特表 2022-509149 ピリミジンと５員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、およびそれらの医学的使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-20

(54)【発明の名称】ピリミジンと５員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、およびそれらの医学的使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20220113BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220113BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220113BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

C07D487/04 CSP

C07D519/00 301

C07D519/00 311

A61K31/519

A61K31/5377

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021528869

(86)(22)【出願日】2019-11-29

(85)【翻訳文提出日】2021-07-19

(86)【国際出願番号】 CN2019121844

(87)【国際公開番号】W WO2020108590

(87)【国際公開日】2020-06-04

(31)【優先権主張番号】201811452514.5

(32)【優先日】2018-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201910577816.3

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521218294

【氏名又は名称】上海拓界生物医薬科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＴＵＯＪＩＥ ＢＩＯＴＥＣＨ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １０３， Ｎｏ．１４ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｎｏ．３７２８ Ｊｉｎｋｅ Ｒｏａｄ， Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｐｉｌｏｔ Ｚｏｎｅ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】鄒 昊

(72)【発明者】

【氏名】李 正涛

(72)【発明者】

【氏名】王 元昊

(72)【発明者】

【氏名】余 健

(72)【発明者】

【氏名】祝 偉

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF05

4C050GG04

4C050GG05

4C050HH04

4C072MM02

4C072MM06

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086CB08

4C086CB09

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、ピリミジンと５員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、およびそれらの医学的使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるピリミジンと５員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、および、腫瘍または癌の予防および／または治療に使用するためのＳＨＰ２阻害剤としてのそれらの使用に関するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の置換基は、それぞれ、明細書に定義されたとおりである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルケニル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、

【化2】

であり、
Ｙ^１は、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｓ（Ｏ）－、および結合からなる群から選択され；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、５～１２員の単環または多環であり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－８シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｒ^ａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ）、および、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ａ）Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、および、ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つはＮであり、そして、好ましくは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり；
Ｒ^ｃは、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～１２員の単環式ヘテロシクリルまたは多環式ヘテロシクリル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、１つ以上のアミノによって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１２員の単環式ヘテロシクリルまたは多環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、該単環式ヘテロシクリルまたは多環式ヘテロシクリルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－６アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロゲン置換または非置換のアルコキシ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化3】

を形成し、
上式中、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０および１からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換のアルキル、および、フッ素置換または非置換のアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＯ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、３～１２員のヘテロシクリル、またはＣ_３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換のアルキル、フッ素置換または非置換のアルコキシ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、およびＣ＝ＮＲ^７ｃを形成し、ここで、該環は、任意に置換されていてもよく；
Ｒ^７ｃは、水素原子、重水素原子、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｑは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；
Ｗは、存在しないか、あるいは、－Ｏ－、－Ｓ－、および、－ＮＲ^ｗ－からなる群から選択され；
Ｒ^ｗは、水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルエーテル、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－６アルキル、および、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
環Ｂは、存在しないか、あるいは、３～１０員環であり；

【化4】

は、単結合、または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ^２は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、ＮＲ^２ａ、またはＯであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂ、ＮＲ^３ａ、またはＯであり；
環Ｂが３～１０員環である場合、
３）Ｙ^２は、ＣＲ^２ａまたはＮであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａまたはＮであり、

【化5】

は、単結合であり；または、
４）Ｙ^２は、Ｃであり、および、Ｙ^３は、Ｃであり、

【化6】

は、二重結合であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－８シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｒ^ａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ）、および、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ａ）Ｒ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；および、
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
あるいは、２つのＲ^８は、一緒に結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または、３～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、各環は、任意に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で示される化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化7】

［式中、
ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０および１からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル、またはＣ_３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１、および２からなる群から選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、請求項１に定義されたとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在しないか、あるいは、３～１０員環であり；

【化8】

は、単結合、または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ^２は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、またはＯであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂであり；または、
環Ｂが３～１０員環である場合、
Ｙ^２は、ＣＲ^２ａまたはＮであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａまたはＮであり、

【化9】

は、単結合であり；または、
Ｙ^２は、Ｃであり、および、Ｙ^３は、Ｃであり、

【化10】

は、二重結合であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^３ａは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；および、
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、および、Ｃ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
あるいは、２つのＲ^８は、一緒に結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または、３～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、各環は、任意に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。］
を形成している、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化11】

［式中、
環Ｂは、ベンゼン環、５員のヘテロ芳香環、および、６員のヘテロ芳香環、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環、からなる群から選択され；
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；および、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される。］
を形成している、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化12】

［式中、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、アミノ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され；または、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、請求項１に定義されたとおりである。］
を形成している、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｙ^１が、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、該フェニルが、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；各Ｒ^３が、好ましくは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、該フェニルが、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；および、
ｎが、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つが、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１が、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃが、水素原子である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘ^１およびＸ^２が両方、ＣＲ^ｃであり、Ｘ^３が、Ｎであり、あるいは、Ｘ^１が、ＣＲ^ｃであり、Ｘ^２およびＸ^３が両方、Ｎであり、および、Ｒ^ｃが、水素原子である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１が、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、および置換フェニルからなる群から選択され；
ｎが、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つが、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１が、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃが、水素原子であり；
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化13】

を形成し、および、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、アミノ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、請求項１に定義されたとおりである、
請求項１または４に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１が、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１が、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、および置換フェニルからなる群から選択され；
ｎが、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つが、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１が、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃが、水素原子であり；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル、または、Ｃ_３－８シクロアルキルを形成し；
ｐが、１または２であり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、請求項１に定義されたとおりであり；
ｑが、１または２であり；
Ｗが、存在せず；
環Ｂが、存在せず、Ｙ^２が、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、またはＯであり、Ｙ^３が、ＣＲ^３ａＲ^３ｂであり；および、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１が、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１が、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、および置換フェニルからなる群から選択され；
ｎが、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つが、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１が、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃが、水素原子であり；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
ｐが、１または２であり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、請求項１に定義されたとおりであり；
ｑが、１または２であり；
Ｗが、存在せず；
環Ｂが、フェニル、５員のヘテロアリール、および、６員のヘテロアリールからなる群から選択され、；
Ｙ^２が、Ｃであり、Ｙ^３が、Ｃであり、

【化14】

が、二重結合であり；
各Ｒ^８が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；および、
ｍが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される、
請求項１～３、５、６、および８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化15】

を形成し、
Ｒ^１が、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１が、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａが、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、フェニルまたはピリジル、であり；
各Ｒ^３が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、－ＯＲ^ａ、－ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、および、－ＮＲ^ａＲからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルが、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｎが、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^３が、Ｎであり、Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃが、水素原子であり；
ｓおよびｔが、それぞれ独立して、０および１からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
ｐが、１であり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｑが、１であり；
Ｗが、存在せず；
環Ｂが、ベンゼン環、５員のヘテロ芳香環、および、６員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｙ^２が、Ｃであり、Ｙ^３が、Ｃであり；
各Ｒ^８が、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；および、
ｍが、０、１、２、３、および４からなる群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物。

【請求項13】

式（ＩＩ）：

【化16】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロアルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、フェニルまたはピリジル、であり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、－ＯＲ^ａ、－ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、および、－ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノ、およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
環Ｂは、ベンゼン環、５員のヘテロ芳香環、および、６員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；および、
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される。］
で示される化合物である、請求項１～３、５～８、および１２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項14】

下記の化合物：

【化17】

【化18】

【化19】

のいずれかである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

請求項１～１２および１４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物、または式（Ｉ－Ｂ）の化合物であり、工程：

【化20】

式（Ｉ－２）の化合物と式（Ｉ－３）の化合物を、アルカリ条件下、触媒の存在下、鈴木カップリング反応に供して、式（Ｉ－Ａ）の化合物を得ることであって、触媒が、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロフェロセンパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択され、そして、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択されること；または、
式（Ｉ－２）の化合物と式（Ｉ－４）の化合物を、アルカリ条件、Ｃ－Ｓカップリング反応に供して、式（Ｉ－Ｂ）の化合物を得ること；
を含み、
前記アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基が、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択され；
Ｂ（ＯＲ）_２は、ホウ酸塩、またはホウ酸であり；
Ｚは、ハロゲン、またはスルホニルであり；および、
環Ａ、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびｎは、請求項１に定義されたとおりである、方法。

【請求項16】

請求項１３に記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、または式（ＩＩ－Ｂ）の化合物であり、下記の工程：

【化21】

式（ＩＩ－７）の化合物と式（ＩＩ－８）の化合物を、アルカリ条件下、触媒の存在下、鈴木カップリング反応に供して、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を得ること；
または、式（ＩＩ－７）の化合物と式（ＩＩ－９）の化合物を、アルカリ条件下、Ｃ－Ｓカップリング反応に供して、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を得ること；
を含み、
前記触媒が、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロフェロセンパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択され、そして、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択され；
前記アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基が、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択され；
Ｂ（ＯＲ）_２が、ホウ酸塩、またはホウ酸であり；
Ｚが、ハロゲン、スルホニル、およびスルフィニルからなる群から選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｂ、ｍ、およびｎが、請求項１３に定義されたとおりである、方法。

【請求項17】

式（ＩＩ－５）の化合物を式（ＩＩ－６）の化合物と、アルカリ条件下、反応させて、式（ＩＩ－７）の化合物を得る工程：

【化22】

をさらに含み、
前記アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基が、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

式（Ｉ－２）：

【化23】

［式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｚは、ハロゲン、またはスルホニルである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

式（Ｉ－１）：

【化24】

［式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、請求項１に定義されたとおりであり；
ＺおよびＺ’は、それぞれ独立して、ハロゲン、およびスルホニルからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

式（Ｉ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または、式（Ｉ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩から製造する、式（Ｉ）の化合物の製造方法。

【請求項21】

請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、を含む、医薬組成物。

【請求項22】

ＳＨＰ２活性により媒介される疾患または病気を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項２１に記載の医薬組成物、の使用。

【請求項23】

腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の製造における、ＳＨＰ２阻害剤としての、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項２１に記載の医薬組成物、の使用。

