、ここで、任意選択で、治療は、本明細書に開示の化合物（例えばジルコプラン）又は組成物の投与を含む。少なくとも１つの評価参加基準はＭＧ診断を含み得る。ＭＧ診断はｇＭＧ診断を含み得る。ＭＧ診断はｇＭＧ診断であり得る。ｇＭＧ診断は、ＭＧＦＡ基準に従ってなされ得る。少なくとも１つの評価参加基準はＱＭＧスコアを含み得る。評価参加者選択は、１２以上の評価候補ＱＭＧスコアを要し得る。評価候補は、スクリーニングに先立ち、少なくとも１つの代替ＭＧ治療を受けた可能性がある。評価候補ＱＭＧスコアは、少なくとも１つの代替ＭＧ治療を受けた少なくとも１０時間後に算定され得る。少なくとも１つの代替ＭＧ治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤投与を含み得る。評価参加者選択は、４つ以上のＱＭＧ試験項目で２以上のスコアを要し得る。少なくとも１つの評価参加基準は評価候補年齢を含み得る。評価参加者選択は、１８～８５歳の評価候補年齢を要し得る。少なくとも１つの評価参加基準は、ＡＣｈＲ自己抗体レベル及び／又は抗筋特異的キナーゼ自己抗体レベルを含み得る。少なくとも１つの評価参加基準は、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、評価候補により受け取られたコルチコステロイド投与量に変化がないことを含み得る。少なくとも１つの評価参加基準は、スクリーニングに先立つ少なくとも３０日間、評価候補免疫抑制療法に変化がないことを含み得る。少なくとも１つの評価参加基準は、評価候補が妊娠していないということの確認を含み得る。スクリーニングは、血清妊娠試験及び／又は尿妊娠試験を含み得る。ＭＧの治療は、評価期間にわたって投与され得る。評価期間は約１日～約１２週間であり得る。評価期間は約１２週間以上であり得る。評価参加者は、評価期間にわたって標準治療ｇＭＧ療法を受け得る。標準治療ｇＭＧ療法は、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び免疫抑制薬治療の１つ以上を含み得る。少なくとも１つの有効性評価項目は、被治療対象ＱＭＧスコア減少を含み得る。被治療対象ＱＭＧスコア減少は少なくとも３ポイントであり得る。評価参加者は、評価期間の間、コリンエステラーゼ阻害剤治療を受け得る。コリンエステラーゼ阻害剤治療は、被治療対象ＱＭＧスコアの算定に先立つ少なくとも１０時間、保留され得る。少なくとも１つの有効性評価項目は、ＭＧ－ＡＤＬスコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアの１つ以上に関するベースラインスコアの変化を含み得る。少なくとも１つの有効性評価項目は、少なくとも３ポイントのベースラインＭＧコンポジットスコアの変化を含み得る。ベースラインＭＧコンポジットスコアの変化は、１２週間の治療で又はその前に起こり得る。少なくとも１つの有効性評価項目は、少なくとも２ポイントのベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアの変化を含み得る。ベースラインＭＧ－ＡＤＬスコアの変化は、１２週間のＭＧの治療で又はその前に起こり得る。少なくとも１つの有効性評価項目を算定することは、一式の算定を含み得る。一式の算定は、（１）評価参加者ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコアを算定すること；（２）評価参加者ＭＧ－ＡＤＬスコアを算定すること；（３）評価参加者ＱＭＧスコアを算定すること；及び（４）評価参加者ＭＧコンポジットスコアを算定することの順序で実施され得る。一式の算定は、ＭＧの治療を投与した後で１つ以上の場合に実施され得る。ＭＧの治療を投与した後の１つ以上の場合は、ＭＧの治療を投与した１週間後、２週間後、４週間後、８週間後、及び／又は１２週間後を含み得る。
【0012】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＧなど、本明細書に開示の補体関連の適応症及び／又は神経障害の治療用に調製された投与装置を提供する。投与装置は、シリンジ及びニードルを含む自己注射装置を含み得る。投与装置は、所定体積の医薬組成物を含み得る。医薬組成物は、水溶液中に４０ｍｇ／ｍＬ濃度の本明細書に開示の化合物（例えばジルコプラン）を含み得る。所定体積は、対象体重のｋｇあたり０．３ｍｇの投与量での化合物（例えばジルコプラン）の対象への投与を容易にするように調節され得る。投与装置は、ＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置を含み得る。
【0013】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＧの治療用に調製されたキットを提供する。キットは、一式の本明細書に記載の２つ以上の投与装置及びキット使用の説明書を含み得る。キットはアルコールワイプを含み得る。キットは創傷被覆材を含み得る。キットは廃棄容器を含み得る。キット投与装置は、保存剤不含である、化合物（例えばジルコプラン）の医薬組成物を含み得る。キットは、室温での保存用に調製され得る。
【0014】
前記及び他の目的、特徴、及び利点は、添付図面に示される通り、本発明の特定の実施形態の以下の説明から明らかだろう。図面は、必ずしも縮尺通りではない；代わりに、種々の開示される実施形態の原理を説明することに強調がおかれている。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】古典補体経路と代替補体経路の重複を示す模式図である。
【図2】重症筋無力症治療試験デザインを示す模式図である。
【図3】１２週間のプラセボ対０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療の間の、ベースラインからの定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコア変化を示すグラフである。
【図4】１２週間のプラセボ対０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療の間の、ベースラインからの重症筋無力症－日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコア変化を示すグラフである。
【図5】１２週間のプラセボ対０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療の間の、ベースラインからのＱＭＧスコア変化を示すグラフである。
【図6】１２週間のプラセボ対０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療の間の、ベースラインからのＭＧ－ＡＤＬスコア変化を示すグラフである。
【図7】１２週間の間の０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療投与量からの合わせた平均スコア変化と比較してプラセボのベースラインからのＭＧ－ＡＤＬスコア変化を示すグラフである。
【図8】０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療対プラセボの、患者のパーセントによるＱＭＧスコアのポイント改善を示すグラフである。
【図9】０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン治療対プラセボの、患者のパーセントによるＭＧ－ＡＤＬスコアのポイント改善を示すグラフである。
【図10】エクリズマブに対してジルコプラン治療によるＭＧ－ＡＤＬ分析に基づき、特定期間の治療で最小症状発現（ｍｉｎｉｍａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を達成する患者のパーセントを示すグラフである。
【図11】ジルコプラン又はプラセボ治療の過程で患者から得られた試料中のジルコプラン濃度を示すグラフである。
【図12】ジルコプラン又はプラセボ治療の過程で患者から得られた試料の溶血アッセイ分析から得られた溶血値パーセントを示すグラフである。
【図13】ジルコプラン濃度値に対してプロットされた溶血値を示すグラフであり、両セットの値は、プラセボ又はジルコプラン治療された患者由来の試料と関連する。
【図14】１２週間プラセボ治療の過程又は２４週間ジルコプラン治療（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ投与量）の過程での、治療前（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ベースライン値からのＱＭＧスコアの変化を示すグラフである。ＱＭＧスコアの変化は、プラセボ治療から切り替えた後の１２～２４週のジルコプラン治療（０．３ｍｇ／ｋｇ）を受けた対象でも示され、その場合１２週間プラセボ治療スコアが、スコアの変化を決定するためのベースラインとして使用される。
【図15】１２週間プラセボ治療の過程又は２４週間ジルコプラン治療（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ投与量）の過程での、治療前ベースライン値からのＭＧ－ＡＤＬスコアの変化を示すグラフである。ＭＧ－ＡＤＬスコアの変化は、プラセボ治療から切り替えた後の１２～２４週のジルコプラン治療（０．３ｍｇ／ｋｇ）を受けた対象でも示され、その場合１２週間プラセボ治療スコアが、スコアの変化を決定するためのベースラインとして使用される。
【図16】１２週間プラセボ治療の過程又は２４週間ジルコプラン治療（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ投与量）の過程での、治療前ベースライン値からのＭＧコンポジットスコアの変化を示すグラフである。ＭＧコンポジットスコアの変化は、プラセボ治療から切り替えた後の１２～２４週のジルコプラン治療（０．３ｍｇ／ｋｇ）を受けた対象でも示され、その場合１２週間プラセボ治療スコアが、スコアの変化を決定するためのベースラインとして使用される。
【図17】１２週間プラセボ治療の過程又は２４週間ジルコプラン治療（０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇ投与量）の過程での、治療前ベースライン値からのＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコアの変化を示すグラフである。ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコアの変化は、プラセボ治療から切り替えた後の１２～２４週のジルコプラン治療（０．３ｍｇ／ｋｇ）を受けた対象でも示され、その場合１２週間プラセボ治療スコアが、スコアの変化を決定するためのベースラインとして使用される。
【図18】基底膜モデルを使用するインビトロ透過性アッセイにおいて上部チャンバーから下部チャンバーへ移動する、試験された各化合物のパーセンテージを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本開示は、補体活性を阻害することによる神経障害治療に関する。補体活性は、体を外来の病原体から保護するが、活性増大又は制御不良により自己細胞破壊をもたらすことがある。重症筋無力症は、自己抗体介在性神経系破壊を特徴とする神経障害である。補体阻害剤を投与することによる、重症筋無力症を治療する方法が本明細書に含まれる。ＭＧの新たな治療を試験する方法も含まれる。本開示のこれら及び他の実施形態は以下で詳細に説明される。
【0017】
Ｉ．化合物及び組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性を調節するように機能する化合物及び前記化合物を含む組成物を提供する。そのような化合物及び組成物は、補体活性化を遮断する阻害剤を含み得る。本明細書では、「補体活性」は、補体カスケードの活性化、Ｃ３若しくはＣ５などの補体成分からの切断産物の形成、切断事象後の下流複合体の集合、又は補体成分、例えば、Ｃ３若しくはＣ５の切断に伴う、若しくはそれから生じるあらゆるプロセス若しくは事象を含む。補体阻害剤は、補体活性化を補体成分Ｃ５のレベルで遮断するＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はＣ５と結合して、Ｃ５転換酵素による切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を妨げ得る。本明細書では、「補体成分Ｃ５」又は「Ｃ５」は、Ｃ５転換酵素により少なくとも切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂに切断される複合体であると定義される。本明細書中で称される「Ｃ５阻害剤」は、切断前の（ｐｒｅ－ｃｌｅａｖｅｄ）補体成分Ｃ５複合体又は補体成分Ｃ５の切断産物のプロセシング若しくは切断を阻害するあらゆる化合物又は組成物を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性を調節するように機能する化合物及び前記化合物を含む組成物を提供する。そのような化合物及び組成物は、補体活性化を遮断する阻害剤を含み得る。本明細書では、「補体活性」は、補体カスケードの活性化、Ｃ３若しくはＣ５などの補体成分からの切断産物の形成、切断事象後の下流複合体の集合、又は補体成分、例えば、Ｃ３若しくはＣ５の切断に伴う、若しくはそれから生じるあらゆるプロセス若しくは事象を含む。補体阻害剤は、補体活性化を補体成分Ｃ５のレベルで遮断するＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はＣ５と結合して、Ｃ５転換酵素による切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を妨げ得る。本明細書では、「補体成分Ｃ５」又は「Ｃ５」は、Ｃ５転換酵素により少なくとも切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂに切断される複合体であると定義される。本明細書中で称される「Ｃ５阻害剤」は、切断前の（ｐｒｅ－ｃｌｅａｖｅｄ）補体成分Ｃ５複合体又は補体成分Ｃ５の切断産物のプロセシング若しくは切断を阻害するあらゆる化合物又は組成物を含む。
【0018】
Ｃ５切断の阻害が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合性タンパク質欠損赤血球に対する細胞溶解性の膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の集合及び活性を抑制することが理解されている。いくつかの場合に、本明細書に提示のＣ５阻害剤はＣ５ｂとも結合し、Ｃ６結合及びＣ５ｂ－９ＭＡＣのその後の集合も抑制する。
【0019】
Ｃ５阻害剤化合物は、表１に提示されるもののいずれも含み得るが、これらに限定されない。列記される参照文献及び列記される臨床試験番号を支持する情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0020】
【表1-1】
【0021】
【表1-2】
【0022】
ペプチド系化合物
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤はポリペプチドである。本開示によると、あらゆるアミノ酸系分子（天然又は非天然）が「ポリペプチド」と称され得て、この用語は、「ペプチド」、「ペプチドミメティクス」、及び「タンパク質」を包含する。「ペプチド」は従来大きさが約４～約５０アミノ酸の範囲であると考えられている。約５０アミノ酸より大きいポリペプチドは一般的に「タンパク質」と称される。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤はポリペプチドである。本開示によると、あらゆるアミノ酸系分子（天然又は非天然）が「ポリペプチド」と称され得て、この用語は、「ペプチド」、「ペプチドミメティクス」、及び「タンパク質」を包含する。「ペプチド」は従来大きさが約４～約５０アミノ酸の範囲であると考えられている。約５０アミノ酸より大きいポリペプチドは一般的に「タンパク質」と称される。
【0023】
Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、直鎖でも、環状でもあり得る。環状ポリペプチドは、その構造の一部として、ループ及び／又は内部連結など１つ以上の環状の特徴を有するあらゆるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、環状ポリペプチドは、分子が架橋部分として作用してポリペプチドの２つ以上の領域を連結するときに形成される。本明細書では、用語「架橋部分」は、ポリペプチド中の２つの隣接又は非隣接のアミノ酸、非天然アミノ酸、又は非アミノ酸の間に形成された架橋の１つ以上の成分を指す。架橋部分は、任意の大きさ又は組成でよい。いくつかの実施形態において、架橋部分は、２つの隣接又は非隣接のアミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基、又はそれらの組合せの間に１つ以上の化学結合を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような化学結合は、隣接又は非隣接のアミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基、又はそれらの組合せ上の１つ以上の官能基の間であり得る。架橋部分は、アミド結合（ラクタム）、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、芳香環、トリアゾール環、及び炭化水素鎖の１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態において、架橋部分は、それぞれアミノ酸、非天然アミノ酸、又は非アミノ酸残基側鎖中に存在するアミン官能基とカルボキシラート官能基の間のアミド結合を含む。いくつかの実施形態において、アミン又はカルボキシラート官能基は非アミノ酸残基又は非天然アミノ酸残基の一部である。
【0024】
Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端により、又は任意の他の簡便な結合点、例えば、システインの硫黄（例えば、配列中の２つのシステイン残基の間のジスルフィド結合の形成により）又はアミノ酸残基の任意の側鎖により環化し得る。環状ループを形成するさらなる結合は、マレイミド結合、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、チオールエーテル結合、ヒドラゾン結合、又はアセトアミド結合を含み得るが、これらに限定されない。
【0025】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により固体担体（例えばリンクアミド樹脂）上で合成できる。ＳＰＰＳ方法は当技術分野に公知であり、直交保護基と共に実施できる。いくつかの実施形態において、本開示のペプチドは、ＳＰＰＳにより、Ｆｍｏｃケミストリー及び／又はＢｏｃケミストリーと共に合成できる。合成されたペプチドは、標準的な技法を使用して固体担体から切断できる。
【0026】
ペプチドは、クロマトグラフィーにより精製できる［例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び／又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）］。ＨＰＬＣは逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を含み得る。ペプチドは、精製後に凍結乾燥できる。精製されたペプチドは、純粋なペプチドとしても、ペプチド塩としても得ることができる。ペプチド塩を構成する残留塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸塩、及び／又は塩酸塩を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示のペプチドは、ペプチド塩として得られる。ペプチド塩は、ＴＦＡとのペプチド塩であり得る。残留塩は、精製されたペプチドから、公知の方法により（例えば、脱塩カラムの使用により）除去できる。
【0027】
いくつかの実施形態において、本開示の環状Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、ラクタム部分を使用して形成される。そのような環状ポリペプチドは、例えば、標準的なＦｍｏｃケミストリーを使用する固体担体ワング樹脂上での合成により形成され得る。いくつかの場合に、Ｆｍｏｃ－ＡＳＰ（アリル）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－ＬＹＳ（アロック）－ＯＨがポリペプチド中に組み込まれて、ラクタムブリッジ形成の前駆体モノマーとしての役割を果たす。
【0028】
本開示のＣ５阻害剤ポリペプチドはペプチドミメティクスであり得る。「ペプチドミメティック」又は「ポリペプチドミメティック」は、分子が、天然のポリペプチド（すなわち２０種のタンパク質構成アミノ酸からのみ構成されているポリペプチド）にはみられない構造要素を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ペプチドミメティクスは、天然のペプチドの生物学的作用を反復又は模倣することが可能である。ペプチドミメティックは、多くの点で、例えば、骨格構造の変化により、又は天然に存在しないアミノ酸の存在により天然のポリペプチドとは異なり得る。いくつかの場合に、ペプチドミメティクスは、公知の２０種のタンパク質構成アミノ酸にはみられない側鎖を有するアミノ酸；分子の末端若しくは内部部分の間の環化を起こすのに使用される非ポリペプチド系架橋部分；メチル基（Ｎ－メチル化）若しくは他のアルキル基によるアミド結合水素部分の置換；化学処理若しくは酵素処理に耐性がある化学基若しくは結合によるペプチド結合の置換え；Ｎ末端及びＣ末端修飾；並びに／又は非ペプチド性伸長（ポリエチレングリコール、脂質、炭水化物、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド塩基、種々の小分子、又はホスファート若しくはスルファート基など）によるコンジュゲーションを含み得る。
【0029】
本明細書では、用語「アミノ酸」は、天然のアミノ酸並びに非天然アミノ酸の残基を含む。２０種の天然のタンパク質構成アミノ酸は、下記の通り、１文字表記か３文字表記かにより本明細書で特定及び言及される：アスパラギン酸（Ａｓｐ：Ｄ）、イソロイシン（Ｉｌｅ：Ｉ）、スレオニン（Ｔｈｒ：Ｔ）、ロイシン（Ｌｅｕ：Ｌ）、セリン（Ｓｅｒ：Ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ：Ｙ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ：Ｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ：Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ：Ｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ：Ｈ）、グリシン（Ｇｌｙ：Ｇ）、リジン（Ｌｙｓ：Ｋ）、アラニン（Ａｌａ：Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ：Ｒ）、システイン（Ｃｙｓ：Ｃ）、トリプトファン（Ｔｒｐ：Ｗ）、バリン（Ｖａｌ：Ｖ）、グルタミン（Ｇｌｎ：Ｑ）メチオニン（Ｍｅｔ：Ｍ）、アスパラギン（Ａｓｎ：Ｎ）。天然に存在するアミノ酸は、その左旋性（Ｌ）の立体異性形態で存在する。本明細書で言及されるアミノ酸は、特記されない限り、Ｌ－立体異性体である。用語「アミノ酸」は、従来のアミノ保護基（例えばアセチル又はベンジルオキシカルボニル）を有するアミノ酸、並びにカルボキシ末端で保護されている天然及び非天然アミノ酸（例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、フェニル、若しくはベンジルエステル、又はアミドとして；又はα－メチルベンジルアミドとして）も含む。他の好適なアミノ及びカルボキシ保護基は当業者に公知である（例えば、それぞれの内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるグリーン，Ｔ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）；ウッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；第２版、１９９１年、ニューヨーク、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）及びそこに引用されている文書を参照されたい）。本開示のポリペプチド及び／又はポリペプチド組成物は、修飾されたアミノ酸も含み得る。
【0030】
「非天然の」アミノ酸は、先に列記された２０種の天然のアミノ酸には存在しない側鎖又は他の特徴を有し、Ｎ－メチルアミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、アルファ、アルファ置換アミノ酸、ベータ－アミノ酸、アルファ－ヒドロキシアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、及び当技術分野に公知である他の非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されない（例えば、ジョセフソン（Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ）ら著、（２００５年）、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２７巻：ｐ．１１７２７－１１７３５；フォルスター，Ａ．Ｃ．（Ｆｏｒｓｔｅｒ，Ａ．Ｃ．）ら著（２００３年）、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第１００巻：ｐ．６３５３－６３５７；サブテルニー（Ｓｕｂｔｅｌｎｙ）ら著、（２００８年）、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１３０巻：ｐ．６１３１－６１３６；ハートマン，Ｍ．Ｃ．Ｔ．（Ｈａｒｔｍａｎ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．）ら著（２００７年）、プロスワン（ＰＬｏＳ ＯＮＥ）２：ｅ９７２；及びハートマン（Ｈａｒｔｍａｎ）ら著、（２００６年）米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第１０３巻：ｐ．４３５６－４３６１を参照されたい）。本開示のポリペプチド及び／又はポリペプチド組成物の最適化に有用なさらなる非天然アミノ酸には、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸、１－アミノ－２，３－ヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸、ホモリジン、ホモアルギニン、ホモセリン、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、ベータ－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、５－アミノペンタン酸、５－アミノヘキサン酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、デスモシン、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、ナフチルアラニン、オルニチン、ペンチルグリシン、チオプロリン、ノルバリン、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、フェニルグリシン、アザトリプトファン、５－アザトリプトファン、７－アザトリプトファン、４－フルオロフェニルアラニン、ペニシラミン、サルコシン、ホモシステイン、１－アミノシクロプロパンカルボン酸、１－アミノシクロブタンカルボン酸、１－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸、４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロプロピルグリシン、η－ω－メチル－アルギニン、４－クロロフェニルアラニン、３－クロロチロシン、３－フルオロチロシン、５－フルオロトリプトファン、５－クロロトリプトファン、シトルリン、４－クロロ－ホモフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、４－アミノメチル－フェニルアラニン、３－アミノメチル－フェニルアラニン、オクチルグリシン、ノルロイシン、トラネキサム酸、２－アミノペンタン酸、２－アミノヘキサン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノオクタン酸、２－アミノノナン酸、２－アミノデカン酸、２－アミノウンデカン酸、２－アミノドデカン酸、アミノ吉草酸、及び２－（２－アミノエトキシ）酢酸、ピペコリン酸、２－カルボキシアゼチジン、ヘキサフルオロロイシン、３－フルオロバリン、２－アミノ－４，４－ジフルオロ－３－メチルブタン酸、３－フルオロ－イソロイシン、４－フルオロイソロイシン、５－フルオロイソロイシン、４－メチル－フェニルグリシン、４－エチル－フェニルグリシン、４－イソプロピル－フェニルグリシン、（Ｓ）－２－アミノ－５－アジドペンタン酸（本明細書で「Ｘ０２」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸（本明細書で「Ｘ３０」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノペンタ－４－イン酸（本明細書で「Ｘ３１」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノペンタ－４－エン酸（本明細書で「Ｘ１２」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノ－５－（３－メチルグアニジノ）ペンタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－４－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ブタン酸、（Ｓ）－ロイシノール、（Ｓ）－バリノール、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ロイシノール、（Ｒ）－３－メチルブタン－２－アミン、（Ｓ）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－アミン、及び（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－アミン、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－２－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－５－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン酸、及び（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－５－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン酸、及び（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン酸、２－（２’ＭｅＯフェニル）－２－アミノ酢酸、テトラヒドロ３－イソキノリンカルボン酸、並びにこれらの立体異性体（非限定的に、Ｄ及びＬ異性体を含む）があるが、これらに限定されない。