【請求項24】

ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌、未分化大細胞リンパ腫、または、膠芽腫、を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項２１に記載の医薬組成物、の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬の分野に属し、ピリミド５員窒素含有ヘテロ環誘導体、その製造方法、および医薬におけるその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のピリミド５員窒素含有ヘテロ環誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、ＳＨＰ２阻害剤としてのその使用、および、腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）を含むＳｒｃ相同性ドメイン２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる進化的に保存された非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）である。ＳＨＰ２は、主に２つのＳＨ２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－ＳＨ２）と１つのＰＴＰ触媒ドメインで構成されている。ＳＨＰ２は、さまざまなヒト組織で広く発現しており、組織の発達および細胞の恒常性などの維持に重要な役割を果たしている。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシタイド３－キナーゼＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与している。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異とそれに続くＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、肺癌、および結腸癌など（請求項１９と同様）、さまざまなヒトの疾患で確認されている。したがって、ＳＨＰ２は、さまざまな疾患を治療するための新しい治療剤の開発にとって非常に魅力的なターゲットとなる。

【0003】

ＳＨＰ２のターゲットに関連する公開された特許出願としては、ＷＯ２０１８１３６２６４Ａ、ＷＯ２０１５００３０９４Ａ、ＷＯ２０１８１６０７３１Ａ、ＷＯ２０１８１３０９２８Ａ１、ＷＯ２０１８１３６２６５Ａ、ＷＯ２０１８１７２９８４Ａ、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１７２１１３０３Ａ、ＷＯ２０１８０１３５９７Ａなどが挙げられる。現在、ノバルティスが開発したＳＨＰ２阻害剤ＴＮＯ１５５、およびＪＡＣＯＢＩＯが開発したＳＨＰ２阻害剤ＪＡＢ－３０６８は、いずれも第Ｉ相臨床試験中であり、このターゲットにおいて市場に出ている製品はない。したがって、患者に新しく効果的な抗癌剤を提供するために、より有効性の高い新規なＳＨＰ２阻害剤の開発を継続することが求められる。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルケニル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、

【化2】

であり、
Ｙ^１は、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｓ（Ｏ）－、および結合からなる群から選択され；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、５～１２員の単環または多環であり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－８シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｒ^ａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ）、および、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ａ）Ｒ^ｂからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、および、ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つはＮであり、そして、好ましくは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり；
Ｒ^ｃは、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～１２員の単環式ヘテロシクリルまたは多環式ヘテロシクリル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、１つ以上のアミノによって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～１２員の単環式ヘテロシクリルまたは多環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、該単環式ヘテロシクリルまたは多環式ヘテロシクリルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－６アルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロゲン置換または非置換のアルコキシ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、そして、該多環式ヘテロシクリルには、これに限定されるものではないが、架橋ヘテロ環およびスピロヘテロ環が含まれ；
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する環としては、これに限定されるものではないが、例えば、

【化3】

が挙げられ；あるいは、
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化4】

を形成し、
上式中、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０および１からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換のアルキル、および、フッ素置換または非置換のアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＯ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、３～１２員のヘテロシクリル、またはＣ_３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換のアルキル、フッ素置換または非置換のアルコキシ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、およびＣ＝ＮＲ^７ｃを形成し、ここで、該環は、任意に置換されていてもよく；
Ｒ^７ｃは、水素原子、重水素原子、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｑは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；
Ｗは、存在しないか、あるいは、－Ｏ－、－Ｓ－、および、－ＮＲ^ｗ－からなる群から選択され；
Ｒ^ｗは、水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルエーテル、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－６アルキル、および、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
環Ｂは、存在しないか、あるいは、３～１０員環であり；

【化5】

は、単結合、または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ^２は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、ＮＲ^２ａ、またはＯであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂ、ＮＲ^３ａ、またはＯであり；
環Ｂが３～１０員環である場合、
１）Ｙ^２は、ＣＲ^２ａまたはＮであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａまたはＮであり、

【化6】

は、単結合であり；または、
２）Ｙ^２は、Ｃであり、および、Ｙ^３は、Ｃであり、

【化7】

は、二重結合であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－８シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－アルケニル－Ｒ^ａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－アルケニル－ＮＲ^ａ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲ^ａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＮＲ^ａ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ－アルケニル－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ）、および、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ａ）Ｒ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；および、
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
あるいは、２つのＲ^８は、一緒に結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または、３～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、各環は、任意に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で示される化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供する。

【0005】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化8】

［式中、
ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０および１からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル、またはＣ_３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１、および２からなる群から選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在しないか、あるいは、３～１０員環であり；

【化9】

は、単結合、または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ^２は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、またはＯであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂであり；または、
環Ｂが３～１０員環である場合、
Ｙ^２は、ＣＲ^２ａまたはＮであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａまたはＮであり、

【化10】

は、単結合であり；または、
Ｙ^２は、Ｃであり、および、Ｙ^３は、Ｃであり、

【化11】

は、二重結合であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^３ａは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；および、
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、および、Ｃ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
あるいは、２つのＲ^８は、一緒に結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または、３～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、各環は、任意に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。］
を形成している。

【0006】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化12】

［式中、
環Ｂは、ベンゼン環、５員のヘテロ芳香環、および、６員のヘテロ芳香環、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環、からなる群から選択され；
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；および、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される。］
を形成している。

【0007】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化13】

［式中、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、好ましくは、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、アミノ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され；または、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
を形成している。

【0008】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、該フェニルは、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；各Ｒ^３は、好ましくは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、該フェニルは、任意に、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；および、
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される。

【0009】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃは、水素原子である。

【0010】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｘ^１およびＸ^２は両方、ＣＲ^ｃであり、Ｘ^３は、Ｎであり、あるいは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり、Ｘ^２およびＸ^３は両方、Ｎであり、および、Ｒ^ｃは、水素原子である。

【0011】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^１は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択される。

【0012】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、
Ｒ^１は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、および置換フェニルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃは、水素原子であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化14】

を形成し、および、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、アミノ、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりである。

【0013】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、
Ｒ^１は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、および置換フェニルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃは、水素原子であり；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル、または、Ｃ_３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、１または２であり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在せず、Ｙ^２は、ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、またはＯであり、Ｙ^３は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂであり；および、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

【0014】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、
Ｒ^１は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、および置換フェニルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃおよびＮからなる群から選択され、ここで、それらのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、好ましくは、Ｘ^１は、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃは、水素原子であり；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、および、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、フェニル、５員のヘテロアリール、および、６員のヘテロアリールからなる群から選択され、；
Ｙ^２は、Ｃであり、Ｙ^３は、Ｃであり、

【化15】

は、二重結合であり；
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；および、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される。

【0015】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

【化16】

を形成し、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、フェニルまたはピリジル、であり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、－ＯＲ^ａ、－ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、および、－ＮＲ^ａＲからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノ、および、ヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
Ｘ^３は、Ｎであり、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^ｃであり、および、Ｒ^ｃは、水素原子であり；
ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０および１からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
ｐは、１であり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、およびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｑは、１であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、ベンゼン環、５員のヘテロ芳香環、および、６員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｙ^２は、Ｃであり、Ｙ^３は、Ｃであり；
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；および、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される。

【0016】

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）：

【化17】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロアルキル、およびアミノからなる群から選択され；
Ｙ^１は、－Ｓ－、または結合であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、フェニルまたはピリジル、であり；
各Ｒ^３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、－ＯＲ^ａ、－ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、および、－ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意に、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノ、およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
環Ｂは、ベンゼン環、５員のヘテロ芳香環、および、６員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
各Ｒ^８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；および、
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、である。

【0017】

本発明において、Ｙ^１が結合である場合、本発明によって提供される化合物は、結合の周りの回転の制限のためにアトロプ異性体の混合物として存在してもよく、エナンチオマー過剰率は、０～９８％である。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心の立体化学はａＲまたはａＳで規定することができる。これらの用語は、１つのアトロプ異性体が多い混合物にも使用できる。ａＲおよびａＳのアトロプ異性体は、キラルクロマトグラフィーにより分離できる。
アトロプ異性および軸不斉についてのさらなる説明は、Eliel, E.L. & Wilen, S. H. ‘Stereochemistry of Organic Compounds’ John Wiley and Sons, Inc. 1994、を参照できる。

【0018】

本発明の典型的な式（Ｉ）の化合物としては、これに限定されるものではないが、以下の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、が挙げられる：

【0019】

【表1】

【0020】

【表2】

【0021】

【表3】

【0022】

【表4】

【0023】

【表5】

【0024】

【表6】

【0025】

【表7】

【0026】

【表8】

【0027】

【表9】

【0028】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、または式（Ｉ－Ｂ）の化合物であり、下記の工程：

【化18】

式（Ｉ－２）の化合物と式（Ｉ－３）の化合物を、アルカリ条件下、触媒の存在下、鈴木カップリング反応に供して、式（Ｉ－Ａ）の化合物を得ることであって、触媒が、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロフェロセンパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択され、そして、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択されること；または、
式（Ｉ－２）の化合物と式（Ｉ－４）の化合物を、アルカリ条件、Ｃ－Ｓカップリング反応に供して、式（Ｉ－Ｂ）の化合物を得ること；
を含み、
前記アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基が、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択され；
Ｂ（ＯＲ）_２は、ホウ酸塩、またはホウ酸であり、これには、限定されるものではないが、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、および、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）_３が含まれ；
Ｚは、ハロゲンおよびスルホニルからなる群から選択され；および、
Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、上記式（Ｉ）で定義されたとおりであることを特徴とする、方法を提供する。

【0029】

本発明の目的を達成するために、本発明は、下記の合成スキームを適用することができる：

【化19】

式（Ｉ－１）の化合物をアンモニア化して、式（Ｉ－２）の化合物を得るものであって、ここで、ＺおよびＺ’は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびスルホニルからなる群から選択され、その他の置換基は、上記の実施形態で定義されたとおりであり、本発明の合成スキームの反応溶媒としては、これに限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0030】

本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、または式（ＩＩ－Ｂ）の化合物であり、下記の工程：

【化20】

式（ＩＩ－７）の化合物と式（ＩＩ－８）の化合物を、アルカリ条件下、触媒の存在下、鈴木カップリング反応に供して、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を得ること；
または、式（ＩＩ－７）の化合物と式（ＩＩ－９）の化合物を、アルカリ条件下、Ｃ－Ｓカップリング反応に供して、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を得ること；
を含み、
前記触媒が、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロフェロセンパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択され、そして、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、からなる群から選択され；
前記アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基が、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択され；
Ｂ（ＯＲ）_２は、ホウ酸塩、またはホウ酸であり、これには、限定されるものではないが、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、および、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）_３が含まれ；
Ｚは、ハロゲン、スルホニル、およびスルフィニルからなる群から選択され；および、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｂ、ｍ、およびｎは、上記式（ＩＩ）で定義されたとおりである、方法を提供する。

【0031】

本発明により提供される、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、式（ＩＩ－５）の化合物を式（ＩＩ－６）の化合物と、アルカリ条件下、反応させて、式（ＩＩ－７）の化合物を得る工程：

【化21】

をさらに含み、
前記アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基が、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択され、
Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^８、環Ｂ、およびｍは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。

【0032】

任意に、本発明により提供される、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法は、下記の工程：

【化22】

１）式（ＩＩ－１）の化合物を式（ＩＩ－２）の化合物と、アルカリ条件下、反応させて、式（ＩＩ－３）の化合物を得ること；２）式（ＩＩ－３）の化合物を、ｎ－ブチルリチウムの存在下、分子内環化反応に供して、式（ＩＩ－４）の化合物得ること；式（ＩＩ－４）の化合物を、キラル選択的還元的アミノ化に供し、続いてアミノ保護基を除去して式（ＩＩ－５）の化合物を得ること、を含み、ここで、アルカリ条件を供給する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ；有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、および、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され；無機塩基は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および、水酸化リチウムからなる群から選択され；および、
Ｚ、Ｒ^８、環Ｂ、およびｍは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。

【0033】

本発明は、式（Ｉ－２）：

【化23】

［式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
Ｚは、ハロゲンおよびスルホニルからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、を提供する。

【0034】

本発明は、式（Ｉ－１）：

【化24】

［式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
ＺおよびＺ’は、それぞれ独立して、ハロゲン、およびスルホニルからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、を提供する。

【0035】

本発明は、式（Ｉ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または、式（Ｉ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩から製造する、式（Ｉ）の化合物の製造方法、を提供する。

【0036】

別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物に関し、本発明の治療有効量は、０．１～２０００ｍｇであり得る。本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいは、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法に関する。

【0037】

本発明はさらに、ＳＨＰ２阻害剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の使用、に関する。

【0038】

本発明はさらに、ＳＨＰ２活性により媒介される疾患または病気を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の使用、に関する。

【0039】

本発明はさらに、腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の製造における、ＳＨＰ２阻害剤としての、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の使用、に関する。

【0040】

本発明はさらに、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌、未分化大細胞リンパ腫、または、膠芽腫、を予防または治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の使用、に関する。

【0041】

本発明はさらに、医薬としての使用のための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

【0042】

本発明はまた、ＳＨＰ２阻害剤としての使用のための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

【0043】

本発明はまた、腫瘍または癌の予防および／または治療における、ＳＨＰ２阻害剤としての使用のための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

【0044】

本発明はまた、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌、未分化大細胞リンパ腫、または、膠芽腫の予防または治療用の、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

【0045】

本発明はまた、それを必要とする患者に、治療有効用量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、ＳＨＰ２阻害剤として、投与するステップを含む、腫瘍または癌の予防および／または治療方法、に関する。

【0046】

本発明はまた、それを必要とする患者に、治療有効用量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、ＳＨＰ２阻害剤として、投与するステップを含む、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌、未分化大細胞リンパ腫、または、膠芽腫の、予防および／または治療方法、に関する。

【0047】

有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップ、またはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野の既知の方法に従って、製造することができる。そのような組成物は、心地よくて口当たりのよい医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した毒性のない薬学的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、薬物の味をマスクする、または胃腸管における有効成分の分解および吸収を遅らせるために、既知の技術によってコーティングすることができ、それにより長期間にわたる持続放出を提供できる。

【0048】

経口製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤と混合した、または、有効成分が水溶性担体または油性媒質と混合した、ソフトゼラチンカプセルとして提供され得る。

【0049】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤、または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含むことができる。

【0050】

油性懸濁液は、有効成分を植物油または鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤を含むことができる。前記の甘味料および香味料を添加して、口当たりのよい製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を加えることによって保存することができる。

【0051】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、または鉱油、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質であり得る。エマルジョンはまた、甘味料、香味料、保存剤、および酸化防止剤を含むことができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着色剤、および酸化防止剤を含むことができる。

【0052】

本発明の医薬組成物は、無菌の注射用の水溶液の形態であり得る。許容できるビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液、または等張性塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用の製剤は、有効成分が油相に溶解している無菌の注射用の水中油型マイクロエマルジョンであり得る。注射用の溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に注入することができる。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンは、好ましくは、本発明の化合物が一定の循環濃度を維持する方法で投与される。この一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用することができる。そのような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈内注射ポンプ、である。

【0053】

本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射用の水性または油性の懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、既知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤によって製剤化することができる。無菌の注射用の製剤はまた、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶媒で調製された無菌の注射用の溶液または懸濁液であり得る。さらに、滅菌の不揮発油は、溶剤または懸濁媒質として容易に使用できる。この目的のために、任意のブレンドした不揮発油を使用することができる。さらに、脂肪酸は、注射剤の調製に使用することもできる。

【0054】

本発明の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸内では液体であり、それにより直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、薬物を混合することによって製造することができる。

【0055】

薬物の投与量は、以下の要因を含むがこれらに限定されない様々な要因に依存することは当業者にはよく知られている：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の普段の健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせなど。さらに、治療態様、式（Ｉ）の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの、最適な治療法は、従来の治療レジメンによって検証することができる。

【発明を実施するための形態】

【0056】

定義
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する用語は、以下の意味を有する。

【0057】

「アルキル」との用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基である、飽和脂肪族炭化水素基を意味し、アルキルは、好ましくは、１～１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有する。例えば、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、および、それらのさまざまな分岐の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていてもよく、あるいは非置換でもよい。置換される場合、置換基は、利用可能な結合点で置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、および、アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0058】

「シクロアルキル」との用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは、３～１２個の炭素原子、より好ましくは、３～６個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を意味する。単環式シクロアルキルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。

【0059】

「スピロシクロアルキル」との用語は、１つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された個々の環を有する５～２０員の多環式基を意味し、環は、１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全なπ電子共役系を有さない。スピロシクロアルキルは、好ましくは、６～１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは、７～１０員のスピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分類でき、スピロシクロアルキルは、好ましくは、モノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または、５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、

【化25】

が挙げられる。

【0060】

「ヘテロシクリル」との用語は、１つ以上の環原子が、Ｎ、Ｏ、および、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは、０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、３～２０員の飽和または部分不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を意味し、ただし、環内に、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、または、－Ｓ－Ｓ－のものは除かれる。好ましくは、ヘテロシクリルは、１～４個の原子がヘテロ原子である３～１２個の環原子を有し；より好ましくは、１～３個の原子がヘテロ原子である３～８個の環原子を有し；および、さらに好ましくは、１～２個の原子がヘテロ原子である３～６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニルなどが挙げられ、好ましくは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。

【0061】

ヘテロシクリル環は、親構造に結合する環がヘテロシクリルとなって、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。その例としては、これに限定されるものではないが、例えば、

【化26】

などが挙げられる。

【0062】

「アリール」との用語は、π電子共役系を有する、６～１４員の全てが炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の各環は、系内の他の環と隣接する炭素原子のペアを共有する）を意味し、好ましくは、６～１０員のアリールであり、例えば、フェニルおよびナフチルであり、より好ましくは、フェニルである。アリール環は、親構造に結合する環がアリール環となって、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。その例としては、これに限定されるものではないが、例えば、

【化27】

が挙げられる。

【0063】

アリールは、置換されていてもよく、あるいは非置換でもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、および、アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0064】

「ヘテロアリール」との用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～１４員のヘテロ芳香族系を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは、１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは、１～２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり；好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニルなどであり、好ましくは、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルであり、より好ましくは、ピリジルである。ヘテロアリール
環は、親構造に結合する環がヘテロアリール環となって、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。その例としては、これに限定されるものではないが、例えば、

【化28】

が挙げられる。

【0065】

ヘテロアリールは、任意に、置換されていてもよく、あるいは、非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニル、からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

【0066】

「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである。
「ハロアルコキシ」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味し、ここで、アルコキシは、上記で定義されたとおりである。

【0067】

「ヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである。
「アルキルアミノ」との用語は、１つまたは２つのアルキルで置換されたアミノ基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである。
「ヒドロキシ」との用語は、－ＯＨ基を意味する。
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

【0068】

「アミノ」との用語は、－ＮＨ_２基を意味する。
「シアノ」との用語は、－ＣＮ基を意味する。
「ニトロ」との用語は、－ＮＯ_２基を意味する。
「オキソ」との用語は、＝Ｏ基を意味する。
「カルボニル」との用語は、Ｃ＝Ｏ基を意味する。
「カルボキシ」との用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「チオ」との用語は、－Ｓ－基を意味する。
「チオール」との用語は、－ＳＨ基を意味する。

【0069】

「任意の」または「任意に」とは、後で説明する事象または状態が発生する可能性があるが、発生する必要はないことを意味し、そのような説明には、事象または状態が発生する状況、または発生しない状況が含まれる。例えば、「任意にアルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような説明には、ヘテロシクリルがアルキルで置換された状況と、ヘテロシクリルがアルキルで置換されていない状況が含まれる。

【0070】

「置換された」とは、基内の１つ以上の水素原子、好ましくは５つ以下、より好ましくは１～３個の水素原子が、対応する数の置換基によって独立して置き換えられることを意味する。言うまでもなく、置換基は可能な化学的位置にのみ存在する。当業者は、過度の労力なしに、実験または理論によって置換が可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと不飽和結合（オレフィンなど）を有する炭素原子との組み合わせは不安定であり得る。

【0071】

「医薬組成物」は、本発明の１つ以上の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグと他の化学成分、および生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、これは、生物学的活性を示すように、有効成分の吸収を促進する。

【0072】

「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物において安全で効果的であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。

【実施例】

【0073】

以下、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

【0074】

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）は１０^－６（ｐｐｍ）で示した。ＮＭＲは、Bruker AVANCE-400装置によって測定した。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）とし、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
ＭＳは、Shimadzu 2010質量分析計、または、Agilent 6110A MSD分光計によって測定した。