【0031】
本開示のポリペプチド又はポリペプチド組成物の最適化において有用な追加の非天然アミノ酸には、１つ以上の炭素結合水素原子がフッ素に置き換えられたフッ素化されたアミノ酸があるが、これに限定されない。含まれるフッ素原子の数は、１から水素原子の全てまで（全てを含む）の範囲になり得る。そのようなアミノ酸の例には、３－フルオロプロリン、３，３－ジフルオロプロリン、４－フルオロプロリン、４，４－ジフルオロプロリン、３，４－ジフルロプロリン（ｄｉｆｌｕｒｏｐｒｏｌｉｎｅ）、３，３，４，４－テトラフルオロプロリン、４－フルオロトリプトファン、５－フルロトリプトファン（ｆｌｕｒｏｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、６－フルオロトリプトファン、７－フルオロトリプトファン、及びこれらの立体異性体があるが、これらに限定されない。
【0032】
本開示のポリペプチドの最適化において有用なさらなる非天然アミノ酸には、α－炭素で二置換されているものがあるが、これに限定されない。これらには、α－炭素上の２つの置換基が同じであるアミノ酸、例えば、α－アミノイソ酪酸、及び２－アミノ－２－エチルブタン酸並びに置換基が異なるもの、例えば、α－メチルフェニルグリシン及びα－メチルプロリンがある。さらに、α－炭素上の置換基は共に環を形成することがあり、例えば１－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノシクロブタンカルボン酸、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸、３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸、３－アミノテトラヒドロピラン－３－カルボン酸、４－アミノテトラヒドロピラン－４－カルボン酸、３－アミノピロリジン－３－カルボン酸、３－アミノピペリジン－３－カルボン酸、４－アミノピペリジン（ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｎｎｅ）－４－カルボキシリクス酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｘ ａｃｉｄ）、及びこれらの立体異性体である。
【0033】
本開示のポリペプチド又はポリペプチド組成物の最適化において有用な追加の非天然アミノ酸には、インドール環系が、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される０、１、２、３、又は４つのヘテロ原子を有する別の９又は１０員二環式環系により置き換えられているトリプトファンの類似体があるが、これに限定されない。各環系は、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい。環系は、０、１、２、３、又は４つの置換基により、任意の置換可能な原子で置換され得る。各置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、オキソ、ＯＲ、ＮＲＲ’から独立に選択され得る。各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキル－Ｏ－Ｃ１～２０アルキルから独立に選択され得る。
【0034】
いくつかの実施形態において、トリプトファンの類似体（本明細書で「トリプトファン類似体」とも称される）は、本開示のポリペプチド又はポリペプチド組成物の最適化において有用であり得る。トリプトファン類似体は、５－フルオロトリプトファン［（５－Ｆ）Ｗ］、５－メチル－Ｏ－トリプトファン［（５－ＭｅＯ）Ｗ］、１－メチルトリプトファン［（１－Ｍｅ－Ｗ）又は（１－Ｍｅ）Ｗ］、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、アザトリプトファン（非限定的に、４－アザトリプトファン、７－アザトリプトファン、及び５－アザトリプトファンを含む）５－クロロトリプトファン、４－フルオロトリプトファン、６－フルオロトリプトファン、７－フルオロトリプトファン、及びこれらの立体異性体を含み得るが、これらに限定されない。反対であると示される場合を除き、本明細書での用語「アザトリプトファン」及びその省略形「ａｚａＴｒｐ」は７－アザトリプトファンを指す。
【0035】
本開示のポリペプチド及び／又はポリペプチド組成物の最適化に有用な修飾アミノ酸残基には、化学的にブロックされているもの（可逆的に又は不可逆的に）；そのＮ末端アミノ基又はその側鎖基で化学的に修飾されているもの；アミド骨格中で化学修飾されているもの、例えば、Ｎ－メチル化された、Ｄ（非天然アミノ酸）及びＬ（天然アミノ酸）立体異性体；又は側鎖官能基が化学修飾されて別の官能基になった残基があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾アミノ酸は、非限定的に、メチオニンスルホキシド；メチオニンスルホン；アスパラギン酸－（ベータ－メチルエステル）、アスパラギン酸の修飾アミノ酸；Ｎ－エチルグリシン、グリシンの修飾アミノ酸；アラニンカルボキサミド；及び／又はアラニンの修飾アミノ酸を含む。非天然アミノ酸は、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（セントルイス、ミズーリ州）、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）（トーランス、カリフォルニア州）又は他の供給業者から購入できる。非天然アミノ酸は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／０１７２１２６号明細書の表２に列記されたもののいずれもさらに含み得る。
【0036】
本開示は、本明細書に提示されるポリペプチドの変形体及び誘導体を企図する。これらには、置換による、挿入による、欠失による、及び共有結合による変形体及び誘導体がある。本明細書では、用語「誘導体」は、用語「変形体」と同義に使用され、基準分子又は出発分子に対して任意の方法で修飾又は変化を受けた分子を指す。
【0037】
本開示のポリペプチドは、以下の成分、特徴、又は部分のいずれも含むことがあり、本明細書で使用されるその略語は下記を含む：「Ａｃ」及び「ＮＨ２」は、それぞれアセチル及びアミド化された末端を示す；「Ｎｖｌ」はノルバリンを表す；「Ｐｈｇ」はフェニルグリシンを表す；「Ｔｂｇ」はｔｅｒｔ－ブチルグリシンを表す；「Ｃｈｇ」はシクロヘキシルグリシンを表す；「（Ｎ－Ｍｅ）Ｘ」は、Ｎ－メチル－Ｘと書かれる変数「Ｘ」の代わりに、１文字又は３文字アミノ酸コードにより示されるアミノ酸のＮ－メチル化形態を表す［例えば、（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ又は（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐは、アスパラギン酸のＮ－メチル化形態すなわちＮ－メチル－アスパラギン酸を表す］；「ａｚａＴｒｐ」はアザトリプトファンを表す；「（４－Ｆ）Ｐｈｅ」は４－フルオロフェニルアラニンを表す；「Ｔｙｒ（ＯＭｅ）」はＯ－メチルチロシンを表し、「Ａｉｂ」はアミノイソ酪酸を表す；「（ホモ）Ｆ」又は「（ホモ）Ｐｈｅ」は、ホモフェニルアラニンを表す；「（２－ＯＭｅ）Ｐｈｇ」は２－Ｏ－メチルフェニルグリシンを指す；「（５－Ｆ）Ｗ」は５－フルオロトリプトファンを指す；「Ｄ－Ｘ」は所与のアミノ酸「Ｘ」のＤ－立体異性体を指す［例えば、（Ｄ－Ｃｈｇ）はＤ－シクロヘキシルグリシンを表す］；「（５－ＭｅＯ）Ｗ」は５－メチル－Ｏ－トリプトファンを指す；「ホモＣ」はホモシステインを指す；「（１－Ｍｅ－Ｗ）」又は「（１－Ｍｅ）Ｗ」は１－メチルトリプトファンを指す；「Ｎｌｅ」はノルロイシンを指す；「Ｔｉｑ」はテトラヒドロイソキノリン残基を指す；「Ａｓｐ（Ｔ）」は（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸を指す；「（３－Ｃｌ－Ｐｈｅ）」は３－クロロフェニルアラニンを指す；「［（Ｎ－Ｍｅ－４－Ｆ）Ｐｈｅ］」又は「（Ｎ－Ｍｅ－４－Ｆ）Ｐｈｅ」はＮ－メチル－４－フルオロフェニルアラニンを指す；「（ｍ－Ｃｌ－ホモ）Ｐｈｅ」はメタ－クロロホモフェニルアラニンを指す；「（ｄｅｓ－アミノ）Ｃ」は３－チオプロピオン酸を指す；「（アルファ－メチル）Ｄ」はアルファ－メチルＬ－アスパラギン酸を指す；「２Ｎａｌ」は２－ナフチルアラニンを指す；「（３－アミノメチル）Ｐｈｅ」は３－アミノメチル－Ｌ－フェニアラニン（ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）を指す；「Ｃｌｅ」はシクロロイシンを指す；「Ａｃ－ピラン」は４－アミノ－テトラヒドロ－ピラン－４－カルボン酸を指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ１６）」はＮ－ε－パルミトイルリジンを指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ１２）」はＮ－ε－ラウリルリジンを指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ１０）」はＮ－ε－カプリルリジンを指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ８）」はＮ－ε－カプリル酸リジンを指す；「［ｘキシリル（ｙ，ｚ）］」は、２つのチオール含有アミノ酸の間のキシリル架橋部分を指し、式中、ｘは、架橋部分を生成させる（それぞれ）メタ－、パラ－、又はオルト－ジブロモキシレンの使用を示すようにｍ、ｐ又はｏであり得て、数値識別子ｙ及びｚは、環化に参加するアミノ酸のポリペプチド内のアミノ酸位置を配置する；「［シクロ（ｙ，ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基の間の結合の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する；「［シクロ－オレフィニル（ｙ，ｚ）］」は、オレフィンメタセシスによる２つのアミノ酸残基の間の結合の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する；「［シクロ－チオアルキル（ｙ，ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基の間のチオエーテル結合の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する；「［シクロ－トリアゾリル（ｙ，ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基の間のトリアゾール環の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する。「Ｂ２０」は、Ｎ－ε－（ＰＥＧ２－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－オクタデカン二酸）リジン［別名（１Ｓ，２８Ｓ）－１－アミノ－７，１６，２５，３０－テトラオキソ－９，１２，１８，２１－テトラオキサ－６，１５，２４，２９－テトラアザヘキサテトラコンタン－１，２８，４６－トリカルボン酸］を指す。
【0038】
Ｂ２０
【0039】
【化1】
【0040】
「Ｂ２８」はＮ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジンを指す。
Ｂ２８
Ｂ２８
【0041】
【化2】
【0042】
「Ｋ１４」はＮ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル－Ｌ－リジンを指す。他の全記号は標準的な１文字アミノ酸コードを指す。
【0043】
いくつかのＣ５阻害剤ポリペプチドは、約５アミノ酸～約１０アミノ酸、約６アミノ酸～約１２アミノ酸、約７アミノ酸～約１４アミノ酸、約８アミノ酸～約１６アミノ酸、約１０アミノ酸～約１８アミノ酸、約１２アミノ酸～約２４アミノ酸、又は約１５アミノ酸～約３０アミノ酸を含む。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤ポリペプチドは少なくとも１０アミノ酸を含む。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤ポリペプチドは少なくとも３０アミノ酸を含む。Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、１４、１５、又は１６アミノ酸（例えば１５アミノ酸）を含み得る。
【0044】
本開示のいくつかのＣ５阻害剤はＣ末端脂質部分を含む。そのような脂質部分は、脂肪酸アシル基（例えば、飽和又は不飽和の脂肪酸アシル基）を含み得る。いくつかの場合において、脂肪酸アシル基はパルミトイル基であり得る。
【0045】
脂肪酸アシル基を有するＣ５阻害剤は、脂肪酸をペプチドに結び付ける１つ以上の分子リンカーを含み得る。そのような分子リンカーはアミノ酸残基を含み得る。いくつかの場合において、Ｌ－γグルタミン酸残基が分子リンカーとして使用され得る。いくつかの場合において、分子リンカーは、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含み得る。本開示のＰＥＧリンカーは、約１～約５、約２～約１０、約４～約２０、約６～約２４、約８～約３２、又は少なくとも３２のＰＥＧ単位を含み得る。
【0046】
本明細書に開示のＣ５阻害剤は、約２００ｇ／ｍｏｌ～約６００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ～約２０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ～約５０００ｇ／ｍｏｌ、約３０００ｇ／ｍｏｌ～約４０００ｇ／ｍｏｌ、約２５００ｇ／ｍｏｌ～約７５００ｇ／ｍｏｌ、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも１００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【0047】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤ポリペプチドはジルコプランを含む。ジルコプランのコアアミノ酸配列（［シクロ（１，６）］Ａｃ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｒ－Ｆ－Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ－Ｔｂｇ－Ｙ－ａｚａＴｒｐ－Ｅ－Ｙ－Ｐ－Ｃｈｇ－Ｋ；配列番号１）は、４つの非天然アミノ酸［Ｎ－メチル－アスパラギン酸すなわち「（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ」、ｔｅｒｔ－ブチルグリシンすなわち「Ｔｂｇ」、７－アザトリプトファンすなわち「ａｚａＴｒｐ」、及びシクロヘキシルグリシンすなわち「Ｃｈｇ」］を含む１５アミノ酸（全Ｌ－アミノ酸）；ポリペプチド配列のＫ１とＤ６の間のラクタムブリッジ；及びＮ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジン残基（本明細書で「Ｂ２８」とも称される）を形成する修飾側鎖を有するＣ末端リジン残基を含む。Ｃ末端リジン側鎖修飾は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサ（ＰＥＧ２４）を含み、ＰＥＧ２４が、パルミトイル基により誘導体化されたＬ－γグルタミン酸残基に結合している。
【0048】
遊離酸型のジルコプランは、Ｃ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５の分子式、３５６２．２３ダルトン（Ｄａ）の分子量、及び３５５９．９７ａｍｕの精密質量を有する（ＣＡＳ番号１８４１１３６－７３－９を参照されたい）。四ナトリウム型のジルコプランはＣ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５Ｎａ４の分子式を有する。ナトリウム塩型のジルコプランの化学構造は構造Ｉに示される：
【0049】
【化3】
【0050】
構造中の４つのナトリウムイオンは、明示されたカルボキシラートと会合して示されているが、それらは、分子中の酸性基のいずれとも会合し得る。ジルコプラン原薬は、典型的には、ナトリウム塩型として提供され、凍結乾燥されている。遊離塩基型のジルコプラン又はジルコプランの任意の薬学的に許容できる塩は、用語「ジルコプラン」により包含される。
【0051】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤はジルコプランの変形体を含む。本明細書において、ジルコプランへの言及は、その活性代謝物又は変形体、すなわちＣ５阻害活性を有する活性代謝物又は変形体を含む。いくつかのジルコプラン変形体において、Ｃ末端リジン側鎖部分は変更され得る。いくつかの場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のＰＥＧ２４スペーサ（２４のＰＥＧサブユニットを有する）は、より少ない又は追加のＰＥＧサブユニットを含み得る。他の場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のパルミトイル基は、別の飽和又は不飽和の脂肪酸により置換され得る。さらなる場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のＬ－γグルタミン酸リンカー（ＰＥＧとアシル基の間）は、代替のアミノ酸又は非アミノ酸リンカーにより置換され得る。
【0052】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤はジルコプランの活性代謝物又は変形体を含み得る。代謝物は、パルミトイルテールのω－ヒドロキシル化を含み得る。そのような変形体は、ジルコプラン前駆体のヒドロキシル化により合成又は形成され得る。
【0053】
いくつかの実施形態において、ジルコプラン変形体は、ジルコプランの環状又はＣ末端リジン側鎖部分特徴の１つ以上と組み合わせて使用され得る、ジルコプランのコアポリペプチド配列に対する修飾を含み得る。そのような変形体は、（配列番号１）のコアポリペプチド配列に対して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。
【0054】
いくつかの場合において、ジルコプラン変形体は、ジルコプラン中に使用されているもの以外のアミノ酸の間にラクタムブリッジを形成することにより環化され得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０１３７４６８号明細書の表１に列記されるもののいずれも含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０１３７４６８号明細書の表１に列記されるもののいずれも含み得る。
【0055】
本開示のＣ５阻害剤は、特異的結合特性を達成するように開発又は修飾され得る。阻害剤結合は、特定の標的との会合速度及び／又は解離速度を決定することにより評価され得る。いくつかの場合において、化合物は、緩徐な解離速度と合わせて、標的と強力で迅速な会合を示す。いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、Ｃ５と強力で迅速な会合を示す。そのような阻害剤は、Ｃ５との緩徐な解離速度をさらに示し得る。
【0056】
本明細書に開示のＣ５タンパク質結合Ｃ５阻害剤は、Ｃ５補体タンパク質に、約０．００１ｎＭ～約０．０１ｎＭ、約０．００５ｎＭ～約０．０５ｎＭ、約０．０１ｎＭ～約０．１ｎＭ、約０．０５ｎＭ～約０．５ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１．０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５．０ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約８ｎＭ～約２０ｎＭ、約１５ｎＭ～約４５ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約８００ｎＭ、約４００ｎＭ～約１，０００ｎＭ、又は少なくとも１，０００ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得る。
【0057】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、Ｃ５からのＣ５ａの形成又は生成を遮断する。いくつかの場合において、Ｃ５ａの形成又は生成は、補体活性化の代替経路の活性化の後で遮断される。いくつかの場合において、本開示のＣ５阻害剤は、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を遮断する。そのようなＭＡＣ形成阻害は、Ｃ５阻害剤がＣ５ｂサブユニットに結合することによる。Ｃ５ｂサブユニットに結合するＣ５阻害剤は、Ｃ６結合を妨げて、ＭＡＣ形成の遮断をもたらし得る。いくつかの実施形態において、このＭＡＣ形成阻害は、古典経路、代替経路、又はレクチン経路の活性化の後で起こる。
【0058】
本開示のＣ５阻害剤は、化学的プロセスを利用して合成され得る。いくつかの場合において、そのような合成は、哺乳動物細胞系における生物学的製品の製造と関連するリスクを排除する。いくつかの場合において、化学合成は、生物学的製造プロセスより単純で費用効率がより高くなり得る。
【0059】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、塩及び緩衝剤の少なくとも１つを含み得る。塩は塩化ナトリウムであり得る。緩衝剤はリン酸ナトリウムであり得る。塩化ナトリウムは、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度で存在し得る。いくつかの場合において、塩化ナトリウムは約２５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在し得る。リン酸ナトリウムは約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度で存在し得る。いくつかの場合において、リン酸ナトリウムは約１０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。
【0060】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約４０００ｍｇ／ｍＬのＣ５阻害剤を含み得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0061】
ポリペプチド系Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）が使用されて、迅速且つ／又は増大した阻害剤組織分布から利益を得る適応症が治療され得る。組織は、筋及び／又は神経筋接合部（ＮＭＪ）を含み得る。ポリペプチド阻害剤（例えばジルコプラン）は、より小さいサイズ及び／又は有利な荷電プロファイルに基づいて、抗体と比べて筋及び／又はＮＭＪへの優れた浸透を提供し得る。そのような浸透は、過度に活性が高い補体からのより速い解放をもたらし得る。さらに、ポリペプチド阻害剤（例えばジルコプラン）浸透は、ＭＡＣポア形成を妨げることにより、ＮＭＪ膜電位を安定化及び／又は改善し得る。したがって、ＮＭＪでの安全係数は改善され得る。用語「安全係数」は、生理的ストレス下で神経筋伝達有効性を確実にする神経インパルス後に放出される過剰な伝達物質レベルを指す。過剰は、筋線維活動電位を引き起こすのに要する量を超えた量であり、膜電位回復に寄与する。
【0062】
同位体変種
本開示の化合物は、同位体である１つ以上の原子を含み得る。本明細書では、用語「同位体」は、１つ以上の追加の中性子を有する化学元素を指す。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は重水素化され得る。本明細書では、用語「重水素化された」は、１つ以上の水素原子が重水素同位体に置き換えられた物質を指す。重水素同位体は水素の同位体である。水素の核は１つのプロトンを含むが、重水素核はプロトンと中性子の両方を含む。本開示の化合物及び組成物は、安定性などの物性を変えるために、又は診断及び実験用途での使用を可能にするために重水素化され得る。
本開示の化合物は、同位体である１つ以上の原子を含み得る。本明細書では、用語「同位体」は、１つ以上の追加の中性子を有する化学元素を指す。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は重水素化され得る。本明細書では、用語「重水素化された」は、１つ以上の水素原子が重水素同位体に置き換えられた物質を指す。重水素同位体は水素の同位体である。水素の核は１つのプロトンを含むが、重水素核はプロトンと中性子の両方を含む。本開示の化合物及び組成物は、安定性などの物性を変えるために、又は診断及び実験用途での使用を可能にするために重水素化され得る。
【0063】
ＩＩ．方法
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＧなどの神経障害の治療的処置のための化合物及び組成物を使用及び評価することに関連する方法を提供する。いくつかの方法は、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物を使用して、補体活性を調節することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＧなどの神経障害の治療的処置のための化合物及び組成物を使用及び評価することに関連する方法を提供する。いくつかの方法は、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物を使用して、補体活性を調節することを含む。
【0064】
治療適応症
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して治療適応症を治療する方法を提供する。本明細書での「治療適応症」は、１種以上の形態の治療介入（例えば、治療剤投与又は具体的な治療方法）により軽減され、治癒され、改善され、逆転され、安定化され、又は他の方法で対処され得るあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して治療適応症を治療する方法を提供する。本明細書での「治療適応症」は、１種以上の形態の治療介入（例えば、治療剤投与又は具体的な治療方法）により軽減され、治癒され、改善され、逆転され、安定化され、又は他の方法で対処され得るあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。
【0065】
治療適応症は、補体関連の適応症を含み得る。本明細書では、用語「補体関連の適応症」は、補体系、例えばＣ５などの補体成分の切断又はプロセシングに関連するあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、補体関連の適応症を、本明細書に提示される化合物及び組成物により治療することを含む。