【0075】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Shimadzu LC-20Aシステム、Shimadzu LC-2010HTシリーズ、または、Agilent 1200 LC高圧液体クロマトグラフ（Ultimate XB-C18 3.0*150 mm カラム、または、Xtimate C18 2.1*30 mm カラム）で測定した。
キラルHPLCは、Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D.、3 μm、Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.、3 μm、Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D.、3 μm、Chiralpak AS-3 150×4.6 mm I.D.、3 μm、Chiralpak AS-3 100×4.6 mm I.D.、3 μm、ChiralCel OD-3 150×4.6 mm I.D.、3 μm、Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D.、3 μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6 mm I.D.、5 μm、Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D.、3 μm column、で行った。

【0076】

薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）として、Yantai Huanghai HSGF254、または、Qingdao GF254のシリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣで使用したシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製で使用したシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーの担体として、Yantai Huanghaiの100～200メッシュ、200～300メッシュ、または300～400メッシュのシリカゲルを一般に使用した。
キラル分取カラムは、DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm、10 μm)、または、Phenomenex-Amylose-1 (250mm*30mm、5 μm)、を使用した
CombiFlash急速分取装置は、Combiflash Rf150 (TELEDYNE ISCO)を使用した。

【0077】

平均キナーゼ阻害率、およびＩＣ_５０値は、NovoStar ELISA（BMG Co.、ドイツ）によって測定した。

【0078】

本発明の既知の出発物質は、当技術分野において知られた方法によって調製することができ、あるいは、ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Dari chemical Companyなどから、購入することができる。

【0079】

特に断りのない限り、反応はアルゴン雰囲気、または窒素雰囲気下で実施した。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン（約１Ｌ）を装着することを意味する。
「水素雰囲気」とは、反応フラスコに水素バルーン（約１Ｌ）を装着することを意味する。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化装置、および、Qinglan QL-500水素発生器、またはHC2-SS水素化装置で実施した。
水素化反応では、一般的に、反応系を真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用した。
特に断りのない限り、溶液は水溶液を意味する。
特に断りのない限り、反応温度は２０℃～３０℃の室温である。

【0080】

実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。反応に使用した展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系として、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、および、Ｄ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール系、が用いられた。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整し、そしてまた、トリエチルアミンなどのアルカリ試薬や酢酸などの酸性試薬を少量加えて調整した。

【0081】

実施例１
（Ｒ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化29】

【化30】

【0082】

工程１
５－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン １ｂ
５－ブロモ－６－メチルピリミジン－２，４－ジオール１ａ（１．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのオキシ塩化リンに溶解した。０．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、反応溶液を１１５℃に昇温し、４時間、撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの氷水混合物に加えた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として、表題の化合物１ｂ（９５０ｍｇ、収率：５４％）を得た。
MS(ESI) m/z 242.8 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.72 (s, 3H).

【0083】

工程２
５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－６－メチルピリミジン－４－アミン １ｄ
化合物１ｂ（９４０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、および、２，２－ジメトキシエチルアミン１ｃ（８１７ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解した。１．１ｍＬのトリエチルアミン（７８５ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応溶液を、室温で１２時間、撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。水を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、表題の化合物１ｄ（７９０ｍｇ、収率：６５％）を得た。
MS(ESI) m/z 311.8 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 5.82 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.48 (s, 3H).

【0084】

工程３
８－ブロモ－７－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール １ｅ
化合物１ｄ（７８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を８ｍＬの濃硫酸に溶解し、６５℃で２時間、反応させた。反応終了後、１００ｍＬの氷水混合物を加え、ｐＨ＝６になるまで飽和水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応溶液を、ジクロロメタンおよびイソプロパノールの混合液（５０ｍＬ×３、体積比：３：１）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として、表題の化合物１ｅ（５６０ｍｇ、収率：９２％）を得た。
MS(ESI) m/z 227.9, 229.9 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).

【0085】

工程４
８－ブロモ－５－クロロ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １ｆ
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を、化合物１ｅ（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（７．５８ｇ）の懸濁液に加えた。反応溶液を、１１０℃で３時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として、表題の化合物１ｆ（２１０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
MS(ESI) m/z 247.9 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).

【0086】

工程５
（Ｒ）－Ｎ－（Ｒ）－８－（８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｈ
化合物１ｆ（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド１ｇ（２６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６２０３４０６ Ａ１」に記載の方法により製造）、および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。反応溶液を、９０℃で３０分間反応させた。反応終了後、２０ｍＬの酢酸エチルと４０ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、表題の化合物１ｈ（２００ｍｇ、収率：５６％）を得た。
MS(ESI) m/z 468.0, 470.0 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).

【0087】

工程６
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １ｊ
化合物１ｈ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロフェニルボロン酸１ｉ（１３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍＬのトルエンと２ｍＬのエタノールの混合液に順次溶解した。反応溶液を、１２０℃で１時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した。１０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水を加え、反応溶液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として、表題の化合物１ｊ（３７ｍｇ、収率：１９％）を得た。
MS(ESI) m/z 534.4 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ 7.83-7.25 (m, 5H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.22-2.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11-1.18 (m, 20H).

【0088】

工程７
（Ｒ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン １
化合物１ｊ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解した。１ｍＬの４Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液を、０℃で加え、反応溶液を、室温で３０分間、撹拌した。１０ｍＬの酢酸エチルを加えた後、反応溶液を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を、１０ｍＬの水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝９になるまで加えた。混合物を、クロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、表題の化合物１（９．３ｍｇ、収率：４２％）を得た。
MS(ESI) m/z 430.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ 7.70-7.62 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 3H).

【0089】

実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化31】

【化32】

【0090】

工程１
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン ２ｂ
化合物１ｆ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン２ａ（１５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１５１０７４９５ Ａ１」に記載の方法により製造）、および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。反応溶液を、９０℃で１時間、反応させた。反応終了後、１５ｍＬの酢酸エチルと３０ｍＬの水を加え、反応溶液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物２ｂ（１５０ｍｇ、収率：７５％）を得た。
MS(ESI) m/z 380.1, 382.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0091】

工程２
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン ２
化合物２ｂ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロフェニルボロン酸１ｉ（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５．６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルを、窒素雰囲気下、１ｍＬの１，４－ジオキサンに順次懸濁した。反応溶液を、１００℃で１時間、反応させた。反応溶液を室温に冷却した。５ｍＬの酢酸エチルおよび４ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル、メタノールおよびアンモニアを溶離液とするによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物２（９．７ｍｇ、収率：１６％）を得た。
MS(ESI) m/z 446.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0092】

実施例３
ａ（Ｒ）－（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン アトロプ異性体１
実施例４
ａ（Ｓ）－（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン アトロプ異性体２

【化33】

実施例２で得た（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１７ｍｇ）を、キラルカラム（DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm、10 μm)）の超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：45% EtOH + 0.1% NH₃H₂O /55% scCO₂、流速：80ｍＬ/min）によって分離した。
第１の溶離ピークから、５．２ｍｇのアトロプ異性体（ｄ．ｅ．９８．９１％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.72-7.60 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.42-4.23 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.5 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
キラル分析法：Chiralpak IC-3 100 7.47-7.39 (m, 2H)、移動相：Ａ－超臨界二酸化炭素、Ｂ－EtOH + 0.05% DEA、流速：2.8 mL/min、イソクラティック溶離４０％Ｂ、保持時間（ＲＴ）：1.495分。
第２の溶離ピークから、４．４ｍｇのアトロプ異性体（ｄ．ｅ．９９．３３％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.72-7.60 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.45-4.23 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.27-3.07 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
キラル分析法：Chiralpak IC-3 100 7.46-7.39 (m, 2H), 移動相：Ａ－超臨界二酸化炭素、Ｂ－EtOH + 0.05% DEA、流速：2.8 mL/min, イソクラティック溶離４０％Ｂ、保持時間（ＲＴ）：2.716分。

【0093】

実施例５
（Ｒ）－８－（８－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化34】

実施例１の合成工程において、化合物１ｉを、化合物（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例５の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 431.0 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H),1.73-1.67 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 3H).

【0094】

実施例６
（Ｒ）－８－（８－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化35】

実施例１の合成工程において、化合物１ｉを、化合物（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 427.2 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 3H).

【0095】

実施例７
（Ｒ）－８－（８－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化36】

実施例１の合成工程において、化合物１ｉを、化合物（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例７の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 462.2 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 3H).

【0096】

実施例８
（Ｓ）－１’－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン

【化37】

【化38】

【0097】

工程１
ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート ８ｃ
化合物８ａ（１０ｇ、７５．６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、１０℃で、水素化ナトリウム（ケロシンとの６０％混合物、９．１ｇ、２２６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル ビス（２－クロロエチル）カルバメート８ｂ（１８．３ｇ、７５．６６ｍｍｏｌ）、および、水素化ナトリウム（２２．６ｇ、１５１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で１時間、反応させ、５０℃で１２時間、加熱した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（８０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、化合物８ｃ（１．９ｇ、収率：８．３４％）を得た。
MS(ESI) m/z 246.0 [M+H-56] ^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 4.4 Hz, J = 13.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, 2H).

【0098】

工程２
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート ８ｅ
化合物８ｃ（１．６０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、チタニウムテトラエトキシド（２．４２ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で２０分間、撹拌した。化合物（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド８ｄ（９６５ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を、９０℃で１５時間、反応させた。０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム（１３９ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０分間反応させた。反応終了後、メタノール（８ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、反応溶液を５分間撹拌した。懸濁物質を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物８ｅ（５３０ｍｇ、収率：２４．５％）を得た。
MS(ESI) m/z 307.2 [M+H-Boc] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.73-1.72 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H).

【0099】

工程３
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｆ
化合物８ｅ（４６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を、室温で１時間、撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝７～８になるまで加えた。反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油として、化合物８ｆ（２３０ｍｇ、収率：６６％）を得た。
MS(ESI) m/z 307.2 [M+H]⁺

【0100】

工程４
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｇ
化合物８ｆ（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および化合物１ｆ（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、９０℃で１時間、撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（８ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、化合物８ｇ（２５０ｍｇ、収率：９７％）を得た。
MS(ESI) m/z 516.1, 518.1 [M+H] ⁺

【0101】

工程５
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ８ｈ
化合物８ｇ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および、化合物１ｉ（５５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で、炭酸カリウム（１６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．７ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（７．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱して１時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（８ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物８ｈ（１５ｍｇ、収率：１３．５％）を得た。
MS(ESI) m/z 582.3 [M+H] ⁺

【0102】

工程６
（Ｓ）－１’－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン ８
化合物８ｈ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃で、塩化水素の１，４－ジオキサンの溶液（０．５ｍＬ、４Ｎ）を加えた。反応溶液を、室温で２０分間、反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝７～８に調整した。反応溶液を、ジクロロメタン（８ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物８（６．３ｍｇ、収率：５０．７％）を得た。
MS(ESI) m/z 478.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 4H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H).

【0103】

実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化39】

【化40】

【0104】

工程１
５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジンイル－６－メチルピリミジン ９ａ
化合物１ｂ（３．０ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、ヒドラジン水和物（１．８６ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で４時間、撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをエタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を、真空下で乾燥し、黄色の固体として、化合物９ａ（２．８ｇ、収率：９５％）を得た。
MS(ESI) m/z 236.7, 238.7 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ 2.43 (s, 3H).

【0105】

工程２
８－ブロモ－５－クロロ－７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン ９ｂ
化合物９ａ（１．４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（２０ｍＬ）に溶解し、反応溶液を、１００℃で２時間、反応させた。反応終了後、真空下、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物（１．４ｇ）を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、化合物９ｂ（３３０ｍｇ、収率：２３％）を得た。
MS(ESI) m/z 246.4, 248.4 [M+H] ⁺

【0106】

工程３
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－ブロモ－７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン ９ｃ
化合物９ｂ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、次いで、化合物２ａ（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、９０℃で１時間、反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物９ｃ（１１０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
MS(ESI) m/z 381.1, 383.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 3H), 3.44-3.25 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

【0107】

工程４
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン ９
化合物９ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（５５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－ビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ、５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、１０００６条件下、１時間、反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル、メタノールおよびアンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（１２．１ｍｇ、収率：２０．６％）を得た。
MS(ESI) m/z 447.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.70 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.52-3.31 (m, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0108】

実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化41】

【化42】

【0109】

工程１
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－オキソブタンニトリル １０ｂ
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）アセトニトリル１０ａ（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を３．６ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで、ナトリウムエトキシド（６．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、８５℃で５時間、撹拌した。反応終了後、反応溶液に３０ｍＬの水を加え、飽和クエン酸水溶液を加え、ｐＨを４～５に調整した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、化合物１０ｂ（２．２ｇ、収率：８８％）を得た。
¹H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).

【0110】

工程２
（Ｚ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メトキシブト－２－エンニトリル １０ｃ
化合物１０ｂ（２．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、および硫酸ジメチル（１．７９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で１０時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮した。３０ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として、表題の化合物１０ｃ（２．６ｇ、収率：９７％）を得た。
MS(ESI) m/z = 225.8 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

【0111】

工程３
４－アミノ－５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－オール １０ｄ
ナトリウムエトキシド（０．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、および尿素（０．４０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、化合物１０ｃ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を、８０℃で１２時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過した。濾液に２Ｍの塩酸を加え、ｐＨ＝６に調整し、反応溶液を、ジクロロメタンおよびイソプロパノール（２０ｍＬ×３、ｖ／ｖ＝３：１）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物１０ｄ（０．４２ｇ、収率：３７％）を得た。
MS (ESI) m/z = 254.1 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.46-7.54 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 1.92 (s, 3H).

【0112】

工程４
８－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール １０ｅ
２－クロロアセトアルデヒド（０．４０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、化合物１０ｄ（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を、８０℃で２時間、反応させた。反応終了後、５０ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１０ｅ（３０ｍｇ、収率：８％）を得た。
MS(ESI) m/z 277.9 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.01 (s, 3H).

【0113】

工程５
５－クロロ－８－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １０ｆ
オキシ塩化リン（１ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、化合物１０ｅ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応溶液を、１１０℃で２時間、反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および氷水（１００ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝８に調整した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物１０ｆ（２４ｍｇ、収率：７５％）を得た。
MS(ESI) m/z 295.8 [M+H]⁺
1H NMR: (400 MHz, DMSO_d6) δ 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).

【0114】

工程６
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン １０
化合物１０ｆ（６０ｍｇ、０．２０ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで、化合物２ａ（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、９０℃で３０分間、反応させた。反応終了後、水（４０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール（アンモニア０．１％含有）を溶離液とするシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１０（３２ｍｇ、収率：３６．４％）を得た。
MS(ESI) m/z 430.2 [M+H]^+
1H NMR: TJN180745-173-1C3 (400MHz, MeOD_d4) δ 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0115】

実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化43】

実施例１０の合成工程において、化合物１０ａを化合物２－（２，３－ジクロロ－６－フルオロフェニル）アセトニトリルに置き換えることにより、実施例１１の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 464.1 [M+H] ^+
1H NMR: (400Hz, CD₃OD) δ 7.78-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 1H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 3H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0116】

実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（２－ブロモ－３－クロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化44】

実施例１０の合成工程において、化合物１０ａを化合物２－（２－ブロモ－３－クロロフェニル）アセトニトリルに置き換えることにより、実施例１２の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 492.3 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

【0117】

実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（７－（トリフルオロメチル）－８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化45】

【化46】

【0118】

工程１
４－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン １３ｂ
２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール１３ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を、窒素雰囲気下、１２０℃で５時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物１３ｂ（４ｇ、粗生成物）を得て、これを精製することなく、次の工程にそのまま使用した。

【0119】

工程２
Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン １３ｃ
化合物１３ｂ（４ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、化合物１ｃ（２．８４ｍＬ、２６．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．３１ｇ、５２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、６～１１℃で１２時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を４０ｍＬの水に注いだ。飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０に調整し、反応溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物１３ｃ（１．１２ｇ、２工程の収率：３３％）を得た。
MS(ESI) m/z 298.2 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 6.52 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 6H), 2.50 (s, 3H).

【0120】

工程３
５－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン １３ｄ
化合物１３ｃ（１．０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．６７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物１３ｄ（１．１ｇ、収率：８５％）を得た。
MS(ESI) m/z 377.8 [M+H+2]^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 2.51 (s, 3H).

【0121】

工程４
８－ブロモ－５－（メチルチオ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １３ｅ
化合物１３ｄ（１．０５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍＬ）に溶解し、６５℃で１２時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。反応溶液を１００ｍＬの氷水に注いで、飽和水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを１１～１３に調整した。水相を分離し、酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物１３ｅ（６４２ｍｇ、収率：７４％）を得た。
MS(ESI) m/z 313.8 [M+H+2]^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H).

【0122】

工程５
８－ブロモ－５－（メチルスルフィニル＜スルフェニル＞）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １３ｆ
化合物１３ｅ（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、次いで、０～３℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（４８１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、０～３℃で２時間、反応させた。反応終了後、反応物を、０～３℃で、２５ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。反応溶液を、０～３℃で１０分間、撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物１３ｆ（２２５ｍｇ、収率：７４％）を得た。
MS(ESI) m/z 327.7 [M+H+2]⁺

【0123】

工程６
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン １３ｇ
化合物１３ｆ（１６３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、次いで、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩２ａ（１６３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、６０℃で２時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を３０ｍＬの水で希釈した後、クロロホルムおよびイソプロパノールの混合液（３／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、メタノールおよびジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物１３ｇ（１１５ｍｇ、収率：３９％）を得た。
MS(ESI) m/z 435.7 [M+H+2]^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

【0124】

工程７
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（７－（トリフルオロメチル）－８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン １３
化合物１３ｇ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および化合物１３ｈ（１３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６２０３４０５ Ａ１」に記載の方法により製造）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、１２０℃で４時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；条件：３７～６７％Ｂ（Ａ：水（アンモニア０．０５％含有）、Ｂ：アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、表題の化合物１３（８．９ｍｇ、収率：７％）を得た。
MS(ESI) m/z 533.1 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.44-8.30 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0125】

実施例１４
１－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン

【化47】

【化48】

【0126】

工程１
５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリミジン－４－アミン １４ｂ
５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン１４ａ（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解し、次いで、２，２－ジメトキシエチルアミン１ｃ（５５４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で１２時間、撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮した。２０ｍＬの氷水混合物を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物１４ｂ（７１０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
MS(ESI) m/z = 295.9, 297.9 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H).

【0127】

工程２
８－ブロモ－７－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール １４ｃ
化合物１４ｂ（７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を７ｍＬの濃硫酸に溶解し、反応溶液を、６５℃で２時間、反応させた。反応終了後、１００ｍＬの氷水混合物を加え、飽和水酸化ナトリウム溶液をｐＨ＝６になるまで加えた。反応溶液を、ジクロロメタンおよびイソプロパノールの混合液（５０ｍＬ、体積比：３：１）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物１４ｃ（３３０ｍｇ、収率：６５．３％）を得た。
MS(ESI) m/z = 213.7, 215.7 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H).

【0128】

工程３
８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １４ｄ
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３６．４５ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｃ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１９．２５ｇ）の懸濁液に加えた。反応溶液を、１１０℃で３時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物１４ｄ（２３０ｍｇ、収率：５５％）を得た。
MS (ESI) m/z = 231.8, 233.8 [M+H]⁺

【0129】

工程４
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １４ｆ
化合物１４ｄ（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート１４ｅ（２０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。反応溶液を、９０℃で１．５時間、反応させた。反応終了後、２０ｍＬの酢酸エチルおよび４０ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物１４ｆ（２２０ｍｇ、収率：５４．３％）を得た。
MS(ESI) m/z 409.9 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 12H).

【0130】

工程５
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １４ｈ
化合物１４ｆ（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、化合物１４ｇ（２３７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２９．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６ｍＬの１，４－ジオキサンに順次溶解した。反応溶液を、１００℃で１５時間、反応させ、１２０℃に３時間、加熱した。反応溶液を室温に冷却した。１０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物１４ｈ（２５ｍｇ、収率：９．９％）を得た。
MS(ESI) m/z 493.1 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 12H).

【0131】

工程６
１－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン １４
化合物１４ｈ（２５ｍｇ、０．０５１ｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで、０℃で、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応溶液を、２５℃で２時間、反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝９になるまで加え、反応溶液をクロロホルム（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、表題の化合物１４（３．７ｍｇ、収率：１８．６％）を得た。
MS(ESI) m/z 393.1 [M+H]+
¹H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).