【0066】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に提示される化合物及び組成物を使用して、対象の補体活性を阻害することにより、補体関連の適応症を治療することを含む。いくつかの場合において、対象において阻害される補体活性のパーセンテージは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、又は少なくとも９９．９％であり得る。いくつかの場合において、このレベルの補体活性の阻害及び／又は最大阻害は、投与の約１時間後～投与の約３時間後、投与の約２時間後～投与の約４時間後、投与の約３時間後～投与の約１０時間後、投与の約５時間後～投与の約２０時間後、又は投与の約１２時間後～投与の約２４時間後に達成され得る。補体活性の阻害は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間の期間にわたり続き得る。いくつかの場合において、このレベルの阻害は、連日投与により達成され得る。そのような連日投与は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも１年間、又は少なくとも５年間の投与を含み得る。いくつかの場合において、対象は、そのような対象の生涯の間、本開示の化合物又は組成物を投与され得る。
【0067】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＣ５活性を阻害することにより、補体関連の適応症を治療する方法を提供する。本明細書での「Ｃ５依存性補体活性」又は「Ｃ５活性」は、Ｃ５の切断による補体カスケード、Ｃ５の下流切断産物の集合、又はＣ５の切断に伴うか若しくはそれから生じるあらゆる他のプロセス若しくは事象の活性化を指す。いくつかの場合において、対象において阻害されるＣ５活性のパーセンテージは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも、８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、又は少なくとも９９．９％であり得る。
【0068】
Ｃ５阻害剤を使用して、１種以上の補体関連の適応症を治療できるが、その場合、治療から生じる有害作用がほとんど又は全くない。いくつかの場合において、有害な心血管の、呼吸器の、及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）の作用が全く起こらない。いくつかの場合において、心拍数及び／又は動脈圧の変化が全く起こらない。いくつかの場合において、呼吸数、１回換気量、及び／又は分時換気量に変化が全く起こらない。
【0069】
疾患マーカ又は症状の文脈における「下げる」又は「減少させる」とは、そのようなレベルの著しい、多くの場合統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であり得て、好ましくは、そのような障害のない個人の正常の範囲内として認識されているレベルまでである。
【0070】
疾患マーカ又は症状の文脈における「増加させる」又は「上げる」とは、そのようなレベルの著しい、多くの場合統計的に有意な増加を意味する。増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であり得て、そのような障害のない個人の正常の範囲内として認識されているレベルまでであり得る。
【0071】
治療効果又は予防効果は、疾病状態の１つ以上のパラメータにおいて、著しい、多くの場合統計的に有意な改善がある場合に、又はそうでなければ予測されるだろう症状を悪化若しくは発現させることができないことにより明らかである。一例として、疾患の測定可能なパラメータの少なくとも１０％の有利な変化、及び少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上は、有効な治療を示し得る。所与の化合物又は組成物の有効性は、当技術分野に公知である通り所与の疾患の実験動物モデルを使用しても判断できる。実験動物モデルを使用する場合、治療の有効性は、マーカ又は症状に統計的に有意な調節が観察される場合に証明される。
【0072】
本開示の化合物と追加の治療剤を組み合わせて投与できる。そのような組合せは同じ組成物中であってよく、又は追加の治療剤を、別な組成物の一部として、若しくは本明細書に記載の別の方法により投与できる。
【0073】
いくつかの実施形態において、本開示は、組織を組織浸透性のＣ５阻害剤と接触させることによる組織中のＣ５活性を阻害する方法を提供する。本明細書では、用語「組織浸透性」は、組織透過性を特徴とする性質を指す。組織浸透が増大した薬剤は、組織浸透が低いか又は全くない薬剤と比べると、組織におけるより良好な分布を示し得る。組織浸透は、基底膜を横切る能力により評価され得る。本明細書では、用語「基底膜」は、内皮細胞をその下の組織から分ける細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質層を指す。組織浸透評価は、インビボでもインビトロでも実施でき、基底膜モデルの使用を含み得る。そのようなモデルは、人工基底膜を通る化合物の拡散を測定することを含み得る。そのようなモデルは、人工基底膜により分離された上部及び下部リザーバの使用を含み得る。人工基底膜は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるアレンズ，Ｆ（Ａｒｅｎｄｓ，Ｆ）ら著、２０１６年、インテクオープン（ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ）、デジタルオブジェクト識別子：１０．５７７２／６２５１９に記載されたＥＣＭゲル膜のいずれも含み得る。神経筋接合部の基底板にみられるものを模倣したマトリックス成分を含むように、ＥＣＭゲル膜を調製できる。いくつかのモデルにおいて、試験されている化合物は上部リザーバに導入され、化合物拡散が下部リザーバで検出される。
【0074】
組織浸透評価は、例えば、蛍光標識を使用して基底膜を横切る分析物の動きを可視化することによる目視評価を含み得る。いくつかの評価は、基底膜の浸透された側から得られた試料の生化学的分析を含み得る。
【0075】
いくつかの実施形態において、化合物透過性は、定量的全身分析（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＱＷＢＡ）を使用して測定され得る。ＱＷＢＡは、ラジオグラフィーを使用して、放射標識された分析物の分布を評価する分析の一形態である。いくつかの実施形態において、放射性標識された化合物が対象に投与されて、化合物の組織分布が時間経過とともに分析される。
【0076】
組織浸透性Ｃ５阻害剤はポリペプチドであり得る。組織浸透性Ｃ５阻害剤はジルコプランを含み得る。組織を組織浸透性Ｃ５阻害剤と接触させることは、組織浸透性Ｃ５阻害剤を製剤の一部として組織に投与することを含み得る。そのような製剤は皮下注射により投与され得る。組織浸透性Ｃ５阻害剤は、基底膜に浸透することが可能であり得る。ポリペプチド組織浸透性Ｃ５阻害剤の基底膜透過性は、抗体などのより大きいタンパク質の基底膜透過性よりも高い可能性がある。そのような利点は、タンパク質及び抗体の制限になるほど大きなサイズによるものであり得る。ジルコプラン基底膜透過性は、エクリズマブの基底膜透過性の約３倍～約５倍になり得て、組織中のＣ５活性を阻害し、関連する補体関連の適応症を治療するための、エクリズマブより優れた利点を与える。いくつかの実施形態において、ジルコプラン透過性は、エクリズマブと比べて、肺、心臓、筋、小腸、大腸、脾臓、肝臓、骨、胃、リンパ節、脂肪、脳、膵臓、精巣、及び胸腺の１つ以上における分布を増大させる。
【0077】
ポリペプチド系Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）を使用して、迅速且つ／又は増大した阻害剤組織分布から利益を得る補体関連の適応症（例えば重症筋無力症）を治療できる。組織は、筋及び／又は神経筋接合部（ＮＭＪ）を含み得る。ポリペプチド阻害剤（例えばジルコプラン）は、より小さいサイズ及び／又は有利な荷電プロファイルに基づいて、抗体と比べて筋及び／又はＮＭＪへの優れた浸透を提供し得る。そのような浸透は、過度に活性が高い補体からのより速い解放をもたらし得る。さらに、ポリペプチド阻害剤（例えばジルコプラン）浸透は、ＭＡＣポア形成を妨げることにより、ＮＭＪ膜電位を安定化及び／又は改善し得る。したがって、ＮＭＪでの安全係数は改善され得る。用語「安全係数」は、生理的ストレス下で神経筋伝達有効性を確実にする神経インパルス後に放出される過剰な伝達物質レベルを指す。過剰は、筋線維活動電位を引き起こすのに要する量を超えた量であり、膜電位回復に寄与する。
【0078】
いくつかの実施形態において、本開示は、ジルコプランを他の治療剤と組み合わせて投与することによる、対象の補体関連の適応症を治療する方法を提供する。シクロスポリンＡは、公知の免疫抑制剤、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害剤であり、ＰＮＨ及び他の補体関連の適応症における潜在的な併用薬物（ｃｏｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）である。いくつかの実施形態において、シクロスポリンＡ及びジルコプランは、補体関連の適応症（例えば重症筋無力症）を有する対象に組み合わせて投与され得る。シクロスポリンＡ及びジルコプランは、重複する投与レジメンにおいて投与され得る。ジルコプランと組み合わせて、又は重複する投与レジメンにおいて投与され得る他の免疫抑制剤は、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、タクロリムス、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含み得るが、これらに限定されない。
【0079】
いくつかの実施形態において、本開示は、ジルコプランを胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）阻害剤治療と組み合わせて投与することによる、対象の補体関連の適応症を治療する方法を提供する。ＦｃＲＮ阻害剤治療を使用して、自己抗体介在性組織破壊を含む自己免疫疾患を治療できる。ＦｃＲＮ阻害剤治療は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）治療を含み得て、それは、高投与量の免疫グロブリンによりＦｃリサイクリング機構を圧倒することによりＩｇＧ抗体の半減期を減少させるものである。いくつかのＦｃＲＮ阻害剤治療は、ＤＸ－２５０４又はその機能的に等価な変形体、例えば、凝集を減少させ製造性を改善する修飾を含むＤＸ－２５０７（ニクソン，Ａ．Ｅ．（Ｎｉｘｏｎ，Ａ．Ｅ．）ら著、２０１５年、フロンティアズ・イン・イミュノロジー（Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第６巻：ｐ．１７６）の投与を含み得る。ＤＸ－２５０４はＦｃＲＮリサイクリングの阻害剤である。ＦｃＲＮを阻害することにより、ＤＸ－２５０４は、Ｆｃ介在性リサイクリングを阻害し、それにより、ＩｇＧ抗体の半減期を減少させる。ＤＸ－２５０４の投与は、ＩＶＩＧ治療のモデルにおいても使用され得る。いくつかの実施形態において、ジルコプランを投与して、ＦｃＲＮ阻害剤治療と重複する投与レジメンにおいて補体関連の適応症（例えば重症筋無力症）を治療できる。ＦｃＲＮ阻害剤治療は、ＤＸ－２５０４（又はＤＸ－２５０７）投与及び／又はＩＶＩＧ治療を含み得る。
【0080】
神経学的適応症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物及び組成物を使用して、神経学的適応症である補体関連の適応症が治療され得る。本明細書での「神経学的適応症」は、神経系に関連するあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。いくつかの実施形態において、補体関連の神経学的適応症は重症筋無力症を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物及び組成物を使用して、神経学的適応症である補体関連の適応症が治療され得る。本明細書での「神経学的適応症」は、神経系に関連するあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。いくつかの実施形態において、補体関連の神経学的適応症は重症筋無力症を含む。
【0081】
自己免疫適応症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物及び組成物を使用して、自己免疫適応症である補体関連の適応症が治療され得る。本明細書では、用語「自己免疫適応症」は、自己破壊性の免疫活性に関連するあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。免疫系が自己の細胞と非自己の細胞を区別する能力は、この系の重大な特徴である。病状は、免疫系がこの区別をつけられないときに起こる。免疫系は、自然系及び獲得系に分けることができ、それぞれ非特異的な即時の防衛機構及びより複雑な抗原特異的な系を指す。補体系は自然免疫系の一部であり、病原体を認識して排除する。さらに、補体タンパク質は獲得免疫を調節して、自然応答と獲得応答を接続できる。自己免疫疾患は、体の特定の組織又は器官を含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物及び組成物を使用して、自己免疫適応症である補体関連の適応症が治療され得る。本明細書では、用語「自己免疫適応症」は、自己破壊性の免疫活性に関連するあらゆる疾患、障害、病態、又は症状を指す。免疫系が自己の細胞と非自己の細胞を区別する能力は、この系の重大な特徴である。病状は、免疫系がこの区別をつけられないときに起こる。免疫系は、自然系及び獲得系に分けることができ、それぞれ非特異的な即時の防衛機構及びより複雑な抗原特異的な系を指す。補体系は自然免疫系の一部であり、病原体を認識して排除する。さらに、補体タンパク質は獲得免疫を調節して、自然応答と獲得応答を接続できる。自己免疫疾患は、体の特定の組織又は器官を含み得る。
【0082】
補体系の場合、脊椎動物細胞は、自身を補体カスケードの作用から保護する阻害性タンパク質を発現し、これにより、補体系が外来の病原体を対象にすることが確実になる。補体関連の多くの適応症は、補体カスケードによる自己細胞の異常な破壊と関連している。
【0083】
いくつかの実施形態において、補体関連の自己免疫適応症は重症筋無力症を含む。
重症筋無力症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物及び組成物を使用して、重症筋無力症を含む補体関連の適応症が治療され得る。重症筋無力症（ＭＧ）は、神経から筋への化学的又は神経伝達物質シグナルの正常な伝達に重要であるタンパク質、例えばアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）タンパク質を標的とする自己抗体の産生を特徴とする稀な補体介在性自己免疫疾患である。患者試料中のＡＣｈＲ自己抗体の存在は疾患の指標として使用され得る。本明細書では、用語「ＭＧ」はあらゆる形態のＭＧを包含する。患者の約１５％は眼筋に限定された症状を有するが、患者の大部分は全身型重症筋無力症を経験する。本明細書では、用語「全身型重症筋無力症」又は「ｇＭＧ」は、体全体の複数の筋群を侵すＭＧを指す。ＭＧの予後は一般的に良性であるが、患者の１０％～１５％は難治性ＭＧを有する。本明細書では、用語「難治性ＭＧ」又は「ｒＭＧ」は、疾病管理が、現行の療法により達成できないか、又は免疫抑制療法の重度の副作用をもたらすＭＧを指す。この重度形態のＭＧは、米国でおよそ９，０００人の個人を侵している。
重症筋無力症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物及び組成物を使用して、重症筋無力症を含む補体関連の適応症が治療され得る。重症筋無力症（ＭＧ）は、神経から筋への化学的又は神経伝達物質シグナルの正常な伝達に重要であるタンパク質、例えばアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）タンパク質を標的とする自己抗体の産生を特徴とする稀な補体介在性自己免疫疾患である。患者試料中のＡＣｈＲ自己抗体の存在は疾患の指標として使用され得る。本明細書では、用語「ＭＧ」はあらゆる形態のＭＧを包含する。患者の約１５％は眼筋に限定された症状を有するが、患者の大部分は全身型重症筋無力症を経験する。本明細書では、用語「全身型重症筋無力症」又は「ｇＭＧ」は、体全体の複数の筋群を侵すＭＧを指す。ＭＧの予後は一般的に良性であるが、患者の１０％～１５％は難治性ＭＧを有する。本明細書では、用語「難治性ＭＧ」又は「ｒＭＧ」は、疾病管理が、現行の療法により達成できないか、又は免疫抑制療法の重度の副作用をもたらすＭＧを指す。この重度形態のＭＧは、米国でおよそ９，０００人の個人を侵している。
【0084】
ＭＧを有する患者は、特徴的には繰り返し使うとより重度になり休息により回復する筋力低下を呈する。筋力低下は、目の動きを担当するものなど特定の筋にとどまることがあるが、多くの場合より拡散した筋力低下に進行する。ＭＧは、筋力低下が、呼吸を担当する横隔膜及び他の胸壁筋を含む場合、生死にかかわるようにすらなり得る。これは、筋無力症クリーゼ又はＭＧクリーゼとして知られるＭＧの最も恐れられている合併症であり、入院、挿管、及び機械換気が必要となる。ｇＭＧを有する患者のおよそ１５％～２０％は、診断の２年以内に筋無力症クリーゼを経験する。
【0085】
ＭＧにおける自己抗体の最も通常の標的は、運動ニューロンがシグナルを骨格筋線維に伝達する点である神経筋接合部に位置するアセチルコリン受容体すなわちＡＣｈＲである。現行のｇＭＧの療法は、ＡＣｈＲシグナルを増大させることか、非特異的に自己免疫応答を抑制することのいずれかに重点を置いている。症候性のｇＭＧの第一選択療法は、ピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療であり、それはＭＧの認可された唯一の療法である。軽度の眼の症状の制御には充分であることもあるが、ピリドスチグミン単独療法は、通常、全身性の衰弱の治療には不充分であり、この療法の投薬はコリン作動性副作用により制限され得る。したがって、ピリドスチグミン療法にもかかわらず症状を示したままの患者において、全身性免疫抑制剤を伴うか又は伴わないコルチコステロイドが適応となる（サンダーズ ＤＢ（Ｓａｎｄｅｒｓ ＤＢ）ら著、２０１６年、ニューロロジ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、第８７巻（４号）：ｐ．４１９－２５）。ｇＭＧに使用される免疫抑制剤には、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、タクロリムス、シクロホスファミド、及びリツキシマブがある。現在まで、これらの薬剤の有効性データはわずかであり、ステロイド療法も免疫抑制療法もｇＭＧの治療に全く認可されていない。さらに、これらの薬剤は全て充分に裏付けられた長期毒性と関連している。胸腺の外科的切除は、非胸腺腫のｇＭＧ及び中程度から重度の症状を有する患者に、ＡＣｈＲ自己抗体の産生を減少させようとして推奨され得る（ウルフ ＧＩ（Ｗｏｌｆｅ ＧＩ）ら著、２０１６年、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ）、第３７５巻（６号）：ｐ．５１１－２２）。静脈内（ＩＶ）免疫グロブリン及び血漿交換（ＰＬＥＸ）は、筋無力症クリーゼ又は呼吸不全若しくは嚥下障害など生死にかかわる徴候を有する患者での通常短期間の使用に限定される（サンダーズ（Ｓａｎｄｅｒｓ）ら著、２０１６年）。
【0086】
ＡＣｈＲ自己抗体陽性ｇＭＧの病因における終末補体カスケードの役割を支持するかなりの証拠がある。実験的自己免疫ＭＧの動物モデルから得られた結果は、神経筋接合部での自己抗体免疫複合体形成が古典補体経路の活性化を引き起こし、神経筋接合部でのＣ３の局部的活性化及び膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の沈着をもたらし、シグナル伝達の低下及び最終的な筋力低下をもたらすことを実証した（クスナー ＬＬ（Ｋｕｓｎｅｒ ＬＬ）ら著、２０１２年、ニューヨーク科学アカデミーの年報（Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ）、第１２７４巻（１号）：ｐ．１２７－３２）。
【0087】
さらに、Ｃ５の阻害は、Ｃ５を遮断する抗体、エクリズマブを使用する臨床試験に基づき、難治性ｇＭＧの治療のための標的として立証されてきた。エクリズマブは、ＭＧ及び２種の他の補体により推進される希少疾病、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）での使用に認可されている。第２相のランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、エクリズマブは、１４人の難治性ｇＭＧを有するＡＣｈＲ自己抗体陽性患者で試験され、彼らは、１２以上の定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコアを有し、以前に少なくとも２つの免疫抑制剤療法（ＩＳＴ）による治療が不成功に終わっていた（その内容が参照により全体として本明細書に組み込まれるハワード，ＪＦ（Ｈｏｗａｒｄ，ＪＦ）著、２０１３年、米国重症筋無力症財団 ＭＧの臨床的概要（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ＭＧ））。患者は、１：１の比でエクリズマブかプラセボかを受けとるようにランダム化された。エクリズマブを服用する患者は、全体で１６週間の治療の間、１週あたり６００ｍｇを４週間受け取り、それに続いて９００ｍｇを隔週でＩＶ注入により受け取った。５週間の休薬期間の後、患者は試験の反対のアームにクロスオーバされた。試験の最初の１６週間プラセボを受け取った患者はエクリズマブにより治療され、逆も同様であった。主要評価項目は、ＱＭＧスコアの３ポイント以上の減少を達成した患者のパーセンテージにより測定された安全性及び有効性であった。ＱＭＧスコアにおけるエクリズマブによるＣ５阻害の影響は迅速に起こり（治療開始の１週間以内）、全治験来院にわたりプラセボと比べてエクリズマブを有利にした（ｐ＝０．０１４４）。最初の１６週間治療期間の後で、プラセボアームにおける７人の患者のうちの４人と比べて、エクリズマブ服用の７人の患者のうちの６人が、ＱＭＧスコアの３ポイント以上の改善を達成した。プラセボアームにおける１人のみと比べて、エクリズマブに応答した患者のうち４人はＱＭＧスコアの８ポイント減少を達成した。
【0088】
ＱＭＧは、特にＭＧ用に開発され、以前に臨床試験に使用された、標準化された検証済みの定量的な強度スコアリングシステムである。スコアリングシステムは、眼、延髄、及び肢の機能に関連する１３項目を算定する（バーネット，Ｃ（Ｂａｒｎｅｔ，Ｃ）ら著、２０１５年、ジャーナル・オブ・ニューロマスキュラ・ディジージズ（Ｊ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓ）、第２巻：ｐ．３０１－１１）。各項目は、０～３でスコアリングされる。最大総合スコアは３９である。より高いスコアはより重度の障害を表す。最近のデータは、２～３ポイントのＱＭＧスコアの改善が、疾患重症度に応じて臨床的に意味があると考えられ得ることを示唆する［バローン ＲＪ（Ｂａｒｏｈｎ ＲＪ）ら著、１９９８年、ニューヨーク科学アカデミーの年報（Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ）、第８４１巻：ｐ．７６９－７７２；カッツバーグ ＨＤ（Ｋａｔｚｂｅｒｇ ＨＤ）ら著、２０１４年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４９巻（５号）：ｐ．６６１－６６５］。
【0089】
以前に２つのＩＳＴが不成功に終わったか、又は１つのＩＳＴが不成功に終わり慢性血漿交換若しくはＩＶ免疫グロブリン療法が必要であった、６以上の重症筋無力症－日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアを有する１２５人のＡＣｈＲ自己抗体陽性患者を登録した第３相試験（ＮＣＴ０１９９７２２９）も完了した。ＭＧ－ＡＤＬは、ＭＧ症状重症度を評価するように設計された簡潔な８項目の調査である。各項目は０～３でスコアリングされる。最大総合スコアは２４である。より高いスコアは、ＭＧのより重度の症状と関連する。ＭＧ－ＡＤＬが、他の検証済みのＭＧ転帰尺度（例えばＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ）と相関することが示され、ＭＧ－ＡＤＬスコアの２ポイント改善は臨床的に意味があると考えられる［ウルフ ＧＩ（Ｗｏｌｆｅ ＧＩ）ら著、１９９９年、ニューロロジ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、第５２巻（７号）：ｐ．１４８７－９；ムッピディ Ｓ（Ｍｕｐｐｉｄｉ Ｓ）ら著、２０１１年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４４巻（５号）：ｐ．７２７－３１］。ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒは、患者の報告に基づいてＭＧ患者の生活の質を算定するように設計された１５項目の調査である。各項目は０～２でスコアリングされる。最大総合スコアは３０である。より高いスコアは、患者の生活の側面に対する疾患のより重度の影響を示す［バーンズ，ＴＭ（Ｂｕｒｎｓ，ＴＭ）ら著、２０１０年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４１巻（２号）：ｐ．２１９－２６；バーンズ ＴＭ（Ｂｕｒｎｓ ＴＭ）ら著、２０１６年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第５４巻（６号）：ｐ．１０１５－２２］。
【0090】
患者は、２６週間の治療期間の間プラセボかエクリズマブかを受け取るように１：１にランダム化され、それに続いて延長試験があった。エクリズマブを受け取る患者は、１週あたり９００ｍｇにより４週間、それに続いて１２００ｍｇにより隔週でＩＶ注入により治療された。エクリズマブ治療は、この試験において、ＭＧ－ＡＤＬ中の主要評価項目のベースラインからの変化において、プラセボに対して統計的に有意な利益と関連しなかった（ｐ＝０．０６９８）。しかし、統計的に有意な結果は、ＱＭＧスコア中の副次的評価項目のベースラインからの変化を含む、２２の事前指定された分析のうち１８で観察された（ｐ＝０．０１２９）。総合すると、これら２つの臨床試験の結果は、Ｃ５の切断を遮断することによる終末補体カスケードの阻害が、ｇＭＧの治療のための臨床的に検証された標的であることを確立する。第３相試験で主要評価項目が不首尾に終わったにもかかわらず、エクリズマブは、ＡＣｈＲ自己抗体を有する成人ＭＧ患者の治療として、米国、欧州連合、及び日本において、データの全体性に基づいて２０１７年に認可された。
【0091】
抗ＡＣｈＲ自己抗体の筋終板への結合は、古典補体カスケードの活性化及びシナプス後筋線維へのＭＡＣの沈着をもたらし、筋膜の局部的損傷及び神経細胞による刺激に対する筋の反応性の減少につながる。終末補体活性の阻害を使用して、ＭＧ（例えば、ｇＭＧ及び／又はｒＭＧ）から生じる補体介在性損傷を遮断できる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のＣ５阻害剤を使用して、ＭＧを治療できる。そのような阻害剤はジルコプランを含み得る。Ｃ５切断の阻害は、例えば、患者神経筋接合部の節後膜（ｐｏｓｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）においてＭＡＣの下流集合及び活性を妨げ、ＭＧ（例えば、ｇＭＧ及び／又はｒＭＧ）と関連する神経筋問題を減少又は予防し得る。エクリズマブとは異なり、ジルコプランはＣ５のＣ５ｂ部分に結合し、Ｃ５ａ及びＣ５ｂサブユニットへの切断を阻害する。ジルコプランは、遊離のＣ５ｂとも結合し、Ｃ６への結合及びその後のＭＡＣ集合を妨げる。したがって、ジルコプランは、ＭＡＣ集合を２つの異なる機構により阻害する（図１参照）。さらに、ジルコプランは特異的にＣ５に結合し、緩徐な解離速度と合わせて、Ｃ５との強力で迅速な会合を示す。
【0092】
スクリーニング
ジルコプランにより治療される対象は、ジルコプラン投与に先立ちスクリーニングされ得る。本明細書では、用語「スクリーン」は、選択又はふるい分け（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）の目的で実施される検査又は評価を指す。対象は、治療を必要とする個人が選択されるようにスクリーニングされ得る。いくつかの実施形態において、対象は、治療に対して好都合に応答する可能性が最も高い個人が選択されるようにスクリーニングされる。いくつかの実施形態において、スクリーニングは、治療と関連するリスクがより高い個人を除外するように実施される。スクリーニングは、ＱＭＧスコアの算定を含み得る。先に述べられた通り、ＱＭＧは、特にＭＧ用に開発され、以前に臨床試験に使用された、標準化された検証済みの定量的な強度スコアリングシステムである。より高いスコアは、より重度の障害を表す。最近のデータは、２～３ポイントのＱＭＧスコアの改善が、疾患重症度に応じて臨床的に意味があると考えられ得ることを示唆する［バローン ＲＪ（Ｂａｒｏｈｎ ＲＪ）ら著、１９９８年、ニューヨーク科学アカデミーの年報（Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ）、第８４１巻：ｐ．７６９－７７２；カッツバーグ ＨＤ（Ｋａｔｚｂｅｒｇ ＨＤ）ら著、２０１４年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４９巻（５号）：ｐ．６６１－６６５、これらの内容は参照により本明細書にその全体として組み込まれる］。いくつかの実施形態において、対象は、１２以上のＱＭＧスコアを有する対象を選択するようにスクリーニングされる。いくつかの実施形態において、選択される対象は、４以上のＱＭＧ試験項目で２以上のスコアを達成するＱＭＧスコアを有する。
ジルコプランにより治療される対象は、ジルコプラン投与に先立ちスクリーニングされ得る。本明細書では、用語「スクリーン」は、選択又はふるい分け（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）の目的で実施される検査又は評価を指す。対象は、治療を必要とする個人が選択されるようにスクリーニングされ得る。いくつかの実施形態において、対象は、治療に対して好都合に応答する可能性が最も高い個人が選択されるようにスクリーニングされる。いくつかの実施形態において、スクリーニングは、治療と関連するリスクがより高い個人を除外するように実施される。スクリーニングは、ＱＭＧスコアの算定を含み得る。先に述べられた通り、ＱＭＧは、特にＭＧ用に開発され、以前に臨床試験に使用された、標準化された検証済みの定量的な強度スコアリングシステムである。より高いスコアは、より重度の障害を表す。最近のデータは、２～３ポイントのＱＭＧスコアの改善が、疾患重症度に応じて臨床的に意味があると考えられ得ることを示唆する［バローン ＲＪ（Ｂａｒｏｈｎ ＲＪ）ら著、１９９８年、ニューヨーク科学アカデミーの年報（Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ）、第８４１巻：ｐ．７６９－７７２；カッツバーグ ＨＤ（Ｋａｔｚｂｅｒｇ ＨＤ）ら著、２０１４年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４９巻（５号）：ｐ．６６１－６６５、これらの内容は参照により本明細書にその全体として組み込まれる］。いくつかの実施形態において、対象は、１２以上のＱＭＧスコアを有する対象を選択するようにスクリーニングされる。いくつかの実施形態において、選択される対象は、４以上のＱＭＧ試験項目で２以上のスコアを達成するＱＭＧスコアを有する。
【0093】
スクリーニングに先立ち又はその間にＭＧ療法を受ける対象は、スクリーニングプロセスの間にそのような療法を受けたままでよいことも、スクリーニングプロセスの前又はその間に１つ以上の治療を保留するように求められることもある。いくつかの実施形態において、以前のＭＧ療法とスクリーニング評価の間のある期間が要求される。その期間は、特定のスクリーニング評価から信頼できる結果を得るために要求され得る。いくつかの実施形態において、ＱＭＧスコアを算定される対象は、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、ＭＧ療法から除かれ得る。ＱＭＧスコアを算定される対象は、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法（例えばピリドスチグミン治療）から除かれ得る。
【0094】
スクリーニングは、対象を年齢に基づいて選択することを含み得る。いくつかの実施形態において、スクリーニングは、１８～８５歳の年齢の対象を選択するように実施され得る。
【0095】
スクリーニングは、以前にｇＭＧであると診断された対象を選択することを含み得る。ｇＭＧ診断は、米国重症筋無力症財団（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）（ＭＧＦＡ）基準；クラスＩＩ～ＩＶａに従ってなされ得る（ハワード，Ｊ．Ｆ．（Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｆ．）著、２００９年、重症筋無力症 医療従事者用のマニュアル（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｖｉｄｅｒ）、米国重症筋無力症財団（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）を参照されたい）。
【0096】
スクリーニングは、バイオマーカレベルの算定を含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカは、アセチルコリンエステラーゼ受容体（ＡＣｈＲ）自己抗体レベルを含む。ＡＣｈＲ自己抗体は、ＡＣｈＲと結合し、補体活性化を刺激することにより疾患をもたらし得る。したがって、ＡＣｈＲ自己抗体レベルは、補体介在性疾患の良好な指標であり得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカは、筋特異的チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）に対する自己抗体を含む。抗ＭｕＳＫ抗体を有する対象は、予測しにくい治療成績と関連する別個のＭＧサブセットの一部である（ラブルニック，Ｄ．（Ｌａｖｒｎｉｃ，Ｄ．）ら著、２００５年、ジャーナル・オブ・ニューロロジ・ニューロサージャリー・アンド・サイカイアトリー（Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、第７６巻：ｐ．１０９９－１０２）。スクリーニングは、抗ＭｕＳＫ抗体を有する対象を、治療及び／又は評価から除外することを含み得る。
【0097】
スクリーニングは、対象の以前及び現在の治療の検査を含み得る。いくつかの実施形態において、対象は、治療の最近の変化に基づいてスクリーニングされる。いくつかの実施形態において、対象は、スクリーニングに先立ちコルチコステロイド投与量又は免疫抑制療法に変化がないことを確認するようにスクリーニングされる。スクリーニングは、対象のコルチコステロイド治療投与量又は免疫抑制療法レジメンが、スクリーニングに先立つ３０日以内に変化する場合に、治療から対象を除外し得る。
【0098】
対象は、妊娠状態に関してスクリーニングされ得る。いくつかの実施形態において、妊娠中の対象は治療から除外され得る。妊娠状態スクリーニングは血清妊娠試験により実施され得る。いくつかの実施形態において、妊娠スクリーニングは尿妊娠検査を含み得る。
【0099】
いくつかの実施形態において、スクリーニングは、重大又は危機的段階に達する前に起こるＭＧの病期を有する対象を特定するように実施され得る。そのようなスクリーニングは、ＭＧになるのに先立ち、又は積極的治療若しくは予防的治療から利益を得ることがある疾患経過の早期に対象を特定するように実施され得る。
【0100】
ジルコプラン治療
ジルコプランは、古典経路の活性化時に用量依存的にＣ５ａ形成を阻害し、古典及び別補体経路の活性化時にＣ５ｂ形成を阻害する（補体活性化表面でのＣ５ｂ－９すなわちＭＡＣの沈着により測定して）（米国特許第９，９３７，２２２号明細書）。
ジルコプランは、古典経路の活性化時に用量依存的にＣ５ａ形成を阻害し、古典及び別補体経路の活性化時にＣ５ｂ形成を阻害する（補体活性化表面でのＣ５ｂ－９すなわちＭＡＣの沈着により測定して）（米国特許第９，９３７，２２２号明細書）。
【0101】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、対象へのジルコプラン投与によるＭＧを治療する方法を含む。ＭＧ治療はｇＭＧを含み得る。ジルコプラン投与は皮下（ＳＣ）投与であり得る。ジルコプランは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇジルコプラン／ｋｇ対象体重）～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約４．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、又は約５００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
【0102】
いくつかの実施形態において、ジルコプランは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約０．４２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
本開示の方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量でジルコプランを投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプランは、０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。対象ＱＭＧスコア及び／又はＭＧ－ＡＤＬスコアは、投与の結果として減少し得る。ＱＭＧスコアは、８週間の治療により３ポイント以上減少し得る。ＭＧ－ＡＤＬスコアは、８週間の治療により２ポイント以上減少し得る。救援療法（ＩＶＩＧ又は血漿交換）を必要とするリスクは減少し得る。
本開示の方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量でジルコプランを投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプランは、０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。対象ＱＭＧスコア及び／又はＭＧ－ＡＤＬスコアは、投与の結果として減少し得る。ＱＭＧスコアは、８週間の治療により３ポイント以上減少し得る。ＭＧ－ＡＤＬスコアは、８週間の治療により２ポイント以上減少し得る。救援療法（ＩＶＩＧ又は血漿交換）を必要とするリスクは減少し得る。
【0103】
ジルコプラン投与は自己投与によるものであり得る。ジルコプラン投与は、プレフィルドシリンジの使用を含み得る。自己投与は、自己投与装置の使用を含み得る。自己投与装置は、プレフィルドシリンジを含み得るか、又はプレフィルドシリンジを合体し得る。
【0104】
ジルコプランは溶解状態で提供され得る。ジルコプラン溶液は水溶液を含み得る。ジルコプラン溶液はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含み得る。ジルコプラン溶液は保存剤不含であり得る。ジルコプランは、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ～約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ～約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ～約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ～約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ～約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ～約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ～約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に存在し得る。
【0105】
いくつかの実施形態において、自己投与装置はジルコプラン溶液を含む。自己投与装置は、約０．０１０ｍＬ～約０．５００ｍＬ、約０．０５０ｍＬ～約０．６００ｍＬ、約０．１００ｍＬ～約０．７００ｍＬ、約０．１５０ｍＬ～約０．８１０ｍＬ、約０．２００ｍＬ～約０．９００ｍＬ、約０．２５０ｍＬ～約１．００ｍＬ、約０．３００ｍＬ～約３．００ｍＬ、約０．３５０ｍＬ～約３．５０ｍＬ、約０．４００ｍＬ～約４．００ｍＬ、約０．４５０ｍＬ～約４．５０ｍＬ、約０．５００ｍＬ～約５．００ｍＬ、約０．５５０ｍＬ～約１０．０ｍＬ、約０．６００ｍＬ～約２５．０ｍＬ、約０．６５０ｍＬ～約５０．０ｍＬ、約０．７００ｍＬ～約６０．０ｍＬ、約０．７５０ｍＬ～約７５．０ｍＬ、約０．８００ｍＬ～約８０．０ｍＬ、約０．８５０ｍＬ～約８５．０ｍＬ、約０．９００ｍＬ～約９０．０ｍＬ、約０．９５０ｍＬ～約９５．０ｍＬ、約１．００ｍＬ～約１００ｍＬ、約２．００ｍＬ～約２００ｍＬ、約５．００ｍＬ～約５００ｍＬ、約１０．０ｍＬ～約７５０ｍＬ、約２５．０ｍＬ～約８００ｍＬ、約５０．０ｍＬ～約９００ｍＬ、又は約１００ｍＬ～約１０００ｍＬのジルコプラン溶液体積を含み得る。
【0106】
ジルコプラン治療は、連続的でも、１つ以上の投与量でもよい。いくつかの実施形態において、治療は、毎時、毎日、隔日、毎週、隔週、毎月、又はそれらの組合せで起こる投与である。ジルコプラン治療は連日投与を含み得る。対象ジルコプラン血漿レベルは、治療の最初の日に最大濃度（Ｃｍａｘ）に達し得る。血清溶血はジルコプラン治療により阻害され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも９０％溶血阻害が、ジルコプラン治療により対象血清中で達成される。投与の間、対象はｇＭＧの標準治療療法を受け得る。ＭＧの標準治療療法は、血漿交換、静脈内イミュノグロビン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）（ＩＶＩＧ）治療、生物製剤（例えばリツキシマブ又はエクリズマブ）、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び／又は免疫抑制薬治療を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象は、ジルコプラン治療の過程でコリンエステラーゼ阻害剤治療を受ける。
【0107】
ＭＧのジルコプラン治療は、異なる人口学的背景及び疾患の病期の種々の対象と共に実施され得る。治療は、難治性（他の標準的な療法に抵抗性又は反応しない）ＭＧの対象と共にも、非難治性ＭＧの対象と共にも実施され得る。難治性対象は、エクリズマブによる以前の療法に抵抗性又は反応しなかった対象を含み得る。
【0108】
いくつかの実施形態において、重大又は危機的段階に達するに先立って起こるＭＧの病期を有する対象がジルコプランにより治療される。そのような治療は、積極的治療又は予防的治療の利益を与えるために、ＭＧになるのに先立ち、又は疾患経過の早期に対象を治療するように実施され得る。
【0109】
いくつかの実施形態において、本発明は、０．１～０．３ｍｇ／ｋｇジルコプランを対象に皮下又は静脈内投与することを含むＭＧを治療する方法に使用するためのジルコプランを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇジルコプランを対象に皮下又は静脈内投与することを含むＭＧを治療する方法に使用するためのジルコプランを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇジルコプランを対象に皮下投与することを含むＭＧを治療する方法に使用するためのジルコプランを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプランを対象に皮下投与することを含むＭＧを治療する方法に使用するためのジルコプランを提供する。いくつかの実施形態において、ＭＧはｇＭＧである。いくつかの実施形態において、対象はＡＣｈＲ自己抗体陽性である。
【0110】
評価
ＭＧのジルコプラン治療を受ける対象は、治療の間又はその後に有効性に関して評価され得る。本明細書では、用語「被治療対象」は、少なくとも１つの治療を受けた個人を指す。ジルコプラン被治療対象評価は、有効性の１つ以上の測定基準の評価を含み得る。いくつかの実施形態において、評価は、評価に先立つある期間、対象治療が保留されることを要求し得る。いくつかの評価は、評価の前、その間、及び／又はその後に、対象が一貫した治療を維持することを要求し得る。保留又は維持される治療はジルコプラン治療であり得る。いくつかの実施形態において、保留又は維持される治療は、ＭＧの病態又は非ＭＧ病態の他の治療を含む。
ＭＧのジルコプラン治療を受ける対象は、治療の間又はその後に有効性に関して評価され得る。本明細書では、用語「被治療対象」は、少なくとも１つの治療を受けた個人を指す。ジルコプラン被治療対象評価は、有効性の１つ以上の測定基準の評価を含み得る。いくつかの実施形態において、評価は、評価に先立つある期間、対象治療が保留されることを要求し得る。いくつかの評価は、評価の前、その間、及び／又はその後に、対象が一貫した治療を維持することを要求し得る。保留又は維持される治療はジルコプラン治療であり得る。いくつかの実施形態において、保留又は維持される治療は、ＭＧの病態又は非ＭＧ病態の他の治療を含む。
【0111】
評価が実施されて、主要有効性評価項目が算定され得る。本明細書では、用語「主要評価項目」は、特定の試験によりだされる最も重要な質問に答える結果を指す。用語「副次的評価項目」は、主要な質問より下位の他の関連する質問に答える結果を指す。主要有効性評価項目が、治療が有効であるかどうかを検討する結果である一方で、副次的有効性評価項目は１つ以上の周辺的な質問（例えば、生活の質影響、副作用重症度など）を検討する。
【0112】
評価が実施されて、対象ＭＧ特徴が算定され得る。本明細書では、用語「ＭＧ特徴」は、対象におけるＭＧの存在又は重症度と関連する身体的又は精神的特質又は１式の特質を指す。ＭＧ特徴は、様々な疾患評価方法を使用して得られたスコアを含み得る。ＭＧ特徴は、ＱＭＧスコア、ＭＧ－ＡＤＬスコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象は、経時的にＭＧ特徴に関してモニタリングされ得る。そのようなモニタリングはＭＧ疾患の過程で実施され得る。モニタリングは疾患治療の過程で実施され得る。いくつかの実施形態において、対象評価又はモニタリングは、ジルコプランによる対象治療の間又はその後に、ＭＧ特徴の変化を算定するために実施される。
【0113】
いくつかの実施形態において、ジルコプラン被治療対象は、ＱＭＧスコアに関して評価又はモニタリングされる。先に述べられた通り、ＱＭＧは、特にＭＧ用に開発され、以前に臨床試験に使用された、標準化された検証済みの定量的な強度スコアリングシステムである。スコアリングシステムは、眼、延髄、及び肢の機能に関連する１３項目を算定する（バーネット，Ｃ（Ｂａｒｎｅｔ，Ｃ）ら著、２０１５年、ジャーナル・オブ・ニューロマスキュラ・ディジージズ（Ｊ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓ）、第２巻：ｐ．３０１－１１）。各項目は、０～３でスコアリングされる。最大総合スコアは３９である。より高いスコアはより重度の障害を表す。最近のデータは、２～３ポイントのＱＭＧスコアの改善が、疾患重症度に応じて臨床的に意味があると考えられ得ることを示唆する［バローン ＲＪ（Ｂａｒｏｈｎ ＲＪ）ら著、１９９８年、ニューヨーク科学アカデミーの年報（Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ）、第８４１巻：ｐ．７６９－７７２；カッツバーグ ＨＤ（Ｋａｔｚｂｅｒｇ ＨＤ）ら著、２０１４年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４９巻（５号）：ｐ．６６１－６６５、これらの内容は参照により本明細書にその全体として組み込まれる］。ＱＭＧスコアに関して算定されている対象は、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、ＭＧ療法から除かれ得る。ＭＧ療法は、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法（例えばピリドスチグミン治療）を含み得る。
【0114】
いくつかの実施形態において、ＱＭＧスコアの変化は主要有効性評価項目であり得る。被治療対象ＱＭＧスコアは減少し得る。ＱＭＧスコアは、少なくとも３ポイント減少し得る。ＱＭＧスコアは、１２週間のジルコプラン治療で又はその前に減少し得る。被治療対象ＱＭＧスコアは、ジルコプラン治療の過程でモニタリングされ得る。
【0115】
いくつかの実施形態において、ジルコプラン被治療対象評価は、ＭＧ－ＡＤＬスコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアの１つ以上に関して試験及び／又はモニタリングすることを含み得る。そのようなスコアは、副次的有効性評価項目として評価され得る。先に説明された通り、ＭＧ－ＡＤＬは、ＭＧ症状重症度を評価するように設計された簡潔な８項目の調査である。各項目は０～３でスコアリングされる。最大総合スコアは２４である。より高いスコアは、ＭＧのより重度の症状と関連する。ＭＧ－ＡＤＬが、他の検証済みのＭＧ転帰尺度（例えばＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ）と相関することが示され、ＭＧ－ＡＤＬスコアの２ポイント改善は臨床的に意味があると考えられる［ウルフ ＧＩ（Ｗｏｌｆｅ ＧＩ）ら著、１９９９年、ニューロロジ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、第５２巻（７号）：ｐ．１４８７－９；ムッピディ Ｓ（Ｍｕｐｐｉｄｉ Ｓ）ら著、２０１１年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４４巻（５号）：ｐ．７２７－３１、これらの内容は参照により本明細書にその全体として組み込まれる］。ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒは、先に説明された通り、患者の報告に基づいてＭＧの患者の生活の質を算定するように設計された１５項目の調査である。各項目は０～２でスコアリングされる。最大総合スコアは３０である。より高いスコアは、患者の生活の側面に対する疾患のより重度の影響を示す［バーンズ，ＴＭ（Ｂｕｒｎｓ，ＴＭ）ら著、２０１０年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４１巻（２号）：ｐ．２１９－２６；バーンズ ＴＭ（Ｂｕｒｎｓ ＴＭ）ら著、２０１６年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第５４巻（６号）：ｐ．１０１５－２２、これらの内容は参照により本明細書にその全体として組み込まれる］。ＭＧコンポジットは、治療応答を評価するために、開業医の環境（ｐｒａｃｔｉｃｅ ｓｅｔｔｉｎｇ）と臨床試験の両方でＭＧの患者の臨床状態を測定するために使用されてきた１０項目のスケールである（バーンズ，Ｔ．Ｍ．（Ｂｕｒｎｓ，Ｔ．Ｍ．）ら著、２００８年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第３８巻：ｐ．１５５３－６２）。１０項目は、眼、延髄、呼吸器、首、及び肢の機能に関連して算定される。項目は重みづけされ、スコアは０～９である。最大総合スコアは５０である。ＭＧコンポジットにおけるより高いスコアは、疾患による、より重度の障害を示す。この手段における３ポイント変化は臨床的に意味があると考えられる［バーンズ，Ｔ．Ｍ．（Ｂｕｒｎｓ，Ｔ．Ｍ．）ら著、２０１０年、ニューロロジ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、第７４巻（１８号）：ｐ．１４３４－４０；サドジャディ，ＤＢ（Ｓａｄｊａｄｉ，ＤＢ）ら著、２０１２年、ニューロロジ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）２０１６年；第８７巻（４号）：ｐ．４１９－４２５、これらの内容は参照により本明細書にその全体として組み込まれる］。
【0116】
ＭＧ－ＡＤＬ、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ、及び／又はＭＧコンポジットスコアの試験又はモニタリングは、ベースラインスコアからの変化を特定するために使用され得る。本明細書では、用語「ベースラインスコア」は、初期治療の前に得られたスコアを指す。ベースラインスコアは、ある治療から別の治療への切替えの間に得られたスコアであり得る。切替えは、プラセボから活性のある医薬化合物になるものであり得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン治療は、ＭＧ－ＡＤＬスコアの少なくとも２ポイントの減少に関して評価され得る。減少は、１２週間のジルコプラン治療で又はその前に起こり得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン治療は、ＭＧコンポジットスコアの少なくとも３ポイントの減少に関して評価され得る。減少は、１２週間のジルコプラン治療で又はその前に起こり得る。
【0117】
いくつかの実施形態において、ジルコプラン治療は、対象症状発現の減少につながる。対象症状発現の減少は、エクリズマブ投与と関連する対象症状発現の減少を超え得る。
評価方法
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＧの治療を評価する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つの評価参加基準に関して評価候補をスクリーニングすることを含み得る。本明細書では、用語「評価候補」は、評価（例えば臨床試験）への参加を検討されているあらゆる個人を指す。「評価参加基準」は、評価に含める個人を選択するのに使用される測定基準又は因子を指す。評価への参加に選択された評価候補は、本明細書において「評価参加者」と称される。いくつかの実施形態において、ＭＧの治療を評価する方法は、少なくとも１つの評価参加基準に関して評価候補をスクリーニングすること；評価参加者を選択すること；ＭＧの治療を評価参加者に投与すること；及び少なくとも１つの有効性評価項目を算定することを含み得る。
評価方法
いくつかの実施形態において、本開示は、ＭＧの治療を評価する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つの評価参加基準に関して評価候補をスクリーニングすることを含み得る。本明細書では、用語「評価候補」は、評価（例えば臨床試験）への参加を検討されているあらゆる個人を指す。「評価参加基準」は、評価に含める個人を選択するのに使用される測定基準又は因子を指す。評価への参加に選択された評価候補は、本明細書において「評価参加者」と称される。いくつかの実施形態において、ＭＧの治療を評価する方法は、少なくとも１つの評価参加基準に関して評価候補をスクリーニングすること；評価参加者を選択すること；ＭＧの治療を評価参加者に投与すること；及び少なくとも１つの有効性評価項目を算定することを含み得る。
【0118】
いくつかの実施形態において、評価参加基準はＭＧ診断を含む。ＭＧ診断はｇＭＧ診断を含み得る。ｇＭＧの診断は、ＭＧＦＡ基準に従ってなされ得る。いくつかの実施形態において、評価参加基準はＱＭＧスコアを含む。評価参加者選択は、１２以上の評価候補ＱＭＧスコアを要し得る。評価候補の一部は、スクリーニングに先立ち、少なくとも１つの代替ＭＧ治療（すなわち、標準治療など、試験されているＭＧの治療に代わるもの）を受けた可能性がある。いくつかの実施形態において、そのような候補は、直近の代替ＭＧ治療の少なくとも１０時間後に、ＱＭＧスコアに関して算定され得る。代替ＭＧ治療は、コリンエステラーゼ阻害剤治療、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤治療、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び免疫抑制薬治療を含むがこれらに限定されない標準治療ＭＧ治療を含み得る。評価参加者選択は、４つ以上のＱＭＧ試験項目で２以上のスコアを要し得る。
【0119】
いくつかの実施形態において、評価参加基準は評価候補年齢を含む。いくつかの実施形態において、評価候補は１８～８５歳でなくてはならない。
評価参加基準は、候補バイオマーカレベルを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカはアセチルコリンエステラーゼ受容体（ＡＣｈＲ）自己抗体レベルを含む。ＡＣｈＲ自己抗体は、ＡＣｈＲと結合し、補体活性化を刺激することにより疾患をもたらし得る。したがって、ＡＣｈＲ自己抗体レベルは、補体介在性疾患になりやすいことの良好な指標であり得る。
評価参加基準は、候補バイオマーカレベルを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカはアセチルコリンエステラーゼ受容体（ＡＣｈＲ）自己抗体レベルを含む。ＡＣｈＲ自己抗体は、ＡＣｈＲと結合し、補体活性化を刺激することにより疾患をもたらし得る。したがって、ＡＣｈＲ自己抗体レベルは、補体介在性疾患になりやすいことの良好な指標であり得る。
【0120】
評価参加基準は、候補の以前及び現在の代替ＭＧ治療状態を含み得る。いくつかの実施形態において、評価参加者は、現在又は前の代替ＭＧ治療の一貫性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド投与量又は免疫抑制療法の最近の変化がない候補が選択される。過去３０日以内にコルチコステロイド治療投与量又は免疫抑制療法レジメン変化がある候補は、評価参加から除外され得る。
【0121】
評価参加基準は妊娠状態を含み得る。いくつかの実施形態において、妊娠中の対象は評価参加から除外され得る。妊娠状態スクリーニングは血清妊娠試験により実施され得る。いくつかの実施形態において、妊娠スクリーニングは尿妊娠検査を含み得る。
【0122】
ＭＧの治療を評価する方法は、ＭＧの治療を評価参加者に評価期間にわたって投与することを含み得る。本明細書では、用語「評価期間」は、特定の試験が行われる時間枠を指す。治療は、約１日～約２４週間の評価期間にわたり投与され得る。いくつかの評価期間は約１２週間以上である。評価参加者は、評価期間にわたり標準治療ｇＭＧ療法を受け続け得る。そのような療法は、コリンエステラーゼ阻害剤治療、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤治療、ピリドスチグミン治療、コルチコステロイド治療、及び／又は免疫抑制薬治療を含み得るが、これらに限定されない。