【0132】

実施例１５
（Ｒ）－８－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化49】

実施例１４の合成工程において、化合物１４ｅを化合物１ｇに置き換えることにより、実施例１５の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 433.1 [M+H]+
¹H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 2H),2.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 3H),1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.45-1.37 (s, 2H).

【0133】

実施例１６
（Ｒ）－８－（８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化50】

実施例１４の合成工程において、化合物１４ｅを化合物１ｇに置き換え、化合物１４ｇを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例１６の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 449.1 [M+H]+
¹H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.22 (q, J= 8.0Hz, 2H), 2.93 (t, J= 7.2Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 3H),1.79-1.74 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H).

【0134】

実施例１７
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化51】

実施例１４の合成工程において、化合物１４ｅを化合物２ａに置き換え、化合物１４ｇを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例１７の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 479.0 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 3H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0135】

実施例１８
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（８－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化52】

実施例１４の合成工程において、化合物１３ｅを化合物２ａに置き換え、化合物１４ｇを化合物ナトリウム３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－チオレートに置き換えることにより、実施例１８の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 465.1 [M+H] ^+
1H NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77-8.63 (m, 1H), 8.36-8.24 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 6.94-6.83(m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.0 Hz, 3H).

【0136】

実施例１９
１－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン

【化53】

【化54】

【0137】

工程１
５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジンイルピリミジン １９ａ
化合物１４ａ（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５５ｍＬ）に溶解し、次いで、ヒドラジン水和物（１．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で４時間、撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）ですすいだ。得られた固体を、真空下で乾燥し、黄色の固体として、化合物１９ａ（３．４ｇ、収率：６９％）を得た。
MS(ESI) m/z 222.9, 224.9 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H).

【0138】

工程２
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン １９ｂ
化合物１９ａ（３．２ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリメチル（３２ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間、反応溶液を反応させた。反応溶液を濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物（８４０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
MS(ESI) m/z 234.7 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).

【0139】

工程３
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １９ｃ
化合物１９ｂ（２００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、化合物１４ｅ（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を、２８℃で２時間、反応させた。水（１５０ｍＬ）を、０℃でゆっくり滴下して加え、反応溶液を濾過した。濾過ケーキを、真空下で乾燥し、黄色の固体として、化合物１９ｃ（４００ｍｇ、収率：９０％）を得た。
MS(ESI) m/z 410.8, 412.8 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 12H).

【0140】

工程４
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １９ｄ
化合物１９ｃ（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、化合物１４ｇ（１０８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、１００℃で１６時間、反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物１９ｄ（１２９ｍｇ、収率：５４％）を得た。
MS(ESI) m/z 494.0 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 12H).

【0141】

工程５
１－（８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン １９
化合物１９ｄ（１２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を、室温で１時間反応させた。反応終了後、１ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを１０に調整した。反応溶液をクロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物１９（３４．５ｍｇ、収率：３３％）を得た。
MS(ESI) m/z 393.9 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).

【0142】

実施例２０
（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化55】

【化56】

【0143】

工程１
５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４，６－ジアミン ２０ａ
化合物２０ａ（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．７ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、３～７℃で１２時間、反応させた。反応終了後、５００ｍＬの水を加え、１２ｍＬの飽和水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを１０に調整した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、メタノールおよびジクロロエタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物２０ｂ（１２ｇ、収率：８０％）を得た。
MS(ESI) m/z 236.7 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 5.12 (br s, 4H), 2.45 (s, 3H).

【0144】

工程２
８－ブロモ－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－アミン ２０ｃ
化合物２０ｂ（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、次いで、２－クロロアセトアルデヒド（７．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、８０℃で２時間、反応させた。反応終了後、５００ｍＬの水を加え、飽和水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを１０に調整した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物２０ｃ（３．６ｇ、収率：５７％）を得た。
MS(ESI) m/z 260.8 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H).

【0145】

工程３
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル （８－ブロモ－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノジカルボキシレート ２０ｄ
化合物２０ｃ（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、２０℃で１２時間、反応させた。反応終了後、１００ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物２０ｄ（３．２ｇ、収率：４８％）を得た。
MS(ESI) m/z 460.9 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).

【0146】

工程４
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル （８－ブロモ－５－（メチルスルフィニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノジカルボキシレート ２０ｅ
化合物２０ｄ（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、０℃で１時間、反応させた。反応終了後、１５ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を１５分間、撹拌した。３０ｍＬの水を加え、反応溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物２０ｅ（０．４ｇ、収率：９７％）を得た。
MS(ESI) m/z 476.7 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).

【0147】

工程５
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル （８－ブロモ－５－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノジカルボキシレート ２０ｇ
化合物２０ｅ（１．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および化合物１ｇ（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＥＡ（０．８７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、５０℃で２時間、反応させた。反応終了後、５０ｍＬの水を加え、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、アンモニア（１０ｍＭ）およびメタノールを溶離液とするＣ－１８クロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題の化合物２０ｇ（１．０ｇ、収率：３７％）を得た。
MS(ESI) m/z 669.3 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.41 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.25 (s, 9H).

【0148】

工程６
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｈ
化合物２０ｇ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を、５～８℃で１時間、反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。２０ｍＬの水を加え、飽和水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝１３に調整した。反応溶液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）およびジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で順次抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物２０ｈ（３７ｍｇ、収率：３８％）を得た。
MS(ESI) m/z 469.0 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 6H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).

【0149】

工程７
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２０ｉ
化合物２０ｈ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および、２，３－ジクロロフェニルボロン酸１ｉ（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ－１１８（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、マイクロウェーブ下、１３０℃で３０分間、反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、メタノールおよびジクロロエタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の表題の化合物２０ｉ（８５ｍｇ、収率：４３％）を得た。
MS(ESI) m/z 535.0 [M+H]⁺

【0150】

工程８
（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン ２０
化合物２０ｉ（８０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化水素のジオキサン溶液（１ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応溶液を、０～７℃で３０分間、撹拌した。反応終了後、水（２５ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で洗浄した。水相に飽和水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを８～９に調整し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；条件：３３～６３％Ｂ（Ａ：水（アンモニア０．０４％含有＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル）；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、表題の化合物２０（１９．３ｍｇ、収率：５３％）を得た。
MS(ESI) m/z 431.1 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.59 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.95 (t, I = 7.2 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 3H).

【0151】

実施例２１
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－アミノ－８－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化57】

実施例２０の合成工程において、化合物１ｇを化合物２ａに置き換えることにより、実施例２１の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 477.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.60 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0152】

実施例２２
（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化58】

【化59】

【0153】

工程１
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２２ａ
化合物２０ｈ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、ナトリウム３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－チオレート１４ｇ（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、９０℃で２０時間、反応させた。反応終了後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を１５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物２２ａ（３６ｍｇ、収率：５４％）を得た。
MS(ESI) m/z 552.0 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).

【0154】

工程２
（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン ２２
化合物２２ａ（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩酸のメタノール（０．５ｍＬ）液を加えた。反応溶液を、６～９℃で０．５時間、反応させた。反応終了後、２５ｍＬの水を加え、反応溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水相に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８～９に調整し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；条件：３１～６１％Ｂ（Ａ：水（アンモニア０．０４％含有＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル）；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、表題の化合物２２（１０ｍｇ、収率：３８％）を得た。
MS(ESI) m/z 448.1 [M+H]^+
1H NMR: (400MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 5 .2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.06-3.83 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 2H).

【0155】

実施例２３
（Ｒ）－８－（７－アミノ－８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン

【化60】

実施例２２の合成工程において、化合物１４ｇを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例２３の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 464.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.39-8.29 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H).

【0156】

実施例２４
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－アミノ－８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化61】

実施例２２の合成工程において、化合物１ｇを化合物２ａに置き換え、化合物１４ｇを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例２４の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 480.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0157】

実施例２５
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－アミノ－８－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化62】

実施例２２の合成工程において、化合物１ｇを化合物２ａに置き換え、化合物１４ｇを化合物ナトリウム３－クロロ－２－メチルピリジン－４－チオレートに置き換えることにより、実施例２５の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 460.1 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0158】

実施例２６
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－アミノ－８－（（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン

【化63】

実施例２２の合成工程において、化合物１ｇを化合物２ａに置き換えることにより、実施例２６の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 464.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0159】

実施例２７
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化64】

【化65】

【0160】

工程１
（３－ブロモピリジン－２－イル）メタノール ２７ｂ
化合物２７ａ（１７．２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１５．１ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、室温で１２時間、撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色の固体として、化合物２７ｂ（９．７ｇ、収率：６４．８％）を得た。
MS(ESI) m/z 187.8 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD-d₄) δ = 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H).

【0161】

工程２
３－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリジン ２７ｃ
化合物２７ｂ（９．７０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で、塩化チオニル（７．４８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、室温で３時間、撹拌した。反応終了後、０℃で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、反応溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ピンク色の油として、化合物２７ｃ（１０．３ｇ、収率：９６．９％）を得た。
MS(ESI) m/z 207.7 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ = 8.55-8.45 (m, 1H), 8.12-7.99 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H).

【0162】

工程３
１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－エチル ４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート ２７ｅ
化合物２７ｃ（９．９７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、－７８℃で、ＬＤＡ（１３．５ｍＬ、２Ｍのテトラヒドロフランとｎ－ヘキサンの溶液）を滴下して加えた。添加終了後、反応溶液を、－７８℃で１時間、撹拌した。化合物２７ｄ（８．８ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で滴下して加え、反応溶液を、－７８℃で９時間、撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で濃縮し、得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として、化合物２７ｅ（１４．８ｇ、収率：８９．４％）を得た。
MS(ESI) m/z 429.0 [M+H]⁺

【0163】

工程４
４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸 ２７ｆ
化合物２７ｅ（１４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（１３．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ、４０ｍＬの水に溶解）を加えた。反応溶液を、８０℃で１２時間、撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、これに酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを１２に調整した。水相を分離し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水相に、２Ｎの塩酸（２５ｍＬ）を加え、ｐＨを３に調整し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色の固体として、化合物２７ｆ（１１．４ｇ、収率：８２．４％）を得た。
MS(ESI) m/z 344.0 [M-56+H] ⁺

【0164】

工程５
ｔｅｒｔ－ブチル ５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート ２７ｇ
水素化ナトリウム（ケロシンとの６０％混合物、１．３２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－１５℃で、化合物２７ｆ（１１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を、－１５℃で１時間、撹拌した。反応溶液を－７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１６．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を、０℃で加え、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、化合物２７ｇ（４．６０ｇ、収率：５５．２％）を得た。
MS(ESI) m/z 246.9 [M-56+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ = 8.82 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.12 (br s, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.51 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).