【0123】
有効性評価項目は、ＭＧを有する個人の評価と関連する特定のスコア又はスコアの変化を含み得る。そのような評価は、ＱＭＧスコア、ＭＧ－ＡＤＬスコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、有効性評価項目はＱＭＧスコア減少を含む。有効性評価項目は、ＱＭＧスコアの少なくとも３ポイント減少を含み得る。評価期間の間に代替ＭＧ治療（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤治療）を受けている評価参加者では、これらの治療の１つ以上が、ＱＭＧスコア算定に先立つ少なくとも１０時間、保留され得る。いくつかの実施形態において、有効性評価項目は、ベースラインスコアに対する、ＭＧ－ＡＤＬスコア、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコア、及びＭＧコンポジットスコアの１つ以上の減少を含む。有効性評価項目は、ベースラインスコアに対するＭＧ－ＡＤＬスコアの２ポイント減少を含み得る。ＭＧ－ＡＤＬスコアの減少は、１２週間のＭＧの治療で又はその前に起こり得る。
【0124】
いくつかの実施形態において、有効性評価項目を算定することは一式の算定を含む。一式の算定は、特定の順序で実施され得る。いくつかの実施形態において、一式の算定は以下の順序で実施される：（１）評価参加者ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコアを算定すること；（２）評価参加者ＭＧ－ＡＤＬスコアを算定すること；（３）評価参加者ＱＭＧスコアを算定すること；及び（４）評価参加者ＭＧコンポジットスコアを算定すること。
【0125】
有効性評価項目の算定は、ＭＧの治療を投与した後、１つ以上の場合に実施され得る。そのような算定は、特定の時間及び／又は日に実施され得ることもあり、繰り返して実施されることもある（例えば、毎時、毎日、毎週、毎月、又はそれらの組合せ）。いくつかの実施形態において、算定は、ＭＧの治療の投与を開始した１週間後、２週間後、４週間後、８週間後、及び／又は１２週間後に実施される。
【0126】
製剤
いくつかの実施形態において、本開示の化合物又は組成物、例えば医薬組成物は、水溶液中に製剤される。いくつかの場合において、水溶液は、１種以上の塩及び／又は１種以上の緩衝剤をさらに含む。塩は、約０．０５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約５００ｍＭ濃度で含まれ得る塩化ナトリウムを含み得る。さらなる溶液は少なくとも５００ｍＭ塩化ナトリウムを含み得る。いくつかの場合において、水溶液はリン酸ナトリウムを含む。リン酸ナトリウムは、約０．００５ｍＭ～約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ～約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１０ｍＭ～約２５０ｍＭの濃度で水溶液中に含まれ得る。いくつかの場合において、少なくとも２５０ｍＭリン酸ナトリウム濃度が使用される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物又は組成物、例えば医薬組成物は、水溶液中に製剤される。いくつかの場合において、水溶液は、１種以上の塩及び／又は１種以上の緩衝剤をさらに含む。塩は、約０．０５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約５００ｍＭ濃度で含まれ得る塩化ナトリウムを含み得る。さらなる溶液は少なくとも５００ｍＭ塩化ナトリウムを含み得る。いくつかの場合において、水溶液はリン酸ナトリウムを含む。リン酸ナトリウムは、約０．００５ｍＭ～約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ～約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１０ｍＭ～約２５０ｍＭの濃度で水溶液中に含まれ得る。いくつかの場合において、少なくとも２５０ｍＭリン酸ナトリウム濃度が使用される。
【0127】
本開示の組成物は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ５阻害剤を含み得る。いくつかの場合において、組成物は、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ５阻害剤を含む。
【0128】
本開示の組成物は、およそ、約、又は正確に以下の値のいずれかの濃度のＣ５阻害剤を含み得る：０．００１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、又は４００ｍｇ／ｍＬ。いくつかの場合において、組成物は少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ５阻害剤を含む。
【0129】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも水及びＣ５阻害剤（例えば環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド）を含む水性組成物を含む。水性Ｃ５阻害剤組成物は、１種以上の塩及び／又は１種以上の緩衝剤をさらに含み得る。いくつかの場合において、水性組成物は、水、環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド、塩、及び緩衝剤を含む。
【0130】
水性Ｃ５阻害剤製剤は、約２．０～約３．０、約２．５～約３．５、約３．０～約４．０、約３．５～約４．５、約４．０～約５．０、約４．５～約５．５、約５．０～約６．０、約５．５～約６．５、約６．０～約７．０、約６．５～約７．５、約７．０～約８．０、約７．５～約８．５、約８．０～約９．０、約８．５～約９．５、又は約９．０～約１０．０のｐＨレベルを有し得る。
【0131】
いくつかの場合において、本開示の化合物及び組成物は、適正製造基準（ＧＭＰ）及び／又は現行ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に従って調製される。ＧＭＰ及び／又はｃＧＭＰを実施するのに使用されるガイドラインは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、世界保健機関（ＷＨＯ）、及び医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１つ以上から得ることができる。
【0132】
用量及び投与
ヒト対象の治療のために、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は医薬組成物として製剤され得る。治療される対象、投与様式、及び望まれる治療の種類（例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、又は療法）によって、Ｃ５阻害剤は、これらのパラメータと調和する方法で製剤され得る。そのような技法のまとめは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているレミントン：薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）、（２００５年）；及び薬理学テクノロジー百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｊ．スウォーブリック（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びＪ．Ｃ．ボイラン（Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８－１９９９、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨークに見出される。
ヒト対象の治療のために、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は医薬組成物として製剤され得る。治療される対象、投与様式、及び望まれる治療の種類（例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、又は療法）によって、Ｃ５阻害剤は、これらのパラメータと調和する方法で製剤され得る。そのような技法のまとめは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているレミントン：薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）、（２００５年）；及び薬理学テクノロジー百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｊ．スウォーブリック（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びＪ．Ｃ．ボイラン（Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８－１９９９、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨークに見出される。
【0133】
Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、治療上有効な量で提供され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤の治療上有効な量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は少なくとも２００ｍｇの投与量の１種以上のＣ５阻害剤の投与により達成され得る。
【0134】
いくつかの実施形態において、対象は、そのような対象の体重に基づいて治療量のＣ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）を投与され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。そのような範囲は、ヒト対象への投与に好適な範囲を含み得る。用量レベルは、病態の性質；薬物有効性；患者の状態；開業医の判断；並びに投与の頻度及び様式に高度に依存し得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。いくつかの場合において、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
【0135】
いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、試料、生体系、又は対象におけるＣ５阻害剤の所望のレベル（例えば、対象中の血漿レベル）を達成するように調整された濃度で提供される。いくつかの場合において、試料、生体系、又は対象中のＣ５阻害剤の所望の濃度は、約０．００１μＭ～約０．０１μＭ、約０．００５μＭ～約０．０５μＭ、約０．０２μＭ～約０．２μＭ、約０．０３μＭ～約０．３μＭ、約０．０５μＭ～約０．５μＭ、約０．０１μＭ～約２．０μＭ、約０．１μＭ～約５０μＭ、約０．１μＭ～約１０μＭ、約０．１μＭ～約５μＭ、約０．２μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、又は約１５μＭ～約２００μＭの濃度を含み得る。いくつかの場合において、対象血漿中のＣ５阻害剤の所望の濃度は約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬであり得る。対象血漿中のＣ５阻害剤の所望の濃度は、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約０．０２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約９μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、又は少なくとも１５０μｇ／ｍＬであり得る。他の実施形態において、Ｃ５阻害剤は、少なくとも０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも１μｇ／ｍＬ、少なくとも５μｇ／ｍＬ、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、又は少なくとも１０００μｇ／ｍＬの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに充分な投与量で投与される。
【0136】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、対象の体重のｋｇあたり約０．１ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日を送達するのに充分な投与量で連日投与される。いくつかの場合において、各投与量で達成されるＣｍａｘは約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬである。そのような場合において、投与の間の曲線下面積（ＡＵＣ）は約２００μｇ・時／ｍＬ～約１０，０００μｇ・時／ｍＬであり得る。
【0137】
本開示のいくつかの方法によると、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、所望の効果を達成するのに必要とされる濃度で提供される。いくつかの場合において、本開示の化合物及び組成物は、所与の反応又はプロセスを半分減少させるのに必要な量で提供される。そのような減少を達成するのに必要とされる濃度は、本明細書において、半数阻害濃度又は「ＩＣ５０」と称される。或いは、本開示の化合物及び組成物は、所与の反応、活性、又はプロセスを半分増加させるのに必要とされる量で提供され得る。そのような増加のために必要とされる濃度は、本明細書において、半数効果濃度又は「ＥＣ５０」と称される。
【0138】
Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、合計で組成物の総重量の０．１～９５重量％となる量で存在し得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は静脈内（ＩＶ）投与により提供される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は皮下（ＳＣ）投与により提供される。
【0139】
Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）のＳＣ投与は、いくつかの場合において、ＩＶ投与より優れた利点を与え得る。ＳＣ投与は、自己投与装置などの投与装置を使用することによる自己投与を含み得る。本明細書では、用語「自己投与」は、治療的処置の受容者により全体的又は一部分実施されるあらゆる形態の治療送達を指す。自己投与装置は自己注射装置を含み得る。自己投与治療は、患者が自宅で自身に治療を提供でき、供給者又は医療施設に移動する必要性が回避される点で好都合であり得る。さらに、ＳＣ治療により、患者が、感染症、静脈アクセスの喪失、局所血栓症、及び血腫など、ＩＶ投与と関連する長期合併症を避けることができる。いくつかの実施形態において、自己注射装置を使用する自己投与は、患者コンプライアンス、患者満足感、生活の質を増加させ、治療コスト及び／又は薬物の要件を減少させ得る。
【0140】
いくつかの場合において、連日ＳＣ投与は、１～３回の投与、２～３回の投与、３～５回の投与、又は５～１０回の投与以内に到達される定常状態Ｃ５阻害剤濃度を提供する。いくつかの場合において、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの連日ＳＣ投与量は、２．５μｇ／ｍＬ以上の持続したＣ５阻害剤レベル及び／又は９０％を超える補体活性の阻害を達成し得る。
【0141】
Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、ＳＣ投与後の緩徐な吸収動態（４～８時間を超える最高濃度到達時間）及び高いバイオアベイラビリティ（約７５％～約１００％）を示し得る。
【0142】
いくつかの実施形態において、用量及び／又は投与が変更されて、対象又は対象流体（例えば血漿）中のＣ５阻害剤レベルの半減期（ｔ１／２）が調節される。いくつかの場合において、ｔ１／２は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間である。
【0143】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は長い終末相ｔ１／２を示し得る。長い終末相ｔ１／２は、大規模な標的結合及び／又は追加の血漿タンパク結合によるものであり得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、血漿と全血の両方において２４時間を超えるｔ１／２値を示す。いくつかの場合において、３７℃のヒト全血中で１６時間のインキュベーション後に、Ｃ５阻害剤は機能活性を失わない。
【0144】
いくつかの実施形態において、用量及び／又は投与が変更されて、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積が調節される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積は、約０．１ｍＬ／ｋｇ～約１ｍＬ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｋｇ～約５ｍＬ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｋｇ～約１０ｍＬ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｋｇ～約２０ｍＬ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｋｇ～約３０ｍＬ／ｋｇ、約１０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約２０ｍＬ／ｋｇ～約６０ｍＬ／ｋｇ、約３０ｍＬ／ｋｇ～約７０ｍＬ／ｋｇ、約５０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約１００ｍＬ／ｋｇ～約５００ｍＬ／ｋｇ、又は少なくとも５００ｍＬ／ｋｇである。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤の用量及び／又は投与が調整されて、定常状態分布容積が全血液体積の少なくとも５０％であることが確実にされる。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤分布は血漿コンパートメントに限定され得る。
【0145】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、約０．００１ｍＬ／時／ｋｇ～約０．０１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．００５ｍＬ／時／ｋｇ～約０．０５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０１ｍＬ／時／ｋｇ～約０．１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０５ｍＬ／時／ｋｇ～約０．５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．１ｍＬ／時／ｋｇ～約１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．５ｍＬ／時／ｋｇ～約５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０４ｍＬ／時／ｋｇ～約４ｍＬ／時／ｋｇ、約１ｍＬ／時／ｋｇ～約１０ｍＬ／時／ｋｇ、約５ｍＬ／時／ｋｇ～約２０ｍＬ／時／ｋｇ、約１５ｍＬ／時／ｋｇ～約３０ｍＬ／時／ｋｇ、又は少なくとも３０ｍＬ／時／ｋｇの総クリアランス率を示す。
【0146】
対象中（例えば対象血清中）のＣ５阻害剤の最大濃度が維持される期間（Ｔｍａｘ値）は、用量及び／又は投与（例えば、皮下投与）を変更することにより調整され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、約１分～約１０分、約５分～約２０分、約１５分～約４５分、約３０分～約６０分、約４５分～約９０分、約１時間～約４８時間、約２時間～約１０時間、約５時間～約２０時間、約１０時間～約６０時間、約１日～約４日、約２日～約１０日、又は少なくとも１０日のＴｍａｘ値を有する。
【0147】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、オフターゲット効果なしに投与され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、３００μＭ以下の濃度ですらｈＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子）を阻害しない。１０ｍｇ／ｋｇまでの用量段階を有するＣ５阻害剤のＳＣ注射は忍容性が良好であり得て、心血管系（例えば、心室再分極延長の高いリスク）及び／又は呼吸器系の有害作用を全くもたらさない。
【0148】
Ｃ５阻害剤投与量は、別の種に観察された無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）を使用して決定され得る。そのような種は、サル、ラット、ウサギ、及びマウスを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの場合において、ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、他の種で観察されたＮＯＡＥＬからのアロメトリック・スケーリングにより決定され得る。いくつかの場合において、ＨＥＤは、約２倍～約５倍、約４倍～約１２倍、約５倍～約１５倍、約１０倍～約３０倍、又は少なくとも３０倍の治療マージン（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍａｒｇｉｎｓ）をもたらす。いくつかの場合において、治療マージンは、霊長類における曝露及びヒトにおける推定Ｃｍａｘレベルを使用することにより決定される。
【0149】
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、補体系の長期に及ぶ阻害が有害であると判明する感染症の場合に、迅速な休薬期間を可能にする。
本開示によるＣ５阻害剤投与は、対象に対する潜在的な臨床リスクを減少させるために調節され得る。ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による感染症は、エクリズマブを含むＣ５阻害剤の公知のリスクである。いくつかの場合において、ナイセリア・メニンジティデス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）による感染症のリスクは、１つ以上の予防的段階を設けることにより最小化される。そのような段階は、既にこれらの細菌が定着している可能性がある対象の除外を含み得る。いくつかの場合において、予防的段階は、１種以上の抗生物質の共投与を含み得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンが共投与され得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ）の投与量で経口で共投与され得る。
本開示によるＣ５阻害剤投与は、対象に対する潜在的な臨床リスクを減少させるために調節され得る。ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による感染症は、エクリズマブを含むＣ５阻害剤の公知のリスクである。いくつかの場合において、ナイセリア・メニンジティデス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）による感染症のリスクは、１つ以上の予防的段階を設けることにより最小化される。そのような段階は、既にこれらの細菌が定着している可能性がある対象の除外を含み得る。いくつかの場合において、予防的段階は、１種以上の抗生物質の共投与を含み得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンが共投与され得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ）の投与量で経口で共投与され得る。
【0150】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、毎時、２時間ごとに、４時間ごとに、６時間ごとに、１２時間ごとに、１８時間ごとに、２４時間ごとに、３６時間ごとに、７２時間ごとに、８４時間ごとに、９６時間ごとに、５日ごとに、７日ごとに、１０日ごとに、１４日ごとに、毎週、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、毎月、２か月ごとに、３か月ごとに、４か月ごとに、５か月ごとに、６か月ごとに、毎年、又は少なくとも毎年の頻度で投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、１日１回又は１日を通して適切な間隔で２、３、若しくはそれ以上の副投与量として投与される。
【0151】
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は複数の１日量で投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は７日間連日投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は７～１００日間連日投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は少なくとも１００日間連日投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は無期限に連日投与される。
【0152】
本開示の方法は、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）を、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えば、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。対象ＱＭＧスコア及び／又はＭＧ－ＡＤＬスコアは、投与の結果として減少し得る。ＱＭＧスコアは８週間の治療により３ポイント以上減少し得る。ＭＧ－ＡＤＬスコアは、８週間の治療により２ポイント以上減少し得る。救援療法（ＩＶＩＧ又は血漿交換）を必要とするリスクは減少し得る。
【0153】
静脈内に送達されるＣ５阻害剤は、注入により、５分、１０分、１５分、２０分、又は２５分の期間にわたるなど、ある期間にわたり送達され得る。投与は、例えば、毎時、毎日、毎週、隔週（すなわち２週ごとに）など定期的に、１か月、２か月、３か月、４か月、又は４か月より長く反復され得る。初期の治療レジメンの後、治療は、頻度を減らして投与され得る。例えば、３か月の隔週投与の後、投与は、１月あたり１回、６か月間又は１年以上反復され得る。Ｃ５阻害剤投与は、（例えば、患者の細胞、組織、血液、尿又は他の部分中の）結合又は任意の生理学的に有害なプロセスを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、若しくは少なくとも９０％、又はそれ以上減少させ、低下させ、増加させ、又は変更し得る。
【0154】
全量のＣ５阻害剤及び／又はＣ５阻害剤組成物の投与の前に、患者に、全量の５％など、より低い投与量を投与して、アレルギー反応若しくはインフュージョンリアクションなどの有害作用に関して、又は脂質レベル若しくは血圧の上昇に関してモニタリングできる。別の例において、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、又はＩＬ－１０）レベル増加などの望まれない免疫賦活効果に関して患者をモニタリングできる。
【0155】
遺伝的素因は、いくつかの疾患又は障害の発症において役割を果たす。したがって、Ｃ５阻害剤を必要とする患者は、家族歴分析又は例えば１つ以上の遺伝子マーカ若しくはバリアントのスクリーニングにより特定され得る。医療提供者（例えば、医師又は看護師）又は血縁者は、本開示の治療用組成物を処方又は投与する前に、家族歴情報を分析し得る。
【0156】
ＩＩＩ．キット及び装置
いくつかの実施形態において、本開示はキット及び装置を提供する。そのようなキット及び装置は、本明細書に記載の化合物又は組成物のいずれも含み得る。非限定的な例において、ジルコプランが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、本開示はキット及び装置を提供する。そのようなキット及び装置は、本明細書に記載の化合物又は組成物のいずれも含み得る。非限定的な例において、ジルコプランが含まれ得る。
【0157】
本開示の装置は投与装置を含み得る。本明細書では、用語「投与装置」は、物質を受容者に与える任意の道具を指す。投与装置は自己投与装置を含み得る。本明細書では、用語「自己投与装置」は、物質を受容者に与えるのに使用されるあらゆる道具であって、道具の使用が受容者により全体的又は一部分行われる道具を指す。自己投与装置は自己注射装置を含み得る。「自己注射装置」は、個人が物質を自身の体に皮下投与できるようにする自己投与装置である。自己注射装置はプレフィルドシリンジを含み得る。本明細書では、用語「プレフィルドシリンジ」は、シリンジの操作者によるアクセス又は使用の前に物質又はカーゴ（ｃａｒｇｏ）が充填されているシリンジを指す。例えば、プレフィルドシリンジ（本明細書で「事前充填シリンジ」とも称される）は、キットへの包装前に；販売業者、投与者、若しくは操作者へのシリンジ出荷前に；又は自己投与のためにシリンジを使用する対象によるアクセス前に、治療用組成物が充填され得る。環状ペプチド安定性のため、環状ペプチド阻害剤（例えばジルコプラン）は、事前充填シリンジへの製造、保存、及び分配に特に好適である。さらに、事前充填シリンジは、自己投与（すなわち、医療専門家の助けを借りない対象による投与）に特に好適である。自己投与は、遠方にいる可能性があるか、又は他の点でアクセスが困難である医療専門家に頼らずに対象が治療を得る簡便な方法である。これにより、自己投与の選択肢が、頻繁な注射を要する治療（例えば連日注射）に好適となる。
【0158】
プレフィルドシリンジは、どのような材料であってもよい（例えば、ガラス、プラスチック、又は金属）。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジはガラスシリンジである。プレフィルドシリンジは、少なくとも０．１ｍｌ、少なくとも０．２ｍｌ、少なくとも０．３ｍｌ、少なくとも０．４ｍｌ、少なくとも０．５ｍｌ、少なくとも０．７５ｍｌ、少なくとも１．０ｍｌ、少なくとも１．５ｍｌ、少なくとも２．０ｍｌ、少なくとも５．０ｍｌ、少なくとも１０ｍｌ、又は１０ｍｌを超える最大充填容積（収容可能な液体の最大量を意味する）を含み得る。シリンジはニードルを含み得る。ニードルは任意のゲージでよい。いくつかの実施形態において、シリンジは２９ゲージニードルを含む。ニードルは、シリンジと組み立てられていることも、シリンジ使用の前に取り付けられることもある。自己注射装置は、ＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置（ベクトン・ディッキンソン（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。
【0159】
投与装置は、シリンジ及びニードル並びに所定体積のジルコプラン組成物を含む自己注射装置を含み得る。ジルコプラン組成物は医薬組成物であり得る。組成物は約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのジルコプラン濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン濃度は約４０ｍｇ／ｍＬである。所定体積は、対象体重に基づいて事前に決定され得る。いくつかの実施形態において、所定のジルコプラン組成物体積が調節されて、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇの投与量での対象へのジルコプラン投与が促進される。体積が調節されて、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン投薬が促進され得る。自己注射装置は、ＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置を含み得る。いくつかの実施形態において、投与装置は、特定の温度又は温度範囲での保存用に調製される。いくつかの投与装置は室温での保存用に調製され得る。いくつかの投与装置は約２℃～約８℃の保存用に調製され得る。
【0160】
プレフィルドシリンジは、ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）パッシブニードルガード（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。他のプレフィルドシリンジはペン型注射器を含み得る。ペン型注射器は多用量ペンであり得る。いくつかのプレフィルドシリンジはニードルを含み得る。いくつかの実施形態において、ニードルゲージは約２０～約３４である。ニードルゲージは約２９～約３１であり得る。
【0161】
いくつかの実施形態において、本開示のキットは、本明細書に記載のＭＧを治療する方法を実施するキットを含む。そのようなキットは、本明細書に記載の１つ以上の投与装置及びキット使用の説明書を含み得る。
【0162】
キット成分は、液体（例えば水性又は有機）媒体中でも、乾燥（例えば凍結乾燥）形態でも包装され得る。キットは、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はバッグを含み得るが、これらに限定されない容器を含み得る。キット容器を使用して、キット成分を小分けにし、保存し、貯蔵し、隔離し、且つ／又は保護できる。キット成分は、共に包装しても、別々に包装してもよい。いくつかのキットは、滅菌された、薬学的に許容できる緩衝剤及び／又は他の希釈剤（例えばリン酸緩衝食塩水）の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、乾燥形態のキット成分の容器を、乾燥した成分を溶解させる溶液の別な容器と共に含む。いくつかの実施形態において、キットは、１種以上のキット成分を投与するためのシリンジを含む。
【0163】
ポリペプチドが乾燥粉末として提供される場合、１０マイクログラム～１０００ミリグラムのポリペプチド又は少なくともその量若しくは多くともその量がキット中に提供されることが企図される。
【0164】
容器は、ポリペプチド製剤が配置され、好ましくは、好適に配分され得る少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、及び／又は他の入れ物を含み得る。キットは、滅菌された、薬学的に許容できる緩衝剤及び／又は他の希釈剤用の容器も含む。
【0165】
キットは、キット成分を利用すること並びにキットに含まれていない任意の他の試薬の使用のための説明書を含み得る。説明書は、実行可能な変形体を含み得る。
キットは、針刺し傷（ｓｙｒｉｎｇｅ ｗｏｕｎｄｓ）に対処するための１つ以上の物品を含み得る。そのような物品は、アルコールワイプ及び創傷被覆材（例えば、綿球、メッシュパッド、包帯、テープ、ガーゼなど）を含み得るが、これらに限定されない。キットは、使用済みキット成分の廃棄のための廃棄容器をさらに含み得る。廃棄容器は、ニードル及びシリンジなどの鋭利な物体の廃棄のために設計され得る。いくつかのキットは鋭利な物体の廃棄のための説明書を含み得る。
キットは、針刺し傷（ｓｙｒｉｎｇｅ ｗｏｕｎｄｓ）に対処するための１つ以上の物品を含み得る。そのような物品は、アルコールワイプ及び創傷被覆材（例えば、綿球、メッシュパッド、包帯、テープ、ガーゼなど）を含み得るが、これらに限定されない。キットは、使用済みキット成分の廃棄のための廃棄容器をさらに含み得る。廃棄容器は、ニードル及びシリンジなどの鋭利な物体の廃棄のために設計され得る。いくつかのキットは鋭利な物体の廃棄のための説明書を含み得る。
【0166】
いくつかの実施形態において、本開示のキットは、粉末形態又は溶解状態（例えば医薬組成物として）のジルコプランを含む。溶液は水溶液であり得る。溶液はＰＢＳを含み得る。ジルコプラン溶液は、約４ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌジルコプランを含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン溶液は約４０ｍｇ／ｍｌジルコプランを含む。ジルコプラン溶液は保存剤を含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン溶液は保存剤不含である。
【0167】
いくつかの実施形態において、キットは、特定の温度又は温度範囲での保存用に調製される。いくつかのキットは室温での保存用に調製され得る。いくつかのキットは約２℃～約８℃の保存用に調製され得る。
【0168】
ＩＶ．定義
バイオアベイラビリティ：本明細書では、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与された所与の量の化合物（例えばＣ５阻害剤）の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、対象への化合物の投与後の化合物の未変化体の曲線下面積（ＡＵＣ）又は最大血清若しくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することにより算定できる。ＡＵＣは、化合物の血清又は血漿濃度を縦座標（Ｙ軸）に、時間を横座標（Ｘ軸）にプロットする場合の曲線下面積の決定である。一般的に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知である方法を使用して、且つ／又は内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるＧ．Ｓ．バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）、モダン・ファーマシューティクス，ドラッグズ・アンド・ザ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第７２巻、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、Ｉｎｃ．，１９９６年に記載の通り計算できる。
バイオアベイラビリティ：本明細書では、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与された所与の量の化合物（例えばＣ５阻害剤）の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、対象への化合物の投与後の化合物の未変化体の曲線下面積（ＡＵＣ）又は最大血清若しくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することにより算定できる。ＡＵＣは、化合物の血清又は血漿濃度を縦座標（Ｙ軸）に、時間を横座標（Ｘ軸）にプロットする場合の曲線下面積の決定である。一般的に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知である方法を使用して、且つ／又は内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるＧ．Ｓ．バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）、モダン・ファーマシューティクス，ドラッグズ・アンド・ザ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第７２巻、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、Ｉｎｃ．，１９９６年に記載の通り計算できる。
【0169】
生体系：本明細書では、用語「生体系」は、細胞膜、細胞内区画、細胞、細胞培養物、組織、器官、器官系、生物、多細胞生物、体液、又はあらゆる生物学的実体内で、少なくとも１つの生物学的機能又は生物学的役割を実行する細胞、一群の細胞、組織、器官、一群の器官、細胞小器官、体液、生物学的シグナル伝達経路（例えば、受容体活性化シグナル伝達経路、荷電活性化（ｃｈａｒｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ）シグナル伝達経路、代謝経路、細胞シグナル伝達経路など）、一群のタンパク質、一群の核酸、又は一群の分子（生体分子を含むがこれに限定されない）を指す。いくつかの実施形態において、生体系は、細胞内及び／又は細胞外シグナル伝達生体分子を含む細胞シグナル伝達経路である。いくつかの実施形態において、生体系はタンパク質分解性カスケード（例えば補体カスケード）を含む。
【0170】
緩衝剤：本明細書では、用語「緩衝剤」は、ｐＨの変化に抵抗する目的で溶液に使用される化合物を指す。そのような化合物は、酢酸、アジピン酸、酢酸ナトリウム、安息香酸、クエン酸、安息香酸ナトリウム、マレイン酸、リン酸ナトリウム、酒石酸、乳酸、メタリン酸カリウム、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムを含み得るが、これらに限定されない。
【0171】
クリアランス率：本明細書では、用語「クリアランス率」は、特定の化合物が生体系又は流体から除去される速度を指す。
化合物：本明細書では、用語「化合物」は個々の化学物質を指す。いくつかの実施形態において、特定の化合物は、（立体異性体、幾何異性体、及び同位体を含むがこれらに限定されない）１つ以上の異性体又は同位体形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、唯一のそのような形態で提供又は利用される。いくつかの実施形態において、化合物は、（立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限定されない）２つ以上のそのような形態の混合物として提供又は利用される。当業者は、いくつかの化合物が異なる形態で存在し、異なる性質及び／又は（生物学的活性を含むがこれに限定されない）活性を示すことを認識するだろう。そのような場合に、本開示に従って使用するための特定の形態の化合物を選択又は回避することは当業者の通常の技量の範囲内にある。例えば、非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離できる。
化合物：本明細書では、用語「化合物」は個々の化学物質を指す。いくつかの実施形態において、特定の化合物は、（立体異性体、幾何異性体、及び同位体を含むがこれらに限定されない）１つ以上の異性体又は同位体形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、唯一のそのような形態で提供又は利用される。いくつかの実施形態において、化合物は、（立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限定されない）２つ以上のそのような形態の混合物として提供又は利用される。当業者は、いくつかの化合物が異なる形態で存在し、異なる性質及び／又は（生物学的活性を含むがこれに限定されない）活性を示すことを認識するだろう。そのような場合に、本開示に従って使用するための特定の形態の化合物を選択又は回避することは当業者の通常の技量の範囲内にある。例えば、非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離できる。
【0172】
環状又は環化された：本明細書では、用語「環状」は、連続的ループの存在を指す。環状分子は円形である必要はなく、サブユニットの切れ目のない鎖を形成するように結合する必要があるのみである。環状ポリペプチドは、２つのアミノ酸が架橋部分により結合するときに形成された「環状ループ」を含み得る。環状ループは、架橋されたアミノ酸の間に存在するポリペプチドに沿ってアミノ酸を含む。環状ループは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上のアミノ酸を含み得る。
【0173】
下流事象：本明細書では、用語「下流」又は「下流事象」は、別の事象の後で、且つ／又はその結果として起こるあらゆる事象を指す。いくつかの場合において、下流事象は、Ｃ５切断及び／又は補体活性化の後で、且つその結果として起こる事象である。そのような事象は、Ｃ５切断産物の生成、ＭＡＣの活性化、溶血、及び溶血関連疾患（例えばＰＮＨ）を含み得るが、これらに限定されない。
【0174】
平衡解離定数：本明細書では、用語「平衡解離定数」又は「ＫＤ」は、２種以上の作用物質（例えば２種のタンパク質）が可逆的に分離する傾向を表す値を指す。いくつかの場合において、ＫＤは、二次作用物質の総レベルの半分が一次作用物質と会合する、一次作用物質の濃度を示す。
【0175】
半減期：本明細書では、用語「半減期」又は「ｔ１／２」は、所与のプロセス又は化合物濃度が最終的な値の半分に達するのにかかる時間を指す。「終末相半減期」又は「終末相ｔ１／２」は、ある因子の濃度が偽平衡に達した後で、その因子の血漿濃度が半分に減少するのに要する時間を指す。
【0176】
同一性：本明細書では、ポリペプチド又は核酸に言及される場合の用語「同一性」は、配列間の相対的な関係を指す。用語は、ポリマー配列の間の配列の相似性の程度を記述するように使用され、ギャップアラインメント（存在する場合）が特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム（すなわち「アルゴリズム」）により検討されている状態で、一致するモノマー成分のパーセンテージを含み得る。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法により容易に計算できる。そのような方法には、他の者により以前に記載されたもの（レスク，Ａ．Ｍ．（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．）著、コンピュテーショナル・モレキュラー・バイオロジー（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８８年；スミス，Ｄ．Ｗ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ． Ｗ．）著、バイオコンピューティング：インフォマティクス・アンド・ゲノムプロジェクツ（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９３年；グリフィン，Ａ．Ｍ．（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．）ら編、コンピュータ・アナリシス・オブ・シーケンスデータ パート１（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ １）、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー、１９９４年；フォン・ハインジェ，Ｇ．（ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．）著、シーケンス・アナリシス・イン・モレキュラー・バイオロジー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年；グリブスコフ，Ｍ．（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．）ら編、シーケンス・アナリシス・プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ）、Ｍ．ストックトン・プレス（Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９１年；及びカリロ（Ｃａｒｉｌｌｏ）ら著、アプライド・マセマティクス，ソサイエティ・フォー・インダストリアル・アンド・アプライド・マセマティクス・ジャーナル（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ，ＳＩＡＭ Ｊ）、１９８８年、第４８巻、ｐ．１０７３）があるが、これらに限定されない。
【0177】
阻害剤：本明細書では、用語「阻害剤」は、特定の事象；細胞シグナル；化学経路；酵素反応；細胞プロセス；２つ以上の実体の間の相互作用；生物学的事象；疾患；障害；又は病態の発生を遮断又はその減少を起こすあらゆる作用物質を指す。
【0178】
初期負荷投与量：本明細書では、「初期負荷投与量」は、１つ以上のその後の投与量とは異なり得る治療剤の最初の投与量を指す。初期負荷投与量を使用して、その後の投与量が投与される前に、治療剤の初期濃度又は活性のレベルが達成され得る。
【0179】
静脈内：本明細書では、用語「静脈内」は、血管内の部分を指す。静脈内投与は、典型的には、血管（例えば静脈）への注射による血液中への化合物の送達を指す。
インビトロ：本明細書では、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物）内ではなく、人工環境（例えば、試験管又は反応容器内、細胞培養物中、ペトリ皿内など）中で起こる事象を指す。
インビトロ：本明細書では、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物）内ではなく、人工環境（例えば、試験管又は反応容器内、細胞培養物中、ペトリ皿内など）中で起こる事象を指す。
【0180】
インビボ：本明細書では、用語「インビボ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物若しくはその細胞若しくは組織）内で起こる事象を指す。
ラクタムブリッジ：本明細書では、用語「ラクタムブリッジ」は、分子中の化学基の間にブリッジを形成するアミド結合を指す。いくつかの場合において、ラクタムブリッジは、ポリペプチド中のアミノ酸の間に形成される。
ラクタムブリッジ：本明細書では、用語「ラクタムブリッジ」は、分子中の化学基の間にブリッジを形成するアミド結合を指す。いくつかの場合において、ラクタムブリッジは、ポリペプチド中のアミノ酸の間に形成される。
【0181】
リンカー：本明細書での用語「リンカー」は、２つ以上の実体を結合するのに使用される原子団（例えば１０～１，０００原子）、分子、又は他の化合物を指す。リンカーは、そのような実体を、共有結合性又は非共有結合性の（例えば、イオン性又は疎水性）相互作用により結合し得る。リンカーは、２つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位の鎖を含み得る。いくつかの場合において、リンカーは切断可能であり得る。
【0182】
分時換気量：本明細書では、用語「分時換気量」は、１分あたりの吸いこまれた又は対象の肺から吐き出された空気の体積を指す。
非タンパク質構成：本明細書では、用語「非タンパク質構成」は、非天然アミノ酸など、非天然の成分を有するものなど、あらゆる非天然のタンパク質を指す。
非タンパク質構成：本明細書では、用語「非タンパク質構成」は、非天然アミノ酸など、非天然の成分を有するものなど、あらゆる非天然のタンパク質を指す。
【0183】
患者：本明細書では、「患者」は、治療を探し求めるか若しくは治療を必要とし得て、治療を要求し、治療を受けており、治療を受けるだろう対象、又は特定の疾患若しくは病態のために訓練された専門家のケアを受けている対象を指す。
【0184】
医薬組成物：本明細書では、用語「医薬組成物」は、有効成分を治療上有効であるようにする形態及び量の少なくとも１種の有効成分（例えばＣ５阻害剤）を有する組成物を指す。
【0185】
薬学的に許容できる：句「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すように本明細書で使用される。
【0186】
薬学的に許容できる賦形剤：本明細書での句「薬学的に許容できる賦形剤」は、医薬組成物中に存在し、患者において実質的に非毒性且つ非炎症性である性質を有する、活性薬剤（例えば、活性薬剤ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくはその変形体）以外のあらゆる成分を指す。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、活性薬剤を懸濁又は溶解させることが可能なビヒクルである。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、被膜形成剤又はコーティング、着香剤、香料、流動促進剤（流動増大剤（ｆｌｏｗ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ））、滑沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤又は分散化剤、甘味剤、及び水和の水を含み得る。例示的な賦形剤には下記があるがこれらに限定されない：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトール。
【0187】
血漿コンパートメント：本明細書では、用語「血漿コンパートメント」は、血漿により占められる血管内空間を指す。
塩：本明細書では、用語「塩」は、カチオン及び結合アニオンでできた化合物を指す。そのような化合物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）又は酢酸塩、塩化物、炭酸塩、シアン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を含むがこれらに限定されない他の種類の塩を含み得る。
塩：本明細書では、用語「塩」は、カチオン及び結合アニオンでできた化合物を指す。そのような化合物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）又は酢酸塩、塩化物、炭酸塩、シアン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を含むがこれらに限定されない他の種類の塩を含み得る。
【0188】
試料：本明細書では、用語「試料」は、源から採取された、且つ／又は分析若しくは処理用に提供されたアリコート又は部分を指す。いくつかの実施形態において、試料は、組織、細胞、又は構成部分（例えば、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜帯血液（ａｍｎｉｏｔｉｃ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、尿、膣液、及び精液を含むがこれらに限定されない体液）など、生体源由来である。いくつかの実施形態において、試料は、例えば、血漿、血清、脊髄液、リンパ液、皮膚の外部片、呼吸器管、腸管、及び泌尿生殖器管、涙、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、又は器官を含むがこれらに限定されない生物全体又はその組織、細胞、若しくは構成部分のサブセット、又はその一部若しくは部分から調製されたホモジネート、ライゼート、又は抽出物であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、試料は、タンパク質などの細胞成分を含み得るニュートリエントブロス又はゲルなどの媒体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、「一次」試料は源のアリコートである。いくつかの実施形態において、一次試料は１つ以上の処理（例えば分離、精製など）工程に付されて、分析又は他の使用のための試料が調製される。
【0189】
皮下：本明細書では、用語「皮下」は、皮膚の下の空間を指す。皮下投与は、皮膚の下への化合物の送達である。
対象：本明細書では、用語「対象」は、例えば、実験、診断、予防、及び／又は治療目的で、本開示による化合物又は方法が投与又は適用され得るあらゆる生物を指す。典型的な対象は動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ対象、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）を含む。いくつかの用途において、対象はヒトである。
対象：本明細書では、用語「対象」は、例えば、実験、診断、予防、及び／又は治療目的で、本開示による化合物又は方法が投与又は適用され得るあらゆる生物を指す。典型的な対象は動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ対象、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）を含む。いくつかの用途において、対象はヒトである。
【0190】
実質的に：本明細書では、用語「実質的に」は、問題にしている特徴又は性質の全体又は全体に近い程度又は度合を示す定性的状態を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が、完了に至り、且つ／又は完全性まで進行するか、又は絶対的な結果を達成するか若しくは避けることが、皆無ではないとしても稀であることを理解するだろう。したがって、用語「実質的に」は、本明細書において、多くの生物学的及び化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を記録するように使用される。
【0191】
治療上有効な量：本明細書では、用語「治療上有効な量」は、疾患、障害、及び／又は病態を患っているか又はかかりやすい対象に投与される場合に、疾患、障害、及び／又は病態を治療し、その症状を改善し、診断し、予防し、且つ／又はその発症を遅延させるのに充分である、送達される薬剤（例えばＣ５阻害剤）の量を指す。
【0192】
１回換気量：本明細書では、用語「１回換気量」は、（特別の努力がない状態で）呼吸の間に追い出される空気の通常の肺の容量を指す。
Ｔｍａｘ：本明細書では、用語「Ｔｍａｘ」は、対象又は流体中の化合物の最大濃度が維持される期間を指す。
Ｔｍａｘ：本明細書では、用語「Ｔｍａｘ」は、対象又は流体中の化合物の最大濃度が維持される期間を指す。
【0193】
治療すること：本明細書では、用語「治療すること」は、特定の疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を、部分的又は完全に緩和し、寛解させ、改善し、軽減し、その発症を遅延させ、その進行を阻害し、その重症度を減少させ、且つ／又はその発生率を減少させることを指す。治療は、疾患、障害、及び／若しくは病態の徴候を示していない対象に、且つ／又は疾患、障害、及び／若しくは病態の早期の徴候しか示していない対象に、疾患、障害、及び／又は病態と関連する病状を起こすリスクを減少させる目的で投与され得る。
【0194】