【0165】

工程６
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート ２７ｈ
テトラエチルチタネート（９．４ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、化合物２７ｇ（４．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８０ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を、室温で１０分間、撹拌した。化合物８ｄ（５．４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を、１２０℃で５時間、反応させた。０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム（１．５８ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０分間、反応させた。反応溶液を室温に昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、０℃でメタノール（２０ｍＬ）を滴下して加えた。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、反応溶液を５分間撹拌した。懸濁物質を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物２７ｈ（４．４０ｇ、収率：７２．６％）を得た。
MS(ESI) m/z 408.1 [M+H] ⁺

【0166】

工程７
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２７ｉ
化合物２７ｇ（４．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を、０℃で１時間、撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１１になるまで加えた。反応溶液をクロロホルムおよびイソプロパノール（体積比：３：１）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油として、最終生成物２７ｉ（３．３２ｇ、収率：１００％）を得た。
MS(ESI) m/z 307.9 [M+H]⁺

【0167】

工程８
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２７ｊ
化合物２７ｉ（３．３０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、および、化合物１０ｄ（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、９０℃で２時間、撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２７ｊ（２．９６ｇ、収率：５４．６％）を得た。
MS(ESI) m/z 503.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ = 8.41 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.99 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=4.0, 12.7 Hz, 1H), 2.14 (dt, J=3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.82 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.54 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).

【0168】

工程９
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ２７ｌ
化合物２７ｊ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および、化合物２７ｋ（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６２０３４０５ Ａ１」に記載の方法により製造）を、窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃に加熱し、１２時間、撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、水およびメタノールを溶離液とするＣ－１８逆相クロマトグラフィーにより精製して、褐色の油として、化合物２７ｌ（４５ｍｇ、収率：５５．１％）を得た。
MS(ESI) m/z 583.1 [M+H]⁺

【0169】

工程１０
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ２７
化合物２７ｌ（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶解し、次いで、０℃で、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ、４Ｎ）を加えた。反応溶液を、２～７℃で１時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物２７（３．９ｍｇ、収率：１９．０％）を得た。
MS(ESI) m/z 479.1 [M+H]^+
1H NMR: (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.06 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.01(br d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H).

【0170】

実施例２８
（Ｓ）－１’－（７－アミノ－８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化66】

実施例２２の合成工程において、化合物１ｇを化合物２７ｉに置き換え、化合物１４ｇを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例２８の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 513.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD-d4) δ 8.39-8.31 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.59-1.43 (m, 1H).

【0171】

実施例２９
（Ｓ）－１’－（７－アミノ－８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン

【化67】

実施例２２の合成工程において、化合物１ｇを化合物８ｆに置き換え、化合物１４ｇを化合物２７ｋに置き換えることにより、実施例２９の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 493.1 [M+H] ^+
1HNMR: (400MHz, CD₃OD) δ 7.71-7.13 (m, 7H), 5.98 (br s, 1H), 4.16-3.88 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 1H), 2.22-1.90 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 2H).

【0172】

実施例３０
（Ｓ）－１’－（７－アミノ－８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン

【化68】

実施例２２の合成工程において、化合物１ｇを化合物８ｆに置き換え、化合物１４ｇを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例３０の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 512.2 [M+H] ^+
1HNMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.34 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 4.04-3.92 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H).

【0173】

実施例３１
（Ｓ）－１’－（８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン

【化69】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｉを化合物８ｆに置き換え、化合物２７ｋを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例３１の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 497.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.28-7.16 (m, 3H), 4.12-3.95 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 2.16-1.96 (m, 2H),1.77-1.66 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H).

【0174】

実施例３２
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン

【化70】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｉを化合物８ｆに置き換えることにより、実施例３２の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 478.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 5.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H).

【0175】

実施例３３
（Ｓ）－１’－（８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化71】

実施例８の合成工程において、化合物８ｆを化合物２７ｉに置き換えることにより、実施例３３の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 479.1 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H).

【0176】

実施例３４
（Ｓ）－１’－（８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化72】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物１３ｈに置き換えることにより、実施例３４の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 498.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H)

【0177】

実施例３５
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化73】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物ナトリウム３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－チオレートに置き換えることにより、実施例３５の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 494.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.38 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.07 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J=13.6 Hz, 1H)

【0178】

実施例３６
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化74】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物ナトリウム３－クロロ－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－チオレートに置き換えることにより、実施例３６の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 519.3 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD_d4) δ 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.75 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.54 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.58-0.52 (m, 2H).

【0179】

実施例３７
（Ｓ）－１’－（８－（（３－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化75】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物ナトリウム３－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－チオレートに置き換えることにより、実施例３７の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 477.3 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD_d4) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.03 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.74 (br d, J = 13.2 Hz 1H), 1.55 (br d, J = 14.0 Hz, 1H).

【0180】

実施例３８
（Ｓ）－１’－（８－（（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化76】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物ナトリウム２－（メチルアミノ）ピリジン－３－チオレートに置き換えることにより、実施例３８の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 459.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD_d4) δ 8.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.84 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.30-3.18 (m, 3H), 2.95-2.89 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.69 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.48 (br d, J = 14.0 Hz, 1H)

【0181】

実施例３９
（Ｓ）－１－（４－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール

【化77】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物１－（３－クロロ－４－チオールピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オールに置き換えることにより、実施例３９の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 549.1 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD_d4) δ 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 5H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.27 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.75 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 4H).

【0182】

実施例４０
（Ｓ）－１－（４－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール

【化78】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物ナトリウム３－クロロ－２－モルホリノピリジン－４－チオレートに置き換えることにより、実施例４０の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 549.2 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, MeOD_d4) δ 8.36 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (dd, J =5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 3H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.32-3.50 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 3H), 2.97 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.75 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.54 (br d, J = 12.8 Hz, 1H).

【0183】

実施例４１
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化79】

【化80】

【0184】

工程１
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４１ａ
化合物２７ｉ（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、および、化合物１ｆ（２７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、９０℃で１時間、撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、メタノールおよびジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、化合物４１ａ（３７０ｍｇ、収率：８４．５％）を得た。
MS(ESI) m/z 518.8 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (dt, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).

【0185】

工程２
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４１ｃ
化合物４１ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物４１ｂ（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１８０１３５９７ Ａ１」に記載の方法により製造）、および、リン酸カリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。反応溶液を、撹拌しながら、窒素で３回パージした。１，１０－フェナントロリン（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、速やかに加えた。反応溶液を窒素で３回パージし、１３０℃に加熱し、１０時間、撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、化合物４１ｃ（３６ｍｇ、収率：５８．５％）を得た。
MS(ESI) m/z 611.1 [M+H] ⁺

【0186】

工程３
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ４１
化合物４１ｃ（３６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、１０℃で、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｎ）を滴下して加えた。反応溶液を、１０℃で１５分間、反応させた。水（３０ｍＬ）を濁った反応溶液に加え、その後、これを酢酸エチル（３０×３）で抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を水相に加え、ｐＨ＝８に調整し、水相をクロロホルム（４０ｍＬ×４）で抽出した。全ての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物４１（２．３ｍｇ、収率：７．７％）を得た。
MS(ESI) m/z 507.3 [M+H] ⁺
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ = 8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H).

【0187】

実施例４２
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化81】

実施例４１の合成工程において、化合物４１ｂを化合物２７ｋに置き換えることにより、実施例４２の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 493.1 [M+H] ^+
1H NMR: (400MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.25 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H).

【0188】

実施例４３
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化82】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ｋを化合物４１ｂに置き換えることにより、実施例４３の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 493.1 [M+H] ^+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J=5.2, 7.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.05 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.74 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.54 (br d, J=13.2 Hz, 1H).

【0189】

実施例４４
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－メチル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン

【化83】

実施例２７の合成工程において、化合物２７ａを化合物メチル３－ブロモ－６－メチルピコリネートに置き換え、化合物２７ｋを化合物４１ｂに置き換えることにより、実施例４４の化合物を製造した。
MS(ESI) m/z 507.2 [M+H] ^+
1HNMR: (400MHz, CD₃OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.12-3.96 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.73 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.62 (br d, J = 13.2 Hz, 1H).

【0190】

生物学的アッセイ
本発明を以下の試験例を参照してさらに説明するが、これらの例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

【0191】

試験例１．ＳＨＰ２野生型ホスファターゼに対する本発明の化合物のインビトロ活性の測定
１．実験材料と機器

【表10】

【0192】

２．実験手順
０．２ｎＭの組換え発現完全長ＳＨＰ２（ａａ１－５９３）、二重リン酸化部位（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＹ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－ａｍｉｄｅ）を有する０．５ｎＭの活性化ポリペプチドＩＲＳ１、および、一連の濃度の試験化合物（最終濃度は１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０．０００１μＭ、０．００００３μＭとした）を、ホスファターゼ反応溶液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ）に加えた。反応溶液を室温で３０分間振とうした（３５０ｒｐｍ）。最終濃度が３０μＭの反応基質ＤｉＦＭＵＰを加え、反応液を室温で３０分間反応させた。ホスファターゼ反応を、５μＬの停止溶液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．２％ＳＤＳ）を加えることにより停止させた。Ｅｘ３５８ｎｍ／Ｅｍ４５５の蛍光値を、蛍光プレートリーダーＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取った。
化合物のＩＣ_５０値を、４パラメーターロジット法を用いて計算した。次の式において、ｘは化合物濃度の対数形を表し、Ｆ（ｘ）は効果値（所定の濃度条件下での細胞増殖の阻害率）を表す：Ｆ（ｘ）＝（（Ａ－Ｄ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）））＋Ｄ。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、４つのパラメーターである。異なる濃度は異なる阻害率に対応し、それに基づいて逆曲線がプロットされ、阻害剤のＩＣ_５０を、曲線から計算した。化合物のＩＣ_５０は、Ｐｒｉｍｅｒ ｐｒｅｍｉｅｒ６．０で計算した。
ＳＨＰ２に対する本発明の化合物のインビトロ活性は、上記の試験によって測定された。経口活性を有するＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ０９９およびＲＭＣ４５５０を陽性薬物として選択した。化合物ＳＨＰ０９９の構造は、J. Med. Chem. 2016, 59, 7773-7782の文献に公開されており、その化合物は、Shanghai Haoyuan Chemexpress Co., Ltd.から購入した。化合物ＲＭＣ４５５０の構造は、Nature Cell Biology, 2018, 20, 1064-1073の文献に公開されており、その化合物は、Shanghai AppTec Co., Ltd.から購入した。
得られたＩＣ_５０値を表１に示す。