治療投与量：本明細書では、「治療投与量」は、治療適応症に対処又は緩和する過程で投与される治療剤の１つ以上の投与量を指す。治療投与量は、体液又は生体系中の治療剤の所望の濃度又は活性のレベルを維持するために調整され得る。
【0195】
分布容積：本明細書では、用語「分布容積」又は「Ｖｄｉｓｔ」は、血液又は血漿中と同じ濃度で体内に全量の化合物を含むのに要する流体の体積を指す。分布容積は、化合物が血管外組織に存在する程度を反映し得る。大きい分布容積は、化合物が血漿タンパク質成分と比べて組織成分と結合する傾向を反映する。臨床状況で、Ｖｄｉｓｔを使用して、化合物の負荷投与量を決定し、その化合物の定常状態濃度を達成できる。
【0196】
Ｖ．等価物及び範囲
本発明の種々の実施形態が詳細に示され、説明されてきたが、形態又は詳細の種々の変更が、添付される請求項により定義される本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが当業者により理解されるだろう。
本発明の種々の実施形態が詳細に示され、説明されてきたが、形態又は詳細の種々の変更が、添付される請求項により定義される本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが当業者により理解されるだろう。
【0197】
当業者は、定型的な実験を利用するのみで、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、又は確認できるだろう。本発明の範囲は、上記説明に限定されないものではなく、添付される請求項に述べられる通りである。
【0198】
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」などの冠詞は、そうでないと示されない限り又は文脈から明らかでない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間に「又は」を含む請求項又は説明は、そうでないと示されない限り又は文脈から明らかでない限り、１つ、２つ以上、又は全ての群メンバーが、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の点で関係する場合、満たされているとみなされる。本発明は、群のまさに１メンバーが、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の点で関係する実施形態を含む。本発明は、２つ以上又は全ての群のメンバーが、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の点で関係する実施形態を含む。
【0199】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が開放型であるものとし、追加の要素又は工程の包含を許すが要求しないことが留意される。用語「含んでいる」が本明細書で使用される場合、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「又は含んでいる（ｏｒ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」も包含され、開示される。
【0200】
範囲が与えられる場合、端点は含まれる。さらに、特記されない限り又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値が、本発明の異なる実施形態における述べられた範囲内のあらゆる具体的値又は副範囲を、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１までとり得ることが理解されるべきである。
【0201】
さらに、従来技術内にある、本発明の任意の特定の実施形態が、請求項のいずれか１つ以上から明確に排除され得ることが理解されるべきである。そのような実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、それらは、排除が本明細書中に明確に述べられてないとしても排除され得る。任意の特定の実施形態の本発明の組成物（例えば、任意の核酸又はそれによりコードされるタンパク質；任意の製造方法；任意の使用方法など）は、従来技術の存在に関連するかどうかを問わず、何らかの理由でいずれか１つ以上の請求項から排除され得る。
【0202】
全ての引用された源、例えば、参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリー、及びそこに引用された技術は、引用文中に明白に述べられていないとしても、参照により本願に組み込まれる。引用された源の発言と本願が矛盾する場合、本願中の発言が優先するものとする。
【0203】
項及び表の見出しは限定的でないものとする。
【実施例】
【0204】
実施例１．ジルコプラン水溶液の調製
ポリペプチドは、標準的な固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ方法を使用して合成した。リバティ（Ｌｉｂｅｒｔｙ）自動マイクロ波ペプチド合成装置（シーイーエム（ＣＥＭ）、マシューズ、ノースカロライナ州）で、リンクアミド樹脂と共に標準的なプロトコルを使用して合成を実施したが、マイクロ波の能力のない他の自動合成装置も使用できる。全てのアミノ酸は商業的供給源から得た。使用したカップリング試薬は、２－（６－クロロ－１－Ｈ－ベンゾトリアゾール－１イル）－１，１，３，３，－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）であり、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であった。ポリペプチドは、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水により３時間樹脂から切断し、エーテルによる沈殿により単離した。粗製のポリペプチドは、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡの３０分にわたる２０％～５０％の勾配により精製した。純粋なポリペプチドを含むフラクションを回収し、凍結乾燥させ、全ポリペプチドをＬＣ－ＭＳにより分析した。
ポリペプチドは、標準的な固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ方法を使用して合成した。リバティ（Ｌｉｂｅｒｔｙ）自動マイクロ波ペプチド合成装置（シーイーエム（ＣＥＭ）、マシューズ、ノースカロライナ州）で、リンクアミド樹脂と共に標準的なプロトコルを使用して合成を実施したが、マイクロ波の能力のない他の自動合成装置も使用できる。全てのアミノ酸は商業的供給源から得た。使用したカップリング試薬は、２－（６－クロロ－１－Ｈ－ベンゾトリアゾール－１イル）－１，１，３，３，－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）であり、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であった。ポリペプチドは、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水により３時間樹脂から切断し、エーテルによる沈殿により単離した。粗製のポリペプチドは、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡの３０分にわたる２０％～５０％の勾配により精製した。純粋なポリペプチドを含むフラクションを回収し、凍結乾燥させ、全ポリペプチドをＬＣ－ＭＳにより分析した。
【0205】
ジルコプラン（配列番号１；ＣＡＳ番号：１８４１１３６－７３－９）は、１５個のアミノ酸（そのうち４つは非天然アミノ酸である）、アセチル化Ｎ－末端、及びＣ末端カルボン酸を含む環状ペプチドとして調製した。コアペプチドのＣ末端リジンは修飾された側鎖を有し、Ｎ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジン残基を形成する。この修飾された側鎖は、パルミトイル基により誘導体化されたＬ－γグルタミン酸残基に結合したポリエチレングリコールスペーサ（ＰＥＧ２４）を含む。ジルコプランの環化は、Ｌ－Ｌｙｓ１及びＬ－Ａｓｐ６の側鎖の間のラクタムブリッジによるものである。ジルコプラン中のアミノ酸は全てＬ－アミノ酸である。ジルコプランは、３５６２．２３ｇ／ｍｏｌの分子量及びＣ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５の化学式を有する。
【0206】
エクリズマブと同様に、ジルコプランは、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへのタンパク質分解切断を遮断する。エクリズマブとは違い、ジルコプランはＣ５ｂにも結合でき、Ｃ６結合を遮断でき、それがその後のＭＡＣの集合を妨げる。
【0207】
ジルコプランは、４０ｍｇ／ｍＬのジルコプランを、ｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸ナトリウム及び７６ｍＭ塩化ナトリウムの滅菌された保存剤不含製剤中に含む注射用の水溶液として調製した。得られた組成物を使用して、現行の適正製造基準（ｃＧＭＰ）に従って医薬品を調製したが、医薬品は、ＢＤウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）（ベクトン・ディッキンソン（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）自己投与装置内に配置された２９ゲージの１２．７ｍｍ（１／２インチ）ステーキドニードル（ｓｔａｋｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）と共にプレフィルド１ｍｌガラスシリンジを含んでいた。
【0208】
実施例２．ジルコプラン投与及び保存
皮下（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）注射によりジルコプランを投与し、投与される投与量（投与量体積）をｍｇ／ｋｇの方式で対象体重に基づいて調整する。これは、１組の固定された投与量と、１組の体重が並んだ組合せ表（ｂｒａｃｋｅｔ）を使用して達成する。全体として、ヒト投薬は、４３～１０９ｋｇの幅広い体重範囲を支持する。より多い体重（１０９ｋｇ超）を呈する対象には、個々の場合に応じて、メディカルモニターと相談して対応する。
皮下（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）注射によりジルコプランを投与し、投与される投与量（投与量体積）をｍｇ／ｋｇの方式で対象体重に基づいて調整する。これは、１組の固定された投与量と、１組の体重が並んだ組合せ表（ｂｒａｃｋｅｔ）を使用して達成する。全体として、ヒト投薬は、４３～１０９ｋｇの幅広い体重範囲を支持する。より多い体重（１０９ｋｇ超）を呈する対象には、個々の場合に応じて、メディカルモニターと相談して対応する。
【0209】
ジルコプランを２℃～８℃［３６°Ｆ～４６°Ｆ］で保存する。いったん対象に分配されると、ジルコプランを制御された室温（２０℃～２５℃［６８°Ｆ～７７°Ｆ］）で最長３０日間保存し、高温又は光への曝露などの過度の温度変動の源から保護する。室温から外れたジルコプランの保存は避けることが好ましい。ジルコプランは、これらの条件下で最長３０日間保存できる。
【0210】
実施例３．ジルコプラン重症筋無力症治療評価
多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施して、ｇＭＧを有する対象の治療におけるジルコプラン安全性、忍容性、及び予備的有効性を評価した。試験デザインの模式図を図２に表す。試験の間、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、又はマッチングプラセボのＳＣ投与を連日受け取るように対象を１：１：１の比でランダム化した。ランダム化は、スクリーニング定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコア（１７以下対１８以上）に基づいて層化した。
多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施して、ｇＭＧを有する対象の治療におけるジルコプラン安全性、忍容性、及び予備的有効性を評価した。試験デザインの模式図を図２に表す。試験の間、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、又はマッチングプラセボのＳＣ投与を連日受け取るように対象を１：１：１の比でランダム化した。ランダム化は、スクリーニング定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコア（１７以下対１８以上）に基づいて層化した。
【0211】
試験の主要部分は、最長４週間のスクリーニング期間及び１２週間の治療期間を含んでいた。治療期間の間、対象は、第１日来院の後、最初の２回の来院（第８日及び第１５日）のためにクリニックに毎週戻り、それに続いて第４週（第２９日）、第８週（第５７日）、及び第１２週（第８４日）に来院し、安全性、忍容性、及び予備的有効性を評価した。追加の評価は、生活の質（ＱＯＬ）調査票、バイオマーカ試料、薬物動態、薬力学、及び任意選択のゲノム薬理学を含んでいた。安全性評価は、身体診察、バイタルサイン、心電図、臨床検査、ＡＥ、及び免疫原性を含んでいた。
【0212】
ジルコプラン及びマッチングプラセボは、自己投与装置内に配置された２９ゲージ、１２．７ミリメートル（１／２インチ）ステーキドニードルを有する１ｍＬガラスシリンジに事前充填された滅菌された保存剤不含水溶液として供給した。正確なｍｇ／ｋｇ投与量範囲を達成するように、充填体積を対象体重範囲に基づいて調整した。対象に、ＳＣ投与量を連日自己投与するように指示した。
【0213】
ジルコプランの投与量は目標投与量及び体重により決定して、体重ごとの固定投与量組合せ表を使用して達成した。これらの組合せ表は、治療量未満の投薬を避けるために各対象が目標最低投与量以上を受け取るように、体重区分により分類した。０．１ｍｇ／ｋｇ投与量では、対象は、最低で０．１ｍｇ／ｋｇ（範囲：０．１０～０．１４ｍｇ／ｋｇ）の固定投与量を受け取った。０．３ｍｇ／ｋｇ投与量では、対象は、最低で０．３ｍｇ／ｋｇ（範囲：０．３０～０．４２ｍｇ／ｋｇ）の投与量を受け取った。表２は、ジルコプラン０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ投与量の投与量提示（ｄｏｓｅ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ）をまとめるものである。より高い体重（１５０ｋｇ超）を呈した対象には、個々の場合に応じて対応した。マッチングプラセボを、２種の提示、０．１ｍｇ／ｋｇ投与量では０．２２０ｍＬ及び０．３ｍｇ／ｋｇ投与量では０．５７４ｍＬで与えた。
【0214】
【表2】
【0215】
スクリーニング
スクリーニングを実施して、対象試験適格性を決定した。スクリーニングはＱＭＧスコア算定を含んでいた。ジルコプラン治療に最適な患者集団は、スクリーニング及びベースラインで（少なくとも１０時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法、例えばピリドスチグミンをやめる）算定して１２以上のＱＭＧスコアを、４以上の試験項目で２以上のスコアと共に有することが期待された。スクリーニングの間に評価した他の適格性基準には、１８～８５の年齢；スクリーニング時点のｇＭＧ診断［米国重症筋無力症財団（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）（ＭＧＦＡ）基準による；クラスＩＩ～ＩＶａ］；ＡＣｈＲ自己抗体の陽性血清；ベースラインに先立つ少なくとも３０日間コルチコステロイド投与量の変化がないこと、又は１２週間の治療期間の間にコルチコステロイド投与量の変化が起こると見込まれないこと；及びベースラインに先立つ少なくとも３０日間、投与量を含む免疫抑制療法に変化がないこと、又は１２週間の治療期間の間に、投与量を含む免疫抑制療法の変化が起こると見込まれないことがあった。妊娠の可能性がある女性の対象は、スクリーニング時に陰性血清妊娠試験及び治験薬の最初の投与に先立つ２４時間以内に陰性の尿妊娠試験を有する必要があり、妊娠の可能性がある性的に活動的な女性対象（すなわち、閉経後ではなく、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管結紮術を受けていない女性）及び全男性対象（精管切除術により断種手術されていない）は、試験の間効果的な避妊を用いることに合意した。
スクリーニングを実施して、対象試験適格性を決定した。スクリーニングはＱＭＧスコア算定を含んでいた。ジルコプラン治療に最適な患者集団は、スクリーニング及びベースラインで（少なくとも１０時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法、例えばピリドスチグミンをやめる）算定して１２以上のＱＭＧスコアを、４以上の試験項目で２以上のスコアと共に有することが期待された。スクリーニングの間に評価した他の適格性基準には、１８～８５の年齢；スクリーニング時点のｇＭＧ診断［米国重症筋無力症財団（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）（ＭＧＦＡ）基準による；クラスＩＩ～ＩＶａ］；ＡＣｈＲ自己抗体の陽性血清；ベースラインに先立つ少なくとも３０日間コルチコステロイド投与量の変化がないこと、又は１２週間の治療期間の間にコルチコステロイド投与量の変化が起こると見込まれないこと；及びベースラインに先立つ少なくとも３０日間、投与量を含む免疫抑制療法に変化がないこと、又は１２週間の治療期間の間に、投与量を含む免疫抑制療法の変化が起こると見込まれないことがあった。妊娠の可能性がある女性の対象は、スクリーニング時に陰性血清妊娠試験及び治験薬の最初の投与に先立つ２４時間以内に陰性の尿妊娠試験を有する必要があり、妊娠の可能性がある性的に活動的な女性対象（すなわち、閉経後ではなく、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管結紮術を受けていない女性）及び全男性対象（精管切除術により断種手術されていない）は、試験の間効果的な避妊を用いることに合意した。
【0216】
スクリーニングの間、ＭＧＦＡ基準に従ったｇＭＧ診断（クラスＩＩ～ＩＶａ）と共に疾患既往歴の収集；ＡＣｈＲ自己抗体の血清；ＱＭＧスコア算定；身長体重測定；バイタルサインの評価［心拍数（ＨＲ）、体温、及び座位での血圧］；１２誘導心電図；以前のナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ワクチン接種の評価；臨床検査用の血液試料の収集［血液学的、化学的、凝固、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）試験、及び薬理ゲノミクス分析］；尿検査用の尿試料の収集；及び妊娠可能な女性用の血清妊娠試験を含む、病歴及び人口統計の調査を含む評価を実施した。
【0217】
以下の基準のいずれかを満たす対象を試験から除外した：（１）ベースラインに先立つ６か月以内の胸腺摘出、又は１２週間の治療期間の間に計画されている胸腺摘出；（２）局所基準（ｌｏｃａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）により決定された異常な甲状腺機能；（３）筋特異的キナーゼ（ＭｕＳＫ）又はリポタンパク質受容体関連ペプチド４（ＬＲＰ４）の既知の陽性血清；（４）臨床評価に基づく重症筋無力症の最小症状状態（Ｍｉｎｉｍａｌ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｕｓ）（ＭＭＳ）；（５）スクリーニング時の腎疾患における食事の改善（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＤＲＤ）式に基づく、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過量計算値：
【0218】
【数1】
【0219】
；（６）基準値上限の２倍（×ＵＬＮ）を超える総ビリルビン又はトランスアミナーゼ［アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）］により定義される肝機能試験（ＬＦＴ）の上昇；（７）髄膜炎菌性疾患の既往歴；（８）ベースラインに先立つ２週間以内の現在若しくは最近の全身性感染症又はベースラインに先立つ４週間以内のＩＶ抗生物質を要する感染症；（９）妊娠中、妊娠する予定、又は授乳中の女性対象；（１０）スクリーニングに先立つ２週間以内の全身麻酔を要する最近の手術又はスクリーニング若しくは１２週間の治療期間の間に予定されている手術；（１１）ベースラインに先立つ３０日又は実験薬の５半減期以内（どちらか長い方）の実験薬又は別の補体阻害剤による治療；（１２）ベースラインに先立つ６か月以内のリツキシマブによる治療；（１３）ＩＶ免疫グロブリンＧ（ＩＶＩＧ）若しくは血漿交換（ＰＬＥＸ）による進行中の治療又はベースラインに先立つ４週間以内の治療；（１４）先の１２か月以内の手術、化学療法、又は放射線を要する活動性の新生物（良性胸腺腫以外）（悪性腫瘍の既往歴を有する対象であって、治癒的切除を受けたか、又はスクリーニングに先立つ少なくとも１２か月間他の面で治療を要さず検出可能な再発がない対象は許容される）；（１５）臨床判断に基づく固定性の筋力低下（「燃え尽き」ＭＧ）；（１６）対象が試験に参加することを不適にする著しい内科的又は精神的障害の既往歴；及び（１７）実験的治療介入を含む別の同時の臨床試験への参加（観察研究及び／登録研究への参加は許可される）。
【0220】
治療期間
ランダム化された対象は、第１日来院で、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、又はマッチングプラセボを皮下投与で受け取った。クリニック内教育（ｉｎ－ｃｌｉｎｉｃ ｅｄｕｃａｔｉｏｎ）及び訓練後、全ての対象は、ＳＣ投与量の盲検化された治験薬を、ランダム化治療割当てに従い、その後の１２週間連日自己注射した。注射装置を、試験の間の使用のために提供した。対象は、試験全体にわたり、ピリドスチグミン、コルチコステロイド、又は免疫抑制薬を含む、安定な投与量のｇＭＧの標準治療（ＳＯＣ）療法を受け続けるように期待された。治験来院日の投薬は、ＱＭＧスコアリング及び採血［薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）分析のため］が完了するまで保留した。救援療法が同時に投与される日には、治験薬投薬は、救援療法の投与及びＰＫ／ＰＤサンプリングの後まで保留した。救援療法は、対象臨床状態の悪化によるｇＭＧ療法の漸増を含んだ。救援療法の間、対象は免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）又は血漿交換治療を受けた。
ランダム化された対象は、第１日来院で、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、又はマッチングプラセボを皮下投与で受け取った。クリニック内教育（ｉｎ－ｃｌｉｎｉｃ ｅｄｕｃａｔｉｏｎ）及び訓練後、全ての対象は、ＳＣ投与量の盲検化された治験薬を、ランダム化治療割当てに従い、その後の１２週間連日自己注射した。注射装置を、試験の間の使用のために提供した。対象は、試験全体にわたり、ピリドスチグミン、コルチコステロイド、又は免疫抑制薬を含む、安定な投与量のｇＭＧの標準治療（ＳＯＣ）療法を受け続けるように期待された。治験来院日の投薬は、ＱＭＧスコアリング及び採血［薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）分析のため］が完了するまで保留した。救援療法が同時に投与される日には、治験薬投薬は、救援療法の投与及びＰＫ／ＰＤサンプリングの後まで保留した。救援療法は、対象臨床状態の悪化によるｇＭＧ療法の漸増を含んだ。救援療法の間、対象は免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）又は血漿交換治療を受けた。
【0221】
試験の主要部分の間、全対象の試験参加の全継続期間は、最長４週間のスクリーニング期間及び１２週間の治療期間を含む、最長およそ１６週間であった。試験の延長部分が、継続したジルコプラン投与のために利用可能になった。
【0222】
対象は、ランダム化にしたがって、試験の主要部分の治療期間の間の第１日から第８４日まで、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、又はマッチングプラセボによる治療を受けた。第８４日来院を完了した対象（プラセボアームにランダム化された者を含む）には、試験の延長部分においてジルコプランによる治療を継続する選択肢があった。
【0223】
試験終了及び最終試験手順は、体重測定；併用薬の見直し及び文書化；症状に基づく身体診察；バイタルサインの評価（例えば、心拍数、体温、及び座位での血圧）；１２誘導心電図；臨床検査用の血液試料の収集（血液学的、化学的、凝固、ＡＤＡ試験、薬物動態的分析、薬力学分析、及びバイオマーカ分析）；尿検査用の尿の収集；妊娠可能な女性では尿妊娠検査；ＱＭＧスコア算定；並びにＭＧ－ＡＤＬ、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ、及びＭＧコンポジット（ＭＧＣ）の算定を含んでいた。
【0224】
試料分析
試験の主要部分の間、ＰＫ及びＰＤ分析用の血液試料を、表３に表される時点で全対象から収集した。ＰＫ及びＰＤ分析用の延長部分血液試料収集を、救援療法シナリオ下で同一であるように設計した。さらに、延長部分の第３６週で採られた血液を、主要部分採血に関して記載された「第１日」スケジュールに従うように計画した。
試験の主要部分の間、ＰＫ及びＰＤ分析用の血液試料を、表３に表される時点で全対象から収集した。ＰＫ及びＰＤ分析用の延長部分血液試料収集を、救援療法シナリオ下で同一であるように設計した。さらに、延長部分の第３６週で採られた血液を、主要部分採血に関して記載された「第１日」スケジュールに従うように計画した。
【0225】
【表3】
【0226】
他の全治験来院日では、治験薬の投与前に、単一のＰＫ及びＰＤ試料を収集した。ジルコプラン及びその代謝物の血漿濃度を全血液試料中で測定した。
安全性分析用の血液試料は、第１日の以下の時点で収集した：（ｉ）投薬前（治験薬の最初の投与量投与の前１時間以内）及び（ｉｉ）投薬後６時間（±９０分）。他の全治験来院で、安全性分析用の試料は、治験薬の投与前に収集した。試験用の追加の血液試料は、試験の延長部分への参加を意図する対象から第８４日の投薬後６時間（±９０分）で採取した。評価された血液試料分析物には、表４に列記されるものがあった。
安全性分析用の血液試料は、第１日の以下の時点で収集した：（ｉ）投薬前（治験薬の最初の投与量投与の前１時間以内）及び（ｉｉ）投薬後６時間（±９０分）。他の全治験来院で、安全性分析用の試料は、治験薬の投与前に収集した。試験用の追加の血液試料は、試験の延長部分への参加を意図する対象から第８４日の投薬後６時間（±９０分）で採取した。評価された血液試料分析物には、表４に列記されるものがあった。
【0227】
【表4】
【0228】
ＭＧ病態生理学バイオマーカ分析［例えば、補体結合、補体機能、補体経路タンパク質、自己抗体特性化（力価及び免疫グロブリンクラス）、及び炎症マーカ］が、ｇＭＧを有する対象におけるジルコプランの臨床有効性及び安全性へのさらなる洞察を提供するのに利用可能であった。補体タンパク質レベル及び補体活性の評価を利用して、ジルコプランへの応答を評価し、薬物応答の変動に関連する対象特性を理解できる。炎症マーカ試験を利用して、補体機能との相関及びジルコプランに対する臨床反応を評価できる。分析物のリストは、文献、進行中の臨床試験、及び進行中の探索的作業の見直しにより作成して、試験の完了後に仕上げることができる。
【0229】
主要有効性評価項目は、ベースラインから第１２週（第８４日）へのＱＭＧスコアの変化であった。ＱＭＧスコアは、特にＭＧ用に開発され、以前に臨床試験に使用された、標準化された検証済みの定量的な強度スコアリングシステムである。より高いスコアはより重度の障害を表す。最近のデータは、２～３ポイントのＱＭＧスコアの改善が、疾患重症度に応じて臨床的に意味があると考えられ得ることを示唆する［バローン，ＲＪ（Ｂａｒｏｈｎ，ＲＪ）ら著、１９９８年、ニューヨーク科学アカデミーの年報（Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ）、第８４１巻：ｐ．７６９－７２；カッツバーグ，ＨＤ（Ｋａｔｚｂｅｒｇ，ＨＤ）ら著、２０１４年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）、第４９巻（５号）：ｐ．６６１－５］。ＱＭＧ算定を、各治験来院及びスクリーニング時に実施して、対象適格性を評価した。ＱＭＧ算定は、試験を通して各来院でほぼ同じ時間帯で（好ましくは午前中に）実施した。対象がコリンエステラーゼ阻害剤（例えばピリドスチグミン）を受け取っている場合、投薬をＱＭＧ試験に先立つ少なくとも１０時間、保留した。０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ投薬群をプラセボ投薬群と比較し、３つの全治療群に基づいて直線的傾向を評価した。
【0230】
副次的有効性評価項目は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ、及びＭＧコンポジットのベースラインからの第１２週変化を含んでいた。実薬投与のそれぞれを、プラセボ群と比較した。第１２週でＱＭＧスコアの３ポイント以上の減少を有する対象及び１２週間の治療期間にわたり救援療法を必要とする対象で、実薬治療群のそれぞれの評価項目を満たす対象の割合をプラセボ群と比較した。