【0193】

表１．ＳＨＰ２ホスファターゼに対する本発明の化合物のＩＣ_５０

【表11】

【0194】

試験例２．ＳＨＰ２変異体Ｅ６７ＫおよびＥ６９Ｋホスファターゼに対する本発明の化合物のインビトロ活性の測定
１．実験材料および機器
上記の野生型ホスファターゼに対するインビトロ活性の測定を参照
２．実験手順
ＳＨＰ２Ｅ６９ＫおよびＥ７６Ｋ変異タンパク質自体は、リン酸化ポリペプチドの活性化に依存しないバックグラウンドの酵素活性を有するため、変異体の酵素活性に対する化合物の阻害は、活性化ポリペプチドの存在下および非存在下で測定した。
Ｅ６９ＫおよびＥ７６Ｋ（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．製）を有する０．２ｎＭの組換え発現全長ＳＨＰ２（ａａ１－５９３）、二重リン酸化部位（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＹ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－ａｍｉｄｅ）を有する０．５ｎＭの活性化ポリペプチドＩＲＳ１（添加または非添加）、および一連の濃度の試験化合物（最終濃度は１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０．０００１μＭ、０．００００３μＭとした）を、ホスファターゼ反応溶液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ）に加えた。反応溶液を室温で３０分間振とうした（３５０ｒｐｍ）。最終濃度が３０μＭの反応基質ＤｉＦＭＵＰを加え、反応液を室温で３０分間反応させた。ホスファターゼ反応は、５μＬの停止溶液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．２％ＳＤＳ）を加えることにより停止させた。Ｅｘ３５８ｎｍ／Ｅｍ４５５の蛍光値を、蛍光プレートリーダーＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取った。変異体の酵素活性の阻害に対する化合物のＩＣ_５０値を、試験例１を参照して、４パラメーターロジット法を用いて計算した。

【0195】

表２．ＳＨＰ２変異体Ｅ６７ＫおよびＥ６９Ｋホスファターゼに対する本発明の化合物のＩＣ_５０

【表12】

【0196】

試験例３．ＫＹＳＥ－５２０細胞におけるｐ－ＥＲＫの測定
１．実験材料と機器

【表13】

【0197】

２．実験手順
対数増殖期のＫＹＳＥ－５２０細胞（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＯ．，Ｌｔｄ．）を、１０％ＦＢＳを含む１６４０培地に接種し（３０，０００細胞／ウェル）、９６ウェルプレートで一晩、接着させた（５％ＣＯ_２、３７℃）。一連の濃度の試験化合物（１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ）を加え、反応液を３７℃、５％ＣＯ_２で２時間、反応させた。細胞培養を細胞溶解剤で停止させた。ＫＹＳＥ－５２０細胞のリン酸化ＥＲＫのレベルを、ホモジニアス時間分解蛍光ＨＴＲＦ（Ｃｉｓｂｉｏ、６４ＥＲＫＰＥＧ）に基づく方法で測定した。蛍光値（Ｅｘ３３７ｎｍ／Ｅｍ６２５／６６５ｎｍ）を、互換性を有するＨＴＲＦリーダー（ＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）で読み取った。細胞内リン酸化ＥＲＫの阻害に関する化合物のＩＣ_５０値を、４パラメーターロジット法を用いて計算した。次の式において、ｘは化合物濃度の対数形を表し、Ｆ（ｘ）は効果値（所定の濃度条件下での細胞増殖の阻害率）を表す：Ｆ（ｘ）＝（（Ａ－Ｄ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）））＋Ｄ。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、４つのパラメーターである。異なる濃度は異なる阻害率に対応し、それに基づいて逆曲線がプロットされ、阻害剤のＩＣ_５０を曲線から計算した。化合物のＩＣ_５０は、Ｐｒｉｍｅｒ ｐｒｅｍｉｅｒ６．０で計算した。

【0198】

表３．ＫＹＳＥ－５２０細胞のｐ－ＥＲＫに対する本発明の化合物のＩＣ_５０

【表14】

【0199】

試験例４．ＫＹＳＥ－５２０細胞増殖の実験
１．実験材料と機器

【表15】

【0200】

２．実験手順
対数増殖期のＫＹＳＥ－５２０細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＢＳを含む１６４０培地に一晩、接着させ（６００細胞／ウェル）、一連の濃度の試験化合物（１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ）で処理した。処理した細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２で７日間、インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を用いて、処理したプレートの各ウェルの生細胞数を測定した。１００μＬの検出試薬を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートした。次いで、各ウェルの蛍光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。ＫＹＳＥ－５２０増殖阻害のＩＣ_５０値を、４パラメーターロジット法を用いて計算した。次の式において、ｘは化合物濃度の対数形を表し、Ｆ（ｘ）は効果値（所定の濃度条件下での細胞増殖の阻害率）を表す：Ｆ（ｘ）＝（（Ａ－Ｄ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）））＋Ｄ。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、４つのパラメーターである。ＩＣ_５０値を、Ｐｒｉｍｅｒ ｐｒｅｍｉｅｒ６．０による最適曲線で５０％の増殖阻害に必要な化合物濃度としてさらに計算した。

【0201】

表４．ＫＹＳＥ－５２０細胞増殖に対する本発明の化合物のＩＣ_５０

【表16】

【0202】

試験例５．ｈＥＲＧ電流抑制実験
１．実験材料と機器

【表17】

【0203】

２．実験手順
この実験では、手動パッチクランプシステム（ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０信号増幅およびデジタル変換システム、ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、ドイツ、から購入）を用いて、全細胞電流記録を実施した。表面ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、デンマーク、によって提供され、細胞世代番号はＰ２１である）を増殖させた丸いガラススライドを、倒立顕微鏡下の電気生理学的な記録スロットに置いた。記録スロットを細胞外液で継続的に灌流させた（毎分約１ｍＬ）。実験では、従来の全細胞パッチクランプ電流記録技術を用いた。実験は通常の室温（～２５°Ｃ）で実施した。細胞を－８０ｍＶの電圧でクランプした。細胞パッチクランプ電圧を、ｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化するために＋２０ｍＶに脱分極し、５秒後に不活性化を除去してテール電流を生成するために－５０ｍＶにした。テール電流のピークをｈＥＲＧ電流の値として用いた。上記のステップで記録されたｈＥＲＧカリウム電流が、記録スロット内の細胞外液の連続灌流下で安定したとき、ｈＥＲＧ電流に対する薬物の阻害効果が安定状態に達するまで、試験する薬物を灌流に加えた。一般に、状態が安定しているかどうかを判断するための基準として、最新の３つの連続する電流記録ラインのオーバーラップを使用した。安定状態に達した後、ｈＥＲＧ電流が薬物添加前の値に戻るまで、記録スロットを細胞外液で灌流した。試験データを、ＨＥＫＡ Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（Ｖ２ｘ７３．２）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、およびＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０が提供するデータ分析ソフトウェアによって分析した。

【0204】

表５．ＣＨＯ細胞ｈＥＲＧに対する本発明の化合物のＩＣ_５０

【表18】

【0205】

薬物動態評価
試験例６．本発明の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
試験動物としてラットを使用した。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、ラットへの本発明の化合物の静脈内投与または胃内投与の後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。本発明の化合物の薬物動態学的挙動をラットで試験および評価した。

【0206】

２．試験プロトコル
２．１ 試験化合物
実施例３および４においてＲＴが１．４９５分のアトロプ異性体、実施例１７、実施例４１、および実施例４３の化合物。
２．２ 試験動物
健康な雄のＳＤラット（６～８週齢）、１群あたり３匹のラット。
２．３ 試験化合物の調製
静脈内投与：一定量の試験化合物を秤量し、それに１０体積％のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、３３体積％のトリエチレングリコール、および５７体積％の水を加えて、１ｍｇ／ｍＬの無色透明の溶液を調製した。
胃内投与：一定量の試験化合物を秤量し、それに０．５質量％のヒプロメロース、０．１体積％のＴｗｅｅｎ ８０、および９９．４体積％の水を加えて、１ｍｇ／ｍＬの白色の懸濁液を調製した。
２．４ 投与
一晩絶食させた後、ＳＤラットに、１ｍｇ／ｋｇの投与量で試験化合物を静脈内投与するか、あるいは、５ｍｇ／ｋｇの投与量で試験化合物を胃内投与した。

【0207】

３．手順
ラットに本発明の化合物を静脈内投与した。投与後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間後に、頸静脈から０．２ｍｌの血液を採取した。サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２を含むチューブに入れ、４０００ｒｐｍ、４℃で５分間、遠心分離し、血漿を分離した。血漿サンプルは－７５℃で保存した。
あるいは、ラットに本発明の化合物を胃内投与した。投与後、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間後に、頸静脈から０．２ｍｌの血液を採取した。サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２を含むチューブに入れ、４０００ｒｐｍ、４℃で５分間、遠心分離し、血漿を分離した。血漿サンプルは－７５℃で保存した。
異なる濃度の試験化合物の胃内投与後のラットの血漿中の試験化合物の含有量を測定した：投与後の各時点における５０μＬのラット血漿を採取し、それに内部標準デキサメタゾンのアセトニトリル溶液２００μＬ（５０ｎｇ／ｍＬ）を加えた。血漿を３０秒間ボルテックス混合し、４７００ｒｐｍ、４℃で１５分間、遠心分離した。血漿サンプルから上清を採取し、水を加えて３倍希釈した。２．０μＬの上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

【0208】

４．薬物動態パラメーターの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを以下に示す。

【表19】

【0209】

結論
本発明の化合物は吸収がよく、薬物動態学的に有益である。

【国際調査報告】