【0231】
有効性評価項目分析の具体的順序を、対象疲労を減少させ、結果の信頼性を増大させるように整えた。ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ分析を最初に実施し、それに続いてＭＧ－ＡＤＬ分析、ＱＭＧスコア算定、及びＭＧコンポジットとした。試験を通して、同じ評価者を利用して、評価変動性を減少させた。
【0232】
結果
幅広い人口統計学的にバランスのとれた集団の参加者からの試験結果が得られた。試験参加者の試験前のベースライン特性を表５に表す。表中で、「ＳＤ」は「標準偏差」を指し、「ＳＯＣ」は「標準治療」を指す。
幅広い人口統計学的にバランスのとれた集団の参加者からの試験結果が得られた。試験参加者の試験前のベースライン特性を表５に表す。表中で、「ＳＤ」は「標準偏差」を指し、「ＳＯＣ」は「標準治療」を指す。
【0233】
【表5】
【0234】
集団は、難治性並びに非難治性疾病状態を示すベースライン疾患特性を有する対象を含んでいた。ＭＧＦＡ分類及び有効性転帰尺度を含むベースライン疾患特性も、試験参加者の間でバランスがとれていた。試験において、１５人の対象がプラセボを受け取り、１５人の対象が低投与量ジルコプラン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を受け取り、１４人の対象が高投与量ジルコプラン（３ｍｇ／ｋｇ）を受け取った。有意性試験を、０．１の片側アルファで事前に決めた。
【0235】
ベースライン人口統計的特性は、平均年齢（４８．４～５４．６歳）、人種表現（７８．６％～８６．７％白人）、平均体重（８５．２７～１１０．９ｋｇ）及び平均ＢＭＩ（３０．８５６～３６．０００）に関して群の間で類似であった。０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、及びプラセボ群において、それぞれ７１．４％、４６．７％、及び２６．７％男性で、性別に関して群の間に不均衡があった。しかし、性別は、ｇＭＧにおける治療応答で著しい役割を果たさないことが知られている。
【0236】
疾患の継続期間、以前のＭＧクリーゼ、以前の胸腺摘出、及びピリドスチグミン、コルチコステロイド療法、免疫抑制剤による以前の治療、又はＩＶＩＧ若しくはＰＬＥＸによる救援療法を含む病歴は、治療群の間でバランスがとれていた。各群の９０％を超える対象がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を受け取っていた；８５％超がコルチコステロイドを受け取っていた；６４．３～８０％が免疫抑制療法を受けていた；５３．３～７１．４％がＩＶＩＧを受けていた；及び４６．７～６０．０％が血漿交換を受けていた。
【0237】
ＭＧＦＡ分類により測定されたＭＧ疾患重症度は治療群の間で類似であり、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン及びプラセボ群における全対象がＭＧＦＡクラスＩＩ（軽度の疾患重症度）及びＩＩＩ（中程度の疾患重症度）であったが、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン群はＭＧＦＡクラスＩＶ（重症疾患）にも４人の対象を含んでいた。
【0238】
ＭＧ特異的ベースライン特性は、主要（ＱＭＧ）及び第一副次的（ＭＧ－ＡＤＬ）評価項目スコアにわたりバランスのとれており、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、及びプラセボ群で、それぞれ平均ベースラインＱＭＧスコアが１９．１、１８．７、及び１８．７；並びに平均ＭＧ－ＡＤＬスコアが７．６、６．９、及び８．８であった。ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒは、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン群において０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン群よりもおよそ３ポイント高く、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、及びプラセボ群において、それぞれ平均ＭＧ－ＱＯＬ１５ｒスコアが１６．５、１９．１、及び１５．９であった。ＭＧＣは、プラセボ群において他の２群よりも４ポイント超高く、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン、及びプラセボ群において、それぞれ平均ＭＧＣスコアが１４．６、１４．５、及び１８．７であった。
【0239】
臨床有効性転帰を表６に与える。表中で、Ｐ値は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルに基づく片側であり、ベースライン値を共変量とし、救援療法を受けた対象では最終観測値繰り越し（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を使用した。「ＬＳ」は「最小二乗」を指し、「ＣＦＢ」はベースラインからの変化を指し、「ｓｅ」は「標準誤差」を指す。
【0240】
【表6】
【0241】
０．３ｍｇ／ｋｇ治療群は、第１２週時点でベースラインに対して臨床的に意味があり統計的に有意なＱＭＧスコアの改善（３ポイント以上）を示し（図３）、プラセボに対する平均の差異は－２．８であった。ベースラインに対して臨床的に意味があり統計的に有意なＭＧ－ＡＤＬスコアの改善（２ポイント以上）もこの治療群で第１２週に見られ（図４）、プラセボに対する平均の差異は－２．３であった。臨床的に意味があり統計的に有意な改善は低投与量治療群でも見られ、より高い投与量対象で観察されたものよりもわずかだけ低いベースラインからの変化を表した。より低い投与量治療（０．１ｍｇ／ｋｇ）では、臨床的に意味があり統計的に有意なＱＭＧスコアの改善は、第１２週でプラセボに対する－２．３ポイントの平均の差異で観察された（図５）。第１２週での臨床的に意味があり統計的に有意なＭＧ－ＡＤＬスコアの変化も、この群で観察された（プラセボに対する－２．２平均の差異；図６）。プールされた低及び高投与量ジルコプラン治療群（ｎ＝２９）の平均変化に対するプラセボのベースラインからのＭＧ－ＡＤＬの変化を図７に示すが、プラセボに対するジルコプラン治療の統計的に有意な利点を示す（プラセボに対する－２．２平均の差異；ｐ＝０．０４７、両側）。第１２週でのプラセボに対して高投与量群における治療応答者をプラセボ応答者と比較する際に、ＱＭＧスコア及びＭＧ－ＡＤＬの最高レベルの改善は全てジルコプラン治療群であり、各カットオフレベルで改善する患者が、プラセボと比べてジルコプランでは全般的により多くいた。
【0242】
ジルコプランは救援治療の必要性を減少させ、救援を要したのは、低投与量治療群ではわずか１人の対象（７％）、高投与量治療群では０人の対象であった（プラセボ群で救援療法を要したのは３人の対象（２０％）であったのに比べて）。有意な評価項目差異は、以前の療法共変量（免疫抑制療法、ＩＶＩＧ、又はＰＬＥＸ）に基づいて治療群の間で全く観察されず、全てＰ値が０．２０を超えた。
【0243】
ＱＭＧ及びＭＧ－ＡＤＬ評価項目に関して応答者分析を実施した。ＱＭＧ総スコアでの臨床的に意味がある応答は、ＱＭＧの確立された臨床的に重要な最小変化量（ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＭＣＩＤ）の上端と一致した３ポイント以上の改善と定義した（バローン（Ｂａｒｏｈｎ）ら著、１９９８年；カッツバーグ（Ｋａｔｚｂｅｒｇ）ら著、２０１４年）。ＱＭＧで３ポイント以上のカットオフを使用する第１２週での応答者の比率は、プラセボ（ｎ＝８／１５）群と比べて、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン（ｎ＝１０／１４）及び０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン（ｎ＝１０／１５）を受け取った対象で高かった（図８）。追加の事前に計画した分析は、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン及びプラセボ群でそれぞれ３人及び２人の対象が悪化したのに対して０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン群において悪化した対象がいないことを含め、ＱＭＧの全カットオフでジルコプラン治療された群の利点を示した。これらの差異はいずれも統計的に有意ではないが、例外は、７ポイント以上及び１１ポイント以上の改善カットオフでの０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン群対プラセボであり（表７）、多重検定の補正は実施しなかった。全体として、データは一次分析と一致しており、全般的にプラセボ群よりもジルコプラン治療アームでのより高い臨床反応を示す。
【0244】
【表7】
【0245】
ＭＧ－ＡＤＬ総スコアでの一般的に認められているＭＣＩＤは２ポイント以上の改善である（ウルフ（Ｗｏｌｆｅ）ら著、１９９９年；ムッピディ（Ｍｕｐｐｉｄｉ）ら著、２０１１年）。分析は、少なくとも１１ポイントの差異までのより高いカットオフも含んだ。ＭＧ－ＡＤＬの２ポイント以上のカットオフを使用する第１２週での応答者の比率は、プラセボ（ｎ＝８／１５）群より、０．３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０／１４、７１．４％）及び０．１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０／１５）でジルコプランを受け取った対象で高かった（図９及び表８）。
【0246】
【表8】
【0247】
最小症状発現（ＭＳＥ）評価項目を算定して、ジルコプラン療法により何人の対象からＭＧ症状がなくなるのか、又は事実上なくなるのか（０又は１のＭＧ－ＡＤＬ総スコアの達成に基づく）を決定した。この試験において、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプランの２６．７％（４／１５）及びプラセボ群の１３．３％（２／１５）と比べて、０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン群の３５．７％（５／１４）の対象が０又は１のＭＧ－ＡＤＬを達成した（プラセボ補正された率を図１０に示す）。さらに、高投与量治療群の達成パーセントは、２６週間エクリズマブ治療で観察されたよりも高かった（ビッシング，Ｊ．（Ｖｉｓｓｉｎｇ，Ｊ．）ら著、２０１８年、アメリカン・アソシエーション・オブ・ニューロマスキュラ・アンド・エレクトロダイアグノスティック・メディシンアブストラクト（ＡＡＮＥＭ Ａｂｓｔｒａｃｔ）１９３に提示されたエクリズマブ試験結果に基づく）。この分析は、疾患負荷の主観的な認知の改善がジルコプランにより短い期間内で達成できる程度の大きさを明確に示した。０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン群でより高い比率の患者がＭＳＥを達成する用量反応は、この分析でもやはり明らかであった。
【0248】
薬物動態及び薬力学データの評価にはわずかしかサンプリングを実施しなかった。定常状態ジルコプラン血漿濃度は治療の最初の２週間以内に達成され、さらなる蓄積は全く観察されなかった（図１１）。０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン投与量群における定常状態での（２週間以降）ジルコプランのトラフレベルは７，１６８ｎｇ／ｍＬ～１３，７１０ｎｇ／ｍＬの範囲であったが、それらは、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン投与量群において２，３６４ｎｇ／ｍＬ～７，２９０ｎｇ／ｍＬであった。０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン投与量は、ヒツジ赤血球（ｓＲＢＣ）溶血アッセイ（トラフで９５％以上阻害）により測定される通り、完全な終末補体経路阻害を一貫して達成した。０．１ｍｇ／ｋｇ投与量のジルコプランは、対照的に、完全な溶血阻害を一貫して達成したのではなかった（図１２）。薬物動態的結果と薬力学的結果はｇＭＧを有する患者において密接に相関し（図１３）、およそ９，０００ｎｇ／ｍｌを超えるジルコプラン血漿濃度による終末補体経路の完全な阻害を示している。
【0249】
全体として、高投与量と低投与量の両ジルコプラン治療は有効であり、有害作用は最低限で、より高い投与量がよりしっかりした臨床的改善をもたらした。
実施例４．延長部分
上記実施例に記載の試験の主要部分における治療期間の終わりに、全対象に、延長部分選択基準を満たすことを条件に、試験の延長部分でジルコプランを受け取る選択肢を与えた。試験の主要部分の間ジルコプラン治療アームに割り付けられた対象は、同じ投与量の治験薬を延長部分の間受け取り続けた。試験の主要部分の間プラセボアームに割り付けられた対象を、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン又は０．３ｍｇ／ｋｇジルコプランのＳＣ投与を連日受け取るように１：１の比でランダム化した。延長部分の最初の１２週間の間の評価及び来院は、全対象で試験の主要部分と同一であり、プラセボから実薬治療に移る対象の適切なモニタリングを確実にし、治療割付けの盲検化を維持した。
実施例４．延長部分
上記実施例に記載の試験の主要部分における治療期間の終わりに、全対象に、延長部分選択基準を満たすことを条件に、試験の延長部分でジルコプランを受け取る選択肢を与えた。試験の主要部分の間ジルコプラン治療アームに割り付けられた対象は、同じ投与量の治験薬を延長部分の間受け取り続けた。試験の主要部分の間プラセボアームに割り付けられた対象を、０．１ｍｇ／ｋｇジルコプラン又は０．３ｍｇ／ｋｇジルコプランのＳＣ投与を連日受け取るように１：１の比でランダム化した。延長部分の最初の１２週間の間の評価及び来院は、全対象で試験の主要部分と同一であり、プラセボから実薬治療に移る対象の適切なモニタリングを確実にし、治療割付けの盲検化を維持した。
【0250】
延長部分への受け入れの選択基準には下記があった：（１）ＡＣｈＲ自己抗体の陽性血清；（２）妊娠の可能性がある女性対象ではスクリーニング時に陰性の血清妊娠試験及び治験薬の最初の投与に先立つ２４時間以内に陰性の尿妊娠試験；（３）妊娠の可能性がある性的に活動的な女性対象（すなわち、閉経後ではなく、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管結紮術を受けていない女性）及び全男性対象（精管切除術により断種手術されていない）では、試験の間効果的な避妊を用いる同意；（４）試験の主要部分の除外基準により認可されていないあらゆる医薬品の使用又はあらゆる他の併用薬の変更された投薬、ただし医学的に適応の場合は除く；（５）及び試験の主要部分への登録以降新たな病状がないこと。
【0251】
試験の延長部分の間、胸腺摘出、リンパ節切除、又は他の外科的切除を受けた対象から得た生検材料切片を、探索的な免疫組織化学的及びバイオマーカ分析のために送った。
４１人の患者が試験の１２週間延長部分を完了した（２４週間の全治療期間）。持続した応答が以下のそれぞれで観察された：（１）ＱＭＧ、ベースラインより８．７ポイント減少、ｐ＜０．０００１（図１４）；（２）ＭＧ－ＡＤＬ、ベースラインより４．５ポイント減少、ｐ＜０．０００１（図１５）；（３）ＭＧコンポジット、ベースラインより１０．２ポイント減少、ｐ＜０．０００１（図１６）；及びＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ、ベースラインより７．５ポイント減少、ｐ＝０．０００６（図１７）。
４１人の患者が試験の１２週間延長部分を完了した（２４週間の全治療期間）。持続した応答が以下のそれぞれで観察された：（１）ＱＭＧ、ベースラインより８．７ポイント減少、ｐ＜０．０００１（図１４）；（２）ＭＧ－ＡＤＬ、ベースラインより４．５ポイント減少、ｐ＜０．０００１（図１５）；（３）ＭＧコンポジット、ベースラインより１０．２ポイント減少、ｐ＜０．０００１（図１６）；及びＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ、ベースラインより７．５ポイント減少、ｐ＝０．０００６（図１７）。
【0252】
１２週間後に実薬に移ったプラセボ対象も、迅速で臨床的に意味があり統計的に有意な各評価項目の改善を経験した：（１）ＱＭＧ、治療前レベル（１２週間プラセボ治療と関連するレベル）より３．１ポイント減少、ｐ＝０．０１（図１４）；（２）ＭＧ－ＡＤＬ、治療前レベルより３．６ポイント減少、ｐ＝０．０００４（図１５）；（３）ＭＧコンポジット、治療前レベルより５．５ポイント減少、ｐ＝０．００４（図１６）；及びＭＧ－ＱＯＬ１５ｒ、治療前レベルより４．０ポイント減少、ｐ＝０．０４（図１７）。
【0253】
実施例５．薬理ゲノミクス分析
薬理ゲノミクス分析を、スクリーニング時に得られた血液試料で実施する。ゲノム試験［例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）配列、ＤＮＡコピー数分析、及びリボ核酸発現プロファイリング］を実施するが、それは特定のゲノム特徴が治験薬への応答又は抵抗性と相関するかどうかの探索を含む。
薬理ゲノミクス分析を、スクリーニング時に得られた血液試料で実施する。ゲノム試験［例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）配列、ＤＮＡコピー数分析、及びリボ核酸発現プロファイリング］を実施するが、それは特定のゲノム特徴が治験薬への応答又は抵抗性と相関するかどうかの探索を含む。
【0254】
実施例６．尿検査
スクリーニングの間並びに全試験及び救援療法来院の間に収集した試料に対して尿検査を実施して、ｐＨ、比重、タンパク質（定性的）、グルコース（定性的）、ケトン（定性的）、ビリルビン（定性的）、ウロビリノーゲン、潜血、ヘモグロビン、及び細胞を評価する。必要な場合、顕微鏡検査を実施して、測定を確認する。
スクリーニングの間並びに全試験及び救援療法来院の間に収集した試料に対して尿検査を実施して、ｐＨ、比重、タンパク質（定性的）、グルコース（定性的）、ケトン（定性的）、ビリルビン（定性的）、ウロビリノーゲン、潜血、ヘモグロビン、及び細胞を評価する。必要な場合、顕微鏡検査を実施して、測定を確認する。
【0255】
実施例７．第ＩＩＩ相試験
１２週間にわたりプラセボに対して０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン連日皮下治療を試験する、単一（ｓｉｎｇｌｅ）、グローバル、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同試験（ｎ＝１３０）を実施して、ｇＭＧを有する対象におけるジルコプランの有効性を評価する。１２週間の二重盲検プラセボ対照期間の後、全対象は、非盲検試験延長においてジルコプランを受け取る選択肢を有する。主要試験及び延長試験治療の間及びその後に、ＭＧ－ＡＤＬ（主要評価項目）、ＱＭＧ、ＭＧコンポジット、及びＭＧ－ＱＯＬ１５ｒの変化に関して対象を評価する。
１２週間にわたりプラセボに対して０．３ｍｇ／ｋｇジルコプラン連日皮下治療を試験する、単一（ｓｉｎｇｌｅ）、グローバル、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同試験（ｎ＝１３０）を実施して、ｇＭＧを有する対象におけるジルコプランの有効性を評価する。１２週間の二重盲検プラセボ対照期間の後、全対象は、非盲検試験延長においてジルコプランを受け取る選択肢を有する。主要試験及び延長試験治療の間及びその後に、ＭＧ－ＡＤＬ（主要評価項目）、ＱＭＧ、ＭＧコンポジット、及びＭＧ－ＱＯＬ１５ｒの変化に関して対象を評価する。
【0256】
ｇＭＧを有する患者を、主要な組入れ基準を満たすことを条件に試験に登録する：（１）ＭＧＦＡ臨床分類クラスＩＩ～ＩＶ；（２）抗ＡＣｈＲ抗体の陽性血清検査；（３）ＭＧ－ＡＤＬスコア５以上；（４）ＱＭＧ総スコア１２以上；（５）ランダム化に先立つ少なくとも４週間コルチコステロイド投与量若しくは免疫抑制療法に変化がないこと、又は１２週間の治療期間の間に変化が起こると見込まれないこと；且つ、投薬に先立つ少なくとも４週間ＰＬＥＸを受けてもＩＶＩＧを受けとってもおらず、且つ少なくとも１２か月の間リツキシマブを受けていなかった。選択は抗ＡＣｈＲ陽性状態に基づいており、抗ＭＵＳＫ－抗体陽性患者など、補体結合抗体がないために補体阻害剤療法に応答しないと予測される患者が除外されることを確実にし；且つ試験に参加する全患者が臨床的並びに臨床検査的に確定されたＭＧの診断を有することを確実にする。試験集団は「治療抵抗性」患者に限定されず、疾患スペクトル全体の患者の登録が許容される。終末補体阻害が、他の全療法を受け尽くした患者にのみ有効であると信じる基本メカニズムはない。
【0257】
実施例８．ジルコプランは自己抗体誘導性補体活性を神経筋接合部（ＮＭＪ）で阻害する
ヒト筋管と神経芽細胞腫細胞の共培養物を調製し、インビトロＮＭＪモデルとしてヒト血清と共に培養した。細胞を、１０μＭジルコプランと共に又はなしで、及びＩｇＧ１フォーマットかＩｇＧ４フォーマットかの抗アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）６３７抗体と培養した。ＩｇＧ１抗体は、補体介在性Ｃ５ｂ－９沈着を促進することが知られているが、ＩｇＧ４抗体は促進しない。その後のＣ５ｂ－９の沈着を、抗Ｃ５ｂ－９抗体（ａＥ１１、アブカム（ＡｂＣａｍ）、ケンブリッジ、英国）を使用して免疫蛍光法により観察した。Ｃ５ｂ－９沈着を、ジルコプランなしで抗ＡＣｈＲ ６３７ ＩｇＧ１と共に培養した細胞で観察した。Ｃ５ｂ－９沈着は、同じ条件下だが１０μＭジルコプランと共に培養した細胞にはなかった。補体介在性のＮＭＪの破壊はｇＭＧの病因に寄与するので、このデータは、上述のヒト試験で観察された良い方向の臨床反応の機構原理の例となる。
ヒト筋管と神経芽細胞腫細胞の共培養物を調製し、インビトロＮＭＪモデルとしてヒト血清と共に培養した。細胞を、１０μＭジルコプランと共に又はなしで、及びＩｇＧ１フォーマットかＩｇＧ４フォーマットかの抗アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）６３７抗体と培養した。ＩｇＧ１抗体は、補体介在性Ｃ５ｂ－９沈着を促進することが知られているが、ＩｇＧ４抗体は促進しない。その後のＣ５ｂ－９の沈着を、抗Ｃ５ｂ－９抗体（ａＥ１１、アブカム（ＡｂＣａｍ）、ケンブリッジ、英国）を使用して免疫蛍光法により観察した。Ｃ５ｂ－９沈着を、ジルコプランなしで抗ＡＣｈＲ ６３７ ＩｇＧ１と共に培養した細胞で観察した。Ｃ５ｂ－９沈着は、同じ条件下だが１０μＭジルコプランと共に培養した細胞にはなかった。補体介在性のＮＭＪの破壊はｇＭＧの病因に寄与するので、このデータは、上述のヒト試験で観察された良い方向の臨床反応の機構原理の例となる。
【0258】
実施例９．ジルコプラン透過性
ジルコプランインビトロ透過性を、基底膜モデルを使用して評価した。モデルにおいて、ジルコプランが細胞外マトリックス（ＥＣＭ）ゲル膜（アレンズ，Ｆ．（Ａｒｅｎｄｓ，Ｆ．）ら著、２０１６年、インテクオープン（ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ）、デジタルオブジェクト識別子：１０．５７７２／６２５１９に記載の通り調製）を通過する拡散を評価し、エクリズマブの拡散と比較した。モデルにおいて、下部リザーバからＥＣＭゲル膜により分離された上部リザーバに化合物を導入した。ＥＣＭゲル膜は、神経筋接合部の基底板にみられるものを模倣したマトリックス成分を含むように調製した。化合物が膜を通過する透過性を、下部リザーバ内の検出により評価した。上部リザーバに導入したジルコプランの２０％超が１２時間後に下部リザーバに拡散し、２４時間までに６０％超が拡散した（図１８参照）。対照的に、２４時間後に下部リザーバに拡散したエクリズマブは２０％未満であった。結果は、エクリズマブと比べてジルコプランの基底膜を通る優れた透過性（約４倍高い）を実証し、優先的な組織浸透を示唆する。
ジルコプランインビトロ透過性を、基底膜モデルを使用して評価した。モデルにおいて、ジルコプランが細胞外マトリックス（ＥＣＭ）ゲル膜（アレンズ，Ｆ．（Ａｒｅｎｄｓ，Ｆ．）ら著、２０１６年、インテクオープン（ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ）、デジタルオブジェクト識別子：１０．５７７２／６２５１９に記載の通り調製）を通過する拡散を評価し、エクリズマブの拡散と比較した。モデルにおいて、下部リザーバからＥＣＭゲル膜により分離された上部リザーバに化合物を導入した。ＥＣＭゲル膜は、神経筋接合部の基底板にみられるものを模倣したマトリックス成分を含むように調製した。化合物が膜を通過する透過性を、下部リザーバ内の検出により評価した。上部リザーバに導入したジルコプランの２０％超が１２時間後に下部リザーバに拡散し、２４時間までに６０％超が拡散した（図１８参照）。対照的に、２４時間後に下部リザーバに拡散したエクリズマブは２０％未満であった。結果は、エクリズマブと比べてジルコプランの基底膜を通る優れた透過性（約４倍高い）を実証し、優先的な組織浸透を示唆する。
【0259】
ジルコプランの透過性増大を定量的全身分析（ＱＷＢＡ）により確認した。この試験のために、ジルコプランＣ末端リジンを１４Ｃにより放射標識し、ラットに投与した。動物をイメージングして、複数の器官及び組織における放射標識されたジルコプランの濃度を経時的に（２４時間）測定した。分析した各器官又は組織の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を血漿ＡＵＣのパーセンテージとして表し、以下の表９に表す体内分布値を与えた。シャー，Ｄ．Ｋ．（Ｓｈａｈ，Ｄ．Ｋ．）ら著、２０１３年、エムアブス（ｍＡｂｓ）、第５巻：ｐ．２９７－３０５に発表されたモノクローナル抗体体内分布試験に基づいた推測されるエクリズマブ体内分布値を比較のために与える。
【0260】
【表9】
【0261】
これらの結果は、Ｃ５阻害剤組織浸透が必要でありエクリズマブ組織浸透が不充分である組織中のＣ５活性を阻害するためのジルコプランの使用を支持する。
実施例１０．ジルコプラン薬物間相互作用
ジルコプランインビボ薬物間相互作用試験を、非ヒト霊長類において、使用可能性がある併用薬物と共に実施した。最初に調査したのは、ジルコプランの薬物動態に対するシクロスポリンＡの影響であり、逆も同様であった。シクロスポリンＡは、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の公知の阻害剤であり、ＰＮＨにおいて使用可能性がある併用薬物である。シクロスポリンＡ投与後にジルコプラン曝露に対する影響は全く観察されず、ジルコプラン投与後にシクロスポリンＡ曝露に対する影響は全く観察されなかった。これらの結果は、ジルコプランとシクロスポリンＡを組み合わせた投与による、対象における補体関連の適応症（例えば重症筋無力症）を治療する方法を支持する。
実施例１０．ジルコプラン薬物間相互作用
ジルコプランインビボ薬物間相互作用試験を、非ヒト霊長類において、使用可能性がある併用薬物と共に実施した。最初に調査したのは、ジルコプランの薬物動態に対するシクロスポリンＡの影響であり、逆も同様であった。シクロスポリンＡは、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の公知の阻害剤であり、ＰＮＨにおいて使用可能性がある併用薬物である。シクロスポリンＡ投与後にジルコプラン曝露に対する影響は全く観察されず、ジルコプラン投与後にシクロスポリンＡ曝露に対する影響は全く観察されなかった。これらの結果は、ジルコプランとシクロスポリンＡを組み合わせた投与による、対象における補体関連の適応症（例えば重症筋無力症）を治療する方法を支持する。
【0262】
第２のインビボ薬物間相互作用試験は、ジルコプラン及び胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）リサイクリングの阻害剤ＤＸ－２５０７、製造性を改善するためのシステインからアラニンへの変異を有するＤＸ－２５０４の機能的に等価な変形体（ニクソン，Ａ．Ｅ．（Ｎｉｘｏｎ，Ａ．Ｅ．）ら著、２０１５年、フロンティアズ・イン・イミュノロジー（Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第６巻：ｐ．１７６に記載）により実施した。ＦｃＲＮを阻害することにより、ＤＸ－２５０４はＦｃ介在性リサイクリングを阻害し、それによりＩｇＧ抗体の半減期を減少させる。ＤＸ－２５０４の投与は、高投与量の免疫グロブリンによりＦｃリサイクリング機構を圧倒することによりＩｇＧ抗体の半減期を減少させる静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）治療のモデルとして機能する。ジルコプラン薬物動態及び薬力学は、カニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙ）において、抗ＦｃＲＮモノクローナル抗体ＤＸ－２５０７の同時投薬により変化しなかった。さらに、ジルコプランレベルの変化は、ＩＶＩＧの同時治療投与を受けている患者において全く観察されなかった。これらの結果は、ジルコプラン薬物動態に対するＦｃＲＮ阻害の影響が全くないことを示し、ジルコプランとＦｃＲＮ阻害剤（ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、又はＩＶＩＧ）を組み合わせた投与による、対象における補体関連の適応症（例えば重症筋無力症）を治療する方法を支持する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【配列表】
【国際調査報告】